第一篇：基礎毒理學教學大綱

東南大學公共衛(wèi)生學院本科生衛(wèi)生毒理學教學大綱

《毒理學基礎》課程教學大綱

課程編碼：

英文名稱： Basic of Toxicology 授課對象：預防醫(yī)學專業(yè)

授課科室：勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學系 編寫日期：2011年5月修訂

課程名稱：基礎毒理學 課程類別：專業(yè)必修課 學時數(shù)：68

執(zhí)筆人：唐萌薛玉英

一、課程教學目的：

基礎毒理學是預防醫(yī)學的一門基礎學科，主要研究人類生活中可能遇到的外源化合物對生物體的危害和毒性作用的機理。本門課程主要包括毒理學基礎理論，外源化合物的各種毒性作用及其毒性評定方法和評價程序，并設計組織安排常用毒性試驗。

學習本門課程堅持理論與實驗相結合的原則。理論課講授毒理學的基礎理論知識和相關實驗的原理，學生通過實驗可進一步的理解理論知識，使學生從各個方面深入認識各種化學物質(zhì)的毒作用的本質(zhì)及其規(guī)律，為將來從事毒理學工作或?qū)嶒炑芯看蛳聢詫嵉幕A。

在教學過程中，對于“掌握”內(nèi)容，必須講深講透，并使學生通過相應的實驗加深對內(nèi)容的理解。對于“熟悉”內(nèi)容，應重點講解，使學生能全面理解有關內(nèi)容。對于“了解”內(nèi)容，可概括講授或安排自學，使學生對此有一般的認識。教學方法采用的是啟發(fā)式、討論式和提問式教學，循序漸進，培養(yǎng)學生發(fā)現(xiàn)、分析和解決問題的能力，充分調(diào)動學生的主動性和創(chuàng)造性，教學過程中，充分利用多媒體、幻燈、投影等教具進行講解。通過教學，使學生能對外來化合物毒性作用的一般規(guī)律有較系統(tǒng)的認識，并運用衛(wèi)生毒理學的有關知識和技能，學會初步設計常用毒性試驗，并具有一定的開展毒理學工作的能力。

二、課程學時分配：

課時分配表

理論學時

授 課 內(nèi) 容

數(shù) 6 第一章 毒理學概述第二章 毒物在體內(nèi)的過程第三章 毒作用及其影響因素第四章 非特異性靶器官毒作用第五章 靶器官毒理學第六章 危險度評價和危險性管理第七章 毒理學應用第八章 毒理學實驗基礎第九章 毒理學實驗室質(zhì)量控制

其余章節(jié)內(nèi)容自學考試

合計

實習教學時

數(shù)123320

合計教學時

數(shù) 6 4 4 20 4 9 4 9 468

三、課程內(nèi)容及教學要求

第一章毒理學概述

[目的]

1.了解毒理學的發(fā)展史和發(fā)展趨勢。2.熟悉毒理學的研究領域和研究方法。

3.掌握毒理學基本概念。

[講授內(nèi)容]

1.毒理學基本概念。

2.毒理學研究范疇。

3.毒理學研究方法。

4.毒理學歷史與發(fā)展。

5.毒理學在預防醫(yī)學中的應用。

[講授時數(shù)]6學時

[外文專業(yè)術語]toxicology;xenobiotics;poison;toxicant;toxicity;exposure;dose;target organ;adverse effect;toxic effect;hormesis;biomarker;selective toxicity;combined action;additive effect;synergistic effect;antagonistic effect;chronotoxicology;tolerance;descriptive toxicology;mechanistic toxicology;

[教學方法和手段]課堂講授

第二章毒物在體內(nèi)的過程

[目的]

1.了解外來化合物在體內(nèi)通過生物膜的方式。

2.熟悉化學毒物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運的過程、毒物動力學研究和分析的基本過程及毒物

動力學的主要參數(shù)。

3.熟悉外來化合物的生物轉(zhuǎn)化形式和毒物代謝酶的誘導和抑制。

4.掌握外源化合物吸收和排泄的主要途徑

5.掌握生物轉(zhuǎn)化類型

[講授內(nèi)容]

1.生物膜和生物轉(zhuǎn)運。

2.吸收。

3.分布。

4.排泄。

5.生物轉(zhuǎn)化。

6.毒物動力學。

[講授時數(shù)]4學時

[外文專業(yè)術語] biotransportation;biotransformation;absorption;distribution;toxicokinetics;lipid-water partition coefficient;absorption;first-pass effect;storage depot;enterohepatic circulation;bioactivation;biodetoxification;ADME;excretion

[教學方法和手段]課堂講授

第三章毒作用及其影響因素

[目的]

1.了解外源化合物聯(lián)合作用機制。

2.熟悉外源化學物毒作用的的分類和影響因素。

3.熟悉外源化學物毒性作用的四個階段。

4.掌握外源化學物在體內(nèi)增毒與解毒的機制。

5.掌握終毒物與靶分子反應的類型。

6.掌握細胞壞死與凋亡的區(qū)別。

7.掌握常用毒性描述參數(shù)。

[講授內(nèi)容]

1.毒效應譜、毒作用分類。

2.外源化學物的增毒與解毒。

3.終毒物與靶分子的反應。

4.細胞功能障礙與毒性。

5.修復與修復紊亂。

6.常用毒性描述參數(shù)。

7.毒性作用影響因素。

[講授時數(shù)] 4學時

[外文專業(yè)術語] spectrum of toxic effect;toxication;free radicals;nucleophiles;electrophiles;detoxication;noncovalent binding;covalent binding;

[教學方法和手段]課堂講授

第四章非特異性靶器官毒作用

[目的]

1.了解化學毒物的一般毒性和特殊毒性

2.熟悉急性、亞慢和慢性毒性試驗的目的設計、研究方法及評價。

3.熟悉致癌性、遺傳毒性、發(fā)育毒性的發(fā)生機制及研究方法。

4.掌握急性、亞慢性和慢性毒性試驗的基本概念、染毒途徑。

5.掌握化學致癌作用、遺傳毒性和發(fā)育毒性的概念。

[講授內(nèi)容]

1.急性毒性、亞慢性和慢性毒性。

2.致癌性、遺傳毒性和發(fā)育毒性。

[講授時數(shù)]8學時

[實習內(nèi)容]

1.實驗動物一般操作技術（錄像）。

2.生物材料的采集。

3.急性毒性實驗。

4.半數(shù)致死量的計算。

5.眼刺激、皮膚刺激試驗。

6.Ames實驗（錄像、討論）

7.小鼠骨髓細胞微核試驗

8.小鼠精子畸形實驗

[實習時數(shù)]21學時

[外文專業(yè)術語] acute toxicity;exposure routes;subchronic toxicity;chronic toxicity；carcinogenesis;carcinogen;oncogene;gene mutation;chromosome aberration;base-pair substitution;developmental toxicity

[教學方法和手段] 課堂講授、看錄像、實驗操作

第五章靶器官毒理學

[目的]

1.了解呼吸毒理學、神經(jīng)毒理學、血液毒理學。

2.熟悉生殖毒理學、免疫毒理學、肝臟毒理學及腎臟毒理學。

3.掌握不同靶器官毒理學的概念。

4.LD50的計算方法、急性毒性分級及評價。

5.熟悉蓄積毒性作用的研究方法；急性、亞慢和慢性毒性試驗的目的設計及評價。

6.掌握急性、蓄積毒性、亞慢性和慢性毒性試驗的基本概念、染毒途徑。

7.熟悉毒性作用的影響因素。

8.掌握毒物的聯(lián)合作用。

[講授內(nèi)容]

1.生殖毒理學

2.免疫毒理學

3.肝臟毒理學

4.腎臟毒理學

5.其他系統(tǒng)毒理學

[講授時數(shù)] 4學時

[外文專業(yè)術語] target organ toxicology;reproductive toxicology;immunotoxicology

[教學方法和手段]課堂講授

第六章危險度評價和危險性管理

[目的]

1.了解危險度管理、毒理學安全性評價的意義。

2.熟悉毒理學全性評價程序的內(nèi)容。

3.掌握危險度評價基本概念、程序、毒理學安全性評價程序和基本概念。

[講授內(nèi)容]

1.安全性評價內(nèi)容。

2.健康危險度評價。

3.危險性管理和交流。

[講授時數(shù)] 6學時

[外文專業(yè)術語] regulatory toxicology;safety factor;risk;acceptable risk;virtual safe dose;risk assessment;hazard identification;exposure assessment;risk management;toxicological safety evaluation;

[教學方法和手段]課堂講授

第七章 毒理學應用

[目的]

1.了解毒理學科發(fā)展及分支。

2.熟悉衛(wèi)生毒理學研究范疇。

3.掌握衛(wèi)生毒理學、食品毒理學、環(huán)境毒理學、工業(yè)毒理學等概念。

[講授內(nèi)容]

1.毒理學科發(fā)展及分支

2.衛(wèi)生毒理學

3.其他毒理學分支

[講授時數(shù)] 4學時

[外文專業(yè)術語] exposure limit;maximum allowable concentration, threshold limit value;permissible exposure level.[教學方法和手段]課堂講授

第八章 毒理學實驗基礎

[目的]

1.了解毒理學實驗最新發(fā)展動態(tài)。

2.熟悉不同水平實驗觀察研究內(nèi)容和方法。

3.掌握試驗設計基本原則。

[講授內(nèi)容]

1.實驗設計原則。

2.整體動物實驗。

3.離體器官實驗。

4.細胞實驗。

5.分子生物學實驗。

[講授時數(shù)] 6學時

[外文專業(yè)術語] control;randomization;replication;experimental group;caspase-3;DNA ladder;Tm;

[教學方法和手段]課堂講授

第九章 毒理學實驗室質(zhì)量控制

[目的]

1.了解毒理學實驗室質(zhì)量控制最新發(fā)展動態(tài)。

2.熟悉毒理學實驗室的GLP制度。

3.掌握相關概念和實驗室認可的原則。

[講授內(nèi)容]

1.相關基本概念。

2.實驗室認可。

3.毒理學實驗室的GLP制度。

[講授時數(shù)] 4學時

[外文專業(yè)術語] Quality Assurance，QA；Quality Control, QC；Internal Quality Control, IQC；Accreditation；Certification；Good Laboratory Practice, GLP；Study director, SD；Quality assurance unit, QAU；Test system；Standard operating procedures, SOP；Study plan

[教學方法和手段]課堂講授

四、考試形式與方法

1． 筆試（70%）

2．技能測試（30%）

五、教材及主要參考書

1、教材：基礎毒理學 復旦大學出版社 周志俊 主編

2、主要參考書：（上課時定）

第二篇：毒理學基礎知識點

劑量－效應關系：表示化學物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反應強度之間的關系。曲線基本類型是S形曲線。劑量-反應關系：表示化學物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應發(fā)生率之間的關系。替代法又稱“3R”法：優(yōu)化試驗方法和技術，減少受試動物的數(shù)量和痛苦，取代整體動物實驗的方法。

毒效應譜：①機體對外源化學物的負荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的類型：①速發(fā)性或遲發(fā)性作用；②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反應⑤特異質(zhì)反應。急性毒作用帶：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac。Zac值小，說明化學物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。慢性毒作用帶：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac /Limch。Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。

選擇性毒性：水平：可發(fā)生在物種之間、個體內(nèi)（易感器官為靶器官）和群體內(nèi)（易感人群為高危人群三個水平。原因：①物種和細胞學差異；②不同生物或組織器官對化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異；③不同組織器官對化學物質(zhì)親和力的差異；④不同組織器官對化學物質(zhì)所致?lián)p害的修復能力的差異。毒性和毒效應的區(qū)別：毒性是化學物固有的生物學性質(zhì)，我們不能改變化學物的毒性。毒效應是化學物毒性在某些條件下引起機體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件就可能影響毒效應。

ADME過程：吸收：是外源化學物從機體的接觸部位透過生物膜屏障進入血液的過程。分布：是指外源化學物吸收后隨血液或淋巴液分散到全身組織器官的過程。代謝。排泄：外源性化學物及代謝產(chǎn)物由機體向外轉(zhuǎn)運的過程，是機體中物質(zhì)代謝過程中最后一個重要環(huán)節(jié)。

毒理學研究方法的優(yōu)缺點：①流行病學研究：優(yōu)：真實的暴露條件；在各化學物之間發(fā)生相互作用；測定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗資、耗時多；無健康保護；難以確定暴露，有混雜暴露問題；可檢測的危險性增加必需達到2倍以上；測定指標較粗。②受控的臨床研究：優(yōu)：規(guī)定的限定暴露條件；在人群中測定反應；對某組人群(如哮喘)的研究是有力的；能測定效應的強度。缺：耗資多；較低濃度和較短時間的暴露；限于較少量的人群(一般＜50)；限于暫時、微小、可逆的效應；一般不適于研究最敏感的人群。③體內(nèi)試驗：優(yōu)：易于控制暴露條件；能測定多種效應；能評價宿主持征的作用；能評價機制。缺：動物暴露與人暴露相關的不確定性；受控的飼養(yǎng)條件與人的實際情況不一致；暴露的濃度和時間的模式顯著地不同于人群的暴露。④體外試驗：優(yōu)：影響因素少，易于控制；可進行某些深入的研究；人力物力花費較少。缺：不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價和危險性評價的最后依據(jù)；難以觀察慢性毒作用。

藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機制并舉例：嗎啡：引起呼吸中樞抑制；箭毒生物堿：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導的氧化損傷；多柔比星：細胞毒藥物對肺泡的直接損害；胺碘酮：細胞內(nèi)磷脂的沉積；紫杉醇：介導P物質(zhì)的釋放；環(huán)磷酰胺：致癌變作用。

常用的致突變試驗：細菌回復突變試驗（Ames試驗）、微核試驗、染色體畸變分析、姐妹染色單體交換試驗SCE、果蠅伴性隱性致死試驗、顯性致死試驗、程序外DNA合成試驗、單細胞凝膠電泳試驗。傳統(tǒng)致畸試驗要點：傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗是評定外源化學物是否具有致畸作用的標準方法，動物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗陽性對照物的是維生素A、敵枯雙、五氯酚鈉。

微核試驗MNT：原理：是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個染色體，在細胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨形成的次核，因其比主核小，故稱微核。檢測的終點：染色體或染色單體的損傷；紡錘絲的損傷。Ames 試驗原理（細菌回復突變試驗）：是利用突變體的測試菌株，觀察受試動物能否糾正或補償突變體所攜帶的突變改變，判斷其致突變性。

發(fā)育毒性：概念：出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長改變，結構異常，功能缺陷。

致突變試驗的遺傳學終點：①DNA完整性的改變 ②DNA重排或交換 ③DNA堿基序列改變 ④染色體完整性改變 ⑤染色體分離改變。

急性毒性實驗的目的：①通過實驗測定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要參數(shù)；②通過觀察動物中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒作用效應特征、靶器官、劑量-反應關系和對人體產(chǎn)生所害的危險性；③為后續(xù)的重復劑量、亞慢性和慢性毒性實驗研究以及其他毒理實驗提供接觸劑量設計依據(jù)；④提供毒理學機制研究的初步線索。

急性毒性試驗方法的要點：①物質(zhì)蓄積：試驗動物反復多次接觸化學物后，用化學分析方法能夠測得機體內(nèi)存在該化學物或其代謝產(chǎn)物。②功能蓄積：有的化學物在長期接觸后，機體內(nèi)雖不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用。③亞慢性毒性：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間，較大劑量的化學毒物所產(chǎn)生的中毒效應。

亞慢性毒性試驗：⑴實驗動物的選擇：一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗期較長，所以被選擇動物的體重（年齡）應較小。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預期進行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴格的規(guī)定，30 天試驗不得超過10g/100g 飼料，亞慢性90 天試驗不得超過8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過5g/100g 飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。亞慢性毒性試驗每日染毒的時間應保持一致，一般在每日上午進行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。

亞慢性和慢性毒性試驗的觀察指標：①一般觀察：觀察實驗動物的進食量、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等；②實驗室檢測項目：血液學指標、血液生化學指標、系統(tǒng)尸解和病理組織學檢查、可逆性觀察、指標觀察時間、特異性指標及其他。

靜式與動式吸入染毒法的優(yōu)缺點：⑴靜式：實驗動物置于一個有一定體積的密閉容器內(nèi)，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動物數(shù)、時間，依據(jù)實驗動物最低需氣量計算。①優(yōu)點：設備簡單、操作方便、經(jīng)濟、受試物消耗少，適合于小鼠方②缺點：氧氣減少，濃度不穩(wěn)定，經(jīng)皮吸收，不適合稍大動物。⑵動式：采用機械通風為動力，連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜內(nèi)，并排出等量的污染氣體，使染毒濃度保持相對穩(wěn)定。動式吸入染毒裝置的組成：染毒柜、機械通風系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。①優(yōu)點：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長時間的慢性吸入染毒及大動物急性吸入染毒。②缺點：設備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復雜，費時費工，易于污染操作室環(huán)境。

亞慢性毒性實驗的目的：①研究受試物亞慢性毒性劑量—反應關系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。②觀察受試物亞慢性毒性效應譜，毒作用特點和毒作用靶器官.③觀察受試物亞慢性毒性作用的可逆性.④為慢性毒理實驗的劑量設計和觀察指標提供依據(jù).⑤為在其他實驗中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動物物種毒效應的差異，為受試物毒性機制研究和將研究結果外推到人提供依據(jù)。五種類型毒性相互作用：①相加作用：指每一化學物以相同的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅他們的效力不同。它們對機體產(chǎn)生的毒效應等于各個外源化合物單獨對機體所產(chǎn)生效應的算術總和.②獨立作用：當兩種或兩種以上外源化合物對機體作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之間生理關系較為不密切，此時各外源化合物的毒性效應表現(xiàn)為各自的毒性效應.③兩種或兩種以上的外源化合物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應大于各個外源化合物單獨對機體的毒效應總和，即毒性增強.④增強作用：一種化合物對某些器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化合物同時或先后暴露時使其毒性效應增強，即為加強作用.⑤拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應低于各個外源化合物單獨毒性效應的總和。終毒物的四種類型：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。⑶親核物；⑷活性氧化還原反應物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機制。

靶分子反應的類型：⑴非共價結合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共價結合：親電子劑以共價結合方式與靶分子結合。⑶去氫反應：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫＂入娮愚D(zhuǎn)移。⑸酶促反應。

急性毒性試驗動物：大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗動物的體重與年齡有一定的關系，常用的動物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；動物的性別是雌雄各半。

遺傳學損傷（致突變作用）的類型及其后果：⑴基因突變：1.根據(jù)基因結構的改變分類：包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。2.根據(jù)堿基置換后果分為：①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變；②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。3.按照突變的方向分類為正向突變和回復突變。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。染色體結構異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。

生殖細胞突變和體細胞突變的后果：⑴生殖細胞：①致死性突變（顯性致死：雜合子就引起胚胎死

亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突變（顯性遺傳：雜合子就出現(xiàn)疾病；隱性遺傳：純合子或半合子才出現(xiàn)疾病）。⑵體細胞：①癌變（體細胞突變是細胞癌變的重要基礎）；②致畸胎；③其他不良后果。發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照均值2 個標準差。⑶結構異常：胎兒形態(tài)結構異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

化學致突變作用：模式：損傷-修復-突變。DNA 損傷修復機制：⒈直接修復：依賴光聚合酶的光復活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應性”反應。⒉核苷酸切除修復：DNA 內(nèi)切酶、DNA 聚合酶、DNA 連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復機制。3.堿基切除修復：DNA 糖基酶，AP 內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。4.錯配修復：識別并出去錯配的堿基對。5.雙鏈斷裂修復：包括同源重組修復和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助；6.交聯(lián)修復：DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會引起雙鏈斷裂，機體啟動兩種修復為無誤交聯(lián)修復和易誤交聯(lián)修復。

遺傳毒理學試驗成組應用的原則：①一組可靠的試驗系統(tǒng)應包括每一類型的遺傳學終點。②通常的實驗材料有病毒、細菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。包括進化程度不同的物種，至少應包括真核和原核兩個系統(tǒng)。③體內(nèi)試驗與體外試驗配合。

外源化合物的致突變的類型：1.基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點突變，可分為堿基置換和移碼突變兩種類型。2.染色體畸變，指染色體結構的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，染色體結構異常的主要類型有，缺失、重復、倒位、易位。3.染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。

IARC對化學致癌物的分類：①組1：對人類是致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。②組2A：對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分;組2B：對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分。③組3：現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進行分類。④組4：人類可能非致癌物。

化學致癌的三個過程及主要特征：引發(fā)、促長、進展三個階段。⑴引發(fā)階段：①不可逆性、引發(fā)細胞在形態(tài)學上無法識別；②對外源性化學物質(zhì)

和其他化學因素敏感、引發(fā)細胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動；③需經(jīng)細胞分裂“固定突變”，劑量-反應關系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段：①在基因表達和細胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應關系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進展階段：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強；③生化學和免疫性狀改變。化學致癌物的分類：根據(jù)化學致癌物引起癌變的機制和模式分類：⑴遺傳毒性致癌物，其中又可分為直接致癌物（不需代謝活化而與親核分子共價結合為加合物）和間接致癌物（需經(jīng)代謝活化才有致癌作用）；⑵非遺傳毒性致癌物，包括致癌劑 激素 免疫抑制劑 固態(tài)物質(zhì) 過氧化物酶體增生劑 細胞毒物；⑶暫未確定遺傳毒性的致癌物。嚙齒類動物致癌試驗選擇的特點：⑴動物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。在選擇物種和品系時，應考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100 只⑶劑量選擇： 一般設3 個染毒劑量組和1 個對照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2 或1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2 或1/3。⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。一般情況下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年。發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）：⑴著床前期：此時很少發(fā)生特異的致畸效應，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結構畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結構畸形的關鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。

發(fā)育毒性作用的特點：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應關系復雜、典型致畸作用的劑量-反應曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作

用存在明顯的物種差異。

常用的發(fā)育毒性替代試驗：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細胞試驗。⑵體內(nèi)初篩試驗。

四階段毒理學安全性評價的主要內(nèi)容及目的：⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要是測定LD50 或LC50，對受試物的急性毒性進行分級，為其他試驗的劑量設計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。⑵第二階段：重復劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14 和28 天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復接觸受試物所引起的毒效應強度、性質(zhì)和靶器官，初步估計 LOAEL和NOAEL，預測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設計和指標選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。毒動學試驗——了解生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機制，獲得NOAEL 和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標準提供參考依據(jù)。

外源性化學物危險度評定的主要步驟：⑴危害識別：識別具有引起機體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質(zhì)。（定性角度）⑵危害表征（劑量-反應評定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性質(zhì)，包括劑量-反應關系的評定及其伴隨的不確定性。通過劑量-反應關系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。⑶暴露評定：是指評價機體、系統(tǒng)或（亞）人群對一種因子（和其衍生物）的評價。（定性或定量）⑷危險度表征：是指在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的概率，及其伴隨的不確定性。

毒理學安全性評價的基本內(nèi)容：①毒理學試驗前的準備工作：在進行毒性鑒定之前，必須盡可能的收集受試樣品的相關資料，包括化學組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。②毒理學安全性評價程序的選用原則。③不同階段的毒理學實驗

項目：第一階段試驗：包括急性毒性試驗和局部毒性試驗。第二階段試驗：包括重復劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗。第三階段試驗：包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動力學試驗。第四階段試驗：為慢性毒性試驗和致癌試驗。④人群暴露資料：將毒理學試驗的結果外推到人具有不確定性，而人體暴露試驗可直接反映受試物對人體造成的損害作用，具有決定性意義。

第三篇：環(huán)境毒理學(教學大綱)

環(huán)境毒理學（教學大綱）

Environmental Toxicology

課程編碼：21422250 學分：2 課程類別： 專業(yè)任選課 計劃學時：36 其中講課：36 實驗或?qū)嵺`： 上機： 適用專業(yè)：環(huán)境工程（污染控制方向）

推薦教材：孟紫強主編.《環(huán)境毒理學學》（第二版），北京：高等教育出版社, 2010。參考書目：1．惠秀娟編.《環(huán)境毒理學》，北京：化學工業(yè)出版社, 2003。

2．孔志明主編.《環(huán)境毒理學》（第三版），南京：南京大學出版社, 2006。3．李建政主編.《環(huán)境毒理學》，北京：化學工業(yè)出版社，2006

課程的教學目的與任務

《環(huán)境毒理學》是環(huán)境科學與環(huán)境工程本科生的一門專業(yè)任選課。學生學習該課程的目的是了解和掌握環(huán)境毒理學的基本理論和方法，能夠認識環(huán)境問題的實質(zhì)并懂得尋求解決環(huán)境問題的途徑。

課程的基本要求

1．通過本門課程的學習，要求學生掌握環(huán)境化學污染物的生物吸收、體內(nèi)分布、代謝轉(zhuǎn)化及排泄知識。

2．掌握環(huán)境化學污染物的一般毒性、特殊毒性(致癌變、致畸變及致突變作用)的基本理論及其評價方法。

3．掌握環(huán)境化學物的安全性和健康危險度的評價理論和技術。

4．熟悉大氣環(huán)境毒理學、水環(huán)境毒理學及土壤環(huán)境毒理學的基本內(nèi)容和研究進展。5．了解環(huán)境主要污染因素的毒性作用。

各章節(jié)授課內(nèi)容、教學方法及學時分配建議（含課內(nèi)實驗）

第一章：緒論 建議學時：1 [教學目的與要求] 了解環(huán)境毒理學的研究方法、研究對象、任務及內(nèi)容。[教學重點與難點] 環(huán)境毒理學的定義及主要研究內(nèi)容。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容]

一、概述

二、環(huán)境毒理學的研究對象、任務及內(nèi)容

三、環(huán)境毒理學的研究方法

第二章：環(huán)境化學物的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化 建議學時：3 [教學目的與要求] 掌握環(huán)境化學物通過生物膜的方式。掌握生物轉(zhuǎn)化的反應類型。了解影響生物轉(zhuǎn)

化的因素。理解毒物動力學。

[教學重點與難點] 環(huán)境化學物通過生物膜的方式；生物轉(zhuǎn)化的反應類型；毒物動力學。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)運 第二節(jié) 毒物動力學 第三節(jié) 生物轉(zhuǎn)化

第三章：環(huán)境化學物的毒性作用及其影響因素 建議學時：2 [教學目的與要求] 掌握毒性作用的基本概念和影響毒性作用的因素。理解環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用和毒性作用的機制。

[教學重點與難點] 毒性作用的基本概念；影響毒性作用的因素；環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用；毒性作用的機制。

[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 毒性作用

第二節(jié) 影響毒性作用的因素

第四章：環(huán)境化學物的一般毒性及其評價 建議學時：2 [教學目的與要求] 了解急性、亞慢性、慢性毒性的概念、評價方法。了解皮膚局部作用的評價方法。[教學重點與難點] 急性、亞慢性、慢性毒性的概念和評價方法。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 化學物毒性評價的實驗基礎 第二節(jié) 急性毒性及其評價方法 第三節(jié) 亞慢性、慢性毒性及其評價方法 第四節(jié) 皮膚局部毒性作用及其評價方法

第五章：環(huán)境化學物的特殊毒性及其評價 建議學時：2 [教學目的與要求] 了解環(huán)境化學物致突變作用的評價。了解環(huán)境化學物致癌作用的評價。了解環(huán)境化學物生殖發(fā)育毒性的評價。

[教學重點與難點] 環(huán)境化學物致突變、致癌和生殖發(fā)育毒性的內(nèi)容及其評價。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 環(huán)境化學物的致突變性及其評價 第二節(jié) 環(huán)境化學物的致癌作用及其評價 第三節(jié) 環(huán)境化學物的生殖發(fā)育毒性及其評價

第六章：環(huán)境化學物的安全性和健康危險度評價 建議學時：2 [教學目的與要求] 了解安全性評價的內(nèi)容。了解環(huán)境健康危險度評價的基本步驟。[教學重點與難點] 安全性評價的內(nèi)容；環(huán)境健康危險度評價的基本步驟。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。

[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 環(huán)境化學物的安全性評價 第二節(jié) 環(huán)境健康危險度評價

第七章：大氣環(huán)境毒理學 建議學時：1.5 [教學目的與要求] 掌握大氣污染對健康的影響。掌握有害氣體的毒性作用及其機制。了解大氣顆粒物的作用及其機理。

[教學重點與難點] 大氣污染對健康的影響；有害氣體的毒性作用及其機理；大氣顆粒物的作用及機理。

[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 概述

第二節(jié) 大氣污染物致病、致癌、致突變作用 第三節(jié) 有毒氣體的毒性作用及其機理 第四節(jié) 大氣顆粒物的作用及其機理

第八章：水環(huán)境毒理學 建議學時：1.5 [教學目的與要求] 了解水體污染的來源，水體污染物的類型和水體富營養(yǎng)化。掌握解污染物在水體中的遷移轉(zhuǎn)化與生物富集。掌握水環(huán)境污染對人體和動物的危害。了解水中有害物質(zhì)的毒性作用及其機理。

[教學重點與難點] 污染物在水體中的遷移轉(zhuǎn)化與生物富集；水環(huán)境污染對人體和動物的危害。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 概述

第二節(jié) 污染物在水體中的遷移轉(zhuǎn)化與生物富集 第三節(jié) 水環(huán)境污染對人體和動植物的危害 第四節(jié) 水中有毒物質(zhì)的毒性作用及其機理

第九章：土壤環(huán)境毒理學 建議學時：1 [教學目的與要求] 了解土壤環(huán)境的一般性狀。掌握土壤的污染和自凈。掌握污染物在土壤中的環(huán)境行為。了解土壤污染的生物學效應。

[教學重點與難點] 土壤的污染和自凈；污染物在土壤中的環(huán)境行為。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 土壤環(huán)境的一般性狀 第二節(jié) 土壤的污染和自凈 第三節(jié) 污染物在土壤中的環(huán)境行為 第四節(jié) 土壤污染的生物學效應

第十章：重金屬的毒性 建議學時：2 [教學目的與要求] 掌握各種金屬的代謝和各種金屬對健康的危害。熟悉各種金屬的毒理作用。[教學重點與難點] 各種金屬的代謝和對健康的危害；各種金屬的毒理作用。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。

[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 汞 第二節(jié) 鉛 第三節(jié) 鎘 第四節(jié) 鉻 第五節(jié) 砷

第十一章：農(nóng)藥與肥料的毒性

建議學時：2 [教學目的與要求] 了解農(nóng)藥污染與殘留。掌握農(nóng)藥的毒性作用。熟悉幾種重要農(nóng)藥的毒理效應。了解肥料的毒性。

[教學重點與難點] 農(nóng)藥的毒性作用；幾種重要農(nóng)藥的毒理效應。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 概述

第二節(jié) 農(nóng)藥污染與殘留 第三節(jié) 農(nóng)藥的毒性作用 第四節(jié) 幾種重要農(nóng)藥的毒理效應 第五節(jié) 肥料的毒性

第十二章：環(huán)境化學物致癌性 建議學時：2 [教學目的與要求] 掌握多環(huán)芳烴的致癌作用及其機理及影響多環(huán)芳烴致癌性的因素。了解其他環(huán)境化學和生物致癌物。

[教學重點與難點] 掌握多環(huán)芳烴的致癌作用及其機理；影響多環(huán)芳烴致癌性的因素。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 多環(huán)芳烴

第二節(jié) 其他環(huán)境有機化學致癌物 第三節(jié) 環(huán)境無機化學致癌物 第四節(jié) 環(huán)境生物致癌物

第十三章：環(huán)境內(nèi)分泌干擾物 建議學時：2 [教學目的與要求] 了解環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的種類和污染水平。掌握環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的毒性作用。[教學重點與難點] 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的毒性作用。

[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 概述

第二節(jié) 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的種類和污染水平第三節(jié) 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的毒性作用 第四節(jié) 二噁英健康危險度評價的現(xiàn)狀 第五節(jié) 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的篩查

第十四章：石油的毒性 建議學時：2

[教學目的與要求] 掌握石油污染對環(huán)境的危害。原油、石油餾分和燃燒物的毒性。了解煉油環(huán)境污染對人群健康的影響。

[教學重點與難點] 石油污染對環(huán)境的危害；原油及其含硫化合物的毒性。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 石油污染對環(huán)境的危害 第二節(jié) 原油及其含硫化合物的毒性 第三節(jié) 石油餾分及毒性 第四節(jié) 石油燃燒產(chǎn)物的毒性

第五節(jié) 煉油環(huán)境污染對人群健康的影響

第十五章：有機溶劑的毒性 建議學時：2 [教學目的與要求] 了解鏈烷烴、芳香族碳氫化合物、酮和醇的毒性。[教學重點與難點] 鏈烷烴、芳香族碳氫化合物的毒性。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 鏈烷烴的毒性

第二節(jié) 芳香族碳氫化合物的毒性 第三節(jié) 酮的毒性 第四節(jié) 醇的毒性

第十六章：環(huán)境電離輻射 建議學時：2 [教學目的與要求] 掌握電離輻射的基本概念。了解電離輻射的生物學效應和環(huán)境電離輻射及其對健康的影響。

[教學重點與難點] 電離輻射的概念和種類；電離輻射強度的表征；電離輻射的作用機制；電離輻射產(chǎn)生生物效應的分子機制。

[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 電離輻射基本概念 第二節(jié) 電離輻射生物學效應

第三節(jié) 環(huán)境電離輻射及其對健康的影響

第十七章：環(huán)境電磁輻射 建議學時：2 [教學目的與要求] 掌握環(huán)境電磁輻射的概念和電磁輻射對機體的影響。了解環(huán)境電磁輻射源和污染狀況，環(huán)境電磁輻射的防護和管理。

[教學重點與難點] 電磁輻射的概念；電磁輻射對機體的影響。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 環(huán)境電磁輻射的概念 第二節(jié) 環(huán)境電磁輻射源和污染狀況 第三節(jié) 電磁輻射對機體的影響

第四節(jié) 環(huán)境電磁輻射的防護和管理

第十八章：環(huán)境光污染和噪聲污染 建議學時：2 [教學目的與要求] 了解環(huán)境光污染和噪聲污染及其危害。

[教學重點與難點] 光污染的類型；光污染的生物學效應；噪聲的危害。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 環(huán)境光污染 第二節(jié) 環(huán)境噪聲污染

第十九章：環(huán)境生物污染 建議學時：2 [教學目的與要求] 了解大氣、水和土壤環(huán)境生物污染物及其危害。

[教學重點與難點] 環(huán)境生物污染的特點；大氣、水和土壤環(huán)境中的主要生物污染物及危害。[授 課 方 法] 以課堂講授為主，課堂討論和課下自學為輔。[授 課 內(nèi) 容] 第一節(jié) 概述

第二節(jié) 大氣環(huán)境生物污染 第三節(jié) 水環(huán)境生物污染 第四節(jié) 土壤環(huán)境生物污染

撰稿人：劉素 審核人：王立國

第四篇：《毒理學基礎》總結及重點

《毒理學基礎》重點大全：

先說一句，六，七，八，十二章是本書重點中的重點。注意詳細看課本。

15.急性毒性實驗的目的？a、通過實驗測定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要參數(shù)；b、通過觀察動物中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒作用效應特征、靶器官、劑量-反應關系和對人體產(chǎn)生所害的危險性；c、為后續(xù)的重復劑量、亞慢性和慢性毒性實驗研究以及其他毒理實驗提供接觸劑量設計依據(jù)d、提供毒理學機制研究的初步線索。

16.常用的致突變試驗？a細菌回復突變試驗（Ames試驗）；b微核試驗：c染色體畸變分析；d姐妹染色單體交換試驗SCE；e果蠅伴性隱性致死試驗；f顯性致死試驗；g程序外DNA合成試驗；h單細胞凝膠電泳試驗。

17.微核試驗的原理和其檢測的終點是什么？

原理：是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個染色體，在細胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨形成的次核，因其比主核小，故稱微核。檢測的終點：（1）染色體或染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。

18、簡述Ames 試驗、微核試驗的基本原理。

答：⑴Ames 試驗，又稱細菌回復突變試驗，是利用突變體的測試菌株，觀察受試動物能否糾正或補償突變體所攜帶的突變改變，判斷其致突變性。⑵微核試驗MNT，是觀察受試動物能否產(chǎn)生微核的試驗，主要可檢出DNA 斷裂劑和非整倍體誘變劑。

19.發(fā)育毒性概念及表現(xiàn)？a、指出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。b、表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長改變，結構異常，功能缺陷。

20.舉例說明致突變試驗所反應的遺傳學終點？a.DNA完整性的改變b.DNA重排或交換c.DNA堿基序列改變 d.染色體完整性改變e.染色體分離改變。

21.急性毒性試驗的目的：急性毒性（acute toxicity）是指機體（實驗動物或人）一次或24h 內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應。a求出致死劑量及其他機型毒性參數(shù).b觀察中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價讀物的杜小影特征，靶器官，劑量—反應（效應）關系和對人體產(chǎn)生損害的危險性.c.為其他獨立試驗提供接觸劑量和選擇觀察指標的依據(jù).d.為毒理學機制研究提供線索。

22急性毒性試驗方法的要點：a物質(zhì)蓄積：試驗動物反復多次接觸化學物后，用化學分析方法能夠測得機體內(nèi)存在該化學物或其代謝產(chǎn)物.b功能蓄積：有的化學物在長期接觸后，機體內(nèi)雖不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用.c亞慢性毒性：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間，較大劑量的化學毒物所產(chǎn)生的中毒效應。

23、簡述亞慢性毒性試驗研究動物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴實驗動物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗期較長，所以被選擇動物的體重（年齡）應較小，如小鼠應為15g 左右大鼠100g 左右。

⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量 1

與預期進行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴格的規(guī)定，30 天試驗不得超過10g/100g 飼料，亞慢性90 天試驗不得超過8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過5g/100g 飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。亞慢性毒性試驗每日染毒的時間應保持一致，一般在每日上午進行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。

24、亞慢性和慢性毒性試驗有哪些觀察指標？

答⑴觀察指標有①一般觀察：觀察實驗動物的進食量、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等；②實驗室檢測項目：血液學指標、血液生化學指標、系統(tǒng)尸解和病理組織學檢查、可逆性觀察、指標觀察時間、特異性指標及其他

25、簡述靜式吸入染毒與動式吸入染毒法的優(yōu)缺點。

答：⑴靜式吸入染毒法：實驗動物臵于一個有一定體積的密閉容器內(nèi)，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動物數(shù)、時間，依據(jù)實驗動物最低需氣量計算。①優(yōu)點：設備簡單、操作方便、經(jīng)濟、受試物消耗少，適合于小鼠方②缺點：氧氣減少，濃度不穩(wěn)定，經(jīng)皮吸收，不適合稍大動物⑵動式吸入染毒方法：即采用機械通風為動力，連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜內(nèi)，并排出等量的污染氣體，使染毒濃度保持相對穩(wěn)定。動式吸入染毒裝臵的組成：染毒柜、機械通風系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。①優(yōu)點：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長時間的慢性吸入染毒及大動物急性吸入染毒。②缺點：設備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復雜，費時費工，易于污染操作室環(huán)境。

26.亞慢性毒性實驗的目的：a.研究受試物亞慢性毒性劑量—反應（效應）關系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。B.觀察受試物亞慢性毒性效應譜，毒作用特點和毒作用靶器官.c.觀察受試物亞慢性毒性作用的可逆性.d.為慢性毒理實驗的劑量設計和觀察指標提供依據(jù).e為在其他實驗（急性，亞急性，其他動物種屬的亞慢性試驗等）中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動物物種毒效應的差異，為受試物毒性機制研究和將研究結果外推到人提供依據(jù)。

27列出并描述五種類型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化學物以相同的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅他們的效力不同。它們對機體產(chǎn)生的毒效應等于各個外源化合物單獨對機體所產(chǎn)生效應的算術總和.b獨立作用：當兩種或兩種以上外源化合物對機體作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之間生理關系較為不密切，此時各外源化合物的毒性效應表現(xiàn)為各自的毒性效應.c：兩種或兩種以上的外源化合物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應大于各個外源化合物單獨對機體的毒效應總和，即毒性增強.d：增強作用：一種化合物對某些器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化合物同時或先后暴露時使其毒性效應增強，即為加強作用.e：拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應低于各個外源化合物單獨毒性效應的總和。

28、簡述終毒物的四種類型。

答：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。⑶親核物；⑷活性氧化還原反應物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機制。

29、簡述靶分子反應的幾種類型。

答：⑴非共價結合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共價結合：親電子劑以共價結合方式與靶分子結合。⑶去氫反應：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫＂入娮愚D(zhuǎn)移。⑸酶促反應。

30、毒理學試驗染毒途徑有哪些？

答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑；②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動式吸入染毒；③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學物經(jīng)皮膚吸收應當盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮LD50）所需的實驗動物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟，也常用大鼠代替。④注射染毒。

31、簡述急性毒性試驗動物的選擇。

答：急性毒性試驗動物的選擇：大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗動物的體重與年齡有一定的關系，常用的動物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；動物的性別是雌雄各半。

32、簡述遺傳學損傷（致突變作用）的類型及其后果。

答：⑴基因突變，1.根據(jù)基因結構的改變分類：包括堿基臵換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。2.根據(jù)堿基臵換后果分為：①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變；②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。3.按照突變的方向分類為正向突變和回復突變。

⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。染色體結構異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。

⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。

33、簡述生殖細胞突變和體細胞突變的后果。

答：突變的后果取決于化學毒物所作用的靶細胞。⑴生殖細胞：①致死性突變（顯性致死：雜合子就引起胚胎死亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突變（顯性遺傳：雜合子就出現(xiàn)疾病；隱性遺傳：純合子或半合子才出現(xiàn)疾病）。⑵體細胞：①癌變（體細胞突變是細胞癌變的重要基礎）；②致畸胎；③其他不良后果。

34、簡述化學致突變作用的模式以及常見的DNA 損傷修復機制。

答：⑴化學致突變作用的模式為損傷-修復-突變。只有修復功能飽和或能力不足時才會引起突變，修復成功，損傷不發(fā)生，修復失敗，發(fā)生突變。⑵常見修復機制：⒈直接修復：依賴光聚合酶的光復活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應性”反應。⒉核苷酸切除修復：DNA 內(nèi)切酶、DNA 聚合酶、DNA 連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復機制。3堿基切除修復：DNA 糖基酶，AP 內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。4錯配修復：識別并出去錯配的堿基對。5雙鏈斷裂修復：包括同源重組修復和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助；6交聯(lián)修復：DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會引起雙鏈斷裂，機體啟動兩種修復為無誤交聯(lián)修復和易誤交聯(lián)修復。

35、遺傳毒理學試驗的主要遺傳學終點有哪些?

答：遺傳毒理學試驗的主要遺傳學終點有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA 原始損傷。

36、簡述遺傳毒理學試驗成組應用的原則。

答：成組試驗原則：①一組可靠的試驗系統(tǒng)應包括每一類型的遺傳學終點。②通常的實驗材料有病毒、細菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。包括進化程度不同的物種，至少應包括真核和原核兩個系統(tǒng)。③體內(nèi)試驗與體外試驗配合。

37.外源化合物的致突變的類型？主要有三種，包括

1、基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點突變，可分為堿基臵換和移碼突變兩種類型

2、染色體畸變，指染色體結構的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，染色體結構異常的主要類型有，缺失、重復、倒位、易位。

3、染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。

38.IARC對化學致癌物的分類？

a、組1，對人類是致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。b、組2又分兩組：組2A，對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分;組2B，對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分。c、組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進行分類。D、組4，人類可能非致癌物。

39、簡述化學致癌的三個過程及主要特征。

答：包括引發(fā)、促長、進展三個階段。

⑴引發(fā)階段的主要特征：①不可逆性、引發(fā)細胞在形態(tài)學上無法識別；②對外源性化學物質(zhì)和其他化學因素敏感、引發(fā)細胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動；③需經(jīng)細胞分裂“固定突變”，劑量-反應關系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段的主要特征：①在基因表達和細胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應關系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進展階段的主要特征：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強；③生化學和免疫性狀改變。

40、簡述化學致癌物的分類。

答：根據(jù)化學致癌物引起癌變的機制和模式分類：⑴遺傳毒性致癌物，其中又可分為直接致癌物（不需代謝活化而與親核分子共價結合為加合物）和間接致癌物（需經(jīng)代謝活化才有致癌作用）；⑵非遺傳毒性致癌物，包括致癌劑 激素 免疫抑制劑 固態(tài)物質(zhì) 過氧化物酶體增生劑 細胞毒物；⑶暫未確定遺傳毒性的致癌物。

41、簡述嚙齒類動物致癌試驗在動物選擇、劑量選擇、動物數(shù)量、觀察期限及觀察指標選擇的特點（化學致癌試驗的要點）。

答：⑴動物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。在選擇物種和品系時，應考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100 只⑶劑量選擇： 一般設3 個染毒劑量組和1 個對照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2 或1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2 或1/3

⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。一般情況下小鼠最少

1.5 年，大鼠2 年

42、發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？

答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未

著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照均值2 個標準差。⑶結構異常：胎兒形態(tài)結構異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

43、試述發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）。

答：⑴著床前期：一般認為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結構畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結構畸形的關鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。

44、簡述發(fā)育毒性作用的特點。

答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應關系復雜、典型致畸作用的劑量-反應曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。

45、簡述傳統(tǒng)致畸試驗要點

答：傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗是評定外源化學物是否具有致畸作用的標準方法，動物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗陽性對照物的是維生素A、敵枯雙、五氯酚鈉。

46、簡述常用的發(fā)育毒性替代試驗有哪幾種？

答：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細胞試驗。

⑵體內(nèi)初篩試驗

47、簡述四階段毒理學安全性評價的主要內(nèi)容以及主要目的。

答：⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要是測定LD50 或LC50，對受試物的急性毒性進行分級，為其他試驗的劑量設計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。

⑵第二階段：重復劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。

目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14 和28 天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。

⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復接觸受試物所引起的毒效應強度、性質(zhì)和靶器官，初步估計 LOAEL和NOAEL，預測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設計和指標選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。毒動學試驗——了解生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。

⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機制，獲得NOAEL 和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標準提供參考依據(jù)。

48、簡述外源性化學物危險度評定的主要步驟。

答：⑴危害識別：識別具有引起機體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質(zhì)。（定性角度）⑵危害表征（劑量-反應評定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性質(zhì)，包括劑量-反應關系的評定及其伴隨的不確定性。通過劑量-反應關系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。⑶暴露評定：是指評價機體、系統(tǒng)或（亞）人群對一種因子（和其衍生物）的評價。（定性或定量）⑷危險度表征：是指在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)

定機體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的概率，及其伴隨的不確定性。

49.在進行危險度評價時，將動物結果應用于人時存在哪些不確定因素？

在危害認定與劑量－反應關系評價階段，存在實驗動物資料向人外推、高劑量向低劑量外推、較短染毒時間向長期持續(xù)接觸外推、毒代動力學和毒效動力學資料不足等不確定因素。在接觸評定階段，由于人體可經(jīng)由多個途徑接觸化學毒物，在一生中的不同階段接觸化學毒物數(shù)量與種類也不相同，會給接觸總量的估測帶來很大的不確定性。如果樣本抽取的大小和代表性不合適，也會產(chǎn)生不確定性。

50.毒理學安全性評價的基本內(nèi)容？a、毒理學試驗前的準備工作：在進行毒性鑒定之前，必須盡可能的收集受試樣品的相關資料，包括化學組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。b.毒理學安全性評價程序的選用原則。c、不同階段的毒理學實驗項目：第一階段試驗：包括急性毒性試驗和局部毒性試驗。第二階段試驗：包括重復劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗。第三階段試驗：包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動力學試驗。第四階段試驗：為慢性毒性試驗和致癌試驗。d、人群暴露資料：將毒理學試驗的結果外推到人具有不確定性，而人體暴露試驗可直接反映受試物對人體造成的損害作用，具有決定性意義。

第五篇：基礎毒理學第十一章管理毒理學

管理毒理學（regulatorytoxicology）：是現(xiàn)代毒理學的主要組成部分，是將毒理學研究成果應用于外源化學物質(zhì)危害管理的應用學科。管理毒理學包括收集、處理和評價流行病學和實驗毒理學數(shù)據(jù)，為保護健康和環(huán)境決策提供毒理學支持。

良好實驗室規(guī)范（GLP）：是優(yōu)良實驗研究規(guī)范的簡稱，是針對藥品、食品添加劑、農(nóng)藥、化妝品及其他醫(yī)用物品的毒性評價的管理法規(guī)。GLP專指毒理學安全性評價實驗室的管理 3R原則：替代replacement、減少reduction、優(yōu)化refinement

安全性（safety）：是指在規(guī)定的條件下暴露某種因素不產(chǎn)生損害作用的實際確定性，即實際無危險或危險度可為社會接受，安全性是危險的倒數(shù)

安全性評價（safety evaluation）：是管理毒理學的重要內(nèi)容，是利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產(chǎn)生有害效應（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學

1暴露可能是受控制的情形中○2物暴露對人體和人群的健康是否安全。安全性評價常用于：○

新化學物或新產(chǎn)品生產(chǎn)、使用的許可和管理。毒理學安全性評價程序的基本內(nèi)容：

1收集樣品有關的基本資料○2了解樣品的使用范圍○3選用人類實（1）試驗前的準備工作：○

4選用細胞、5待測樣品應一次提供足夠?qū)嶒炗玫臄?shù)量○6際接觸和應用樣品的形式○實驗動物○

必要時用結構-活性評價

（2）不同階段的毒理學試驗項目：第一階段----急性毒性試驗和局部毒性試驗：主要是測定LD50或LC50,對受試物的急性毒性進行分級,為其他試驗的劑量設計提供參數(shù),根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。第二階段----重復劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗本階段的試驗目的是了解受試物與機體多次接觸后可能造成的潛在危害,并研究受試物是否具有遺傳毒性和發(fā)育毒性。遺傳毒性試驗包括原核細胞基因突變試驗、真核細胞基因突變試驗、微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析等，需要幾個試驗成組使用，以便觀察不同的遺傳學終點，提高預測遺傳危害和致癌危害的可靠性。第三階段----亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗、毒動學試驗：一般包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學試驗。亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復接觸受試物所引起的毒效應強度、性質(zhì)和靶器官,初步估計 LOAEL和NOAEL,預測對人體健康的危害性,并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設計和指標選擇提供參考依據(jù)。第四階段----慢性毒性試驗和致癌試驗：目的是檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用,確定靶器官,探討中毒機制,獲得NOAEL和LOAEL,判斷受試物能否使用,為制定擬使用者的衛(wèi)生標準提供參考依據(jù)。2對環(huán)境污染區(qū)居民的調(diào)查；○3對新藥的臨床4對藥物毒性的臨床觀察；○5對中毒事故的原因調(diào)查；○6對志愿人員的試驗與檢測 試驗；○

1各毒理學試驗之間是有關聯(lián)的，分階段或分層試驗的意義：○初步的試驗是其他試驗的基礎

2為盡量減少資源的消耗，3○對于試驗周期短、費用低、預測價值高的試驗應給予優(yōu)先安排○

4對于我國首創(chuàng)、一般來說，投產(chǎn)之前或登記銷售之前必須經(jīng)過第一第二階段的試驗○特別是

對其中產(chǎn)量較大、使用面廣、接觸機會多的化學結構提示有慢性毒性、遺傳毒性或化學致癌可能性者，必須進行全部四個階段的試驗

1遵循有關機構的毒理學安全性評價指南○2必須建立嚴格的制度，安全性評價需注意的問題：○

對研究全過程進行質(zhì)量監(jiān)控/保證；全面貫徹執(zhí)行GLP，所有試驗方法有一套細則，即標準

3在實驗設計階段和實施階段貫徹3R原則○4毒性試驗應達到毒理學評價試驗操作規(guī)程SOP○的基本母的，并在所得結果的基礎上進行安全性評價且可作為健康危險評定中危險識別的依5注意毒理學試驗方法的局限性：a每一項毒理學試驗都有其自身的特點和觀察終點，但據(jù)○

都不能反映其全部的毒理特性，b反應停、三聚氰胺事件，c從動物試驗的結果外推致人的不確定性。

危害（hazard）：是指當機體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露是可能產(chǎn)生有害作用的某一因子或場

景的固有性質(zhì)。

危險度(risk)：是指在特定條件下，因接觸某種水平的化學毒物而造成機體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預期概率。

危險度分析（risk analysis）：是指對機體、系統(tǒng)或（亞）人群肯呢個暴露與某一危害的控制過程；有三部分組成：危險度評定、危險度管理與與交流。

危險性分析的目的：是預測危險和控制危險；確定可接受危險度、為政府決策、管理和衛(wèi)生標準制定提供依據(jù)。危險副管理（risk management）：依據(jù)危險度評定的結果，權衡出管理決策的過程，必要時，選擇并實施適當?shù)目刂拼胧ㄖ贫ǚㄒ?guī)等措施。危險度管理包括3個要素：危險性評價（即危險-效益評價）、擴散和暴露控制、危險性檢測

危險性交流（risk communication）：是危險度評定者、危險性管理者、消費者和其他有關各方面之間進行有關危險性和危險性相關的因素的信息和觀點的交流。危險性交流貫穿于危險性評定的各個階段。