第一篇：新藥的一般藥理研究

新藥的一般藥理研究

藥理學研究分為三類，即主要藥效學（Primary Pharmacodynamic）、次要藥效學（Secondary Pharmacodynamic）和安全性藥理學（Safety Pharmacology）。另外根據實驗要求可能需要對安全性藥理學進行追加和/或補充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般藥理學（general pharmacology）研究是指主要藥效學作用以外廣泛的藥理學研究，包括次要藥效學和安全性藥理學的研究范疇。通過一般藥理學研究，可以確定受試物非期望出現藥物效應的情況，它可能關系到人的安全性；評價受試物在毒理學和/或臨床研究中觀察到的藥物不良反應和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。通過一般藥理學研究，可為長期毒性試驗設計提供參考，為臨床研究和安全用藥提供信息，為開發新的適應癥提供信息。實驗動物常用小鼠、大鼠、犬等。在體、離體系統均可用于一般藥理研究。在體的一般藥理學研究應盡量確定不良作用的量效關系和時效關系；離體研究應盡量確定受試物的量效關系。

一般藥理是指新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。是屬于臨床前研究的內容，其系統指標還是很多的。包括：

一、精神神經系統

1.直接觀察給藥后動物一般行為表現、姿勢、步態，有無留延、肌顫及瞳孔變化。對用藥后動物的行為活動進行定量評價，以示有無興奮或抑制作用。

2.如出現明顯的興奮或抑制現象，應根據不同藥物，采用不同實驗方法測定其對小鼠或大鼠自發活動的影響。

二、心血管系統

1.測定并記錄給藥前后血壓、心電，觀察心電圖的QRS、ST、T波、心率及心律的變化。2.在治療有效計量，出現明顯的血壓或心電圖的改變時，應進行相應整體或離體分析性實驗，例如血液動力學、離體心臟等，以確定心血管系統的變化對主要治療作用的影響。

三、呼吸系統

1.觀察給藥前后呼吸頻率及深度的變化。

2.在治療有效計量出現明顯的呼吸興奮或抑制時，應進行相應整體或離體分析性實驗，例如，呼吸中樞抑制的實驗法，肺流溢法，膈肌膈神經等實驗方法，初步分析對呼吸系統的影響。新藥臨床前藥理評價工作在完成主要藥效研究的同時應完成一般藥理研究。一般藥理研究是指研究藥物在它預期用于臨床防、診、治主要目的以外的廣泛的藥理作用。通過一般藥理研究可以了解新藥的全面藥理作用，做到藥盡其用。同時也是為全面開展毒性研究作準備，而且它本身也是全面毒性評價的重要組成部分。因此，現在各國有關新藥評價的技術要求均把一般藥理研究作為新藥臨床前藥理評價必需完成的項目。如瑞典1974年制訂的《藥品登記規程》中要求：“新藥研究講行中，應作廣泛的生物學篩選試驗。所得結果與臨床應用評價及危險性評價有關。”建議做中樞神經系統的主要功能試驗，自主神經系統功能，特別是其體液傳遞機制、外周神經及其神經沖動傳遞和骨骼肌功能、心血管功能、呼吸系統功能、胃腸道的分泌與運動功能、肝功能、腎功能、內分泌功能等試驗。各種作用都應采用二或三個劑量，最低劑量應與它在該種動物上主要藥效作用的ED50一致。如果有些作用考慮可能成為該藥的不良反應的話，還應測定它的閾劑量。世界衛生組織1975年制訂的“人用藥物評價準則”中指出當發現一個化合物具有某種藥理活性時“應進行廣泛的動物藥理試驗，從而測定是否有任何可供治療應用的作用。”接著在藥效研究部分指出，“應在機體的主要系統上進行研究，以提示藥物的其它作用，不論這作用是希望的，還是不希望的。”“所得信息，不僅可用于探索治療作用，還可指出潛在的不良反應，哪種組織應特別作形態研究，哪種代謝系統應該研究。”英國制藥工業協會1977年發布的“新藥產品臨床前及臨床試驗準則”中也指出“應在多種哺乳動物身上，研究其對主要器官系統的藥理作用。”特別是精神行為、心血管系統和呼吸系統還提出了一些具體指標。我國1985年頒的《新藥審批辦法》附件五《新藥藥理、毒理研究的技術要求》中也要求對新藥進行一般藥理研究，觀察藥物對神經系統、心血管系統和呼吸系統的作用。但要求很低，與國外有較大的差距。下面擬分別從藥理學和毒理學角度來探討一般藥理研究的意義，并就一般藥理研究方法的規范化和個體化問題作一些討論。

一、從藥理學角度看一般藥理研究

藥物應用到人體，隨著血液循環分布到體內各器官組織。因此應用一個新化合物之前理應對它的全面作用有一個基本認識。否則連對主要藥效作用的評價也可能有片面性。如嗎啡類鎮痛藥的評價若單評價它的鎮痛作用，局限在分析鎮痛的量效關系、時效關系等就不可能作出正確的選定。因為鎮痛藥的好壞，不只是決定于它的作用強度和時間，還決定于它的呼吸抑制作用、成癮性等不良反應的強弱和安全系數的大小。只有對它的全面藥理作用有了基本了解才能對主要藥效作用作出正確的評價。既然藥物作用在整體，對它就應有一個整體的了解。

其次，一般藥理研究還有助于對新藥藥理機制的了解。新藥的作用部位在哪里，作用方式是什么，只有做了全面的藥理觀察才能有所認識。如果一個降壓藥物，只知道它的降壓強度和作用時間，在臨床上還是不便應用的。只有通過一般藥理研究，分析清楚這藥物的作用部位是中樞，還是心臟、神經節、外周血管、離子通道，才能在臨床應用時正確掌握適應證。我們對藥物的作用了解得越全面深入，我們就越能掌握應用它，它也就越能成為治病的有力工具。

此外，一般藥理研究還有利于新的藥理作用的發現，有利于一藥多用。我們在總論中討論新藥發現的途徑時曾談到綜合篩選的方法是現在很多國家發掘新藥藥理作用的一種手段。這種綜合篩選法與新藥的一般藥理研究往往是結合起來進行的。

首先要說明的是，作為尋找新藥的途徑之一的綜合篩選法與作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究在目的和內容上是并不相同的。嚴格說來，是兩個范疇里的工作。綜合篩選法目的是找藥，是對新的化合物進行普遍的藥理作用過篩，通過過篩發現可用的藥理作用。新藥評價中的一般藥理研究是對已初步選出的化合物進行系統的藥理作用觀察，急取全面地了解該藥的作用范圍和特點，以便對它作出正確的評價。前者希望面鋪得寬些，可以有層次地階梯篩選，務期不要漏篩。后者希望有針對性一些，在基本保證各系統藥理作用觀察的前提下，要結合該藥主要藥效作用的有關項目來觀察，盡量能與主要藥效作用進行定性、定位、定量的比較。從綜合篩選的目的來說，有條件的可以多做一些，沒有條件的可以少做一些。觀察的指標可以與它的主要藥效作用毫無關系，也可以與將來人體應用毫無關系，如一個抗癲癇藥，可以看看它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，也可以看看它有沒有對心血管系統或呼吸系統的作用等，只要有條件，都可以做，如果沒有條件也都并不是必須做。但是從新藥評價中一般藥理研究的目的來說，情況就不完全如此。同樣拿這個抗癲癇藥來說，它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，是不必回答的問題，那是與作為抗癲癇藥沒有關系的作用，陰性結果、陽性結果都不必寫進報批材料，因為這與它能否作為一個癲癇藥無關。如果真發現了很有價值的陽性結果，而且有實用價值的話，那就是原來那個抗癲癇藥的新的適應證。一個藥發現了新的適應證，等于發現了一個新藥，按我國《新藥審批辦法》中新藥的分類屬于第五類，那就應該再按第五類新藥的要求做齊所需的資料后作為又一個新藥報批，而不是作為原來那個抗癲癇藥一般藥理作用的一部分。但是，就這個抗癲癇藥來說，它對心血管系統和呼吸系統等有無作用，則是必須回答的問題。因為用到人體上后藥物是分布到全身的，它對機體主要器官系統的作用我們必須有一個基本認識，而且實驗結果不論是陰性，還是陽性，都必須在報批材料中一般藥理研究部分寫進去，各實驗室設計的藥理篩選譜千差萬別，極不一致。而作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究，各國制訂的“準則”、“指南”或“技術要求”中的規定卻基本相同，都很原則。本節一開始介紹了1974年瑞典的規定。其它國家的也大致相仿。WHO僅寫了“應在機體的主要系統上進行評定，以提示藥物的其他作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的。具體的實驗設計則隨藥物的種類不同而異。”它沒有規定具體的項目。我國《新藥審批辦法》的技術要求中也只提要觀察藥物對神經系統、心血管系統和呼吸系統的作用。但各國都要求做一般藥理研究這是毫無異議的，而且要在“機體的主要系統”上進行研究也是肯定的。那么單就這一點，工作量就相當不少了。

由此可見，尋找新藥的綜合篩選法與新藥評價的一般藥理研究在目的和內容上是不同的。這是從概念上首先必須明確的一個問題。但是，兩者在做法上又有一定的類似之處，所得的結果，又是可以互為參照的。也就因為有這點關系，很多工作者，容易把這兩項工作合并在一起，特別是這兩項工作一般都是在同一個實驗室內完成的，采用的手段又有很多相同之處，這就更容易把這兩者混同一體。在明確了這兩者的關系之后，對它們之間在做法上的類似之處和所得結果的可以互為參照這方面，就可以合理地運用了。一般藥理作用研究所得的信息當然可用來作為尋找新藥的參考，因而構成綜合篩選工作的一部分；綜合篩選中所得關于藥物對各主要器官系統作用的信息當然也可用來作為了解該藥全面藥理作用的參考，因而也同樣可以構成該藥藥效評價中一般藥理研究工作的一部分。就因為有這一點關系，我們在具體工作中完全應該努力通過完善的設計把這兩部分工作結合起來進行，以求取得較佳的效果。但是，事實上，目前很多實驗室，正因為對這兩者的差異性和相關性認識不充分，因而從他們設計的藥理作用譜來看，不論是滿足綜合篩選的要求，還是滿足新藥一般藥理研究的要求都顯得不夠。有關這個方法學問題將留待本節最后兩部分討論。

二、從毒理學角度看一般藥理研究

新藥的毒性評價當然靠急性毒性、長期毒性、特殊毒性等各種毒性評價手段。但是，長期毒性評價之前往往以急性毒性和一般藥理研究作為先導。這是因為長期毒性試驗投資較大，費時費工較多，因而對實驗設計的要求更高。

通過一般藥理研究可以比較全面地普查一下藥物的主要作用部位、作用性質和作用特點，這對長期毒性試驗的實驗設計是重要的參考。固然長期毒性試驗在指標、劑量、觀察期限、用藥途徑、動物品種和數量等各種要求方面各國都有一個基本的規定，但結合各藥特點還應該有一些針對性更強的設計。特別是特殊指標的設計。如我國《新藥審批辦法》的技術要求中對長期毒性試驗觀察指標的規定，既有一般共同的要求，也有一些特殊的要求，如：“必要時．．．”，“凡有可能引起．．．應增加．．．檢查指標”，“有些藥物．．．”，“對引起．．．的藥物，．．．”，“對．．．的特殊品種新藥，．．．”，“有的新藥．．．”等。那么，怎樣才能明確這個新藥是屬于哪一個“．．．”呢？這就要通過一般藥理研究來明確。從這個意義上來說，一般藥理作用起著為做長期毒性試驗打基礎的作用。沒有這個基礎，長期毒性試驗的設計很可能有漏洞，如果長期毒性試驗沒有達到要求而需返工的話，損失就大了。其次，長期毒性試驗的劑量選擇也是一個難題。要在三個劑量內達到高劑量組有部分動物出現毒性反應或死亡，而低劑量組應略高于藥物對動物的有效量而不出現任何觀察指標的異常。這樣的選下劑量當然是非常困難的。如果選得不合適，長期毒性試驗沒有達到要求而需返工的話，損失也就大了。而要選好劑量，就要靠急性毒性試驗和在一般藥理研究中所測得的各種陽性指標的藥物有效量來綜合判斷。此外，決定給藥途徑，用藥方法等也都少不了要參考一般藥理研究所得的結果。

除作為長期毒性試驗前的基礎外，一般藥理研究本身還是各種毒性試驗必不可少的補充。急性毒性試驗、長期毒性試驗和特殊毒性試驗等各種毒性試驗固然可以從很多方面反映藥物的毒性作用，但畢竟還有不少毒性作用不是用上述這些試驗所能發現的。如一般毒性試驗中很難發現藥物對高級神經活動的影響，但用迷宮試驗，條件反射試驗或操作式條件反射試驗就不難發現它們的陽性作用。在一般毒性試驗中藥物對行為活動的影響也只能在動物自然狀態下作一些粗略的觀察，但用一般藥理手段，如小動物自發活動描記、轉籠、轉軸、爬坡、平衡木、抓力試驗、張力試驗、焦慮試驗等就可以作較精細的檢測。在一般毒性試驗中只能采集血、尿、糞作標本來分析有關的形態與生化指標的變化，采集骨髓就較困難了，至于采集組織標本，如腦、肝、心、腎等，那在長期毒性試驗進行期間是無法完成的。只能同時單獨設計藥物對某種組織內某一指標影響的觀察。有時進行單項藥理實驗，反而可以很快說明問題。長期毒性試驗最常用的動物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。但有些毒性作用在這些動物上是很難做出來的。如皮膚過敏試驗和維生素C缺乏試驗要用豚鼠，白內障要用鴨子等。這些也只有單獨設計實驗才能得到確切的結果。有些毒性作用雖然可以在上述大鼠和狗等常用動物中出現，但往往需要特殊的器械和設備，進行檢查需要有特殊的給藥方案和觀察時間，如檢查眼毒性、耳毒性等這些特殊項目的毒性試驗如果在長期毒性試驗中一起觀察，將互相干擾，難以全面滿足要求，倒不如單獨進行試驗可以較快地說明問題。

在長期毒性試驗中發現的陽性變化，往往只是發現了一個“癥狀”，提供了有某一變化的信息。至于這一變化的性質、程度、病變部位等，往往不是在長期毒性試驗中能反映出來的，如用藥后在長期毒性試驗的動物身上出現血壓下降，若不結合做一般藥理研究，血壓下降就只是一個“癥狀”，無法知道這是藥物的直接作用，還是間接作用；也無法知道這是藥物作用在中樞、在神經節、在心臟、在交感神經末梢、在副交感神經末梢，還是直接作用在血管壁平滑肌。而同時結合作一般藥理研究，要說明這些問題，無疑是并不困難的。對于一個陽性的毒性癥狀來說，了解這些作用是完全必要的。

有些動物實驗上發現的藥理作用與某些人體不良反應有著比較密切的聯系，根據動物的藥理作用往往可以預測人體不良反應。如有抗組胺作用的藥物，往往在人體應用時有倦怠、思睡；有神經節和節后阻滯作用的藥物，往往有陽痿、直立性低血壓；麻醉對抗劑，往往有幻覺；單胺氧化酶抑制劑，往往有體位性低血壓；炎癥抑制藥，往往有胃腸道功能障礙；抗膽堿藥，往往有口干、尿閉；廣譜抗生素,往往有腹瀉；α腎上腺素受體阻斷劑往往有心動過速；精神安定藥往往有震顫麻痹癥等。

一般藥理研究可以采用不同動物：既可以用常用的實驗動物，也可以用各種模型動物和稀有動物，直至家禽、爬蟲、昆蟲等。可以采用不同層次的模型：即可以用整體模型，也可以用離體的器官、細胞、亞細胞、分子水平上的模型。可以采用不同的用藥途徑：既可以用靜脈、口服、皮下、肌內及局部用藥，也可以將藥物注入腹腔內、動脈內、腦室內、腦內、器官內及經呼吸道吸入等。可采用處于不同狀態下的動物來觀察：既可用清醒動物，也可以用麻醉動物、去神經動物及經各種手術處理后的模型動物等。可以采用不同的實驗儀器來測試：既可以用一般的常用儀器，也可以用比較先進的生理生化藥理儀器。這樣，一般藥理研究所能動用的手段就遠比長期毒性試驗為多，因而所能得到的信息也就遠比長期毒性試驗為豐富。當然各種藥理分析試驗所得的藥物毒性方面的信息最終都必須在整體上驗證才有意義，否則也容易得出脫離實際的結論，但一般藥理研究是毒性試驗的重要補充這一點是毫無異議的。瑞士著名藥物毒理學家Zbinden和德國著名藥理學家Gross一起曾主持編寫過“毒理學中的藥理方法”專輯，組織了世界各國各系統藥理學家撰寫了評價藥物對各系統作用的實驗模型、方法、標準藥及劑量等。范圍涉及自主神經藥理、心血管藥理、肺、氣管功能、胃腸道藥理、血液凝固及血小板功能、內分泌藥理、行為藥理和神經精神藥理等。內容非常豐富，可以參考。

三、一般藥理研究方法的規范化

新藥藥效評價工作中一般藥理研究的方法需要不需要規范化？能不能規范化？作為新藥審批資料用的一般藥理研究最好規范化。這樣可以使研究者有所準繩。也因此可以使工作更合乎新藥評價的客觀要求。當然這種規范化只能是對最基本的要求規范化，而不可能要求不同類型新藥的一般藥理作用觀察項目都按同一的規范來做。

正如本節第一部分指出，由于很多作者沒有明確區分作為尋找新藥的綜合篩選和作為新藥評價的一般藥理研究之間的差別，因而在實驗設計上往往混同一體。結果對兩者的要求都沒能滿足。

先從新藥的綜合篩選說起。本書總論中提到過一些實驗室綜合篩選方案。雖然作為多指標過篩來說，比單項指標過篩是進了一步，但從對新化合物作普遍的藥理作用過篩來說，那還都顯得不夠。這不夠主要還不是指標數量的不夠，而是指標覆蓋面的不夠。各實驗室設計的方案多半是各自原先研究方向上指標的擴大，因而都還留下比較濃重的本實驗室傳統研究方法的色彩。真正按藥物作用類別科學而系統地設計一套篩選分析方案，象無機分析化學那樣嚴密而高效的分析譜，還沒有見到。如美國艾齊伍特兵工廠設計的30多項指標的篩選譜，顯然是從研究失能性化學毒劑的要求發展而來的，主要反映了小鼠行為活動的變化。日本東京大學藥理系Takagi設計38項指標的小鼠神經藥理作用篩選譜，和瑞典Campbell實驗室設計的16項指標過篩譜，也都主要只是反映了精神行為活動和間接地反映了一些自主神經系統作用。美國Irwins和日本高木敬次郎設計的三個模型結合的方案雖然可以分析判斷72項藥理作用，在同類篩選譜中是比較好的一個，但它主要也只是反映了藥物對神經系統，精神行為和心血管系統方面的作用。它仍然覆蓋不了諸如對呼吸系統、胃腸系統、泌尿生殖系統、血凝系統、免疫系統、內分泌系統等各方面的作用，更不用說其他如抗腫瘤、抗微生物、抗寄生蟲、抗輻射、抗毒以及抗各種病理模型的作用了。比以上設計更進一步的是1977年Preziosi的設計。他用28套試驗，可對動物精神行為、神經系統、心血管系統、呼吸系統、胃腸功能、利尿活性、子宮作用及基本內分泌作用等方面作觀察。覆蓋面廣泛得多，但仍不全面。而且所用方法也比較麻煩，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性測定用了大鼠離體肝臟灌流。這些都不是一般實驗所能常規進行的。因此作者報道后，至今沒有被廣泛應用。可見綜合篩選譜的設計還遠沒有解決。當然這個問題是十分艱難的。真要解決，還得下大功能進行系統工程設計。看來，一張平面譜是不夠的，需要分層次實行階梯篩選。也許真的需要象無機分析化學那樣先撒大網，區別藥物類別；再按不同類別的藥物，作第二層藥理譜分析，然后再逐步有梯次地深入研究下去。

作為新藥評價中一般藥理研究的規范化，比以上綜合篩選藥理過篩譜的規范化要好解決一些。我國《我藥審批辦法》中目前的規定要求各種藥理作用的新藥都要用產生主要藥效作用的劑量與給藥途徑（溶于水的藥物應靜脈注射），對清醒或麻醉動物進行以下一般藥理研究。

１．神經系統 仔細觀察給藥后的活動情況和行為變化。

２．心血管系統 觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。

３．呼吸系統 測試對呼吸頻率和深度的影響。

當然僅就這三項指標來說，是容易達到的。沒有具體規定動物品種，可以用小鼠、大鼠、兔或貓。其他試驗條件，可以與研究主要藥效學相同。我們不妨以這幾項要求的進一步具體化作為初步規范化的內容。隨著今后實驗條件的改善，技術設備的進步，再充實對基他主要系統作用的觀察。但有鑒于各國新藥評價的“準則”，“指南”等材料中對一般藥理學的基本規范，既訂得比較明確，但總的還比較原則，看來對各類藥物共同要求的項目只能是比較基本的東西，過于復雜的要求，只能針對各種具體藥類分別提出。

四、一般藥理研究方法的個體化

一般藥理研究需要列入規范的項目只能是最基本的項目。一個新藥臨床前一般藥理學評價到底要做多少工作？做哪些指標？這要因藥物類型和應用目的而定。例如評價一個用于防日曬或昆蟲咬傷的局部應用藥物和評價一個用于抗炎的局部應用的類固醇類藥物就很不相同。又如，一個食欲抑制劑，一個精神振奮劑和一個用于良性直立性低血壓的藥物，即使它們來源于同一系列化合物，但對它們的臨床前評價在某些方面就差別很大。用于減輕體重的食欲抑制劑在臨床多用于青年或壯年人，其中又多為育齡婦女，臨床前評價需要重視致畸變作用和對內分泌的作用。治療良性直立性低血壓病的藥物在臨床前實驗要觀察體位改變對系統血壓的反射性調節、心排出量和腦血流量的影響，還要觀察藥物的安定作用、抗抑郁作用以及對一般器官系統的作用。精神振奮藥則又有其特點，首先這燈藥多用于老年人，老年人的心血管疾患和死亡率自然較高。其次這類藥也用于兒童，因而在臨床前藥理學評價中既要注意對心血管系統的作用，又要注意對兒童行為的影響。一般藥理研究的設計要盡量做到有針對性。

下面試以Zwagemmakers等1980年報道的Secoverine的藥理學為例，討論一下新藥一般藥理作用研究的設計。Secoverine是一個有抗毒蕈堿作用的解痙劑。作者設計了下列藥理作用譜：

（一）Secoverine的藥理學（Ⅰ．抗毒蕈堿作用和解痙作用）

１．離體解痙作用

（１）一般離體試驗：豚鼠回腸和結腸，大鼠空腸、回腸、結腸和子宮，小牛氣管等標本上對抗氨甲酰膽堿、5－羥色胺、組胺或氯化鋇的致痙作用。

（２）對M－受體的親和力試驗：在小鼠回腸、大鼠空腸和小牛氣管肌上測定抗氨甲酰膽堿和糠三甲銨的PA2值，并與阿托品作比較。

２．在體解痙作用

（１）豚鼠回腸

（２）大鼠回腸

（３）狗回腸

（４）狗結腸抗嗎啡致痙

（５）大鼠子宮自發收縮

（６）小鼠胃腸道活性碳推進

（７）大鼠膀胱排空時間

３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影響

（１）在經Ｋ＋去極化的豚鼠盲腸帶上對Ca2+收縮作用的影響。

（２）Secoverine松弛Ｋ＋引起的大鼠子宮收縮，然后觀察Ca2+對它的影響。

４．抗煙堿作用

（１）離體豚鼠回腸的抗煙堿作用

（２）貓上頸神經節節前和節后神經刺激引起的瞬膜收縮試驗。

（３）大鼠膈神經－膈肌試驗

（４）大鼠抗煙堿痙厥

５．抗膽堿副作用

(1)小鼠擴瞳

(2)小鼠抗匹羅卡品作用

(3)小鼠抗乙酰甲膽堿的流涎和流淚

(4)大鼠胃液分泌

(5)大鼠胃排空

(6)小鼠抗氧化震顫素的鎮痛

(7)小鼠抗毒扁豆堿致死

６．其它有關解痙作用

（１）離體大鼠輸精管加強去甲腎上腺素作用

（２）局部麻醉作用

（二）Secoverine的藥理學（Ⅱ．一般藥理作用）

１．對循環和呼吸

（１）貓血壓

（２）腎性高血壓大鼠的血壓

（３）狗血壓

（４）貓最大dp/dt（５）麻醉狗心電圖

（６）麻醉貓腦電圖

（７）清醒家兔腦電圖

（８）離體兔心冠狀循環

（９）離體豚鼠心耳的心肌收縮力（１０）離體豚鼠心耳的心率和收縮力

（１１）大鼠心室條收縮

（１２）清醒家兔呼吸

２．對中樞神經系統的作用

（１）加強環已巴比妥麻醉

（２）抗驚作用，小鼠電休克、戊四氮休克

（３）小鼠自然活動

（４）小鼠抗四苯喹嗪的瞼下垂

（５）大鼠食物消耗

（６）利血平化大鼠的活動性降低

（７）抗電刺激小鼠腳引起的攻擊

（８）抗隔離小鼠引起的攻擊

３．其他作用

（１）小鼠直腸體溫

（２）運動協調

（３）鎮痛

（４）消炎

（５）抗ADP引起的血小板凝集

（６）對解毒機制的影響

（７）對水和電解質排泄的影響

（８）大鼠血糖

（９）腎上腺素神經阻斷作用

４．急性毒性試驗

（１）對小鼠和大鼠的神經毒性和死亡率

（２）大鼠胃粘膜潰瘍

（３）在Shay手術大鼠上的致潰瘍作用

（４）對大鼠乙酰水楊酸形成潰瘍的作用

（５）對大鼠利血平形成潰瘍的作用

（６）在Shay手術大鼠上對水楊酸含量的影響

（７）小鼠局部組織刺激作用

下面將這個具體藥物的臨床前藥理評價工作的設計討論一下。第一部分是主要藥效研究，用比較多的指標觀察Scoverine的抗毒蕈堿作用和解痙作用，并以藥物對去甲腎上腺素、5-羥色胺、組受、氯化鋇等作用的影響作為對照，進一步肯定該藥的性質是抗毒蕈堿作用。實驗中安排了一組抗膽堿副作用，既是主要藥效研究的一個方面，也是檢驗該藥的廣泛適癥證。實驗項目中用了兩種以上動物；有整體的、也有離體；有正常動物，也有病理模型動物（本例中抗膽堿副作用的實驗，大多是病理模型，包括用藥物造成的中毒模型）；有不同的給藥方法；實驗中也自然會有不同的劑量。因此作為主要藥效研究來說，是可以的了。當然也不是沒有缺點的。譬如，中樞抗毒蕈堿作用的指標很少。第一部分的１、２、３部分沒有一個中樞指標。第４、５項中也只有抗煙堿引起痙厥，抗氧化震顫素的鎮痛算中樞作用。抗毒扁豆堿致死基本上反映了中樞作用，但要全面反映該藥的中樞抗毒蕈堿作用無論如何是不充分的。

第二部分是一般藥理作用。好的方面是不僅對循環、呼吸、精神行為和神經系統的作用進行了觀察，而且還觀察了部分其它藥理作用，如對消炎、血小板凝集、解毒機制、代謝、內分泌和對胃粘膜的刺激作用等。這些作用大多圍繞本藥特點來展開，當然也難免有些指標是該實驗室現成的方法套用一下，這也無可厚非。作為報批的要求在多數國家是可以的了，但作為對一個新藥全面藥理作用的了解，也還嫌不夠。首先并不是各主要系統的作用都觀察了。其次，在所觀察的系統中仍有不足之外。如中樞作用的指標都比較粗，沒有一項反映高級神經活動的。在指標分類上也有一些混亂，如把腦電圖的作用放在循環呼吸中，局部麻醉作用列在第一部分主要藥效中，對腎上腺素系統的作用分列在兩個不同的部分，對胃粘膜的潰瘍作用作為急性毒性試驗。這些當然算不了太大的問題，但也是疏漏的表現。

通過上面Secoverine的例子想說明兩個問題。一方面，這是一個可供參考的例子，主要藥效與一般藥理的指標設計較多，能圍繞該藥的特點來設計。這是可取的。另一方面也說明，即使到80年代初，從正式報道介紹的比較好的代表性藥物來看，國外在一般藥理研究的設計上仍然不是無懈可擊的，更不是盡善盡美的。因此各國正式公布的新藥報批要求中對一般藥理研究的各種規定大多也比較原則。我們的意見是應盡量多地就各新藥對機體各主要系統的作用作出研究。當然，對每一系統的作用開始時不必做得很深很細，首先是回答對該系統“有沒有作用”，然后才是回答“是什么作用”作用在哪里”和“為什么會有此作用”等。

談了以上這些情況，目的是回顧一下國際上在新藥臨床前評價時一般藥理研究的做法和現狀。就我國來說，目前當然是按國家衛生部頒布的《新藥審批辦法》的技術要求來辦。這要求并不高。這是最基本的，必須保證的工作。至于在有些條件比較好的單位，當然可以根據藥物的類型、作用特點和本單位的條件，做得更全面一些。在這一領域里的工作，一般是不會嫌多的。

第二篇：新藥研究綜述

新藥研究的選題和幾個重要研

摘要

新藥的研究和生產過程，第一個要考慮的是新藥的選題，一個好的選題是新藥研究的方向，是新藥研究成功的關鍵。所以，如何選好題目是新藥研究首先要考慮的問題。一個好的選題，就算成功一半了。目前,新藥研究雖然數量較多,但在創新方面尚有不足。在探討新藥研發過程中,在選題立項方面需要注意的問題很多,新藥選題時應當在明確臨床療效基礎上,結合中醫理論創新,應將充分調研市場需求作為新藥立項前的必備工作,以免重復申報,浪費資源。同時，在有好題目的前提下，新藥各方面的研究也是成功的重要因素。

關鍵詞：新藥研究過程，新藥研究的選題。

前言

在藥物研發領域，中國與發達國家之間的距離超過了我國主要工業產品與國際間的差距。我國大部分醫院所用的主流抗生素類西藥，幾乎全部都是西方國家擁有知識產權的藥品；主導國際西藥市場的主要藥品中，幾乎沒有中國的專利產品；我國不少西藥生產企業所生產的心腦血管、抗腫瘤、抗生素類藥品，幾乎全都是仿制國外專利藥品專利保護期限已過的產品。嚴格地說，除中藥之外，我國目前生產的藥品中很少有擁有自主知識產權的藥品，且產品趨同嚴重，一種仿制藥可能有幾十家企業同時生產，加劇了市場混亂、資金不足和創新性低的惡性循環。隨著專利制度的不斷完善，可仿制的藥品將越來越少，在科研開發投入明顯不足的情況下，如何創新是我國每個醫藥企業都需要思考的問題。而新藥的創新又是在好的題目下結合各個方面的藥物研究的出來的結論。所以，選題和藥物研究將占了新藥研究的主要部分。

內容

新藥的來源包括：天然產物、半合成化學物質、全合成化學物質。所以新藥生產的選題也要從這些方面來選題。比如說天然產物的植物藥物，我們在選題的時候，要根據有效藥物的植物分類學尋找近親品種進行篩選。同時從有效藥物化學結構與藥理活性關系推斷，定向合成系列產品篩選。但是，新藥的生產過程所選的題目，要符合社會需要性，科學性，可行性，創新性以及效益性等這幾個原則，這些是關系到一個新藥品能不能被社會接受的關鍵因素，比如說選題的需要性主要表現在藥物用于治療疾病中多發的，常見的，市場容量大的，例如抗腫瘤藥等等。如果具有一定的科學性并且有臨床的可行性的話，是很有效益的，并且可以很快被社會接受。為了能最好的選題，首先要做市場調查，隨時關注同類產品的開發動態，了解文獻調研的內容，參考期刊雜志等等，根據統計數據來確定題目。還有就是，選題的可行性要表現在：人力物力資源分配要做到合理，還有就是生產要規范話，原材料的生產和來源要充足，工藝也要合理，有廠家可以生產。

在新藥的選題做好了之后，還有做好充足的臨床前的研究。主要有以下幾點：藥學研究，藥理研究，藥效研究，毒理研究和藥代動力學。首先是藥學研究中的制備工藝研究，是藥學研究的主要內容之一，它主要包括：制劑處方、制法、工藝流程、工藝合理性研究，具體內容包括：劑型選擇、提取、分離與純化、濃縮與干燥及成型工藝。當中有一個是中藥天然藥物制劑工藝的研究，它是根據臨床用藥和制劑要求，用適宜溶劑和方法從藥材中富集有效物質、除去雜質的過程。要求設計科學、合理、穩定、可行的工藝。包括以下的內容：一.提取、純化工藝研究，是指不同的提取純化方法均有其特點與使用范圍，當中影響提取、純化效果的主要因素藥材的鑒定與前處理包括1，鑒定依據：符合法定標準；2，前處理：對藥材進行凈制、切制、炮制、粉碎等加工處理。而提取純化工藝路線中常見的工藝路線有：藥料粉碎---藥料水煎煮---再醇沉淀，藥料醇回流---再水沉淀，藥料水汽蒸餾提取揮發油，酸水/堿水/酶解/超臨界提取等。而提取純化工藝參數指標主要有三點：a、有效成分提取、純化的評價指標主要是得率、純度b、有效部位提取、純化的評價指標得率、含量、組分穩定c、單方/復方提取、純化的評價指標應考慮其多成分作用特點d、在提取、純

化過程中，有可能引起安全性隱患的成分應納入評價指標，如：毒性成分。二.濃縮、干燥工藝研究。這當中又包括濃縮與干燥應根據物料的性質及影響濃縮、干燥效果的因素，優選方法與條件，使達到一定的相對密度或含水量，并以濃縮、干燥物的收率及指標成分含量，評價工藝過程的合理性與可行性，1、濃縮、干燥方法有：常壓濃縮、減壓濃縮、真空恒溫干燥、噴霧干燥、冷凍干燥。濃縮、干燥工藝評價指標：色澤、外觀、吸濕性、有效成分含量，揮發性（有效成分在濃縮、干燥過程中考慮揮發性）

三、.制劑成型性研究。藥天然藥物制劑研究是指將制劑原料（有效成分、提取物或浸膏）通過制劑技術制成適宜劑型的過程要求達到“三效、三小、五方便”。三效：高效、速效、長效。三小：劑量小、毒性小、副作用小。五方便：生產、運輸、儲存、攜帶、使用方便…還有就是劑型選擇，要求三個要素：

1、臨床需要及用藥對象：如臨床急重癥、老年人、兒童。

2、藥物性質及處方劑量：不同劑型的載藥量不同。

3、藥物的安全性：中藥注射液。而制劑處方設計也有嚴格的要求：

1、制劑處方前研究制劑原料、輔料、設備對制劑工藝影響大，如溶解性、吸濕性、流動性、穩定性、可壓性、堆密度

2、輔料的選擇影響制劑成型、理化性質、釋放過程、臨床療效安全穩定。

3、制劑處方篩選根據臨床用藥的要求、制劑原輔料性質、劑型特點。

新藥的生產還有制劑成型工藝研究，它要求的基本原則：考慮成型工藝路線和制備技術選擇可行性，評價指標的選擇：評價制劑性能與穩定性，制劑技術和設備中藥天然藥物的中試研究是指在實驗室完成系列工藝研究后，采用與生產基本相符的條件進行工藝放大研究的過程，中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善同時中試研究是保證工藝達到生產穩定性、可操作性的必經環節。評價指標：投料量、半成品率、成品率是衡量中試研究可行性、穩定性的指標。中試研究一般須經過至少3批次試驗，以達到工藝穩定的目的。生物制品工藝研究，其中生物制品：是以微生物、細胞、動物或人源組織體液等為原料、應用傳統技術或現代生物技術制成的。生物制品在生物學、理化性質及制備工藝的獨特特點：1.生物學：種屬差異、免疫原性、多功能性。2.理化性質：用量少生理活性顯著、穩定性差。3.制備工藝：無菌操作、低溫操作。

新藥研究中的幾個方法：

1.要注意質量控制分析方法，分析方法要求：具有較高的專屬性、準確度和線性關系，并需進行嚴格的方法學驗證，化學原料藥：純度要求高、限度研究嚴格，生物制品：生物效價測定。生物制品的療效與生物活性密切相關，與含量往往并無線性關系。

新藥研究中的分析方法要做到以下幾點：專屬性：指在其他成分（如雜質、降解物、輔料等）可能存在的條件下，采用的分析方法能夠正確鑒定、檢出被分析物質的特性（鑒別、雜質檢查、含量測定），線性：指在設計的測定范圍內、檢測結果與供試品中被分析無的濃度（量）直接呈線性關系（5個濃度）。范圍：指測試方法適用、能夠達到一定的準確度、精密度和線性的供試品中被分析物高低限濃度或量的區間（含量測定范圍濃度80-100%），準確度：指測定值與真實值或認可的參考值的一致性或接近程度(3個不同濃度)，精密度：指在規定條件下對同一均質供試品多次取樣進行的一系列檢測結果之間的接近程度（標準差、相對標準差、至少6次取樣測定）；檢測限：指供試品中的被分析物能夠被檢測到的最低量（考察分析方法具備的檢測靈敏度）定量限：指準確性和精密度都能達到要求時供試品中的被分析物能夠被定量測定的最低量（保證含量很少的雜質能夠被準確測出）,耐用性：指測定條件發生小的變動時，測量結果不受影響的能力，用于說明通常使用條件下該分析方法的可靠性.2.新藥質量標準控制中常用的分析技術:顯微鑒別技術:利用顯微鏡對藥材的組織結構、細胞或內容物等特征進行鑒別.計算機輔助顯微數碼成像技術,借助于計算機數碼成像技術，直接記錄顯微圖像，不僅使圖像更加真實直觀，而且實現了形態描述的數字化.激光共聚焦

顯微技術,新型的高精度顯微鏡，使用可激發的熒光探針對樣品進行標記后再利用計算機進行圖像采集處理，這樣不僅可以觀察經固定的各種細胞和組織結構，還可對活細胞的形態、結構、離子的實時動態等進行觀察和定量熒光測定以及定量圖像分析,現代色譜法在新藥質量控制分析中應用.。分光光度法:專屬性和準確性較低，一般不用于純度要求高的單體成分（如化學原料藥、中藥有效成分）的含量測定.薄層色譜法:設備簡單、操作簡便.氣相色譜法:用于檢查揮發性雜質，不揮發的物質需采用衍生化試劑制備成揮發性的衍生物后進行測定。

二．趨勢與預測：新藥的發展將會在某種程度上影響我國的經濟的發展，特別是對醫學這方面的影響最大。新藥研發的數量和質量將關系到我國醫療衛生水平的高低。對于現階段國內出現的假藥問題，國家將會進一步加強打擊力度。對于新藥的研發，國家政府將會采取更為有效的方法，將中國制造變成中國創造。如果我們的新藥研究水平提上去了，我國的醫療衛生水平將會提上一個臺階。所以，在未來的中國，新藥的生產研發將會是一個很熱門很重要的話題。而做好選題和過程的研究將會是新藥研究的決定因素。

第三篇：新藥研究與開發感想

淺談現代中藥

中醫中藥是中華民族燦爛文化的重要組成部分，中藥以其特有療效與作用，為人類的健康與發展作出了積極的貢獻，在防病治病、康復保健方面顯示出的獨特優勢和魅力。中藥現代化發展模式大致有：對傳統中藥的現代化、現代中藥、化學中藥、生物中藥四種模式。在此主要介紹現代中藥相關問題。現代中藥是指在中醫藥理論指導下，應用先進的種植、提取、分離、酶解和制劑技術，去除毒性成分，以多元活性組分或多元單體組成的有效物質群組方制劑，運用多元指紋圖譜和色譜技術定性、定量控制，實現在線數據收集功能，量化的標準基本達到國際化。中藥研發過程中的新方法及新技術

1.1 資源

資源是整個中藥產業發展的源頭環節和關鍵環節，解決資源的問題需要多從方面下手。首先尋找新的來源，如高大喬木，海洋生物，低等生物鮮活動物的內源性物質，中藥復方等。其次應該要重視瀕危藥材的人工繁育技術，重視規范化種植，對道地藥材的生產區域要進行合理化分布等。如利用基因技術進行中藥材優良品種選育、道地性藥材遺傳特征分析、抗性基因的轉基因藥用植物等。還有就是同時，道地品種的保護和發展、品種的優化和純化方面也是非常值得關注的問題。如遷移珍稀瀕危動、植物至飼養地和植物園是保存物種的重要方法，建立相應的基因庫用于保存動植物的基因，考察物種的變異等。1.2中藥活性成分篩選

就療效確切的單一天然活性成分而言，能夠通過工業化生產獲得天然結構復雜的單一產物是人們追求的目標，但天然化合物結構復雜，常有多個不對稱碳原子，合成難度較大或合成條件苛刻；而生物技術、高通量篩選、天然藥物組合化學庫、功能蛋白晶體，親和色譜等新技術為這類成分的獲得提供了新的途徑。1.3提取的先進技術

在生產上鼓勵使用先進技術以提高提高藥材的利用率。目前比較先進的提取技術有超微粉碎技術、超聲提取技術、超臨界流體萃取技術、分子蒸餾技術、大孔樹脂吸附技術、膜分離技術及冷凍干燥技術等。此外，還需要提高規模化集約化水平，降低對野生資源的需求，提高綜合開發能力，提高生產組織管理水平。1.4制劑新技術

中藥制劑的現代化是中藥現代化的重要組成部分。傳統中藥劑型也是以療效為監測指標，選擇劑型主要服從于療效。中藥劑型也在不斷發展變化中，但與西藥有很大區別，不能完全模仿西藥。中藥劑型的發展既要符合中藥制劑的特點，又能符合現代生活方式。

以固體分散技術、包合技術、微型包囊技術、乳化技術、緩釋及控釋技術、脂質體制備技術等為代表的現代藥物制劑技術的發展為解決這一問題提供了現實可能性。這些技術的應用對于提升中藥產品的科技含量、提高中藥的制劑水平、增強中藥產業內在的競爭力乃至使中藥走向世界等諸多方面均具有重要意義。2 質量標準

中藥材是中藥研究開發的基礎，基礎的質量標準無法控制，以后的研究和開發均屬無本之木，其質量標準的制定也就失去了意義。中藥材的質量控制主要應包括兩個方面的內容，一是品種的控制，主要是解決真偽的問題。其二中藥材的有效物質是次生代謝產物，其積累主要與其合成關鍵酶的表達及表達量等有關。因此建立合理中藥材的生產和質量評價體系將對中藥現代化尤為重要。現在比較先進的質量標準建立的方法主要是利用生物技術和中藥指紋圖譜。

基因分子標記技術在中藥品質評價中的應用，使中藥材鑒定的方法從傳統的形態表征分析推進到對生物遺傳物質的分析。在中藥的分子鑒別研究中目前主要有以下一些方面：（1）基于PCR方法的DNA分子標記技術，如RAPD、AFLP等；（2）基于分子雜交的DNA分子標記技術，如RFLP；（3）基于DNA序列分析的分子標記技術，如DNA直接測序法、PCRRFLP法。利用這些基因鑒別方法對了解和分析藥用動（植）物的遺傳特性、基因與藥材產地、化合物積累的相關性等均具有重要意義。

中藥指紋圖譜的建立為中藥質量控制提供了標準，同時也為我國的中藥現代化建設奠定了基礎。中藥指紋圖譜是一種綜合的、可量化的化學(不包括生物學)鑒定手段，借以鑒別真偽、評價中藥原料藥材、半成品和成品質量均一性和穩定性。采用中藥指紋圖譜的方式，并借助計算機和現代分析技術，可以將中藥的特性和有效成分采用圖譜的形式描繪出來，使每味中藥都擁有如人的指紋一樣的標準圖譜，則能將有效表明中藥的質量，相當于為中藥制品貼上了“化學條形碼”，從而使中藥有了自己獨有的質量控制標準。但由于中藥指紋圖譜的研究勢必要明晰其主要成分，因此相應的需要做大量的基礎研究工作，這是目前很多國內企業不敢輕易涉足中藥注射劑的主要原因，這也決定了只有具有相當研發實力的企業才可能構筑較高的競爭壁壘。

由上可見，現代中藥的發展，無論是資源開發還是質量標準，都涉及到了很多先進的技術。因此堅持中醫藥理論的指導，合理利用這些先進的技術，再加具有創新思維的高素質人才，我相信中醫藥的明天會更加的輝煌！

第四篇：藥理經典（范文）

名詞解釋：

⒈ 藥效學：即藥物效應動力學，主要研究藥物對機體的作用、作用機制、作用強度與劑量之間的關系以及臨床適應證等。

2藥動學：即藥物代謝動力學，主要研究機體對藥物的吸收、分布、轉化、排泄的規律及影響因素，是研究藥物在機體內變化規律的一門科學。

3不良反應：不符合用藥目的，并為病人帶來不適或痛苦或對患者不利的反應。4半衰期：指血藥濃度下降一半所需的時間

5強度：又稱效價強度，是指藥物產生一定效應所需的劑量或濃度。其數值越小則強度越大。6效能：是指藥物可產生的最大效應，藥物已達最大效應時，若再增加劑量，效應不再增加。7治療指數：是表示藥物安全性的指標，TI=LD50/ED50，此數值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。

8激動藥（興奮藥）：既有較強的親和力，又有較強的內在活性藥物。

9拮抗藥（阻滯藥）：指有較強的親和力，而無內在活性的藥物。

10成癮性：病人對麻醉藥品產生了心理、生理上的依賴性，一旦停藥后，出現嚴重得生理機能紊亂。

11首關消除（首關效應）：有些藥物首次通過腸粘膜和肝臟時經受藥物代謝酶滅活代謝后，進入體循環的藥量減少

12生物利用度：藥物吸收經過肝臟藥物代謝酶首過消除后進入體循環的相對分量及速度 13二重感染：長期使用廣譜抗生素，使敏感菌受抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐藥菌乘機大量繁殖造成新的感染，稱為二重感染，又稱菌群交替癥。

14肝腸循環：某些藥物從肝細胞經膽汁排入腸中，游離型藥物在腸道被重吸收，形成肝腸循環。

15藥酶誘導劑：能誘導藥酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應減弱。

16藥酶抑制劑：能抑制藥酶的活性，降低自身或其它藥物的代謝，使藥物的效應增強，甚至引起毒性反應。副作用：指藥物在治療劑量時產生與治療目的無關的作用。

簡答題

一 簡述阿托品有那些藥理作用和臨床應用？

藥理作用：抑制腺體分泌；松弛內臟平滑肌；擴大瞳孔，升高眼內壓，調節麻痹；對心血管系統的作用；興奮中樞。

臨床應用：制止腺體分泌；緩解內臟絞痛；眼科應用（虹膜睫狀體炎，配鏡和眼底檢查）；治療緩慢性心律失常；抗休克；有機磷酸脂類中毒的解救。

二 為什么過敏性休克首選腎上腺素？此外還有那些臨床應用？

答：休克時，因為心臟抑制和小血管擴張，毛細血管通透性增加，循環血量降低，血壓下降；同時由于支氣管痙攣，可出現呼吸困難等癥狀；腎上腺素可激動a受體，收縮小動脈和毛細血管，減低通透性；同時激動B受體，改善心功能；還能緩解支氣管痙攣和減少過敏介質釋放。總之應用腎上腺素可以迅速緩解過敏性休克引起的心跳微弱、呼吸困難、血壓下降等癥狀。臨床應用：心臟驟停； 支氣管哮喘； 與麻醉藥配伍； 局部止血。

三去甲腎上腺素、異丙腎上腺素主要藥理作用和臨床應用？

去甲腎上腺素

異丙腎上腺素

藥理作用 休克； 物中毒性低血壓； 消化道出血

心血管系統；支氣管平滑肌

臨床應用 局部組織壞死；急性腎功能衰竭；停藥后血壓下降

心臟驟停；房室傳導阻滯；支氣管哮喘

四 地西泮的藥理作用和臨床應用？

答：藥理作用：⑴抗焦慮：⑵鎮靜催眠：。⑶抗驚厥、抗癲病：⑷中樞性肌松：

作用機制：安定特異地與苯二氮卓（BDZ）受體結合后，增強GABA能神經傳遞功能和突觸抑制效應；還有增強GABA與GABAA受體相結合的能力

臨床用途：1各種原因引起的焦慮癥2失眠3術前麻醉4驚厥和癲癇5各種肌肉緊張狀態。

五 簡述嗎啡的藥理作用、臨床應用及主要的不良反應。哌替啶的作用特點？

答：藥理作用、機制：1鎮痛，鎮靜作用機理：嗎啡與阿片受體結合，興奮阿片受體，抑制感覺神經末梢釋放P物質，阻斷痛覺沖動傳導，產生中樞性鎮痛作用；2抑制呼吸作用的機理:A直接抑制呼吸中樞B降低呼吸中樞對CO2的敏感性；3鎮咳作用機理：抑制延腦咳嗽中樞，使咳嗽反射消失；4縮瞳作用機理與興奮動眼神經有關；5引起惡心與嘔吐與興奮延髓催吐化學感受區有關；6止瀉和致便秘的作用機理：A興奮胃腸平滑肌，使胃竇張力增加，減慢胃排空速度B增加小腸和結腸的張力，使推進性蠕動減弱C抑制膽汁，胰液和腸液的分泌，引起便秘（與抑制中樞減輕便意有關）；7收縮膽道平滑肌作用機理：興奮膽道OddT括約肌，使膽道和膽囊內壓增加，誘發或加重膽絞痛；8降壓作用機理A抑制血管平滑肌，擴張容量血管及阻力血管B抑制血管運動中樞C釋放組胺；9升高顱內壓作用機理：對呼吸的抑制作用致CO2積聚，使腦血管擴張，顱內壓增高。

臨床應用：1，各種急性疼痛；2，心源性哮喘；3，腹瀉；4，咳嗽

不良反應：1，一般反應：惡心、嘔吐、呼吸困難、便秘等癥狀；2，依賴性及耐受性：3，急性中毒。

哌替啶的作用特點：答：1鎮痛，鎮靜作用時間比嗎啡短，鎮痛作用為嗎啡的1/10；2抑制呼吸作用似嗎啡，成癮性小于嗎啡；3無鎮咳，縮瞳作用；4無止瀉，致便秘的作用；5不延緩產程。

六 簡述強心苷類（地高辛）的藥理作用，臨床用途，不良反應及中毒的防治措施

答：藥理作用：⑴對心臟的作用（是最主要的）：①加強心肌收縮力，（正性肌力作用），特點：A加強心肌收縮力B降低衰竭心肌耗氧量C增加衰竭心臟的輸出量②減慢心率（負性頻率作用）③對心肌電生理的影響：直接作用和間接通過迷走神經的反射作用④對心電圖的影響：T波幅度變小，ST段降低呈魚鉤狀Q-T間期縮短，P-R間期輕度延長，心率減慢⑵利尿作用⑶對神經系統的作用⑷抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）

臨床用途：⑴CHF（首先強心苷）：CHF中伴心房顫動，高血壓，心臟瓣膜病，先天性心臟病療效較好⑵某些心律失常：A心房顫動B心房撲動C陣發性室上性心動過速。

強心作用機制：強心苷強心作用與抑制心肌細胞上Na+，K+-ATP酶，使心肌細胞內Ca2+濃度增大有關。

不良反應：⑴心臟反應（心臟中毒）：是中毒最嚴重的反應A快速型心律失常如室性早期B房室傳導阻滯C竇性心動過速⑵胃腸道反應：是中毒的早期反應：厭食，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛等⑶中樞神經系統反應（CNS反應）：視覺障礙為強心苷中毒的重要標志，眩暈，頭痛，失眠，譫妄，幻覺等

中毒的防治措施：⑴預防：A避免透發中毒因素，用藥期間，應禁鈣補鉀。B觀察中毒先兆和心電圖變化；C檢測血藥濃度，劑量個體化⑵治療：A一旦中毒應立即停用強心苷和排鉀利尿藥等B快速型心率失常，除補鉀外，并可選用苯妥英鈉，利多卡因治療C緩慢型心律失常可用阿托品或異丙腎上腺素治療，D極嚴重者可靜脈注射地高辛抗體Fab片段，可有效地救治強心苷中毒。

七 簡述青霉素的抗菌機制、抗菌譜及臨床應用。青霉素G不良反應（過敏性休克）的防治措施 答：抗菌機制：主要是抑制細菌細胞壁的生物合成：1.抑制轉肽酶活性，阻滯黏肽的交叉連接，使細菌細胞壁缺損，水分內滲，菌體腫脹，破裂，死亡；2.觸發細菌自溶酶活性，促進菌體裂解死亡

抗菌譜：青霉素對以下微生物感染均可首選：金黃色葡萄球菌，肺炎球菌，鏈球菌，腦膜炎雙球菌，腸球菌，淋球菌，破傷風桿菌，產氣莢膜桿菌，白喉桿菌，炭疽桿菌，螺旋體，放線菌 臨床用途：對敏感的革蘭陽性球菌，陰性球菌，螺旋體感染，可作為首選治療藥：1鏈球菌感染：咽炎，扁桃體炎，猩紅熱，蜂窩織炎，敗血癥等；2腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎；

3.螺旋體引起的感染：鉤端螺旋體病，梅毒，回歸熱等；4.G+桿菌引起的感染：破傷風，白喉患者；5肺炎球菌感染：大葉性肺炎，中耳炎

不良反應：1水電解質紊亂2變態反應（最為常見）：A一般過敏反應：藥疹，藥熱，血清病型反應等B過敏性休克（最嚴重）：表現冷汗，四肢冰冷，呼吸困難，發紺，血壓下降，昏迷。搶救不及時時可危及生命。3赫氏反應：全身不適，寒戰，發熱，咽痛，脅痛，心跳加快等。4其他：局部刺激：Tm引起局部疼痛，紅腫，硬結。

防治措施：1詳細詢問過敏史，有過敏史者禁用；2皮膚過敏試驗：用藥間隔三日以上，藥品批號或廠家改變時均應皮試，陽性禁用；3不在無急救藥物（如腎上腺素）和搶救設備的條件下使用；4嚴格掌握適應癥，避免濫用和局部用藥；5避免在饑餓時注射；6青霉素現配現用；7注射后觀察30min；8做好急救準備，一旦休克發生，立即停藥并皮下或肌肉注射腎上腺素0.5-1.0mg

八 簡述氨基苷類抗生素的抗菌作用和不良反應

答:抗菌作用：快速殺菌藥，對靜止期細菌有較強作用，在堿性環境中抗菌活性增強：1主要對各種需氧革蘭陰性桿菌有較強大的殺菌作用；2部分品種對分枝桿菌屬等也具有一定的抗菌作用；3對淋球奈瑟菌，腦膜炎奈瑟菌等革蘭陽性球菌作用較差；4對革蘭陽性球菌中各型鏈球菌作用較弱，對厭氧菌不敏感。

不良反應：1第八對腦神經損害：A前庭功能障礙主要表現為眩暈，惡心，嘔吐，頭暈，視力減退，眼球震顫，共濟失調；B耳蝸神經損害表現為耳鳴，聽力減退甚至耳聾等。2腎臟損害：與劑量與病人的耐受性有關。3變態反應：藥熱，皮疹，口周發麻，血管神經性水腫等過敏反應。4神經肌肉阻滯：出現肌無力甚至呼吸抑制，可用鈣劑和新斯的明對抗，同時給予給氧搶救。

九 常用的抗結核病藥有哪些？異煙肼引起的周圍神經炎用何藥防治？

答：抗結核病藥常用的一線藥物：異煙肼（H），利福平（R），乙胺丁醇（E），鏈霉素（S）和吡嗪酰胺（Z）等

抗結核病藥常用的二線藥物：氨基水楊酸（P）、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、卡那霉素等

異煙肼不良反應防治措施：同服維生素B6可以防治神經系統不良反應的發生；

十 簡述氫氯噻嗪，硝苯地平，普奈洛爾，卡托普利的降壓作用機制和臨床應用

答：a.氫氯噻嗪降壓機理：⑴排鈉利尿，使細胞外液及血容量減少是利尿藥初期的降壓機制；⑵長期應用使體內輕度缺鈉，小動脈細胞內低鈉，通過Na+-Ca2﹢交換機制減少Ca2+內流，降低細胞內鈣，使血管平滑肌對去甲腎上腺素等加壓物質的反應性減弱。臨床應用：輕度高血壓或與其他降壓藥合用治療各類高血壓 硝苯地平降壓機理：抑制細胞外Ca2+的內流，選擇性松弛血管平滑肌使細胞內處于適當缺Ca2+狀態 臨床應用：治療各型高血壓：以低腎素性高血壓療效好 b.普奈洛爾降壓機制：與阻斷β-R有關：⑴減少心輸出量，阻斷心臟β1受體 ⑵抑制腎素分泌，阻斷腎臟β1受體 ⑶降低外周交感神經活性 ⑷中樞性降低 ⑸促進具有擴張血管作用的前列環素生長。臨床應用：⑴適用于輕，中度高血壓，對伴有心輸出量偏高或血漿腎素活性增高者以及伴有冠心病，腦血管病變者更適宜 ⑵對伴有心絞痛，心律失常，腦血管病變的高血壓病人也有顯著效果。c.卡托普利降壓機制：⑴抑制血管緊張素Ⅰ轉化酶（ACE），使血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，降低外周阻力 ⑵抑制AngⅡ生成 ⑶抑制ACE，減少緩激肽降解。臨床應用：（1）合型高血壓（2）充血性心力衰竭，心肌梗死的高血壓。

十一、簡述磺胺類藥與AMP合用抗菌作用增強的依據 答：1磺胺類藥作用點是二氫葉酸合成酶，其作用機制為磺胺類藥的化學結構與PABA極其相似，競爭性抑制二氫葉酸合成酶，通過干擾細菌葉酸代謝而抑菌；2 AMP作用點是二氫葉酸還原酶，其作用機制是抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成和利用；3 TMP與磺胺藥合用，可壞死細菌的四氫葉酸的合成受到雙重阻斷，使磺胺藥的抗菌作用增強數倍至數十倍，甚至出現殺菌作用，并延緩耐藥生，且對磺胺藥已耐藥的菌株也有抑制作用。

十二、糖皮質激素的藥理作用、抗炎機制及主要不良反應？ 答：藥理作用：⑴抗炎作用：⑵抗免疫作用：⑶抗毒作用。⑷抗休克作用：⑸對血液及造血系統的作用：⑹中樞興奮作用：⑺使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，抗炎機制⑴穩定生物膜①穩定溶酶體膜：蛋白水解酶類釋放減少，炎癥中組織細胞壞死減輕②穩定肥大細胞膜：致炎物質釋放減少使炎癥充血、水腫減輕⑵抑制化學趨化作用：使中性粒細胞移行至炎癥區減弱使炎癥侵潤減輕⑶增強血管對兒茶酚胺的敏感性使血管張力降低，充血滲出減輕⑷抑制致炎物質生成：誘導磷脂酶A2，抑制花生四烯酸生成，減少5-HT,PGS等致炎物生成減少⑸抑制成纖維細胞的DNA合成使肉芽增生減輕和粘連、疤痕生成受抑制 不良反應：⑴長期應用引起的不良反應：類腎上腺皮質機能亢進癥：如滿月臉、水牛背、向心性肥胖，皮膚變薄、浮腫、高血壓、低血鉀、糖尿病痤瘡、多毛等。誘發或加重潰瘍：使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，胃黏液分泌減少。①誘發或加重感染：降低集體防御功能，又無抗菌作用，誘發心得感染或體內潛在病灶擴散。生長發育遲緩、骨質疏松、肌肉萎縮、傷口難愈。心血管并發癥：動脈粥樣硬化、高血壓等。其他，在成精神失常。⑵停藥反應：①醫源性腎上腺皮質機能不全：表現為乏力、低血壓、情緒消沉等如遇應激情況，可產生腎上腺皮質機能危象：如低血壓、昏迷、休克。②反跳現象及停藥癥狀：使原疾病復發或惡化，或是出現一些原疾病沒有的癥狀。

十三、簡述抗心絞痛藥物的分類，各類藥的代表藥及作用機制 答：心絞痛藥物分類：⑴硝酸脂類：硝酸甘油（舌下給藥）⑵β受體阻斷藥：普奈洛爾⑶鈣拮抗藥：硝苯地平硝酸脂類的作用機制：與其舒張血管作用有關：⑴擴張靜脈使回心血量減少，心室容積縮小而降低心室壁張力，減少心肌耗氧量；擴張動脈降低心臟射血阻力，減少心臟做功，同時射血阻力降低又可使心排血完全，左室內壓下降，心室壁張力下降而降低心臟耗氧量⑵增加心內膜下的血液供應，通過降低左心室舒張末期壓力；選擇性擴張心外膜較大的輸送血管，促使心外膜向心內膜下的缺血區供血作用；開放側支循環。⑶硝酸脂類釋放NO，促進內源性PGⅠ2，降鈣素基因相關肽等物質釋放，對心肌細胞起保護作用。

十四、根據利尿藥的效應力大小，可分為幾類？說明每類的作用部位和機制 分類 代表藥 作用機制 高效呋喃苯胺酸 抑制髓柈升支粗段皮質部,髓質部Na+,Cl-重吸收中效 氫氯噻嗪近曲小管近端Cl-，Na+重吸收低效 螺內酯抑制遠曲小管、集合管Na+,Cl-交換

十五、簡述阿司匹林藥理作用，作用機制和臨床用途 答：⑴藥理作用：1解熱，鎮痛：有較強的解熱鎮痛作用；2抗炎抗風濕：作用較強；3抗血栓形成：小劑量。⑵作用機制：A抗血栓形成作用機理：抑制環加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成減少，從而抗血小板聚集及抗血栓形成；B抑制花生四烯酸（AA）代謝過程中的環氧化酶（COX），使前列腺素(PG)合成減少，發揮解毒，鎮痛，抗炎抗風濕作用。臨床用途：1感冒發燒，頭痛，牙痛，神經痛，月經痛和術后創口痛等；2風濕性關節炎或類風濕性關節炎；3急性心肌梗死的治療和冠心病及鬧動脈粥樣硬化癥的二級預防。

十六、試述氯丙嗪對中樞神經系統的作用、抗神經病的作用機制、臨床應用及主要不良反應 答：⑴中樞神經系統的作用①抗精神病作用：用藥后幻覺、妄想癥消失，情緒安定，理智恢復②鎮吐作用：對各種原因引起的嘔吐（除暈動病外）都有效③影響體溫調節：用藥后體溫隨環境溫度而升降④加強中樞抑制藥的作用，合用時宜減量⑤內分泌系統：促進催乳素釋放，抑制促性腺激素分泌，抑制促皮質激素和生長激素分泌⑥長期應用可出現椎體外系反應。臨床應用：治療精神病。治療神經官能癥。止吐，但對暈動病嘔吐無效。治療呃逆，人工冬眠 不良反應：1一般不良反應：嗜睡，困倦，乏力，視物模糊，口干，鼻塞，心悸，便秘及尿潴留，體位低血壓；2錐體外系反應：A帕金森綜合癥（最多見）B急性肌張力障礙C靜坐不能：表現為坐立不安，反復徘徊D遲發性運動：表現為不自主的呆板運動及四肢舞蹈動作；3過敏反應：皮疹，皮炎；4內分泌：乳房腫大，泌乳，排卵延遲，閉經及生長遲緩等。

十七、請比較毛果蕓香堿和阿托品對眼的作用和用途 答：⑴阿托品對眼的作用與用途： 作用：①散瞳：阻斷虹膜括約肌M受體②升高眼內壓：散瞳使前房角變窄，阻礙房水回流。③調節麻痹：通過阻斷睫狀肌M受體，使睫狀肌松弛，懸韌帶拉緊，晶狀體變扁平，屈光度降低，以致視近物模糊，視遠物清楚。用途：①虹膜睫狀體炎②散瞳檢查眼底③驗光配鏡，僅在兒童驗光時用。⑵毛果蕓香堿對眼的作用與用途： 作用：①縮瞳：激動虹膜括約肌M受體②降低眼內壓：通過激動睫狀肌M受體，使睫狀肌痙攣，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，以致視近物清楚，視遠物模糊。用途：①青光眼②虹膜睫狀體炎（與阿托品交替應用）十八，嗎啡與阿司匹林在鎮痛作用、機制及不良反應三個方面有何異同？ 藥物鎮痛機制不良反應嗎啡 強 激動阿片受體 一般反應如惡心，嘔吐,呼吸困難等癥狀耐受性及依賴性，急性中毒 阿司匹林中等 抑制PC合成 胃腸道反應如惡心，嘔吐、上腹不適等，凝血障礙，過敏反應

第五篇：新藥臨床試驗項目研究團隊組成范文

新藥臨床試驗項目研究團隊組成

一個新藥臨床試驗項目從開始到成功結束需要各方面的分工合作。從臨床試驗項目的廣義上看，臨床研究的團隊包括：

①申辦者~臨床主管、項目經理、項目助理、監查員、項目醫生、稽查員、藥政事務、財務事務、合同事務、藥物供應事務、安全監督、統計師、數據管理、銷售代表；

②臨床研究組織~人員組成與申辦者基本相似，它是申辦者的法定代表，負責履行申辦者的職責和義務；

③研究機構~研究者、臨床協調員、受試者、附屬研究者、藥劑師（非必需）、藥政事務（非必需）、合同管理；

④倫理審查委員會

⑤藥政當局；

⑥其他（如中心化驗室、獨立安全監督委員會等）。

一般說來，申辦者臨床試驗項目經理是臨床試驗項目的核心，他/她負責計劃、協調、管理和推動試驗項目的順利進行和完成。項目經理負責建立臨床試驗項目進程表和預算，鼓勵團隊人員的分工合作，并監督，必要時向主管人士或部門匯報項目的進展情況。如果申辦者準備進行跨國合作臨床試驗項目的化，則操作臨床試驗項目的團隊管理組織最好為三層結構，由全球臨床試驗項目管理經理負責。如果臨床試驗項目只在本國進行，則只需有二層結構即可，由（當地）臨床試驗項目經理負責。為方便起見，全球臨床試驗項目經理和臨床試驗項目經理通稱為項目經理。

申辦者項目經理職責還包括：

①征集相關人士提供臨床試驗計劃書的相關內容和負責完成之，并對臨床試驗項目按照臨床試驗計劃書的目標完成負有主要責任；

②出席申辦者主管部門召開的臨床試驗管理小組會議，并向小組成員匯報項目進展；

③協調、策劃和主持申辦者項目啟動會議、專項臨床研究組織服務項目啟動會議、臨床試驗項目研究者啟動會議等；

④根據可行性報告，選擇研究機構和研究者資格；

⑤向項目財務管理經理交流項目預算的實際花費和調整預算平衡；

⑥向項目管理小組反饋臨床試驗管理小組對項目進程的建議和要求，以及修正項目方案計劃；

⑦建立各種項目進程和受試者入組和脫組追蹤和分析方法，并及時向項目醫生、臨床試驗主管和項目管理小組溝通；

⑧主持項目管理小組會議，針對出現的問題提出相應的對策，并審視解決問題行動的結果。

當臨床試驗項目在多國進行時，所在各國的當地項目經理的設置十分必要。他們的主要職責包括：

①組織和協調所在國的臨床試驗項目活動，包括研究研究機構的選擇、當地研究項目預算、向倫理審查委員會申請臨床試驗方案的批準和研究項目進程的管理和監督等；

②代表所在國或地區出席全球項目管理小組；

③向全球項目管理小組建議所在國藥政法規對臨床試驗項目申請的要求、時間表和可能遇到的挑戰；

④協助完成項目可行性調查和論證；

⑤及時向全球項目管理小組提交所在國試驗進程報告（招募狀況、經費使用狀況、方案批準進度狀況等）；

⑥協助完成數據收集、疑問和復核；

⑦協助對研究研究機構的稽查和稽查質疑的答復。

項目醫生在條件允許的情況下，試驗項目醫生最好有兩位人士擔任，他們又被稱為醫學監查。一位直接負責臨床試驗項目的全過程，主要側重于臨床試驗方案的設計、試驗進程中醫療問題的解答和有效性數據評價的監督。另一位醫生則專管不良反應事件的報告和總結。這兩位項目醫生對項目結果的有效性和安全性結論分別負有解釋權，并都應當在提交給藥政當局的臨床試驗總結報告上簽名以示負責。項目經理在項目醫生的指導下管理和實施臨床試驗項目方案。

統計師統計師主要參與臨床試驗項目方案中的受試者樣本和可信度設計，也負責試驗數據階段性分析和最后的數據結果分析。他/她也負責指導數據計算機程序員設計滿足項目方案要求的統計學分析程序。統計師負責起草和完成項目統計分析計劃書，并與數據程序員一起完成數據管理計劃書（參閱臨床試驗數據管理章節18.2）。

臨床試驗項目助理臨床項目助理協助項目經理主持項目管理小組等會議，負責做好會議紀要，并協調項目經理的日常工作安排。項目助理也應當承擔所有臨床試驗項目檔案建立和管理的任務。