第一篇：毒理學(xué)實驗設(shè)計的基本原則

毒理學(xué)實驗設(shè)計的基本原則

所有毒理學(xué)實驗設(shè)計都必須符合隨機、對照、重復(fù)三個基本原則。

(一)隨機的原則

隨機化(randomization)是指在抽樣時,使總體中每一個體都有同等的機會被抽取;在分配樣本時,確保樣本中的每一個體都有同等的機會被分入任何一個組中。隨機化的目的是使樣本具有極好的代表性,使一切干擾因素分配到各組時只受純機遇抽樣誤差的影響,而不受實驗者主觀因素或其他偏性誤差的影響。在進(jìn)行毒理學(xué)動物實驗時,動物必須隨機分組,最常用的方法是完全隨機或隨機區(qū)組的方法。完全隨機即將研究對象隨機地分配到各個處理組中,可通過隨機數(shù)字表或抽簽的方式進(jìn)行。隨機區(qū)組即將可能影響實驗結(jié)果的非處理因素均衡地分配到各組,如動物體重、性別等,具體做法是將條件相近的實驗對象配成一組(配伍組),再將每個配伍組中的實驗對象隨機分配到各個處理組中。隨機不等于隨便、隨意,在動物分組時若不采用適當(dāng)?shù)碾S機方法,而是抓取動物隨意放在各組,不能排除動物機敏性等因素對選擇動物的影響,不能滿足隨機化的要求。

(二)對照的原則

對照(contro1)是指在實驗時針對實驗組設(shè)立的可以對比的組。對照的意義在于通過對照鑒別處理因素與非處理因素的差異及處理因素的效應(yīng)大小,消除和減少隨機化原則所不能控制的抽樣誤差及實驗者操作熟練程度等所造成的差異。毒理學(xué)實驗中常用的對照形式有以下幾種。

1.未處理對照(空白對照):即不施加任何處理措施,用于確定實驗對象生物學(xué)特征的本底值,進(jìn)行質(zhì)量控制。

2.陰性對照:不給要研究的處理因素,但給以其他的實驗因素,以排除這些實驗因素的影響。常用的陰性對照是溶劑/賦形劑對照,以此作為與染毒組比較的基礎(chǔ)。陰性對照除了要研究的因素外,其他處理應(yīng)和實驗組完全相同。對照組與實驗組必須在同時、同地、同條件下進(jìn)行處理,否則就失去了對照的意義。

3.陽性對照:用已知的陽性物檢測實驗體系的有效性。陽性對照組的實驗因素與實驗組應(yīng)盡可能一致,如與受試物采用相同的溶劑、染毒途徑及采樣時間。對于變異較大的實驗,必須設(shè)置陽性對照組。當(dāng)同時進(jìn)行的陽性對照組不能得到陽性結(jié)果時,說明此次實驗質(zhì)量有問題,全部數(shù)據(jù)無效,必須重新進(jìn)行實驗。有些文獻(xiàn)中,在需要設(shè)置陽性對照組的實驗(如遺傳毒理學(xué)、致畸、致癌和致敏實驗等)中,未設(shè)置陽性對照,或陽性對照的結(jié)果明顯不合理,此時的實驗結(jié)論是不可信的。

4.自身對照:同一研究對象自身處理前后互為對照。采用這種對照時,要求研究因素處理前后的實驗條件必須一致,觀察指標(biāo)應(yīng)是穩(wěn)定的。有些文獻(xiàn)中,在實驗過程中觀察指標(biāo)本身可能有變化的情況下,仍用自身對照,不能說明是非研究因素(如動物周齡、季節(jié)等)還是研究因素的作用。

5.歷史性對照:同一實驗室過去多次實驗的對照組數(shù)據(jù)組成的歷史對照可用于實驗室質(zhì)量的控制和保證。過去的研究資料可用于研究結(jié)果的比較,但需注意資料的可比性。

(三)重復(fù)的原則

重復(fù)(replication)是指實驗組和對照組應(yīng)有一定數(shù)量的重復(fù)觀察結(jié)果。隨機原則能在很大程度上抵消非處理因素所造成的偏性,但不能全部消除其影響。當(dāng)觀測的結(jié)果具有變異性時,為了顯示隨機變量的統(tǒng)計規(guī)律性,必須有足夠例數(shù)的重復(fù)實驗數(shù)據(jù)。重復(fù)的原則大多數(shù)情況下通過各組適宜的樣本量來體現(xiàn),樣本量越大,越能反映客觀、真實的情況。樣本量應(yīng)考慮到統(tǒng)計學(xué)的要求,在保證實驗結(jié)果可靠性的前提下,選擇適宜的樣本量,以控制實驗規(guī)模和成本。

第二篇：馬克思主義基本原課程總結(jié)

《馬克思主義基本原理概論》課程小結(jié)

目前概論課普遍存在教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)方法陳舊的現(xiàn)象，枯燥、乏味、沒有新鮮感的教學(xué)過程影響著教學(xué)效果。所以，在備課的過程中，針對藝術(shù)類學(xué)生的特點，我花了大量的時間研究案例教學(xué)。在案例教學(xué)的實踐中，雖然經(jīng)歷過幾次小小的挫折，但在學(xué)生們的鼓勵下，我堅持了下來，受益匪淺。

總結(jié)經(jīng)驗如下：

1、教學(xué)中盲目堆積案例。為了活躍課堂氣氛，吸引學(xué)生聽課，在《社會基本矛盾及其運動規(guī)律》授課過程中穿插了很多案例，而每個案例都講不透徹。最后下課后，學(xué)生只記得講了什么有趣案例，而沒有記住授課的內(nèi)容，以致本末倒置。這樣使用案例，表面上熱熱鬧鬧，實際上空空如也，達(dá)不到教學(xué)目的。

2、沒有真正發(fā)揮學(xué)生的主體作用。在案例教學(xué)的授課過程中，我作為教師仍處于傳授者的地位，從案例的介紹、問題的提出、分析的展開、結(jié)論的得出、所涉理論知識的深淺以及時間的把握等方面，均處于主導(dǎo)。真正讓學(xué)生來思考、分析、討論的情形并不多，反省一下，多為舉例教學(xué)。在這種情形下的課堂，學(xué)生仍是看熱鬧的外人，而沒有真正深入到案例中去。沒有積極的思考，當(dāng)然就不可能有深切的體會和收獲。

基于個人對于案例教學(xué)的思考，形成了一篇名為《探析獨立學(xué)院思想政治理論課教學(xué)中案例選擇與解釋——以<馬克思主義基本原理概論課>為例》的論文，并獲得“六屆遼寧省高校青年德育工作者理論研討會征文比賽”二等獎。

僅此論文，作為總結(jié)的一部分，向領(lǐng)導(dǎo)匯報。

（一）原理教學(xué)引入案例教學(xué)法的必要性

1.可聽性：案例導(dǎo)入使抽象概念生動鮮活

馬克思主義基本原理是通過對具體知識的概括、總結(jié)與再思考的方式，達(dá)到對世界本質(zhì)和一般規(guī)律的把握。靜態(tài)的基本原理是枯燥的，它們的具體作用體現(xiàn)在應(yīng)用的過程中。為此，《原理》課必須以案例為鋪墊，使其生動化。比如在“矛盾普遍性與特殊性”一節(jié)講授中，教學(xué)案例是“南街村模式與華西村模式”的比較，不僅使學(xué)生看到中國新農(nóng)村的美好前景，而且使學(xué)生能夠領(lǐng)悟建設(shè)中國特色的社會主義不能照搬別國的模式，不能一刀切，要允許多種經(jīng)濟形式、多種管理方式、多種運行機制共同發(fā)展。又比如在“主要矛盾與次要矛盾”的問題上，選用關(guān)云長敗走麥城的典故。關(guān)羽并沒有真正接受諸葛亮的勸誡，他把孫權(quán)看成是同曹操一樣可惡的“碧眼小兒”；同時打擊曹、魏兩家，主次不分，全線出擊，最終醞成地失人亡的悲劇。這些案例的分析，學(xué)生聽得津津有味，增強了學(xué)習(xí)興趣。

2.通俗性：案例介紹加深學(xué)生對深奧理論的理解

學(xué)生不是專業(yè)的馬克思主義理論研究者，有些基本原理教師覺得容易理解，學(xué)生就是想不明白，這主要與他們的生活閱歷與思維方式有關(guān)?！鞍咐虒W(xué)法”能使抽象理論具體化、通俗化，減少學(xué)生的畏懼心理和死記硬背的習(xí)慣。比如“哲學(xué)”中所講的“屬人世界”，學(xué)生百思不得其解，尤其是理工科學(xué)生，他們所認(rèn)

為的世界就是基本粒子與場，不自覺地停留在機械唯物主義的層次上。授課中可以通過對“費爾巴哈生平”的分析，講清這位偉大的唯物主義哲學(xué)家為什么不能沖破歷史唯心主義牢籠。經(jīng)過討論，使學(xué)生對機械唯物主義與歷史唯物主義有個比較清晰的區(qū)分，從而帶動一系列難點的解決。又比如，學(xué)生對“認(rèn)識來源于實踐”感受不深，覺得很多成功來源于靈感和偶然。教學(xué)中選用摩爾根纂寫《古代社會》一書的案例，向同學(xué)說明，為什么生活在資本主義上升時期的摩爾根能寫出研究原始社會的一部杰作？這離不開他的親身實踐，他除了對歐、美許多未開化的原始部落進(jìn)行調(diào)查、考察、分析外，還在印第安易洛魁部落居住了40年之久，對原始部落的經(jīng)濟、社會組織、婚姻、家庭、習(xí)俗、宗教各方面都有了透徹的了解，掌握了豐富的第一手資料。而靈感和機遇的捕獲，往往是多次實踐的結(jié)果。這些都能引起學(xué)生思考與探究的興趣，從而有效克服了機械的思維模式。3.實用性：案例教學(xué)培養(yǎng)學(xué)生分析解決實際問題的能力 理論必須要滿足學(xué)生探索社會問題的需要、追求事業(yè)成功和日后人生幸福的需要，才能提高學(xué)生對它的認(rèn)同感。如在講“絕對真理和相對真理”問題時，列舉人們對SARS、對甲型H1N1流感等的不斷認(rèn)識，通過討論，使學(xué)生認(rèn)識到人類始終處于追求真理的路上，學(xué)習(xí)是無止境的。在此過程中，學(xué)生獨立思考的能力得到提高，解決實際問題的能力也隨之增強。

有部分同學(xué)盡管對美國侵占伊拉克表示憤慨，但又認(rèn)為美國在人權(quán)保護(hù)方面做得不錯。針對這一情況，在“人的本質(zhì)與價值”這一章節(jié)的教學(xué)中，可以著重介紹阿布格萊布監(jiān)獄美軍虐囚事件、美國政府在世界各地秘密設(shè)立的監(jiān)獄以及美國國內(nèi)的人權(quán)問題的大量案例，讓學(xué)生了解人權(quán)是基于人的自然屬性與社會屬性享有的和應(yīng)當(dāng)享有的各種基本權(quán)利。通過案例分析，深刻地揭露了美國人權(quán)政治雙重標(biāo)準(zhǔn)以及人權(quán)外交的實質(zhì)。

對于學(xué)生希望成才的渴望，可以在“意識”相關(guān)章節(jié)的講授中，列舉通過主觀努力取得成功的偉人，如居里夫人等；也可以在人民群眾與杰出人物有關(guān)章節(jié)的講授中，列舉毛澤東、羅斯福等歷史人物，回答“什么是人才？如何成才？為什么人人都可以成才”的基本道理，受到同學(xué)的歡迎。

（二）案例選擇的基本原則 培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣，對提高思想政治理論課的時效性起著重大作用。因此，在教學(xué)中應(yīng)當(dāng)把思想政治理論課中案例的典型性與新穎性、知識性與趣味性、相關(guān)性與輻射性相結(jié)合。這不僅是思想政治理論課教學(xué)任務(wù)的艱巨性、嚴(yán)肅性和教學(xué)過程的復(fù)雜性所決定的，更是由獨立學(xué)院學(xué)生生理、心理發(fā)展的特點決定的。

1.典型性與新穎性

典型性是案例選取最基本的原則，是指要以講授的知識為中心來選擇案例，使案例服務(wù)于講授的知識，而且被選案例要有舉一反

三、觸類旁通的作用。比如在講到“整個世界是一個相互聯(lián)系的統(tǒng)一整體”時，可以運用“六度空間理論”加以闡釋；在講授“事物的發(fā)展道路是曲折的，前途是光明的”，選擇詹姆士·琴納推廣種牛痘遇到的困難做作為案例。這類案例具有典型性，容易說明問題，案

例的分析和討論能夠有助于學(xué)生掌握基本的原理、處理事情的方法和原則等。但有些典型案例比較陳舊，過于“正統(tǒng)”，如，用塞翁失馬詮釋對立統(tǒng)一規(guī)律，用田忌賽馬詮釋質(zhì)量互變規(guī)律，雖然典型，但這些故事學(xué)生們早就耳熟能詳。這個時候，就必須舉一些具有新穎性的例子。

什么是新穎性？一是新近的。對于那些新近發(fā)生在國內(nèi)國際的新聞時事，那些最近發(fā)生在校園里和學(xué)生身邊的事情，大家都會關(guān)注。二是別人沒聽過的。教師的知識面一般來說比學(xué)生要寬，掌握的教學(xué)資源也比較多，應(yīng)當(dāng)發(fā)揮自己的特長，多舉一些學(xué)生不熟悉的新奇案例。

典型案例很能說明問題，但有時候不容易引起學(xué)生的興趣。新穎的案例能夠彌補典型案例的不足，為大家喜聞樂見，但未必具有廣泛的影響力。所以，應(yīng)將二者結(jié)合起來。在案例的總體分配中，典型性案例和新穎性案例都應(yīng)當(dāng)占有一定的比例，二者不可有所偏廢。

2.知識性與趣味性

在案例的選擇和運用上，要將知識性與趣味性結(jié)合起來。首先，要注重知識性。只有讓學(xué)生在聽課的過程中潛移默化地了解更多知識，他們才會對課程和教師有較強的認(rèn)同感。例如，在講“貨幣的本質(zhì)”時就給學(xué)生舉世界文學(xué)史上“四大吝嗇鬼”（夏洛克、阿巴貢、潑留希金、葛朗臺）的例子，往往這個時候，學(xué)生都在做筆記。

其次，趣味性非常重要。選擇趣味性較強的案例，并以幽默詼諧的語言演繹出來，往往會收到事半功倍的效果。這種案例不一定要求很長，但一定要貼切。例如，在講授“資本”一節(jié)內(nèi)容時，需要講清資本的本質(zhì)屬性(資本是一種特殊的價值)、表現(xiàn)形式(資本表現(xiàn)為不同的物質(zhì)形式)和基本特點(資本的運動性、增值性和返還性)。如果就理論講理論就顯得比較抽象，學(xué)生不易理解，記憶也不深刻?？梢粤信e孫悟空七十二變的故事，孫悟空雖然可以有不同的變化，但它本身是孫猴子，以此來比喻資本雖然可以在不同運動階段采取不同的物質(zhì)形式，但它本質(zhì)上是一種特殊的價值。為了說明資本循環(huán)過程中的增值性，可以列舉八十年代的流行歌曲《回娘家》里的一段歌詞，指出資本在循環(huán)運動中帶回的雖然不是“胖娃娃”，卻也帶回了“金娃娃”。通過講述案例，增強了趣味性，使學(xué)生對“資本”這個知識點能有比較形象的理解。

在知識性和趣味性結(jié)合的過程中，如果二者發(fā)生沖突，知識性為先。學(xué)生自然希望案例越有趣越好，但教師有自己的責(zé)任，而且案例過多，會沖淡課本知識，出現(xiàn)“喧賓奪主”的后果。

3.相關(guān)性與輻射性

所謂相關(guān)性，要求案例選取要與學(xué)生專業(yè)相關(guān)、與學(xué)生就業(yè)相關(guān)、與學(xué)生生活相關(guān)，即以選擇最貼近學(xué)生的事例為原則。如在講人生價值時，引入“北大才子賣肉”、“廣州碩士賣豬肉”和“大學(xué)生做村官”等事件，由于這一系列事件和大學(xué)生就業(yè)以及人生價值的實現(xiàn)有密切聯(lián)系，在學(xué)生中間獲得強烈反響，課堂討論的氣氛也十分活躍。

除了相關(guān)性之外，課堂教學(xué)所采用的案例一定要能夠給學(xué)生留有較大的思維空間，要有較強的輻射性，要能夠培養(yǎng)學(xué)生發(fā)散和創(chuàng)新的思維，從而提高他們的思維素質(zhì)。如，在講授經(jīng)濟和政治關(guān)系時，可以采用美國霸權(quán)主義的推行在世界范圍內(nèi)帶來的后果，如科索沃戰(zhàn)爭、阿富汗戰(zhàn)爭和伊拉克戰(zhàn)爭等??引導(dǎo)學(xué)生要正確認(rèn)識霸權(quán)主義。同學(xué)們從不同的角度出發(fā)進(jìn)行激烈的爭論，提出許多很有見地的觀點，使學(xué)生和教師均受益非淺。

（三）案例解釋時應(yīng)注意把握以下三對關(guān)系 1.教師講授和學(xué)生討論相結(jié)合以加強互動性

在傳統(tǒng)教學(xué)中，教師占有絕對的主導(dǎo)地位，學(xué)生是教學(xué)的客體，處于被動和服從地位。在案例教學(xué)法中，學(xué)生是教學(xué)的中心，強調(diào)學(xué)生在教學(xué)活動中的主體地位，鼓勵學(xué)生以主角的身份積極參與到教學(xué)活動中。在教學(xué)過程中，教師要創(chuàng)造良好的自由討論的氣氛和環(huán)境，簡要介紹案例的相關(guān)背景，在討論過程中對學(xué)生進(jìn)行引導(dǎo)，使案例討論緊緊圍繞主題展開。

需要注意的是，學(xué)生們思想道德水平、認(rèn)識問題分析問題的能力參差不齊，尤其是許多學(xué)生往往受現(xiàn)實陰暗面的影響較深，看問題往往具有較強的片面性和偏激性。他們過分關(guān)注社會腐敗的一面，懷疑和否定社會積極的一面。因此，教師在引導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行課堂討論和進(jìn)行總結(jié)時，要能夠運用馬克思主義基本原理對學(xué)生提出的觀點進(jìn)行論證或批判，以平等的態(tài)度與學(xué)生共同探討，堅持正面教育，以理服人，使學(xué)生能夠真正受到啟發(fā)，真正能夠解決思想中存在的種種困惑，切實提高學(xué)生運用馬克思主義基本原理觀察世界，分析問題的能力。

2.案例教學(xué)與理論講授相結(jié)合以凸顯科學(xué)性 案例教學(xué)固然很重要，但案例教學(xué)并不能完全取代理論教學(xué)。教師對相關(guān)原理的重點和難點進(jìn)行適當(dāng)講授，是教學(xué)中不能缺少的。案例中往往同時包含多個理論知識點，分析時比較復(fù)雜，難以理出頭緒，這就要求教師既要把理論知識講透，又要能指導(dǎo)學(xué)生運用理論去分析實際。所以，學(xué)生如果沒有必要的理論基礎(chǔ)作為鋪墊，案例討論就達(dá)不到理想的效果。在理論教學(xué)與案例教學(xué)的關(guān)系中，理論教學(xué)是案例教學(xué)的基礎(chǔ)，案例教學(xué)是理論教學(xué)的運用。因此，教師可適當(dāng)?shù)卣{(diào)整教學(xué)內(nèi)容，精講知識；同時，根據(jù)理論教學(xué)的內(nèi)容選擇合適的案例，使二者相輔相承達(dá)到良好的教學(xué)效果。課堂理論講授應(yīng)當(dāng)是誘導(dǎo)式和啟發(fā)式的，應(yīng)該與案例討論結(jié)合起來。

3.授課方式與授課內(nèi)容相結(jié)合以提高有效性

在教學(xué)中除了有好的案例之外，還必須恰當(dāng)運用所選案例。運用案例進(jìn)行教學(xué)，要根據(jù)不同的內(nèi)容、不同的對象來決定運用方式，歸納起來大致有以下三種。

①引子懸念式：上課前用案例引出要講授的某一具體原理，給學(xué)生留下懸念，然后教師既可以結(jié)合案例講授理論，也可以讓學(xué)生聽完理論，自己去分析判斷案例，教師再做總結(jié)。

②簡單列舉式：是教師在系統(tǒng)講授了某一理論后，舉

一、兩個案例，用剛講過的理論去分析解剖，也可請學(xué)生先分析、發(fā)表意見，教師再做總結(jié)。這種方式

雖然層次不高，但靈活簡便，節(jié)約時間，適合于馬克思主義哲學(xué)各部分教學(xué)內(nèi)容和學(xué)生人數(shù)較多的班級。

③課堂討論式：教師把選擇好的案例事先發(fā)給學(xué)生，并提出思考題，指定參考書目，由同學(xué)各自閱讀、分析、思考，并將分析的意見寫成發(fā)言提綱，在課堂上開展對案例的分析、討論和辯論。例如在講哲學(xué)對立統(tǒng)一規(guī)律時，引入取消中醫(yī)的觀點，請同學(xué)們分析評價。這種方式讓學(xué)生以主角的身份積極參與到教學(xué)活動中，使其在民主自由的氣氛中交流彼此的看法，學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣大大提高。這種方式花費的時間和精力都比較多，適用于講授教學(xué)重點內(nèi)容，并且在人數(shù)較少的班級應(yīng)用容易取得好的效果。

案例教學(xué)法強調(diào)“授之漁而非授之魚”，對于思想政治理論課教師，不只是傳授學(xué)生課本的知識，更重要的是教導(dǎo)學(xué)生思考的過程，學(xué)生需要的不只是成堆的理論知識，更需要的是能夠活用理論知識的能力；教師應(yīng)賦予學(xué)生思考及行動的自由，發(fā)展學(xué)生個人的分析能力，提高學(xué)生傾聽和溝通的能力，增進(jìn)學(xué)生獨立思考的能力?？傊?，在獨立學(xué)院思想政治理論課教學(xué)中，對案例選擇與解釋的研究具有深遠(yuǎn)的意義。

第三篇：毒理學(xué)簡答題

1.藥物毒性臨床前評價通常做哪些試驗? 第一水平急性毒性試驗：

（1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗；（3）致突變活性初篩。

第二水平長期毒性試驗（第一階段）

（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑；（2）器官毒性試驗、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查；

（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗；

（5）受試動物的藥代動力學(xué)研究；（6）行為試驗；

（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。

第三水平長期毒性試驗（第二階段）（1）動物長期毒性試驗（半年以上）；（2）哺乳類動物致突變試驗；（3）嚙齒類動物2年致癌試驗；（4）人類藥代動力學(xué)試驗；（5）人類臨床試驗；

（6）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。

四、簡答題

1.毒物是否產(chǎn)生毒性與下列因素有關(guān)？（1）藥物固有的作用特征（2）到達(dá)靶器官的量和滯留時間（3）機體對藥物的處置能力（4）機體靶器官對藥物的易感性

2.在那些情況下測定血漿或體液中代謝產(chǎn)物的濃度更重要？(1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時；

(2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時；(3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時；

五、論述題

1.藥物毒代動力學(xué)的研究目的?(1)通過給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系,闡明引起試驗動物全身申毒的量效關(guān)系和時效關(guān)系；

(2)結(jié)合藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，預(yù)測這些毒理學(xué)結(jié)果與臨床用藥安全性之間的關(guān)系提供資料；(3)明確重復(fù)用藥對動力學(xué)特征的影響;(4)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；(5)明確動物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全 用藥提供依據(jù)。

2.毒代動力學(xué)研究實驗設(shè)計包括哪些內(nèi)容?（1）藥物毒性效應(yīng)的量化（2）采樣時間點的調(diào)整

（3）確定劑量水平以達(dá)到合適的中毒量（4）中毒程度的評估（5）毒性作用復(fù)雜因素探索（6）給藥途徑（7）代謝產(chǎn)物的測定（8）數(shù)據(jù)的統(tǒng)計評價（9）分析方法（10）報告

1.論述肝損傷的評價過程中血液學(xué)試驗并介紹指標(biāo)的意義？（1）血清白蛋白（意義自己寫）（2）凝血酶原時間（3）血清膽紅素（4）染料廓清試驗（5）藥物廓清試驗（6）血清肝臟酶測定

三、簡答題

1.環(huán)孢素A的臨床腎毒性表現(xiàn)在？（1）急性可逆性腎損傷；（2）急性血管損傷；（3）慢性腎間質(zhì)纖維化

藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機制并舉例：嗎啡：引起呼吸中樞抑制；箭毒生物堿：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導(dǎo)的氧化損傷；多柔比星：細(xì)胞毒藥物對肺泡的直接損害；胺碘酮：細(xì)胞內(nèi)磷脂的沉積；紫杉醇：介導(dǎo)P物質(zhì)的釋放；環(huán)磷酰胺：致癌變作用。

15.急性毒性實驗的目的：①通過實驗測定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要參數(shù)；②通過觀察動物中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒作用效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)關(guān)系和對人體產(chǎn)生所害的危險性；③為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實驗研究以及其他毒理實驗提供接觸劑量設(shè)計依據(jù)；④提供毒理學(xué)機制研究的初步線索。

16.常用的致突變試驗？a細(xì)菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）；b微核試驗：c染色體畸變分析；d姐妹染色單體交換試驗SCE；e果蠅伴性隱性致死試驗；f顯性致死試驗；g程序外DNA合成試驗；h單細(xì)胞凝膠電泳試驗。17.微核試驗的原理和其檢測的終點是什么？

原理：是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個染色體，在細(xì)胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨形成的次核，因其比主核小，故稱微核。檢測的終點：（1）染色體或染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。

18、簡述Ames 試驗、微核試驗的基本原理。

答：⑴Ames 試驗，又稱細(xì)菌回復(fù)突變試驗，是利用突變體的測試菌株，觀察受試動物能否糾正或補償突變體所攜帶的突變改變，判斷其致突變性。⑵微核試驗MNT，是觀察受試動物能否產(chǎn)生微核的試驗，主要可檢出DNA 斷裂劑和非整倍體誘變劑。

19.發(fā)育毒性概念及表現(xiàn)？a、指出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。b、表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長改變，結(jié)構(gòu)異常，功能缺陷。

20.舉例說明致突變試驗所反應(yīng)的遺傳學(xué)終點？a.DNA完整性的改變b.DNA重排或交換c.DNA堿基序列改變 d.染色體完整性改變e.染色體分離改變。

21.急性毒性試驗的目的：急性毒性（acute toxicity）是指機體（實驗動物或人）一次或24h 內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。a求出致死劑量及其他機型毒性參數(shù).b觀察中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價讀物的杜小影特征，靶器官，劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性.c.為其他獨立試驗提供接觸劑量和選擇觀察指標(biāo)的依據(jù).d.為毒理學(xué)機制研究提供線索。

22急性毒性試驗方法的要點：a物質(zhì)蓄積：試驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，用

化學(xué)分析方法能夠測得機體內(nèi)存在該化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物.b功能蓄積：有的化學(xué)物在長期接觸后，機體內(nèi)雖不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用.c亞慢性毒性：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間，較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。

23、簡述亞慢性毒性試驗研究動物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴實驗動物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗期較長，所以被選擇動物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g 左右大鼠100g 左右。

⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30 天試驗不得超過10g/100g 飼料，亞慢性90 天試驗不得超過8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過5g/100g 飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。亞慢性毒性試驗每日染毒的時間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。

24、亞慢性和慢性毒性試驗有哪些觀察指標(biāo)？

答⑴觀察指標(biāo)有①一般觀察：觀察實驗動物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等；②實驗室檢測項目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時間、特異性指標(biāo)及其他

25、簡述靜式吸入染毒與動式吸入染毒法的優(yōu)缺點。

答：⑴靜式吸入染毒法：實驗動物臵于一個有一定體積的密閉容器內(nèi)，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動物數(shù)、時間，依據(jù)實驗動物最低需氣量計算。①優(yōu)點：設(shè)備簡單、操作方便、經(jīng)濟、受試物消耗少，適合于小鼠方②缺點：氧氣減少，濃度不穩(wěn)定，經(jīng)皮吸收，不適合稍大動物⑵動式吸入染毒方法：即采用機械通風(fēng)為動力，連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜內(nèi)，并排出等量的污染氣體，使染毒濃度保持相對穩(wěn)定。動式吸入染毒裝臵的組成：染毒柜、機械通風(fēng)系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。①優(yōu)點：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長時間的慢性吸入染毒及大動物急性吸入染毒。②缺點：設(shè)備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復(fù)雜，費時費工，易于污染操作室環(huán)境。26.亞慢性毒性實驗的目的：a.研究受試物亞慢性毒性劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。B.觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜，毒作用特點和毒作用靶器官.c.觀察受試物亞慢性毒性作用的可逆性.d.為慢性毒理實驗的劑量設(shè)計和觀察指標(biāo)提供依據(jù).e為在其他實驗（急性，亞急性，其他動物種屬的亞慢性試驗等）中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動物物種毒效應(yīng)的差異，為受試物毒性機制研究和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。

27列出并描述五種類型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化學(xué)物以相同的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅他們的效力不同。它們對機體產(chǎn)生的毒效應(yīng)等于各個外源化合物單獨對機體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和.b獨立作用：當(dāng)兩種或兩種以上外源化合物對機體作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的

靶部位或靶器官之間生理關(guān)系較為不密切，此時各外源化合物的毒性效應(yīng)表現(xiàn)為各自的毒性效應(yīng).c：兩種或兩種以上的外源化合物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個外源化合物單獨對機體的毒效應(yīng)總和，即毒性增強.d：增強作用：一種化合物對某些器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化合物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強，即為加強作用.e：拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化合物單獨毒性效應(yīng)的總和。

28、簡述終毒物的四種類型。

答：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。⑶親核物；⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機制。

29、簡述靶分子反應(yīng)的幾種類型。

答：⑴非共價結(jié)合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共價結(jié)合：親電子劑以共價結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。⑶去氫反應(yīng)：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?。⑷電子轉(zhuǎn)移。⑸酶促反應(yīng)。30、毒理學(xué)試驗染毒途徑有哪些？

答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑；②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動式吸入染毒；③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮LD50）所需的實驗動物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟，也常用大鼠代替。④注射染毒。

31、簡述急性毒性試驗動物的選擇。

答：急性毒性試驗動物的選擇：大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗動物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；動物的性別是雌雄各半。

32、簡述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果。

答：⑴基因突變，1.根據(jù)基因結(jié)構(gòu)的改變分類：包括堿基臵換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。2.根據(jù)堿基臵換后果分為：①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變；②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。3.按照突變的方向分類為正向突變和回復(fù)突變。

⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。

33、簡述生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變的后果。答：突變的后果取決于化學(xué)毒物所作用的靶細(xì)胞。⑴生殖細(xì)胞：①致死性突變（顯性致死：雜合子就引起胚胎死亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突變（顯性遺傳：雜合子就出現(xiàn)疾病；隱性遺傳：純合子或半合子才出現(xiàn)疾病）。⑵體細(xì)胞：①癌變（體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)）；②致畸胎；③其他不良后果。

34、簡述化學(xué)致突變作用的模式以及常見的DNA 損傷修復(fù)機制。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷-修復(fù)-突變。只有修復(fù)功能飽和或能力不足時才會引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。⑵常見修復(fù)機

制：⒈直接修復(fù)：依賴光聚合酶的光復(fù)活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。⒉核苷酸切除修復(fù)：DNA 內(nèi)切酶、DNA 聚合酶、DNA 連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機制。3堿基切除修復(fù)：DNA 糖基酶，AP 內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。4錯配修復(fù)：識別并出去錯配的堿基對。5雙鏈斷裂修復(fù)：包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助；6交聯(lián)修復(fù)：DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會引起雙鏈斷裂，機體啟動兩種修復(fù)為無誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。

35、遺傳毒理學(xué)試驗的主要遺傳學(xué)終點有哪些? 答：遺傳毒理學(xué)試驗的主要遺傳學(xué)終點有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA 原始損傷。

36、簡述遺傳毒理學(xué)試驗成組應(yīng)用的原則。

答：成組試驗原則：①一組可靠的試驗系統(tǒng)應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點。②通常的實驗材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細(xì)胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。包括進(jìn)化程度不同的物種，至少應(yīng)包括真核和原核兩個系統(tǒng)。③體內(nèi)試驗與體外試驗配合。

37.外源化合物的致突變的類型？主要有三種，包括

1、基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點突變，可分為堿基臵換和移碼突變兩種類型

2、染色體畸變，指染色體結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，染色體結(jié)構(gòu)異常的主要類型有，缺失、重復(fù)、倒位、易位。

3、染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。

38.IARC對化學(xué)致癌物的分類？

a、組1，對人類是致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。b、組2又分兩組：組2A，對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分;組2B，對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分。c、組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分類。D、組4，人類可能非致癌物。

39、簡述化學(xué)致癌的三個過程及主要特征。答：包括引發(fā)、促長、進(jìn)展三個階段。

⑴引發(fā)階段的主要特征：①不可逆性、引發(fā)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上無法識別；②對外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感、引發(fā)細(xì)胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動；③需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定突變”，劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段的主要特征：①在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細(xì)胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進(jìn)展階段的主要特征：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強；③生化學(xué)和免疫性狀改變。

40、簡述化學(xué)致癌物的分類。

答：根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機制和模式分類：⑴遺傳毒性致癌物，其中又可分為直接致癌物（不需代謝活化而與親核分子共價結(jié)合為加合物）和間接致癌物（需經(jīng)代謝活化才有致癌作用）；⑵非遺傳毒性致癌物，包括致癌劑 激素 免疫抑制劑 固態(tài)物質(zhì) 過氧化物酶體增生劑 細(xì)胞毒物；⑶暫未確定遺傳毒性的致癌物。

41、簡述嚙齒類動物致癌試驗在動物選擇、劑量選擇、動物數(shù)量、觀察期限及觀察指標(biāo)選擇的特點（化學(xué)致癌試驗的要點）。

答：⑴動物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。在選

擇物種和品系時，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100 只⑶劑量選擇： 一般設(shè)3 個染毒劑量組和1 個對照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2 或1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2 或1/3 ⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。一般情況下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年

42、發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？

答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標(biāo)低于正常對照均值2 個標(biāo)準(zhǔn)差。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

43、試述發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）。

答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。

44、簡述發(fā)育毒性作用的特點。

答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量-反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。

45、簡述傳統(tǒng)致畸試驗要點 答：傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗是評定外源化學(xué)物是否具有致畸作用的標(biāo)準(zhǔn)方法，動物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗陽性對照物的是維生素A、敵枯雙、五氯酚鈉。

46、簡述常用的發(fā)育毒性替代試驗有哪幾種？

答：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細(xì)胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗。⑵體內(nèi)初篩試驗

47、簡述四階段毒理學(xué)安全性評價的主要內(nèi)容以及主要目的。

答：⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要是測定LD50 或LC50，對受試物的急性毒性進(jìn)行分級，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14 和28 天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。

⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學(xué)試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強度、性質(zhì)和靶器官，初步估計 LOAEL和NOAEL，預(yù)測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設(shè)計和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。毒動學(xué)試驗——了解生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。

⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機制，獲得NOAEL 和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)。

48、簡述外源性化學(xué)物危險度評定的主要步驟。

答：⑴危害識別：識別具有引起機體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質(zhì)。（定性角度）⑵危害表征（劑量-反應(yīng)評定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性質(zhì)，包括劑量-反應(yīng)關(guān)系的評定及其伴隨的不確定性。通過劑量-反應(yīng)關(guān)系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。⑶暴露評定：是指評價機體、系統(tǒng)或（亞）人群對一種因子（和其衍生物）的評價。（定性或定量）⑷危險度表征：是指在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的 概率，及其伴隨的不確定性。

49.在進(jìn)行危險度評價時，將動物結(jié)果應(yīng)用于人時存在哪些不確定因素？ 在危害認(rèn)定與劑量－反應(yīng)關(guān)系評價階段，存在實驗動物資料向人外推、高劑量向低劑量外推、較短染毒時間向長期持續(xù)接觸外推、毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)資料不足等不確定因素。在接觸評定階段，由于人體可經(jīng)由多個途徑接觸化學(xué)毒物，在一生中的不同階段接觸化學(xué)毒物數(shù)量與種類也不相同，會給接觸總量的估測帶來很大的不確定性。如果樣本抽取的大小和代表性不合適，也會產(chǎn)生不確定性。50.毒理學(xué)安全性評價的基本內(nèi)容？a、毒理學(xué)試驗前的準(zhǔn)備工作：在進(jìn)行毒性鑒定之前，必須盡可能的收集受試樣品的相關(guān)資料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。b.毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則。c、不同階段的毒理學(xué)實驗項目：第一階段試驗：包括急性毒性試驗和局部毒性試驗。第二階段試驗：包括重復(fù)劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗。第三階段試驗：包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動力學(xué)試驗。第四階段試驗：為慢性毒性試驗和致癌試驗。d、人群暴露資料：將毒理學(xué)試驗的結(jié)果外推到人具有不確定性，而人體暴露試驗可直接反映受試物對人體造成的損害作用，具有決定性意義。

第四篇：毒理學(xué)名詞解釋

名詞解釋

1、毒理學(xué)（Toxicology）：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對生物機體的損害作用的學(xué)科（傳統(tǒng)定義）。

2、現(xiàn)代毒理學(xué)（modern Toxicology）：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對生物系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機制、安全性評價與危險性分析的科學(xué)。

1、外源化學(xué)物（Xenobiotics）：是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進(jìn)入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。

2、毒性（toxicity）：化學(xué)物引起有害作用的固有能力，毒性是一種內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

3、毒物（poison，toxicant）：在較低的劑量下可導(dǎo)致機體損傷的物質(zhì)稱為毒物。

4、損害作用（adverseeffect）：（毒效應(yīng)）指影響機體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。

5、靶器官（target organ）：外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官。

6、生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）：外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)。通常把生物學(xué)標(biāo)志分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。

7、毒物興奮效應(yīng)（Hormesis）：指毒物在低劑量時有刺激作用，而在高劑量時有抑制作用。其基本形式是U型，雙相劑量-反應(yīng)曲線。

8、半數(shù)致死劑量/濃度（median lethal dose or concentration，LD50/LC50）：引起半數(shù)動物死亡所需的劑量。通過統(tǒng)計處理計算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。

9、閾值（threshold）：一種物質(zhì)使機體（人或?qū)嶒瀯游铮╅_始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時效應(yīng)將發(fā)生。

10、急性毒作用帶（acute toxic effect zone，Zac）：半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac。Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。

11、慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone，Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac /Limch。Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。

12、毒效應(yīng)（toxic effect）：又稱為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。當(dāng)改變暴露條件時，毒效應(yīng)會相應(yīng)改變。毒性是一種能力，中毒是一種狀態(tài)，而毒效應(yīng)是一種表現(xiàn)。

13、毒效應(yīng)譜（spectrum of toxic effect）：是指機體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機體多種變化。

13、量反應(yīng)（graded response）：屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可用某種測量數(shù)值表示。

14、質(zhì)反應(yīng)（quantal response）：屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示。

15、不確定系數(shù)（LIF）：根據(jù)所得的有害作用閾值量或最大無有作用劑量提出的安全限值時，為解決由動物資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。

1、生物轉(zhuǎn)運（biotransport）：外源化學(xué)物穿越生物膜的過程，且其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化。

2、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變。特點：反應(yīng)的連續(xù)性、反應(yīng)類型的多樣性、解毒與致毒的雙重性。

3、蓄積（accumulation）：外源化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象，包括物質(zhì)蓄積和功能蓄積。

4、腸肝循環(huán)（enterohepati circulation）：一部分如葡萄糖醛酸結(jié)合物可為腸道菌群水解，脂溶性增強，被腸道重吸收，返回肝臟，形成腸肝循環(huán)。毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長生物半減期、毒作用持續(xù)時間延長。

5、代謝活化（metabolic activation）：又稱生物活化（bioactivation），一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用，這種現(xiàn)象稱為代謝活化。

6、脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度，當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。8：血氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比為

7、首過消除：經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過門靜脈系統(tǒng)首先到達(dá)肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱----

1、終毒物（ultimate toxicant）：指與直接內(nèi)源靶分子反應(yīng)或引起機體生物學(xué)微環(huán)境的改變、導(dǎo)致機體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)毒物毒性的物質(zhì)。

2、自由基（free radicals）：是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。特點：①化學(xué)性質(zhì)十分活潑 ②反應(yīng)性極高，半減期極短，作用半徑短。

3、增毒（toxication）或代謝活化：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為終毒物的過程稱為增毒。

4、解毒（detoxication）：消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過程；在某些情況下，解毒可能與中毒競爭同一外源化學(xué)物。

1、毒物的聯(lián)合作用：同時或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。

2、相加作用（addition joint action）：劑量相加作用指化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個外源化學(xué)物單獨對機體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。它們每一化學(xué)物以同樣的方式、相同的機制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。

3、獨立作用（independent action）：各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。

4、協(xié)同作用（synergistic effect）：外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個外源化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強。

5、拮抗作用（antagonistic joint action）：外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化學(xué)物單獨毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。

6、加強作用（potentiation joint action）：一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強。

1、蓄積作用（accumulation）：外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機體，而且吸收速度或總量超過代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。

2、物質(zhì)蓄積（material accumulation）：當(dāng)實驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物后可以用分析方法在體內(nèi)測出物質(zhì)的原型或其代謝產(chǎn)物時，稱為物質(zhì)蓄積。

3、損傷蓄積（damage accumulation）：如果在機體內(nèi)不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用，稱之為損傷蓄積（功能蓄積）。

4、一般毒性：指外源化學(xué)物在一定的接觸劑量，一定的接觸時間和一定的接觸方式下對動物產(chǎn)生綜合效應(yīng)的能力。

5、急性毒性（acute toxicity）機體一次或24小時內(nèi)接觸多次一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。

1、突變（mutation）：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及引起的變異稱為突變，是一種可遺傳的變異，可分為自發(fā)突變（spontaneous mutation）和誘發(fā)突變（induced mutation）。

2、致突變作用或誘變作用（mutagenesis）：外來因素引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞。

4、基因突變（gene mutation）：基因中DNA序列的變化，因基因突變限制在一特定的部位，也稱為點突變（point mutation）。DNA中發(fā)生堿基對的缺失、增添或改變而引起基因結(jié)構(gòu)的改變。

5、染色體畸變（chromosome aberration）：指染色體的結(jié)構(gòu)改變，是遺傳物質(zhì)大的改變，一般可用光學(xué)顯微鏡檢查細(xì)胞有

絲分裂中期的染色體來發(fā)現(xiàn)。

6、S9混合液：經(jīng)多氯聯(lián)苯處理后制備的肝勻漿，再經(jīng)9000g離心分離所得上清液，加上適當(dāng)?shù)木彌_液和輔助因子。主要含有 混合功能氧化酶（MFO），是國內(nèi)常規(guī)應(yīng)用于體外致突變試驗的代謝活化系統(tǒng)。

7、遺傳負(fù)荷（genetic load）：指一種物種的群體中每個個體所攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。

1、化學(xué)致癌物（chemical carcinogen）：是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。大多數(shù)是親電子活性產(chǎn)物。

2、化學(xué)致癌作用（chemical carcinogenesis）：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程。

3、直接致癌物（direct carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌。

4、間接致癌物（indirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。

5、終致癌物（ultimate carcinogen）：指不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。

1、畸形（malformation）：指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴(yán)重的解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷（異常）。

2、畸胎（terate）：具有畸形的胚胎或胎仔。

3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用。（致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)）

4、致畸物或致畸原（teratogen）：凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸 形的化學(xué)物。

5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕體著床前后直到器官形成期結(jié)束的所有的毒性。表現(xiàn)為：胚胎 期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長遲緩、著床數(shù)減少和吸收胎，也偶有晚死胎。

6、發(fā)育毒理學(xué)（deve1opmenta1 toxico1ogy）：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機制、發(fā)病

原理、影響因素和毒物動力學(xué)等。

7、發(fā)育毒性（developmental toxicity）：出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。

8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎對致畸物最為敏感，一般稱為危險期（critical period）或致畸敏感期。

9、致畸指數(shù)：致畸指數(shù)=母體LD50/胎體最小致畸作用劑量。

10、出生缺陷:嬰兒出生前已形成的發(fā)育障礙。

1、安全性（safety）：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。（化學(xué)物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人體健康不產(chǎn)生損害）。

2、安全性評價（safety evaluation）：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并

外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。

4、可接受的危險度：是指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。

3、危險度：指在具體條件下，某一種因素對機體、系統(tǒng)或（亞）人群產(chǎn)生有害作用的概率，可分為絕對危險度和相對危險度。

5、危險度評定（risk assessment）：以損害作用評定、劑量－反應(yīng)關(guān)系評定和接觸評定的各種參數(shù)為依據(jù)，對外源化學(xué)物對人

群健康的危害程度作出估計。

6、VSD：實際安全劑量，相應(yīng)于可接受危險度的外源化學(xué)物暴露劑量稱為實際安全劑量。

7、管理毒理學(xué)（regulatory toxicology)收集，處理和評價流行病學(xué)和實驗毒理學(xué)數(shù)據(jù)，以及基于毒理學(xué)針對化學(xué)物有害效應(yīng)保護(hù)健康和環(huán)境的決策。

8、基準(zhǔn)劑量BMD：依據(jù)動物試驗劑量-反應(yīng)關(guān)系的結(jié)果，用一定得統(tǒng)計學(xué)模型求得的受試物引起一定比例動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)劑量的95%可信限區(qū)間下限值。

9危險性管理：依據(jù)危險性評價的結(jié)果，權(quán)衡出管理決策的過程，必要時，選擇并實施適當(dāng)?shù)目刂拼胧：喆痤}

1、簡述毒理學(xué)的基本功能以及三大領(lǐng)域。答：⑴毒理學(xué)兩個基本功能：①檢測理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）；②評價在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險度評價功能）；

⑵三大研究領(lǐng)域：①描述毒理學(xué)②機制毒理學(xué)③管理毒理學(xué)

1、生物學(xué)標(biāo)志有哪幾類？

答：暴露生物學(xué)標(biāo)志：測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：機體中可測出的生理、生化、行為或其它改變的指標(biāo)。反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。易感生物學(xué)標(biāo)志：反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。

2毒作用分類：速發(fā)性或遲發(fā)性作用，局部或全身作用，可逆或不可逆作用，超敏反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)

1、簡述經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收的主要特點及影響因素。答：⑴經(jīng)胃腸道吸收：吸收方式主要通過簡單擴散，還可以通過主動轉(zhuǎn)運、濾過、胞飲或吞噬；吸收部位主要在小腸。影響胃腸道吸收的因素：①化學(xué)物的脂溶性和水溶性；②胃腸道的酸堿度；③消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)、胃腸的蠕動和排空速度以及腸道菌叢等也可對吸收產(chǎn)生一定的影響。⑵經(jīng)呼吸道吸收：吸收對象氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）氣溶膠（煙、霧、粉塵）；吸收的方式——簡單擴散；主要的吸收器官——肺；經(jīng)肺吸收的特點經(jīng)肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射；不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身。影響因素：①主要取決于脂溶性和濃度；外源化學(xué)物在肺泡氣中與肺毛細(xì)血管血液中的濃度差；③血氣分配系數(shù)；④肺通氣量和經(jīng)肺血流量；⑤氣溶膠顆粒的直徑大小⑶經(jīng)皮膚吸收：外源化學(xué)物經(jīng)表皮分為兩個階段，第一階段為穿透階段，第二階段為吸收階段。主要的影響因素： ①化學(xué)物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系數(shù)接近于 1，易被吸收進(jìn)入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難； ②皮膚條件表皮損傷可促進(jìn)外源化學(xué)物吸收。皮膚潮濕，促進(jìn)吸收充血和炎癥。

2、簡述體內(nèi)主要的貯存庫及分布的毒理學(xué)意義。答：⑴毒物在組織中的貯存：①血漿蛋白作為貯存庫（清蛋白）；②肝和腎作為貯存庫；③脂肪組織作為貯存庫；④骨骼組織作為貯存庫。⑵意義：外源化學(xué)物在體內(nèi)的貯存具有兩重意義，一方面對急性中毒具有保護(hù)作用，可減少靶器官中外源化學(xué)物的量，毒效應(yīng)強度降低；另一方面貯存庫是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機體作用的時間延長，并可能引起毒性反應(yīng)，故認(rèn)為貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)

4、簡述生物轉(zhuǎn)化的意義、主要類型以及影響生物轉(zhuǎn)化的因素。答：⑴毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化可以： ①多數(shù)化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性降低，毒效應(yīng)減弱，水溶性增加，易于排泄；②一些化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用；生物轉(zhuǎn)化是機體對外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。⑵生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型：I相反應(yīng)和II相反應(yīng)； ①I相反應(yīng)的類型：氧化、還原和水解反應(yīng)。②II相反應(yīng)主要——結(jié)合反應(yīng)。⑶影響生物轉(zhuǎn)化因素： ①代謝酶的誘導(dǎo)和抑制；②代謝酶的種屬差異和個體差異；③遺傳與代謝酶的多態(tài)性；④代謝飽和狀態(tài)；⑤其他。

1、簡述終毒物的四種類型。答：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。⑶親核物； ⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機制。

2、簡述靶分子反應(yīng)的幾種類型。答：⑴非共價結(jié)合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共價結(jié)合：親電子劑以共價結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。⑶去氫反應(yīng)：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫＂入娮愚D(zhuǎn)移。⑸酶促反應(yīng)。

3、多數(shù)毒物發(fā)揮毒性作用經(jīng)歷的4個過程：

1、經(jīng)吸收進(jìn)入機體的毒物通過多種屏障轉(zhuǎn)運至一個或多個靶部位；

2、進(jìn)入靶部位的終毒物與內(nèi)源靶分子發(fā)生交互作用（反應(yīng)）；

3、毒物引起機體分子、細(xì)胞和組織水平功能和結(jié)構(gòu)的紊亂；

4、機體啟動不同水平的修復(fù)機制應(yīng)對毒作用，當(dāng)機體修復(fù)功能低下或毒物引起的功能和結(jié)構(gòu)紊亂超過機體修復(fù)能力時，機體即出現(xiàn)組織壞死、癌癥和纖維化等毒性損害。（無法修復(fù)）

1、簡述影響毒作用的主要因素。答：影響毒作用的主要四類因素： ⑴化學(xué)物因素： ①化學(xué)結(jié)構(gòu)（取代基不同毒性不同；異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響；同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響）； ②理化性質(zhì)（脂/水分配系數(shù)；大??；揮發(fā)性；氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)；比重；電離度和荷電性）； ③不純物和外源化學(xué)物的穩(wěn)定性。⑵機體因素：①物種、品系及個體的遺傳學(xué)差異；②宿主其他因素對于毒性作用敏感性的影響 ⑶環(huán)境因素：①氣象條件；②季節(jié)或晝夜節(jié)律；③動物寵養(yǎng)形式；④外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑。⑷聯(lián)合作用：①非交互作用；②交互作用

2、試述聯(lián)合作用的類型。答：⑴非交互作用： ①相加作用：劑量相加作用指化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個外源化學(xué)物單獨對機體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同； ②獨立作用：各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。⑵交互作用：兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強的（協(xié)同，增強）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為外源化學(xué)物對機體的交互作用（interaction）。①協(xié)同作用：外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個外源化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強

②加強作用：一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強，稱為加強作用。③拮抗作用：外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化學(xué)物單獨毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。

2、毒理學(xué)試驗染毒途徑有哪些？ 答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑； ②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動式吸入染毒； ③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮 LD50）所需的實驗動物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟，也常用大鼠代替。④注射染毒。

3、簡述急性毒性試驗動物的選擇。答：急性毒性試驗動物的選擇： 大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗動物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg； 動物的性別是雌雄各半。

4、簡述 LD50概念、毒理學(xué)意義。答：⑴LD50：引起一組收拾試驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度 ⑵意義： ①標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強度，評價藥物對機體毒性的大??；②計算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離；治療指數(shù)=半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。③為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗劑量的選擇提供參考；④通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息⑤試驗結(jié)果推測人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測參考。

7、簡述短期重復(fù)劑量毒性作用、亞慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的。答：⑴短期重復(fù)劑量毒性：指實驗動物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物超過14天～30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（28天短期毒性試驗）。⑵亞慢性毒性：是指實驗動物或人連續(xù)較

長期（1-6月，相當(dāng)于生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（90天亞慢性毒性試驗）。

⑶慢性毒性：是指實驗動物長期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)（6月以上，24個月慢性毒性試驗）。⑷重復(fù)染毒毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗的目的： ①觀察長期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點和毒作用靶器官，了解其毒性機制。②觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。③研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和其觀察到有害作用的最低劑量（LOAEL），為制定人類接觸的安全限量提供參考值。④確定不同動物物種對受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。

8、簡述亞慢性毒性試驗研究動物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴實驗動物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗期較長，所以被選擇動物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g左右大鼠100g左右。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30 天試驗不得超過 10g/100g 飼料，亞慢性 90 天試驗不得超過 8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過5g/100g飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。亞慢性毒性試驗每日染毒的時間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。

③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。

9、亞慢性和慢性毒性試驗有哪些觀察指標(biāo)？ 答：⑴觀察指標(biāo)有： ①一般觀察：觀察實驗動物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等； ②實驗室檢測項目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時間、特異性指標(biāo)及其他。

1、簡述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果。答：⑴基因突變，包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。⒈堿基置換后果： ①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變； ②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止； ③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。⒉移碼突變的后果：較易形成致死性突變。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。⒈染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。⒉后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。

4、簡述化學(xué)致突變作用的模式以及常見的DNA損傷修復(fù)機制。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷-修復(fù)-突變。

只有修復(fù)功能飽和或能力不足時才會引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。⑵常見修復(fù)機制：

⒈直接修復(fù)：依賴光聚合酶的光復(fù)活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。⒉切除修復(fù)： ①核苷酸切除修復(fù)：DNA內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機制。②堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶，AP內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。⒊錯配修復(fù)：識別并出去錯配的堿基對。⒋雙鏈斷裂修復(fù)； ⒌交聯(lián)修復(fù)

5、遺傳毒理學(xué)試驗的主要遺傳學(xué)終點有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA原始損傷。

1、簡述化學(xué)致癌的三個過程及主要特征。答：包括引發(fā)、促長、進(jìn)展三個階段。⑴引發(fā)階段的主要特征：①不可逆性、引發(fā)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上無法識別；②對外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感、引發(fā)細(xì)胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動；③需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定突變”，劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段的主要特征①在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細(xì)胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進(jìn)展階段的主要特征：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強；③生化學(xué)和免疫性狀改變。

2、簡述化學(xué)致癌物的分類。根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機制和模式分類： ⑴遺傳毒性致癌物；⑵表觀遺傳毒性致癌物；⑶未分類：二惡烷、美舍吡倫等。

3、簡述嚙齒類動物致癌試驗在動物選擇、劑量選擇、動物數(shù)量、觀察期限及觀察指標(biāo)選擇的特點（化學(xué)致癌試驗的要點）。答：⑴動物選擇： ①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。在選擇物種和品系時，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100只 ⑶劑量選擇： 一般設(shè)3個染毒劑量組和1個對照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量 MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量 1/2或 1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2或1/3 ⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。一般情況下小鼠最少1.5年，大鼠2年

1、發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有： ⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標(biāo)低于正常對照均值2個標(biāo)準(zhǔn)差。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

2、試述發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）。答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。

3、簡述發(fā)育毒性作用的特點。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量-反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。

5、簡述常用的發(fā)育毒性替代試驗有哪幾種？ 答：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細(xì)胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗。⑵體內(nèi)初篩試驗

1、簡述四階段毒理學(xué)安全性評價的主要內(nèi)容以及主要目的。答⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要是測定LD50或LC50，對受試物的急性毒性進(jìn)行分級，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14和28天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學(xué)試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強度、性質(zhì)和靶器官，初步估計LOAEL和NOAEL，預(yù)測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設(shè)計和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。毒動學(xué)試驗——了解生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機制，獲得NOAEL和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)。

2、簡述外源性化學(xué)物危險度評定的主要步驟。答：⑴危害識別：明確外源化學(xué)物對機體損害作用存在與否⑵危害表征（劑量-反應(yīng)評定）：定量評定接觸劑量與損害程度的關(guān)系。通過劑量-反應(yīng)關(guān)系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。⑶暴露評定：確定人類實際接觸量和接觸情況。⑷危險度表征：在此接觸情況下，對人群危害度的評定。3人群流行病學(xué)調(diào)查資料：

1、在職業(yè)接觸人群或環(huán)境污染地區(qū)居民中進(jìn)行的調(diào)查

2、藥物毒性的臨床觀察

3、意外事故的原因追查

4、對志愿人員的實驗與檢測。4<全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度>（GHS）包括5部分：導(dǎo)言、物理危害、健康危害、環(huán)境危害、附件。要素：

1、按其健康、環(huán)境和物理危害對物質(zhì)和混合物進(jìn)行分類的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

2、統(tǒng)一危害公示要素，包括標(biāo)簽和安全數(shù)據(jù)單的要求

第五篇：毒理學(xué)練習(xí)

毒 理 學(xué) 練習(xí)

第一章總論

一、論述題

1．試述藥物毒性作用的類別并舉例說明

2.試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。

3.試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機制。

二、名詞解釋:

1.藥物毒理學(xué)；2.治療指數(shù) 3.安全范圍；4.毒物和毒素；

5.靶部位；6.毒性反應(yīng)；7.變態(tài)反應(yīng)；8.特異質(zhì)反應(yīng)；

第二章毒物代謝動力學(xué)

一、論述題：

1.試述藥物在體內(nèi)的分布環(huán)節(jié)的毒性。

2.試述毒代動力學(xué)的研究內(nèi)容。

二、名詞解釋：

1.毒物代謝動力學(xué)；2.吸收；3.分布；4.表觀分布容積；5.代謝；6.排泄；7.肝腸循環(huán)；8.零級動力學(xué)；9.一級動力學(xué)；10.半衰期；11.藥時曲線下面積；12.血漿清除率

第三章藥物對肝臟的毒性作用

一、簡答題

試簡述藥物引起肝損傷的常見類型

二、名詞解釋：

1.調(diào)亡；2.ALT ；3.脂肪肝

第四章藥物對腎臟的毒性作用

一、論述題

1.腎毒性藥物主要有哪些

2.試述藥物對腎臟毒性作用的基本原理

二、簡答題

試簡述如何測定腎小球濾過率

三、名詞解釋：

腎小球濾過率

第五章藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題：

1.試述藥物對心血管組織損傷類型

2.心血管毒性藥物的毒性效應(yīng)和機制

3.四類抗心律失常藥物毒性作用機制

二、簡答題

1.試簡述藥物引起心絞痛的作用機制

三、名詞解釋：

1.藥物性心肌??；2.心肌蛋白

第六章藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題

1.試述藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的常見類型

2.肺毒性作用的主要部位

二、簡答題

1.試簡述藥物引起的呼吸道反應(yīng)有哪些

三、名詞解釋

肺微粒體酶

第七章藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題

1.試述神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷的主要類型。

2.試述神經(jīng)毒性作用的機制。

3．試述產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用藥物的主要種類。

4．舉例說明藥物引起神經(jīng)肌肉損害的臨床表現(xiàn)和機制。

二、簡述題

簡述下述藥物及毒素的神經(jīng)毒性及作用機制:

1.可卡因；2．利血平；3．嗎啡；4．異煙肼；5．氨基苷類抗生素；

6．順鉑；

第八章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題

1、試述丙硫氧嘧啶致甲狀腺腫大的毒性機制

二、簡答題

1、試簡述激素間相互作用方式（3種）；

2、試簡述藥物對甲狀腺毒性的檢測方法

三、名詞解釋

1.下丘腦-垂體-內(nèi)分泌腺軸；2內(nèi)分泌腺

第九章藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題

1．試述藥物通過哪些方式對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用。

2.試述藥物引起的超敏反應(yīng)的分型、機制及生物學(xué)特點

二、簡答題

1．試簡述免疫毒性檢測的臨床試驗主要有哪些？

三、名詞解釋

1．細(xì)胞因子；2．體液免疫；3．變態(tài)反應(yīng)；4．免疫應(yīng)答

第十章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用

一、論述題

1.試述藥源性高鐵血紅蛋白血癥的毒性機制。

二、簡答題

1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷人群為什么要慎用伯氨喹啉、磺胺類等氧化類藥物?

2.試簡述抗腫瘤藥對骨髓的毒性作用

三、名詞解釋：

骨髓抑制、血小板減少癥、造血生長因子

第十三章藥物致癌作用

一、論述題：

1.試述藥物對癌基因的影響過程

二、簡答題

1.試簡述長期使用激素類藥物與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

1、致癌作用；

2、直接致癌劑；

3、間接致癌劑；

4、促癌劑；

5、癌基因

第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用

一、論述題

1.藥物生殖及發(fā)育毒性包括哪幾方面的內(nèi)容

二、簡答題

1.試簡述藥物對致畸敏感期的作用特點

三、名詞解釋：

1、胚胎毒性；

2、致畸性；

3、致畸劑；

4、母體毒性；

5、至畸指數(shù) 第十五章藥物的遺傳毒性

一、論述題

1.試論述突變引發(fā)的后果有哪幾方面？

二、名詞解釋

1、突變；

2、遺傳毒性；

3、致突變性；

4、誘發(fā)突變

第十六章藥物成癮和藥物依賴性

一、論述題

1.試述阿片類藥物的成癮機制

2.試述阿片類藥物美沙酮替代戒毒治療法

二、簡答題

1.試述易產(chǎn)生依賴性的藥物有哪些。

2．以嗎啡為例，論簡述戒斷綜合癥的特征及臨床表現(xiàn)。

1.精神依賴性；2.生理依賴性； 3.藥物成癮；4.稽延癥狀 第二十章全身用藥的毒性研究

一、論述題

1．試述急性毒性試驗的目的及依據(jù)。

二、簡答題

1.試簡述長期毒性試驗如何分組及確定給藥劑量和周期

三、名詞解釋

1、LD50；

2、ED50；

3、最大耐受量；

4、最大給藥量；死量；

第二十四章藥物臨床應(yīng)用的毒性問題

一、論述題

1.試述臨床用藥產(chǎn)生毒性與機體有何相關(guān)性

二、簡答題

1.試簡述藥物中毒急救的一般處理步驟

三、名詞解釋

1.藥源性疾病；2.藥物不良反應(yīng)的自發(fā)呈報系統(tǒng)

5、近似致