第一篇：新藥臨床試驗項目研究團隊組成范文

新藥臨床試驗項目研究團隊組成

一個新藥臨床試驗項目從開始到成功結束需要各方面的分工合作。從臨床試驗項目的廣義上看，臨床研究的團隊包括：

①申辦者~臨床主管、項目經理、項目助理、監查員、項目醫生、稽查員、藥政事務、財務事務、合同事務、藥物供應事務、安全監督、統計師、數據管理、銷售代表；

②臨床研究組織~人員組成與申辦者基本相似，它是申辦者的法定代表，負責履行申辦者的職責和義務；

③研究機構~研究者、臨床協調員、受試者、附屬研究者、藥劑師（非必需）、藥政事務（非必需）、合同管理；

④倫理審查委員會

⑤藥政當局；

⑥其他（如中心化驗室、獨立安全監督委員會等）。

一般說來，申辦者臨床試驗項目經理是臨床試驗項目的核心，他/她負責計劃、協調、管理和推動試驗項目的順利進行和完成。項目經理負責建立臨床試驗項目進程表和預算，鼓勵團隊人員的分工合作，并監督，必要時向主管人士或部門匯報項目的進展情況。如果申辦者準備進行跨國合作臨床試驗項目的化，則操作臨床試驗項目的團隊管理組織最好為三層結構，由全球臨床試驗項目管理經理負責。如果臨床試驗項目只在本國進行，則只需有二層結構即可，由（當地）臨床試驗項目經理負責。為方便起見，全球臨床試驗項目經理和臨床試驗項目經理通稱為項目經理。

申辦者項目經理職責還包括：

①征集相關人士提供臨床試驗計劃書的相關內容和負責完成之，并對臨床試驗項目按照臨床試驗計劃書的目標完成負有主要責任；

②出席申辦者主管部門召開的臨床試驗管理小組會議，并向小組成員匯報項目進展；

③協調、策劃和主持申辦者項目啟動會議、專項臨床研究組織服務項目啟動會議、臨床試驗項目研究者啟動會議等；

④根據可行性報告，選擇研究機構和研究者資格；

⑤向項目財務管理經理交流項目預算的實際花費和調整預算平衡；

⑥向項目管理小組反饋臨床試驗管理小組對項目進程的建議和要求，以及修正項目方案計劃；

⑦建立各種項目進程和受試者入組和脫組追蹤和分析方法，并及時向項目醫生、臨床試驗主管和項目管理小組溝通；

⑧主持項目管理小組會議，針對出現的問題提出相應的對策，并審視解決問題行動的結果。

當臨床試驗項目在多國進行時，所在各國的當地項目經理的設置十分必要。他們的主要職責包括：

①組織和協調所在國的臨床試驗項目活動，包括研究研究機構的選擇、當地研究項目預算、向倫理審查委員會申請臨床試驗方案的批準和研究項目進程的管理和監督等；

②代表所在國或地區出席全球項目管理小組；

③向全球項目管理小組建議所在國藥政法規對臨床試驗項目申請的要求、時間表和可能遇到的挑戰；

④協助完成項目可行性調查和論證；

⑤及時向全球項目管理小組提交所在國試驗進程報告（招募狀況、經費使用狀況、方案批準進度狀況等）；

⑥協助完成數據收集、疑問和復核；

⑦協助對研究研究機構的稽查和稽查質疑的答復。

項目醫生在條件允許的情況下，試驗項目醫生最好有兩位人士擔任，他們又被稱為醫學監查。一位直接負責臨床試驗項目的全過程，主要側重于臨床試驗方案的設計、試驗進程中醫療問題的解答和有效性數據評價的監督。另一位醫生則專管不良反應事件的報告和總結。這兩位項目醫生對項目結果的有效性和安全性結論分別負有解釋權，并都應當在提交給藥政當局的臨床試驗總結報告上簽名以示負責。項目經理在項目醫生的指導下管理和實施臨床試驗項目方案。

統計師統計師主要參與臨床試驗項目方案中的受試者樣本和可信度設計，也負責試驗數據階段性分析和最后的數據結果分析。他/她也負責指導數據計算機程序員設計滿足項目方案要求的統計學分析程序。統計師負責起草和完成項目統計分析計劃書，并與數據程序員一起完成數據管理計劃書（參閱臨床試驗數據管理章節18.2）。

臨床試驗項目助理臨床項目助理協助項目經理主持項目管理小組等會議，負責做好會議紀要，并協調項目經理的日常工作安排。項目助理也應當承擔所有臨床試驗項目檔案建立和管理的任務。

第二篇：新藥臨床試驗標準操作規程

第一部分總則

第一條:為了保證新藥臨床試驗過程中遵循科學和倫理道德的原則，使數據的采集、錄入和報告做到及時、完整、準確和一致，使受試者的權益和健康得到保護，并保障其安全，保證臨床試驗遵循己批準的方案、藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）和有關法規，使試驗結論科學、可靠，根據《中華人民共和國藥品管理法》、《藥物臨床試驗質量管理規范》、《藥品注冊管理辦法》、《赫爾辛基宣言》及ICH《人體生物醫學研究國際道德指南》等相關法規文件精神，制定本標準操作程序。

第二條：藥品臨床試驗依其流程、內容和進程不同，將其劃分為臨床試驗前的準備、啟動臨床試驗、臨床試驗過程、中期協調會和結束臨床試驗等五個階段。

第三條：本標準操作規程是根據藥品Ⅱ期臨床試驗設計要求確立，臨床進行的Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗包括部分生物等效性試驗均參照本程序執行。第二部分臨床試驗前的準備

第四條：申辦者對臨床試驗中心的遴選。

?申辦者在上報藥物的臨床前研究資料后，根據所申請藥物的性質、作用特點、功能主治以及疾病的流行病學、樣本量的大小和藥品臨床試驗基地的專業特長等，初步遴選臨床試驗參加單位和確定參加單位的數量。

?對初選單位的專業特長、研究資質、人員組成結構、任職行醫資格、相關臨床試驗檢查和檢測設備以及參研人員參加GCP培訓等情況進行現場考察，確認其資質、資源、能力和承擔任務量的大小。

?根據現場考查結果，首先確定臨床試驗組長單位，經與之協商確立臨床試驗參加單位，并據此草擬臨床試驗的《多中心臨床試驗協調委員會聯絡表》和《臨床試驗參加單位初選報告》。?國家食品藥品監督管理局臨床試驗批文下達后，申辦者根據批文精神，與臨床試驗組長單位一道最終確定臨床試驗參加單位。第五條：申辦者起草臨床試驗文件。

?申辦者與研究者共同商定起草并簽署試驗方案、CRF和知情同意書等臨床試驗文件。?申辦者起草《研究者手冊》，或其替代文件《供臨床醫師參考的臨床前研究藥效學、毒理學試驗綜述》。

?申辦者起草《藥品臨床試驗標準操作規程（SOPs）》、《藥品臨床試驗監查工作標準操作規程（SOPs）》、《藥品臨床試驗研究者履歷表》、《藥品臨床試驗籌備會議簽到表》、《藥品臨床試驗藥品發放、回收、清點登記表》、《受試者用藥記錄卡》和《藥品臨床試驗實驗室檢查參考正常值范圍表》等文件。

?申辦者成立數據和安全監查委員會/數據監查委員會和試驗項目小組，根據試驗方案設計要求和項目標準由項目小組成員共同制定病例報告表（CRF），監查員可參與部分設計工作。?申辦者根據藥品臨床試驗流程圖、CRF結構和項目內容起草《CRF填寫指南》。第六條：申辦者的組織管理。

?申辦者根據藥品臨床試驗項目的復雜程度、專業特長、時間跨度和質量要求等委派項目經理具體負責整個藥品試驗項目的運作，統一安排人員、原材料、生產工藝、作業程序、時間表和質量控制（QC）和質量保證（QA）體系（包括風險控制體系）等，并由其委派臨床試驗員、監查員和稽查員共同承擔臨床試驗過程中的相關職責。?申辦者設立一個獨立的數據監查委員會（IDMC）（數據和安全監查委員會、監查與稽查委員會、數據監查委員會）具體負責定期對研究進展、安全性數據和有效性終點進行評估，向申辦者建議是否繼續、調整和停止試驗。

?申辦者可將與藥品臨床試驗有關的責任和任務部分或全部轉移給一個CRO，轉移給CRO的或CRO承擔的任何與臨床試驗有關的責任和職能應當有書面說明和協議書，但試驗數據的質量、可靠性、完整性的最終責任永遠在申辦者。

?申辦者可委派監查員或委托CRO承擔試驗監查工作，并向研究者提供監查員個人簡歷（CV），并取得研究者的書面允許認可。

?申辦者培訓監查員，確定各中心是由同一質量標準進行監查和訪問。第七條：研究者的組織管理。

?根據臨床試驗的不同分期所涉的技術要求不同，對臨床試驗的職責進行分工，明確相關職責及責任人。

?研究者委派研究協調員、次級研究人員以協調與各研究中心和監查工作。?在多中心臨床試驗中成立多中心臨床試驗協調委員會，指派一名主要研究者（作為總主持人）統籌整個藥品臨床試驗，與項目主管/多中心協調委員會緊密合作，與申辦者共同制定研究計劃，并定期和申辦者檢查臨床試驗進度和質量。

?研究者接受申辦者推薦的監查員和稽查員，并接受其對臨床試驗的監查和稽查。?建立藥品臨床試驗基地的臨床試驗質量控制（QA）和質量保證（QC）體系。

?建立臨床試驗經費、臨床試驗用品（含藥品、文件、儀器、盲底或隨機編碼等）的管理制度。

?建立藥品臨床試驗專業科室（含研究中心、藥品不良反應監測室、藥品代謝動力學試驗室、中心實驗室和急救中心等）的管理制度。

?建立專業科室的技術和法規的培訓制度，并編寫相關培訓教材。第八條：申辦者準備臨床試驗籌備會議。?申辦者依臨床試驗中心的地域分布，在征求各研究中心意見和建議的前提下確定研究籌備會議地點、時間。

?申辦者與臨床試驗組長單位共同商定臨床試驗籌備會議參會人員和會議的議程等。

?申辦者根據籌備會的會議地點的布局和布置、人員的接待、文件的準備、餐飲和娛樂的安排以及會議記錄等進行相應的安排。

?申辦者向各研究中心發出臨床試驗籌備會的通知書，隨通知下發會議議程安排。第九條：臨床試驗籌備會議的文件準備。?臨床試驗方案。

?格式病案（研究病歷）和CRF。?知情同意書初稿。?研究者手冊。

?臨床試驗標準操作規程（SOPs）。

?國家食品藥品監督管理局臨床試驗批件。?研究者履歷表（空白）。

?試驗用藥品、對照品標簽（說明書）及包裝樣品。?臨床試驗用品發放、回收、清點登記表（樣表）。?臨床試驗籌備會議日程安排。

⑴臨床試驗籌備會議參加人員簽到表（空白）。⑵實驗室檢驗與檢測正常值范圍表（空白）。第十條：臨床試驗籌備會議。

?會議由申辦者所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局相關局處領導（或臨床試驗組長單位藥理基地負責人）主持下召開，參加會議人員應包括相關專業（科室）臨床專家、臨床研究基地負責人、統計學設計專家、實驗室研究人員、藥學人員和監查員等。?依據會議日程安排對申辦者提供的臨床試驗方案、格式病案和CRF等相關文件依科學和道德的原則逐條逐項進行充分醞釀和討論，并提出修改和更正意見。?就臨床試驗的標準操作程序（SOPs）、研究者手冊和臨床試驗前實驗室資料等進行討論并提出修改意見，同時各研究中心向會議組織者提供本研究中心該項試驗所涉中心實驗室、急救中心和/或藥代動力學室等資質和檢測和檢查設備與正常值范圍，并就實驗檢測方法、正常值和儀器性能等進行統一和協調。?在臨床試驗的啟動時間、進度、任務的分配、藥品和文件的發放和管理、試驗費用的預算、臨床試驗人員的培訓、臨床試驗方案的實施、臨床試驗的組織管理和質量控制（QC）和質量保證（QA）、中期協調會的安排、臨床試驗的監查、稽查和多中心臨床試驗的統一和協調等進行協商。

?監查員參加申辦者承辦的藥品臨床試驗籌備會議，對臨床試驗的方案設計和臨床試驗實施的質量控制（QC）和質量保證（QA）的體系有較清晰的了解。

?最終臨床試驗組長單位對會議議程逐項確認和總結，由申辦者形成《會議紀要》發送各臨床試驗參加單位。

第十一條：申辦者倡議成立多中心臨床試驗協調委員會。

?在臨床試驗籌備會上由申辦者倡議成立多中心臨床試驗協調委員會，促進研究者、申辦者和國家、省、自治區、直轄市藥監部門的溝通。

?在多中心臨床試驗協調委員會的基礎上，研究者委派協調研究者和次級研究人員。?多中心試驗協調委員會成立后，向研究者提供關于理解試驗方案、遵循評價臨床和實驗室發現的統一標準以及填寫CRF的指導性說明。

?多中心臨床試驗協調委員會應加強監查員的職能。第十二條：倫理委員會的成立與審核程序。?臨床試驗組長（含各研究中心）單位成立和組織倫理委員會，并行使其相關職責，其中《倫理委員會成員表》存檔備案。

?臨床試驗組長（含各研究中心）單位協助申辦者向倫理委員會呈報藥品臨床試驗方案、格式病案（研究病歷）和/或CRF及知情同意書等由倫理委員會審議批準。?倫理委員會成員經充分研究、討論，最終以表決的方式決定是否同意待進行的藥品臨床試驗，并批準試驗方案及其它相關臨床試驗文件。?倫理委員會最終將會議的地點、時間、參會人員、會議議程、內容及修改意見、表決方式、結果和最終結論以會議紀要的形式備案保存o

第十三條：申辦者負責對臨床試驗用文件的修訂和審批。

?根據籌備會議的審議結果，對臨床方案、格式病案、CRF、研究者手冊等相關研究文件進行修改，并打印成冊，交由研究組長（必要時交各研究中心）單位呈報倫理委員會審查批準。第一頁

?倫理委員會審查通過后，再依據倫理委員會的審查意見進行修改，形成供各臨床試驗中心進行臨床試驗用的試驗方案、格式病案、CRF和知情同意書等相關文件。?重新修訂《CRF填寫指南》。

?對各科臨床試驗用文件根據臨床試驗方案要求的格式和數量進行準備，并依據臨床試驗協議按時間和數量要求送達各臨床試驗中心。

第十四條：申辦者準備試驗用藥品（含對照藥和安慰劑）。?各種試驗用藥品的原（藥）材料的購買和生產清單。

?提供試驗用藥品（含對照藥品和安慰劑）的包裝說明書（標簽）和藥品質檢報告。

?申辦者根據臨床試驗流程設計和隨機化方案，適當分裝和標記藥品，并注明“僅供臨床試驗用”字樣。

?申辦者根據臨床試驗設計要求準備足量的（超過正常用量20%）和適當包裝的試驗用藥品和對照藥品以便提供給臨床試驗。如系雙盲試驗且與試驗用藥品在劑型、顏色和用量等存在差異，則應提供劑型和外觀、用量、色澤、味道基本一致的安慰劑以符合盲法設計要求。?如系采用盲法試驗設計，在臨床統計人員完成藥品隨機編碼后，在申辦者（或統計學設計單位）所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局人員、臨床試驗統計學專家和申辦者在場的情況下進行藥品的編盲工作，其中包括隨機盲碼表（盲底）、藥品編碼、應急信件的準備、設盲試驗的揭盲程序制定等相關工作。

?申辦者制定試驗用藥品（含對照品）的運送、儲存、發放、清點和回收的操作程序，并設計《受試者臨床用藥記錄卡》和《藥品臨床試驗中藥品的分發、回收和清點表》。第十五條：試驗文件的整理。

?國家食品藥品監督管理局的新藥研究批文。?臨床試驗籌備會議的議程表和籌備會議紀要。

?經倫理委員會批復的臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊和其它相關文件。?倫理委員會組成及聯絡表。?臨床試驗參加單位初選報告。?研究者履歷表、分工及職責。?多中心協調委員會聯絡表。

?各中心隨機化編碼表（密封代碼信封）。?藥品設盲試驗的揭盲程序。?設盲記錄及相關證明。⑴受試者臨床用藥記錄卡。

⑵臨床試驗的標準操作規程（SOPs）。⑶盲底和應急信件。

⑷申辦者與各參研單位之間簽訂的研究協議。⑸臨床試驗用實驗室檢查正常值范圍表。

⑹試驗用藥品的質檢報告，包裝和說明書樣稿。

第十六條：研究者、申辦者和監查單位簽訂的臨床試驗的監查協議。

?根據臨床試驗的設計、組織、實施、稽查、記錄、分析、報告以及研究過程中相關人員的職責、各中心承擔的任務和臨床試驗進展、研究經費的提供與分配等在研究者和申辦者簽訂臨床試驗協議。

?申辦者若將臨床試驗部分職責交由CRO承擔，申辦者和CRO組織就臨床試驗中的職責、分工和時間等簽訂協議。第三部分啟動臨床試驗

第十七條：申辦者確保臨床試驗用相關藥品、文件、費用和相關用品及時到位，并保留其運送、傳遞和交接的記錄。

?將臨床試驗用文件依據研究協議按時間和數量要求送達各研究參加單位，并保留各臨床試驗中心的收取清單。

?根據與各臨床試驗中心協商，將臨床試驗用藥品（含對照品和安慰劑）按數量和時間要求送達各研究中心，并保留托運和收取清單。如系雙盲臨床試驗所有試驗藥品一次送齊，并設專人負責藥品的貯存、發放、剩余藥品及時清點、回收和記錄工作。?根據協議要求，申辦者及時將臨床試驗費用轉帳和劃撥到各研究中心的帳戶，以便臨床試驗工作及時啟動、展開。?其它約定用品。第十八條：申辦者啟動試驗前的準備工作。?在臨床試驗籌備會議后，根據試驗方案和臨床試驗組織管理設計要求對臨床試驗中心進行預拜訪，就臨床試驗啟動的時間、研究人員的培訓、臨床試驗過程管理（文件、藥品、CRF、知情同意書和臨床試驗進度、質量和評價等）、人員、設備的使用和監查內容和頻率進行溝通和協商。

?申辦者根據預拜訪、臨床試驗項目所涉專業知識、臨床試驗專業和組織管理設計要求制定《******臨床試驗監查工作的標準操作規程》（SOPs），并依據臨床試驗的相關步驟和技術要求起草和設計相關監查文件、表格，制定該項目的監查工作計劃，同時針對研究人員的培訓工作起草研究者培訓教材和CRF錄入模板即《******臨床試驗CRF填寫指南》。?申辦者與研究中心重新確認臨床試驗啟動時間、地點、程序和其它相關安排。第十九條：研究者負責臨床試驗的組織和培訓工作。?在各藥品臨床研究基地負責人的統一組織和協調下，組織相關科室開展試驗方案、標準操作規程（SOPs）、知情同意過程和知情同意書和相關法規的學習和培訓，并將培訓結果記錄在案。

?對臨床試驗用藥品管理人員進行培訓。

?針對各種實（試）驗檢查和檢測設備的使用方法、操作步驟、操作程序和實驗室檢查正常值范圍的判定進行培訓。

?針對臨床試驗中數據的采集、錄入、核對和報告要求，根據《******臨床試驗CRF填寫指南》，有針對性的迸行CRF填寫的培訓。

?對不良事件的處理、報告和記錄進行培訓，以確保受試者的權益、安全和健康得到保護和保障。

?模擬首批受試者。

第二十條：申辦者就藥品臨床試驗中研究中心的遴選、臨床試驗文件的準備和修訂、臨床試驗藥品的準備、臨床試驗籌備會議召開和會議紀要、IRB/IEC審批臨床試驗文件、臨床試驗協議和分工、臨床試驗啟動時間、臨床試驗組長單位的主要研究者姓名，參加研究中心及其研究者名單和知情同意書的樣本等向國家、申辦者和各研究中心所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局、IRB/IEC報告（備案）。

第二十一條：研究者、申辦者與監查員需保存試驗文件。第四部分臨床試驗過程

第二十二條：知情同意和知情同意書的簽訂。?在臨床試驗篩選受試者前，應由研究者或協調研究者依《知情同意與知情同意書簽訂的標準操作規程（SOPs）》取得受試者的知情同意書。

?知情同意過程應完善，除簽訂知情同意書外，尚應包括信息告知，信息理解、知情同意和簽訂書面文件四個方面。

?知情同意書的簽訂應在研究者、受試者和受試者見證人均在場的情況下進行，尤其是在特殊（緊急）情況下，見證人或法定監護人更應在場。

?在臨床試驗過程中如遇有試驗方案和或研究者手冊需要修改等有需受試者了解和知曉的情況，需重新取得受試者的知情同意書。

?受試者在知情同意書簽訂完畢后應取得一份與研究者保存內容完全相同的知情同意書或其復印件。

第二十三條：研究者依方案設計與法規要求進行受試者的篩選和入選。?根據臨床試驗方案與法規的要求嚴格篩選受試者，對符合試驗入組標準的受試者進行編碼，并建立《受試者篩選登記表》、《受試者身份鑒別代碼表》和《受試者入選登記（注冊）表》（保密）。?受試者一旦入選試驗觀察，應嚴密跟蹤觀察受試者的用藥過程和反應，發現與入選/剔除標準相違背的受試者應立即中止試驗觀察。?建立入選統計表，保證臨床試驗順序與隨機進度表一致，即確保入組受試者是依據時間順序安排的合格受試者。?《受試者篩選登記表》、《受試者入選（注冊）表》、《受試看身份鑒別代碼表》和《知情同意書》一道作為保密文件由研究者妥善保存。第二十四條：嚴格依照試驗方案設計和相關法規要求進行試驗藥品的管理和計量，提高受試者的用藥依從性。

?根據臨床試驗進度申辦者應（或分批）提供足量的試驗用藥品（含對照品和安慰劑），并提供相應藥品的質檢報告。

?如系盲法試驗設計，則臨床試驗藥品（含對照品和安慰劑）應在盲法臨床試驗設計后一次性提供研究者（含應急信件）。

?藥品管理員將依據臨床療程和隨訪時間窗適當分裝的藥品依臨床試驗流程圖分發給合格的受試者，并對試驗用藥品和《受試者臨床用藥記錄卡》進行清點、回收和記錄。

?藥品管理人員定期對臨床試驗藥品進行清點、核對，要求在品種、數量和劑型等方面相一致，如出現任何不一致的事件（錯碼、丟失、缺失藥品等）應立即向研究者和申辦者報告，并做好相應的記錄。

?試驗藥品的貯藏和保存應符合相應的存放條件，貯存地點應具備必要的設備和環境（如采光、溫度、濕度、櫥柜、標識和冰箱等）。?隨機流水號（藥品隨機化編碼（盲底））應保存在藥品臨床試驗組長單位和申辦者（申辦者所在地食品藥品監督管理局），非研究結束或終止不得開啟。?應急信件是隨臨床試驗藥品下發的一種在盲法試驗設計時，一旦受試者發生嚴重不良事件/受試者生命受到威脅需搶救時由研究者開啟的密封信件，此信件應由研究者妥善保存，取用方便，非緊急情況下不得隨意拆開，一旦開啟，該受試者即視為脫落。

?建立藥品的包裝、編碼、傳送、接收和再傳送管理系統，保持藥品的種類、數量和劑型上的一致。

?藥品在貯存過程中應定期檢查其效期，如藥品已接近效期應委托藥檢部門進行藥檢，如仍能維持一定時間的效期，則應注明新的有效期。如效期己近，應給予及時更換，并對其進行記錄。

第二十五條：按臨床試驗流程圖進行臨床試驗，包括各項檢查，逐日或按隨訪時間窗進行隨訪，實施理化檢查和必要的特殊檢查等，并將所有發現及時錄入CRF中。

?嚴格遵循試驗方案進行病例采集、篩選，并據此施加干預因素，對于合格的受試者應進行嚴密觀察，研究者應在24-48小時內將臨床試驗數據采集、錄入格式病案和CRF，各種臨床試驗數據的采集、錄入、報告和轉抄，均應嚴格遵守臨床試驗方案和各種試驗數據的標準操作規程（SOPs），且應做到及時、準確、完整、真實和一致。?臨床試驗用藥品的發放、回收、清點應有專人管理，并填寫《臨床試驗用藥品發放、回收、清點記錄表》和《患者服藥記錄卡》，臨床試驗用藥品使用記錄表應和《患者服藥記錄卡》一并回收，并監控受試者對試驗用藥品（含對照藥和安慰劑）的依從性。?對不良事件應予以如實、及時處理和記錄，并進行跟蹤，并查找原因，保障受試者的健康、安全和權益。對于嚴重的不良事件應在24小時內報告申辦者、各臨床試驗參加單位、倫理委員會、國家食品藥品監督管理局，并對受試者進行妥善處理。

?對于CRF的填寫應做到項目齊全、字跡工整、填寫及時、翻譯轉抄準確、數據可靠、修正數據有說明和不得出現無源數據和虛假數據。

?對于數據記錄失真的情況應以問題表的形式向研究者提出置疑，查找原因后予以及時更正，且在更正處注明理由、更正人和日期，并確保更正軌跡清晰可辨。

?對于受訪者的失訪、違背試驗方案入組和破壞隨機化等應及時進行更正、注明，必要時，應中止該中心試驗研究資格。

?對于受試者在試驗過程中變更治療、中止治療、間發疾病、合并用藥及檢查遺漏等均應做出說明。

?對于已完成的CRF（或格式病案）要求在48～72小時內進行自查，研究負責人核查，監查員監查并以問題表提出質疑，并要求研究者更正和說明后注明理由，待項目齊全、填寫規范、數據可靠和字跡工整可讀后，監查員和研究負責人雙雙簽字、注明日期，分批遞交數據管理員。

第二十六條：數據管理與數據庫的建立。

?數據管理員對CRF進行審核，發現問題（數據缺失、漏項和數據錯誤等）以問題表的形式返還監查員，由監查員將問題反饋給研究者，進行核對和注明，然后由監查員送交數據管理員分批輸入數據庫中。

?統計學專家和（或）數據管理員依據臨床試驗設計和CRF數據結構建立數據庫，并對數據庫進行試運行，同時制定統計分析計劃書。

?病例報告表在按要求完成錄入和核查后，可按編碼的順序歸檔保存，并填寫檢索目錄，以備查考。

?電子數據文件包括數據庫、檢查程序、分析程序、編碼本和說明文件等應分類保存，并備有多個備份保存于不同的磁盤或記錄介質上，防止破壞和丟失。

第二十七條：研究者依試驗方案設計進行藥品（含對照品、安慰劑）的有效性和安全性評定。第二十八條：倫理委員會實時監控臨床試驗有可能給受試者健康、安全和權益造成的損害。第二十九條：研究者負責受試者的安全、健康和權益。

?臨床試驗過程應嚴格遵循試驗方案和相關標準操作程序，從臨床試驗的合格的受試對象、施加因素的選擇和控制及臨床試驗效應指標的觀察和判定三個主要環節進行嚴格的管理和質量控制，提高試驗方案的依從性。

?知情同意過程應嚴格執行國家食品藥品監督管理局《藥物臨床試驗質量管理規范》和《赫爾辛基宣言》，使知情同意過程符合法定程序，以保障受試者的權益、安全和健康。?臨床試驗過程中出現不良事件，應及時予以記錄和處理，并評價其與臨床試驗藥品的相關性，觀察醫師簽名并注明日期。

?對于嚴重的不良事件應在24小時內通知申辦者，并填寫《嚴重不良事件報告表》，書面向國家藥品監督管理局安監司和申辦者所在地省市藥監部門報告，同時通知各臨床試驗參加單位。

?發生嚴重不良事件時，觀察醫師應視病情決定是否中止臨床試驗，承擔臨床試驗的單位必須立即采取措施處理和保護受試者的安全，并追蹤其原因，直到妥善解決和或病情穩定，若屬物理化學檢驗和檢測指標明顯（超過正常值上限20%）異常且有臨床意義時，應追蹤至正常，并做好相應記錄。

?如系雙盲試驗，一旦發生嚴重不良事件，研究者應立即打開應急信件，確認應用藥品的類型、總劑量和暴露時間等，并確定與不良事件之間的邏輯關系，積極有效的給予處理，并對其處理經過做好記錄，并填寫脫落病例原因分析表，積極跟蹤至臨床康復或檢測指標正常。?在臨床試驗過程中，應密切觀察受試者生命體征及心、肝、腎功能的變化。?隨訪和跟蹤處理方式可采用選擇住院、門診觀察、電話隨訪等形式。第三十條：申辦者委派監查員進行臨床試驗監查工作。第三十一條：申辦者委派稽查員對臨床試驗進行稽查。?申辦者委派品質保證部——稽查員對臨床試驗進行的一種系統性檢查，稽查員是獨立于臨床試驗/體系的人員，不直接涉及和參與藥品臨床試驗。

?稽查工作的重點是研究者試驗方案的依從性和質量控制（QC）和質量保證（QA）體系。?稽查工作分為隨機稽查和尋因稽查兩種。

第三十二條：國家、省、自治區、直轄市食品藥品監管部門對藥品臨床試驗單位、申辦者或CRO組織所在地進行稽查和視察。

?政府藥品監督管理部門執行的視察和稽查是批準新藥上市申請的一個重要組成部分，以確保呈報的藥品臨床試驗數據的可靠性和準確性。

?政府藥品監督管理部門的視察和稽查一般分為有因稽查和常規稽查。?視察和稽查人員一般由政府藥品監督管理部門的官員、該學術或專業的專家和臨床試驗專家等組成。

?視察和稽查前應制定詳細的計劃包括時間、目的、內容、方法和評價方法等。?視察和稽查結束后應出具視察和稽查報告，同時將視察和稽查結果通報各研究中心和監查單位，要求其進行討論、核實和更正，并限期答復。

?視察和稽查報告中尚包括需要跟蹤和重新核實的內容和時間，以提起研究者和監查員的重視。

第三十三條：臨床試驗的中止/暫停。

?如研究者因任何原因需中止/暫停一項臨床試驗，研究者應當通知研究機構，研究者/研究機構應當立即通知申辦者和IRB/IEC，并向申辦者和IRB/IEC提供中止/暫停試驗的詳細理由。?如申辦者終止或暫停一項臨床試驗，研究者應當立即通知研究機構，研究者/研究機構應立即通知IRB/IEC，并向IRB/IEC提供中止/暫停的詳細理由。

?如果IRB/IEC終止或暫停一項試驗的批準/贊成意見，研究者應立即通知研究機構，研究者/研究機構應當立即通報申辦者，并提供終止或暫停的詳細書面理出。第三十四條：對試驗方案的依從性。

?研究者/研究機構應當按申辦者和研究者共同制定的國家食品藥品監督管理局同意的，并得到IRB/IEC批準/贊成的試驗方案實施臨床試驗，研究者/研究機構和申辦者應當在方案上或另立的合同上簽字，確認同意方案。

?研究者在沒有取得申辦者同意或事先得到IRB/IEC對一個方案修改的審評與書面批準/贊成時，不應當偏離或改變方案，除非必須消除試驗對受試對象的直接危險或這些改變只涉及試驗的供應或管理方面（如更換監查員，改變聯系電話號碼）。

?研究者或研究者指定的研究協調員，應當記錄和解釋與己批準方案的任何偏離。?為了消除對試驗受試對象的直接危險，研究者可以沒有IRB/IEC的預先批準/贊成意見偏離或改變方案，所實施的偏離或改變、改變的理由、以及所提議的方案修改應盡可能快的提交給:

IRB/IEC審評得到批準/贊成。申辦者征得同意，如果需要。(報告國家食品藥品監督管理局。（第三十五條：研究進展報告和安全性報告。?研究者應當每年一次，或應IRB/IEC要求的頻度向IRB/IEC和國家食品藥品監督管理局提交書面的試驗情況摘要，同時向省、自治區、直轄市食品藥監督管理局提交臨床試驗進展報告。?研究者應當迅速向申辦者、IRB/IEC和向研究提供關于明顯影響臨床試驗實施和/或增加對象風險的任何改變的書面報告。

?研究者或申辦者因為任何理由過早的中止或暫停一項試驗應立即報告研究機構、研究者、申辦者、IRB/IEC和國家食品藥品監督管理局。?如臨床試驗設計為中期分析設計，應在試驗方案或協議中詳細說明其分析過程和必要的盲態保持措施，并向申辦者和國家食品藥品監督管理局報告其設計、過程、結論和結果。?研究者對于SAE和未預期的藥品的嚴重不良反應在規定時限內報告申辦者和國家食品藥品監督管理局。

?對于所報告的死亡事件，研究者應當向申辦者和IRB/IEC提供所需的全部資料或附加資料（解剖學、病理學報告或最終醫學報告）。

第三十六條：臨床試驗原始文件的記錄、監查和保存。a.臨床試驗原始文件（源文件/源數據）的記錄和保存。?研究者在填寫原始記錄（文件）的同時填寫病例報告表，且應保持其記錄與報告的一致性。?研究者在記錄原始文件時應注意與藥品臨床試驗有關的關鍵特征的記錄與描述，以保證在臨床試驗數據溯源性和評估時的重現性。

?研究者在記錄原始文件時可使用受試者姓名等與受試者特征有關的信息與數據，但應保證在研究報告或任何醫學論文均不透露受試者身份或其它相關關鍵特征。

?原始文件應同CRF、受試者篩選表和入選（注冊）表等一同由研究者保存至臨床試驗結束后5年。

b.原始文件的監查。

?在臨床試驗監查訪問的準備工作中，利用電話詢問受試者的入選登記和研究進展情況，并依據臨床試驗流程等制定監查工作日程，并由協調研究者準備監查需各種表格、文件（含原始文件）和相關臨床試驗用品。

?臨床試驗原始文件包括實驗室報告、受試者病案、知情同意書、受試者篩選和入選登記、儀器說明書、X光（CT、MRI）記錄、藥效學或藥代動力學記錄、錄像和/或照片等。?在對任何受試者原始記錄進行監查前，必須檢查每一個受試者知情同意書，確認其己簽字允許使用其相關醫療記錄。

?監查過程中應核實病例報告表中療效性、安全性以及其它內容的相關原始記錄的關鍵因素，需要核實重要數據包括受試者編號、隨機號、入選/排除標準、訪視數據、不良事件數據、實驗室數據、同期治療數據、研究藥品記錄和藥品安全性和療效性參數等。

?對于原始文件的審核和監查過程中的發現，以問題表（Query form）的形式向研究者提出質詢，提醒研究者核實并做出說明，對于影響數據質量和重大違反試驗方案和法規文件者給予提示和說明，及時給予更正和補充，并避免再次發生。?監查員對原始文件的監查和核實應保存完整的記錄。第三十七條:應急信件的保管、拆啟和監查。

?研究者在臨床試驗過程中應妥善保管應急信件，確保應急信件在數量上與研究藥品相一致，既做到取用方便，又要確保其完整性和保密性。

?在研究地的訪問過程中監查員必須定期檢查應急信件，以確保除在緊急情況外沒有破盲，對于任何非盲事件，應及時、準確加以記錄并向申辦者報告，其緊急情況如下： ▲嚴重不良事件。

▲不可預知的不良反應。▲醫療緊急情況需搶救者。▲偶然性的非盲。

?在臨床試驗結束時主要研究者（或監查員）必須確保應急信件完好的由研究者轉交給申辦者。

第三十八條：臨床試驗中的不正當行為。

?對于研究機構嚴重違背試驗方案、違背申辦者SOPs、GCP等法規要求的行為，監查員應技巧性的提醒研究者，并對其有可能給臨床試驗造成的影響給予解釋和說明，避免此類行為再度發生。而對嚴重不良事件和嚴重違背試驗方案和GCP法規事件應限期補報和修正。?在臨床試驗的監查過程中應對順應性差和受人質疑的欺詐行為等不正當行為進行監查，它是確保臨床試驗數據真實性和完整性的重要環節，臨床試驗中的不正當行為主要以下原因: ①臨床試驗藥品質量、數量和種類等出現問題的。②倫理委員會未履行職責的。

③反復隱瞞或未按規定時限報告嚴重不良事件。④不能有效保證受試者安全、權益和健康的。

⑤不能如期征召任何研究受試者或征召數目不足以開展RCT研究工作。⑥經常對研究現場準備不足，尤其是源數據和文件。⑦過分違背、偏離試驗方案導致低質量的研究數據。⑧經常的低質量的病例報告。

⑨未能及時在病例報告表上登記所有數據并遞交給監查員進行監查。⑩未能及時、如實申報臨床試驗進展的。

? 已有證據證明藥品臨床試驗無效的，但仍進行臨床試驗者。

?對于以上行為，根據ICH、GCP指南要求，應立即將事件報告申辦者，申辦者依據相關法規精神給予研究終止或暫停臨床試驗，并由申辦者通知各研究中心、國家食品藥品監督管理局和倫理委員會

第三十九條：臨床試驗過程中文件的保管和整理。

?研究者取閱/歸還臨床試驗文件應有相關記錄，并將其與臨床試驗文件一同上鎖保管。?研究者定期檢查臨床試驗文件的使用和管理情況，對于缺失/損壞文件應立即追查原因，對于已丟失或缺損文件應立即以復印件的形式進行補充，并保留相關記錄。?臨床試驗過程保留和歸檔文件目錄如下：

①更新的臨床試驗方案、格式病案、及CRF（如有）。②更新的研究者手冊和知情同意書（如有）。③更新的實驗室檢查項目正常值范圍表（如有）。④更新的實驗室合格證明（如有）。

⑤向申辦者、各參研醫院、國家食品藥品監督管理局通告的《嚴重不良事件報告表》。⑥受試者填寫的《知情同意書》。

⑦臨床試驗用藥品的使用、清點和回收記錄及受試者用藥記錄卡。⑧已完成的完整的格式病案和CRF。⑨緊急揭盲的記錄和原因說明。⑩臨床試驗過程中監查員監查報告

?監查員定期查閱和更新保存于申辦者和研究者處的臨床試驗文檔，并對缺失/損壞/補充情況做出相應的記錄。第五部分中期協調會議

第四十條：中期協調會議前的準備工作。

?申辦者在對前一階段臨床試驗監查和稽查過程中發現的問題向大會提交監查和稽查階段報告。

?研究者就試驗方案實施和操作過程中的問題向多中心臨床試驗協調委員會提出建議和意見。

?統計學設計專家就數據庫建立與試運行過程中存在的問題以及統計分析計劃書的制定過程向與會專家做出說明。

?如需中期分析者統計分析工作者應向大會提供中期分析報告，并對試驗盲態保持工作做出評估。?申辦者最終就包括會議時間、地點、參加人員和會議議題的會議程序寄往各臨床試驗參加單位。

第四十一條：會議的召開。

?首先聽取各臨床試驗中心匯報前期工作及工作中存在的問題。

?臨床試驗組長單位負責人依大會議題逐條逐項與與會專家和項目主管進行討論，并將討論結果記錄在案，最終根據討論結果一一確認，并在會后以中期協調會紀要的形式送達各臨床試驗中心。

?臨床試驗組長單位負責人根據各單位的工作實際情況和目前存在的問題提出下一階段的工作要求和解決方法。

?根據臨床試驗進程要求對統計分析計劃書和臨床試驗總結報告框架進行討論，并根據討論結果提出修正意見。

?會后申辦者和統計學專家分別對臨床試驗總結報告框架和統計學分析計劃書進行修訂。第四十二條：申辦者起草中期協調會議紀要，并將此及時送達各研究中心、IRB/IEC、省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局。

第四十三條：監查員起草中期協調會議監查報告。第六部分結束臨床試驗

第四十四條：申辦者結束臨床試驗的監查和稽查。

?將各臨床試驗中心最終參研人員、年齡、學歷、職務、職稱、專業特長、參加GCP培訓情況和聯系方法及中途變更情況匯總成表，備案保存。

?各臨床試驗中心將所在單位涉及實驗室檢查和檢測項目的名稱、設備名稱、品牌產地、監測單位及正常值范圍（注明單位）及中途變更情況匯總成表備案保存。

?臨床試驗中心將所涉及臨床試驗項目的科室治療急救設備名稱、性能、產地、出廠日期、工作狀況、檢測日期、合格證書和發放單位等情況匯總成表備案保存。?倫理委員會的成立、人員構成、職責和IEC批準臨床試驗文件記錄。?受試者在進入臨床試驗前均已簽署知情同意書（緊急情況除外）。

?研究者篩選受試者、入選/排除病例、脫落病例、治療用藥、合并用藥記錄和報告與方案是否一致。

?臨床試驗方案的設計、修正、審批和實施、數據的錄入和報告，尤其是隨機化與盲法設計程序的設計、實施是否符合法規和試驗方案的要求。

?各種數據的采集、錄入和報告與原始試驗和原始記錄是否一致，CRF數據采集、錄入和報告是否及時、準確和完整，尤其是不良事件和受試者用藥記錄和報告。

?在臨床試驗過程中，藥品是否設專人和專用設備管理，藥品是否依要求進行回收、清點和記錄。受試者的用藥依從性是否符合臨床試驗設計要求。

?在臨床試驗過程中是否有重大違反試驗方案和相關法規要求的事件發生，其發生率如何? ⑴多中心研究工作中監查員工作是否到位和盡職盡責。

⑵有條件的臨床試驗中心可將臨床試驗過程從普通CRF→E-CRF→E-臨床試驗，從而克服人為因素的干擾，提高臨床試驗的依從性、科學性和可信度。第四十五條：臨床試驗數據的錄入、審核、分析的報告。

?研究者對錄入CRF的數據進行自查、發現問題及時更正，同時主要研究者或其委派的研究協調員對CRF中的數據與原始記錄進行核對，確保其數據和信息錄入和報告的一致性。?監查員對剩余的CRF進行監查，發現存在疑問和自相矛盾之處，立即反饋給研究者請其核實、更正并注明理由，完善后監查員與主要研究者雙雙共同簽字注明日期，及時送到數據管理中心，填寫CRF傳遞接受表。?數據管理員對CRF進行審核，發現疑問以問題表的形式反饋給監查員，請研究者進行核實和注明。

?數據庫建立后，數據審核員依計算機邏輯審核程序和人工審核程序進行數據檢查，發現問題立即通知監查員，以求問題和疑問得到解決。

?進行數據盲態審核，必要時召開數據盲態審核會議，對數據進行集中審核，并對統計分析計劃書進行最終審核，然后鎖定數據，并出具盲態審核報告。

?依據臨床試驗設盲試驗的揭盲程序進行揭盲和數據統計處理工作，最終完成臨床試驗統計報告。

第四十六條：設盲試驗的揭盲程序

?在臨床試驗數據鎖定后即進行統計學分析前第一次揭盲，確定每位受試者的用藥編碼屬于A、B（或X、Y）中的哪一組，然后做數據統計分析，統計分析報告完成后，再進行第二次開盲，宣布A、B（或X、Y）對應的級別。?開盲地點：申辦者所在地（統計分析所在地）。參加開盲人員：申辦者或申辦者委托人、主要研究者、統計分析人員或組長單位臨床研究基地負責人等。?如試驗組與對照組比例不是1:1，則臨床試驗開盲僅為一次。?統計學設計單位出具臨床試驗設盲試驗揭盲記錄。

第四十七條：研究者對受試者的保護。

?試驗結束后對己出院受試者及時做好隨訪工作，以便及時發現問題及時處理。?試驗雖結束，但受試者仍需住院或門診治療者，應給予妥善處理。?對于出現不良事件的受試者，尤其是嚴重不良事件的受試者應給予跟蹤處理，并采取必要措施以保障受試者的權益、安全和健康。

第四十八條：研究者對試驗用藥品（含對照品和安慰劑）的清點、處理。

?試驗結束后，由藥品保管人員將所有藥品（含對照品和安慰劑）進行回收、登記、清點，并與申辦者提供藥品數量進行核對，要求數量一致。?臨床試驗結束后，藥品保管人員對藥品收條、藥品使用登記表和受試者用藥記錄卡三者進行核對，要求數量、品種和類型相一致。

?臨床試驗結束后，在研究中心負責人和監查員共同在場地情況下，對藥品進行銷毀，并形成藥品銷毀記錄，或如數退回申辦者，藥品保管人員、研究中心負責人和監查員三方共同簽字。

第四十九條：監查員負責向研究者解釋其試驗結束后的相應職責。

?保管好各種文件和原始記錄，以備申辦者和國家藥品監督管理部門的稽查。?妥善安排受試者；

?與研究者討論出版安排；

第五十條：監督與監查關閉試驗中心。?臨床試驗結束后，與研究中心負責人一道對受試者入選人數與完整的格式病案、CRF相對照，使其在數量上保持一致。

?檢查倫理委員會批準臨床試驗文件和已簽署的知情問意書。

?與臨床試驗中心負責人一道核對試驗藥品、文件和其它相關物品。?核對應急信件數目與有無拆閱痕。

?核對相關原始試驗文件和原始數據是否與試驗記錄相一致。?妥善安排受試者。

?檢查基地試驗文件的保存與管理。

?以書面的形式向申辦者、所在地藥監部門、IRB/IEC宣布關閉臨床試驗中心。第五十一條：臨床試驗總結報告的撰寫。?在統計分析報告完成后，研究者在統計學設計與分析人員協助下完成（******藥治療******臨床試驗總結報告），并由各研究中心完成（******藥治療******臨床試驗小結）。

?臨床試驗組長單位和各研究中心負責向申辦者提供若干份加蓋研究中心公章的（*******藥治療******臨床試驗總結報告）和（******藥治療******臨床試驗小結）。

?申辦者完成每期臨床試驗后，應當向國家食品藥品監督管理局和有關省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局提交臨床試驗總結和統計分析報告。

?研究者/研究機構負責向IRB/IEC提供臨床試驗結果和結論的摘要，申辦者負責向國家食品藥品監督管理局提供所需的全部申報資料。

第五十二條：研究者對試驗文件和原始記錄進行歸檔。

?研究者在臨床試驗結束時對臨床試驗文件和原始記錄進行整理、歸檔保存。?研究者保存文件目錄:

①臨床試驗方案、完整的格式病案和CRF。②受試者與研究者簽訂的知情同意書。③受試者的嚴重不良事件報告。

④試驗用藥登記表和受試者臨床用藥記錄卡。⑤試驗用藥品回收、清點和銷毀記錄。⑥完整的受試者身份鑒別代碼表。⑦臨床試驗隨機表和一級、二級盲底。⑧密封代碼和應急信件。

⑨問題表和數據澄清（說明）表。⑩盲態審核報告。

? 臨床試驗的監查報告。

?監查員監查研究者研究文件和原始記錄的歸檔情況，確保臨床試驗文件數量、種類齊全，無缺損、丟失和內容完整無誤，并回收未用的CRF

?對各種臨床試驗文件歸檔后上鎖，并保存至臨床試驗結束后五年。第五十三條：確保申辦者按協議支付全部試驗經費。

第五十四條：以書面的形式向國家食品藥品監督管理局、研究中心所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局、IRB/IEC和申辦者報告臨床試驗結束，內容主要包括： ?研究中心的名稱、中心隨機號、數量、承擔任務數。

?研究起止日期，含關鍵事件的日期（設盲、啟動試驗、中期協調會議、數據庫的建立、數據鎖定、統計分析和臨床總結報告等）。

?臨床試驗的樣本量，各中心篩選和入選受試者情況，脫落病例情況和不良事件發生情況。?臨床試驗用藥品的計量與管理。?臨床試驗期間重大違規事件及處理。

?臨床試驗者和研究用儀器、設備的變更情況。

?受試者的權益、安全和健康的保障措施和執行情況。?各種臨床試驗文件的歸檔和保管。

第三篇：新藥Ⅰ期臨床試驗申報資料的內容及格式要求

新藥Ⅰ期臨床試驗申報資料的內容及格式要求

1995年11月美國FDA發布 2009年6月藥審中心組織翻譯

諾華制藥有限公司翻譯

北核協會審核 藥審中心最終核準

I.引言.........................................................................................................................1

II.現行要求與操作規范............................................................................................2

III.現行新藥臨床申請法規的解釋...........................................................................2

A.封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]:................................2

B.目錄[21 CFR 312.23（a）（2）]:.................................................................2

C.介紹性聲明與整體研究方案 [21 CFR 312.23（a）（3）]：....................2

D.研究者手冊 [21 CFR 312.23（a）（5）]:...................................................2

E.方案 [21 CFR 312.23（a）（6）]:...............................................................2

F.化學、生產和控制信息 [21 CFR 312.23（a）（7）]:................................3

G.藥理學和毒理學信息 [21 CFR 312.23（a）（8）]：................................6

H.研究藥物既往在人體中使用的經驗 [21 CFR 312.23（a）（9）]：........9

I.21 CFR 312.23（a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）：.......10

目 錄

本指導原則闡述了在美國將研究藥品（包括已進行結構確證的治療性生物工程類產 品）開始用于人體研究時，所需要提供的數據和在21 CFR 312.22和312.23中需要報告的 數據1。現有法規對IND申報資料中要求提交的各數據數量和程度給予了很大的靈活性，本指導原則同時適用于商業和個體研究者申請IND。因為已進行結構確證的治療性生物工程類產品和其它生物制劑之間存在生產和毒 理學差異，因此本指導原則僅適用于藥物以及已進行結構確證的治療性生物工程類產 品。對于本指導原則未覆蓋的產品，應聯系負責產品的相應中心以獲得指導。需要澄清的最重要兩點是：1）明確愿意接收毒理學檢查結果的匯總總結報告，其 根據對已完成動物研究，但未經稽查的毒理學報告草案而撰寫，旨在對人體研究提供初 步支持；2）適合1期臨床試驗研究用樣品的生產質控數據。對于本指導原則未覆蓋的產 品，應查詢其它FDA指導原則。另外，還可聯系負責產品的相應中心以得到指導。其中大部分取決于所處于的研究階段和需要進行的特殊人體試驗。但是這種靈活性程度 在某些狀況中卻并不是值得贊賞的，因此，FDA認為將申報資料的要求加以分類，在滿 足向FDA提供評估擬進行Ⅰ期研究所需要的安全性數據的同時，增加透明度、減少模糊 性和不一致性、減少遞交資料的數量，將有助于加速新藥批準進入臨床試驗的時間。如 果遵照本指導原則，那么IND的1期臨床研究遞交的資料通常應以不超過兩至三英寸、三 英寸的帶3個環的活頁夾（“文件夾”）進行裝訂。隨著近期FDA成功實現《1992年處方藥付費法》（PDUFA）審評行動的目標，使得 從遞交上市注冊申請至批準上市的平均時間和中位時間均顯著縮短。FDA已將注意力轉 移至如何提高藥品開發過程中其它部分的效率，同時保證這種效率的提高不得以犧牲美 國人所期望獲得的、具備長期安全性和有效性藥品的標準為代價。其中有一個IND法規 特別值得關注，即關于在人體中開始進行藥物試驗的法規（即Ⅰ期試驗），自McMahon 行動會議以來，對此課題已經進行了兩年多的積極討論，并且吸納了各方不同層次的意 見。

新藥Ⅰ期臨床試驗申報資料的內容及格式要求

I.引言 在整篇指導原則中，“藥物”一詞的含義還包括了已進行結構確證的治療性生物工程類產品。

1II.現行要求與操作規范

按照現行法規，對于之前未曾得到美國上市批準的產品，如果希望在美國國內進行 任何應用，應首先需要向FDA遞交IND。在21 CFR 312.22和312.23的現行法規中，包括 了IND遞交申請的一般原則，以及IND內容和格式的一般要求。

III.現行新藥臨床申請法規的解釋

本法規要求IND的1期臨床研究申報資料中應包括下面列舉的各小節內容，必要時，在各小節標題下面還提供了相應解釋。

A.封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]:

無解釋。

B.目錄[21 CFR 312.23（a）（2）]: 無解釋。

C.介紹性聲明與整體研究方案 [21 CFR 312.23（a）（3）]：

法規重復說明了本小節的內容需要簡潔。通常，兩至三頁足以滿足要求。此處要求 針對藥物的開發前景提供研發方案，從而能夠幫助FDA預知申請者的需要。通常，申請 者進行第一項人體研究的目的只是試圖早期確定藥物的藥代動力學和可能的藥效學特 征，然后根據上述研究結果再確定詳細的研發方案。在這種狀況下，申請者在本小節中 應對此劑型簡單說明，而不需要制定和撰寫詳細的研發方案，因為隨著對產品的進一步 的開發，研發方案極有可能進行大幅度的更改。D.研究者手冊 [21 CFR 312.23（a）（5）]: 在國際藥品注冊協調會議（ICH）的支持下，已制定了一份關于研究者手冊的一般 性指導原則，不久將發表在聯邦文檔中（藥品臨床試驗質量管理規范：研究者手冊指導

原則）。申請者應參考該文件以獲得關于研究者手冊中的更多建議。E.方案 [21 CFR 312.23（a）（6）]: 本法規要求遞交關于進行各個臨床試驗方案的復印件一份。申請者應注意1987版中 的法規內容發生了更改，具體而言，其允許1期臨床研究方案不如2期或3期臨床研究方 案那么詳細，從而具有更多的靈活性。該更改的原因是因為已經認識到這些方案為早期 獲得經驗過程的一部分，其應當能夠按照所得到的信息不斷進行修正，該開發階段的主 要關注問題是如何安全地開展這1期臨床試驗。本法規規定1期臨床方案中的主要內容 應提供研究大綱：估計入選受試者數量；介紹安全性排除標準；介紹用藥方案，包括給 藥周期、劑量或確定劑量的方法。另外，上述方案應詳細說明對受試者安全至關重要的 研究因素，如：1）必要的生命體征和血液生化監測；2）中止研究的毒性判定原則或劑 量調整原則。另外，本法規規定，如果1期臨床研究實驗設計的修正對關鍵安全性評估 結果沒有影響，則修正可以僅以IND年報告形式遞交給FDA。F.化學、生產和質控信息 [21 CFR 312.23（a）（7）]: 法規312.23（a）（7）（i）強調了對生產和質控信息的要求在程度上的不同。雖然 在研究中的每個階段，均應遞交足夠的資料以保證對研究藥物的結構鑒定、質量、純度 和規格等進行充分的審評，但作出上述保證而需要遞交的資料數量可因以下因素存在差 異：各研究分期、建議的研究周期、劑型、以及其它途徑得到的信息量。例如，雖然對 IND所有分期產品的穩定性數據的要求是：新原料藥和藥物制劑的理化參數在計劃進行 的臨床研究期間應符合要求，但是如果建議的試驗周期極短，那么也可相應提供極有限 的支持性穩定性數據。

已認識到新原料藥和劑型制備方法（甚至劑型本身）很可能隨研究進展而發生更改，因此，對于在1期臨床的CMC初步遞交的資料，通常應著重于提供那些可以允許對計劃 研究的受試者進行安全性評價的信息。根據CMC部分，如果對安全性問題產生擔憂或數 據不足以進行安全性評價時，最好延緩臨床試驗。

產生擔憂的可能原因包括，例如：1）由未知或不純組分制造的產品；2）產品化學 結構具有已知毒性或極可能具有毒性；3）在計劃實施的整個試驗項目期間，產品不能 保持化學穩定性；或4）產品的雜質特征顯示具有潛在毒性或未充分確定雜質特征及評 估其潛在的毒性；或5）主細胞庫或工作細胞庫未經過充分鑒定。

另外，臨床前研究資料有助于確保人體試驗的安全性，因此，申辦人應能夠建立 起動物毒性研究結果與人體試驗的相關性，從而為后續的人體試驗提供安全性方面的支 持。

以下以數字編排段落中討論的信息通常應符合以下要求，以便能對1期臨床研究應 用制劑的生產操作規程進行有效的審評。在申請2期或3期臨床試驗時，通常還應遞交 其它信息，以便對大規模生產時的制備工藝進行審評，此部分內容應作為申報2期或3期 臨床試驗、或作為上市申請資料中生產小節的一部分內容。如果申請者對于潛在大規模 IND臨床試驗、或潛在上市申請生產要求、或質量標準等有任何問題，可直接與CDER 新藥化學辦公室的相應部門或負責產品的CBER相應部門進行闡述和討論。隨著藥物臨 床開發的進展，申請者應與CDER新藥化學辦公室的相應部門或負責產品的CBER相應部 門討論以下問題，即支持其產品在2期和3期臨床試驗中安全性應用所需要的生產數 據。

1.化學和生產介紹：

在本小節的開始部分，申請者應說明是否認為：1）原料藥或制劑的化學性質，或2）原料藥或制劑的生產過程，顯示出可能造成人體危害的信號。如果出現上述信號，那么 應對這些潛在的危險信號進行討論，并闡述為監測此危害所計劃采取的步驟、或對這個（些）信號不予以考慮的原因進行分析。

另外，申請者應介紹臨床計劃應用的制劑，以及動物毒理學試驗中應用的制劑在化 學和生產方面的任何差異，此結果為申請者對繼續進行計劃臨床研究而做出的安全性結 論的依據，應討論這些差異可能對制劑安全性特征造成的影響程度。如果兩種制劑之間 無差異，那么應進行說明。

2.原料藥 [312.23（a）（7）（iv）（a）]: 申請者應注意，按照現有法規可引用現行版USP-NF以符合某些要求（適用時）。

應以總結報告形式遞交原料藥相關信息，包括以下條款：

a原料藥的介紹，包括其理化或生物學特征：

b生產廠商名稱與地址：

應遞交臨床試驗原料藥生產廠商的完整地址（包括街道名稱）。

c制備原料藥的一般方法：

應遞交簡單介紹生產工藝的資料，包括使用試劑、溶劑和催化劑的清單。通常建議 采用常規最有效的方式，即詳細的流程圖形式進行介紹。在評估生物工程類藥品或人/ 動物來源提取的藥物安全性時，可能會需要提供更多的信息。

4應遞交簡單介紹原料藥的資料和用于支持其設定化學結構的某些證據。需要清楚的 是在早期藥物開發階段，對結構信息的了解程度是有限的。

d原料藥的鑒別、規格、質量和純度的可接受限度以及分析方法：

應簡單介紹所用的檢測方法，應提供基于簡單分析數據之上的臨床試驗樣品的預計 可接受限度（如以IR光譜法證明鑒別結果，以HPLC色譜法支持純度水平和雜質特征），需提供檢驗報告復印件，應基于原料藥來源和類型（如動物來源、植物提取物、放射性 藥物、其他生物工程類產品）建立特定的方法。通常，在藥品開發初期，不需要遞交驗 證數據和已制定的質量標準，但是，對于某些已進行結構確證的治療性生物工程類產品，在某些狀況下可能需要遞交初步質量標準和額外的驗證數據，以保證1期臨床研究的安 全性。

e支持毒理學研究期間和計劃臨床研究期間原料藥穩定性的信息：

申請者應注意，按照現有法規可引用符合現行版USP-NF中的某些要求（適用時）。

應以總結報告形式遞交制劑相關信息，包括以下條款：

b適用時，可遞交研究新藥的組分數量，包括研究期間可預測到的任何合理變化：

c制劑生產廠商的名稱與地址：

應遞交臨床試驗藥物制劑生產廠商的完整地址（包括街道名稱）。

d適當時，對產品生產方法和包裝步驟進行簡要、一般性介紹：

采用圖表介紹和簡要書面介紹方式，提交生產工藝信息，包括對無菌產品的滅菌工 藝。建議以流程圖形式對該信息進行常規的、最有效的介紹。

5應遞交簡單介紹穩定性研究和用于監測原料藥穩定性的檢測方法資料，可用列表形 式遞交代表性樣品的初步數據，不需要遞交詳細的穩定性數據或穩定性方案。

3.制劑 [21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（b）]: a所有組分列表，可包括非活性化合物的合理替代物，其包括兩種組分（預計會 出現在制劑中的組分，可能不會出現在制劑中但會應用在生產工藝中的組分）： 一般應遞交不超過一頁或兩頁的書面信息列表。應引證非活性成分的質量（如NF、ACS），對于新型輔料，可能需要遞交其它生產信息。

應遞交一份對研究新藥組分的簡單綜述報告。大多數狀況下，不需要遞交組分范圍 信息。

e保證藥物制劑鑒別、規格、質量和純度的可接受限度和分析方法：

應簡單介紹預計的可接受限度和測試方法，應根據不同的劑型選擇不同的測試方 法。例如，對于無菌制劑，應提交無菌和無致熱原性的檢查方法。建議提供臨床樣品檢 驗報告復印件。在藥品開發初期，不需要遞交驗證數據和已制定的質量標準，但是，對 于某些已進行結構確證的治療性生物工程類產品，應提供適當的生物活性評估結果和初 步質量標準。

f 支持毒理學研究和計劃臨床研究中原料藥穩定性的信息：

應簡介穩定性研究以及制劑穩定性研究（包裝在擬定的容器/包裝系統中藥品）中的 檢測方法和貯藏條件。可用列表形式遞交代表性樣品的初步數據，不需要遞交詳細的穩 定性數據或穩定性方案。

4.對于計劃臨床試驗中使用的所有安慰劑組分、生產和控制的簡單一般性介紹

[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（c）]： 應遞交圖解、列表和簡單書面信息。

6.分類排除標準的聲明或遞交環境評估結果[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（e）]：

FDA認為大多數產品均符合分類排除標準的要求。如果申請者認為其研究產品符合 21 CFR 25.24項下的排除分類標準，那么應遞交一份聲明，以證明其產品符合排除標準 的要求，要求以該依據給予分類排除（對于遞交至CDER的IND，請見遞交人用藥品申 請和補充申請環境評估資料的行業指導原則，1995年11月）。

1.藥理學和藥物分布[21 CFR 312.23（a）（8）（i）]：

65.向每位研究者提供所有標簽和標簽說明書的復印件[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（d）]：

應遞交一份將向計劃臨床試驗研究者提供的模擬或印刷的標簽（說明書）樣本。按 照21 CFR 312.6（a）的要求，研究中的標簽內容必須帶有“注意”事項聲明，該聲明內 容為：“注意：新藥–按照聯邦（或美國）法僅限研究使用”。

G.藥理學和毒理學信息 [21 CFR 312.23（a）（8）]：

[以下藥理學和毒理學指導原則適用于本指導原則覆蓋產品的所有IND的分期]。

本小節內容應包括以下信息（如果已獲得）：1）概述藥物在動物中的藥理學作用 和作用機制；2）藥物吸收、分布、代謝和排泄的相關信息。本法規未進一步介紹如何 報告這些數據，相反，其較詳細介紹了如何遞交毒理學數據。通常提供一份總結報告足 以符合要求，而不必提供各動物記錄或各研究結果。多數情況下，五頁或五頁以下應足 以符合該總結要求。如果對本小節信息還未進行研究，那么則只需給予簡單說明即可。

若上述研究可能對討論安全性問題或輔助毒理學數據評價很重要，那么可能會需要 上述信息；但是，有效性信息的缺乏通常不會成為IND開展1期臨床試驗暫緩進行的理由。

2.毒理學：匯總報告[21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（a）]

因此，如果IND遞交時未得到全面質量保證的各研究報告，那么可遞交根據已完成 動物研究的但未稽查的毒理學草稿報告，準備毒理學檢查結果匯總總結報告。該匯總總 結報告應反映申請者對動物研究的評價結果，申請者以其為依據判定擬開展的人體研究 是否安全。可預測到，在最終審評和質量保證稽查期間，對形成上述判定依據的但未稽

7現有法規要求提供對藥物在動物和體外的毒理學作用匯總報告。需要的特殊研究取 決于藥品特性和人體研究分期。當種屬特異性、免疫原性或其它考察因素檢查結果顯示 藥物與許多或所有毒理學模型均無關時，建議申請者應聯系審評機構討論毒理學試驗。

本法規未具體說明IND遞交資料中所需要的毒理學數據報告性質和開展IND需提交 的最基本的研究報告性質。本法規未提及關于遞交材料是否應依據以下內容：1）“最 終全面的質量保證”的各研究報告，或2）早期階段未經稽查的毒理學報告草稿。大多 數申請者的總結認為：需要根據最終全面的質量保證的各研究報告要求遞交資料，從撰 寫已完成研究的但未經稽查的毒理學報告草稿時間計算，若要完成上述最終全面質量保 證的各報告，常常會使IND遞交資料的時間向后延遲數個月。

另外，雖然本法規未特別要求遞交各毒理學研究報告，僅涉及到對毒理學檢查結果 進行匯總總結，但是因為21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）要求提供一份各研究數據 完整列表以適合進行詳細審評，這促使多數申請者主動提供各研究的詳細報告。

雖然，GLP和質量保證過程及其原則對維持有效和可信的毒理學研究系統是極為關 鍵的，但是，就FDA所了解到的，在撰寫“最終”全面質量保證的各研究報告（對于確 定人體應用是否安全是很重要的）期間，對已完成研究的但未經稽查的毒理學報告草稿 中的檢查結果，進行更改的情況并不常見。

查的報告草稿可能會進行微小的修正。按照要求，應向FDA提供完整的毒理學研究報告； 在人體研究開始后120天內（將動物研究結果作為安全性結論的一部分依據時），按照 要求，應向FDA提交各研究報告，作為最終全面質量保證的文件形式報告。這些最終報 告應包括匯總報告中所有更改的介紹。在未發生變化的狀況下，應該在最終全面質量保 證報告前明確說明。

如果匯總報告是根據未經稽查的報告草稿制備的，那么在人體研究開始后120天內，申請者應提交更新的最終全面質量保證研究報告，標明與初期匯總報告所遞交信息之間 的所有差異。如果未發現任何差異，應在匯總報告更新時予以說明。

另外，在準備最終的、全面質量保證的各研究報告期間，如果發現了任何會影響受 試者安全性的新檢查結果，按照21 CFR 312.32的要求，必須將該結果報告給FDA。

通常，10至15頁正文和附加的表格（需要時）應足以符合匯總報告的要求，申請者 應提交對全部動物研究的預測性，特別是對人體試驗是否合適做出判斷。采用直觀數據 顯示法（如柱形圖、樹干和樹葉顯示法、直方圖或實驗室檢測結果隨時間的分布圖）將 便于描述這些試驗的檢查結果。

總結文件應與IND遞交資料保持同期準確性（如自申請者作出擬定的人體研究是安 全的判定結論起，若從已完成動物研究中獲知新信息或新的檢查結果時，應對IND遞交 的資料進行更新，另外還應將新信息歸納到遞交的總結中）。

對已完成的動物研究毒理學檢查結果進行匯總總結，以支持擬定的人體研究的安全 性，其通常應包括以下信息：

a.簡單介紹試驗設計和試驗進行中出現的所有違背設計的情況。另外，還應包括 試驗實施日期。研究方案的參考文獻和方案修正可作為本信息的一部分要求。b.系統呈現從動物毒理學和毒代動力學研究中得到的發現，如果某些檢查結果被 博學的有經驗專家認為可能是造成人體危害的信號，這些檢查結果應被特別指 出。本部分總結格式可采用“系統審評”方法：（如CNS、心血管、肺、胃腸 道、腎、肝、生殖泌尿、造血和免疫系統、皮膚）。如果產品對某一特殊身體 系統的影響作用還未給予評估，那么應給予注釋說明。如果認為任何已記錄的 毒理學“信號”均未顯示會對人體造成危害，那么應提供原因。另外，申請者 應注釋說明上述檢查結果是否在研究者手冊中進行了討論。c.評價動物安全性數據和得出其安全性支持開始擬定的人體研究結論的工作人員 身份和資格：該工作人員應在綜述報告上簽字，以證明該綜述準確反映了已完 成研究中得到的動物毒理學數據。

d.應提供一份聲明，說明進行動物研究地點和提供研究記錄，保存地址以備將來 進行的檢查。

e.按照21 CFR 312.23（a）（8）（iii）的要求，提供一份宣言，表示各研究者完 全按照良好實驗質量管理規范（GLP）法規要求而進行研究，或者，研究未完 全遵循上述法規狀況下，簡單說明不執行的原因，并提供申請者對不執行狀況 可能對檢查結果所造成影響程度的解釋。

注釋：“c”、“d”和“e”段落中介紹的信息可能會作為匯總總結中的一部分或 作為下述全部數據列表中的一部分。

3.毒理學–全部數據列表[21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）]：

對于支持擬定的臨床研究安全性的各動物毒理學研究，申請者應遞交一份全部數據 列表，以適合進行詳細審評，其應包括對這些試驗中每只動物的各數據點（包括實驗室 數據點）的列表清單以及這些數據點的總結表格。為了能夠說明這些列表清單內容，還 應與列表清單一起提供以下文件：1）對研究的簡單（通常為數頁）介紹（如技術報告 或摘要，包括方法介紹部分）；或2）一份研究方案和方案修正的復印件。

4.毒理學– GLP證明[21 CFR 312.23（a）（8）（iii）]: 見上文中的第III節.G.2.e.內容。

5.監測這些闡述的作用：

在該新規程發布的前兩年至三年結束時，FDA會匯總和檢查早期和后期動物研究單 個報告存在差異的案例，以確定此類差異對進行人體試驗安全性造成的實質差異。根據 上述結果，再檢驗以本方法報告IND毒理學研究結果的適用性。

H.研究藥物既往在人體使用的經驗 [21 CFR 312.23（a）（9）]：

按照現有法規的要求，僅對既往在人體中有使用經驗的研究藥物需提供本信息。如 果之前未有人體使用經驗，那么應在遞交資料中給予說明。

如果之前曾有人體使用經驗，那么應在匯總總結報告中對此用藥經驗給予報告，而 不應定期遞交各研究報告。

I.21 CFR 312.23（a）（10）、（11）與（b）、（c）、（d）和（e）：

未提供解釋。

第四篇：新藥的一般藥理研究

新藥的一般藥理研究

藥理學研究分為三類，即主要藥效學（Primary Pharmacodynamic）、次要藥效學（Secondary Pharmacodynamic）和安全性藥理學（Safety Pharmacology）。另外根據實驗要求可能需要對安全性藥理學進行追加和/或補充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般藥理學（general pharmacology）研究是指主要藥效學作用以外廣泛的藥理學研究，包括次要藥效學和安全性藥理學的研究范疇。通過一般藥理學研究，可以確定受試物非期望出現藥物效應的情況，它可能關系到人的安全性；評價受試物在毒理學和/或臨床研究中觀察到的藥物不良反應和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。通過一般藥理學研究，可為長期毒性試驗設計提供參考，為臨床研究和安全用藥提供信息，為開發新的適應癥提供信息。實驗動物常用小鼠、大鼠、犬等。在體、離體系統均可用于一般藥理研究。在體的一般藥理學研究應盡量確定不良作用的量效關系和時效關系；離體研究應盡量確定受試物的量效關系。

一般藥理是指新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。是屬于臨床前研究的內容，其系統指標還是很多的。包括：

一、精神神經系統

1.直接觀察給藥后動物一般行為表現、姿勢、步態，有無留延、肌顫及瞳孔變化。對用藥后動物的行為活動進行定量評價，以示有無興奮或抑制作用。

2.如出現明顯的興奮或抑制現象，應根據不同藥物，采用不同實驗方法測定其對小鼠或大鼠自發活動的影響。

二、心血管系統

1.測定并記錄給藥前后血壓、心電，觀察心電圖的QRS、ST、T波、心率及心律的變化。2.在治療有效計量，出現明顯的血壓或心電圖的改變時，應進行相應整體或離體分析性實驗，例如血液動力學、離體心臟等，以確定心血管系統的變化對主要治療作用的影響。

三、呼吸系統

1.觀察給藥前后呼吸頻率及深度的變化。

2.在治療有效計量出現明顯的呼吸興奮或抑制時，應進行相應整體或離體分析性實驗，例如，呼吸中樞抑制的實驗法，肺流溢法，膈肌膈神經等實驗方法，初步分析對呼吸系統的影響。新藥臨床前藥理評價工作在完成主要藥效研究的同時應完成一般藥理研究。一般藥理研究是指研究藥物在它預期用于臨床防、診、治主要目的以外的廣泛的藥理作用。通過一般藥理研究可以了解新藥的全面藥理作用，做到藥盡其用。同時也是為全面開展毒性研究作準備，而且它本身也是全面毒性評價的重要組成部分。因此，現在各國有關新藥評價的技術要求均把一般藥理研究作為新藥臨床前藥理評價必需完成的項目。如瑞典1974年制訂的《藥品登記規程》中要求：“新藥研究講行中，應作廣泛的生物學篩選試驗。所得結果與臨床應用評價及危險性評價有關。”建議做中樞神經系統的主要功能試驗，自主神經系統功能，特別是其體液傳遞機制、外周神經及其神經沖動傳遞和骨骼肌功能、心血管功能、呼吸系統功能、胃腸道的分泌與運動功能、肝功能、腎功能、內分泌功能等試驗。各種作用都應采用二或三個劑量，最低劑量應與它在該種動物上主要藥效作用的ED50一致。如果有些作用考慮可能成為該藥的不良反應的話，還應測定它的閾劑量。世界衛生組織1975年制訂的“人用藥物評價準則”中指出當發現一個化合物具有某種藥理活性時“應進行廣泛的動物藥理試驗，從而測定是否有任何可供治療應用的作用。”接著在藥效研究部分指出，“應在機體的主要系統上進行研究，以提示藥物的其它作用，不論這作用是希望的，還是不希望的。”“所得信息，不僅可用于探索治療作用，還可指出潛在的不良反應，哪種組織應特別作形態研究，哪種代謝系統應該研究。”英國制藥工業協會1977年發布的“新藥產品臨床前及臨床試驗準則”中也指出“應在多種哺乳動物身上，研究其對主要器官系統的藥理作用。”特別是精神行為、心血管系統和呼吸系統還提出了一些具體指標。我國1985年頒的《新藥審批辦法》附件五《新藥藥理、毒理研究的技術要求》中也要求對新藥進行一般藥理研究，觀察藥物對神經系統、心血管系統和呼吸系統的作用。但要求很低，與國外有較大的差距。下面擬分別從藥理學和毒理學角度來探討一般藥理研究的意義，并就一般藥理研究方法的規范化和個體化問題作一些討論。

一、從藥理學角度看一般藥理研究

藥物應用到人體，隨著血液循環分布到體內各器官組織。因此應用一個新化合物之前理應對它的全面作用有一個基本認識。否則連對主要藥效作用的評價也可能有片面性。如嗎啡類鎮痛藥的評價若單評價它的鎮痛作用，局限在分析鎮痛的量效關系、時效關系等就不可能作出正確的選定。因為鎮痛藥的好壞，不只是決定于它的作用強度和時間，還決定于它的呼吸抑制作用、成癮性等不良反應的強弱和安全系數的大小。只有對它的全面藥理作用有了基本了解才能對主要藥效作用作出正確的評價。既然藥物作用在整體，對它就應有一個整體的了解。

其次，一般藥理研究還有助于對新藥藥理機制的了解。新藥的作用部位在哪里，作用方式是什么，只有做了全面的藥理觀察才能有所認識。如果一個降壓藥物，只知道它的降壓強度和作用時間，在臨床上還是不便應用的。只有通過一般藥理研究，分析清楚這藥物的作用部位是中樞，還是心臟、神經節、外周血管、離子通道，才能在臨床應用時正確掌握適應證。我們對藥物的作用了解得越全面深入，我們就越能掌握應用它，它也就越能成為治病的有力工具。

此外，一般藥理研究還有利于新的藥理作用的發現，有利于一藥多用。我們在總論中討論新藥發現的途徑時曾談到綜合篩選的方法是現在很多國家發掘新藥藥理作用的一種手段。這種綜合篩選法與新藥的一般藥理研究往往是結合起來進行的。

首先要說明的是，作為尋找新藥的途徑之一的綜合篩選法與作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究在目的和內容上是并不相同的。嚴格說來，是兩個范疇里的工作。綜合篩選法目的是找藥，是對新的化合物進行普遍的藥理作用過篩，通過過篩發現可用的藥理作用。新藥評價中的一般藥理研究是對已初步選出的化合物進行系統的藥理作用觀察，急取全面地了解該藥的作用范圍和特點，以便對它作出正確的評價。前者希望面鋪得寬些，可以有層次地階梯篩選，務期不要漏篩。后者希望有針對性一些，在基本保證各系統藥理作用觀察的前提下，要結合該藥主要藥效作用的有關項目來觀察，盡量能與主要藥效作用進行定性、定位、定量的比較。從綜合篩選的目的來說，有條件的可以多做一些，沒有條件的可以少做一些。觀察的指標可以與它的主要藥效作用毫無關系，也可以與將來人體應用毫無關系，如一個抗癲癇藥，可以看看它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，也可以看看它有沒有對心血管系統或呼吸系統的作用等，只要有條件，都可以做，如果沒有條件也都并不是必須做。但是從新藥評價中一般藥理研究的目的來說，情況就不完全如此。同樣拿這個抗癲癇藥來說，它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，是不必回答的問題，那是與作為抗癲癇藥沒有關系的作用，陰性結果、陽性結果都不必寫進報批材料，因為這與它能否作為一個癲癇藥無關。如果真發現了很有價值的陽性結果，而且有實用價值的話，那就是原來那個抗癲癇藥的新的適應證。一個藥發現了新的適應證，等于發現了一個新藥，按我國《新藥審批辦法》中新藥的分類屬于第五類，那就應該再按第五類新藥的要求做齊所需的資料后作為又一個新藥報批，而不是作為原來那個抗癲癇藥一般藥理作用的一部分。但是，就這個抗癲癇藥來說，它對心血管系統和呼吸系統等有無作用，則是必須回答的問題。因為用到人體上后藥物是分布到全身的，它對機體主要器官系統的作用我們必須有一個基本認識，而且實驗結果不論是陰性，還是陽性，都必須在報批材料中一般藥理研究部分寫進去，各實驗室設計的藥理篩選譜千差萬別，極不一致。而作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究，各國制訂的“準則”、“指南”或“技術要求”中的規定卻基本相同，都很原則。本節一開始介紹了1974年瑞典的規定。其它國家的也大致相仿。WHO僅寫了“應在機體的主要系統上進行評定，以提示藥物的其他作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的。具體的實驗設計則隨藥物的種類不同而異。”它沒有規定具體的項目。我國《新藥審批辦法》的技術要求中也只提要觀察藥物對神經系統、心血管系統和呼吸系統的作用。但各國都要求做一般藥理研究這是毫無異議的，而且要在“機體的主要系統”上進行研究也是肯定的。那么單就這一點，工作量就相當不少了。

由此可見，尋找新藥的綜合篩選法與新藥評價的一般藥理研究在目的和內容上是不同的。這是從概念上首先必須明確的一個問題。但是，兩者在做法上又有一定的類似之處，所得的結果，又是可以互為參照的。也就因為有這點關系，很多工作者，容易把這兩項工作合并在一起，特別是這兩項工作一般都是在同一個實驗室內完成的，采用的手段又有很多相同之處，這就更容易把這兩者混同一體。在明確了這兩者的關系之后，對它們之間在做法上的類似之處和所得結果的可以互為參照這方面，就可以合理地運用了。一般藥理作用研究所得的信息當然可用來作為尋找新藥的參考，因而構成綜合篩選工作的一部分；綜合篩選中所得關于藥物對各主要器官系統作用的信息當然也可用來作為了解該藥全面藥理作用的參考，因而也同樣可以構成該藥藥效評價中一般藥理研究工作的一部分。就因為有這一點關系，我們在具體工作中完全應該努力通過完善的設計把這兩部分工作結合起來進行，以求取得較佳的效果。但是，事實上，目前很多實驗室，正因為對這兩者的差異性和相關性認識不充分，因而從他們設計的藥理作用譜來看，不論是滿足綜合篩選的要求，還是滿足新藥一般藥理研究的要求都顯得不夠。有關這個方法學問題將留待本節最后兩部分討論。

二、從毒理學角度看一般藥理研究

新藥的毒性評價當然靠急性毒性、長期毒性、特殊毒性等各種毒性評價手段。但是，長期毒性評價之前往往以急性毒性和一般藥理研究作為先導。這是因為長期毒性試驗投資較大，費時費工較多，因而對實驗設計的要求更高。

通過一般藥理研究可以比較全面地普查一下藥物的主要作用部位、作用性質和作用特點，這對長期毒性試驗的實驗設計是重要的參考。固然長期毒性試驗在指標、劑量、觀察期限、用藥途徑、動物品種和數量等各種要求方面各國都有一個基本的規定，但結合各藥特點還應該有一些針對性更強的設計。特別是特殊指標的設計。如我國《新藥審批辦法》的技術要求中對長期毒性試驗觀察指標的規定，既有一般共同的要求，也有一些特殊的要求，如：“必要時．．．”，“凡有可能引起．．．應增加．．．檢查指標”，“有些藥物．．．”，“對引起．．．的藥物，．．．”，“對．．．的特殊品種新藥，．．．”，“有的新藥．．．”等。那么，怎樣才能明確這個新藥是屬于哪一個“．．．”呢？這就要通過一般藥理研究來明確。從這個意義上來說，一般藥理作用起著為做長期毒性試驗打基礎的作用。沒有這個基礎，長期毒性試驗的設計很可能有漏洞，如果長期毒性試驗沒有達到要求而需返工的話，損失就大了。其次，長期毒性試驗的劑量選擇也是一個難題。要在三個劑量內達到高劑量組有部分動物出現毒性反應或死亡，而低劑量組應略高于藥物對動物的有效量而不出現任何觀察指標的異常。這樣的選下劑量當然是非常困難的。如果選得不合適，長期毒性試驗沒有達到要求而需返工的話，損失也就大了。而要選好劑量，就要靠急性毒性試驗和在一般藥理研究中所測得的各種陽性指標的藥物有效量來綜合判斷。此外，決定給藥途徑，用藥方法等也都少不了要參考一般藥理研究所得的結果。

除作為長期毒性試驗前的基礎外，一般藥理研究本身還是各種毒性試驗必不可少的補充。急性毒性試驗、長期毒性試驗和特殊毒性試驗等各種毒性試驗固然可以從很多方面反映藥物的毒性作用，但畢竟還有不少毒性作用不是用上述這些試驗所能發現的。如一般毒性試驗中很難發現藥物對高級神經活動的影響，但用迷宮試驗，條件反射試驗或操作式條件反射試驗就不難發現它們的陽性作用。在一般毒性試驗中藥物對行為活動的影響也只能在動物自然狀態下作一些粗略的觀察，但用一般藥理手段，如小動物自發活動描記、轉籠、轉軸、爬坡、平衡木、抓力試驗、張力試驗、焦慮試驗等就可以作較精細的檢測。在一般毒性試驗中只能采集血、尿、糞作標本來分析有關的形態與生化指標的變化，采集骨髓就較困難了，至于采集組織標本，如腦、肝、心、腎等，那在長期毒性試驗進行期間是無法完成的。只能同時單獨設計藥物對某種組織內某一指標影響的觀察。有時進行單項藥理實驗，反而可以很快說明問題。長期毒性試驗最常用的動物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。但有些毒性作用在這些動物上是很難做出來的。如皮膚過敏試驗和維生素C缺乏試驗要用豚鼠，白內障要用鴨子等。這些也只有單獨設計實驗才能得到確切的結果。有些毒性作用雖然可以在上述大鼠和狗等常用動物中出現，但往往需要特殊的器械和設備，進行檢查需要有特殊的給藥方案和觀察時間，如檢查眼毒性、耳毒性等這些特殊項目的毒性試驗如果在長期毒性試驗中一起觀察，將互相干擾，難以全面滿足要求，倒不如單獨進行試驗可以較快地說明問題。

在長期毒性試驗中發現的陽性變化，往往只是發現了一個“癥狀”，提供了有某一變化的信息。至于這一變化的性質、程度、病變部位等，往往不是在長期毒性試驗中能反映出來的，如用藥后在長期毒性試驗的動物身上出現血壓下降，若不結合做一般藥理研究，血壓下降就只是一個“癥狀”，無法知道這是藥物的直接作用，還是間接作用；也無法知道這是藥物作用在中樞、在神經節、在心臟、在交感神經末梢、在副交感神經末梢，還是直接作用在血管壁平滑肌。而同時結合作一般藥理研究，要說明這些問題，無疑是并不困難的。對于一個陽性的毒性癥狀來說，了解這些作用是完全必要的。

有些動物實驗上發現的藥理作用與某些人體不良反應有著比較密切的聯系，根據動物的藥理作用往往可以預測人體不良反應。如有抗組胺作用的藥物，往往在人體應用時有倦怠、思睡；有神經節和節后阻滯作用的藥物，往往有陽痿、直立性低血壓；麻醉對抗劑，往往有幻覺；單胺氧化酶抑制劑，往往有體位性低血壓；炎癥抑制藥，往往有胃腸道功能障礙；抗膽堿藥，往往有口干、尿閉；廣譜抗生素,往往有腹瀉；α腎上腺素受體阻斷劑往往有心動過速；精神安定藥往往有震顫麻痹癥等。

一般藥理研究可以采用不同動物：既可以用常用的實驗動物，也可以用各種模型動物和稀有動物，直至家禽、爬蟲、昆蟲等。可以采用不同層次的模型：即可以用整體模型，也可以用離體的器官、細胞、亞細胞、分子水平上的模型。可以采用不同的用藥途徑：既可以用靜脈、口服、皮下、肌內及局部用藥，也可以將藥物注入腹腔內、動脈內、腦室內、腦內、器官內及經呼吸道吸入等。可采用處于不同狀態下的動物來觀察：既可用清醒動物，也可以用麻醉動物、去神經動物及經各種手術處理后的模型動物等。可以采用不同的實驗儀器來測試：既可以用一般的常用儀器，也可以用比較先進的生理生化藥理儀器。這樣，一般藥理研究所能動用的手段就遠比長期毒性試驗為多，因而所能得到的信息也就遠比長期毒性試驗為豐富。當然各種藥理分析試驗所得的藥物毒性方面的信息最終都必須在整體上驗證才有意義，否則也容易得出脫離實際的結論，但一般藥理研究是毒性試驗的重要補充這一點是毫無異議的。瑞士著名藥物毒理學家Zbinden和德國著名藥理學家Gross一起曾主持編寫過“毒理學中的藥理方法”專輯，組織了世界各國各系統藥理學家撰寫了評價藥物對各系統作用的實驗模型、方法、標準藥及劑量等。范圍涉及自主神經藥理、心血管藥理、肺、氣管功能、胃腸道藥理、血液凝固及血小板功能、內分泌藥理、行為藥理和神經精神藥理等。內容非常豐富，可以參考。

三、一般藥理研究方法的規范化

新藥藥效評價工作中一般藥理研究的方法需要不需要規范化？能不能規范化？作為新藥審批資料用的一般藥理研究最好規范化。這樣可以使研究者有所準繩。也因此可以使工作更合乎新藥評價的客觀要求。當然這種規范化只能是對最基本的要求規范化，而不可能要求不同類型新藥的一般藥理作用觀察項目都按同一的規范來做。

正如本節第一部分指出，由于很多作者沒有明確區分作為尋找新藥的綜合篩選和作為新藥評價的一般藥理研究之間的差別，因而在實驗設計上往往混同一體。結果對兩者的要求都沒能滿足。

先從新藥的綜合篩選說起。本書總論中提到過一些實驗室綜合篩選方案。雖然作為多指標過篩來說，比單項指標過篩是進了一步，但從對新化合物作普遍的藥理作用過篩來說，那還都顯得不夠。這不夠主要還不是指標數量的不夠，而是指標覆蓋面的不夠。各實驗室設計的方案多半是各自原先研究方向上指標的擴大，因而都還留下比較濃重的本實驗室傳統研究方法的色彩。真正按藥物作用類別科學而系統地設計一套篩選分析方案，象無機分析化學那樣嚴密而高效的分析譜，還沒有見到。如美國艾齊伍特兵工廠設計的30多項指標的篩選譜，顯然是從研究失能性化學毒劑的要求發展而來的，主要反映了小鼠行為活動的變化。日本東京大學藥理系Takagi設計38項指標的小鼠神經藥理作用篩選譜，和瑞典Campbell實驗室設計的16項指標過篩譜，也都主要只是反映了精神行為活動和間接地反映了一些自主神經系統作用。美國Irwins和日本高木敬次郎設計的三個模型結合的方案雖然可以分析判斷72項藥理作用，在同類篩選譜中是比較好的一個，但它主要也只是反映了藥物對神經系統，精神行為和心血管系統方面的作用。它仍然覆蓋不了諸如對呼吸系統、胃腸系統、泌尿生殖系統、血凝系統、免疫系統、內分泌系統等各方面的作用，更不用說其他如抗腫瘤、抗微生物、抗寄生蟲、抗輻射、抗毒以及抗各種病理模型的作用了。比以上設計更進一步的是1977年Preziosi的設計。他用28套試驗，可對動物精神行為、神經系統、心血管系統、呼吸系統、胃腸功能、利尿活性、子宮作用及基本內分泌作用等方面作觀察。覆蓋面廣泛得多，但仍不全面。而且所用方法也比較麻煩，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性測定用了大鼠離體肝臟灌流。這些都不是一般實驗所能常規進行的。因此作者報道后，至今沒有被廣泛應用。可見綜合篩選譜的設計還遠沒有解決。當然這個問題是十分艱難的。真要解決，還得下大功能進行系統工程設計。看來，一張平面譜是不夠的，需要分層次實行階梯篩選。也許真的需要象無機分析化學那樣先撒大網，區別藥物類別；再按不同類別的藥物，作第二層藥理譜分析，然后再逐步有梯次地深入研究下去。

作為新藥評價中一般藥理研究的規范化，比以上綜合篩選藥理過篩譜的規范化要好解決一些。我國《我藥審批辦法》中目前的規定要求各種藥理作用的新藥都要用產生主要藥效作用的劑量與給藥途徑（溶于水的藥物應靜脈注射），對清醒或麻醉動物進行以下一般藥理研究。

１．神經系統 仔細觀察給藥后的活動情況和行為變化。

２．心血管系統 觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。

３．呼吸系統 測試對呼吸頻率和深度的影響。

當然僅就這三項指標來說，是容易達到的。沒有具體規定動物品種，可以用小鼠、大鼠、兔或貓。其他試驗條件，可以與研究主要藥效學相同。我們不妨以這幾項要求的進一步具體化作為初步規范化的內容。隨著今后實驗條件的改善，技術設備的進步，再充實對基他主要系統作用的觀察。但有鑒于各國新藥評價的“準則”，“指南”等材料中對一般藥理學的基本規范，既訂得比較明確，但總的還比較原則，看來對各類藥物共同要求的項目只能是比較基本的東西，過于復雜的要求，只能針對各種具體藥類分別提出。

四、一般藥理研究方法的個體化

一般藥理研究需要列入規范的項目只能是最基本的項目。一個新藥臨床前一般藥理學評價到底要做多少工作？做哪些指標？這要因藥物類型和應用目的而定。例如評價一個用于防日曬或昆蟲咬傷的局部應用藥物和評價一個用于抗炎的局部應用的類固醇類藥物就很不相同。又如，一個食欲抑制劑，一個精神振奮劑和一個用于良性直立性低血壓的藥物，即使它們來源于同一系列化合物，但對它們的臨床前評價在某些方面就差別很大。用于減輕體重的食欲抑制劑在臨床多用于青年或壯年人，其中又多為育齡婦女，臨床前評價需要重視致畸變作用和對內分泌的作用。治療良性直立性低血壓病的藥物在臨床前實驗要觀察體位改變對系統血壓的反射性調節、心排出量和腦血流量的影響，還要觀察藥物的安定作用、抗抑郁作用以及對一般器官系統的作用。精神振奮藥則又有其特點，首先這燈藥多用于老年人，老年人的心血管疾患和死亡率自然較高。其次這類藥也用于兒童，因而在臨床前藥理學評價中既要注意對心血管系統的作用，又要注意對兒童行為的影響。一般藥理研究的設計要盡量做到有針對性。

下面試以Zwagemmakers等1980年報道的Secoverine的藥理學為例，討論一下新藥一般藥理作用研究的設計。Secoverine是一個有抗毒蕈堿作用的解痙劑。作者設計了下列藥理作用譜：

（一）Secoverine的藥理學（Ⅰ．抗毒蕈堿作用和解痙作用）

１．離體解痙作用

（１）一般離體試驗：豚鼠回腸和結腸，大鼠空腸、回腸、結腸和子宮，小牛氣管等標本上對抗氨甲酰膽堿、5－羥色胺、組胺或氯化鋇的致痙作用。

（２）對M－受體的親和力試驗：在小鼠回腸、大鼠空腸和小牛氣管肌上測定抗氨甲酰膽堿和糠三甲銨的PA2值，并與阿托品作比較。

２．在體解痙作用

（１）豚鼠回腸

（２）大鼠回腸

（３）狗回腸

（４）狗結腸抗嗎啡致痙

（５）大鼠子宮自發收縮

（６）小鼠胃腸道活性碳推進

（７）大鼠膀胱排空時間

３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影響

（１）在經Ｋ＋去極化的豚鼠盲腸帶上對Ca2+收縮作用的影響。

（２）Secoverine松弛Ｋ＋引起的大鼠子宮收縮，然后觀察Ca2+對它的影響。

４．抗煙堿作用

（１）離體豚鼠回腸的抗煙堿作用

（２）貓上頸神經節節前和節后神經刺激引起的瞬膜收縮試驗。

（３）大鼠膈神經－膈肌試驗

（４）大鼠抗煙堿痙厥

５．抗膽堿副作用

(1)小鼠擴瞳

(2)小鼠抗匹羅卡品作用

(3)小鼠抗乙酰甲膽堿的流涎和流淚

(4)大鼠胃液分泌

(5)大鼠胃排空

(6)小鼠抗氧化震顫素的鎮痛

(7)小鼠抗毒扁豆堿致死

６．其它有關解痙作用

（１）離體大鼠輸精管加強去甲腎上腺素作用

（２）局部麻醉作用

（二）Secoverine的藥理學（Ⅱ．一般藥理作用）

１．對循環和呼吸

（１）貓血壓

（２）腎性高血壓大鼠的血壓

（３）狗血壓

（４）貓最大dp/dt（５）麻醉狗心電圖

（６）麻醉貓腦電圖

（７）清醒家兔腦電圖

（８）離體兔心冠狀循環

（９）離體豚鼠心耳的心肌收縮力（１０）離體豚鼠心耳的心率和收縮力

（１１）大鼠心室條收縮

（１２）清醒家兔呼吸

２．對中樞神經系統的作用

（１）加強環已巴比妥麻醉

（２）抗驚作用，小鼠電休克、戊四氮休克

（３）小鼠自然活動

（４）小鼠抗四苯喹嗪的瞼下垂

（５）大鼠食物消耗

（６）利血平化大鼠的活動性降低

（７）抗電刺激小鼠腳引起的攻擊

（８）抗隔離小鼠引起的攻擊

３．其他作用

（１）小鼠直腸體溫

（２）運動協調

（３）鎮痛

（４）消炎

（５）抗ADP引起的血小板凝集

（６）對解毒機制的影響

（７）對水和電解質排泄的影響

（８）大鼠血糖

（９）腎上腺素神經阻斷作用

４．急性毒性試驗

（１）對小鼠和大鼠的神經毒性和死亡率

（２）大鼠胃粘膜潰瘍

（３）在Shay手術大鼠上的致潰瘍作用

（４）對大鼠乙酰水楊酸形成潰瘍的作用

（５）對大鼠利血平形成潰瘍的作用

（６）在Shay手術大鼠上對水楊酸含量的影響

（７）小鼠局部組織刺激作用

下面將這個具體藥物的臨床前藥理評價工作的設計討論一下。第一部分是主要藥效研究，用比較多的指標觀察Scoverine的抗毒蕈堿作用和解痙作用，并以藥物對去甲腎上腺素、5-羥色胺、組受、氯化鋇等作用的影響作為對照，進一步肯定該藥的性質是抗毒蕈堿作用。實驗中安排了一組抗膽堿副作用，既是主要藥效研究的一個方面，也是檢驗該藥的廣泛適癥證。實驗項目中用了兩種以上動物；有整體的、也有離體；有正常動物，也有病理模型動物（本例中抗膽堿副作用的實驗，大多是病理模型，包括用藥物造成的中毒模型）；有不同的給藥方法；實驗中也自然會有不同的劑量。因此作為主要藥效研究來說，是可以的了。當然也不是沒有缺點的。譬如，中樞抗毒蕈堿作用的指標很少。第一部分的１、２、３部分沒有一個中樞指標。第４、５項中也只有抗煙堿引起痙厥，抗氧化震顫素的鎮痛算中樞作用。抗毒扁豆堿致死基本上反映了中樞作用，但要全面反映該藥的中樞抗毒蕈堿作用無論如何是不充分的。

第二部分是一般藥理作用。好的方面是不僅對循環、呼吸、精神行為和神經系統的作用進行了觀察，而且還觀察了部分其它藥理作用，如對消炎、血小板凝集、解毒機制、代謝、內分泌和對胃粘膜的刺激作用等。這些作用大多圍繞本藥特點來展開，當然也難免有些指標是該實驗室現成的方法套用一下，這也無可厚非。作為報批的要求在多數國家是可以的了，但作為對一個新藥全面藥理作用的了解，也還嫌不夠。首先并不是各主要系統的作用都觀察了。其次，在所觀察的系統中仍有不足之外。如中樞作用的指標都比較粗，沒有一項反映高級神經活動的。在指標分類上也有一些混亂，如把腦電圖的作用放在循環呼吸中，局部麻醉作用列在第一部分主要藥效中，對腎上腺素系統的作用分列在兩個不同的部分，對胃粘膜的潰瘍作用作為急性毒性試驗。這些當然算不了太大的問題，但也是疏漏的表現。

通過上面Secoverine的例子想說明兩個問題。一方面，這是一個可供參考的例子，主要藥效與一般藥理的指標設計較多，能圍繞該藥的特點來設計。這是可取的。另一方面也說明，即使到80年代初，從正式報道介紹的比較好的代表性藥物來看，國外在一般藥理研究的設計上仍然不是無懈可擊的，更不是盡善盡美的。因此各國正式公布的新藥報批要求中對一般藥理研究的各種規定大多也比較原則。我們的意見是應盡量多地就各新藥對機體各主要系統的作用作出研究。當然，對每一系統的作用開始時不必做得很深很細，首先是回答對該系統“有沒有作用”，然后才是回答“是什么作用”作用在哪里”和“為什么會有此作用”等。

談了以上這些情況，目的是回顧一下國際上在新藥臨床前評價時一般藥理研究的做法和現狀。就我國來說，目前當然是按國家衛生部頒布的《新藥審批辦法》的技術要求來辦。這要求并不高。這是最基本的，必須保證的工作。至于在有些條件比較好的單位，當然可以根據藥物的類型、作用特點和本單位的條件，做得更全面一些。在這一領域里的工作，一般是不會嫌多的。

第五篇：臨床試驗合同研究

合同研究（CRO）淺述

新藥的研究與開發是一種耗資大、周期長、風險高的事業。將一個化合物開發成為藥品上市大約需要10年時間，耗資3億美元。由于新藥的專利期的限制，如果能縮短這10年的開發周期；制藥公司就可以更快的收回其研究與開發的投資并在專利期滿前獲得豐厚的利潤。鑒于此傳統的藥物研究與開發方式正越來越受到挑戰，除了極少數大的制藥企業合并壟斷，建立全球性企業，另外一部分醫藥單位適應社會分工越來越細的趨勢，走聯合協作，合同研究，共同發展的道路

這就造就了許多新的專做合作研究的企業，稱合同單位（contract Research Organization），由這些單位所做的研究稱為合同研究（Contract Research）。來自制藥界的信息表明，利用CRO和有組織的臨床研究者基地，配以先進的信息管理系統，可以使藥品開發所需的時間減少30％。

合同研究組織在80年代早期出現，其目的是協助制藥公司從事日益增多的藥物開發工作，業務范圍包括從臨床前的研究測試直至新藥的報批事務。

歷來這些工作由制藥公司進行，因而有一支龐大的職工隊伍。但是有3種因素促使制藥公司把他們的新藥開發工作推向公司外部：（1）制藥和生物技術公司把精力更集中地投入在業務的研究而不是業務的開發。（2）業務開發周期長、成本大是固定的，而開發的工作量在時間上波動很大，許多廠商寧愿把開發部門的規模縮小，把越來越多的工作轉給CRO進行。（3）在過去的10年中，審批部門對新藥臨床使用的要求越來越高，要求試用的次數及病例越來越多，促使制藥公司轉向委托CRO完成新藥臨床研究的設計和管理。目前世界上約有500家合同研究組織，大部分位于美國，其中最大的5－10家占有50％以上的市場。

隨著20世紀90年代開始出現的“預防與治療有機結合，改善生命質量”及新的醫學模式的要求，醫療人員從生物、心理、社會三種角度去面對病人，強調人的整體性和社會性及“以人為本”的治療思想，許多國家都制定了各項嚴格的管理法規（如GMP、GLP、GCP等）而同時，我國也把制定和實施新藥評價過程中各項管理法規，列為我國新藥研制與臨床工作的當務之急。但我國在新藥臨床試驗方面的現狀還不很令人滿意，并且對CRO也有了一定需求，對相當一部分申辦方都面臨缺少代行其任務的CRO。

CRO是與科學技術的進步、專業化、多樣性的發展方向相適應的，因為許多合同研究單位都是由某一方面的專家、醫生、技術人員或管理專家發起，由小變大的。因而與CRO訂立合同研究單位來完成特定的研究計劃，具有很大的靈活性。并且可以降低成本，縮短時間，拓展研究資源，節省特殊設備或技術的投資；能夠適應和滿足嚴格的GMP/GLP/GCP的要求。

常見的合同研究的主要項目：包括非臨床研究和臨床研究。目前國外還有一些新型的合同研究項目，如：提供專業性的研究管理，快速準確的數據收集與統計分析等等。

常見的合同研究中非臨床研究項目至少包括：

1.藥物及其制劑的穩定性及儲存期測定。

2.藥物的理化性質。

3.純度及雜質測定。

4.微生物學試驗。

5.對環境的影響分析。

6.非臨床藥理學。

7.毒理學。

8.藥代動力學。

差不多所有的臨床試驗都是通過合同單位來進行的。這包括人體藥代動力學，生物利

用度測定，各期（I－III）臨床試驗以及上市后的監測。我國國家醫藥技術創新工程（1035）工程中要求建立的5個新藥臨床試驗中心（GCP）就可以具有這種臨床試驗的CRO職能。

當然這些CRO在本著直接、集中和時效性特點的同時，自己也得到了快速的發展。他們能夠靈活的使用互聯網時代的一切信息資源和咨訊手段來發展自己的業務，但是利用合同單位作生產研究也具有一定的風險，這就需要合同雙方的職責明確；特別是藥物研究的主辦者（Sponser）應對研究加強監督，并且將付款程序與操作方法和效果緊密聯系起來。

CRO在國外已進入藥物研究與發展的所有領域，在國內需求越來越多的情況下也勢必會成為我國醫藥工業發展中的一支不可低估的力量，當然合同研究本身的管理與實施也確實是一門講求適度和精確的學問。