第一篇：天然藥物新藥研究技術(shù)要求

天然藥物新藥研究技術(shù)要求

一、概述

本技術(shù)要求所指的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。其來(lái)源包括植物、動(dòng)物和礦物，一般不包括來(lái)源于基因修飾動(dòng)植物的物質(zhì)、經(jīng)微生物發(fā)酵或經(jīng)化學(xué)等修飾的物質(zhì)。

天然藥物的研發(fā)應(yīng)關(guān)注以下幾點(diǎn)：一是以現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)；二是活性成份的確定應(yīng)有充分的依據(jù)；三是應(yīng)有充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明處方合理性、非臨床和臨床的有效性以及安全性；四是保證資源的可持續(xù)利用。

天然藥物研發(fā)和注冊(cè)應(yīng)遵循《藥品注冊(cè)管理辦法》附件1的注冊(cè)分類和相關(guān)要求。

本技術(shù)要求圍繞天然藥物本身的特點(diǎn)進(jìn)行闡述，研究的具體內(nèi)容和設(shè)計(jì)方法可參照相關(guān)的中藥、天然藥物或化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

二、一般原則

天然藥物的研制應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，注重試驗(yàn)研究證據(jù)，體現(xiàn)臨床應(yīng)用價(jià)值，保證藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一。

為保障資源的可持續(xù)利用及保護(hù)生態(tài)環(huán)境，天然藥物一般不應(yīng)以野生動(dòng)植物為原材料，若確需使用非重點(diǎn)保護(hù)野生動(dòng)植物為原材料的，應(yīng)提供相關(guān)研究資料證明相應(yīng)品種的生產(chǎn)不會(huì)對(duì)資源及生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生不利影響，如可使用不影響其生長(zhǎng)、繁殖的藥用部位為原材料等。

應(yīng)對(duì)天然藥物進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成份研究，明確所含大類成份的結(jié)構(gòu)類型及主要成份的結(jié)構(gòu)，并應(yīng)研究確定活性成份。

藥理毒理學(xué)試驗(yàn)、早期臨床試驗(yàn)用樣品均應(yīng)在固定工藝后制備，如不能保證中試樣品與生產(chǎn)規(guī)模的樣品基本一致，應(yīng)該使用生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行以上研究。Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。應(yīng)在申報(bào)資料中提供藥理毒理試驗(yàn)所用受試物的配制、質(zhì)量檢查和貯存等相關(guān)資料。

天然藥物復(fù)方制劑是由多個(gè)提取物組成的制劑，各提取物應(yīng)為已上市單方制劑的原料藥。應(yīng)采用主要藥效學(xué)試驗(yàn)或毒理研究證明組方的合理性，必要時(shí)應(yīng)說(shuō)明處方組成之間的相互作用。

天然藥物新藥非臨床安全性研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），并在通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行。

天然藥物應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程的探索研究，以主要活性成份進(jìn)行體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄研究，了解其藥代動(dòng)力學(xué)基本特點(diǎn)。

天然藥物應(yīng)提供充分的非臨床有效性和安全性研究資料，并進(jìn)行作用機(jī)理研究。天然藥物臨床有效性應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，適應(yīng)癥應(yīng)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)規(guī)范描述。天然藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），并在通過(guò)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需參照化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

申請(qǐng)人申請(qǐng)?zhí)烊凰幬锱R床試驗(yàn)時(shí)既可一次性申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)并提供支持臨床試驗(yàn)的藥學(xué)和非臨床試驗(yàn)資料，也可根據(jù)具體情況申請(qǐng)階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗(yàn)，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)的非臨床安全性試驗(yàn)資料和藥學(xué)資料。階段性臨床試驗(yàn)完成后，可以按補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)下一階段的臨床試驗(yàn)。

三、藥學(xué)研究

為保證上市后天然藥物質(zhì)量的穩(wěn)定均一，應(yīng)對(duì)天然藥物的生產(chǎn)進(jìn)行全過(guò)程質(zhì)量控制。應(yīng)研究明確天然藥物所含活性成份，并建立全面反映天然藥物質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)。

（一）原材料

本技術(shù)要求中的“原材料”是指制備制劑處方中提取物所用的起始原料。

1.應(yīng)明確植物性原材料的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等信息。包含多種基原的，應(yīng)使用其中一種基原。

2.應(yīng)說(shuō)明保證所用原材料質(zhì)量符合要求的方法。采用栽培植物的藥用部位入藥的，應(yīng)參照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）有關(guān)要求，說(shuō)明保證原材料質(zhì)量穩(wěn)定的方法和條件。采用野生動(dòng)植物的藥用部位入藥的，應(yīng)說(shuō)明保證資源可持續(xù)利用的措施，提供藥品生產(chǎn)對(duì)藥材資源、生態(tài)環(huán)境等影響的評(píng)估報(bào)告。

3.應(yīng)提供由具資質(zhì)單位出具的原材料的鑒定證明，及相關(guān)研究資料。

4.應(yīng)建立原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)控項(xiàng)目應(yīng)能反映原材料的質(zhì)量，并體現(xiàn)其特點(diǎn)。對(duì)于可能有摻雜、摻偽的藥材應(yīng)進(jìn)行研究，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)質(zhì)控項(xiàng)目。

5.應(yīng)明確原材料的包裝材料或容器、貯存條件及貯存期。

6.原材料為源于動(dòng)物的藥用部位或礦物的，可參照上述植物原材料的相關(guān)要求。以動(dòng)物性原材料入藥的，應(yīng)對(duì)相關(guān)病原微生物進(jìn)行滅活等研究。

（二）提取物

本技術(shù)要求中的“提取物”是指天然藥物制劑處方中直接供制備制劑用的原料藥。

1.應(yīng)明確提取物制備前原材料的前處理方法及條件。應(yīng)提供提取物中外源性有害物質(zhì)的研究資料，包括重金屬及其他有害元素、農(nóng)藥、真菌毒素等。

2.應(yīng)研究確定合理的制備工藝。以活性成份為指標(biāo)進(jìn)行生產(chǎn)工藝路線、方法及參數(shù)等研究，盡可能多地保留活性成份，減少雜質(zhì)。研究明確生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制的方法，確定符合規(guī)模化生產(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。

3.應(yīng)在深入而系統(tǒng)的化學(xué)成份研究的基礎(chǔ)上，建立天然藥物提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項(xiàng)目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。

4.應(yīng)研究確定提取物的包裝材料或容器、貯存條件、有效期等。

5.應(yīng)建立生產(chǎn)過(guò)程中所用材料（如大孔吸附樹(shù)脂等）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確處理方法及條件等；應(yīng)明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等。

（三）制劑

1.應(yīng)明確所用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來(lái)源、質(zhì)量狀況；如需精制，應(yīng)明確精制的方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)。

2.天然藥物制劑應(yīng)以提取物投料。應(yīng)明確保證批與批之間制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施和方法。應(yīng)根據(jù)活性成份理化性質(zhì)、體外釋放特點(diǎn)及藥代研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行制劑處方及成型工藝研究，確定合理的輔料種類、用量及制劑成型工藝。研究明確生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量控制的方法，確定符合規(guī)模化生產(chǎn)要求的生產(chǎn)工藝。

3.應(yīng)在充分研究的基礎(chǔ)上，研究建立天然藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)建立全面反映制劑質(zhì)量的檢測(cè)項(xiàng)目，反映不同批次之間制劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項(xiàng)目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)要求的確定應(yīng)以Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量為主要依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)采用能夠反映制劑質(zhì)量的生物學(xué)方法。

4.應(yīng)研究確定制劑的包裝、貯存條件、有效期等。應(yīng)明確直接接觸藥品的包裝材料或容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及選用依據(jù)，必要時(shí)進(jìn)行包裝材料與藥物的相容性研究。

5.應(yīng)明確生產(chǎn)過(guò)程中所用材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處理方法及條件等；明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等。

（四）分階段申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的藥學(xué)要求

天然藥物新藥的研究可根據(jù)探索性研究的需要分階段申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，并參照以下各階段的要求完成相應(yīng)的藥學(xué)研究。一次性申請(qǐng)全部臨床試驗(yàn)的，可參照Ⅲ期臨床試驗(yàn)的要求。

1.申請(qǐng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)：應(yīng)固定原材料的基原、產(chǎn)地、采收期等；明確提取物的生產(chǎn)工藝路線，固定關(guān)鍵參數(shù)；提供劑型選擇的依據(jù)；完成中試研究；建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。若含毒性成份應(yīng)建立其質(zhì)量控制方法。

2.申請(qǐng)進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)：應(yīng)建立初步的全過(guò)程質(zhì)量控制體系，能夠基本保證不同批次臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。除可根據(jù)規(guī)模化生產(chǎn)的需要對(duì)成型工藝等進(jìn)行調(diào)整、為滿足臨床試驗(yàn)的需要對(duì)規(guī)格進(jìn)行研究外，其余工藝應(yīng)固定。應(yīng)建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及輔料、生產(chǎn)過(guò)程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案；完成提取物及制劑的初步穩(wěn)定性考察，有效期滿足臨床試驗(yàn)的需要。

3.申請(qǐng)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)：應(yīng)建立全過(guò)程質(zhì)量控制體系。建立較完善的原材料質(zhì)量控制方法；提取物及制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，并符合規(guī)模化生產(chǎn)的需要，明確詳細(xì)的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”；建立較完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，能夠采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反映原材料、提取物及制劑的質(zhì)量。應(yīng)保證所用輔料、生產(chǎn)過(guò)程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定；制劑的有效期滿足臨床試驗(yàn)的需要。

（五）上市前的藥學(xué)要求

1.應(yīng)建立完善的全過(guò)程質(zhì)量控制體系，基本保證上市后不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。

應(yīng)建立完善的原材料質(zhì)量控制方法。保證原材料質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用。

提取物及制劑的生產(chǎn)工藝成熟、穩(wěn)定，相關(guān)質(zhì)量控制方法、要求及關(guān)鍵設(shè)備等明確。明確詳細(xì)的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”。

應(yīng)建立完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，在原材料、提取物及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立活性成份的檢測(cè)方法，采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反映原材料、提取物及制劑的質(zhì)量。應(yīng)保證所用輔料、生產(chǎn)過(guò)程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定。

2.明確原材料、提取物及制劑的包裝材料、貯存條件及有效期（貯存期）。3.完成臨床試驗(yàn)用樣品與擬上市產(chǎn)品之間的質(zhì)量對(duì)比研究和分析,能夠保證上市后藥品的質(zhì)量與臨床試驗(yàn)用樣品一致。

四、藥理毒理學(xué)研究

天然藥物新藥的藥理毒理申報(bào)資料包括主要藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。此外，還包括活性成份篩選、確認(rèn)等支持立題依據(jù)的藥理毒理研究資料。

（一）非臨床有效性研究

應(yīng)重視天然藥物活性成份篩選、確認(rèn)階段的藥效學(xué)研究，為天然藥物立題提供支持依據(jù)。

應(yīng)關(guān)注天然藥物非臨床有效性研究的劑量探索。藥效學(xué)試驗(yàn)受試物所采用的劑量應(yīng)在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上確定。對(duì)于主要藥效學(xué)試驗(yàn)的關(guān)鍵指標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行量效關(guān)系的研究。必要時(shí)，還應(yīng)與陽(yáng)性對(duì)照藥進(jìn)行量效關(guān)系的比較研究。

應(yīng)進(jìn)行天然藥物作用機(jī)制和作用特點(diǎn)的研究，為臨床試驗(yàn)合理設(shè)計(jì)提供必要的信息。

（二）非臨床安全性研究

非臨床安全性評(píng)價(jià)的項(xiàng)目及內(nèi)容應(yīng)符合相關(guān)安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。

天然藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)主要包括急性毒性、長(zhǎng)期毒性、安全藥理學(xué)、生殖毒性、遺傳毒性試驗(yàn)，必要時(shí)還需進(jìn)行致癌性等試驗(yàn)研究；根據(jù)天然藥物給藥途徑、制劑特點(diǎn)等，可能需進(jìn)行相應(yīng)的制劑安全性試驗(yàn)（過(guò)敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)、局部刺激性試驗(yàn)）、依賴性試驗(yàn)等。

對(duì)于單一有效成份制成的天然藥物，應(yīng)當(dāng)提供全套的毒理學(xué)研究資料，并在毒理學(xué)試驗(yàn)中伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究。成份相對(duì)明確的多成份制成的天然藥物，鼓勵(lì)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)探索研究。必要時(shí)，天然藥物還應(yīng)進(jìn)行毒性機(jī)理的探索研究。

一般情況下，安全藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性和遺傳毒性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料應(yīng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提供。臨床試驗(yàn)前應(yīng)采用兩種哺乳動(dòng)物（其中一種為非嚙齒類）進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。生殖毒性試驗(yàn)資料可根據(jù)臨床試驗(yàn)的用藥人群分別在分階段申請(qǐng)臨床或申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)提供。

毒理學(xué)試驗(yàn)中動(dòng)物給藥時(shí)限的確定應(yīng)考慮擬申請(qǐng)的適應(yīng)癥、擬定的臨床療程以及上市后的實(shí)際用藥情況（如長(zhǎng)期或反復(fù)用藥）。一般情況下，給藥途徑應(yīng)與臨床擬給藥途徑相一致。若為特殊給藥途徑，也可考慮采用能更充分暴露毒性的其他給藥途徑。

（三）非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究

有效成份制成的天然藥物應(yīng)進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究。可參考《藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考慮天然藥物不同于化學(xué)藥物的一些藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，對(duì)天然藥物體內(nèi)過(guò)程適宜性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)充分結(jié)合藥物的作用特點(diǎn)，開(kāi)展活性代謝產(chǎn)物的跟蹤研究。鼓勵(lì)在天然藥物研發(fā)的早期進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程的評(píng)價(jià)研究，為給藥途徑的確定及后續(xù)研發(fā)提供參考數(shù)據(jù)。

多成份天然藥物，在盡可能多地了解所含成份體內(nèi)暴露程度的基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究。

進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)在不同給藥劑量下考察天然藥物主要活性成份的機(jī)體暴露情況，研究劑量與暴露的相關(guān)性，以解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的首選動(dòng)物應(yīng)盡可能與藥效學(xué)和/或毒理學(xué)試驗(yàn)所用動(dòng)物一致，并盡可能在清醒狀態(tài)下試驗(yàn)，最好對(duì)同一動(dòng)物選擇合適的采樣點(diǎn)多次采樣來(lái)進(jìn)行測(cè)定。一般情況下，受試動(dòng)物應(yīng)采用雌雄各半，若發(fā)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)特征存在明顯性別差異，則應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)量以識(shí)別性別差異。

若臨床試驗(yàn)中涉及到天然藥物擬與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的試驗(yàn)內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)對(duì)該天然藥物與擬聯(lián)合用藥的已上市藥品的相互作用進(jìn)行研究，包括通過(guò)體外和體內(nèi)藥物代謝研究來(lái)評(píng)價(jià)藥物間可能存在的相互作用。

（四）復(fù)方制劑

天然藥物復(fù)方制劑除按照上述非臨床有效性、安全性研究等內(nèi)容進(jìn)行研究之外，還應(yīng)關(guān)注立項(xiàng)階段的組方合理性研究，提供充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以支持其復(fù)方立題的合理性。

一般情況下，天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)明確處方中已上市各提取物的藥理作用特點(diǎn)，說(shuō)明其在該復(fù)方制劑中所起的藥效學(xué)作用。應(yīng)開(kāi)展配伍有效性研究，證明配伍的科學(xué)性、合理性；應(yīng)進(jìn)行復(fù)方配比研究，證明配伍的最佳配比。天然藥物復(fù)方制劑的配伍配比研究，應(yīng)以探索并確定其藥物特點(diǎn)及臨床優(yōu)勢(shì)為目標(biāo)，針對(duì)其組方目的（如增效、減毒等），結(jié)合擬申請(qǐng)適應(yīng)癥，選擇合適的主要藥效模型進(jìn)行研究。必要時(shí)，還需提供支持其處方組成的相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究依據(jù)。對(duì)于以減毒為目的組成的復(fù)方制劑，應(yīng)提供與含毒性成份的提取物比較的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料，探索減毒的可能機(jī)制，或選擇其他合適的毒性試驗(yàn)進(jìn)行比較研究，為其處方合理性提供支持依據(jù)。

（五）申請(qǐng)不同階段臨床試驗(yàn)的非臨床安全性要求

為降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)人可以申請(qǐng)不同階段臨床試驗(yàn)。對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)的品種，其非臨床安全性評(píng)價(jià)資料有不同要求。

長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的給藥期限通常與擬申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的期限、臨床適應(yīng)癥有關(guān)。申請(qǐng)不同臨床階段所需的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)給藥期限有所不同，具體期限可參照《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。需要進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)的天然藥物，一般應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成標(biāo)準(zhǔn)組合的遺傳毒性試驗(yàn)。若標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn)出現(xiàn)可疑或陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)追加進(jìn)行其他相關(guān)試驗(yàn)，并根據(jù)具體情況來(lái)確定所需進(jìn)行試驗(yàn)的內(nèi)容及完成的時(shí)間。

需要進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)的天然藥物，如有效成份制成的天然藥物等，一般應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（Ⅰ段生殖毒性試驗(yàn)）、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)（Ⅱ段生殖毒性試驗(yàn)）和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)（Ⅲ段生殖毒性試驗(yàn)）。根據(jù)具體情況，第二種動(dòng)物的Ⅱ段生殖毒性試驗(yàn)及Ⅲ段生殖毒性試驗(yàn)也可考慮在不同臨床階段或上市申請(qǐng)前完成。用于某些特殊適應(yīng)癥的天然藥物，若臨床試驗(yàn)中明確不用于育齡人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群，根據(jù)具體情況，生殖毒性試驗(yàn)也可在臨床試驗(yàn)期間或上市申請(qǐng)前完成。

此外，以下情況的天然藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)，如用于育齡人群的生育調(diào)節(jié)藥物（如避孕藥、促精子生成藥和治療性功能障礙藥等）、保胎藥、可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的藥物（如性激素或具有激素樣活性的藥物）、遺傳毒性陽(yáng)性藥物和細(xì)胞毒性藥物、長(zhǎng)毒試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)生殖系統(tǒng)有明顯影響的藥物，應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性試驗(yàn)資料，此類天然藥物應(yīng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)前完成相應(yīng)的生殖毒性試驗(yàn)。

需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)的天然藥物一般可在臨床試驗(yàn)期間或上市前完成。天然藥物是否應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)及進(jìn)行致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排，可參照《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》。

五、臨床研究

（一）一般要求

1.進(jìn)行天然藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)師及其他相關(guān)人員應(yīng)接受臨床研究培訓(xùn)，具備相應(yīng)的資格和能力。

2.天然藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理設(shè)計(jì)，應(yīng)遵循隨機(jī)、盲法和對(duì)照的設(shè)計(jì)原則。在符合倫理原則的前提下，應(yīng)采用安慰劑對(duì)照；當(dāng)安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)不符合倫理原則時(shí)，可以采用有確切治療效果的陽(yáng)性藥對(duì)照。對(duì)于安慰劑對(duì)照，研究者可以有多種設(shè)計(jì)方法，如使用“加載（add-on）”設(shè)計(jì)、劑量-效應(yīng)設(shè)計(jì)等，必要時(shí)，建議在安慰劑對(duì)照的同時(shí)加入陽(yáng)性對(duì)照（如三臂試驗(yàn)）。

3.天然藥物臨床試驗(yàn)的有效性評(píng)價(jià)，包括受試者選擇、主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)設(shè)計(jì)、給藥方案、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法等，需參照化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

4.天然藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)特別注重安全性評(píng)價(jià)，安全性指標(biāo)設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能完善、合理，對(duì)已知的不良反應(yīng)，包括文獻(xiàn)、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和毒理研究中的安全性提示，都應(yīng)在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中具體體現(xiàn)。對(duì)于慢性病或需要長(zhǎng)期反復(fù)用藥的情況，應(yīng)在有效性試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)觀察，并提供長(zhǎng)期用藥的安全性數(shù)據(jù)。

5.天然藥物的臨床試驗(yàn)必須采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员Ｗo(hù)受試者，在知情同意書(shū)中要清楚地說(shuō)明受試藥物的特點(diǎn)。

（二）臨床試驗(yàn)分期和要求

天然藥物新藥上市前應(yīng)進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。應(yīng)在動(dòng)物藥代研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，其所得出的結(jié)果為后續(xù)臨床試驗(yàn)方案的制定提供依據(jù)。耐受性試驗(yàn)旨在觀察天然藥物首次進(jìn)行人體試驗(yàn)時(shí)的反應(yīng)和劑量耐受關(guān)系。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。此階段的研究設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)具體研究目的，設(shè)計(jì)多個(gè)臨床試驗(yàn)，采用合理的設(shè)計(jì)方法進(jìn)行研究。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中需進(jìn)行劑量效應(yīng)研究，并對(duì)適用人群、給藥方案、療程、藥物相互作用等進(jìn)行探索性研究，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)，以及為準(zhǔn)確撰寫(xiě)說(shuō)明書(shū)提供信息。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。天然藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。一般應(yīng)采用兩個(gè)確證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明其有效性。用于長(zhǎng)期治療不危及生命疾病的藥物（如連續(xù)治療6個(gè)月或以上，或者間斷治療的累計(jì)時(shí)間大于6個(gè)月），需提供長(zhǎng)期給藥的安全性數(shù)據(jù)，包括暴露 6個(gè)月的受試者300至600例和暴露至少1年的受試者100例的數(shù)據(jù)。藥物延長(zhǎng)的暴露試驗(yàn)可以從Ⅲ期臨床試驗(yàn)開(kāi)始。

第二篇：中藥、天然藥物新藥證書(shū)核發(fā)

中藥、天然藥物新藥證書(shū)核發(fā)

2006年02月20日 發(fā)布

一、項(xiàng)目名稱：新藥證書(shū)核發(fā)

二、許可內(nèi)容：

中藥、天然藥物新藥證書(shū)核發(fā)，其分類按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一注冊(cè)分類。

1、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。

2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。

3、新的中藥材代用品。

4、藥材新的藥用部位及其制劑。

5、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

6、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。

7、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。

8、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。

三、設(shè)定和實(shí)施許可的法律依據(jù)：

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第三十一條、《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》第二十九條、《藥品注冊(cè)管理辦法》

四、收費(fèi)：請(qǐng)參考現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)

五、數(shù)量限制：本許可事項(xiàng)無(wú)數(shù)量限制

六、申請(qǐng)人提交材料目錄：

《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》

（一）綜述資料

資料編號(hào)

1、藥品名稱。

資料編號(hào)

2、證明性文件。

資料編號(hào)

3、立題目的與依據(jù)。

資料編號(hào)

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。

資料編號(hào)

5、藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)。

資料編號(hào)

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

（二）藥學(xué)研究資料

資料編號(hào)

15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。

資料編號(hào)

16、樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

資料編號(hào)

17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（三）臨床試驗(yàn)資料

資料編號(hào)

29、臨床試驗(yàn)資料綜述。

資料編號(hào)30、臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案。

資料編號(hào)

31、臨床研究者手冊(cè)。

資料編號(hào)

32、知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

資料編號(hào)

33、臨床試驗(yàn)報(bào)告。

以上申報(bào)材料具體要求詳見(jiàn)《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一。

七、對(duì)申請(qǐng)資料的要求：

（一）申報(bào)資料的一般要求：

1、申報(bào)資料按《藥品注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第17號(hào))附件一規(guī)定的資料順序編號(hào)，按編號(hào)分別裝訂，申報(bào)資料首頁(yè)為申報(bào)資料目錄。

2、申報(bào)資料應(yīng)使用A4紙打印，內(nèi)容完整、清楚，不得涂改。

3、資料封面應(yīng)包含以下信息：藥品名稱、資料項(xiàng)目編號(hào)、項(xiàng)目名稱、申請(qǐng)機(jī)構(gòu)聯(lián)系人姓名、電話、地址，試驗(yàn)資料完成機(jī)構(gòu)名稱、主要完成人、參加人、電話、原始資料保存地點(diǎn)。并須加蓋各機(jī)構(gòu)公章。

4、資料按套裝入檔案袋，檔案袋封面注明：申請(qǐng)分類、注冊(cè)分類、藥品名稱、本袋所屬第X套第X袋每套共X袋、原件/復(fù)印件、申請(qǐng)機(jī)構(gòu)、聯(lián)系人、電話。

5、注冊(cè)申請(qǐng)報(bào)送2套完整申請(qǐng)資料（其中至少1套為原件）和1套綜述資料（可為復(fù)印件），各袋均應(yīng)包含1份申請(qǐng)表。

6、《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》：從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站（www.tmdps.cn）下載，按要求填寫(xiě)后打印并保存，用于提交的申請(qǐng)表電子文件與書(shū)面申請(qǐng)表的數(shù)據(jù)核對(duì)碼必須一致，并一并提交。

7、臨床試驗(yàn)總結(jié)資料封面應(yīng)有臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位蓋章，各臨床試驗(yàn)分總結(jié)應(yīng)有試驗(yàn)單位蓋章。

（二）申報(bào)資料的具體要求：

1、新藥申請(qǐng)：

(1)《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》：臨床試驗(yàn)完成后申請(qǐng)生產(chǎn)或僅申請(qǐng)新藥證書(shū)，應(yīng)重新填寫(xiě)《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》

該表是申請(qǐng)人提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)的基本文件，同時(shí)也是藥監(jiān)部門對(duì)該申請(qǐng)進(jìn)行審批的依據(jù)，其填寫(xiě)必須準(zhǔn)確、規(guī)范，并符合填表說(shuō)明的要求。

①注冊(cè)分類

A、新藥注冊(cè)分類詳見(jiàn)《藥品注冊(cè)管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）附件一。

B、新藥改劑型的注冊(cè)申請(qǐng)，同品種已有受理的，按照《辦法》第五十一條的規(guī)定，該申請(qǐng)應(yīng)與已受理的同品種首家的注冊(cè)分類一致。

②注冊(cè)分類還應(yīng)符合以下情形：

A、對(duì)同品種首家2002年9月15日前批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的或發(fā)布過(guò)停止受理同品種臨床公告的，申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)，注冊(cè)分類應(yīng)與原臨床批件中的分類一致；

B、對(duì)2002年9月15日至2002年12月1日之間批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的藥品，未因同品種進(jìn)口改變注冊(cè)分類的，申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)與其臨床試驗(yàn)批件或?qū)徟庖?jiàn)通知件注冊(cè)分類一致。

C、對(duì)2002年9月15日以后批準(zhǔn)同品種首家臨床的，申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)，注冊(cè)分類應(yīng)與原臨床批件中的分類一致，但應(yīng)當(dāng)注意查詢相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中有無(wú)同品種批準(zhǔn)進(jìn)口注冊(cè)。如有，應(yīng)按照已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)要求重新提交申請(qǐng)。

③申報(bào)階段

完成臨床試驗(yàn)申請(qǐng)生產(chǎn)，應(yīng)選擇“生產(chǎn)”階段。

中藥注冊(cè)分類8改劑型，如屬工藝沒(méi)有質(zhì)的改變，申請(qǐng)人提出免做臨床試驗(yàn)，且申報(bào)資料和樣品符合《辦法》報(bào)生產(chǎn)要求的，申報(bào)階段即可確定為“生產(chǎn)”。

④附加申請(qǐng)

同時(shí)申請(qǐng)非處方藥注冊(cè)的，應(yīng)當(dāng)符合《辦法》第一百一十九條

（二）和

（三）的規(guī)定，即：

A、經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家局）確定的非處方藥改變劑型；

B、使用國(guó)家局確定的非處方藥活性成份組成新的復(fù)方制劑。

⑤藥品名稱

除特殊情況，藥品名稱應(yīng)當(dāng)與臨床批件一致。

⑥規(guī)格

申請(qǐng)注冊(cè)的藥品有多個(gè)規(guī)格的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)提交資料是否獨(dú)立成套確定規(guī)格項(xiàng)填寫(xiě)一個(gè)或多個(gè)規(guī)格：各規(guī)格資料獨(dú)立成套的，一表一規(guī)格，各自發(fā)給受理號(hào)；各規(guī)格資料共用一套的，一表填入多個(gè)規(guī)格，只發(fā)給一個(gè)受理號(hào)。有多個(gè)包裝規(guī)格的填寫(xiě)在一份申請(qǐng)表內(nèi)。合劑、口服溶液、顆粒劑、軟膏劑、滴眼劑、貼劑等非注射制劑，在制劑處方不改變時(shí)，其裝量、尺寸等不同的，按照不同的包裝規(guī)格管理，填寫(xiě)同一份申請(qǐng)表。

⑦申請(qǐng)人

按照《辦法》第六條的規(guī)定，境內(nèi)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)是在中國(guó)境內(nèi)合法登記并能獨(dú)立承擔(dān)民事責(zé)任的機(jī)構(gòu)，因此申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)名稱均應(yīng)填寫(xiě)符合經(jīng)合法登記的機(jī)構(gòu)名稱。

A、申請(qǐng)新藥注冊(cè)的，除簡(jiǎn)單改劑型、增加新適應(yīng)癥的以外，必須填寫(xiě)申請(qǐng)人機(jī)構(gòu)2（新藥證書(shū)申請(qǐng)人不得空缺）。與機(jī)構(gòu)1一致的，也應(yīng)再次填寫(xiě)；未取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)，不得作為機(jī)構(gòu)1填寫(xiě)。

B、《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》中的注冊(cè)地址應(yīng)與其機(jī)構(gòu)登記證明性文件（如營(yíng)業(yè)執(zhí)照、事業(yè)法人登記證等）中的住所一致，《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》中的生產(chǎn)地址應(yīng)與《藥品生產(chǎn)許可證》的該劑型生產(chǎn)地址一致。

⑧申請(qǐng)機(jī)構(gòu)簽章

認(rèn)真填寫(xiě)各申請(qǐng)機(jī)構(gòu)的名稱、公章、法定代表人簽字、日期。需要由非法定代表人簽名的，應(yīng)當(dāng)由法定代表人授權(quán)的負(fù)責(zé)人簽名，并提供委托簽字授權(quán)書(shū)原件。申請(qǐng)機(jī)構(gòu)加蓋的公章須與其機(jī)構(gòu)名稱完全一致。

⑨其他

《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》各頁(yè)的數(shù)據(jù)核對(duì)碼必須一致，并須與提交的電子申請(qǐng)表一致，騎縫加蓋申請(qǐng)機(jī)構(gòu)公章。

（2）證明性文件

①申請(qǐng)人資格證明文件

新藥證書(shū)申請(qǐng)人：有效的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書(shū)及其變更記錄頁(yè)等由登記管理機(jī)關(guān)依法出具的登記證明，可為復(fù)印件。

②專利及其權(quán)屬狀態(tài)

申請(qǐng)人必須提供有關(guān)該藥品的專利查詢情況，以證明該申請(qǐng)不涉及侵犯他人已有的專利權(quán)。對(duì)查到他人在中國(guó)有與本申請(qǐng)相關(guān)專利的，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明有關(guān)情況，解釋不侵權(quán)的理由。不論是否自身有中國(guó)專利，都應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)查詢情況，并保證不侵犯他人專利權(quán)，承諾對(duì)可能的侵權(quán)后果承擔(dān)全部責(zé)任。

③特殊藥品（麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品）

需提供由國(guó)家局藥品安全監(jiān)管司發(fā)給的立項(xiàng)批件。

④藥包材注冊(cè)證明文件

直接接觸藥品的包裝材料和容器《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件或《進(jìn)口藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件。該藥包材尚未批準(zhǔn)注冊(cè)的，應(yīng)提供注冊(cè)受理通知單。應(yīng)注意不得使用天然膠塞，不得使用安瓿裝粉針劑。

⑤委托試驗(yàn)

應(yīng)提供申請(qǐng)人與被委托機(jī)構(gòu)的合同書(shū)，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。

⑥證明性文件變更

提供的證明性文件發(fā)生變更的，應(yīng)提供批準(zhǔn)變更的證明。

⑦原料藥的合法來(lái)源

A、直接向原料藥生產(chǎn)企業(yè)購(gòu)買已取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)原料藥的，需提供下列文件：

a)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的合法登記文件:《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品GMP證書(shū)》、營(yíng)業(yè)執(zhí)照；

b)原料藥的批準(zhǔn)證明文件：如《藥品注冊(cè)批件》、《藥品注冊(cè)證》、統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的文件等。

c)原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原料藥出廠檢驗(yàn)報(bào)告（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與提供的標(biāo)準(zhǔn)一致）；

d)購(gòu)貨發(fā)票：原料藥如屬贈(zèng)送的，應(yīng)提供原料藥生產(chǎn)企業(yè)出具的相關(guān)證明；

e)購(gòu)銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件。

B、申請(qǐng)人向原料藥經(jīng)銷單位購(gòu)買原料藥的，除需提供上述文件以外，還需提供經(jīng)銷商與原料藥生產(chǎn)企業(yè)的供貨協(xié)議復(fù)印件，并應(yīng)注意有無(wú)對(duì)銷售對(duì)象的特別限制。

C、使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)提供以下文件：

a)進(jìn)口原料藥供貨商合法登記證明文件：營(yíng)業(yè)執(zhí)照和《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》復(fù)印件；

b)《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》復(fù)印件；

c)口岸藥檢所的進(jìn)口檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)復(fù)印件。應(yīng)注意檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)中的注冊(cè)證號(hào)與《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》一致；

d)購(gòu)貨發(fā)票復(fù)印件：發(fā)票日期和購(gòu)買數(shù)量與現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告的日期和試制量不能出現(xiàn)矛盾；

e)購(gòu)銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件；

f)報(bào)驗(yàn)單位與進(jìn)口原料藥供貨商不一致的，還需提供進(jìn)口報(bào)驗(yàn)單位與進(jìn)口原料藥供貨商之間的供貨協(xié)議復(fù)印件。

注：直接從國(guó)外進(jìn)口原料藥的制劑注冊(cè)申請(qǐng)人，除應(yīng)提供上述文件b）、c）外，應(yīng)注意：

原料藥的一次性進(jìn)口藥品批件僅可作為合資藥廠對(duì)其國(guó)外母公司制劑申請(qǐng)國(guó)內(nèi)新藥注冊(cè)臨床前研究的原料藥合法來(lái)源，申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)提供原料藥進(jìn)口注冊(cè)受理通知書(shū)；其他申請(qǐng)人申請(qǐng)制劑新藥臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供申請(qǐng)?jiān)纤庍M(jìn)口注冊(cè)的受理通知書(shū)。

D、原料藥與制劑同時(shí)申請(qǐng)，原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)不一致的，應(yīng)提供原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)之間的供貨協(xié)議或合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，申報(bào)相同劑型的原料藥來(lái)源不能有相同的原料藥申請(qǐng)人。

⑧中藥未公開(kāi)處方的合法來(lái)源

對(duì)未公開(kāi)處方的中藥改劑型的，申請(qǐng)人應(yīng)注明其完整處方來(lái)源，并提供相應(yīng)證明。

⑨申請(qǐng)人除按規(guī)定提交申報(bào)資料外，應(yīng)注意提交下列文件：

A、臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)文件：申請(qǐng)新藥證書(shū)或生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)提供已獲得的臨床試驗(yàn)批件或?qū)徟庖?jiàn)通知件、批復(fù)等復(fù)印件；

B、涉及申請(qǐng)人更名（主體不變）、增報(bào)生產(chǎn)單位的，應(yīng)提供變更情況說(shuō)明和變更理由，與新增申請(qǐng)人的合作協(xié)議。

八、申辦流程示意圖：

注1：特殊藥品的注冊(cè)檢驗(yàn)60日完成；特殊藥品檢驗(yàn)樣品、復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)90日完成。

注2：技術(shù)審評(píng)中的120日/100日，120日是指新藥審評(píng)時(shí)限，100日是指實(shí)行快速審批品種藥品時(shí)限。

九、許可程序

（一）受理：

申請(qǐng)人向省局受理部門提出申請(qǐng)，按照本《須知》第六條所列目錄提交申請(qǐng)材料，工作人員按照“《藥品注冊(cè)管理辦法》附件

一：中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”對(duì)申請(qǐng)材料進(jìn)行形式審查。申請(qǐng)事項(xiàng)依法不需要取得行政許可的，應(yīng)當(dāng)即時(shí)告知申請(qǐng)人不受理；申請(qǐng)事項(xiàng)依法不屬于本行政機(jī)關(guān)職權(quán)范圍的，應(yīng)當(dāng)即時(shí)作出不予受理的決定，并告知申請(qǐng)人向有關(guān)行政機(jī)關(guān)申請(qǐng)；申請(qǐng)材料存在可以當(dāng)場(chǎng)更正的錯(cuò)誤的，應(yīng)當(dāng)允許申請(qǐng)人當(dāng)場(chǎng)更正；申請(qǐng)材料不齊全或者不符合法定形式的，應(yīng)當(dāng)當(dāng)場(chǎng)或者在五日內(nèi)一次告知申請(qǐng)人需要補(bǔ)正的全部?jī)?nèi)容，逾期不告知的，自收到申請(qǐng)材料之日起即為受理；申請(qǐng)事項(xiàng)屬于本行政機(jī)關(guān)職權(quán)范圍，申請(qǐng)材料齊全、符合法定形式，或者申請(qǐng)人按照本行政機(jī)關(guān)的要求提交全部補(bǔ)正申請(qǐng)材料的，應(yīng)當(dāng)受理行政許可申請(qǐng)。

（二）省局審查：

省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局自申請(qǐng)受理之日起5日內(nèi)組織對(duì)生產(chǎn)情況和條件進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查；抽取連續(xù)3個(gè)生產(chǎn)批號(hào)的樣品，并向藥品檢驗(yàn)所發(fā)出注冊(cè)檢驗(yàn)通知；并在30日內(nèi)完成現(xiàn)場(chǎng)核查、抽取樣品、通知藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)、將審查意見(jiàn)和核查報(bào)告連同申請(qǐng)人的申報(bào)資料一并報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局等工作，同時(shí)將審查意見(jiàn)通知申請(qǐng)人。

（三）藥品注冊(cè)檢驗(yàn)和技術(shù)審評(píng)：

藥品注冊(cè)檢驗(yàn)與技術(shù)審評(píng)并列進(jìn)行。

藥品檢驗(yàn)所在接到注冊(cè)檢驗(yàn)通知和樣品后，應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)完成檢驗(yàn)，出具藥品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告。特殊藥品和疫苗類制品的注冊(cè)檢驗(yàn)可以在60日內(nèi)完成。

按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十二條規(guī)定，必須在指定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)用樣品檢驗(yàn)，按照前兩款時(shí)限的要求執(zhí)行。

需要進(jìn)行樣品檢驗(yàn)和藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)在60日內(nèi)完成。特殊藥品和疫苗類制品的樣品檢驗(yàn)和藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核可以在90日內(nèi)完成。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心按照有關(guān)的技術(shù)審評(píng)原則，在120日內(nèi)完成，實(shí)行快速審批的藥品技術(shù)審評(píng)在100日內(nèi)完成。技術(shù)審評(píng)完成后，對(duì)于不符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)要求的，發(fā)給補(bǔ)充資料通知，申請(qǐng)人在4個(gè)月內(nèi)補(bǔ)充資料，藥品審評(píng)中心在不超過(guò)40或25日內(nèi)完成補(bǔ)充資料的審查。未能在規(guī)定的時(shí)限補(bǔ)充資料的，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)該申請(qǐng)予以退審。

（四）行政許可決定：

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在完成技術(shù)審評(píng)后20日內(nèi)完成審批；20日內(nèi)不能完成審批的，經(jīng)主管局領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，可以延長(zhǎng)10日；時(shí)限延長(zhǎng)超過(guò)10日的，須報(bào)國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)。經(jīng)審查，認(rèn)為符合規(guī)定的，發(fā)給《藥品注冊(cè)批件》和新藥證書(shū)；申請(qǐng)人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備該藥品相應(yīng)生產(chǎn)條件的，可以同時(shí)發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)。認(rèn)為不符合規(guī)定的，發(fā)給《審批意見(jiàn)通知件》，并說(shuō)明理由。

（五）送達(dá)：

自行政許可決定之日起10日內(nèi)，SFDA行政受理服務(wù)中心將行政許可決定送達(dá)申請(qǐng)人。

（六）復(fù)審：

申請(qǐng)人對(duì)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局作出的決定有異議的，在申請(qǐng)行政復(fù)議或者提起行政訴訟前，可以在收到?jīng)Q定之日起10日內(nèi)填寫(xiě)《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表》，向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提出復(fù)審申請(qǐng)并說(shuō)明復(fù)審理由。復(fù)審的內(nèi)容僅限于原申請(qǐng)事項(xiàng)及原申報(bào)資料。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局接到復(fù)審申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)在50日內(nèi)作出復(fù)審決定，并通知申請(qǐng)人。維持原決定的，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局不再受理再次的復(fù)審申請(qǐng)。

復(fù)審需要進(jìn)行技術(shù)審查的，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)組織有關(guān)專業(yè)技術(shù)人員按照原申請(qǐng)時(shí)限進(jìn)行。

十、承諾時(shí)限：

自受理之日起，170日內(nèi)作出行政許可決定；實(shí)行快速審批的藥品，150日內(nèi)作出行政許可決定。（注：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在完成技術(shù)審評(píng)后20日內(nèi)完成審批；20日內(nèi)不能完成審批的，經(jīng)主管局領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，可以延長(zhǎng)10日）。

以上時(shí)限不包括申請(qǐng)人補(bǔ)充資料及補(bǔ)充資料審評(píng)所需的時(shí)間。

十一、實(shí)施機(jī)關(guān)：

實(shí)施機(jī)關(guān)：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

受理地點(diǎn)：各省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門

十二、許可證件有效期與延續(xù)：

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號(hào)的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前6個(gè)月申請(qǐng)?jiān)僮?cè)。

十三、許可年審或年檢：無(wú)

十四、受理咨詢與投訴機(jī)構(gòu)：

咨詢：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

投訴：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局駐局監(jiān)察局、政策法規(guī)司執(zhí)法監(jiān)督處

第三篇：中藥天然藥物申報(bào)資料要求

中藥、天然藥物申報(bào)資料要求

本附件中的中藥是指在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。本附件中的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。

一、申報(bào)資料項(xiàng)目

（一）綜述資料

2、證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。

5、藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

（二）藥學(xué)研究資料

7、藥學(xué)研究資料綜述。

8、藥材來(lái)源及鑒定依據(jù)。

12、生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗(yàn)證資料及文獻(xiàn)資料，輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。

16、樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（三）藥理毒理研究資料

24、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。

二、申報(bào)資料項(xiàng)目說(shuō)明 綜述資料

（1）資料項(xiàng)目2證明性文件包括：

①申請(qǐng)人合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件，申請(qǐng)新藥生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供樣品制備車間的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)復(fù)印件；

②申請(qǐng)的藥物或者使用的處方、工藝、用途等在中國(guó)的專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說(shuō)明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明；

③麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)用毒性藥品研制立項(xiàng)批復(fù)文件復(fù)印件；

④申請(qǐng)新藥生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供《藥物臨床試驗(yàn)批件》復(fù)印件；

⑤直接接觸藥品的包裝材料（或容器）的《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件；

⑥其他證明文件。

（2）資料項(xiàng)目3立題目的與依據(jù)：中藥材、天然藥物應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)古、現(xiàn)代文獻(xiàn)資料綜述。中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來(lái)源和選題依據(jù)，國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對(duì)該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較。中藥還應(yīng)提供有關(guān)傳統(tǒng)醫(yī)藥的理論依據(jù)及古籍文獻(xiàn)資料綜述等。

（3）資料項(xiàng)目4對(duì)研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)：包括申請(qǐng)人對(duì)主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)，以及從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對(duì)所申報(bào)品種進(jìn)行的綜合評(píng)價(jià)。

（4）資料項(xiàng)目5藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)：包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、說(shuō)明書(shū)各項(xiàng)內(nèi)容的起草說(shuō)明、有關(guān)安全性和有效性等方面的最新文獻(xiàn)。藥學(xué)研究資料

（5）資料項(xiàng)目16樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)：是指對(duì)申報(bào)樣品的自檢報(bào)告。臨床試驗(yàn)前報(bào)送資料時(shí)提供至少1批樣品的自檢報(bào)告，完成臨床試驗(yàn)后報(bào)送資料時(shí)提供連續(xù)3批樣品的自檢報(bào)告。藥理毒理研究資料

（6）資料項(xiàng)目24過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料：根據(jù)藥物給藥途徑及制劑特點(diǎn)提供相應(yīng)的制劑安全性試驗(yàn)資料。具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)提供藥物依賴性試驗(yàn)資料。

第四篇：天然藥物化學(xué)試題

一、名詞解釋：

1.生物技術(shù)：

生物制藥練習(xí)題A答案

生物技術(shù)是以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，利用生物體（或生物組織、細(xì)胞及其組分）的特性和功能，設(shè)計(jì)構(gòu)建具有預(yù)期性狀的新物種或新品系，并與工程相結(jié)合，利用這樣的新物種（或品系）進(jìn)行加工生產(chǎn)，為社會(huì)提供商品和服務(wù)的一個(gè)綜合性技術(shù)體系。2． 疏水層析：

是利用蛋白質(zhì)表面的疏水區(qū)域與固定相上疏水性基團(tuán)相互作用力的差異，對(duì)蛋白質(zhì)組分進(jìn)行分離的層析方法。3.生物技術(shù)制藥：

采用現(xiàn)代生物技術(shù)可以人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動(dòng)物來(lái)生產(chǎn)所需的醫(yī)藥品，稱為生物技術(shù)制藥。4.疏水層析：

是利用蛋白質(zhì)表面的疏水區(qū)域與固定相上疏水性基團(tuán)相互作用力的差異，對(duì)蛋白質(zhì)組分進(jìn)行分離的層析方法。5．生物反應(yīng)器：

在體外模擬生物體的功能，設(shè)計(jì)出來(lái)用于生產(chǎn)或檢測(cè)各種化學(xué)品的反應(yīng)裝置。或者說(shuō)，生物反應(yīng)器是利用酶或生物體（如微生物）所具有的生物功能，在體外進(jìn)行生化反應(yīng)的裝置系統(tǒng)，是一種生物功能模擬機(jī)，如發(fā)酵罐、固定化酶或固定化細(xì)胞反應(yīng)器等。6．貼壁培養(yǎng)：

細(xì)胞的生長(zhǎng)必須有給予貼附的支持物表面，細(xì)胞依賴自身分泌的或培養(yǎng)基中提供的貼附因子才能在該表面上生長(zhǎng)。

二、判斷題：

1．細(xì)胞工程操作主要對(duì)象是細(xì)胞。（對(duì)）2．細(xì)胞工程理論基礎(chǔ)是細(xì)胞的全能性。（對(duì)）

3．細(xì)胞核移植是指將一種細(xì)胞的細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到另一種去掉了細(xì)胞核的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后將不同來(lái)源的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)融合組成新的細(xì)胞。（對(duì)）

三、填空題：

1． 生物技術(shù)制藥的特征包括：（1）高技術(shù)；（2）高投入；（3）長(zhǎng)周期；（4）高風(fēng)險(xiǎn)；（5）高收益。

2．基因工程藥物主要包括:（1）免疫性蛋白；（2）細(xì)胞因子；（3）激素；（4）酶類。3．細(xì)胞物理破碎包括：（1）高壓勻漿法；（2）高速珠磨法；（3）超聲破碎法；（4）高壓 擠壓法。

4．酶在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用：（1）在疾病診斷方面的應(yīng)用；（2）在疾病治療方面的應(yīng)用；（3）在藥物生產(chǎn)方面的應(yīng)用；（4）在分析檢測(cè)方面的應(yīng)用。

四、簡(jiǎn)答題：

1.現(xiàn)代生物藥物包括哪幾類？

（1）應(yīng)用重組DNA技術(shù)制造的基因重組多肽、蛋白質(zhì)類治療劑；（2）基因藥物；

（3）來(lái)自動(dòng)物、植物和微生物的天然生物藥物；（4）合成與部分合成的生物藥物。2．次級(jí)代謝產(chǎn)物的特征。（1）有明顯的分類學(xué)區(qū)域界限；（2）合成需在一定的條件下才能發(fā)生；（3）缺乏明確的生理功能；（4）是生命的多余成分。

3．B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)中常用哪種選擇性培養(yǎng)基和細(xì)胞融合劑？ 常用的選擇性培養(yǎng)基為HAT培養(yǎng)基，細(xì)胞融合劑為聚乙二醇，即PEG。4．提高質(zhì)粒穩(wěn)定性的方法。

（1）選擇合適的宿主菌；（2）選擇合適的載體；（3）選擇壓力；（4）分階段控制培養(yǎng)；（5）控制培養(yǎng)條件；（6）固定化。

5．基因工程產(chǎn)品純化前的性質(zhì)。

目的產(chǎn)物在體系中含量較低；體系中組份復(fù)雜；目的產(chǎn)物穩(wěn)定性差。

五、問(wèn)答題：

1．成纖維細(xì)胞型細(xì)胞的特點(diǎn)及來(lái)源。特點(diǎn)：細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)胞體呈棱形或不規(guī)則的三角形，中央有圓形核，胞質(zhì)向外伸出2～3個(gè)突起。細(xì)胞群常借該突起連接成網(wǎng)，生長(zhǎng)時(shí)呈放射狀、漩渦狀或火焰狀走行。

來(lái)源：中胚層組織來(lái)源的細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞等。2．正常細(xì)胞體外培養(yǎng)在原代培養(yǎng)期的特點(diǎn)并舉例。

特點(diǎn)：①原代培養(yǎng)細(xì)胞呈活躍的移動(dòng)，細(xì)胞分裂不旺盛，并多呈二倍體核型；②原代培養(yǎng)細(xì)胞與體內(nèi)細(xì)胞在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)上相似性大；③細(xì)胞群是異質(zhì)的，即各細(xì)胞的遺傳性狀互不相同，細(xì)胞相互依存性強(qiáng)。

例如：雞胚細(xì)胞、原代免或鼠腎細(xì)胞、以及血液的淋巴細(xì)胞。3.免疫毒素可用于治療哪些疾病？?jī)?yōu)點(diǎn)是什么？

可用于治療腫瘤、自身免疫病，并能克服組織移植排斥反應(yīng)，可單獨(dú)給藥也可以包裹在脂質(zhì)體及其他微粒中給藥。由于重組免疫毒素是在胞漿物質(zhì)代謝中發(fā)揮作用，相對(duì)分子質(zhì)量又小，滲透力強(qiáng)，故效果好。4.發(fā)酵過(guò)程的溶氧變化。

在發(fā)酵過(guò)程中，在已有設(shè)備和正常發(fā)酵條件下，每種產(chǎn)物發(fā)酵的溶氧濃度變化有自己的規(guī)律。發(fā)酵時(shí)生產(chǎn)菌大量繁殖，需氧量不斷增加，此時(shí)的需氧量超過(guò)供氧量，使溶氧濃度明顯下降。從發(fā)酵液中的溶解氧濃度的變化，就可以了解微生物生長(zhǎng)代謝是否正常，工藝控制是否合理，設(shè)備供氧能力是否充足等問(wèn)題，幫助查找發(fā)酵不正常的原因和控制好發(fā)酵生產(chǎn)。5．固定化酶的優(yōu)點(diǎn)。（1）酶的穩(wěn)定性提高。

（2）反應(yīng)后，酶與底物和產(chǎn)物易于分開(kāi)，產(chǎn)物中無(wú)殘留酶，易于純化，產(chǎn)品質(zhì)量高。

（3）反應(yīng)條件易于控制，可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)和自動(dòng)控制。

（4）酶的利用效率高，單位酶催化的底物量增加，用酶量減少。

（5）比水溶性酶更適合于多酶反應(yīng)。

第五篇：天然藥物化學(xué)試題

生物制藥學(xué)練習(xí)題

一、名詞解釋： 1.生物技術(shù)藥物：

B答案

一般來(lái)說(shuō)，采用DNA重組技術(shù)或其他生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物，稱為生物技術(shù)藥物。

2.離子交換層析：

是以離子交換劑為固定相，依據(jù)流動(dòng)相中的組分離子與交換劑上的平衡離子進(jìn)行可逆交換時(shí)的結(jié)合力大小的差別而進(jìn)行分離的一種層析方法。3．原代培養(yǎng)：

原代培養(yǎng)也稱初代培養(yǎng)，即直接取自動(dòng)物組織、器官，經(jīng)過(guò)粉碎、消化，接種培養(yǎng)到第一次傳代階段。4．外植體：

用于植物組織（細(xì)胞）培養(yǎng)的器官或組織（的切段），植物的各部位如根、莖、葉、花、果、穗、胚珠、胚乳、花藥和花粉等均可作為外植體進(jìn)行組織培養(yǎng)。5．懸浮培養(yǎng)：

細(xì)胞的生長(zhǎng)不依賴支持物表面，可在培養(yǎng)液中呈懸浮狀態(tài)生長(zhǎng)。6．抗體可變區(qū)：

重鏈及輕鏈N端部分的氨基酸組成及排列變化多端，稱為抗體可變區(qū)。7．免疫毒素：

在導(dǎo)向藥物中，毒素和抗體的交聯(lián)物稱為免疫毒素。8.固定化酶：

指限制或固定于特定空間位置的酶，具體來(lái)說(shuō)，是指經(jīng)物理或化學(xué)方法處理，使酶變成不易隨水流失即運(yùn)動(dòng)受到限制，而又能發(fā)揮催化作用的酶制劑。9．補(bǔ)料分批培養(yǎng)

是將種子接入發(fā)酵反應(yīng)器中進(jìn)行培養(yǎng)，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，間歇或連續(xù)地補(bǔ)加新鮮培養(yǎng)基，使菌體進(jìn)一步生長(zhǎng)的培養(yǎng)方法。所補(bǔ)材料可為全料（基礎(chǔ)培養(yǎng)基）或簡(jiǎn)單的碳源、氮源及前體等。10．培養(yǎng)基：

細(xì)胞的生長(zhǎng)需要一定的營(yíng)養(yǎng)，用于維持細(xì)胞生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)稱為培養(yǎng)基。

二、判斷題

1．細(xì)胞工程研究的目的是改變細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)或獲得細(xì)胞產(chǎn)品。（對(duì)）2．單克隆抗體技術(shù)是植物細(xì)胞工程技術(shù)。（錯(cuò)）

3．細(xì)胞融合技術(shù)是指把兩個(gè)或多個(gè)不同的細(xì)胞在融合劑的作用下，其細(xì)胞膜發(fā)生分子重排，導(dǎo)致細(xì)胞合并，染色體等遺傳物質(zhì)重組融合成一個(gè)細(xì)胞的技術(shù)。（對(duì)）4.改造鼠源性單克隆抗體的目的是降低其穿透組織的能力。（錯(cuò)）5．單克隆抗體是由單一B淋巴細(xì)胞克隆產(chǎn)生的。（對(duì)）

三、填空題

1.決定發(fā)酵工業(yè)的生產(chǎn)水平的三個(gè)要素：（1）生產(chǎn)菌種；（2）發(fā)酵工藝；（3）發(fā)酵設(shè)備。2.合成培養(yǎng)基的成分主要包括：（1）氨基酸；（2）維生素；（3）糖類；（4）無(wú)機(jī)鹽；（5）其他成分。

3.正常細(xì)胞體外培養(yǎng)經(jīng)歷的3個(gè)階段是：（1）原代培養(yǎng)期；（2）傳代期；（3）衰退期。4．細(xì)胞破碎方法包括：（1）物理破碎法；（2）化學(xué)破碎法；（3）生物破碎法。

5.合成培養(yǎng)基的成分主要包括：（1）氨基酸；（2）維生素；（3）糖類；（4）無(wú)機(jī)鹽；（5）其他成分。

6.動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)的方法：（1）懸浮培養(yǎng)；（2）貼壁培養(yǎng)；（3）貼壁-懸浮培養(yǎng)。7．基因工程產(chǎn)品分離純化的技術(shù)特點(diǎn)：（1）條件溫和；（2）選擇性好；（3）收率要高；（4）純化過(guò)程快速。

8.決定發(fā)酵工業(yè)的生產(chǎn)水平的三個(gè)要素：（1）生產(chǎn)菌種；（2）發(fā)酵工藝；（3）發(fā)酵設(shè)備。

四、問(wèn)答題：

1．生物技術(shù)藥物的特征。

分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜；具有種屬特異性；治療針對(duì)性強(qiáng)、療效高；穩(wěn)定性差；基因穩(wěn)定性；免疫原性；體內(nèi)的半衰期短；受體效應(yīng)；多效性和網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)；檢驗(yàn)的特殊性。2．上皮型細(xì)胞的特點(diǎn)及來(lái)源。

特點(diǎn)：細(xì)胞貼附后呈三角形及不規(guī)則扁平的多角形，中央有扁圓形核，生長(zhǎng)是彼此緊密連接成單層細(xì)胞。因?yàn)橄嗷頂D而呈現(xiàn)“鋪路石狀”，局部可以形成單層的上皮狀“膜片組織”。

來(lái)源：外胚層和內(nèi)胚層來(lái)源的細(xì)胞，如皮膚的表皮細(xì)胞、消化管與呼吸道的上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、消化腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等。3．應(yīng)用懸浮培養(yǎng)法大規(guī)模培養(yǎng)動(dòng)物細(xì)胞的特點(diǎn)。

適用細(xì)胞類型：非貼壁依賴性細(xì)胞（懸浮細(xì)胞）、兼性貼壁細(xì)胞——極少數(shù)細(xì)胞 優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)便，培養(yǎng)條件比較均一，傳質(zhì)和傳氧較好，產(chǎn)量高（理想模式）。傳代時(shí)不需要再分散，只需按比例稀釋即可繼續(xù)培養(yǎng)。

缺點(diǎn)：由于細(xì)胞體積較小，較難采用灌流培養(yǎng)，因此細(xì)胞密度一般較低。4.基因工程技術(shù)生產(chǎn)藥品的優(yōu)點(diǎn)。

（1）大量生產(chǎn)過(guò)去通過(guò)常規(guī)生化分離提取技術(shù)難以獲得（富集）的生理活性蛋白和多肽。（2）提供足夠數(shù)量的生理活性物質(zhì)。（3）開(kāi)發(fā)更多的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)。

（4）通過(guò)基因工程和蛋白質(zhì)工程對(duì)天然生理活性物質(zhì)進(jìn)行改造，優(yōu)化天然的生理活性物質(zhì)。

（5）利用基因工程技術(shù)可獲得新型化合物，擴(kuò)大藥物篩選來(lái)源。（6）降低成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

5．應(yīng)用貼壁培養(yǎng)法大規(guī)模培養(yǎng)動(dòng)物細(xì)胞的特點(diǎn)是什么？

適用細(xì)胞類型：貼附依賴性細(xì)胞（貼壁細(xì)胞）、兼性貼壁細(xì)胞——絕大多數(shù)細(xì)胞 優(yōu)點(diǎn)：適用的細(xì)胞種類廣（因?yàn)樯a(chǎn)中所使用的細(xì)胞絕大多數(shù)是貼壁細(xì)胞），較容易采用灌流培養(yǎng)的方式使細(xì)胞達(dá)到高密度。

缺點(diǎn)：操作比較麻煩，需要合適的貼附材料和足夠的面積，培養(yǎng)條件不易均一，傳質(zhì)和傳氧較差。