現代新藥設計：

1）以受體作為藥物的作用靶點

2）以酶作為藥物的作用靶點

3）以離子通道作為藥物作用的靶點

4）以核酸作為藥物的作用靶點

藥物和受體相互作用方式：化學鍵的作用

1）共價鍵

2）離子鍵

3）氫鍵

4）疏水鍵

5）范德華力

6）離子-偶極鍵及偶極-偶極鍵

7）電荷轉移復合物

8）金屬配合物

2、設計優良的載體前藥應該符合的標準：

1）前藥應無活性或活性低于母體前藥

2）藥物與載體一般以共價鍵連接

3）藥物與載體間的連接在體內一定能斷開

4）前藥以及在體內釋放出來的載體必須是無毒的5）母體藥物的釋放要足夠快

3、前藥設計的目的和應用可概括為以下四個方面：

1）提高生物利用度和生物膜通透性

3）

提高藥物的靶向性

3）延長藥物作用時間

4）改善藥物的水溶性、穩定性、克服不良氣味或理化性質以適應制劑的需要

順鉑的作用機制是使用腫瘤細胞DNA停止復制，阻礙細胞的分裂。進人細胞后，在體內與DNA單鏈內的兩個堿基間形成封閉的螯合環(極少數是在雙鏈間形成鰲合環)，就擾亂了DNA的正常雙螺旋結構)使其局部變性生活而喪失復制能力。

***環磷酰胺毒性較低的原因：

環磷酰胺是一種前藥，在體外對腫瘤細胞無效，進入體內，由于所含的酶不同，導致代謝產物不同，在正常組織中的代謝產物是無毒的4-酮基環磷酰胺和羧酸化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經非酶促反應β-消除生成丙烯醛和磷酸氮芥，后者經非酶水解生成去甲氮芥，這三個代謝產物都是較強的烷化劑。因此，環磷酰胺對正常組織的影響較小，其毒性比其他的氮芥類藥物小。

***抗菌增效劑：阿莫西林+克拉維酸鉀

青霉素+丙磺酸

磺胺甲口惡唑+甲氧芐啶

*****喹諾酮結構與活性的關系（必考）

（1）

毗啶酮酸的A環是抗菌作用必需的基本藥效結構，變化較小。其中3位C0OH和4位C=0與DNA螺旋酶和拓撲異構酶Ⅳ結合，為抗菌活性不可缺少的部分。

（2）B環可作較大改變，可以是駢合的苯環(X=CH,Y=CH)吡啶環(X=N,Y?=CH)、嘧啶環(X=N,Y=N)等。

(3)1位N上若為脂肪烴基取代時，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基和羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基和氟乙基抗菌活性最好;若為脂環烴取代時，在環丙基、環丁基、環戊基、環已基、1(或2)-甲基環丙基中,其抗菌作用最好的取代基為環丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物上。

1位N上可以為苯基或其他芳香基團取代,若為苯基取代時,其抗菌活性與乙基相似,其中2,4-二氟苯基較佳,對革蘭陽性菌作用較強。

(4)2位引入取代基后，其活性減弱或消失。

(5)5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團取代時，活性減弱。

(6)6位不同的取代基對活性的貢獻大小順序為F>Cl>?CN≥NH2≥H,6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍,這歸因于6位氟代化物使藥物與細菌DNA螺旋酶的親和力增加2~17倍,對細菌細胞壁的穿透性增加1~70倍。

(7)7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環取代時，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。

(8)8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，可使活性增加,但光毒性也會增加。若為甲基甲氧基取代和乙基取代，光毒性降低。若1位與8位間成環，產生的光學異構體的活性有明顯的差異。

結構與毒性的關系

毒性：①喹諾酮類藥物結構中3,4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂鐵、鋅等形成整合物不僅降低了藥物的抗菌活性,同時也使體內的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用;②光毒性;③藥物相互反應(與P450);④另有少數藥物還有中樞滲透性,增加毒性(與GABA受體結合)、胃腸道反應和心臟毒性。

食物可以延緩吸收，應飯前吃，可以與金屬離子絡合，因此不宜和牛奶等鈣、鐵等食物和藥品同時服用。盡量避免光照。不和藥物P450聯用

喹諾酮類抗菌藥作用機制：抑制DNA的螺旋酶和拓撲異構酶Ⅳ，從而起到抗菌作用。

磺胺類藥物作用機制：該學說認為磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)產生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統對PABA的利用，PABA是葉酸(的組成部分，葉酸為微生物生長中必要物質，也是構成體內葉酸輔酶的基本原料。

請寫出組胺H1受體拮抗劑按結構可分為哪幾類?分別寫出每類藥物的代表藥物通用名稱。

經典H1受體拮抗劑:乙二胺類：曲吡那敏，氨基醚類：苯海拉明

丙胺類：馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)

非鎮靜H1受體拮抗劑

：三環類：氯雷他定

哌嗪類：鹽酸西替利

嗪哌啶類：咪唑斯汀

苯二氮卓類鎮靜催眠藥的哪些結構在酸性條件會發生變化?這種變化是可逆的嗎?在進行結構修飾時，可以通過哪些手段增加此類藥物的穩定性?

1,2位的酰胺鍵和4,5中位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發生水解開環反應，4、5位開環是可逆性反應，在酸性情況下水解開環，中性和堿性情況下脫水閉環

在分子的C-7位和C-2位(C-5苯環取代的鄰位)引人吸電子取代基、1.2位或4,5位并人雜環。

抗高血壓藥按作用機制可分為哪些類型?并列舉出典型藥物。

β受體拮抗劑：鹽酸普萘洛爾

鈣通道阻滯劑：硝苯地平

血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：卡托普利、氯沙坦

區別阿司匹林和對乙酰氨基酚可用什么試劑?

三氯化鐵溶液，對乙酰氨基酚呈藍紫色，阿司匹林不反應

寫出氮芥類藥物的結構通式，并闡述兩部分的作用分別是什么?

烷基化部分和載體部分

烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基，載體部分可以用于改善該類藥物在體內的吸收、分太等藥代動力學性質，提高藥物的選擇性和活性，降低藥物的毒性。

試從喹諾酮類抗菌藥的結構分析其商性生原因，并簡述在指導臨床合理用藥時應該注意什么?

喹諾酮結構與活性的關系（必考）

（2）

毗啶酮酸的A環是抗菌作用必需的基本藥效結構，變化較小。其中3位C0OH和4位C=0與DNA螺旋酶和拓撲異構酶Ⅳ結合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性基團替代，以及4位酮羰基被硫酮基、亞氨基等取代均使抗菌活性減弱。

（2）B環可作較大改變，可以是駢合的苯環(X=CH,Y=CH)吡啶環(X=N,Y?=CH)、嘧啶環(X=N,Y=N)等。

(3)1位N上若為脂肪烴基取代時，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基和羥乙基中，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基和氟乙基抗菌活性最好;若為脂環烴取代時，在環丙基、環丁基、環戊基、環已基、1(或2)-甲基環丙基中,其抗菌作用最好的取代基為環丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物上。

1位N上可以為苯基或其他芳香基團取代,若為苯基取代時,其抗菌活性與乙基相似,其中2,4-二氟苯基較佳,對革蘭陽性菌作用較強。

(4)2位引入取代基后，其活性減弱或消失。

(5)5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基團取代時，活性減弱。

(6)6位不同的取代基對活性的貢獻大小順序為F>Cl>?CN≥NH2≥H,6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍,這歸因于6位氟代化物使藥物與細菌DNA螺旋酶的親和力增加2~17倍,對細菌細胞壁的穿透性增加1~70倍。

(7)7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環取代時，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。

(8)8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，可使活性增加,但光毒性也會增加。若為甲基甲氧基取代和乙基取代，光毒性降低。若1位與8位間成環，產生的光學異構體的活性有明顯的差異。

結構與毒性的關系

毒性：①喹諾酮類藥物結構中3,4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂鐵、鋅等形成整合物不僅降低了藥物的抗菌活性,同時也使體內的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用;②光毒性;③藥物相互反應(與P450);④另有少數藥物還有中樞滲透性,增加毒性(與GABA受體結合)、胃腸道反應和心臟毒性。

食物可以延緩吸收，應飯前吃，可以與金屬離子絡合，因此不宜和牛奶等鈣、鐵等食物和藥品同時服用。盡量避免光照。不和藥物P450聯用

名稱

主要缺乏癥

維生素A（視黃醇）

夜盲癥、干眼病，角膜軟化癥及皮膚粗糙等

維生素D3

兒童：佝僂病成人：骨軟化癥

維生素E（生育酚）

用于習慣性流產、不孕癥及更年期障礙、進行性肌營養不良、間歇性跛行及動脈粥樣硬化等

維生素K3

凝血障礙

維生素B1

腳氣病、多發性神經炎、胃腸疾病

維生素B2

嘴炎、舌炎、臉部皮脂溢、結膜炎、拍光

維生素B6

治療妊娠嘔吐、放射性嘔吐、異煙肼中毒、脂溢性皮炎劑粗糙病等

維生素B4

白細胞減少癥

維生素B3

粗糙病、擴大血管和降低血脂的作用

葉酸

巨幼紅細胞貧血

維生素B12

治療惡性貧血、巨幼紅細胞貧血

維生素C

壞血病、尿的酸化、高鐵血紅蛋白癥