第一篇：新藥研發中的新劑型研究

新藥設計與開發

題目：藥物新劑型在農藥、獸藥 和中藥方面的研究進展

專業：制藥工程

姓名：張 倩

藥物新劑型在農藥、獸藥和中藥中的研究進展

張倩

（西北大學 化工學院，陜西 西安，710069）

摘要：醫藥劑型與農藥、獸藥等有許多相通的地方，許多醫藥劑型已經滲入到農藥、獸藥等領域并得到了成功的應用。綜述了新劑型及新技術在農藥、獸藥等中的應用情況及發展趨向，主要介紹了緩控釋制劑、片劑、水乳劑、微乳劑以及混懸劑(懸浮劑)在農藥、獸藥等中的應用．并對這些劑型在農藥、獸藥等領域的應用做了展望。關鍵字：新劑型、農藥、獸藥、中藥、引言

開發新藥的另一途徑，就是制劑創新。新型制劑研發風險最小，前景廣闊。制劑創新有很廣闊的前景，市場容量達幾百億美元，且開發周期短，投資額相對小，成功幾率也高達50%，如果專利保護到位，照樣可以從中獲得很豐厚的回報。例如，印度在新型制劑技術平臺上已經搶得先機，經過多年努力，給其制劑產品和相關技術出口帶來很好的效益和市場份額。

在藥品的生產保管和使用中制造出不同的劑型，常規的劑型有片劑、注射劑、丸劑和滴九劑、膜劑、膠本劑、液體劑、半固體劑、栓劑、氣霧劑、粉劑等員園種。隨著科學技術的不斷發展，對藥品劑型的研究越來越廣，臨床上應用的新型制劑越來越多，如分散片、緩釋制劑、控速釋藥體系：微型軟膠囊、脂質體、單克隆抗體（也稱腫痛“生物導彈”），使臨床用藥更加靈活多樣，有效地提高藥品的使用效力，降低了患者的治療費用，促進了藥品制劑的發展。[1]現代劑型的特點應符合安全、有效、穩定、方便應用的基本要求,發展新劑型又必須符合用藥的特點,符合臨床治療的特點而不盲目求新。

下面我們分別從農藥、中藥、獸藥等方面簡單介紹一下藥物新劑型的研究。

1、農藥

國內農藥多以傳統乳油和可濕性粉劑為主，乳油、可濕性粉劑等傳統劑型在上個世紀的農藥加工中起到不可磨滅的作用，不能否認其功勞。亟須向水乳劑、懸浮劑、微乳劑等環保劑型方向發展。1.1.1緩控釋制劑

近年來，農藥緩控釋制劑的研究也逐漸受到人們的重視。農藥緩控釋制劑可以分為物理緩控釋制劑和化學緩控釋制劑2種。前者是指將活性物質“溶解”在聚合物中或用其他物理方法使之與聚合物混成一體，可分為微囊、包結化合物、多層制品、空心纖維及吸附體、均一體(發泡體、固溶體、分散體等)；而后者是指將活性物質與聚合物通過形成該活性物質的聚合體，可分為自身縮聚體、直接結合體和架橋結合體”[2]。

在這些農藥緩控釋制劑中，目前研究最多的是微囊(microcapsules)。這是一種以高分子材料作為囊壁或囊膜，將農藥作為囊心包裹起來而形成的具有半透膜的微型膠囊，主要以懸浮液的形式存在，可采用物理法f如相分離法、溶劑蒸發法等)和化學法f 1

如原位聚合法、界面聚合法等)制備。其中相分離法使用的設備簡單，是制備農藥微囊的主要工藝之一。1黏附性微囊

三木公司開發了一種黏附性農藥微囊[3]，將生物活性成分(如擬除蟲菊酯和信息素)包裹于含有黏附劑(丙烯酸酯聚合物)的囊膜材料中。微囊可以黏附在目標基底上，從而降低了藥物受環境因素(如刮風、下雨等)或人為因素(如觸碰等)影響而漂移的可能性。

1．2 pH敏感型微囊

巴斯夫公司開發了一種DH敏感型農藥微囊[4]，采用溶劑揮發法將藥物包裹于含有游離羧基的囊膜材料中。這種微囊在pH值I．0～5．5的水溶液中可保持穩定不降解，施藥后接觸至1]pH值大于5．5的土壤便開始釋藥，比普通微囊釋藥更快更完全。1．3溫控敏感型微囊

農藥微囊等緩控釋制劑具有許多其他制劑所不具有的優點”[5]：它可以降低因陽光、空氣、水和微生物等環境因素所導致的農藥降解和漂移，減少釋放到環境中的農藥量；改變藥物的釋放性能，延長藥效期并減少施藥量和施藥次數；降低農藥對作物、動物以及接觸者的毒性，提高用藥的安全性；減少溶劑用最、掩蓋農藥的不良氣味等。因此，農藥緩控釋制劑的開發已逐漸受到人們的重視。泡騰片

農藥泡騰片則是近幾年針對水稻田有水的特定環境提出的，使用時可直接將藥片投入水稻田或制成混懸劑。農藥泡騰片的制備方法可以是酸和堿分別制粒，混合后加入潤滑劑壓片，如甲霜靈泡騰片(metalaxyl)“塒；也可采用直接壓片的方法制備，如杜邦公司的黃酰脲類除草劑農藥泡騰片””，其選用的是無水金屬過硼酸鹽(如NaBO，)作為泡騰劑來替代酸堿反應物。水乳劑(emulsion，oiIin water)農藥中的水乳劑便是一種水包油型乳劑，以水為介質代替乳油中的有機溶劑，具有經皮毒性低，環境污染小，生產、包裝、貯運成本低等優點[6]，是一種新型的水基型農藥制劑。

水乳劑是一種熱力學不穩定體系，長時間貯存可能出現分層、絮凝、奧式熟化等現象，需要一定的能量障礙來阻止乳滴合并。制備時通常采用的方法是加入乳化劑，通過降低乳滴的表面張力、形成電荷屏障或空間屏障來穩定體系。

4微乳劑(microemulsionsl 微乳劑是一種由水、油及兩親性物質組成、外觀呈透明或半透明、熱力學穩定的膠體分散體系，具有增大難溶性藥物的溶解性、提高藥物的穩定性、增加藥物的生物利用度、控制藥物的釋放、掩蓋不良氣味、提高藥物分布的均勻度等優點。農藥微乳劑也是近年來的一個研究熱點，國內外都已有相關產品上市，如海南正業中農高科股份有限公司的45％吡蟲啉微乳劑(imidacloprid)、博愛惠豐生化農藥有限公司的3％甲維鹽微乳劑(methylamino abamectinbenzoate)、陶氏益農公司的Bastion T除草劑(fluroxypyr-methyl heptyl ester and mecoprop-P1等。

混懸劑，懸浮劑(suspensions)

混懸劑依藥中稱懸浮劑)是指難溶性固體藥物以微粒狀態分散于分散介質中形成的非均相液體制劑，可用分散法和凝聚法來制備。農藥懸浮劑主要通過分散法制備，將不溶或微溶于水的同體農藥研磨粉碎后，借助表面活性劑及其他助劑的作用使之均勻分散于水中得到。表面活性劑作為分散劑，在研磨的過程中吸附到剛形成的顆粒表面，通過形成雙分子層或靜電斥力來增加懸浮劑的穩定性，從而有助于顆粒在水溶液中的分散并防止顆粒聚集。納米混懸劑(nanosuspensions)是近年來出現的一種新型醫藥制劑，具有生物利用度高、載藥量大、穩定性好、有機溶劑用量少等優點[7-8]，特別適合大劑量、難溶性藥物的給藥。納米混懸劑的研究始于20世紀90年代，Roland等首先報道了用微流化法制備吲哚美辛納米混懸劑(indometacin)[9]；目前已有不少產品面市，如惠氏公司的兩羅莫司、默克公司的阿瑞吡坦等。在農藥制劑領域，陶氏益農公司首先提出了使用納米尺寸的水溶液 2

來增加農藥的生物利用度嶂”，但目前暫無相關產品上市。納米混懸劑(懸浮劑)的制備方法有2類，一類是將大顆粒固體藥物分散到納米尺寸(Top．down)，如介質研磨法、高壓均質法、超聲法等；另外一類是將藥物分子聚集形成納米尺寸顆粒(Bottom．Up or Solution—based)，如超臨界流體萃取法、噴霧干燥法、控制沉淀法等[10]。

可濕性粉劑占所有殺菌劑產品的一半，對可濕性粉劑的升級改造．以懸浮劑等水基化劑型和水分散粒劑為主。懸浮劑經由濕法研磨，使得原藥顆粒更小，藥效更佳；以水為基質，在加工和應用過程中對農藥操作者安全。水分散粒劑是在可濕性粉劑中加人適當的增粘劑和崩解劑，經擠壓造粒，干燥后得到產品，使用方便。除草劑劑型改造應提高含量，向微乳荊和水乳劑發展草甘膦和百草枯以水劑為主，而且含量相對較低．建議加強高含量水劑和可溶性粒劑的推廣和登記。而精喹禾靈的加工劑型，當前以乳油為主，對其改造應以微乳劑和水乳劑為主。1.3 趨勢

由于吸入性危害物質的標準提高而使芳香族溶劑用量減少。從而導致乳化濃縮劑將使用“綠色”溶劑，或者可能導致市場轉向無溶劑和溶劑用量少的劑型，如：水分散粒劑，懸浮劑，水乳劑和油分散劑。．盡管乳化濃縮劑和可濕性粉劑仍然占全球銷量的一半以上，但他認為整體的趨勢是粉劑和溶劑劑型將被逐漸淘汰。2中藥劑型研發基本狀況在2001~2002年研發的200個中藥新藥中,劑型相對集中,硬膠囊、顆粒和常規片劑占總數的6412%,注射劑占916%,滴丸為517%,其他劑型有軟膏、軟膠囊、緩釋膠囊、栓劑、灌腸液、橡膠膏、咀嚼片、分散片、泡騰片、噴霧劑、膜劑、凝膠劑等,傳統的膏丹丸散已很少見[11]。2.1.1軟膠囊與滴丸

軟膠囊與滴丸發展迅速。適合用于浸膏、脂溶性成分和水溶性成分,填充容量可調范圍較大。如大蒜和王漿等中藥組成復方大蒜軟膠囊,有顯著的降血脂作用、防止血栓形成、抗疲勞及抗衰老作用,同時掩蓋了大蒜的不良氣味。[12]以固體分散技術為基礎的滴丸劑型,具有服用量少,崩解和溶出

迅速等特點,對于提取量較小、脂溶性較強的中藥是很好的劑型。復方丹參滴丸中由于減少了冰片用量,減少了胃腸刺激作用,提高了藥物的生物利用度。[13]

2.1.2近年來口服的中藥緩釋、控釋制劑成為研發關注的方向之一,單味中藥有效部位的緩控釋研究報道較多,如雷公藤緩釋片,所含乙酸乙酯提取物與普通片每日劑量相同,但生物利用度提高,毒副作用減輕。[14]研究表明,中藥分散片的崩解行為與提取物的性質有關。以大黃提取物作為模型藥物的分散片,除MCC外,多種崩解劑之間的崩解性能差異較小,抗張強度適宜,崩解時間大多在3 min以內,說明大黃提取物的壓縮成型性較好。而用梔子提取物時,由于其粘性較大,抗張強度大,阻礙了崩解,各種崩解劑均不能滿足要求[15]。

膜劑由于體積小,重量輕,攜帶方便,可用于口服及口腔、皮膚及婦科等多種途徑,研制的復方口腔潰瘍緩釋貼膜(黃柏、細辛等)延長了在口腔的釋藥時間,同樣用于口腔潰瘍治療的復方養陰生肌雙層膜[16],中藥提取物分別是混合于不同雙層膜中,底層(緩釋層)以PVA(聚乙烯醇類)為成膜材料,溶化慢,具長效作用;面層(速釋層)以白芨膠為成膜材料,溶化快,具速效作用。

巴布劑在各種軟組織疼痛、神經疼痛、關節炎等骨疾病疼痛、癌癥疼痛等的治療上有很好效果。與傳統的中藥硬膏劑相比,巴布劑能承載較大量的溶解性質不同的藥物,持久地釋放藥物,由于高分子材料的親水性,使用舒適。[17]

2.1.3國內對中藥透皮吸收給藥發揮全身作用有濃厚的興趣。現代研究表明,一些活血化瘀和芳香開竅類中藥,如當歸、乳香、沒藥、丹參、紅花、川芎、血竭、冰片等,都能提高皮膚細胞的通透性,剌激皮膚腺體開口增大,改善微循環及機體血流動力學。經皮吸收為一些口服吸收差、注射消除快的中藥提供了新的途徑,如葛根素,在引入磷脂復合物后使其脂溶性增加,透皮迅速[18]。

2.1.4微囊、微球與脂質體

靶向給藥是國內外的開發熱點,國內有研究報道將散結化瘀沖劑的浸膏與5-氟脲嘧啶混合制備成磁性微球。去甲斑蝥素以片劑和注射劑用于臨床,吸收迅速,但毒性大,將其制備成白蛋白

微球或微囊,或在注射劑中加入高分子材料波洛沙姆407,減輕了常規注射液出現的明顯的肝腎病理變化。采用抗癌大鼠單克隆抗體3A5與該藥偶聯,無論腫瘤局部給藥或靜脈給藥,都顯著提高了對腫瘤的抑制作用[19]。

2.1.5氣霧劑與栓劑

氣霧劑具有奏效快,使用方便等特點。外用可避免對創面的刺激性,吸入時則可減少胃腸道副作用,用于心絞痛、哮喘等中、急癥的治療,改變了中藥制劑只能治療慢性疾病的傳統觀點。復方燒傷噴霧劑具有消炎止痛、收斂、結痂保痂作用,臨床治療不同程度燒傷患者240例[20],治愈率為95%,平均愈合時間為16 d。栓劑不僅可起到局部治療作用,栓劑也可通過直腸吸收起到全身治療作用。

2.2中藥新劑型研究的技術支持

近年來有許多新技術與新工藝在中藥制劑的研發和生產中得到了應用,如超細碎(采用研細磨粉沖服的方法,更能達到減少用量,提高療效的目的。中藥的細胞級超微粉碎后其混合均質化也會提高。中藥一般含水率均為6%以上,且有的又含有一定油性及揮發性成分,在進行細胞級微粉碎的過程中,通過高強度剪切力使其均勻混合,可達到液相混合及乳化的效果。經過均質的復方中藥,其油性及揮發性成分可以在進入胃中很快即分散均勻,因藥物均質的作用在小腸中會均勻地同其他水溶性成分同步吸收。但是微粉化可能也帶來有效成分及效果的差異,例如,蒲公英的微粉與一般細粉的薄層圖譜不一致,多出了兩個成分[21]。另外,由于中藥微粉的表面積增大,吸附力增強,容易凝聚,必須注意其表面改性的工作以及生產設備及生產流程的改造。)、超臨界萃取(超臨界流體技術用于超細微粒的制備是近幾年來的新的應用發展。超臨界微粒制備技術有多種方法,其中最有前景的是RESS法(超臨界

溶液快速膨脹法)和GAS(超臨界流體抗溶劑法)。RESS法利用溶質的溶解度隨SCF密度的變化而變化的關系通過微孔快速膨脹到低壓低溫的氣體狀態,在極短時間內產生很大的壓降,形成過飽和狀態析出。而GAS法則是利用溶質的某種溶劑的溶液與SCF混合并互溶時,溶質溶解度大大下降而析出。)、超濾(基于篩分機理的超濾技術在中藥有效部位和有效成分的提取分離中具有顯著的優勢,其高效節能和環保的特點使之在中藥制劑中得到越來越多的應用。與傳統方法相比,超濾去雜效果好,生產周期短,可除菌和除熱原以及部分色素,例如用超濾法提取麻黃堿,一次處理可以得到98%麻黃堿,色素提取率達9617%。[22])、超聲萃取()超聲技術在植物藥的提取中,受到了越來越多的重視。超聲波是一種弱性機械振動波,對介質產生獨特的機械作用和空化作用,產生并傳遞強大的能量,利于溶劑滲透進入植物組織,并使組織內部溫度瞬時升高,細胞破裂,有效成分迅速擴散。國外對曼陀羅、蘿芙木、吐根、金雞納等藥用植物均進行了超聲提取研究,我國對甙類成分等多種藥材的提取也有應用。研究結果表明超聲技術縮短提取時間,提高提取率[23]。、微波萃取、大孔樹脂分離技術、包合技術、固體分散技術、冷凍干燥技術等,其中有些已經得到了規模化的推廣應用,而有些則尚需要進一步地向規模化、生產化轉移。在藥效學基礎上采用這些技術可以盡最大可能地提取分離出中藥材中的各種成分,為新劑型的研發創造有利的條件。2.3趨勢

隨著世界醫藥模式的轉變和人類回歸自然(潮流的興起,理想的中藥劑型應該是具有穩定明確的成分指標以及可重復的藥理和臨床效用數據的?標準化制劑。建立客觀的質量檢測指標,使制劑生產研究與國際研發工作接軌,這是今后中藥新制劑研究的重心。綜上所述,隨著材料學、分子生物學及制劑技術的發展,中藥緩釋給藥系統、控釋給藥系統、靶向給藥系統制劑已經發展成為中藥藥劑學的一個新亮點,隨著生物藥劑 4

學、藥物動力學、體內藥代學的研究深入,中藥新劑型的研究將得到更快的發展。3獸藥新劑型

3.1.1緩、控釋制劑緩釋、控釋制劑是一種在預定時間內,將藥物濃度長時間維持在有效濃度范圍內的劑型。國外早在1978年就開始了控制釋放藥物系統的研究,而我國直到二十世紀90年代才開始進行緩、控釋獸藥制劑研究。目前獸用緩釋、控釋制劑主要用于治療和預防畜禽寄生蟲病和促進動物生長。Grainger等[24]研究了莫能菌素緩釋制劑對奶牛產奶量的影響,結果表明莫能菌素緩釋制劑延長了藥物作用時間,因而增加了牛奶中乳脂和乳蛋白。1982年輝瑞公司生產的瘤胃巨丸劑上市,它是甲噻嘧啶緩釋藥丸[25]。該制劑可持續釋藥90 d,主要用于驅除胃腸道線蟲,防治寄生蟲性腸炎。3.1.2經皮給藥制劑經皮給藥制劑也稱透皮給藥系統,是指用物理或化學方法使藥物由皮膚吸收進入血液循環,達到體內長時間有效血液濃度和治療作用的藥物制劑。自從20世紀70年代美國首先提出透皮控釋治療方案以來,透皮給藥系統得到了飛速發展,并在不斷完善。與其它傳統劑型相比,透皮制劑可以避免口服給藥發生的肝臟首過效應及胃腸中的滅活,提高了生物利用度;維持恒定的血藥濃度,延長藥物作用時間,減少給藥次數,延長給藥間隔;給藥方法簡單。由于這些優點,使得其對于人難于接觸的動物較口服、注射的普通劑型更易使用,也可避免注射引起動物疼痛或捉拿動物可能發生的應激反應,非常適合動物使用。透皮制劑在獸醫臨床上應用主要是抗菌、驅蟲以及全身治療。我國傳統中藥制備的透皮制劑近年來也在發展,郭慶等[26]將用金銀花、蒲公英、大黃等制備成中藥透皮制劑對隱性乳房炎奶牛進行試驗,結果表明該中藥透皮制劑有較好的治療效果。

3.1.3脂質體制劑脂質體是新型藥物載體,是類脂質形成的雙分子泡囊。脂質體作為藥物的載體,可增強藥物的靶向性、控制藥物釋放,從而可以減少藥物劑量,降低毒副作用,提高藥物的穩定性。脂質體制劑在獸醫上主要應用于寄生蟲防治,促進生長,抗菌、抗病毒等方面。陳桂香等[27]采用改良的冷凍融溶法制備氯氰碘柳胺脂質體對綿羊進行驅蟲試驗,在用藥20 d之后蟲卵大幅降低,顯示出對肝片吸蟲良好的驅蟲效果。

3.1.4微囊制劑微囊技術是指利用天然的或人工合成的高分子材料作為成膜材料,將固體、液體或氣體包裹成半透性或封閉性的微小囊狀物的技術。由于囊膜的存在,微囊技術與普通包膜技術相比,具有獨特優點:提高藥物的穩定性;掩蓋藥物的特殊味道,提高順應性;減少藥物刺激,降低不良反應;具有靶向性和緩釋、控釋作用;將液態藥物固態化。微囊制劑在動物醫學領域主要用于抗寄生蟲、抗菌抗病毒、獸用疫苗以及飼養方面。陳漢忠等[28]研制了微囊型雞球蟲疫苗并對其免疫效果進行研究。結果表明,微囊劑不僅治療效果比水劑好,而且使用方便。

3.1.5納米混懸劑混懸劑指難溶性固體藥物以微粒狀態分散在液體分散介質中形成的非均相分散體系。根據納米混懸劑的特性,其在各種給藥途徑中都體現出獨特的優勢:釋放藥物緩慢,藥效持續時間長;避免了藥物的水解和降解,提高藥物的穩定性;載藥量高,副作用小的特點;溶出較快,有利于吸收;提高制劑的穩定性和使用時的通針性。張建軍等[29]研究了頭孢泊肟酯噴霧干燥納米混懸劑在大鼠體內的生物利用度。結果發現,與市售干混懸劑相比,頭孢泊肟酯噴霧干燥納米混懸劑相對生物利用度為200%。

3.1.6亞微乳制劑亞微乳是指粒徑介于100~500nm之間的乳劑,具有較好的生物相容性,可以實現工業化生產,儲存時穩定,是一種較理想的藥物載體。亞微乳作為一種新型制劑,具有提高藥物穩定性、延長藥物作用時間、降低藥物毒副作用、具有緩釋、控釋和靶向性的作用。趙永星等[30]等用高壓勻質法制備了注射用伊維菌素亞微乳,并對其穩定性進行了研究。測得粒徑、多分散系數和Zeta電位分別為(174.9?8.7)nm、(0.174?0.021)和(-30.9?1.06)mV,加速試 5

驗后外觀、pH、藥物含量也符合要求,制劑穩定性好,且局部刺激比傳統注射液輕。3.2新劑型研究的技術支持

3.2.1固體分散技術

固體分散技術是指將藥物以分子、膠態、微晶或無定形狀態,分散在載體物質中形成的藥物-載體的固體分散體系的技術。載體可以是水溶性材料、難溶性材料或腸溶性材料。采用水溶性材料制備的固體分散體可以提高難溶性藥物的溶出速率,改善釋藥,提高生物利用度。難溶性材料制備的固體分散體可使藥物緩釋,而腸溶性材料制備的固體分散體可使藥物達到過胃留腸釋藥的作用,避免了胃中不穩定藥物的降解。

3.2.2包合技術包合物技術是指將小分子包藏于另一種大分子內形成包合物的技術。包合技術可以增加藥物的溶解度和穩定性,提高藥物的生物利用度從而降低毒副作用;將液體藥物粉末化;掩蓋藥物不良氣味。在獸藥領域中,以B-環糊精包合技術較為常見。李榮譽等[31]用共沉淀法制備了布洛芬-B-環糊精包合物,結果表明溶解度是布洛芬原藥的9.35倍。

3.2.3乳化技術乳劑是指兩種互不相溶的液體經乳化制成粒徑在0.1~100 Lm范圍內的非均勻分散體系。乳劑具有緩釋、控釋、增加溶解度、提高藥物利用度、保護藥物、降低藥物毒副作用等。藥物通過乳化技術加工成乳劑,可使藥物在作用特點上發生很大有利的變化。因而乳化技術以其獨特的優點而被獸藥制劑重視和應用。凌春生等[32]制備了氟苯尼考自微乳制劑,通過測試該制劑具有較好的溶出度。3.3趨勢

國內大多數企業生產的獸用制劑只是粉劑、散劑以及預混劑等常規劑型(占獸藥制劑總量的2/3),更加新穎、更加合理化的給藥技術制備的控釋劑、緩釋劑、透皮吸收劑和靶向制劑等新制劑產品很少。因此研制獸藥新劑型與應用制劑新技術是我國獸藥未來發展的主要方向。

今年來美國FDA批準了新劑型如

1、環索奈德鼻噴霧劑（阿爾塔那制藥公司）用于治療12歲及其以上季節性和常年性過敏性鼻炎患者的鼻癥狀。鼻腔給藥與腎上腺皮質激素類藥被認為是治療過敏性鼻炎的黃金標準，通過減少造成鼻癥狀主要因素的炎癥發揮作用。

2、奈德凝膠用于治療輕至中度特應性皮炎。地奈德是一低強度腎上腺皮質激素類藥，采用水凝膠基質制成的制劑，此專利制劑不含會刺激或干燥特應性皮炎患者皮膚的醇、芳香劑或表面活性劑。

3、非再吸收注射植入劑（阿特斯醫藥公司）用于修整稱作鼻唇皺襞(笑紋)的面部皺紋。本品是首個和迄今唯一的非再吸收美容注射型植入劑，是精濾微球混懸于含純化牛膠原載體凝膠中。嚴格控制微球大小以確保產品質量的一致性和安全性。此微球直徑為30～50tzm,肉眼勉強可見。與目前市售完全可被人體代謝的皮膚填充劑不同，代表了新一類供持久修整皺紋永久性支撐結構非再吸收性皮膚填充劑中的第一個產品。

4、庫內兒茶素軟膏雷德利）用于治療外生殖器和肛周疣，軟膏內的活性成分是從綠茶提取的兒茶素精制混合物庫內兒茶素，可有效地治療一些人乳頭瘤病毒(HPV)株感染的外生殖和肛周疣。5防曬劑(奧里爾)用于預防曬傷和防止中波紫外線(UVB)和長波紫外線(UVA)對皮膚的損傷，防曬系數(SPF)為l5。6克林霉素，維A酸凝膠(藥物科學)用于治療痤瘡。是首個和迄今唯一獲準上市一日1次治療l2歲及其以上患者痤瘡的復方磷酸克林霉素／維A酸凝膠。7索勒斯他注射凝膠治療大便失禁較其它注射制劑更易使用，以手指壓力容易注射凝膠。[33]

4、展望

藥物新劑型的研發是其充分發揮療效的基礎和保證。應注重開發和改進新型藥物輔料,尤其是一些新型無毒的生物降解高分子材料。同時,我國應大力發展中草藥原料藥及復方制劑;重視與新劑型相應的新工藝和新技術,盡量降低新劑型的生產成本,研制適合工廠化的工藝。由于我國在新劑型研發方面起步較晚,所以潛力巨大。

隨著高分子化學、免疫學、醫學、生物學等學科以及材料和機械工業的發展來促進藥劑學的快速發展，現代藥物制劑技術已擺脫 6

了藥劑學常規制備技術的束縛并取得了顯究領域中的強大生命力。有理由相信，現代著的進展，特別在藥物載體制備技術方面獲藥劑學新技術的不斷出現，高效率、自動化、得了飛速發展，揭示了交叉學科在藥劑學研智能化的藥物傳遞系統將層出不窮。

參考文獻

[1]李定昌.藥物劑型研究和應用趨勢探討[J].臨床合理用藥，2012.6,5（64）;103-104 [2]周春江，李松林，惲友蘭，等．農藥緩釋技術研究及應用[J]．作物雜志． 2005(1)：32—34．

[3]M Innovative Properties Company.Suspensionsof Microcapsules Containing Biologically Active Ingredientsand Adhesive Microspheres：US，608041 8[P]． 1997—04-07． [4]BASF Aktiengesellschaft．PH—Sensitive Microcapsules：US,6500447[P]．2002·12-31． [5]KNOWLES A．Recent Developments of Safer Formulations ofAgrochemicals[J]．The Environmentalist，2008，28(1)：35．

[6]華乃震．農藥劑型的進展和動向(中)[J]．農藥，2008，47(3)：157．160．

[7]RABINOW B E．Nanosuspensions in Drug Delivery[J]．Namre ReviewsDrug Discovery,2004，3(9)：785·796．

[8]SASSON Y'LEVY．RUSO G，TOLEDANO ,ef aJ．Nanosns．pensions：Emerging Novel Agrochemical Formulations[M]Insecticides Design Using Advance Technologies.HeidelbergSpringer Berlin Heidelberg，2007：1-39．

[9]BODMEIER R．CHEN H．Indomethacin Polymeric Nanosus．pensions Prepared by Microfluidization[J]．Journal of Controlled Release，1990，12(3)：223—233． [10]Dow AgroSciences LLC．Aqueous Dispersions of Agricultural Chemicals：US． 20010051175[P]．2001-12—13．

[11]周躍華(Zhou YH),杜曉曦(Du XX)1200個中藥新藥品種概況及補充通知中常見工藝問題

分析1http://www.tmdps.cn1藥品審評中心網頁電子文件1 [12]唐星(Tang X),何仲貴(He ZG),楊楊(Yang Y)1明膠軟膠囊囊殼處方因素對囊殼溶解性

能的影響[J].中國藥學雜志(Chin Pharm J),1999,34(1):281 [13]吳時達(Wu SD),李成林(Li CL),陳學忠(Chen XZ).抗心絞痛急救中藥藥劑的物點及應用 [J].中國中西醫結合雜志(Chin J Integrated Tradit Chin West Med),2002,22(7):5551 [14]馮年平(Feng NP),張正行(Zhang ZX).中藥制劑研究進展[J].中草藥(Chin Tradit H erb Drugs),1997,28(5):3061 [15]陳燕軍(Chen Y J),臧琛(Zang C),趙小妹(Zhao XM),等1幾種常用填充劑與崩解劑在中

藥分散片應用中的性能比較[J].中國中藥雜志(China J Chin Mater Med),2002,27(8):5811 [16]黎國梓(Li GZ),馮彰建(Feng ZJ)1復方養陰生肌散雙層膜的制備和療效觀察.中國醫院

藥學雜志(Chin J Hosp Pharm),1994,14(5):2151 [17]賈偉(Jia W),高文遠(Gao WY),王濤(Wang T),等1中藥巴布劑的研究現狀[J].中國中藥

雜志(China J Chin MaterMed),2003,28(1):71 [18]呂定剛(Lv DG)1天然藥物活性成分體外經皮滲透研究進展[J].中藥材(J Chin Med Mater),2002,25(1):671 [19]梁福佑(LIang FY),張勝華(Zhang SH),潘穎(Pan Y),等去甲斑蝥素用于單克隆抗體為載

體的腫瘤導向治療實驗研究[J].首都醫科大學學報(J Cap Univ Med Sci),1999,20(1):51 7

[20]王保軍(Wang BJ),馬富(Ma M),劉新民(Liu XM),等1復方燒傷噴霧劑[J].中國中醫藥科

技(Chin J Tradit Med Sci Tech-nol),1999,6(1):封4.[21]宋麗麗(Song LL),范丙義(Fan BY),蔣士忠(Jiang SZ),等1蒲公英超微細粉體特性探討 [J].中國中藥雜志(China J ChinMater Med),2002,21(1):12.[22]姜忠義(Jiang ZY),吳洪(Wu H)1超濾膜分離技術在中藥制劑生產中的應用[J].化學工

業與工程,2003,20(1):39.[23]郭孝武(Guo XW)超聲技術在提取中藥堿類成分中的應用[J].中藥現代化,2002,4(3)59.[24]G ra inger C，Auldist M J,Clarke T,et a.lU se of Monens in C on trolled-release Capsules to Reduce Meth ane Emiss ions and Improve Milk Production of D airy Cows Offered Pasture Supp lemented with Grain[J].D Sciairy, 2008,91(3):1159-1165.[25]Anderson N.Th e Con trolled Release of Antheml intics for Hemlinth Control in Ruminan ts[C].Resistance in Nematod es to Antheml in te D rugs,1985,127-136.[26]郭慶,王魯,朱偉,等.中藥透皮制劑的制備及其對奶牛隱性乳房炎臨床療效[J].中國獸

醫雜志,2010,46(5):45-46.[27]陳桂香,何宏軒,仲偉平,等.氯氰碘柳胺脂質體的研制和驅蟲效果試驗[J].河南職

院學報,2008,29(1):36-38.[28]陳漢忠,陳進喜,謝婷,等.雞球蟲微囊型疫苗的研制及免疫效果[J].中國獸醫學

報,2008,28(11):1266-1268.[29]張建軍,錢帥,高緣,等.噴霧干燥納米混懸劑提高頭孢泊肟酯在大鼠體內的生物利用度 [J].中國藥科大學學報,2007,38(3):217-220.[30]趙永星,張雪曉,孫倩,等.注射用伊維菌素亞微乳的制備及其穩定性研究[J].中國獸藥 雜志,2010,44(6):27-29.[31]李榮譽,呂萬良,張強,等.布洛芬-B-環糊精包合物的制備與鑒定[J].畜牧獸醫學

報,2003,34(3):288-291.[32]凌春生,吳強,張丹.等.氟苯尼考自微乳制劑的研制[J].中國抗生素雜

志,2009,34(8):493-497.[33]黃勝炎.國外新藥批準上市的藥物新制劑新機型[J].中國制藥信息，2007,23（3）

第二篇：新藥研發心得體會

藥品說明書應提供那些信息？包括哪些內容？

班級：化藥30903班 姓名：張彩霞 學號：26號 通過對《新藥注冊管理》這一章的學習，讓我有很深的感受！下面，我就其中關于藥品說明書這一問題談一談我的具體體會。

在學習這一章之前，我從來都沒有意識到藥品說明書的重要性，一直都不知道，這張紙在制定、審批、印制等過程中是如此的嚴格，每一次購買藥品的時候，都很少去注意放在藥盒里的說明書，更別說仔細地閱讀和分析了。接下來，我就具體介紹一下藥品說明書。

定義：

藥品說明書是載明藥品的重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南。

內容：

藥品說明書應包含有關藥品的安全性、有效性等基本信息。藥品的說明書應列有以下內容：藥品的名稱（通用名、英文名、漢語拼音、化學名、分子式、相對分子量、結構式，復方制劑和生物制品應注明成分）、性狀、規格、藥理毒理、藥動學、適應癥或功能主治、用法用量、不良反應、禁忌癥、注意事項（孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、藥物相互作用和其他類型的相互作用，如煙、酒等）、藥物過量（包括癥狀、急救措施、解毒藥）、有效期、批準文號、產品批號、生產企業（包括地址及聯系電話）等內容。中藥制劑說明書還應該包括主要藥味（成分）性狀、藥理作用、貯藏等。如某一項目尚不明確，應注明“尚不明確”字樣，如明確無影響，應注明“無”。法律地位：

根據《藥品管理法》第五十四條的規定，藥品必須附有說明書。根據《藥品說明書和標簽管理規定》第九條規定，藥品說明書的基本作用是指導安全、合理使用藥品。考察我國藥品管理相關法律可以發現藥品說明書有著更加廣泛而重要的法律意義，藥品說明書可以作為藥品管理領域一系列法律事實的認定依據，包括判定假藥劣藥、缺陷藥品、虛假藥品廣告和藥品召回對象的認可依據。1997年，某藥廠擅自刪減了卡馬西平說明書中不良反應的部分內容，結果患者服藥后出現嚴重皮膚疹，經搶救，脫離危險。患者狀告廠家賠償患者5.5萬元。這是我國首例患者狀告藥廠的案例。

重要意義：

藥品說明書是藥品情況說明重要來源之一，也是醫師、藥師、護士和病人治療用藥時的科學依據，還是藥品生產、供應部門向醫藥衛生人員和人民群眾宣傳介紹藥品特性、指導合理、安全用藥和普及醫藥知識的主要媒介。

醫師、護士等根據說明書內容綜合考慮患者病情給予服藥指導。同時不鼓勵患者自行治療，當患者自行服藥治療時，應選擇對應病癥的藥物，并嚴格遵循說明書的用法及用量服藥，以不超過最大用量為原則。

此外，藥品說明書由申請人提出，國家食品藥品監督管理局根據申請人申報的資料對藥品說明書予以核準，并在批準藥品申請時將藥品說明書與該藥品的注冊標準同時予以發布。申請人對藥品說明書的正確性與準確性負責。藥品生產企業應當跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，必要時應當及時提出修改藥品說明書的申請，藥品說明書必須按照國家食品藥品監督管理局核準的內容和規定的格式印制。

看說明書的用處：

詳細的說明書，可以讓使用者清楚地知道‘哪些是適合自己的’，或者出現什么反應也能知道是什么不良反應中的一種，適量的調整劑量或者暫時停服不至于感到不知所措。

有些人認為，藥品的說明書是給醫生看的，當然患者在醫生的指導下服用是安全的，因為，藥物是通過人體的生理生化反應發揮作用的，經過多年的臨床的研究和應用，專業醫生對已知藥品的不良反應能夠掌握并通過調整藥物劑量和配伍來解決，當然，這只是其中的一部分。

但如果是一個小病，例如感冒，普通感冒只需要到藥店購買一盒康泰克服用一下就行了，但這是任何人都能服用的嗎？答案是否的，從事高空作業或者機械操作者不能服用，因為里面含有馬來酸氯苯那敏，它有抑制中樞神經系統的作用，容易產生困倦。當然，孕婦和哺乳期的女性也是不能服用的，因為馬來酸氯苯那敏可由乳汁排出，本品的抗M-膽堿受體作用可使泌乳受到抑制，哺乳期的婦女不宜隨便服用。另外，孕期婦女可經臍血影響胎兒，故孕期婦女不宜服用。所以個人購藥時一定要詳細的查看說明書，以減少不必要的麻煩。

如何理解藥品說明書上的“慎用”“忌用”和“禁用”呢？ 絕大多數的藥品說明書上都印有“慎用”“忌用”和“禁用”的事項，不懂醫藥的人對這三個詞一般都不太好理解。這三個詞總的是囑咐吃藥的人要注意，不能亂吃。這三個詞語雖只有一字之差，但囑咐的輕重卻大不相同。

“慎用”提醒服藥的人服用時要小心謹慎。就是在服用之后，要細心地觀察有無不良反應出現，如有就必須立即停止服用；如果沒有，就可以繼續使用。所以，“慎用”是告訴你要留神，不是說不能使用。比如利他林對大腦有興奮作用，高血壓、癲癇病人應慎用。

“忌用”比“慎用”進了一步，已達到不宜使用或者應避免使用的程度。表明“忌用”的藥，說明其不良反應比較明確，發生不良后果的可能性很大，但是人有個體差異而不能一概而論，故用“忌用”一詞以示警告。比如患者有白細胞減少癥的人要忌用笨唑青霉素鈉，因為該藥可減少白細胞。

“禁用”，這是對用藥的最嚴厲警告。禁用就是禁止使用，比如對青霉素有過敏反應的人，就要禁止使用青霉素類藥物；青光眼病人絕對不能使用阿托品。

通過這些知識的學習，讓我更加重視藥品說明書了，不再像以前那樣，買了藥品，不看說明說書，直接服用了，而且我知道學習藥品說明書，可以提高合理用藥水平，并且了解到在認真閱讀和理解藥品說明書之后，并非說明你對該藥品就非常了解了，例如某些老藥又發現其新用途，而說明書復印一次仍沿用多年，不能及時充實新的內容。因此，既應該嚴格按說明書辦事，不能擅自服用，更應得到醫師的專業指導，經醫生診斷后按醫囑服用方為最佳方案。

第三篇：我國醫藥產業中新藥研發策略研究

我國醫藥產業中新藥研發策略研究

醫藥產業是國際公認的最有發展前景的高技術、高投入、高效益、國際化的競爭型“朝陽產業”。我國的醫藥行業面臨著非常好的發展前景，對于這樣一個高技術產業而言，新藥的研發能力很大程度上決定了這個產業的核心竟爭力，決定了這個產業的發展規模、盈利能力乃至產業的生存與否。藥物研發與各種宏觀、微觀的環境因素聯系緊密，、又受到國家政策的影響、制約于技術和資源的投入，可以說是一個國家創新能力的綜合體現。隨著我國加入WTO，我國的新藥研發正面臨其他國家和國際大型醫藥企業的嚴峻挑戰。我國自主研發的能力還很弱，面臨著從低水平模仿到自主創新的突破。這些問題需要政府、研究機構、企業和社會各方力量共同來解決。

關鍵詞：藥學論文

根據藥物研發的產業特點以及全球研發的趨勢，再結合我國制藥企業的具體情況，從創新藥物研發角度而言，特提出以下戰略：

（1）創新藥物研發的戰略是建立在，無論是對突破性新藥、部分創新藥物還是藥物應用創新，都必須是握有專利，掌握知識產權的新藥研發，這是提升我國藥物研發能力的目標和愿景。

（2）一些具有相對優勢的制藥企業，如生物制藥公司、中藥企業，應專心致志，采納“突破性新藥研發戰略”，開展新型中藥制劑以及新生物制品的研發，一定要注意與國際規則接軌，爭取在國際市場占據重要的位置。

（3）對于我國大多數制藥企業應以“二次開發”策略為主，從控制風險，投入產出的角度考慮是否進行突破性藥物的研發，這與我國的國情及市場是相符合的。但最為重要的是，企業要不斷提高產品質量、開發新劑型，要研究和用國際標準尤其是美國FDA的規范要求企業，這對進軍國際市場至關重要；對于我國少量的大型企業，可以考慮"ME-TOO”藥物的研發，有條件的適時進行突破性新藥的研發，這對于提高制藥企業的國際競爭力與知名度大有好處。

（4）根據企業自身的優勢和劣勢，以及所處的環境，再確定研發戰略，即研發藥物種類后，有選擇的應用自主研發或者與合同研發機構(CRO)合作共同開發新產品。對于自身技術或資金的不足，可以利用風險投資或者建立跨國研發機構。

第四篇：新藥研發前景發展

新藥研發前景發展

摘要：通過分析我國新藥研發現狀及我國新藥研發的優勢、影響我國新藥研發的因素等闡述我國新藥研發的未來前景 關鍵詞：新藥研發發展前景優勢影響因素機遇 Abstract: by analyzing the present situation of Chinese research and development of new drugs and new drug research and development advantages, the influence factors of new drug research and development in China, expounds the future prospects of the new drug R & D in China

Keywords: new drug development opportunities influence factors research and development advantages

醫藥研發是一個多學科、高科技、高難度、高投入、長周期、高風險、高回報的產業。從生產能力看我國藥品生產能力居世界前列，但在研發領域中國已經落后發達國家２０年。我們應該清醒地看到，目前我國西藥市場上有９７％的藥品都是仿制藥品。在主導國際市場的主要藥品中，幾乎沒有中國的專利產品，一種仿制藥可以有幾十家企業同時生產，而且大部分還是原料藥產品技術含量低附加值低。隨著我國加入ＷＴＯ對藥品的知識產權保護進一步加強，國外制藥巨頭紛紛在我國建廠，同時在我國設立新藥研發中心國內制藥企業面臨著巨大的生存和發展壓力。因此有必要對我國新藥研發的發展前景進行研究。

1.我國新藥研發現狀

我國的新藥研發體系主要由科研院所、大專院校、醫藥技術開發公司和生產企業的研發部門4部分構成。截至2007年，我國有研發機構3 775家。國立和部分地方性科研院所承擔著國家各類科技攻關項目，其發展方向和技術力量各有偏重，在藥物的基礎和應用研究領域發揮著主導作用。部屬院校和部分綜合性大學的重點實驗室也承擔了許多國家級科研項目，研究內容各有特色，是我國藥學高端人才的主要培養基地和創新藥物研究體系的重要組成部分。但我國制藥產業創新能力弱，國際市場競爭能力差，經過近幾十年的努力和探索，我國的新藥研究開發工作已經積累了豐富的經驗，建立了一大批實力相當的研究機構，培養了大批新藥研究人才，為我國的新藥研究奠定了基礎。目前我國的新藥研究與開發也正與發達國家逐步接軌，科研院所越來越注重基礎研究，企業逐步成為新藥研發的主體，每年申報新藥發明專利的數量也不斷增加，我國的新藥研發已進入了一個新的階段。但就總體水平而言，我國創新藥物研究還只是處于起步階段，與先進國家比較還有相當大的差距。

2.我國新藥研發的優勢

2.1中藥資源的優勢獨特

新版《中藥大辭典》收載的中藥材種類達12 807種，其中藥用植物11 146種，藥用動物l 581種，藥用礦物80種。近年來國家啟動了中藥材標準化種植采集(GAP)計劃，一批優質中藥材生產基地已經形成。建設中成藥制造企業的投資成本較低，但產品的利潤空間巨大，如采取穩定可控的質量監測體系和切實有效的市場營銷策略，贏利能力將會得到充分體現。實施中藥現代化戰略，將發揮我國在這一領域里的知識優勢、資源優勢和市場優勢，為研發具有我國自主知識產權的創新藥物和植物藥提供物質保障和技術支撐。

2.2行業集聚優勢

我國自1991年3月開始陸續建立了54個國家級高新技術產業開發區，在此基礎上，正在或已經建立了一批包括國家級生物醫藥產業基地在內的新藥研究開發園區。生物醫藥園區的建設是促進生物技術產業化、培育新興產業、帶動地方經濟增長的重要途徑，促進了我國生物醫藥產業的集聚化發展，并充分凸顯區位優勢、聚集優勢、政策優勢、人才優勢、機制優勢和服務優勢。

2.3政策導向優勢

《國家中長期科技發展規劃綱要(2006—2020年)》將“重大新藥創制”確定為16個科技重大專項之一。根據“重大新藥創制”項目的總體安排，我國預算投入66億元人民幣，研發出一系列治療惡性腫瘤、心血管疾病等10類重大疾病的創新藥物。2006年以來，還先后出臺了《國家“十一五”科學技術發展規劃》、《國家科技支撐計劃“十一五”發展綱要》，將生命科學與醫

藥作為重要研究任務，而《生物產業發展“十一五”規劃》更顯示了我國政府對生物產業的特有重視和發展該產業的決心。

2.4臨床試驗優勢獨特

我國開展臨床試驗的優勢包括：多樣化的疾病人群，易于入選，便于加速試驗進程；相對低廉的成本費用；基本完善的試驗要求的硬件設施；受過良好訓練的醫療工作人員；標準臨床試驗操作規范(GCP)已在國內大規模實施等。

3.影響我國新藥研發的因素

3.1自主知識產權匱乏

據統計，我國目前生產的藥品中，具有自主知識產權的不到3％，97％以上的國產藥品為仿制藥，外資制藥企業以及合資制藥企業基本占據了原研藥市場。

3.2研發資金的短缺

新藥研究因具有風險高、周期長的特點，所以目前開發一種新的化學藥物要花費8—10億美元之巨。而每上市10種新的藥品平均只有3種能夠盈利，其中只有一種盈利較多，而且從藥物的篩選到最終產品上市往往要長達10年以上的時間。因此新藥的研發對于資金有較高的需求。

在國外藥品銷售額的８０％以上能返回生產企業，為下一步的研發提供充足的資金支持。一些大型跨國制藥公司把利潤的１０％— ２０％用于研發。而在我國由于“以藥養醫”等現象的存在，使得產品銷售額中的l％一2％能返回生產企業，致使許多企業的利潤只夠滿足企業基本的運轉，無法提供大量的資金進行新藥的研發。國家雖為創新藥物的研發提供了政策支持，但管理較混亂，申請程序也較復雜；目前風險投資機制尚未健全、資本市場不規范，醫藥企業很難吸引到國際風險資本。

3.3研發行業風險度增加

最近幾十年新藥研發費用一直在不斷增加。以美國為例，1993年的研發費用為160億美元；2004年增長為400億美元；2006年增長為552億美元；2007年繼續增長，達588億美元，同1993年相比增長了267．5％。飆升的研發費用使全球制藥公司面I臨著巨大的研發壓力。通常研究中的化學藥品能夠進入市場的成功率非常低，平均需要篩選5 000～10000個化合物，最終才有1個新化學實體(NCE)獲得批準上市。被美國食品和藥物管理局(FDA)批準進行l臨床試驗的抗感染和具有神經藥理學作用的NCE的比率通常僅為20％一30％，生物技術藥物批準的通過率為30．2％131。有關資料表明141，整體上完成Ⅲ期I臨床試驗的NCE竟有1／3不能獲準上市。

3.4知識產權保護意識差

我國醫藥企業知識產權保護意識差，使本來就少的創新成果沒有得到很好保護。青蒿素就是～個典型的例子。該藥是1998年以前唯一個得到世界承認的自主開發的新化學藥物，卻被國外企業申請了專利。我國在中藥方面的無形資產流失更為嚴重。據統計，我國已有900多種中藥被國外企業搶先申請了專利。

3.5全球研發競爭加劇

世界經濟一體化的趨勢越來越明顯，世界藥業的資產重組、購并活動十分活躍。過去藥物開發的中心主要集中在歐洲和北美地區，但隨著新藥研發成本的日益增加，很多跨國公司開始把一部分研發機構轉向中國和印度等低成本國家。這就增加了我國制藥企業的競爭壓力，使我國市場競爭全球化。

4.我國新藥研發的發展前景

4.1 市場需求巨大

我國人均醫藥消費水平占人均國民收入的比重幾年來基本穩定在2％左右。老年人用藥水平與其他人群相比為4：1，而我國正逐步進入老齡化的行列。隨著我國人口自然增長和人口老齡化，特別是人民生活水平的逐步提高，我國醫藥市場將急速擴大，而且8億農村人口的潛在市場也將逐步轉變為現實市場，這無疑為我國醫藥產業的發展提供了廣闊的空間。

4.2加入世界貿易組織(WTO)帶來的機遇

WTO基本原則之一的國民待遇原則是我國制藥企業在境外開展跨國研發活動的機遇。享有國民待遇，便于企業充分利用國外市場、金融資源和智力資源。美國等發達國家和地區通過稅收優惠政策和財政扶持政策對本國制藥企業進行扶待，這些政策以法律的形式加以確定，若享有國民待遇，我國企業在美國則亦可享有法律上的同等地位。這為我國制藥企業在美國設立高科技型創業子公司，進行海外藥物研發提供了便利。除此之外，全球貿易一體化更是帶來了世界著名的跨國制藥企業如葛蘭素史克、羅氏、諾和諾德等紛紛在中國設立研發中心。這不僅為國內企業帶來了新的技術和研發思路及方向，同時還通過與本地研

發機構的合作，培養了本地的技術人才。

4.3法制環境不斷改善

最近幾年，我國逐步建立健全了藥品管理的法規和制度。新修訂的《藥品注冊管理辦法》于2007年10月1日開始實施，2008年1月8日發布施行了《中藥注冊管理補充規定》，2008年10月6日發布了《再次征求(藥品注冊特殊審批管理規定(征求意見稿))意見的通知》，2004年4月16日發布了《藥物非臨床研究質量管理規范認證管理辦法》，2004年3月4日發布了《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，2007年12月6日發布實施了《藥品召回管理辦法》。上述法律法規的公布與執行，使藥物研究生產和藥品注冊管理更趨規范化、科學化，對于我國醫藥產業實現由仿制為主向創新為主的歷史性轉移和跨越式發展具有重大的戰略意義。

參考文獻：

[1]張立國，毛軍文，王松俊新藥研發組織模式演化及對我國的啟示 2013（05）

[2]徐玉玲，凌婭，肖偉，王振中，劉濤淺談我國新藥研發的關鍵點 藥學與臨床研究 2011，19（1）

[3]張立國，李鵬燕，賈啟燕，趙瑾，雷二庚，毛軍文國內外新藥研發平臺建設的初步比較國際藥學研究雜志 2012（06）

[4]吳海霞，李野，趙雙春淺析新藥研發項目的六大風險中國新藥雜志 2006，15（24）

[5]陳曉潔，王瑋我國新藥研發和發展的現狀海峽藥學 2009,21（1）

[6]王大墨對影響我國醫藥企業新藥研發的因素分析按摩與康復醫學2012（01）

[7]楊波，黃泰康我國新藥研發環境的SWOT分析中國藥業 2010,19（20）

[8]刁天喜，武士華新藥研究開發及其影響因素探析中國新藥雜志 2007（20）

[9]李歆試論我國制藥企業跨國研發發展戰略中國藥房 2004（06）

[10] 袁方我國開展國際多種新臨床試驗的現狀及改進措施醫藥導報 2007（01）

[11] 劉伯宇 未來新藥研發何去何從 中國醫藥科學 2011,01（5）

[12] 吳紅雁，馮國忠新藥研發過程中的風險管理 2008,17（12）

[13] 詹正崇知識產權與國內外新藥研究開發1993

[14] 楊舒杰，陳晶，王淑玲中國新藥研發環境分析及優化的對策 2010（01）

[15] 蔣毅，畢開顏國際新藥創新體系及對中國的啟示科學學與科學技術管理 2010（02）

[16] 謝輝，卞鷹，江濱日本新藥研發策略及對中國的啟示中國創業投資于高科技 2005（07）

[17] 阮梅花，孫繼林歐洲創新藥物計劃給我國醫藥創新的啟示中國軟科學 2007(4)

[18] 劉英杰,黎苑楚,王少雨歐洲創新藥物的戰略構想與展望全球科技經濟瞭望 2007(7)

[19] 桑國衛我國創新藥物和中藥現代化研究近況中國藥事 2007(01)

[20] 楊莉,李野,徐瑩美國的新藥研發激勵政策中國新藥雜志2007,16(13)

[21] 王慶利,胡曉敏,馮毅新藥研發需要關注的幾個問題中國處方藥2009(2)

[22] 鄭曉南,黃文龍面向發展中國家新藥研發的PPP模式與運行機制分析科技與經濟2010,23(4)

[23] 郭昆鵬,潘振,于培明新藥研發風險的應對策略臨床合理用藥雜志2010,03(10)

[24] 費嘉,茅寧瑩國際新藥研發的新動向對我國醫藥產業的啟示中國新藥雜志 2005,14（9）

[25] 鄒栩,顧凱世界新藥研發動向中國新藥雜志 2007,16(22)

[26] 楊波,黃泰康世界新藥研發趨勢中國藥物經濟學2009(1)

[27] 洪進,湯書昆,劉仲林虛擬R&D組織的基本模式研究科研管理 2004(01)

[28] 蔣曉萌 我國制藥企業新藥研發創新網絡模式的構建安徽廣播電視大學學報2012（3）

[29] 孫燕，孫利華中美新藥研發管理系統協調性分析中國醫藥工業雜志 2011,42（9）

[30] 楊莉,李野,徐瑩美國的新藥研發激勵政策中國新藥雜志2007,16(13)

[31] 汪雨瀟新藥研發的風險及其對策中國科技博覽2009(18)

[32] 金泉源,連桂玉,黃泰康新藥研發技術風險及其應對策略研究中國藥業2006,15(15)

第五篇：2012年新藥研發展望

承前啟后：2012年新藥研發展望

歲末年初，在經歷了連續的裁減人員、關閉研發機構之后，全球大型制藥公司開始逐步加強內部整合力度，重新回到自己擅長的領域，或者寄希望于新的研發模式以及新的治療領域。美國商業銀行Morgan Joseph TriArtisan高級副總裁和高級生物技術分析師Raghuram Selvaraju說：“我認為，在過去幾年的金融危機中，制藥行業通過兼并收購已完成行業整合。人們現在已開始把目光集中在藥物開發的可行性項目上了。”

新藥研發還在繼續：從競爭日趨激烈的丙型肝炎領域新藥頻現，到個體化癌癥治療時代的到來；從長效/速效糖尿病藥物的開發，到罕見病藥物越來越受到重視；從傳統的熱門領域高脂血癥藥物的激烈競爭到呼吸系統新型藥物的推出，每一個領域都不缺乏孜孜以求的追逐者。

本文將分別對上述領域的藥物研發進行預測和展望，以觀察新藥研發的動向與趨勢。

丙型肝炎藥物：從蛋白酶到核苷聚合酶

世界衛生組織（WHO）稱，全球丙型肝炎病毒（HCV）攜帶者達1.7億人，此病導致每年約有35萬人死亡。不過，丙型肝炎（HC）新藥研發已經進入快車道。2011年，Vertex/強生的蛋白酶抑制劑Incivek(特拉匹韋)相繼在美國和歐盟獲得批準上市后，在短短9個月內即獲得“重磅炸彈”級地位（默沙東公司的Victrelis[波普瑞韋]是2011年獲批準的另一種蛋白酶抑制劑）。不過，Incivek的銷量并非遙不可及，未來3~4年上市的同類新藥有望超越Incivek，其他更被看好的蛋白酶抑制劑，如Medivir公司/強生已進入Ⅲ期臨床試驗的simeprevir，湯森路透社預測其銷量到2016年將會達到13億美元，不過同樣有可能被其他新藥超越。

多位分析師稱，最有前途的新型口服HC藥物是Pharmasset公司(已被吉利德科學公司收購)的核苷聚合酶(NUC)抑制劑PSI-7977。一項涉及40例患者的早期試驗對PSI-7977在患者不適用干擾素情況下的療效進行測試，結果顯示其治愈率達到100%。Selvaraju 稱：“PSI-7977的丙肝治愈率如此之高，是以往藥物所沒有過的，相比之下，Incivek與干擾素和利巴韋林聯合應用的臨床治愈率為60%~70%。”口服HC藥物不會有干擾素注射時的流感樣副作用和注射部位反應導致患者依從性降低現象，據專業的醫療產業市場調查公司——美國Decision Resources公司報告稱，到2015年，口服HC藥物市場預計達160億美元。

另一種核苷聚合酶新藥是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex公司在發布INX-189早期階段的研究結果之后，其股價增長了一倍。還有Achillion Pharmaceuticals公司和Idenix公司也有正在開發中的口服、每日1次的HC藥物，不過在未來HC藥物市場的競爭中，他們的中期階段的數據需超越Pharmasset公司的PSI-7977，才能夠在這一市場占有一席之地。

羅氏除了從Pharmasset公司許可轉讓來的小分子口服核苷聚合酶抑制劑mericitabine外，還通過收購Anadys Pharmaceuticals獲得了非核苷聚合酶抑制劑setrobuvir，這兩種新藥分別于2007年和2008年獲得美國食品藥品管理局（FDA）的快速通道地位。羅氏對非核苷聚合酶抑制劑充滿了信心，同時也沒有放棄對核苷聚合酶抑制劑的開發。然而，任何口服HC藥物治愈率都應達到80%以上，否則將沒有人使用——因為上市的Incivek和Victrelis已經達到了這一目標。Wolters Kluwer inThought公司的研究主管Ben Weintraub稱：“HC藥物市場是一個競爭激烈的領域。雅培、百時美施貴寶、葛蘭素史克、默沙東和強生等大型制藥公司都有HC新藥項目在開發。”（見表1）表1

癌癥藥物：個體化治療時代來臨

輝瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和羅氏/第一三共制藥的Zelboraf（威羅菲尼）在2011年獲得批準，這兩種藥物搭配診斷產品，可顯著提高癌癥的治療效果。湯森路透社生命科學咨詢部顧問Kiran Meekings稱：“在這個越來越多的癌癥藥物因沒有明顯改善患者整體的結局進而導致治療失敗的時代，癌癥靶向治療藥物絕對是‘靈丹妙藥’——這些藥物靶向作用于特定基因，正在對市場起著革命性的改變(至少對于目標人群較小的患者是這樣)。我們不應該再認為癌癥是一種或者幾種疾病，我們需要把它看作是一組不同的獨立群體，其中每一個群體都需要有針對性(靶向)的治療藥物。”

在胰腺癌領域，Clovis Oncology生物制藥公司正在對化合物CO-101進行開發。CO-101是治療轉移性胰腺癌的一線藥物。羅氏通過其收購的醫療診斷公司Ventana Medical Systems，正在開發CO-101的一種搭配診斷產品。這種生物標記物驅動的臨床試驗戰略可以幫助Clovis Oncology獲得成功，而其他公司的項目因缺乏相應的生物標記物驗證都遭遇了失敗。C0-101是結合脂質的健擇（吉西他濱）衍生物。禮來的健擇可用于治療轉移性胰腺癌。健擇作為單一藥物，中位總生存期不足6個月，常與其他化療藥物聯合使用。Clovis Oncology公司估計，2/3的胰腺癌患者細胞攝取（健擇）有限，主要是由于缺乏平衡型核苷轉運蛋白1（hENT1）表達——這一轉運蛋白可以促進健擇進入細胞。CO-101的搭配診斷產品就是為了確定hENT1表達水平低的患者，該類患者已被證明使用健擇治療效果較差。

長期以來，多因素（即多靶點）異常的癌癥是一個難以解決的問題，不過幾種癌癥新藥的療效可能已不僅僅使癌癥患者的無進展生存期增加幾個月。在血液學領域，Celgene公司的pomalidomide是一種用于Revlimid（來那度胺）和Velcade（硼替佐米）治療發生抵抗的多發性骨髓瘤患者的口服藥物，其Ⅱ期臨床試驗數據將在近期舉辦的美國血液病學會年會中公布。Onyx公司的carfilzomib也用于治療復發或難治性、多發性骨髓瘤，已經獲得了FDA快速通道地位。

Medivation/安斯泰來的MDV-3100是一種口服的前列腺癌治療藥物。一項名為AFFIRM的試驗數據顯示，MDV-3100治療組患者的中位總生存期增加了近5個月，因此該藥在2011年11月獲得了FDA快速通道地位。一旦獲得批準，MDV-3100將會成為強生公司的Zytiga（醋酸阿比特龍）的有力競爭者。（見表2）表2

高脂血癥藥物：超越CETP抑制劑

對于新型降膽固醇藥物——膽固醇酯轉運蛋白（CETP）抑制劑，我們可能還將要等待數年。CETP抑制劑的確可減少動脈粥樣硬化的發生，但同時也會導致心血管事件發生，但分析家們卻堅定地認為，此類藥物（如默沙東的anacetrapib和羅氏的dalcetrapib）將會取得“重磅炸彈”級地位。雖然首個CETP抑制劑——輝瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，但有人認為，torcetrapib在試驗中發生的由激素引起的高血壓相關疾病死亡僅是CETP抑制劑的獨立事件。

如今，除了默沙東和羅氏外，禮來正在開發第4個CETP抑制劑evacetrapib。一項小型、短期的Ⅱ期臨床試驗顯示，evacetrapib可升高高密度脂蛋白，并減少低密度脂蛋白。evacetrapib試驗除進行單獨應用外，還與多種他汀類藥物聯合使用，而到目前為止，小劑量evacetrapib與默沙東和羅氏的同類藥物具有相似的療效。

同時，愛爾蘭的Amarin生物制藥公司也擁有領先的治療高脂血癥候選藥物AMR-101。去年11月下旬該公司已向FDA提交了這一新藥的上市申請。AMR-101是一種處方級的ω-3脂肪酸，用于治療高甘油三酯癥。一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，AMR-101可明顯降低甘油三酯水平，且沒有顯著引起低密度脂蛋白水平升高。在另一項Ⅲ期臨床試驗中，AMR-101聯合一種他汀類藥物對兩種或兩種以上血脂異常患者進行測試，結果表明，與安慰劑組相比，治療組達到了從基線的甘油三酯水平百分比變化的主要終點。該藥正在進行的一項“降低高風險患者人群中第1次重大心血管事件”的終點試驗，預計將會對8000例患者測試6年。Kiran Meekings稱：“與同類產品相比，AMR-101可用于目前使用他汀類藥物患者的治療，具有巨大的市場潛力。湯姆森路透社非常看好ARM-101，預計其2016年銷售額將達到23億美元。”（見表3）

表3

Aegerion制藥公司的lomitapide是開發中的一個治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的罕見病藥物（又稱“孤兒藥”），預計將在今年1月份分別向FDA和歐洲藥品管理局（EMA）提交新藥上市申請，年內有望獲得FDA批準。HoFH是一種遺傳性疾病，發病率為百萬分之一，患者血液中膽固醇極高，往往在30~40歲死于心臟病發作。在現實世界中，醫生確定HoFH患者是根據其他替代性生物標記物如膽固醇水平等。業內預計lomitapide將是銷量達4.5億美元的“微型炸彈”。

呼吸系統藥物：再進一步

在哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）藥物方面，葛蘭素史克的Advair（氟替卡松和沙美特羅吸入劑，2011年專利到期）和默沙東的順爾寧（孟魯司特鈉，2012年專利到期）將相續失去專利保護。然而，葛蘭素史克正在進行一項開發計劃：讓使用Advair的患者開始應用一種新的復合物Relovair。Kiran Meekings稱：“由于Advair專利到期，Relovair將是葛蘭素史克的又一開發目標，具有巨大的市場潛力。”目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段的Relovair由吸入糖皮質激素Veramyst（氟替卡松糠）和長效β受體激動劑（LABA）vilanterol trifenatate（三氟甲磺酸維蘭特羅）組成。Relovair的最大賣點是每日1次用藥（Advair是每日兩次）。

諾華也有幾種慢性阻塞性肺病新藥在開發中，包括Seebri Breezhaler，其在歐洲已經注冊；在2011年10月，FDA通知諾華提供更多的數據以支持Cuvposa（格隆溴銨）用于慢性阻塞性肺病，諾華預計今年年底提交其上市申請。

2011年7月1日，FDA批準諾華的支氣管擴張新藥Arcapta Neohaler（茚達特羅吸入粉劑）。

諾華和衛材公司正在共同開發Onbrez（馬來酸茚達特羅膠囊粉霧劑）以及NVA-237（格隆溴銨）。另外，諾華還在對QVA-149（馬來酸茚達特羅和格隆溴銨固定劑量組合物）進行開發。Ben Weintraub表示：“人們期待更好的吸入劑，這是一個具有非常高障礙的開發活動。如果諾華可以證明格隆溴銨安全有效，且療效超越已上市的哮喘和慢性阻塞性肺病藥物，哪怕是一點點的創新就可能具有更好的市場前景。”（見表4）

注：

“微型炸彈”(Minibuster)：年銷量超過4億美元；

“重磅炸彈”(blockbuster)：年銷量超過10億美元；

超級“重磅炸彈”(Superblockbuster)：年銷量過20億美元；

N/A：不適用