第一篇：新藥研究與開發感想

淺談現代中藥

中醫中藥是中華民族燦爛文化的重要組成部分，中藥以其特有療效與作用，為人類的健康與發展作出了積極的貢獻，在防病治病、康復保健方面顯示出的獨特優勢和魅力。中藥現代化發展模式大致有：對傳統中藥的現代化、現代中藥、化學中藥、生物中藥四種模式。在此主要介紹現代中藥相關問題。現代中藥是指在中醫藥理論指導下，應用先進的種植、提取、分離、酶解和制劑技術，去除毒性成分，以多元活性組分或多元單體組成的有效物質群組方制劑，運用多元指紋圖譜和色譜技術定性、定量控制，實現在線數據收集功能，量化的標準基本達到國際化。中藥研發過程中的新方法及新技術

1.1 資源

資源是整個中藥產業發展的源頭環節和關鍵環節，解決資源的問題需要多從方面下手。首先尋找新的來源，如高大喬木，海洋生物，低等生物鮮活動物的內源性物質，中藥復方等。其次應該要重視瀕危藥材的人工繁育技術，重視規范化種植，對道地藥材的生產區域要進行合理化分布等。如利用基因技術進行中藥材優良品種選育、道地性藥材遺傳特征分析、抗性基因的轉基因藥用植物等。還有就是同時，道地品種的保護和發展、品種的優化和純化方面也是非常值得關注的問題。如遷移珍稀瀕危動、植物至飼養地和植物園是保存物種的重要方法，建立相應的基因庫用于保存動植物的基因，考察物種的變異等。1.2中藥活性成分篩選

就療效確切的單一天然活性成分而言，能夠通過工業化生產獲得天然結構復雜的單一產物是人們追求的目標，但天然化合物結構復雜，常有多個不對稱碳原子，合成難度較大或合成條件苛刻；而生物技術、高通量篩選、天然藥物組合化學庫、功能蛋白晶體，親和色譜等新技術為這類成分的獲得提供了新的途徑。1.3提取的先進技術

在生產上鼓勵使用先進技術以提高提高藥材的利用率。目前比較先進的提取技術有超微粉碎技術、超聲提取技術、超臨界流體萃取技術、分子蒸餾技術、大孔樹脂吸附技術、膜分離技術及冷凍干燥技術等。此外，還需要提高規模化集約化水平，降低對野生資源的需求，提高綜合開發能力，提高生產組織管理水平。1.4制劑新技術

中藥制劑的現代化是中藥現代化的重要組成部分。傳統中藥劑型也是以療效為監測指標，選擇劑型主要服從于療效。中藥劑型也在不斷發展變化中，但與西藥有很大區別，不能完全模仿西藥。中藥劑型的發展既要符合中藥制劑的特點，又能符合現代生活方式。

以固體分散技術、包合技術、微型包囊技術、乳化技術、緩釋及控釋技術、脂質體制備技術等為代表的現代藥物制劑技術的發展為解決這一問題提供了現實可能性。這些技術的應用對于提升中藥產品的科技含量、提高中藥的制劑水平、增強中藥產業內在的競爭力乃至使中藥走向世界等諸多方面均具有重要意義。2 質量標準

中藥材是中藥研究開發的基礎，基礎的質量標準無法控制，以后的研究和開發均屬無本之木，其質量標準的制定也就失去了意義。中藥材的質量控制主要應包括兩個方面的內容，一是品種的控制，主要是解決真偽的問題。其二中藥材的有效物質是次生代謝產物，其積累主要與其合成關鍵酶的表達及表達量等有關。因此建立合理中藥材的生產和質量評價體系將對中藥現代化尤為重要。現在比較先進的質量標準建立的方法主要是利用生物技術和中藥指紋圖譜。

基因分子標記技術在中藥品質評價中的應用，使中藥材鑒定的方法從傳統的形態表征分析推進到對生物遺傳物質的分析。在中藥的分子鑒別研究中目前主要有以下一些方面：（1）基于PCR方法的DNA分子標記技術，如RAPD、AFLP等；（2）基于分子雜交的DNA分子標記技術，如RFLP；（3）基于DNA序列分析的分子標記技術，如DNA直接測序法、PCRRFLP法。利用這些基因鑒別方法對了解和分析藥用動（植）物的遺傳特性、基因與藥材產地、化合物積累的相關性等均具有重要意義。

中藥指紋圖譜的建立為中藥質量控制提供了標準，同時也為我國的中藥現代化建設奠定了基礎。中藥指紋圖譜是一種綜合的、可量化的化學(不包括生物學)鑒定手段，借以鑒別真偽、評價中藥原料藥材、半成品和成品質量均一性和穩定性。采用中藥指紋圖譜的方式，并借助計算機和現代分析技術，可以將中藥的特性和有效成分采用圖譜的形式描繪出來，使每味中藥都擁有如人的指紋一樣的標準圖譜，則能將有效表明中藥的質量，相當于為中藥制品貼上了“化學條形碼”，從而使中藥有了自己獨有的質量控制標準。但由于中藥指紋圖譜的研究勢必要明晰其主要成分，因此相應的需要做大量的基礎研究工作，這是目前很多國內企業不敢輕易涉足中藥注射劑的主要原因，這也決定了只有具有相當研發實力的企業才可能構筑較高的競爭壁壘。

由上可見，現代中藥的發展，無論是資源開發還是質量標準，都涉及到了很多先進的技術。因此堅持中醫藥理論的指導，合理利用這些先進的技術，再加具有創新思維的高素質人才，我相信中醫藥的明天會更加的輝煌！

第二篇：新藥設計與開發講稿（模版）

第一章.概述

專利保護:一個創新藥只要有生物活性,研制者在未作安全試驗前允許申請專利。但目前專利保護期多為20年。上市以前的研究需要9-12年,故新藥上市后的實際保護期僅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申請上市時,該藥已經或即將喪失專利保護了。

此外,一個創新藥亦須在首次申請專利(多在研究者所在國家)后12個月內向別國申請同一專利,逾期即失去優先權,別國不再受理,專利權不受保護.而在創新藥的研究開發成功率不足1%,前景莫測,研究者對其成功可能性沒有較大把握時,是不會花錢向許多國家申請專利的,僅擇其中少數開發成功把握性很大的藥到別的國家申請專利。英國僅世界醫藥巨頭GW(葛蘭素·威康)每年申請新藥專利即200余項,而英國每年到中國申請新藥專利數量尚不及一個GW年申請新藥的專利數。

行政保護:在1993年前,美、日、歐盟等國家的藥品在中國不受專利保護。直到1993年,中美知識產權備忘錄等提出規定,凡是在1986年至1993年之間美、日、歐盟等國的藥物,如果進入中國市場,可以申請7年6個月的行政保護期,在這個期限內,國內廠家不能仿制。這就是所謂的對獨占藥品專利實施行政保護。其條件是:該藥必須已經上市,迄今為止未在我國注冊銷售的品種,如屬已發了進口許可證的1696個藥品,或國內已進入臨床試驗研究的藥品，均不屬于行政保護之列，故目前符合要求批準行政保護的不足100個藥品。

對于1993年以后在美國等發達國家申請的藥物專利，等同于在中國申請，這就意味著,2003年以后上市的藥物(2003=1993+10；一個新藥從研制出來到上市，一般要經過10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出來并申請專利保護的藥物，已經不能仿制，仿制就是侵權。

新藥保護：我國《新藥保護和技術轉讓的規定》的第四條內容是: 新藥經國家藥品監督管理局批準頒發新藥證書后即獲得保護。各類新藥的保護期分別為第一類新藥12年；第二、三類新藥8年；第四、五類新藥6年。凡在試產期的新藥，其保護期包含試產期。

由此可見，專利保護、行政保護以及新藥保護是我國新藥知識產權實施的主要內容。

全球化藥物產品主要來自四個制藥國，即美國、日本、英國和瑞士。他們實行的是帶有專利保護的新藥才能產生巨大的利潤。國家有規定，仿制藥品可能有8%的利潤，一類新藥可以有35%的利潤。

我國新藥來源

對于一類藥而言，新藥篩選是新藥研發的源頭。目前美國制藥業篩選新藥所用的方法和模式主要是大公司自己篩選和小公司篩選以及科研機構和大學的研究機構篩選。這些中小公司以及科研機構篩選到一定程度后，如臨床前一期就將這些新藥轉賣給這些大公司。由于大公司集聚了充足的財力，它們能夠再進一步對有開發前景的新藥系統地展開研究。

新藥研究開發具有高投入、高風險、長周期等特點，同時也具有相應的高回報率。如世界醫藥巨頭GW(葛蘭素·威康)每年用于科技開發的經費占全年銷售額13%，超赤55億美元。因而，GW擁有本國一流也是世界一流的藥品科研機構，每年都能研制開發出近10個新的高效藥用化學結構和劑型。

我國目前藥品科研和技術開發主體是政府直屬的科研機構和高等院校。國內新藥來源的主要途徑是：1.科研單位與制藥企業合作，由制藥企業出資，科研單位研究，共同報批新藥。這種形式是比較常見的。2.科研單位設法完成新藥研制，通過新藥審評取得《新藥證書》后，轉讓給制藥生產企業，獲得技術轉讓費后用于新的研究。3.科研單位除了完成新藥研制報批工作，同時還辦有制藥廠，新產品投產后，銷售額一定比例返回科研單位，用于支持新的項目開發研究。

由于醫藥工業企業科技開發能力薄弱，只能進行簡單的移植和仿制，產、研、學條塊分割，因此科研成果轉化率比較低，基本談不上根據市場需求或潛在需求進行高效率的研究開發活動；此外，國內整個醫藥工業科技開發方面的投入也很少，幾年來始終在總銷售額的0.5%左右徘徊，只有7億元左右。

我國重要的創新藥物研發中心

如前所述，國內新藥研發主體是科研院所；相應地，具有高科技含量的創新藥的研發也就主要由中國的藥科大學及國家級新藥研發基地承擔。

1.北大藥物院。每年研制出的4、5個新藥都是一類新藥，因而是華北制藥和浙江藥業的重點投資對象，連續10年，每年向北藥投資約50-100萬元。

2.中國藥科大學。中國藥科大學是我國最早獨立設置的藥學高等學府，其研發機構由藥學院、中藥學院、生物制藥學院三大部分組成，每一部分都是國家創新藥物的重要研究中心。此外，新藥研究開發中心籌建中的國家新藥篩選中心，得到國家科技部和原國家醫藥管理局的鼎力支持。該中心是專門從事新藥研究和開發的科研機構，有新建實驗大樓3100平方米。

3.沈陽藥科大學正在籌建國家新藥安全評價研究中心。它由原國家醫藥管理局天然藥物工程技術研究中心，原國家醫藥管理局新藥研究管理中心宛陽中藥質量標準化研究實驗室組成。在新藥研究創制方面現已由以仿為主轉入了仿創并舉，重點進行抗癌、抗炎、抗衰老、治療心血管等疾病一類新藥的創制和新劑型、新輔料的研究，同時，兼顧其它各類藥研究開發工作。

4.中國科學院上海藥物研究所新藥研究國家重點實驗室、國家新藥篩選中心(籌)。中國科學院上海藥物研究所是我國歷史最悠久、也是中國科學院惟一的綜合性藥物研究機構。以生物活性物質的結構和功能及二者的相互關系為研究方向。主要學科和研究領域為天然產物化學、藥物合成化學、藥理學、毒理學、藥物分子設計等。通過以上各學科緊密配合，重點從事神經系統藥物、抗腫瘤藥物、心血管藥物、醫用螯合劑、免疫調節藥物、抗生素、生物科技藥物、老年性與代謝性疾病藥物的研究與開發。

5.北京國家新藥開發工程技術研究中心。占地64公頃，由北京市和衛生部共同建設，擬在十五期間基本建成。按規劃設有3個國家級機構，藥物研究所等6個國家級研究所，3個生物醫藥孵化器、綜合性醫藥科技大廈以及社會化支撐。它將成為北京地區現有的惟一一家醫藥行業的國家級研發中心，國家新藥開發工程技術研究中心。

6.華北制藥集團新藥研究開發中心。該中心被國家經貿委、國家稅務總局和國家海關總署確認為首批企業技術中心。該中心是在國家經濟發展及產業政策指導下，開展新藥、新產品的研究開發工作。中心科研大樓的建筑面積為11000平方米，另外還有一個多功能的中試車間。

此外，一般醫科大學僅只有藥理學專業，這只是新藥開發后期的一個重要部分，不具有源頭創新性，中醫學院一般有藥學院(系)，能夠開發新藥，一般也是三、四類為多，不具有真正意義上的源頭創新。

1.建國以來，我國新藥研究的概況如何？

建國以來，我國發展新藥的口號是以仿為主，創新結合。“七五”和“八五”期間，國家新藥攻關課題70%以上是仿制產品。我國在創制藥物研究方面人才缺乏﹑資金不足﹑技術理論儲備不夠，又缺乏科學管理，以致我們創新藥物的總體設計研究水平與發達國家相比差距很大，獨立創制新藥的能力極弱。

目前我國制藥工業的規模很大，其產值僅低于美國，規模已具世界前列。從我國制藥工業的發展規模到新藥研究發展的現狀來看是極不協調的。該局面帶來的后果：?一窩蜂低水平重復仿制，造成人﹑財﹑物﹑力的浪費。?限制了出口創匯，失去參與國際競爭的能力。

1993年我國已經實施藥品專利，完成由仿制——創新的戰略轉軌。目前的迫切任務是奠定理論﹑蓄積人才。1993年初，我國成立了國家新藥研究與開發領導小組。已著手研究我國新藥研究與開發的中期科技戰略規則，加強對我國新藥研究與開發的宏觀指導，并已制定了相應的措施。

2.1993年我國修訂了專利法中的什么內容？

實施藥品專利，完成了由仿制——創新的戰略轉軌。3.國外開發新藥數較多的是哪些國家？

日本﹑美國﹑英國﹑德國﹑瑞士﹑西班牙﹑法國等。4.未來新藥的發現有哪幾種途徑？

?先導物開路：開拓先導物的發掘途徑，縮短先導物的發掘周期。通過SAR信息進行結構修飾或改造，進而經過定量構效關系（QSAR）研究，以獲得最佳治療藥物。

?利用新技術﹑新領域，組織多學科領域的協調攻關。?加強生物技術產品的研究開發。?加強陸地和海洋動植物成分的研究。5.新藥發現的主要來源？

?天然產物作為發現新藥的來源。它們可以作為化學先導物，通過藥物化學家的提煉和修飾而成為特異性更強的治療藥物。近年來，也有利用微生物發酵工程尋找先導化合物的例子，這種發酵液中含有數百種化學物質，是一個發掘新的酶抑制劑的豐富資源。

?現有藥物作為發現新藥的基礎。改善藥物吸收或延長作用時間，增強療效，降低給藥劑量或避免某些毒副作用，制備更好的劑型等；另一面，可以老藥新用。類型衍生物和定量構效關系（QSAR）是利用現有的藥物研究和發掘新藥的另一個重要途徑。

?通過廣泛篩選新藥。在新的抗生素﹑抗代謝物和酶抑制劑天然產物的基礎上，有了它們的大量合成復制品，根據實驗提示的生物活性，這是發現新藥的第三個主要來源。

?研究生理機制是進行現代藥物設計的合理探索。隨著對機體生理機制的了解，從一個合理的假設來進行藥物設計已證明是行之有效的。6.新藥研究的化合物類型有哪些？

?多肽和蛋白質?核苷?脂質?多糖類 7.舉出80年代重大技術突破的化學藥品？

1.Captopril ACE抑制劑（1981）2.Insulin Pump胰島素給藥泵（1982）3.Huminsulin r-DNA胰島素（1982）4.Somatren r-DNA人體生長激素（1985）5.Orthoclone 免疫抑制劑（1986）6.Activase r-DNA Tpa(1987)7.Horastain HMG CoA 還原酶抑制劑 8.Omeprazole 質子泵抑制劑（1988）9.Erythropoietin r-DNA紅細胞生長素（1988）10.Interleukin 生物效應調節劑（1989）11.Ondansotron 5-HT3拮抗劑（1990）即丹固瓊。8.新藥設計內容有哪2個方面？ ?同系物或類似物中最佳化合物的設計和獲得。即最佳化合物設計（Lead optimization）或系列設計（Series Design）

?類型演化（Lead Generation）:新的先導化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）的尋求，通過對多種模型化合物的結構剖析，確定顯效化學結構，進而獲得全新結構的化合物。9.什么是模型先導化合物？

先導化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）具有某種生理活性的化合物，可用來作為進行結構修飾和結構改造的入門模型，從而可以獲得預期藥理作用的藥物，叫模型先導化合物。

10.新藥的發現依賴于哪些專業研究人員的密切配合？其涉及哪些領域？由哪8大學科合成完成？

新藥的發現依賴于制藥工業﹑科研院所和醫院臨床中各類專業研究人員密切配合。它主要涉及化學﹑生物學和醫學等學科領域。從一個先導化合物的發現到進入市場，要經過合成化學﹑分析化學﹑藥理毒理學﹑制藥學﹑藥物動力學﹑臨床藥理學和藥事管理學等八大學科領域的參與和合作。

第二章.藥物作用的分子生物學基礎

1.什么叫受體？

能夠與藥物有機小分子發生結合并產生相應藥理作用的機體組織成分（生物大分子）。

2.受體的結構是如何形成的？

受體大都是細胞膜上具有三四級結構的彈性內嵌蛋白質和細胞漿內的可溶性蛋白質三維實體及DNA和RNA生物大分子。

許許多多的氨基酸分子﹑靠分子中的羧基和另一分子中的α氨基脫水形成酰氨鍵（肽鍵），形成了鏈狀高聚物多肽。通過鹽鍵﹑氫鍵和二硫鍵﹑疏水鍵等非共鍵力的作用，使多肽鏈上距離較遠的基團能相互吸引，并使多肽鏈折疊盤曲成一定的形狀，構成了蛋白質的二三四級結構。3.什么叫生物膜？起什么作用？

藥物對靶細胞作用時，需要通過的細胞膜或細胞內亞細胞水平的一群細胞器（如：線粒體﹑內質網﹑內質器﹑溶酶體等）的膜。這些細胞器就是一整套龐大的復雜的膜性結構所組成，它們和細胞膜一并統稱為生物膜。

作用：界膜包裹作用；是直接參與細胞生理代謝過程的重要機構。4.生物大分子結構方面有哪些特征與共性？

?具有多種單體的共聚物。

?具有多層次結構。三維空間結構：分子基本單位通過化學鏈聚合產生一級結構；高聚物鏈狀結構所形成特征的立體結構形成二級結構；在二級結構的基礎上按一定方式再行盤曲折疊而形成的空間結構，是三級結構。四級機構是具有多個三級結構亞基的聚集體。

?生物高分子結構的可變性。一級結構的改變：生物高分子在體內合成后，往往需要經過某些“加工”才能變成具有特定結構和生物功能的分子。高級結構的改變：維系生物大分子高層結構的分子內非共價鍵可因外來分子或周圍環境的影響而改變，從而使生物大分子局部空間構象有所改變。5.為什么了解生物膜對新藥設計有特殊的意義？

絕大部分受體都在細胞膜上，也是膜的組成部分，很多藥物就是通過影響細胞膜的功能而發揮藥效的。6.什么是藥物動力學時相？

藥物從吸收進入血液循環，然后分步到各組織和靶細胞以至進入滑面內質網，線粒體等被代謝。最后排出體外，這一系列藥物在體內的過程統稱為藥物動力學時相（Phanma Cokinetic Phase）。7.生物膜的化學組成？

生物膜：水（80%）

有機物質（20%）： 類脂質

蛋白質

少量的糖

微量金屬離子等 8.生物膜的分子結構組成如何？

以液晶態的脂質雙層為基質，鑲嵌和墊付著可以活動的球狀蛋白質團塊或微絲﹑絲管等共同組成生物膜。

蛋白質團塊：內嵌蛋白質

表面蛋白質

糖鏈

金屬離子

第三章.藥物作用的分子藥理學基礎

1.藥物產生藥理效應，在電性和空間上應具備什么樣的要求？

電性上與受體表面電荷相匹配，空間上與受體立體圖象相互補。這樣就形成一種可逆性的藥物受體復合物，導致受體構象改變并產生一系列的生理生化反應，從而導致一定藥理效應。

2.受體是如何進行分類的，舉出一些例子。

根據其激動劑劃分，如乙酰膽堿受體，又分煙堿型及毒堿型二種：腎上腺素類受體又分為α﹑β1及β2等；組胺受體也有H1及H2兩種；以及其他內源性活性調節物質，如5-HT﹑胰島素﹑甾體激素等受體。此外，也有根據先發現的外源性藥物來分類命名的，如嗎啡受體；也有一類外源性藥物來分類命名的，如抗炎藥受體等。

3.藥物與受體結合的非共價鍵分哪幾種？

（1）離子鍵（2）離子-偶極（3）偶極-偶極（4）氫鍵價（5）電荷轉移鍵（6）疏水性相互作用（7）范德華力相互作用。4.舉出以共價鍵結合的藥物例子

（1）某些有機磷殺蟲藥，膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵而發揮作用的。

（2）具有高張力的三﹑四圓環內酯或內酰胺類藥物，如β-內酰胺類抗生素。

（3）青霉素的抗菌作用就是由于它能和細菌細胞壁生物合成一種酶，轉肽酶生成共價鍵。

5.舉出帶陽離子的藥物，帶陰離子的藥物和帶離子的藥物，它們的結構特點分別是什么？

陽離子型藥物：阿托品（解痙藥），麻黃堿（擬交感藥），可卡因（局麻藥），氯環嗪（抗組胺藥），奎寧（抗瘧藥），嗎啡（鎮痛藥）。陰離子型藥物：芐青霉素（抗菌藥），乙酰水楊酸（解熱鎮痛藥），磺胺嘧啶（抗菌藥），苯巴比妥（鎮靜催眠藥）。

離子型藥物：氯化筒箭毒堿（肌松藥），氯化氨甲酰膽堿（擬膽堿藥），苯扎溴銨（殺菌劑）。

6.藥物中哪些類取代基或基團以離子-偶極，偶極-偶極方式結合？

帶有部分正﹑負電荷的羰基﹑酯﹑醚﹑酰胺﹑腈和基團。7.氫離子有什么特點？什么樣的原子易形成氫鍵？

氫原子核實際上是一個極有效的結合電極，因為它即小又缺乏外層電子，當偶極的負極端是一個電負性原子時，這些特點就是明顯。在生物相中最常見的氫鍵是羥基和氨基之間，其穩定性遞減次序大約是OHN>OHO>NHN≌NHO這種鍵可發生在分子間，分子內或二者的結合。8.舉出生物體系中產生的氫鍵實例。

在DNA﹑RNA的雙螺旋結構中多重氫鍵大大增加了結構的穩定性，但就每一個孤立氫鍵而言，是相對較弱的，而且是可逆的，這在烷化劑類藥物的作用中已經證明，其中進攻的氮芥易于取代分子中的氫鍵。9.合成鎮痛藥的化學結構有什么特點？

（1）分子中具有一個平坦的芳環結構。

（2）一個堿性中心，并能在生理PH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結構在同一平面上。

（3）含有哌啶或類似于哌啶的空間結構，而烴基部分在立體構型中，突出于平面的前方。

10.酸性非甾類抗炎藥有什么共同結構特點？

（1）有一可解離的酸性基團。（2）芳雜環平面結構。

（3）與芳環非共平面的取代基。

11.舉例說明受體空間與藥物分子中兩個特定官能團之間距離的關系。

局部麻醉藥普魯卡因，擬膽堿藥乙酰膽堿，解痙藥解痙素和抗組胺藥苯海拉明等的酯鍵或醚鍵氧原子與氨基氮原子之間的距離均為5.5A，接近于5.38A。

12.舉出幾何異構體對藥效影響的例子。

幾何異構體中的官能團或與受體互補的藥效基團的排列相差極大，理化性質和生物活性也都有較大差別。如上所述，順式己烯雌酚和反式己烯雌酚二者的立體結構和生物活性都相差甚遠。13.舉出光學異構對藥效影響的例子。

對映異構體除旋光性外，理化性質極其相近，其生物活性的差別則更能反映受體對藥物的立體選擇性。如抗壞血酸L（+）異構體的活性為D（-）異構體的20倍。

14.什么叫構象異構？

分子內各原子和基團的空間排列因單鍵旋轉而發生動態立體異構現象，稱為構象異構。

第五章.新藥先導化合物的發掘與藥效幾何模型的確定

1.什么叫基本結構？確定基本結構有何意義？舉出一些類藥的基本結構。

一般是為了作為模型的先導化合物，再經過結構剖析與改造，以確定與藥理活性有關的基本骨架，也叫作藥效團幾何模型或基本結構。確定了該基本結構后，根據不同的目的（改善藥動學或藥效學性質），通過電子等排體原理﹑前藥原理等進行構效關系或定量構效關系（QSAR）研究，可以發現一大批具有相同基本結構的優良藥物。

磺胺類藥物的基本結構：青霉素類藥物的基本結構：ROCHNSNOCOOHNH2SO2NHR

2.先導化合物的發掘途徑有哪些？

（1）動﹑植物和微生物中天然活性成分的分離。

（2）生命基礎過程研究中發現先導化合物。

（3）現有藥物總結性研究中發現先導化合物。3.舉出從哺乳動物體內發現激素藥物的例子。

早期，從哺乳動物的性器官分離到的某些性激素，如雌二醇﹑睪丸素；作為外源性藥物一般都因其在體內的代謝穩定性差而無藥用價值，但其結構修飾衍生物如炔雌醇﹑苯丙酸睪丸素則有極好的臨床治療效果。

OHOCOCH2CH2C6H5OO睪丸素苯丙酸睪丸素

4.舉出從哺乳動物體內發現抗癌藥物的例子。

抗瘤酮A10，是一個從人的血液和尿液中分離出來的天然小分子抗癌活性物質，其分子大小和形狀類似于一個DNA堿基對，以特種方式嵌入DNA堿基對之間，拮抗病毒或某些化學致癌物對DNA雙螺旋的沖擊，阻止癌基因的激活。其體內外初期降解產物AS2-5 是一個谷氨酰胺的衍生物，為一谷酰胺代謝拮抗劑，競爭性抑制蛋白質合成過程中的Glun-tRNA轉移酶，并不弱的細胞終端誘導分化作用。因此是一個具有多作用位點的抗癌活性物質。但人作為一個外源性藥物，由于其生物利用度和代謝穩定性差，因此用藥劑量太高，臨床難以接受。但作為尋找無毒抗癌藥物的模型先導化合物，抗瘤酮A10是一個理想的分子，如何通過結構修飾來改善其生物利用度和提高其代謝穩定性，是設計和篩選最佳化合物必須考慮的重要因素，抗瘤酮結構類似物設計﹑合成和構效關系研究，國內外已有大量報道。初步研究表明，當苯環的對位引入羥基時，由于改善了生物利用度，增加了與受體的結合點，其療效增強5——10倍。

HNO抗瘤酮A10ONHO

5.由可卡因如何簡化而得到新的基本結構？舉出臨床應用的此類藥物。

早期由古柯葉中分離出的可卡因，作為先導化合物通過結構剖析﹑改造和構效關系研究，確定了局麻藥的藥效幾何模型或稱基本結構，從而才有大批優良的局麻藥的問世。

可卡因的結構改造表明，分子中N-甲基和羧甲酯基的去除，四氫吡咯環的打開，對局麻活性沒有影響，而苯甲酸酯基部分必須保留。從而合成了大量苯甲酸酯的衍生物，經構效關系研究確定其基本結構為：ON(C)2OCNH2

臨床應用的此類藥物有：鹽酸普魯卡因﹑氯普魯卡因﹑丁卡因﹑羥普魯卡因﹑氨布卡因﹑美布卡因﹑丙美卡因﹑對乙氧卡因。

第六章.生物電子等排體與新藥設計

1.舉例說明廣義的電子等排體。

廣義的電子等排體概念是指具有相同數目的價電子的不同分子或原子團，不論其原子及電子總數是否相同。例如：F﹑OH﹑NH2﹑CH3為一個系列的電子等排體，-O-﹑-CH2-﹑-NH-是另一系列的電子等排體；-N=﹑-CH=為一個系列，Ne﹑HF﹑H2O﹑NH3又成一系列。

更為廣義的電子等排體概念是由內外層電子數來決定。如：-CH=CH-與-S-為電子等排體，因而苯與噻吩也為電子等排體；同樣，-O-與-NH-為電子等排體，因而甲苯和溴苯也是電子等排體等等。2.什么叫生物電子等排原理？

由于電子等排體具有相近的物理化學性質，因而在設計新藥時可以在具有生物活性分子中，以一個電子等排體取代另一個，常導致具有與母體化合物類似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用。利用這一規律設計新藥的道理，稱為藥物化學中的生物電子等排原理。3.近代生物電子等排體的概念包括哪些參數？

近代生物電子等排體的概念認為：生物電子等排不僅應具有相同總數外層電子，還應在分子大小﹑形狀（鍵角﹑雜化度）﹑構象﹑電子分布（極化度﹑誘導效應﹑共軛效應﹑電荷﹑偶極等）﹑脂水分布系數﹑pKa﹑化學反應性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。

4.σm表示電性效應參數，∏表示疏水性參數，Es表示立體參數，分別舉出這些參數電子等排體的基團。

F﹑Cl﹑Br﹑I﹑CF3﹑SCF3﹑COMe﹑CHO﹑COOMe﹑CH=CHNO2的σm相近，具有等電性，為等電性電子等排體。

Cl﹑Br﹑CF3的∏值相近，為等疏水性電子等排體，COMe﹑CHO也屬于此類。

就Es而論，I﹑CF3為等立體性電子等排體。

任意有相近的兩種以上性質的官能團可稱為并具這些性質的電子等排體。5.舉出基團反轉的例子。

鎮痛藥二甲基哌替啶是一個哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶則是一個哌啶酸的乙酯，二者有著一個酯基反轉的關系。

C6H5OCOC2H5CH3NCH3H3CNCOOC2H5C6H5二甲基哌替啶哌替啶

6.舉出環系的打開的例子。

磺胺類口服降血糖藥的發現是直接來源于臨床觀察。1942年，一個磺胺噻唑的衍生物被專門用于治療傷寒，但卻發現使血糖降到了一個致命的水平，直到1955年，在這個發現的基礎上，該化合物才用治療糖尿病。后經噻吩環開環修飾得到硫脲，最后用=O代替=S產生了氨磺丁脲。

NH2NSO2NHSCH(CH3)2H2NSO2NHCONHC4H9開環前的結構氨磺丁脲

第七章.前藥原理與新藥設計

1.什么叫化學結構修飾？什么叫前藥？什么叫前藥原理？

保持藥物的基本結構不變，僅在基本功能基上作一定的化學結構變化，稱為化學結構修飾。

所謂前藥是一類由于結構修飾后分子中的活性基團被封閉了起來而本身沒有活性，但在體內可代謝成為具有生物活性的藥物。

所謂前藥原理即是用化學方法把具有生物活性的原藥轉變成為體外無活性的衍生物，后者在體內經酶解或非酶性水解釋放出原藥而發揮藥效。利用這種在體內逐漸轉變為有效藥物而把生物活性的原藥潛伏化的道理稱之為前藥原理。

2.舉出通過前藥原理，設計出促進藥物吸收的例子。

藥物的吸收主要與酯水分配系數有關，許多青霉素類藥物口服給藥時吸收不完全，它們的疏水性酯可用于改善吸收，青霉素類簡單的脂肪酸酯在體內是無活性的，活化了的酯需要從無活性的前藥酯釋放活青霉素。

氨芐青霉素是一個廣譜抗菌素，但口服效果差，作為無活性的前藥口服易于吸收。臨床應用的有匹氨西林﹑巴坎西林﹑酞氨芐西林等，它們在體內通過酶水解轉化成氨芐青霉素，其中最好的前藥匹氨西林。匹氨西林的特戊酰氧甲酯含有一個酰氧甲基功能團，在體內迅速被酶水解為羥甲基酯，該酯是一個甲醛的半縮醛，可自動裂解釋放氨芐青霉素和甲醛。

C6H5HCOCHNH2NNOCOOHS氨芐青霉素匹氨西林

3.舉出通過前藥原理，設計出增加溶解度改善吸收的例子。

如匹羅卡品在眼內迅速排泄，其縮瞳作用維持時間很短，它的“軟”四價鹽十六酰甲基匹羅卡品含有一個親酯性側鏈，能迅速吸收，僅以匹羅卡品1/10的劑量，則會產生更持久的作用。是由于酯的水解裂解，隨后釋放出匹羅卡品和甲醛而發揮作用的。

4.舉出通過前藥原理，設計出延長藥物作用的例子。

作為鎮靜劑的噻吩嗪類藥物，通過轉變成前藥后，經肌肉注射給藥而成長效型藥物，不僅減少了給藥的次數，而且也消除了有時產生的一些副作用。如氟哌噻唑，當制成其癸酸酯以油性溶劑注射給藥后，可從脂質蓄庫中釋放出原形藥物，透過血腦屏障后隨即水解成母體藥物發揮作用。5.舉出通過前藥原理，設計出掩蔽藥物不良氣味的例子。

氯霉素是一個治療傷寒和沙門菌感染的特效藥，但味道極苦，通過制劑方法制成膠囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但對于吞咽功能差的嬰﹑幼兒來說一般要求服用液體制劑。鑒于上述原因，現在一般都制成無活性的前體藥物，氯霉素棕櫚酸酯或肉桂酸酯的形成，稱為無味氯霉素，服用后通過小腸中存在的酯酶水解釋放出活性母體藥物。6.什么叫拼合原理，舉例說明。

將兩種藥物的結構拼合在一個分子內，或將兩個藥物的基本結構兼容在同一個分子內，以求得到二者作用的聯合效應，滿足臨床用藥的多方面要求，這種設計新藥的方法叫做前藥原理中的拼合原理。

比如目前應用的抗菌藥物有兩大類型，即抗生素與喹諾酮類合成抗菌藥。β-內酰胺類頭孢菌素的作用為阻撓細菌合成其細胞壁，而喹諾酮類藥物則是干擾細菌核酸的功能。將頭孢噻肟和羅氟沙星以酯鍵聯結在同一分子內，形成新藥RO23-9424。該新藥分別從兩方面（阻擾細菌合成其細胞壁﹑干擾細菌核酸的功能）抑菌，因而該新藥具有強烈的抑菌活性。

第三篇：新藥的一般藥理研究

新藥的一般藥理研究

藥理學研究分為三類，即主要藥效學（Primary Pharmacodynamic）、次要藥效學（Secondary Pharmacodynamic）和安全性藥理學（Safety Pharmacology）。另外根據實驗要求可能需要對安全性藥理學進行追加和/或補充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般藥理學（general pharmacology）研究是指主要藥效學作用以外廣泛的藥理學研究，包括次要藥效學和安全性藥理學的研究范疇。通過一般藥理學研究，可以確定受試物非期望出現藥物效應的情況，它可能關系到人的安全性；評價受試物在毒理學和/或臨床研究中觀察到的藥物不良反應和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。通過一般藥理學研究，可為長期毒性試驗設計提供參考，為臨床研究和安全用藥提供信息，為開發新的適應癥提供信息。實驗動物常用小鼠、大鼠、犬等。在體、離體系統均可用于一般藥理研究。在體的一般藥理學研究應盡量確定不良作用的量效關系和時效關系；離體研究應盡量確定受試物的量效關系。

一般藥理是指新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。是屬于臨床前研究的內容，其系統指標還是很多的。包括：

一、精神神經系統

1.直接觀察給藥后動物一般行為表現、姿勢、步態，有無留延、肌顫及瞳孔變化。對用藥后動物的行為活動進行定量評價，以示有無興奮或抑制作用。

2.如出現明顯的興奮或抑制現象，應根據不同藥物，采用不同實驗方法測定其對小鼠或大鼠自發活動的影響。

二、心血管系統

1.測定并記錄給藥前后血壓、心電，觀察心電圖的QRS、ST、T波、心率及心律的變化。2.在治療有效計量，出現明顯的血壓或心電圖的改變時，應進行相應整體或離體分析性實驗，例如血液動力學、離體心臟等，以確定心血管系統的變化對主要治療作用的影響。

三、呼吸系統

1.觀察給藥前后呼吸頻率及深度的變化。

2.在治療有效計量出現明顯的呼吸興奮或抑制時，應進行相應整體或離體分析性實驗，例如，呼吸中樞抑制的實驗法，肺流溢法，膈肌膈神經等實驗方法，初步分析對呼吸系統的影響。新藥臨床前藥理評價工作在完成主要藥效研究的同時應完成一般藥理研究。一般藥理研究是指研究藥物在它預期用于臨床防、診、治主要目的以外的廣泛的藥理作用。通過一般藥理研究可以了解新藥的全面藥理作用，做到藥盡其用。同時也是為全面開展毒性研究作準備，而且它本身也是全面毒性評價的重要組成部分。因此，現在各國有關新藥評價的技術要求均把一般藥理研究作為新藥臨床前藥理評價必需完成的項目。如瑞典1974年制訂的《藥品登記規程》中要求：“新藥研究講行中，應作廣泛的生物學篩選試驗。所得結果與臨床應用評價及危險性評價有關。”建議做中樞神經系統的主要功能試驗，自主神經系統功能，特別是其體液傳遞機制、外周神經及其神經沖動傳遞和骨骼肌功能、心血管功能、呼吸系統功能、胃腸道的分泌與運動功能、肝功能、腎功能、內分泌功能等試驗。各種作用都應采用二或三個劑量，最低劑量應與它在該種動物上主要藥效作用的ED50一致。如果有些作用考慮可能成為該藥的不良反應的話，還應測定它的閾劑量。世界衛生組織1975年制訂的“人用藥物評價準則”中指出當發現一個化合物具有某種藥理活性時“應進行廣泛的動物藥理試驗，從而測定是否有任何可供治療應用的作用。”接著在藥效研究部分指出，“應在機體的主要系統上進行研究，以提示藥物的其它作用，不論這作用是希望的，還是不希望的。”“所得信息，不僅可用于探索治療作用，還可指出潛在的不良反應，哪種組織應特別作形態研究，哪種代謝系統應該研究。”英國制藥工業協會1977年發布的“新藥產品臨床前及臨床試驗準則”中也指出“應在多種哺乳動物身上，研究其對主要器官系統的藥理作用。”特別是精神行為、心血管系統和呼吸系統還提出了一些具體指標。我國1985年頒的《新藥審批辦法》附件五《新藥藥理、毒理研究的技術要求》中也要求對新藥進行一般藥理研究，觀察藥物對神經系統、心血管系統和呼吸系統的作用。但要求很低，與國外有較大的差距。下面擬分別從藥理學和毒理學角度來探討一般藥理研究的意義，并就一般藥理研究方法的規范化和個體化問題作一些討論。

一、從藥理學角度看一般藥理研究

藥物應用到人體，隨著血液循環分布到體內各器官組織。因此應用一個新化合物之前理應對它的全面作用有一個基本認識。否則連對主要藥效作用的評價也可能有片面性。如嗎啡類鎮痛藥的評價若單評價它的鎮痛作用，局限在分析鎮痛的量效關系、時效關系等就不可能作出正確的選定。因為鎮痛藥的好壞，不只是決定于它的作用強度和時間，還決定于它的呼吸抑制作用、成癮性等不良反應的強弱和安全系數的大小。只有對它的全面藥理作用有了基本了解才能對主要藥效作用作出正確的評價。既然藥物作用在整體，對它就應有一個整體的了解。

其次，一般藥理研究還有助于對新藥藥理機制的了解。新藥的作用部位在哪里，作用方式是什么，只有做了全面的藥理觀察才能有所認識。如果一個降壓藥物，只知道它的降壓強度和作用時間，在臨床上還是不便應用的。只有通過一般藥理研究，分析清楚這藥物的作用部位是中樞，還是心臟、神經節、外周血管、離子通道，才能在臨床應用時正確掌握適應證。我們對藥物的作用了解得越全面深入，我們就越能掌握應用它，它也就越能成為治病的有力工具。

此外，一般藥理研究還有利于新的藥理作用的發現，有利于一藥多用。我們在總論中討論新藥發現的途徑時曾談到綜合篩選的方法是現在很多國家發掘新藥藥理作用的一種手段。這種綜合篩選法與新藥的一般藥理研究往往是結合起來進行的。

首先要說明的是，作為尋找新藥的途徑之一的綜合篩選法與作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究在目的和內容上是并不相同的。嚴格說來，是兩個范疇里的工作。綜合篩選法目的是找藥，是對新的化合物進行普遍的藥理作用過篩，通過過篩發現可用的藥理作用。新藥評價中的一般藥理研究是對已初步選出的化合物進行系統的藥理作用觀察，急取全面地了解該藥的作用范圍和特點，以便對它作出正確的評價。前者希望面鋪得寬些，可以有層次地階梯篩選，務期不要漏篩。后者希望有針對性一些，在基本保證各系統藥理作用觀察的前提下，要結合該藥主要藥效作用的有關項目來觀察，盡量能與主要藥效作用進行定性、定位、定量的比較。從綜合篩選的目的來說，有條件的可以多做一些，沒有條件的可以少做一些。觀察的指標可以與它的主要藥效作用毫無關系，也可以與將來人體應用毫無關系，如一個抗癲癇藥，可以看看它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，也可以看看它有沒有對心血管系統或呼吸系統的作用等，只要有條件，都可以做，如果沒有條件也都并不是必須做。但是從新藥評價中一般藥理研究的目的來說，情況就不完全如此。同樣拿這個抗癲癇藥來說，它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，是不必回答的問題，那是與作為抗癲癇藥沒有關系的作用，陰性結果、陽性結果都不必寫進報批材料，因為這與它能否作為一個癲癇藥無關。如果真發現了很有價值的陽性結果，而且有實用價值的話，那就是原來那個抗癲癇藥的新的適應證。一個藥發現了新的適應證，等于發現了一個新藥，按我國《新藥審批辦法》中新藥的分類屬于第五類，那就應該再按第五類新藥的要求做齊所需的資料后作為又一個新藥報批，而不是作為原來那個抗癲癇藥一般藥理作用的一部分。但是，就這個抗癲癇藥來說，它對心血管系統和呼吸系統等有無作用，則是必須回答的問題。因為用到人體上后藥物是分布到全身的，它對機體主要器官系統的作用我們必須有一個基本認識，而且實驗結果不論是陰性，還是陽性，都必須在報批材料中一般藥理研究部分寫進去，各實驗室設計的藥理篩選譜千差萬別，極不一致。而作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究，各國制訂的“準則”、“指南”或“技術要求”中的規定卻基本相同，都很原則。本節一開始介紹了1974年瑞典的規定。其它國家的也大致相仿。WHO僅寫了“應在機體的主要系統上進行評定，以提示藥物的其他作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的。具體的實驗設計則隨藥物的種類不同而異。”它沒有規定具體的項目。我國《新藥審批辦法》的技術要求中也只提要觀察藥物對神經系統、心血管系統和呼吸系統的作用。但各國都要求做一般藥理研究這是毫無異議的，而且要在“機體的主要系統”上進行研究也是肯定的。那么單就這一點，工作量就相當不少了。

由此可見，尋找新藥的綜合篩選法與新藥評價的一般藥理研究在目的和內容上是不同的。這是從概念上首先必須明確的一個問題。但是，兩者在做法上又有一定的類似之處，所得的結果，又是可以互為參照的。也就因為有這點關系，很多工作者，容易把這兩項工作合并在一起，特別是這兩項工作一般都是在同一個實驗室內完成的，采用的手段又有很多相同之處，這就更容易把這兩者混同一體。在明確了這兩者的關系之后，對它們之間在做法上的類似之處和所得結果的可以互為參照這方面，就可以合理地運用了。一般藥理作用研究所得的信息當然可用來作為尋找新藥的參考，因而構成綜合篩選工作的一部分；綜合篩選中所得關于藥物對各主要器官系統作用的信息當然也可用來作為了解該藥全面藥理作用的參考，因而也同樣可以構成該藥藥效評價中一般藥理研究工作的一部分。就因為有這一點關系，我們在具體工作中完全應該努力通過完善的設計把這兩部分工作結合起來進行，以求取得較佳的效果。但是，事實上，目前很多實驗室，正因為對這兩者的差異性和相關性認識不充分，因而從他們設計的藥理作用譜來看，不論是滿足綜合篩選的要求，還是滿足新藥一般藥理研究的要求都顯得不夠。有關這個方法學問題將留待本節最后兩部分討論。

二、從毒理學角度看一般藥理研究

新藥的毒性評價當然靠急性毒性、長期毒性、特殊毒性等各種毒性評價手段。但是，長期毒性評價之前往往以急性毒性和一般藥理研究作為先導。這是因為長期毒性試驗投資較大，費時費工較多，因而對實驗設計的要求更高。

通過一般藥理研究可以比較全面地普查一下藥物的主要作用部位、作用性質和作用特點，這對長期毒性試驗的實驗設計是重要的參考。固然長期毒性試驗在指標、劑量、觀察期限、用藥途徑、動物品種和數量等各種要求方面各國都有一個基本的規定，但結合各藥特點還應該有一些針對性更強的設計。特別是特殊指標的設計。如我國《新藥審批辦法》的技術要求中對長期毒性試驗觀察指標的規定，既有一般共同的要求，也有一些特殊的要求，如：“必要時．．．”，“凡有可能引起．．．應增加．．．檢查指標”，“有些藥物．．．”，“對引起．．．的藥物，．．．”，“對．．．的特殊品種新藥，．．．”，“有的新藥．．．”等。那么，怎樣才能明確這個新藥是屬于哪一個“．．．”呢？這就要通過一般藥理研究來明確。從這個意義上來說，一般藥理作用起著為做長期毒性試驗打基礎的作用。沒有這個基礎，長期毒性試驗的設計很可能有漏洞，如果長期毒性試驗沒有達到要求而需返工的話，損失就大了。其次，長期毒性試驗的劑量選擇也是一個難題。要在三個劑量內達到高劑量組有部分動物出現毒性反應或死亡，而低劑量組應略高于藥物對動物的有效量而不出現任何觀察指標的異常。這樣的選下劑量當然是非常困難的。如果選得不合適，長期毒性試驗沒有達到要求而需返工的話，損失也就大了。而要選好劑量，就要靠急性毒性試驗和在一般藥理研究中所測得的各種陽性指標的藥物有效量來綜合判斷。此外，決定給藥途徑，用藥方法等也都少不了要參考一般藥理研究所得的結果。

除作為長期毒性試驗前的基礎外，一般藥理研究本身還是各種毒性試驗必不可少的補充。急性毒性試驗、長期毒性試驗和特殊毒性試驗等各種毒性試驗固然可以從很多方面反映藥物的毒性作用，但畢竟還有不少毒性作用不是用上述這些試驗所能發現的。如一般毒性試驗中很難發現藥物對高級神經活動的影響，但用迷宮試驗，條件反射試驗或操作式條件反射試驗就不難發現它們的陽性作用。在一般毒性試驗中藥物對行為活動的影響也只能在動物自然狀態下作一些粗略的觀察，但用一般藥理手段，如小動物自發活動描記、轉籠、轉軸、爬坡、平衡木、抓力試驗、張力試驗、焦慮試驗等就可以作較精細的檢測。在一般毒性試驗中只能采集血、尿、糞作標本來分析有關的形態與生化指標的變化，采集骨髓就較困難了，至于采集組織標本，如腦、肝、心、腎等，那在長期毒性試驗進行期間是無法完成的。只能同時單獨設計藥物對某種組織內某一指標影響的觀察。有時進行單項藥理實驗，反而可以很快說明問題。長期毒性試驗最常用的動物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。但有些毒性作用在這些動物上是很難做出來的。如皮膚過敏試驗和維生素C缺乏試驗要用豚鼠，白內障要用鴨子等。這些也只有單獨設計實驗才能得到確切的結果。有些毒性作用雖然可以在上述大鼠和狗等常用動物中出現，但往往需要特殊的器械和設備，進行檢查需要有特殊的給藥方案和觀察時間，如檢查眼毒性、耳毒性等這些特殊項目的毒性試驗如果在長期毒性試驗中一起觀察，將互相干擾，難以全面滿足要求，倒不如單獨進行試驗可以較快地說明問題。

在長期毒性試驗中發現的陽性變化，往往只是發現了一個“癥狀”，提供了有某一變化的信息。至于這一變化的性質、程度、病變部位等，往往不是在長期毒性試驗中能反映出來的，如用藥后在長期毒性試驗的動物身上出現血壓下降，若不結合做一般藥理研究，血壓下降就只是一個“癥狀”，無法知道這是藥物的直接作用，還是間接作用；也無法知道這是藥物作用在中樞、在神經節、在心臟、在交感神經末梢、在副交感神經末梢，還是直接作用在血管壁平滑肌。而同時結合作一般藥理研究，要說明這些問題，無疑是并不困難的。對于一個陽性的毒性癥狀來說，了解這些作用是完全必要的。

有些動物實驗上發現的藥理作用與某些人體不良反應有著比較密切的聯系，根據動物的藥理作用往往可以預測人體不良反應。如有抗組胺作用的藥物，往往在人體應用時有倦怠、思睡；有神經節和節后阻滯作用的藥物，往往有陽痿、直立性低血壓；麻醉對抗劑，往往有幻覺；單胺氧化酶抑制劑，往往有體位性低血壓；炎癥抑制藥，往往有胃腸道功能障礙；抗膽堿藥，往往有口干、尿閉；廣譜抗生素,往往有腹瀉；α腎上腺素受體阻斷劑往往有心動過速；精神安定藥往往有震顫麻痹癥等。

一般藥理研究可以采用不同動物：既可以用常用的實驗動物，也可以用各種模型動物和稀有動物，直至家禽、爬蟲、昆蟲等。可以采用不同層次的模型：即可以用整體模型，也可以用離體的器官、細胞、亞細胞、分子水平上的模型。可以采用不同的用藥途徑：既可以用靜脈、口服、皮下、肌內及局部用藥，也可以將藥物注入腹腔內、動脈內、腦室內、腦內、器官內及經呼吸道吸入等。可采用處于不同狀態下的動物來觀察：既可用清醒動物，也可以用麻醉動物、去神經動物及經各種手術處理后的模型動物等。可以采用不同的實驗儀器來測試：既可以用一般的常用儀器，也可以用比較先進的生理生化藥理儀器。這樣，一般藥理研究所能動用的手段就遠比長期毒性試驗為多，因而所能得到的信息也就遠比長期毒性試驗為豐富。當然各種藥理分析試驗所得的藥物毒性方面的信息最終都必須在整體上驗證才有意義，否則也容易得出脫離實際的結論，但一般藥理研究是毒性試驗的重要補充這一點是毫無異議的。瑞士著名藥物毒理學家Zbinden和德國著名藥理學家Gross一起曾主持編寫過“毒理學中的藥理方法”專輯，組織了世界各國各系統藥理學家撰寫了評價藥物對各系統作用的實驗模型、方法、標準藥及劑量等。范圍涉及自主神經藥理、心血管藥理、肺、氣管功能、胃腸道藥理、血液凝固及血小板功能、內分泌藥理、行為藥理和神經精神藥理等。內容非常豐富，可以參考。

三、一般藥理研究方法的規范化

新藥藥效評價工作中一般藥理研究的方法需要不需要規范化？能不能規范化？作為新藥審批資料用的一般藥理研究最好規范化。這樣可以使研究者有所準繩。也因此可以使工作更合乎新藥評價的客觀要求。當然這種規范化只能是對最基本的要求規范化，而不可能要求不同類型新藥的一般藥理作用觀察項目都按同一的規范來做。

正如本節第一部分指出，由于很多作者沒有明確區分作為尋找新藥的綜合篩選和作為新藥評價的一般藥理研究之間的差別，因而在實驗設計上往往混同一體。結果對兩者的要求都沒能滿足。

先從新藥的綜合篩選說起。本書總論中提到過一些實驗室綜合篩選方案。雖然作為多指標過篩來說，比單項指標過篩是進了一步，但從對新化合物作普遍的藥理作用過篩來說，那還都顯得不夠。這不夠主要還不是指標數量的不夠，而是指標覆蓋面的不夠。各實驗室設計的方案多半是各自原先研究方向上指標的擴大，因而都還留下比較濃重的本實驗室傳統研究方法的色彩。真正按藥物作用類別科學而系統地設計一套篩選分析方案，象無機分析化學那樣嚴密而高效的分析譜，還沒有見到。如美國艾齊伍特兵工廠設計的30多項指標的篩選譜，顯然是從研究失能性化學毒劑的要求發展而來的，主要反映了小鼠行為活動的變化。日本東京大學藥理系Takagi設計38項指標的小鼠神經藥理作用篩選譜，和瑞典Campbell實驗室設計的16項指標過篩譜，也都主要只是反映了精神行為活動和間接地反映了一些自主神經系統作用。美國Irwins和日本高木敬次郎設計的三個模型結合的方案雖然可以分析判斷72項藥理作用，在同類篩選譜中是比較好的一個，但它主要也只是反映了藥物對神經系統，精神行為和心血管系統方面的作用。它仍然覆蓋不了諸如對呼吸系統、胃腸系統、泌尿生殖系統、血凝系統、免疫系統、內分泌系統等各方面的作用，更不用說其他如抗腫瘤、抗微生物、抗寄生蟲、抗輻射、抗毒以及抗各種病理模型的作用了。比以上設計更進一步的是1977年Preziosi的設計。他用28套試驗，可對動物精神行為、神經系統、心血管系統、呼吸系統、胃腸功能、利尿活性、子宮作用及基本內分泌作用等方面作觀察。覆蓋面廣泛得多，但仍不全面。而且所用方法也比較麻煩，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性測定用了大鼠離體肝臟灌流。這些都不是一般實驗所能常規進行的。因此作者報道后，至今沒有被廣泛應用。可見綜合篩選譜的設計還遠沒有解決。當然這個問題是十分艱難的。真要解決，還得下大功能進行系統工程設計。看來，一張平面譜是不夠的，需要分層次實行階梯篩選。也許真的需要象無機分析化學那樣先撒大網，區別藥物類別；再按不同類別的藥物，作第二層藥理譜分析，然后再逐步有梯次地深入研究下去。

作為新藥評價中一般藥理研究的規范化，比以上綜合篩選藥理過篩譜的規范化要好解決一些。我國《我藥審批辦法》中目前的規定要求各種藥理作用的新藥都要用產生主要藥效作用的劑量與給藥途徑（溶于水的藥物應靜脈注射），對清醒或麻醉動物進行以下一般藥理研究。

１．神經系統 仔細觀察給藥后的活動情況和行為變化。

２．心血管系統 觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。

３．呼吸系統 測試對呼吸頻率和深度的影響。

當然僅就這三項指標來說，是容易達到的。沒有具體規定動物品種，可以用小鼠、大鼠、兔或貓。其他試驗條件，可以與研究主要藥效學相同。我們不妨以這幾項要求的進一步具體化作為初步規范化的內容。隨著今后實驗條件的改善，技術設備的進步，再充實對基他主要系統作用的觀察。但有鑒于各國新藥評價的“準則”，“指南”等材料中對一般藥理學的基本規范，既訂得比較明確，但總的還比較原則，看來對各類藥物共同要求的項目只能是比較基本的東西，過于復雜的要求，只能針對各種具體藥類分別提出。

四、一般藥理研究方法的個體化

一般藥理研究需要列入規范的項目只能是最基本的項目。一個新藥臨床前一般藥理學評價到底要做多少工作？做哪些指標？這要因藥物類型和應用目的而定。例如評價一個用于防日曬或昆蟲咬傷的局部應用藥物和評價一個用于抗炎的局部應用的類固醇類藥物就很不相同。又如，一個食欲抑制劑，一個精神振奮劑和一個用于良性直立性低血壓的藥物，即使它們來源于同一系列化合物，但對它們的臨床前評價在某些方面就差別很大。用于減輕體重的食欲抑制劑在臨床多用于青年或壯年人，其中又多為育齡婦女，臨床前評價需要重視致畸變作用和對內分泌的作用。治療良性直立性低血壓病的藥物在臨床前實驗要觀察體位改變對系統血壓的反射性調節、心排出量和腦血流量的影響，還要觀察藥物的安定作用、抗抑郁作用以及對一般器官系統的作用。精神振奮藥則又有其特點，首先這燈藥多用于老年人，老年人的心血管疾患和死亡率自然較高。其次這類藥也用于兒童，因而在臨床前藥理學評價中既要注意對心血管系統的作用，又要注意對兒童行為的影響。一般藥理研究的設計要盡量做到有針對性。

下面試以Zwagemmakers等1980年報道的Secoverine的藥理學為例，討論一下新藥一般藥理作用研究的設計。Secoverine是一個有抗毒蕈堿作用的解痙劑。作者設計了下列藥理作用譜：

（一）Secoverine的藥理學（Ⅰ．抗毒蕈堿作用和解痙作用）

１．離體解痙作用

（１）一般離體試驗：豚鼠回腸和結腸，大鼠空腸、回腸、結腸和子宮，小牛氣管等標本上對抗氨甲酰膽堿、5－羥色胺、組胺或氯化鋇的致痙作用。

（２）對M－受體的親和力試驗：在小鼠回腸、大鼠空腸和小牛氣管肌上測定抗氨甲酰膽堿和糠三甲銨的PA2值，并與阿托品作比較。

２．在體解痙作用

（１）豚鼠回腸

（２）大鼠回腸

（３）狗回腸

（４）狗結腸抗嗎啡致痙

（５）大鼠子宮自發收縮

（６）小鼠胃腸道活性碳推進

（７）大鼠膀胱排空時間

３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影響

（１）在經Ｋ＋去極化的豚鼠盲腸帶上對Ca2+收縮作用的影響。

（２）Secoverine松弛Ｋ＋引起的大鼠子宮收縮，然后觀察Ca2+對它的影響。

４．抗煙堿作用

（１）離體豚鼠回腸的抗煙堿作用

（２）貓上頸神經節節前和節后神經刺激引起的瞬膜收縮試驗。

（３）大鼠膈神經－膈肌試驗

（４）大鼠抗煙堿痙厥

５．抗膽堿副作用

(1)小鼠擴瞳

(2)小鼠抗匹羅卡品作用

(3)小鼠抗乙酰甲膽堿的流涎和流淚

(4)大鼠胃液分泌

(5)大鼠胃排空

(6)小鼠抗氧化震顫素的鎮痛

(7)小鼠抗毒扁豆堿致死

６．其它有關解痙作用

（１）離體大鼠輸精管加強去甲腎上腺素作用

（２）局部麻醉作用

（二）Secoverine的藥理學（Ⅱ．一般藥理作用）

１．對循環和呼吸

（１）貓血壓

（２）腎性高血壓大鼠的血壓

（３）狗血壓

（４）貓最大dp/dt（５）麻醉狗心電圖

（６）麻醉貓腦電圖

（７）清醒家兔腦電圖

（８）離體兔心冠狀循環

（９）離體豚鼠心耳的心肌收縮力（１０）離體豚鼠心耳的心率和收縮力

（１１）大鼠心室條收縮

（１２）清醒家兔呼吸

２．對中樞神經系統的作用

（１）加強環已巴比妥麻醉

（２）抗驚作用，小鼠電休克、戊四氮休克

（３）小鼠自然活動

（４）小鼠抗四苯喹嗪的瞼下垂

（５）大鼠食物消耗

（６）利血平化大鼠的活動性降低

（７）抗電刺激小鼠腳引起的攻擊

（８）抗隔離小鼠引起的攻擊

３．其他作用

（１）小鼠直腸體溫

（２）運動協調

（３）鎮痛

（４）消炎

（５）抗ADP引起的血小板凝集

（６）對解毒機制的影響

（７）對水和電解質排泄的影響

（８）大鼠血糖

（９）腎上腺素神經阻斷作用

４．急性毒性試驗

（１）對小鼠和大鼠的神經毒性和死亡率

（２）大鼠胃粘膜潰瘍

（３）在Shay手術大鼠上的致潰瘍作用

（４）對大鼠乙酰水楊酸形成潰瘍的作用

（５）對大鼠利血平形成潰瘍的作用

（６）在Shay手術大鼠上對水楊酸含量的影響

（７）小鼠局部組織刺激作用

下面將這個具體藥物的臨床前藥理評價工作的設計討論一下。第一部分是主要藥效研究，用比較多的指標觀察Scoverine的抗毒蕈堿作用和解痙作用，并以藥物對去甲腎上腺素、5-羥色胺、組受、氯化鋇等作用的影響作為對照，進一步肯定該藥的性質是抗毒蕈堿作用。實驗中安排了一組抗膽堿副作用，既是主要藥效研究的一個方面，也是檢驗該藥的廣泛適癥證。實驗項目中用了兩種以上動物；有整體的、也有離體；有正常動物，也有病理模型動物（本例中抗膽堿副作用的實驗，大多是病理模型，包括用藥物造成的中毒模型）；有不同的給藥方法；實驗中也自然會有不同的劑量。因此作為主要藥效研究來說，是可以的了。當然也不是沒有缺點的。譬如，中樞抗毒蕈堿作用的指標很少。第一部分的１、２、３部分沒有一個中樞指標。第４、５項中也只有抗煙堿引起痙厥，抗氧化震顫素的鎮痛算中樞作用。抗毒扁豆堿致死基本上反映了中樞作用，但要全面反映該藥的中樞抗毒蕈堿作用無論如何是不充分的。

第二部分是一般藥理作用。好的方面是不僅對循環、呼吸、精神行為和神經系統的作用進行了觀察，而且還觀察了部分其它藥理作用，如對消炎、血小板凝集、解毒機制、代謝、內分泌和對胃粘膜的刺激作用等。這些作用大多圍繞本藥特點來展開，當然也難免有些指標是該實驗室現成的方法套用一下，這也無可厚非。作為報批的要求在多數國家是可以的了，但作為對一個新藥全面藥理作用的了解，也還嫌不夠。首先并不是各主要系統的作用都觀察了。其次，在所觀察的系統中仍有不足之外。如中樞作用的指標都比較粗，沒有一項反映高級神經活動的。在指標分類上也有一些混亂，如把腦電圖的作用放在循環呼吸中，局部麻醉作用列在第一部分主要藥效中，對腎上腺素系統的作用分列在兩個不同的部分，對胃粘膜的潰瘍作用作為急性毒性試驗。這些當然算不了太大的問題，但也是疏漏的表現。

通過上面Secoverine的例子想說明兩個問題。一方面，這是一個可供參考的例子，主要藥效與一般藥理的指標設計較多，能圍繞該藥的特點來設計。這是可取的。另一方面也說明，即使到80年代初，從正式報道介紹的比較好的代表性藥物來看，國外在一般藥理研究的設計上仍然不是無懈可擊的，更不是盡善盡美的。因此各國正式公布的新藥報批要求中對一般藥理研究的各種規定大多也比較原則。我們的意見是應盡量多地就各新藥對機體各主要系統的作用作出研究。當然，對每一系統的作用開始時不必做得很深很細，首先是回答對該系統“有沒有作用”，然后才是回答“是什么作用”作用在哪里”和“為什么會有此作用”等。

談了以上這些情況，目的是回顧一下國際上在新藥臨床前評價時一般藥理研究的做法和現狀。就我國來說，目前當然是按國家衛生部頒布的《新藥審批辦法》的技術要求來辦。這要求并不高。這是最基本的，必須保證的工作。至于在有些條件比較好的單位，當然可以根據藥物的類型、作用特點和本單位的條件，做得更全面一些。在這一領域里的工作，一般是不會嫌多的。

第四篇：旅游資源開發與研究

旅游資源開發與研究

單選題（12題）

填空題（10題）

名詞解釋（2題）

簡答題（7題）

論述（2題）

一、旅游資源學的研究對象：旅游資源學是專門研究旅游資源形成、特點、分類、開發利用和保護的一門綜合性的邊緣型學科。

二、旅游資源學的研究內容：

（1）旅游資源的形成（自然條件、社會條件、歷史背景）

（2）旅游資源的特點與分類

（3）旅游資源的開發利用

（4）旅游資源的保護

三、旅游資源開發的概念：是指以發展旅游業為前提，以市場需求為導向、發揮、改善和提高旅游資源對游客的吸引力，有組織，有計劃的把旅游資源改造成能為旅游業所利用的旅游吸引物，的經濟技術系統工程。

四、旅游資源：自然界和人類社會中，凡能對旅游者產生吸引力，可以為旅游業開發利用，并可產生經濟效益、社會效益和環境效益的各種事物和因素都可視為旅游資源。

五、旅游資源的形成條件：地理環境及人文環境的地域差異性是各類旅游資源形成的基本條件。

（1）自然旅游資源形成的基本條件

①地球的圈層結構是自然旅游資源構成的基本要素

②地理環境差異性是自然旅游資源分布的主導因素

③地球的內外引力是塑造自然旅游資源的根本動力

④地球水體的水文特征

⑤地球生物的多樣性

（2）人文旅游資源形成的基本條件

①歷史演變傳承性是人文旅游資源形成的主體因素

②文化背景差異性是人文旅游資源形成的重要原因

③適應旅游市場的需求

六、旅游資源的特點

1、觀賞性特點

2、區域性特點

3、綜合性特點

4、文化性特點

5、獨斷性特點（獨立性和壟斷性特點）

6、時限性特點

7、保護性特點

七、旅游資源的分類：8個主類，31個亞類，155個基本類型，3個層次（2003年）

A、地文景觀B、水域風光C、生物景觀D、天象與氣候景觀（自然）E、遺址遺跡F、建筑與設施G、旅游商品H、人文活動（人文）

八、旅游資源評價“三三六”評價法：

旅游資源評價的方法：定性評價，定量評價。

定性評價：“三三六”評價法（盧云亭）和“六字七標準”評價法

“三三六”評價法即三大價值(旅游資源的歷史文化價值、藝術觀賞價值、科學考察價值）三大效益（旅游資源開發的生態效益、社會效益和經濟效益）

六大條件（影響旅游資源開發的地理位置條件、景觀地域組合條件、環境容量條件、客源市場條件、投資條件、施工條件）

“六字七標準”評價法：

六字評價：美、古、名、特、奇、用

對旅游資源所處環境的評價標準是：季節性、污染狀況、聯系性、可進入性、基礎結構、社會經濟環境、市場狀況

旅游資源評價的內容：

1、旅游資源自身評價

2、開發現狀評價

3、開發環境條件的評價

九、旅游資源調查的內容

1、旅游資源調查的目的2、旅游資源調查的任務

3、旅游資源調查的內容

（1）旅游資源形成的條件（自然環境的調查、人文環境的調查）

（2）旅游資源本身的調查

（3）旅游資源開發的調查

十、旅游資源調查方法

1、常規技術調查法

（1）資料統計分析法

（2）訪談詢問法調查法

（3）野外實地考察法

2、“3S”技術調查法（遙感、地理信息系統、全球定位系統）

十一、旅游資源開發的方式、模式

旅游資源開發方式：

1、新建

2、利用

3、修復

4、改造

5、挖掘提高

旅游資源開發模式：

1、按資源類型劃分的旅游資源開發模式

（1）自然類旅游資源：盡量突出資源的本色特點，觀光旅游，休閑體驗，度假享樂，康體健身。

（2）文物古跡類旅游資源：著重反映和展示資源所代表的歷史時期的政治、經濟、文化、社會、文學藝術等的發展水平及其歷史意義，著力打造特色鮮明、主題突出的文物類旅游資源。

（3）社會風情類旅游資源：要盡可能地使旅游者參與到旅游地的社會活動和民俗儀式中去，讓他們對當地的民俗風情，民俗習慣有一個切身的體驗。

（4）宗教文化類旅游資源

（5）現代人工吸引物開發模式：由于交通條件的改善，各種基礎設施的不斷完善，使得可用于開發，突出特色，個性鮮明。

2、按地域劃分的旅游資源開發模式

（1）東部地區------精品開發模式

（2）中部地區------特品開發模式

（3）西部地區------極品開發模式

3、按資源、區位和經濟條件綜合劃分的旅游資源開發模式

價值高，區位優

十二、旅游資源開發與保護的關系

旅游資源開發是以保護為前提，在保護的基礎上開發，在開發的過程中保護。開發既是一種保護又是一種破壞。

保護是開發和發展的前提。

資源保護歸根到底是為了更好的發展。

開發本身意味著保護

從某種程度上看，開發是一種破壞

旅游資源的開發不可避免的會造成某種生態破壞。

破壞和開發在一定程度上是共生的。

以人為角度看，旅游資源的開發也是產生極大的破壞。

十三、旅游資源可持續發展

基本內容：

1、強調首先要發展

2、強調持續性

3、強調公平性

4、強調共同性

基本含義：旅游業的發展要以不破壞賴以生存的自然資源，文化資源及其他資源為前提，并 能對生態環境保護給予資金支持，使其得到可持續利用。

旅游資源應能承載日益增長的旅游者數量，動態。滿足旅游者日益增加的多樣化需求，并能保持對未來的吸引力。

旅游資源可持續發展的措施：

1、進行環境效益評估

2、旅游開發以環境容量為基礎

3、把環境與發展問題落實到政策、法令和政府決策之中。依法保護旅游環境，合理利用旅游資源，可持續發展的建設走上法制化軌道。

4、強化生態意識

5、加強生態旅游開發的規劃工作

6、對旅游者進行生態管理

7、推廣ISO14000環境管理體系

十四、主題公園：是現代旅游業在旅游資源的開發過程中所孕育產生的新的旅游吸引物，是自然資源和人文資源的邊際資源，信息資源與旅游企業經營活動相結合的休閑度假和旅游活動空間，是根據特定的主題，采用現代化的科學技術和多層次空間活動的設置方式，集諸多娛樂內容，休閑要素和服務接待設施于一體的現代化旅游目的地。

十五、自然旅游資源（地質地貌類，水體類）簡答題

人文旅游資源的開發、保護、可持續發展

第五篇：新藥的發現和開發策略(講稿,2010)

新藥的發現和開發策略

發現新藥是新藥研究的起點。發現和評價新藥，取得新藥研究和開發的最佳效果。

我國的創新藥物開發策略

建立與發展自主的新藥研究開發體系，積極研制具自主知識產權的新藥，走自主創新之路，從醫藥大國轉變為醫藥強國。

一． 新藥開發現狀

隨著世界經濟的發展，藥品銷售額在不斷增加。2010年將超過7000億美元。

但上市的新活性物質并未隨銷售額的增加而增加。如，60年代初期每年上市新藥約100個，1996年53個，1999年35個，2002年29個，2003年31個，2004年僅22個，2005年15個，是自1997年以來的最低點。近4年來每年上市的新藥平均亦不足30個。處于臨床試驗階段的新藥雖較多，但成功進入Ⅲ期臨床試驗階段的藥物的數目不多。

新藥上市的國家，首位為美國，其次為歐洲、俄羅斯、日本。

我國的醫藥產業經過60年的努力，取得了令人矚 目的成就。

“九五”期間

實施的“新藥研究與產業化開發”重中之重項目，使我國新藥研究與開發能力得到了很大提高，基本形成了全國的新藥篩選、安全評價和臨床試驗研究體系，按照國際規范的要求進行新藥的研究。

“十五”期間

完善了新藥研究開發體系，建立了新藥開發的各個環節相應的技術平臺，如篩選平臺、臨床前藥效學和安全評價平臺、藥動學平臺、臨床試驗平臺、生物技術藥物規模化制備平臺、動物細胞表達產品大規模高效培養平臺等。

新型給藥系統的研究、納米技術生物藥品的給藥系統安全性的研究等取得了顯著的進展。

初步建立了我國藥品不良反應監測體系。產生一批具有自主知識產權的創新藥物，化學藥和生物技術藥一類新藥有23個，占我國全部一類新藥的67%以上。

中藥傳承和開發研究取得了較好的進展，發展了高內涵、高通量中藥篩選技術，臨床前安全評價和臨床試驗平臺。為實現我國藥物由仿制向創仿結合、創新為主的戰略轉變、醫藥產業的發展奠定了堅實的基礎。

“十一五”期間

是戰略機遇與矛盾并存的關鍵時期, 我國的醫藥學亦面臨最佳機遇。一是跨國醫藥企業進入中國市場，進口藥品份額增大，中國醫藥企業面臨更強大的競爭對手；另一是仿制的路越來越窄，為我國新藥由仿制向創制的戰略轉變帶來新的發展機遇。

重大新藥創制是我國一項大型科技計劃，將重點支持新藥研制和構建高水平技術平臺，如靶標發現技術、新藥分子設計技術、基因操作和蛋白質工程技術，中藥現代化技術平臺等，研制30～40個具有知識產權和市場競爭力的新藥，初步形成支撐我國藥業自主發展的新藥創制能力和技術體系，提高新藥創制整體水平，推動醫藥產業由仿制為主，向自主創新為主、創仿結合的戰略性轉變，為人民提供更多安全有效、質量可靠的藥品，為人民健康作出歷史性貢獻。

“十二五”期間

國家對新藥研發的重視程度前所未有，加大新藥研發經費的投入，正式啟動了重大新藥創制專項，完善以創新藥物為核心、能力建設為基礎的新藥研制平臺的建設，增強我國醫藥工業自主研發能力和持續創新能力，研制一批具自主知識產權和市場競爭力的新藥，實現我國新藥研制從仿制為 3 主，向自主創新為主、創仿結合的戰略轉變，縮小與世界先進水平的差距。

預測，2011年中國將成為繼美、日之后的全球第三大藥品市場。二．新藥研究的特點

新藥研究

屬于高科技領域，體現一個國家基礎研究和前沿學科發展水平。它涉及化學、藥學、醫學、生物學、生物工程學、計算機等方方面面學科。新藥研究

是一項系統工程，包括新藥設計、藥理篩選、安全評價、臨床研究、工藝制備、質量控制、生產、銷售等系列步驟，具有難度高、周期長、成功率低、投資多、利潤高的特點。

難度高

具有新穎化學結構的一類新藥創制的難度很大，而且愈來愈大。這是因為：

首先，現在許多國家規定，上市的新藥必須比現時常用的同類藥物在療效上有明顯的優點；

其次，隨著醫藥科學和技術的深入發展，新藥研究工作已不只是在整體和細胞水平上，而已進入分子生物學水平，需要闡明與新藥作用有關的復雜生化反應過程，要花費更多的時間和精力進行深入研究；

第三，現在世界各主要國家都先后實行全面的保 護新化學實體（NCE）的藥品專利制度，在專利保護期內無論采用什么技術路線或生產工藝進行仿制都屬侵權行為，這也限制了落后國家的藥品研發。

第四，新藥研究須按照實驗室試驗質量管理規范（GLP）、臨床試驗質量管理規范（GCP）、生產質量管理規范（GMP）的標準進行，以保證藥品的質量。

周期長

按傳統研發模式所需研發資金和周期分析，新藥先導化合物的發現，包括藥物靶點的研究、化合物合成、篩選、化學結構修飾等，約需花6年時間；再經結構優化，獲得更高活性的化合物，考察其毒性，成為安全有效的候選藥，約需花費2年左右的時間；經臨床試驗，確證其安全有效，最后上市藥用，約需6年時間，這一全過程需15年左右、甚至更長的時間。

投資多

據統計1981年全世界對新藥研究與開發(R&D)投入為52億美元，至1996年已達到450億美元，1997年僅化學藥投入就達到 385億美元。

新藥研究開發的投入逐年增加，但每年上市的一類新藥（NCE）卻逐年減少，因此每個新藥的成本亦大幅度增加。例如，1981年R&D 費用為52億美元，平均每個上市的NCE為1.0億美元，到1996 年R&D費用為450億美元，平均每個上市NCE為 11.25億 美元。

成功率低

在新藥研制的各個階段（篩選、藥理考察、毒理評價、藥品理化性質、來源、成本等）都有被淘汰的可能，即使已經進入臨床試驗階段的試驗性新藥（IND），隨著上市及臨床的擴大應用，不良反應進一步顯露，也將有1/3～1/2要被淘汰，成功率僅萬分之一，風險很大。

據美國幾家大制藥公司不完全統計，以高通量篩選為例，發現新藥的幾率為百萬分之3至0.03： 發現候選化合物幾率為萬分之1到10萬分之1，其中進入Ⅰ期臨床試驗的幾率為20%，化合物由Ⅰ期臨床試驗進入Ⅱ期臨床試驗的幾率為33%，再由Ⅱ期臨床試驗進入Ⅲ期臨床試驗的幾率為50%。

利潤高 一個成功的一類新藥年銷售額可達10~40億美元，利潤可達銷售額的30%以上。我國規定，一類新藥的利潤可占銷售額的35%，仿制藥品的利潤也可能有銷售額的8%，因此新藥開發的回報率是相當高的。

根據美國全國工業聯合委員會的調查報告，導致新藥開發失敗的原因可分為二類：

一是由于新產品本身的缺陷未能滿足用戶需求，如使用的劑量過高，不良反應過大，對市場需求分析不夠充分，成本超過預計等；

另一是未能搞好市場營銷工作，如未能把握上市時機，競爭者的反擊，推銷政策運用不當等。

總之，世界制藥業面臨著嚴重的生存和競爭壓力，包括不斷增長的研發和市場開拓的投入，藥物開發的空間越來越窄，新藥成功率降低，藥品審批要求更高更嚴、過程更長造成專利保護期縮短，以及來自仿制藥的競爭等，在新藥研究中如何規避風險，提高收益是需要優先考慮的問題。

三．新藥的發現

新藥

指未曾在中國境內上市銷售的藥品，即國內或國外藥品生產企業第一次在中國銷售的藥品，包括不同藥品生產企業生產的相同品種。發現新藥是新藥研究的起點和前提。

（一）發展化合物的活性篩選體系，擴大先導化合物的來源

1.發展化合物的活性篩選體系

加強篩選、追蹤可供開發的有效化合物是新藥研究與開發工作的重點。

首先需要建立和完善創新性的活性篩選體系和方 法，確定活性評價指標，開展篩選追蹤工作。

在尚無條件建立完全創新性的篩選體系以前，初期先引進部分現成的方法，開展新藥的前期基礎性篩選工作，借以發現可申請專利保護的新活性化合物，并提供進一步研發成為具有自主知識產權的一類新藥。

在尋找新藥先導化合物過程中，新藥篩選必須將體外活性篩選和體內功能檢驗相結合。對體外篩選有效的樣品適時地配合體內實驗予以驗證，對有開發前景的樣品，則作進一步的追蹤工作。無開發價值的樣品則盡早排除和終止研究，切忌硬上。

2.擴大先導化合物的來源

盡快尋找可供開發成一類新藥的有效化合物是當前我國藥學研究中面臨的迫切任務。擴大先導化合物的來源，發掘可進行結構修飾和改造的模型化合物，在此基礎上進行類型衍生化與系列設計。

（1）模型化合物的發掘

①

隨機篩選和意外發現獲得模型化合物 隨機篩選是獲得模型化合物的最大來源，現仍是一個可靠來源。隨機篩選的方法分為：

普篩

在特定的模型上針對性的篩選。該法目標明確，評價標準統一；

綜合篩選

對一種化合物用多種模型篩選，即一藥多篩，以減少漏篩的損失。三種實驗標本（小鼠行為活動、大鼠血壓呼吸、豚鼠回腸）初步預測72種藥理作用。

某化合物在設定的模型上無效，并不表示它不具有活性。有時某些具有特殊藥理作用的化合物與最初設計時的生物活性并不相同，只是在一藥多篩的研究過程中才意外發現的。

隨著篩選自動化技術和組合化學合成技術的發展，已建立了許多與疾病相關的整體水平的動物模型以及以酶、受體、受體后信使蛋白、基因為靶點的適合于高通量篩選的體外篩選模型與方法。其特點是直接作用于靶點，作用機理明確，可避免因體內代謝失效而漏篩的風險，且需藥量小。

意外發現新藥的例子也非少數。如青霉素，安定藥氯丙嗪，是從抗組胺藥吩噻嗪類藥物異丙嗪在臨床治療過敏性疾病時偶然觀察到具有消除幻覺的作用，進而發展成為安定藥。

②

從天然產物中獲得模型化合物 從天然產物中發現模型化合物進而研發創新藥物是行之有效的重要途徑。天然產物特有的化學結構復雜性和生物活性多樣性，奠定了從天然產物中研發創新藥物的成功幾率。

從天然產物研發新藥的潛能非常巨大。我國中藥資源豐富，現有種類已達12，800多種，其中藥用植物11，100多種，藥用動物1580種，藥用礦物80多種，從中得到了很多藥理活性極強的物質，如嗎啡、喹寧、阿托品、棉酚、紫杉醇、青蒿素、麻黃素等，都已用于臨床。

我國50年來研制的新藥中，90%以上的新藥與天然產物有關。

1982 ~ 2002年期間，在全球上市1000余種小分子藥物中，55%系來自天然產物或其衍生物，其中6%直接為天然產物。世界暢銷的25種藥品中，12種為天然產物或其衍生物。

中藥及其方劑是開發新藥的寶庫，選擇確有療效的驗方和名優中藥方劑為對象，以中醫藥理論為基礎，遵循中藥方劑的配伍規律和特點，與現代醫藥科學技術結合，研制中藥新藥，是開發創新藥物的捷徑。

A.傳統方劑中藥新藥

按固定的制劑工藝制備，確定質量標準，完善質量體系，經臨床前和臨床 安全評價后用于臨床；

B.組分配伍中藥新藥

經分離提取并篩選有效組分，進行組分配伍和優化、安全性評價和機制研究，研制成中醫藥特色明顯、配伍合理、成分清楚、機理明確、安全可控的組分配伍中藥新藥；

C.新的單體的天然藥物或化學藥

這種開發中藥新藥方式的優勢在于，藥效物質基礎明確，作用機理相對清楚，臨床適應癥較確切，安全有效質量可靠，有望較快進入國際主流醫藥市場。

微生物和海洋生物資源的合理開發也是獲得模型化合物和新藥的豐富來源。海洋中約有40萬種生物，這些生物由于特殊的生態環境，常常具有新穎的化學結構和生物活性，為新藥的研究提供了大量的先導化合物和候選物。研究的海洋生物品種主要為無脊椎動物和微生物，活性天然產物的結構類型多為萜類、甾體、多糖、多肽類、生物堿等，已發現2000多種具有抗腫瘤、抗病毒、強心、降脂、抗炎、抗高血壓和免疫調節功能等生物活性物質。

已有700種中成藥組方中含有海洋生物。如從褐藻中分離并經化學修飾的硫酸多糖911可阻斷病毒在宿主細胞上的吸附，干擾逆轉錄酶的活性，提高免疫 功能，而發揮抗艾滋病作用。從三亞海綿中分離到3個新的二倍半萜，其中一個具有抗白血病細胞株P138活性，IC50 5μg/mL。

開發利用海洋生物資源，加強海洋生物活性物質的研究，發現新的先導化合物和候選物，是新藥研發的重要途徑。

③

由內源性活性物質發現模型化合物

生命過程是通過內源性生物大分子，如酶、核酸、受體、蛋白質等，與外源性生物活性物質，如激素、神經遞質、藥物、毒物等的相互作用和調控的過程，以內源性活性物質為作用靶點的新藥研究取得了重要的進展。如：

花生四烯酸及其代謝產物、肽類、興奮性氨基酸等為起點，設計合成相應的受體拮抗劑和激動劑；

離子通道阻斷劑和激活劑； 酶抑制劑和活化劑；

受體特性、結構和生物學功能的研究和闡明，為發現新藥提供了堅實的理論基礎和可靠的物質基礎。

受體學說表明，受體被配體占據而形成絡合物，是信息傳遞、轉導和產生生物效應的依據，從受體理論和配體的分子結構出發，探索配體與受體相互作用的基團間匹配的規律，尋找特異性受體拮抗劑和激動 劑成為當前新藥研究的熱點。

迄今已作為藥物治療的靶點約有500個，其中受體，尤其是G-蛋白偶聯的受體(GPCR)占絕大多數，約占目前已知藥物靶點的三分之一。

借助受體與配體專一性結合的受體機制，將有效藥物選擇性地引入至特定的靶組織的“導航藥物”。

如，抗癌靶向藥物的設計與制備，以受體的配體為藥物載體，制備藥物載體共軛物，借助于受體與配體專一性識別和結合的受體機制，將有效藥物選擇性地引入至特定的靶組織，使藥物或毒素在靶區濃集，大大增強藥物的作用，又減輕藥物對非靶區的損傷，將該靶向給藥系統譽為“藥物導彈”。如正定霉素與含半乳糖殘基的人血清白蛋白連接成共軛物，選擇性地導向肝細胞，藥物在肝細胞內釋放，以治療肝癌。

基于配體藥效基團模型的有機小分子三維結構數據庫搜索技術和基于受體結構的分子對接技術的計算 機模擬篩選方法，配合體外受體結合試驗，能大大提高發現靶向分子和模型化合物的命中率。

以表皮生長因子受體（EGFR）作為腫瘤治療的特異性分子靶點，已研發成功靶向受體胞外配體結合區，從而阻止配體結合的單克隆抗體（IMC-C225）。

放射受體結合分析法已被世界上很多制藥公司和 實驗室用于常規藥物篩選，成功開發了不少有效藥。如，多巴胺受體篩選抗精神分裂癥藥物

白三烯D4受體篩選抗哮喘藥 組胺H2受體篩選抗潰瘍藥 γ-氨基丁酸受體篩選抗癲癇藥 阿片受體篩選鎮痛藥 安定受體篩選抗焦慮藥，α腎上腺素能受體篩選抗抑郁藥、β-腎上腺素能受體篩選抗高血壓藥等等。

如利用胃壁細胞膜上的組胺H2受體，開發出第一個H2受體拮抗劑丁咪胺，經結構優化，得到抗潰瘍 作用更強的雷尼替丁和法莫替丁；

治療偏頭痛藥物5-羥色胺受體激動劑舒馬曲坦；抗哮喘藥LTD4受體拮抗劑扎魯斯特等。受體藥物的研究，促進了對受體自身結構和功能的研究，隨之發展的正電子發射斷層顯象技術（PET）是研究受體的有力工具。通過與受體結合的示蹤劑可測定受體數、親和力以及藥物的作用等，利用PET已證明安定藥螺哌隆可阻斷腦內多巴胺D2受體，觀察到腦內多種受體，如D2受體、阿片受體的狀態和分布。可以預見，PET的應用將有助于解釋疾病的發病機理和藥物作用。④ 從藥物代謝過程中發現模型化合物

機體內新陳代謝的多種化學反應幾乎是在酶的催化下完成的，每一種酶都有其特異性抑制劑和活化劑。機體的新陳代謝過程正是在這些正負調控因素的作用下達到穩定。因此，酶的特異性抑制劑的研究也是尋找新藥的重要途徑。

藥物進入體內后，一些藥物是其原形發揮藥理作用，另一些藥物在體內代謝過程中，因代謝轉化而失活，或被激活，其代謝物的藥效高于原形藥物。因此，活性代謝物作為模型化合物是尋找更具安全有效的新藥的快捷途徑。如百浪多息代謝后生成活性化合物磺胺，以其為模型化合物，經結構修飾獲得了一系列的抗菌藥。鎮痛藥非那西丁因其腎毒性從市場撤出，但其代謝物乙酰氨基酚具有與非那西丁同等的鎮痛作用而腎毒性較非那西丁低，經進一步結構修飾得到了Tylenol。

加強藥物代謝特性和代謝物的研究，對創制新藥，如指導藥物設計和結構修飾，具有重要的意義。此外，在新藥研發早期介入候選物的藥物代謝和藥物動力學研究，可避免在進入開發階段后因其不良的藥代特征（如 吸收差、生物利用度低等）而遭淘汰的風險。⑤

通過現有藥物的藥理作用及其機理發現模型化合物

對現有藥物的不同結構類型與藥理作用進行總結，發現產生藥理活性的結構骨架和基團，從而發現模型化合物，這是發現新藥有效而重要的途徑。

依據藥物作用機理，即依據藥物的作用靶點和途徑尋找模型化合物，代替單憑偶然機會篩選的方法，可減少盲目性，提高命中率，對新藥開發具有重要的指導意義。如免疫性炎癥時，花生四烯酸代謝途徑中的環氧酶和脂氧酶活化產生前列腺素、白三烯等炎癥介質，導致炎癥的發生和發展。以COX和5-LO為靶點設計和研發的COX、5-LO抑制劑和COX/5-LO雙酶抑制劑已作為新型抗炎藥用于臨床。

（2）模型化合物的衍生化與系列設計是研發新藥重要的方法

① 模型化合物的衍生化

計算機輔助藥物設計用于藥物研發過程，包括新靶標的發現與確證、先導化合物的發現與優化等取得了重要的進展。

以某種或多種可以進行結構修飾和改造的模型化合物為對象，從受體和酶的藥理作用模式、構效關系（SAR）及定量構效關系（QSAR）規律、分子特征分析與三維立體結構選擇等方面進行顯效的基本結構與三維立體結構構型和構象的設計，采用計算機模擬，擬定可能具有生物活性的化合物。在考查其合成的可能性后進行合成，并考察其相關的生物活性。再進一步運用統計數學計算方法進行結構類型分類，確定顯效結構及新的模型化合物，進而獲得具有預期藥理作用的先導化合物。

衍生化的方法有：

a.利用生物電子等排原理。

b.統計圖象識別或統計模式識別（Patten recognition）。

c.三維空間設計

是以受體或酶的結構為模型而發展起來的一種類型衍生化方法。也可推測未知結構的受體和酶。

對于已知結構的受體和酶的設計過程：

（a）根據受體和酶的結構模式，探討其對藥物分子三維結構要求，獲得藥物分子的最低能量的構象。（b）進行構象分析, 經優化獲得適宜的構象。（c）推測與受體和酶結合的藥物分子的活性構象。（d）根據活性構象，設計和合成新化合物。（e）進行生物活性檢測，以驗證所推測的活性構 象的精確性和可行性。

對于未知結構的受體和酶的設計過程是采用活性類似物的活性結構類比法策略：

(a)選擇具有相似生化或生物效應的系列化合物，利用X-射線單晶衍射測定結構。

(b)初步確定藥效基團（顯效骨架）及活性構象。(c)由此設想受體和酶的作用模式及活性構象，設計新化合物，經合成后進行生物活性檢測，驗證活性構象與受體和酶模式的合理性。

②

系列設計

在確定具顯著活性的化學結構類型后，即可進行最佳化合物的系列設計。

（a）選擇合成對象

以活性顯著的結構類型為基礎，結合藥理作用，分子特征分析，SAR及QSAR結果，取代基聚類分析與三維立體結構研究，擬定可合成的化合物。

（b）考查合成的可能性。

（c）確定生物活性檢測方法及評價指標，并進行檢測。

（d）通過統計數學方法（聚類分析與因子分析）選擇定量構效關系（QSAR）的參數。

（e）獲得QSAR方程。

（f）活性預計及新合成對象的確定

選擇預計 活性較強的化合物進行第二或第三輪的合成與試驗。

有研究利用21個DHDMBF類的環氧酶-2（COX-2）及5-脂氧酶（5-LO）雙重抑制劑，進行定量構效關系分析，建立了預測性較強的QSAR模型，據此模型設計合成了一批COX-2/5-LO雙重抑制劑，藥效結果確證，這些化合物為開發安全有效的非甾體抗炎藥提供了實驗依據。

（3）通過對已知藥物的結構改造可以獲得藥理活性更強或具有新的藥理活性的新藥。如，對嗎啡結構改造得到鎮痛作用比嗎啡強的芬太尼和雙氫埃托菲；

嗎啡結構修飾物右旋美沙芬和氟哌啶醇已分別作為鎮咳藥和安定藥在臨床使用，增加了嗎啡的藥理功效。

選擇性作用于?-1受體的抗心律失常藥心得寧，即是通過對?-1和 ?-2受體拮抗作用缺少選擇性的心得安的優化獲得的。

分離光學異構體的活性異構體可能將獲得較原藥劑量小而毒性低的新藥，已成為研究熱點。

（二）新藥研發中的分子靶向策略的思考

尋找與疾病的相關性的分子靶點是藥物發現的基礎，新藥創制的前提和保障。

一個新的藥物靶點的發現預示，可發現作用機理和化學結構全新的藥物，進一步揭示疾病的發病機理及解決疑難病癥的診治方法。

分子靶點的發現和確認，仍然是十分困難的工作，常常需要數十年才能完成，也與科技發展密不可分。

基因組學、蛋白質組學、藥物基因組學、藥物蛋白質組學、結構生物學、生物信息學的發展，打破了以往經驗式的藥物設計和化學修飾模式，出現了藥物靶向策略，即以某一被認為與某種疾病相關的生物分子為靶點進行篩選的方法，從而得到選擇性高、特異性強、不良反應小的藥物。

疾病特異性蛋白的發現，為藥物設計提供了豐富的靶點。通過對藥物作用前后蛋白質譜差異進行比較，從中發現有效的藥物作用靶點或相關疾病的分子標志物。據粗略估計，大約有5000~10000個藥物潛在靶點，但在過去的100多年中發現的靶點僅有500~1000個。研究發現，90%的藥物潛在靶點為蛋白質。

首先從基因組中拉網式搜尋，發現靶基因，確定 靶基因氨基酸序列和靶蛋白的三維結構，通過組合化學和高通量篩選，確定靶蛋白功能活性及藥物作用的可能結構，再通過拉網式搜尋化合物庫，將會批量發現蛋白質藥物和小分子藥物的靶點和先導化合物，經進一步結構優化獲得理想的候選藥物。

新的藥物靶點可能來源：

(1)新基因靶點

利用計算機從表達序列標志數據庫（EST）和基因序列數據庫中尋找新的藥物靶點，并用經典的克隆方法確認。

(2)轉錄水平的靶點

采用RNA干擾技術、基因芯片技術篩選鑒別，如，核酶、反義寡核苷酸、小干擾RNA（SiRNA）等反映mRNA表達水平的基因靶點。

微小RNA(miRNA)參與了腫瘤、心衰、感染等重大疾病的發生發展過程，可能miRNA是潛在的防治心律失常和心源性猝死的新靶點。

(3)蛋白分子靶點

利用發光輔助激光滅活技術、雙向凝膠電泳和蛋白質微陣列技術，可發現包括抗體和胞內抗體、寡聚核苷酸適配子、多肽以及蛋白質在內的分子靶點。

分子靶向策略采用的技術

常用親和層析，并與蛋白質譜相偶聯的方法，分離純化細胞中與藥物分子 結合的單一或多個蛋白質靶點；

或 運用計算機輔助的定向藥物設計，以組合化學合成為基礎的高通量篩選、高內涵篩選。如，將生物靶分子的三維結構輸入計算機，運用計算機程序，如PASS程序（Prediction of Activity Spectra for Substances）,與現有化合物分子進行配對，尋找先導化合物，再經結構優化獲得理想藥物。

有學者運用PASS程序，將小分子藥物與計算機庫中生物大分子結構進行擬合，預測了780種已知生物活性的藥物的藥理學、作用機理、毒理學，發現其預測精確率達85%。

利用分子靶向策略已得到不少上市新藥，如以TNFα為靶點，開發出第一個獲準的全人源化單克隆抗體阿達木單抗（Adalimumab），與TNFα特異性結合，阻斷與TNFα受體p55和p75結合，用于治療自身免疫性疾病，如 類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、斑塊性銀屑病、強直性脊柱炎、克羅恩病、多關節型幼年特發性關節炎等六種疾病。

另有，治療類風濕性關節炎的COX-2選擇性抑制劑塞來昔布，治療結腸癌的抗VEGF抗體Avastin，治療慢性粒細胞白血病的酪氨酸蛋白激酶抑制劑Gleevec等。經過近二十年對高選擇性靶點配體的集中研發發現，候選新藥經臨床試驗后成功上市的比例并不高。

分析原因

單分子靶向策略，只針對某一生物分子在病理過程中的作用，忽略了機體在病理狀態下涉及多個分子表達和功能的異常，此由單一靶點獲得的新藥療效往往不很高，甚或引起新的失衡，如Gleevec在治療慢性粒細胞白血病時產生的耐藥性。分子靶向策略還忽略了靶點自身的生理功能對機體的影響，而導致不良反應，如，高選擇性COX-2抑制劑羅非昔布，因對COX-2活性過度的抑制作用誘發致死性心臟毒性而從市場撤回。

針對單分子靶點的藥物在治療疾病時通常很難達到預期效果，或者毒性很大，難以治愈多基因疾病，如腫瘤，以及影響多個組織或細胞的疾病，如糖尿病等。這一現象對現有的藥物研發思路形成了極大的挑戰。

近年來系統生物學的出現和不斷發展，為藥物發現提供了一種全新的思路——多靶點藥物治療。多角度攻擊疾病系統，多靶點藥物治療可以同時調節疾病網絡系統中的多個環節，克服許多單靶點藥物的局限性。因此，在新藥研發中考慮多分子靶向策略似較單分子靶向策略更加合理，也符合中醫藥學理論的觀點，強調疾病的整體性和多藥協同作用。

多分子靶向策略不僅考慮某一分子功能，而且考慮和鄰近分子間的相互作用，發現同時作用于多個靶點的藥物，對各靶點的作用產生協同效應，使總效應大于各單一效應之和，從而達到最佳的治療效果，使藥物在較低劑量下獲得安全有效的治療，在很多重大疾病的治療中已開始應用。

如用于腫瘤治療的多靶點藥物的研究。腫瘤的發生發展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內外因素相互作用的復雜過程，且多數腫瘤有4至7個獨立的突變位點，因此需要多靶點治療來確保藥物抗腫瘤作用的有效性和持久性。人乳腺癌基因表達數據分析顯示COX-

2、基質金屬蛋白酶MMP1、MMP2和外調蛋白（epiregulin）是腫瘤細胞肺轉移所必需的，對這四個基因的聯合抑制可以終止小鼠模型中的腫瘤細胞轉移進程，基于以上四個基因的藥物篩選將有助于抑制腫瘤的轉移，更好的控制病情。

中藥在多靶點藥物治療應用中將具有更大的潛力。如姜黃素，是典型的多靶點治療藥物，具神經、心血管系統保護作用、降血糖作用和抗腫瘤作用等，將通過深入的研究，以期找到該藥多靶點治療的藥理學基礎以及可能涉及的基因產物。

（三）影響新藥發現的因素

藥物從有效（有藥理活性）到有用（有臨床應用價值，能批準投產上市），療效、毒性、藥物理化性質、來源、成本等任何一方面的問題，都將成為新藥開發中的障礙。

1.篩選模型

追蹤新藥的“眼睛”

建立篩選模型和技術是創新藥物研發階段的重要環節，無論新藥是來源于天然產物或是合成化合物，第一步是發現它們的藥理活性。首要的工作是依據人體疾病發病病因、發病機理，藥物作用機理、酶和受體的結構，設計并建立模擬人的生理病理過程的有效的靈敏的篩選模型和方法。

目前，已發展了從整體、離體、細胞、分子及至基因水平的10多個系統的功能或疾患靶標400多種，如神經系統、內分泌、炎癥、血液和造血系統、腫瘤、心腎系統、胃腸系統、免疫調節、泌尿系統等，進行針對性地篩選和綜合篩選，充分發現藥物的生物活性，以減少丟失或漏篩有效藥物的損失。

由離體器官組成的多種藥效學模型，因其藥物直接作用于靶部位，反映藥物的作用機理，避免因體內代謝而失效的風險，且用藥量少，靈敏快速，而被廣 泛用于藥物篩選，特別適用于大量樣品的初篩及構效關系的研究。

在用離體器官和培養細胞篩選以酶和受體為靶點的藥物時，常以引起最大效應的1/2所需濃度，即半數有效濃度（EC50）來評價藥物活性，EC50值越小，則示作用越強。但離體模型不全都能反映體內的藥理作用，兩者之間常有較大的差別，有時體外篩選雖然有效，但整體內卻無效。

在試驗新藥藥效時，不可單憑體外試驗結果下肯定或否定的結論，而必須通過兩種以上模型、其中一種必為整體的正常動物或病理動物模型來驗證和評價。

目前，人類許多疾病，如抑郁癥等，還無相應的動物模型，有些動物模型與人的病理實質仍有較大的差別。在人體有效的藥物，在動物模型上卻得到陰性的結果，由此造成好藥漏篩的損失是難以估算的。

建立一種好的動物模型對尋找新藥是十分重要而有價值的。盡量選擇與人體反應比較接近的動物模型，盡量根據人體發病機制建立動物模型。

所謂有效的動物模型，不僅在比較生理學方面與人體接近，而且在比較藥理學方面也應與人體近似。不僅考慮藥物代謝與人近似程度，而且應考慮動物與 人對藥物敏感性的吻合程度，力求使動物模型接近人體的實際狀態。

2.動物

臨床前藥物藥效是用動物，如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、貓、犬等進行評價的，這就要求所用的動物必須是健康的，以避免因不健康動物產生的異常反應，影響對實驗結果的分析與判斷。

不同種屬動物有不同的生理特點，對藥物反應有較大的差異，如嗎啡對狗和猴引起抑制，對貓引起興奮。同種動物不同品系之間，甚至同一品種不同飼養條件下亦存在差異，從而造成藥物作用強度，甚或是有效與無效的質反應的差異。在分析實驗結果時，應考慮這些因素對藥物反應的影響。

還應選擇最適于觀察某種藥理活性的動物作藥效學試驗，如鴿子用于研究藥物的嘔吐反應，豚鼠用于抗過敏藥物的研究。

也有利用自發性疾病模型動物，如高血壓鼠、糖尿鼠等來評價藥效。

動物的性別、年齡等也是選擇動物時需考慮的因素。

新藥臨床前藥理學和毒理學結果大多數是在動物體上獲得的，它為人體試驗提供了基本的藥效和毒性 反應，這基于人和動物對藥物的反應有較多的種屬相似性，新藥在動物體上反映的藥效，一般也能在人體有所表現。同樣，臨床上發現的藥效，在動物模型上也可能得到反應。

但人與動物之間對藥物反應存在明顯的種屬差異。如，分析不同藥理作用的六種藥（抗菌素、合成抗菌素、鎮靜藥、中樞抑制藥、抗氧化劑及皮質激素）在狗和大鼠實驗中發現其真陽性率并不高。500例病人觀測到的53種藥物反應癥狀，其中大鼠預測18種，占34%，狗預測55%，狗和大鼠同時預測的反應癥狀也僅占57%，出現更多的是假陽性和假陰性結果。

從上述實驗資料表明，人和動物對藥物的反應存在明顯的種屬差異。在評價臨床前藥效時須在多種動物體上進行，出現的陽性結果幾率越高，對人體有效的可能性也越大。

在臨床試驗前，需對臨床前毒性資料作充分分析，預測在人體可能發生的效果和風險，制定合理的人體試驗方案，保證在安全有效的前提下進入臨床試驗。但是，人們即使對藥物進行了詳盡的研究，也不可能由動物實驗全面準確預測人體對藥物的反應性。當用于人體試驗時總不可避免地要冒一定的風險，這種風 險不僅來自潛在的毒性，而且也來自潛在的藥效的缺失。

在臨床試用時，不可只局限于觀察動物實驗中出現過的毒性反應，因為有的毒性反應，如頭痛、乏力，精神神經癥狀等難以在動物身上反映。必須全面嚴密觀測、發現尚未預料到的毒性反應，選擇多種動物同時作毒性試驗，或者可能條件下選擇與人體最近似的敏感動物進行試驗，以獲取更多更可靠的信息供臨床參考。

在新藥臨床研究中，由動物實驗結果外推至人體，是一項既復雜而又困難的工作，必須慎之又慎。

3.劑量

在動物試驗中，劑量的選擇是很重要的。劑量太小，不能準確反映藥物功效，劑量太大，即使有效，但因臨床達不到劑量的限度，缺少實用價值，甚至導致嚴重的毒性和不良反應。

在進行量效關系研究時，常以引起最大反應的一半所需藥物劑量（體內）或濃度（體外）稱為半數有效劑量ED50或半數有效濃度EC50表示，ED50或EC50越小，則作用越強。在評價新藥時除藥效外，還有另一種重要指標，即毒性，以導致動物死亡一半所需藥物的劑量，LD50，此值越小，毒性越大。新藥的安全 有效性常用“治療指數”加以評價，即LD50/ED50之比值，比值越大，則安全性越高。

由于動物和人對藥物敏感性不同，產生相同藥物作用所需劑量有較大差別。動物與人之間劑量換算的方法主要有三種：體重法，以體重作為校正因子比較種屬間的劑量差別，該法準確性較差；體表面積法，因藥物在體內的濃度與代謝速率與體表面積相關，由體表面積法推算出的人的劑量較體重法合理且精確可靠。藥代動力學法，血藥濃度與藥效、毒性之間存在顯著的相關性，比較不同種屬動物藥動學參數，研究藥動學與藥效學相互關系，對設計早期臨床試驗及評價從動物到人、從人到動物的種屬差異性具有重要的預測價值。

用不同種屬動物藥物吸收、分布、代謝和排泄過程，預測人體的毒性反應的方法，可根據兩種藥動學模型，一為在給予一定藥物劑量下，以血藥濃度或曲線下面積（AUC）為基礎的房室模型，另一為以對動物和人體中藥物吸收、分布、代謝、排泄全過程進行綜合分析的生理基礎的藥動學模型。前者用動物AUC與人體AUC比值預測人體毒性比房室模型精確，但較復雜。

外推法預測的劑量原則上應盡量小些，必須充分 估計到人與動物對藥物反應的差異，以安全為原則。

4．統計學處理

在實驗結束后應對所得到的數據進行統計學處理，使對新藥的評價有客觀的可信的結論。

設計實驗時，必須符合隨機、對照、重復三大原則，預先選定統計學方法和計算機處理程序。

（1）對照

良好的實驗設計必須有嚴格的對照，這在新藥評價中尤為重要。對照組與實驗組或治療組的區別乃在于，除不給試藥外，其余條件均相同。對照組應包括模型或手術對照組、溶劑或賦形劑對照組和陽性藥對照組，避免制備藥物時所用溶劑可能產生的某種作用影響對藥物療效的判斷。

在評價新藥有效性時，以藥典上記載的或臨床上公認有效的藥物作為陽性藥進行對照比較，其目的，一是與已知藥物比較作用強度，另一是考查所用試驗方法的靈敏度及可靠性，可以根據已知藥物的反應排除假陰性和假陽性的錯誤結論。

在臨床試驗中還需設置由無藥理活性的物質，如乳糖、淀粉等組成的安慰劑對照組，旨在區分藥物本身的藥理作用和人的精神因素的作用，排除非藥物引起的治療效應和不良反應（稱為安慰劑效應）。

臨床試驗與動物試驗不同，后者采用同一動物，31 造型單一，無其它疾病干擾，更無主觀心理障礙影響，而人則因社會、環境、情緒等諸多因素，影響藥物的療效。臨床用藥發現，安慰劑對某些病人有較強的心理和精神上的作用和治療效應，造成藥物臨床試驗中的假陽性，一般可有30% ~ 40%的療效，平均療效為35.2%±2.2%，鎮痛藥的安慰劑效應高達60%。

因此在對新藥的臨床試驗中要求設安慰劑對照組，以利于對新藥的科學評價，但前提是不損害病人，通常只用于輕癥病人，對重癥病人應以已知有效藥物為對照。

（2）隨機

動物或臨床試驗對象，在對照組或治療組的分配必須符合統計學要求，嚴格遵守隨機分配原則，力求組間可控條件均衡一致，減小分配誤差，使產生的可變因素具有可比性。

（3）盲法

為保證新藥試驗結果的可靠性、真實性和科學性，在實驗設計中采用單盲和雙盲技術。單盲試驗中僅試驗者盲，不知接受的是實驗藥還是對照藥，而雙盲法中對研究者和試驗者雙方均盲，直至試驗結束時才作統計學處理，不致因病人或/和醫生主觀偏因造成的假陽性或假陰性的錯誤分析。

隨機、對照、雙盲試驗是目前臨床試驗中廣泛應用的方法，可以避免包括主觀偏因在內的非藥物因素

對藥物療效的影響，但偏因是多方面的，除主觀偏因外，還有如條件誤差等客觀偏因，必須對臨床結果加以綜合分析，方能得出公正的結論。

（4）重復性 實驗條件，如動物品系、實驗模型和方法、觀察指標、藥物劑量、劑型、使用的試劑、儀器甚至是實驗人員操作技術熟練程度等以及判斷標準，應確保穩定、規范，控制一致，多次實驗能獲得近似的結果。如數據不能重復，則其實驗結果將無應用價值。若因人為的因素造成新藥的漏篩，將是極大的損失。

（四）新藥研究與臨床試驗中的醫學倫理學問題 對于從事新藥研究，特別是臨床研究的科學工作者，因試驗對象是人，正常人或病人，在任何情況下，從維護他們的權益出發，要使受試者在只冒最小風險下獲得最大的預期效益，保證受試者的絕對安全。

擬上臨床試驗的新藥必須備有充分的藥效學及毒理學資料，證明其安全性和有效性，經國家藥政管理部門審批后方能進行臨床試驗。臨床試驗前應有周密的人體實驗計劃，對試驗目的、解決的問題、病例選擇、給藥劑量、評價指標、中止試驗的處理、對照組的設置、受試者的權利有明確的規定，對方案的可行性論證后始作人體試驗。受試者必須在接受醫生有關

說明而欣然同意后方能在其體內進行試驗，醫生的說明應包括試驗目的、方法、價值、可能出現的不良反應、不適，甚至意外事故發生的可能性。受試者有隨時退出試驗的自由。醫生在對待受試者問題上，應一切以安全有效為原則。

對于臨床前藥效學及毒理學中的動物試驗也須有科學合理的實驗設計，盡量做到以最少的動物獲取最多的信息，避免動物不必要的犧牲。

四.我國應采取的新藥研發策略

通常一個新藥上市要經過先導物篩選，臨床前藥理學研究和安全性評價，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，以及上市后的監測等多個階段。新藥研發是高投入、高風險的產業。單獨依靠某個醫藥研究機構或制藥企業很難高效率完成新藥研發工作。

新藥研發機構，藥品生產企業和藥品流通企業應該發揮各自優勢，優勢互補，逐步建立以企業為主體、科研院所為支撐、市場為導向、產品為核心、產學研相結合的醫藥創新體系。

（一）加強社會資源合理配置，提高新藥研發效率，參與新藥研發的各部門應各司其職，各盡所能。

以政府為主導的管理監控體系，做好宏觀調控，34 發揮第一推動力和市場調節作用。加大對科研院所基礎研究的創新投入，支持企業的創新項目和活動，制定產業創新思路，采取金融手段推動技術創新，承擔必要的風險投資, 解決新藥研發資金的不足。

藥品生產企業是自主創新的主體，企業的自主創新能力是企業生存和發展的關鍵，也是企業應盡的責任。必須加大對研發的投入，加大創新力度。在其規模和能力還難以承擔新藥研發的高風險、還不能成為醫藥技術創新主體的情況下，應走聯合協作、合同研究、共同發展的道路。采取“快速跟蹤”的新藥開發模式，如利用靶點明確、已進入臨床或上市的新藥，進行結構改造，再通過藥理學評價，獲得更為安全有效的新藥。充分利用科研機構人才和設施以及相關的學術信息網絡，積極調整新藥研發管理模式，逐步從以生產成本質量等為中心轉為以技術創新為中心，采取多種形式的技術合作、項目合作和技術引進，擴展企業的規模和能力。

新藥研究機構，如國家科研機構和研究型大學為主的藥物研發創新體系，以與企業合作的研究方式將研究成果付諸實施，負責并完成臨床前和臨床研究的專業化運作，實現具有良好成本效益的快速產品開發。

各個創新體系主體間形成功能互補、人才交流、信息與基礎設施共享、合作研究的良好關系。

新藥研發過程中，引入具中介性質的合同研究機制是十分必要的。建立合同單位（CRO），規范化配置新藥研發的社會資源，服務于并支持創新系統。

CRO的形式是與科技專業化、多樣性的發展方向相適應而產生的，在80年代早期即已出現，它由某一方面的專家、醫生、技術人員、管理專家發起建立的一種組織。

CRO的職責是進行新藥研發全過程的組織實施，負責新藥研發項目的立項調研工作，并以合同研究方式將新藥研發的技術性工作給予有優勢的與CRO訂立合同的研究機構，形成優勢互補，分工協作的運作模式。這種以中介機構運作的方式能適應和滿足新藥研發GLP / GMP / GCP 的要求，使新藥研發時間縮短30%，而研發經費減少32% 左右，提高新藥研發效率，發揮社會資源合理調配的作用。這種合同單位組織在國外已進入研究與開發的所有領域，在國內隨著需求的日益增加，也勢必成為醫藥工業發展中一支不可低估的力量。

（二）加強立項選題的調研工作

任一新藥的研發須從立項選題開始進行綜合分析，降低開發的風險。遵循以市場需求為導向，確定新藥品種研發的策略。對市場消費量大的藥品種類，要分析其影響消費量的原因，考慮發病率與治療周期、復發率與治療效果，疾病危害程度與藥物預后。對發病率高、復發率高、但對健康危害程度相對較小的疾病，而現有藥物療效又較好，即使治療這些疾病的藥物市場需求量大，但也不一定作為優先開發的依據。反之，對那些發病率高、復發率高、對健康危害較大的疾病所需的有效治療藥物應優先發展。

（三）以藥物經濟學理論為指導，對新藥研發進行成本-效果分析

藥物經濟學（pharmacoeconomics）是藥物學與經濟學相結合的一門邊緣學科。它從經濟學的角度出發，研究藥物的開發和使用，以便使有限的新藥研發資源發揮最大的效益。

藥物經濟學的核心內容是成本-效果分析。成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis, CEA）特點是，“成本”用貨幣單位，而“效果”用臨床醫學或生物學單位。計算方法是以成本與效果的比值來表示每獲得一份效果所需的凈成本，此比值越小越好。在治療某一類疾病的多種新藥研究方案中，當其最終效果可能相

同或相近時，在新藥研發的早期階段，應選擇一種成本效果比值最小的新藥研究方案，從而以最經濟的方式研發出成本最低的新藥。

（四）新藥研發中的知識產權的保護策略 由于新藥研發具有投資多、周期長、風險高的特點，知識產權保護更應給予高度重視。醫藥專利是最重要的醫藥知識產權。在新藥研發全過程中，要充分利用醫藥專利，避免侵犯他人權利和自身的商業秘密受到損害。

選題立項時先進行專利文獻的查新檢索，掌握專利信息動態，保證創新特色，避免盲目性。對取得的階段性或最終性研究成果，要及時采取保護措施。對在專利保護范圍內的有明顯市場前景的發明應及時申請專利。當未取得專利保護時，不要急于發表文章或進行科技成果鑒定。有些企業擔心申請的專利公開后反而易泄露其技術秘密，而選擇保密方式維護其知識產權，也是一種良好的策略。

加強新藥研發中商業秘密的管理和保護，如產品結構、組方、工藝技術、臨床前研究和臨床研究資料等秘密，應采取有效措施，制定嚴格的保密管理制度和相關人員應遵守的道德規范，強化知識產權的保護意識。

五．大力推進中藥現代化研究

中藥現代化是以中醫藥理論和實踐為基礎，將傳統中醫藥優勢和特點，與現代科學技術相結合，借鑒國際通行的醫藥標準和規范，如、GLP、GCP、GMP、中藥材生產質量管理規范（GAP）、藥品經營質量管理規范（GSP）和藥物不良反應監測（ADR監測）等，大力推進中醫藥事業的發展。

（一）植物藥發展的最新趨勢及我國中藥產業現狀近年來，國際天然藥品市場不斷擴大，由天然產物制成的藥品占約世界藥品市場的30%，世界草藥市場年銷售額已達270億美元，并以每年10%到20%的速度遞增。各國，尤其是東南亞、韓國、日本等國采用現代化技術研究中藥，搶占國際中草藥市場。目前韓國市場常用的100多種藥材，絕大部分已可國內自給，且有不少供出口。日本也在擴建中草藥基地，制訂了龐大的中藥材發展計劃。日韓兩國已搶占國際中成藥80～90%以上的市場份額，其原料70～80%來自中國。美國的植物藥市場，預計今后將以10%至100%的年增長速度發展。

我國擁有約4000種中藥制劑，但國際市場占有率

僅為3～5%，反映我國中藥新藥的創新能力、基礎研究、規范建設、產業規模以及藥品市場等，不能滿足日益發展的社會需求。傳統的中醫藥學理論已遠遠落后于細胞生物學、分子生物學、分子遺傳學、生物化學、基因工程等現代生物與醫藥技術的發展，基礎研究亟待加強，產品質量亟待提高，若仍舊沿用限于當時歷史條件下創立的樸素理論和傳統的以粗品入藥的丸、散、膏、丹制劑，成分不明，機理不清，將會極大地阻礙中醫藥學的進步。

（二）大力發展中醫藥學理論和中藥新藥 中醫藥學是中華民族幾千年來防病治病的理論與實踐總結的結晶，為中華民族的繁衍和發展做出了巨大的貢獻。

實現中藥現代化，讓中藥走向世界，這是繼承和發展中醫藥理論的需要，也是中國制藥企業趕超世界制藥巨頭的捷徑。

中藥現代化，必須擺脫傳統理論束縛，融入現代化科學技術和先進的科學理論體系，以世界的先進理論、先進科技和優秀成果作為支撐，不管是西醫藥學理論還是中醫藥學理論，只要是有利于中藥發展、有

利于中藥現代化，都應加以利用，中醫藥學才將取得突破性進展，而躋身于國際科學前沿。

在現階段，中藥新藥的研究方向，一是從確有療效的經驗方開發新藥；再一是名優中成藥的二次開發。

在保持中醫藥優勢特色基礎上，借鑒現代醫藥學發展成果，建立適應現代科技發展水平的中藥標準規范體系和符合中醫藥特色的藥效評價方法，揭示藥效物質的配伍關系和作用機理，用現代醫學理論闡明中藥的適應癥、功效與用途等藥性理論。

采用現代科技方法研究中藥復方組成原則和配伍法則，組分間協調作用，以國際公認的指標分析和比較中藥藥理學的功能主治和現代藥理學的內在聯系，規范統一技術標準和療效判定標準，這樣的中藥新藥不僅被中醫接受和應用，也會被西醫接受和應用。

采用現代藥物臨床研究常用的“隨機分組”、“對照”、“雙盲”、“多點觀察”等實驗方法，開發具有自主知識產權、保留中醫藥特色、可能進入國際主流醫藥市場、有較強競爭力的安全有效質量可控的現代中藥新藥。

（三）建立中藥知識產權保護體系

中藥企業由行政保護的方式轉為以專利的方式對中藥及天然藥物進行保護，從中獲取高新技術的附加利潤，至今沒有非常成功的例子。現行的專利政策未能考慮中藥的特點，對中藥知識產權并不能形成真正有效的保護，以致造成發明的成果外流，市場丟失。

中藥知識產權的保護，最重要的是處方配方專利的保護，因為處方配方是治療疾病的物質基礎。由中藥組成的中藥復方，作為一個整體申報專利時，如果侵權者在原方中加入對該方目標疾病無關的藥味，并且超出20％，很難判定其侵權的界限。可見現行的專利制度尚不能真正保護中藥專利人的權益，中藥企業申報中藥處方專利數量較少。

由于現行的專利制度需以公開處方為代價，采取行政保護、秘密技術保護和商標保護比采取專利保護的實際效果可能更好，企業更傾向于用傳統的方式，即以自我保密的方式保護真正有價值的中藥處方，通常所謂的“祖傳秘方”，如漳州的片仔癀、云南白藥、華佗再造丸就是成功的例子。因此，通過保密處方的方式保護中藥知識產權要比專利保護更有優勢，且不受專利保護期的限制，必要時可通過反不正當競爭法尋找法律保護。

把處方保密的工作交給企業本身，可實現真正意

義上的保護研發型中藥企業的知識產權，有利于企業創自己的名牌產品。企業可以投入下一輪中藥新處方的研究，或購買真正有價值的民間處方，形成“生產一代，開發一代，研究一代，構思一代”新產品的良性循環。有效保護企業的知識產權，從而獲得最大限度的獨占市場和最高的利潤。

對于中藥企業在申報具有知識產權的三類中藥處方時，但需廠家提供嚴格的中藥質量控制體系，如產品指紋圖譜鑒定系統，承諾產品中為純中藥藥味，不含任何化學藥物和高毒性的中藥藥味，并有衛生部門指定的安全評價中心的安全評價報告及優于同類產品的臨床療效，符合“安全有效，質量可控”的要求，防止造假者的不良行為。但這些中藥企業若因保密處方對患者造成危害時，也將追究其責任和對患者的賠償。

（四）支持創新，規范中藥現代化研究

中藥新藥報批失敗的原因：

藥學

處方不合理、有效部位欠明確；劑型選擇缺少依據；給藥途徑選擇不合理；質量標準缺少特異性；

藥理學

藥效依據不足；安全性試驗欠規范、存在風險；藥動學研究欠深入；

臨床

定位不明確；臨床安全性、有效性難以評價。

針對新藥研發的原則“安全、有效、質量可控”，采取的對策：

立題需充分論證合理性，經典方、驗方基礎較好，科研方立題需提供實驗室數據支持；

良好的質量控制標準，保證藥品安全有效； 充分的藥效學驗證和評價；

規范的安全性研究，評價可能存在的風險； 總之，慎重決策，規避風險。

中藥現代化是一項規模宏大的系統工程，不是某個行業、某些企業和某些人單獨的行為，而是國家行為。

中國醫藥學事業要想在世界激烈的競爭中立于不敗之地，就必須走自主創新之路，推動藥物的創新研究，發揚中醫中藥優勢，充分借鑒吸收現代科技理論和方法，加速其自身發展，為人類健康再做出新的貢獻。