第一篇：毒理學(xué)論文

青島農(nóng)業(yè)大學(xué) 課程結(jié)業(yè)論文

課程：食品毒理學(xué)

學(xué)院：食品科學(xué)與工程學(xué)院姓名：王法鵬（20106463）班級：10級質(zhì)檢專一 指導(dǎo)老師：于春娣

完成時間：2011年12月19日

對鬼臼毒素及衍生物的研究現(xiàn)狀及趨勢

【摘要】鬼臼毒素是治療尖銳濕疣最有效的天然藥物之一，被美國FAD列為治

療尖銳濕疣的一線藥物；同時，鬼臼毒素在治療白血病和肺癌等癌癥中也有顯著

療效。從鬼臼毒素資源植物考證、鬼臼毒素的研究現(xiàn)狀兩個方面闡述了目前鬼臼

毒素的研究概況，旨在為鬼臼毒素資源植物的合理開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。從鬼

臼的藥源分析到分離鬼臼毒素；從生物合成到植物細胞培養(yǎng)技術(shù)增加產(chǎn)量的應(yīng)

用；從構(gòu)效關(guān)系的研究到藥理活性研究已成為熱點一本文綜述相關(guān)研究的最新進

展。

【關(guān)鍵詞】鬼臼毒素資源植物研究現(xiàn)狀衍生物研究現(xiàn)狀。

Treatment of condyloma acuminatum of podophyllotoxin is one of the most effective

natural medicines, is the United States FAD for treatment of condyloma acuminatum

of first-line drugs;at the same time, Podophyllotoxin in the treatment of leukemia and

lung cancer and other cancers also have a significant effect.From podophyllotoxin

plant resources research, podophyllotoxin research present situation two aspects of the

current research situation of podophyllotoxin as podophyllotoxin plant resources, to

provide scientific basis for the rational development and utilization of.From

podophyllum medicine source analysis to the separation of podophyllotoxin;from the

biosynthesis of plant cell culture technology to increase the yield of application;from

the structure-activity relationship studies to pharmacological research has become a

hot one this paper reviews the new research progress of related.[key word]Podophyllotoxinplant resourcesresearch statusderivativesresearch status.一、前言

鬼臼毒素，早在1880年就從美洲桃兒七的樹脂中分離結(jié)晶性成分PT，于

1960年合成品一依托泊苷和替尼泊苷，1971年臨床應(yīng)用，1983年先由美國FDA

批準上市，2002年楊顯志等 從云南境內(nèi)的桃兒七南方山荷葉和川八角蓮等植物

中，分離到6株能產(chǎn)PT的內(nèi)生真菌，為生物合成到植物細胞培養(yǎng)技術(shù)增加產(chǎn)量

提供了條件。鬼臼類中藥，應(yīng)用歷史悠久，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載。我國目前所用鬼臼類生藥，主要包括八角蓮屬、桃兒七屬及山荷葉屬多種植物的根

莖及根，具有祛風(fēng)濕、活血止痛、鎮(zhèn)咳平喘、祛痰等功能，近年來研究表明，鬼臼類中藥主要成分為鬼臼毒素類芳基四氫萘木脂素,具有較強的抗腫瘤、抗病毒活性，鬼臼黃酮及部分樹脂具有鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰、抑菌作用嘲。臨床用鬼臼毒素的半合成衍生物VP—

16、VM—26等治療小細胞肺癌、淋巴癌、白血病、睪丸癌等問。

二、鬼臼毒素的資源植物及其功效研究

1、鬼臼毒素植物來源

歷代本草及藥物典籍中亦多有鬼臼的記述，我國有小葉蓮為小檗科植物鬼臼的干燥成熟果實“墨地”藥用。近代文獻中將鬼臼的原植物定為桃兒七。陳毓亨教授考證我國古代所謂鬼臼不是桃兒七，主要種類是八角蓮或六角蓮，且將鬼臼類植物系統(tǒng)整理，確認其隸屬于小檗科，包括八角蓮屬、桃兒七屬、山荷葉屬，三屬12種植物，我國有10種。

2、藥物功效研究

根據(jù)市場調(diào)查，我國鬼臼仍以民間藥用為主，市場上藥以59％來源于八角蓮，29％來源于桃兒七，7％為南方山荷葉。桃兒七的生藥民間叫“鬼臼”。玉簪始記于《本草綱目》以民間鬼臼藥用。中醫(yī)治療惡性腫瘤主張“辨病辨證”相結(jié)合，對腦膠質(zhì)細胞瘤和胸部腫瘤的劑量可大一些，而對腸胃道腫瘤劑量要小一點，確有一定療效。對良性腫瘤如子宮肌瘤也有效。

三、鬼臼毒素研究現(xiàn)狀

鬼臼毒素是一類具有顯著抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，木脂素是一類具有顯著細胞毒性的天然活性物質(zhì)，這類物質(zhì)主要包括鬼臼毒素、表鬼臼毒素、去甲鬼臼毒素、α—足葉草脂素、β—足葉草脂素、5—甲氧基鬼臼毒素、錫金鬼臼毒素及酮基本木脂素等成分。鬼臼根莖中含有PT、脫氧PT、去氫PT和苦足葉素及苷類物質(zhì)。鬼臼木脂類及它們的苷類都有抑制癌細胞增殖作用，這類木脂類的細胞毒性主要在于強烈的紡錘體毒性。PT類和微管蛋白結(jié)合，致使復(fù)制后的染色體不能分離。PT及衍生物因細胞毒性而具有抑制癌細胞增殖的作用，其機理是① 抑制細胞微管聚合，使細胞分裂停止在中期。阻止有絲分裂 ；②抑制拓撲異構(gòu)酶II活性。形成穩(wěn)定的DNA拓撲異構(gòu)酶II一藥物分子復(fù)合物，造成DNA雙鏈或單鏈的斷裂，導(dǎo)致DNA異常重組；③抑制細胞對胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤等各類核苷的攝取，從而抑制細胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。此外，PT及衍生物都有相連的兩個芳香環(huán)，能讓活潑的氧自由基形成，干擾細胞氧化還原系統(tǒng)。

1、鬼臼毒素類藥物的特性與功能

20世紀40年代首次報道鬼臼毒素具有秋水仙堿的作用，并進一步證實鬼臼毒素具有強抗癌活性。60年代中期VP16—213和VM—26問世，臨床測試具有廣譜抗癌活性：對小細胞肺癌、皋丸癌、白細胞癌、淋巴肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、霍杰金氏癥等多種癌癥有特殊療效。

2、鬼臼毒素的作用機理及構(gòu)效關(guān)系

人們對鬼臼毒素抗癌藥物進行了研究，在構(gòu)效關(guān)系、作用機理等方面取得了一些進展，并已深入到分子水平。研究表明，鬼臼毒素衍生物由于結(jié)構(gòu)的不同存在2種不同的作用機理；4ˊ位為甲氧基的鬼臼毒素衍生物主要作用于微管而抑制細胞的有絲分裂，使其停止于M期，即阻止微管蛋白形成微管；4ˊ位為羥基的鬼臼毒素衍生物則是通過DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ而起作用，使細胞周期終止于G期(DNA合成前期)鬼臼類木脂素還能抑制細胞對胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘧啶、鳥嘧啶等各種核苷的提取，從而抑制細胞DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成。

3、天然鬼臼毒素的獲得途徑

從植物中直接提取鬼臼毒素，在目前看來還是最有效、最經(jīng)濟、最迅速的辦法，但也有許多亟待解決的問題，包括資源、持續(xù)供給和生態(tài)學(xué)問題，而且產(chǎn)品的分離純化步驟繁多、復(fù)雜，也是最難解決的問題之一。植物細胞組織培養(yǎng)分化難度大、細胞培養(yǎng)中細胞生長與產(chǎn)物均不穩(wěn)定，一時無法實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。特別是為了適應(yīng)隨著傳統(tǒng)中藥就要盡可能地逐步做到含單一明確成分的單方，這固然可以通過提純技術(shù)的提高來實現(xiàn)，但如果能夠?qū)ふ业焦砭识舅馗吆康男沦Y源，則顯然更有助于提高經(jīng)濟效益，而利用微生物生產(chǎn)抗生素單體的成功事例為發(fā)掘用于工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)鬼臼毒素類物質(zhì)的微生物資源提供了很好的啟迪。

基于某些內(nèi)生真菌能產(chǎn)生和其宿主植物相同或相似生理活性物質(zhì)的特點，對產(chǎn)鬼臼毒素等抗癌藥用植物內(nèi)生真菌的篩選，并通過真菌發(fā)酵生產(chǎn)可以得到活性產(chǎn)物。而微生物(真菌)易培養(yǎng)，易控制，生長快，并可通過誘變育種、細胞融合、基因工程等手段改良菌種生產(chǎn)性能，大幅度提高產(chǎn)量，組織工業(yè)化生產(chǎn)，因而利

用植物內(nèi)生真菌發(fā)酵生產(chǎn)鬼臼毒素這一新途徑具有十分廣闊的研究開發(fā)前景。

四、鬼臼毒素的研究展望

目前鬼臼毒素的市場需求旺盛，對野生資源植物的過度采挖，導(dǎo)致大多野生資源植物處于瀕臨滅絕的境地。利用人工途徑生產(chǎn)鬼臼毒素是破解市場供應(yīng)不足和保護野生植物資源的主要途徑。盡管內(nèi)生真菌也可產(chǎn)生鬼臼毒素，但需要投入大量資金建立規(guī)模化繁殖的工廠，并且操作過程中動力消耗大，生產(chǎn)效率低下，因此利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)鬼臼毒素困難重重；在利用代謝工程手段生產(chǎn)鬼臼毒素方面，華盛頓州立大學(xué)Vincent Burlat教授的研究組在鬼臼毒素生物合成的分子遺傳學(xué)和生物化學(xué)方面，取得了實質(zhì)性的進展，已經(jīng)克隆鬼臼毒素生物合成途徑上多個基因，并采用異源表達并純化重組蛋白，結(jié)合前體飼喂驗證功能，證明了獲得的目的基因是鬼臼毒素合成途徑上的功能基因，為利用代謝工程手段實現(xiàn)鬼臼毒素的生產(chǎn)奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。因此，通過克隆鬼臼毒素生物合成途徑上的關(guān)鍵酶基因，并借助載體構(gòu)建手段，將其轉(zhuǎn)入相應(yīng)的資源植物基因組內(nèi)，建立高效表達的鬼臼毒素高含量的轉(zhuǎn)基因植株，成為今后開發(fā)藥用植物、生產(chǎn)鬼臼毒素的發(fā)展趨勢。

五、結(jié)語

鬼臼毒素具有顯著的生物活性，在治療腫瘤．外用治療尖銳濕疣、牛皮癬有一定療效。桃兒七、八角蓮均屬于我國的瀕危藥用植物，植物體內(nèi)含有木脂素類化合物，具有廣泛的生理活性，經(jīng)濟和藥用價值都比較高，尤其是在針對腫瘤的治療上有廣泛的應(yīng)用前景。但是由于鬼臼毒素資源植物資源量較少，生長速度緩慢及生態(tài)保護問題，制約了天然藥物的進一步開發(fā)。利用代謝工程技術(shù)，將其生物合成途徑上的關(guān)鍵酶基因進行克隆，并轉(zhuǎn)入其受體植物內(nèi)，建立鬼臼毒素高效表達的植株，對保護鬼臼毒素植物資源和保證藥物供應(yīng)等有重要指導(dǎo)意義，并為開發(fā)植物藥生產(chǎn)的新途徑提供科學(xué)依據(jù)。

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第二篇：環(huán)境毒理學(xué)論文

重金屬汞對海洋生物和人類的影響

一、摘要：

各種形態(tài)的汞對生物的毒性作用及與環(huán)境間的相互影響，介紹了汞元素在生物體中的積累特征。并且通過簡要介紹海洋生態(tài)系統(tǒng)的現(xiàn)實狀況，重金屬的污染情況和對海洋生物的影響。從整體上來理解重金屬與海洋生物之間的相互作用，還有對人類的影響。

二、關(guān)鍵詞：

重金屬汞、環(huán)境污染、食物鏈、人類。

三、正文

1.汞的生理作用及其環(huán)境影響

汞是一種對人體有害的高毒性重金屬元素, 又是一種在工業(yè)上有多種用途的重要金屬。現(xiàn)在全世界每年生產(chǎn)汞約1萬噸,并以每年2%的速度繼續(xù)遞增, 二十世紀九十年代以來, 進入海洋的汞估計總量達20萬t[ 1]。因此汞污染已成為一個全球性污染問題,引起了全世界各國的廣泛關(guān)注。自然界中的汞主要以單質(zhì)汞(Hg)、無機汞(Hg +、Hg2+ 鹽及其配合物)和有機汞(烷基汞、苯基汞)的形態(tài)存在, 各種形態(tài)的汞在自然界中可以發(fā)生多種生物轉(zhuǎn)化和化學(xué)轉(zhuǎn)化。不同形態(tài)(chemicalspecies)的汞對生物的毒性大小和作用機理差異很大。金屬汞有高的擴散性和脂溶性, 由于汞的蒸氣壓很低, 因此易通過呼吸作用進入生物體,并通過血腦屏障(blood brain barrier)進入腦組織, 在腦組織中被氧化成汞離子。汞離子由于較難通過血液屏障, 被蓄積在腦組織中, 從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重損害;而且由于汞與細胞膜結(jié)合后會抑制糖穿過細胞膜的主動輸送, 使鉀對細胞膜的透性增加, 造成對腦細胞的糖分供應(yīng)不足而導(dǎo)致腦細胞能量缺乏;可溶性的無機汞化合物也有較高毒性, 它們通過消化道進入人體后, 容易在腎臟和肝臟中蓄積;烷基汞很容易溶于有機物中, 特別易溶于細胞膜或腦組織的類脂里, 其碳-汞共價鍵不易破壞, 對生物體造成極大危害。例如: 烷基汞化合物能通過胎盤屏障(Placenta barrier)進入胎兒組織, 毒害胎兒, 造成胎兒死亡、畸形、個體弱小等。甲基汞可以迅速地經(jīng)血液到達腦部, 對大腦皮層和小腦造成不可逆損害。

2．海洋中的汞金屬

進入海洋環(huán)境中的汞,在海洋環(huán)境中可進行一系列的生物轉(zhuǎn)化和化學(xué)轉(zhuǎn)化。無論對于動物還是浮游生物, 汞的毒性作用較其它重金屬都是最大的[2],而一般各種海洋生物對重金屬都具有較大的富集能力, 通過食物鏈作用, 其富集系數(shù)可高達幾十至幾十萬倍。例如海水中汞的濃度約0.09 ng/g[3],而海豚體內(nèi)甲基汞濃度可達1g/g[12]。因此, 人們在食用海產(chǎn)品后, 就可能有較多的汞進人體內(nèi)并造成危害。1953年和1964年, 日本水俁市和新瀉市居民中流行的水俁病就是由于附近工廠排放物中含有高濃度的汞酸,在海洋中被甲基化成甲基汞,甲基汞通過食物鏈以高濃度聚集在水俁灣的魚類和貝殼類體內(nèi), 致使人食用以后, 產(chǎn)生慢性甲基汞中毒。同樣,1967~ 1968年,瑞典人對湖泊死鳥事件進行調(diào)查分析后也發(fā)現(xiàn)死鳥是覓食湖中含烷基汞的魚引起的。在汞的各種形態(tài)中, 烷基汞對生物及人類危害最大, 也是汞污染中最嚴重的物質(zhì)。自然界中本無烷基汞, 烷基汞是由金屬汞和各種汞的化合物在自然環(huán)境中通過厭氧甲烷細菌轉(zhuǎn)化為甲基汞, 甲基汞通過浮游生物進入食物鏈并被富集。從分子水平和化學(xué)性質(zhì)上來看汞對生物體的危害:Hg2+ 是一種無機軟酸, 與屬于軟堿的硫化物有高度的親和性, 因此在缺氧水體中, 汞與硫可以結(jié)合成極難溶的HgS。在生物體內(nèi), 各種形態(tài)的汞轉(zhuǎn)化成二價汞離子(Hg2+),汞離子與體內(nèi)的巰基(-SH)、二巰基(-S-S-)具有很強的親和性, Hg-S反應(yīng)是汞產(chǎn)生中毒作用的基礎(chǔ)。由于生物體內(nèi)一些具有重要生物活性的酶, 其活性中心是巰基, 汞與巰基結(jié)合, 可使酶喪失活性。例如, 由于硫辛酸和輔酶A 內(nèi)的巰基與汞作用, 導(dǎo)致汞干擾大腦丙酮的代謝;甲基汞侵入人體后, 通過肝臟轉(zhuǎn)入血液, 同紅血球中血紅素分子的巰基結(jié)合, 生成穩(wěn)定的巰基-烷基汞(R-S-S-HgCH3), 再經(jīng)過血液循環(huán), 侵入大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng), 這便是水俁病的成因。谷胱甘肽(GSH)本身在血液紅細胞中發(fā)生, 有重要的生物功能, 包括維持巰基基團的活性, 保持血紅蛋白不被H2O2 氧化等功能。Hg2+ 極易與谷胱甘肽形成簡單絡(luò)合物, 如下圖所示,Hg2+ 專屬性地與-SH 基團鍵合, 使其氧化還原功能損失。此外, 汞還可以通過與氨基、羥基、磷酸基牢固結(jié)合而與嘌呤、嘧啶堿類、核苷、核苷酸、核酸絡(luò)合,這些作用無疑會使細胞膜的酶功能與結(jié)構(gòu)改變, 以致細胞膜受損, 導(dǎo)致突變作用, 在低濃度下對一系列酶產(chǎn)生特異性抑制效應(yīng)[4~5]。

3.海洋中重金屬汞的來源

海洋中重金屬汞的來源可分為天然來源和人為來源兩大類。天然來源如海底火山噴發(fā)將地殼深處的重金屬汞帶上海底，經(jīng)過海洋水流的作用把重金屬汞及其化合物注入海洋；地殼巖石風(fēng)化后通過陸地徑流、大氣沉降等方式也將重金屬汞注入海洋，構(gòu)成了海洋重金屬汞的環(huán)境本底值。環(huán)境本底值對于判斷海洋環(huán)境污染程度和評定海洋環(huán)境質(zhì)量的優(yōu)劣具有重要的意義。人為來源如礦山與海洋油井的開采、工農(nóng)業(yè)污水、廢水的排放（如電鍍、冶金、蓄電池、制革、顏料、涂料以及化工廠的排水、重金屬農(nóng)藥廠廢水的排放和重金屬農(nóng)藥的流失等）[6]。近半個世紀以來，由于工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的快速發(fā)展，特別是沿海地區(qū)的輕工業(yè)和重工業(yè)的快速發(fā)展，導(dǎo)致了世界范圍內(nèi)的海洋環(huán)境重金屬汞污染日益嚴重。據(jù)估計，全世界每年由于礦物燃燒而進入海洋中的汞有3000多噸。此外，含汞的礦渣和礦漿，也將一部分汞釋入海洋。由此，全世界每年因人類活動而進入海洋中的汞達一萬噸左右，與目前世界汞的年產(chǎn)量相當(dāng)。自從1924年開始使用四乙基鉛作為汽油抗爆劑以來，大氣中鉛的濃度急速地增高。通過大氣輸送的鉛是污染海洋的重要途徑，經(jīng)氣溶膠帶入開闊大洋中的鉛、鋅、鎘、汞和硒較陸地輸入總量還50％。

3.1重金屬汞的危害

重金屬汞污染具有來源廣、殘毒時間長、蓄積性、難以降解、污染后不易被發(fā)現(xiàn)并且難于恢復(fù)、易于沿食物鏈轉(zhuǎn)移富集等特征,能夠直接或間接作用于生物體DNA ,會引起海洋生物的遺傳物質(zhì)發(fā)生突變,引起生長緩慢,異常發(fā)展,降低胚胎、幼體及成體的存活率,通過敏感種的滅絕導(dǎo)致生態(tài)退化,對生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)成直接和間接的威脅[7、8、9]。從而使生物物種和群落發(fā)生改變,影響生物多樣性,降低生物資源的利用價值。

3.2重金屬汞對魚類的影響

海洋魚類是海洋生態(tài)系統(tǒng)的高級消費者，也是人類重要的食物來源。進入海洋的重金屬汞，一方面通過食物鏈和直接的接觸進入魚類的機體而產(chǎn)生毒性，影響其生存；另一方面在其體內(nèi)積累或富集的重金屬汞會進一步危害以魚為食的海鳥、海洋哺乳類和人類。所以，人們對魚的重金屬汞毒理方面進行了大量的研究，特別是20世紀50年代的“水俁事件”以來，對近海海灣和河口的水質(zhì)和沉積物的重金屬污染及水生生物體內(nèi)的重金屬汞含量進行了大量研究。由于重金屬汞性質(zhì)穩(wěn)定，不易分解，脂溶性強，與蛋白質(zhì)或酶有較高的親和力，被攝入動物體內(nèi)

后即溶于脂肪，很難分解排泄，就會長期殘存在生物體內(nèi)，隨著攝入量的增加，這些物質(zhì)在體內(nèi)的濃度會逐漸增大，進而通過食物鏈的轉(zhuǎn)移，是處于高位營養(yǎng)級的生物受到危害。因此，海豚作為海洋生物食物鏈的高級消費者，它體內(nèi)的重金屬汞的含量是非常高的，而一些日本人為了牟取暴利，把海豚大量屠殺并偽裝成鯨魚肉出售，是具有很高的危險度的。

四、參考文獻：

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第三篇：藥物毒理學(xué)小論文

藥

說起藥，我們會想到各式各樣包裝里包的不同顏色、形狀、味道、物理狀態(tài)的要，吃下去這些藥，我們會期待奇跡的發(fā)現(xiàn)——病痛瞬間消失、重拾健康。但是在新聞的報道下，部分藥品的副作用與不良反應(yīng)實在是令人震驚，為了更好的管制藥品的上市，新藥上市之前，往往都要進行臨床前藥物毒理學(xué)評價。而能被我們所能購買的藥，往往都是通過了臨床前藥物地理學(xué)評價的，讓我們好好認識一下臨床前藥物毒理學(xué)評價。

臨床前藥物毒理學(xué)評價（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測測提供重要信息。

臨床前藥物毒理學(xué)評價的目的和意義：通過動物實驗以確立：出現(xiàn)毒性反應(yīng)的癥狀、程度、劑量、時間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。通過上述資料的獲得，達到預(yù)測人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。

臨床前藥物毒理學(xué)評價程序：

1、急性毒性試驗(acute)：

判斷反應(yīng)與藥物作用相關(guān)性：

時間、發(fā)生率、劑量-反應(yīng)關(guān)系

動物種屬及背景數(shù)據(jù)

病理學(xué)檢查結(jié)果

同類藥物特點

安全范圍、毒性嚴重程度及可恢復(fù)性

毒性作用靶器官

毒性可能涉及部位

大體解剖和組織病理學(xué)檢查結(jié)果

2、長期毒性試驗(chronic)

結(jié)合藥學(xué)，藥理學(xué)、PK、TK和其它毒理學(xué)研究(+臨床研究)，綜合評價

找到：不良反應(yīng)(T&D&R)、毒性靶器官(O)、安全范圍(S)、臨床需重點檢測指標(→)及臨床監(jiān)護或解救措施(A)

3、特殊毒性試驗(遺傳、生殖、致癌)

研究是否會引起畸胎、腫瘤，對遺傳物質(zhì)是否有損傷等；特殊毒性試驗存在著種屬差異性

4、其它毒性試驗(過敏、刺激 etc.)

臨床前藥物毒理學(xué)評價局限性：種屬差異（假陽性或假陰性）、實驗動物數(shù)量有限、健康狀態(tài)不同、研究方法的局限。

新藥上市后仍應(yīng)注意的問題：了解臨床前藥物毒理學(xué)評價的局限性，能更好地認識新藥在臨床試驗時，甚至上市后，動物實驗未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。應(yīng)密切關(guān)注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發(fā)揮治療作用時，對人類造成的毒性反應(yīng)。

嚴重的藥害事件使人們認識到臨床前藥物毒理學(xué)評價的重要意義。臨床前藥物毒理學(xué)評價涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測提供重要信息。了解藥物毒理學(xué)研究的局限性，能更好地認識新藥在臨床試驗時，甚至上市后，動物實驗未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。應(yīng)密切關(guān)注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發(fā)揮治療作用時，對人類造成的毒性反應(yīng)。隨著藥物毒理學(xué)研究思路的改變,各種新技術(shù)的成功應(yīng)用將會改變?nèi)藗儗Χ纠韺W(xué)的觀念,重視藥物毒理學(xué)的發(fā)展,應(yīng)用藥物毒理學(xué)的新技術(shù)、新思路提高藥物研發(fā)的成功率。總而總之，藥物并不像我們的想像那樣神奇，是藥三分毒，提倡健康飲食，加強鍛煉來抵抗外來疾病。健康需要和我們的良好的生活習(xí)慣聯(lián)系起來，有好的生活習(xí)慣我們會守終生。

第四篇：毒理學(xué)簡答題

1.藥物毒性臨床前評價通常做哪些試驗? 第一水平急性毒性試驗：

（1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗；（3）致突變活性初篩。

第二水平長期毒性試驗（第一階段）

（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑；（2）器官毒性試驗、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查；

（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗；

（5）受試動物的藥代動力學(xué)研究；（6）行為試驗；

（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。

第三水平長期毒性試驗（第二階段）（1）動物長期毒性試驗（半年以上）；（2）哺乳類動物致突變試驗；（3）嚙齒類動物2年致癌試驗；（4）人類藥代動力學(xué)試驗；（5）人類臨床試驗；

（6）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。

四、簡答題

1.毒物是否產(chǎn)生毒性與下列因素有關(guān)？（1）藥物固有的作用特征（2）到達靶器官的量和滯留時間（3）機體對藥物的處置能力（4）機體靶器官對藥物的易感性

2.在那些情況下測定血漿或體液中代謝產(chǎn)物的濃度更重要？(1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時；

(2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時；(3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時；

五、論述題

1.藥物毒代動力學(xué)的研究目的?(1)通過給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系,闡明引起試驗動物全身申毒的量效關(guān)系和時效關(guān)系；

(2)結(jié)合藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，預(yù)測這些毒理學(xué)結(jié)果與臨床用藥安全性之間的關(guān)系提供資料；(3)明確重復(fù)用藥對動力學(xué)特征的影響;(4)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；(5)明確動物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全 用藥提供依據(jù)。

2.毒代動力學(xué)研究實驗設(shè)計包括哪些內(nèi)容?（1）藥物毒性效應(yīng)的量化（2）采樣時間點的調(diào)整

（3）確定劑量水平以達到合適的中毒量（4）中毒程度的評估（5）毒性作用復(fù)雜因素探索（6）給藥途徑（7）代謝產(chǎn)物的測定（8）數(shù)據(jù)的統(tǒng)計評價（9）分析方法（10）報告

1.論述肝損傷的評價過程中血液學(xué)試驗并介紹指標的意義？（1）血清白蛋白（意義自己寫）（2）凝血酶原時間（3）血清膽紅素（4）染料廓清試驗（5）藥物廓清試驗（6）血清肝臟酶測定

三、簡答題

1.環(huán)孢素A的臨床腎毒性表現(xiàn)在？（1）急性可逆性腎損傷；（2）急性血管損傷；（3）慢性腎間質(zhì)纖維化

藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機制并舉例：嗎啡：引起呼吸中樞抑制；箭毒生物堿：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導(dǎo)的氧化損傷；多柔比星：細胞毒藥物對肺泡的直接損害；胺碘酮：細胞內(nèi)磷脂的沉積；紫杉醇：介導(dǎo)P物質(zhì)的釋放；環(huán)磷酰胺：致癌變作用。

15.急性毒性實驗的目的：①通過實驗測定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要參數(shù)；②通過觀察動物中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒作用效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)關(guān)系和對人體產(chǎn)生所害的危險性；③為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實驗研究以及其他毒理實驗提供接觸劑量設(shè)計依據(jù)；④提供毒理學(xué)機制研究的初步線索。

16.常用的致突變試驗？a細菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）；b微核試驗：c染色體畸變分析；d姐妹染色單體交換試驗SCE；e果蠅伴性隱性致死試驗；f顯性致死試驗；g程序外DNA合成試驗；h單細胞凝膠電泳試驗。17.微核試驗的原理和其檢測的終點是什么？

原理：是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個染色體，在細胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨形成的次核，因其比主核小，故稱微核。檢測的終點：（1）染色體或染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。

18、簡述Ames 試驗、微核試驗的基本原理。

答：⑴Ames 試驗，又稱細菌回復(fù)突變試驗，是利用突變體的測試菌株，觀察受試動物能否糾正或補償突變體所攜帶的突變改變，判斷其致突變性。⑵微核試驗MNT，是觀察受試動物能否產(chǎn)生微核的試驗，主要可檢出DNA 斷裂劑和非整倍體誘變劑。

19.發(fā)育毒性概念及表現(xiàn)？a、指出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。b、表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長改變，結(jié)構(gòu)異常，功能缺陷。

20.舉例說明致突變試驗所反應(yīng)的遺傳學(xué)終點？a.DNA完整性的改變b.DNA重排或交換c.DNA堿基序列改變 d.染色體完整性改變e.染色體分離改變。

21.急性毒性試驗的目的：急性毒性（acute toxicity）是指機體（實驗動物或人）一次或24h 內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。a求出致死劑量及其他機型毒性參數(shù).b觀察中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價讀物的杜小影特征，靶器官，劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性.c.為其他獨立試驗提供接觸劑量和選擇觀察指標的依據(jù).d.為毒理學(xué)機制研究提供線索。

22急性毒性試驗方法的要點：a物質(zhì)蓄積：試驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，用

化學(xué)分析方法能夠測得機體內(nèi)存在該化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物.b功能蓄積：有的化學(xué)物在長期接觸后，機體內(nèi)雖不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用.c亞慢性毒性：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間，較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。

23、簡述亞慢性毒性試驗研究動物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴實驗動物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗期較長，所以被選擇動物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g 左右大鼠100g 左右。

⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴格的規(guī)定，30 天試驗不得超過10g/100g 飼料，亞慢性90 天試驗不得超過8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過5g/100g 飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。亞慢性毒性試驗每日染毒的時間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。

24、亞慢性和慢性毒性試驗有哪些觀察指標？

答⑴觀察指標有①一般觀察：觀察實驗動物的進食量、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等；②實驗室檢測項目：血液學(xué)指標、血液生化學(xué)指標、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標觀察時間、特異性指標及其他

25、簡述靜式吸入染毒與動式吸入染毒法的優(yōu)缺點。

答：⑴靜式吸入染毒法：實驗動物臵于一個有一定體積的密閉容器內(nèi)，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動物數(shù)、時間，依據(jù)實驗動物最低需氣量計算。①優(yōu)點：設(shè)備簡單、操作方便、經(jīng)濟、受試物消耗少，適合于小鼠方②缺點：氧氣減少，濃度不穩(wěn)定，經(jīng)皮吸收，不適合稍大動物⑵動式吸入染毒方法：即采用機械通風(fēng)為動力，連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜內(nèi)，并排出等量的污染氣體，使染毒濃度保持相對穩(wěn)定。動式吸入染毒裝臵的組成：染毒柜、機械通風(fēng)系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。①優(yōu)點：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長時間的慢性吸入染毒及大動物急性吸入染毒。②缺點：設(shè)備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復(fù)雜，費時費工，易于污染操作室環(huán)境。26.亞慢性毒性實驗的目的：a.研究受試物亞慢性毒性劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。B.觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜，毒作用特點和毒作用靶器官.c.觀察受試物亞慢性毒性作用的可逆性.d.為慢性毒理實驗的劑量設(shè)計和觀察指標提供依據(jù).e為在其他實驗（急性，亞急性，其他動物種屬的亞慢性試驗等）中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動物物種毒效應(yīng)的差異，為受試物毒性機制研究和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。

27列出并描述五種類型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化學(xué)物以相同的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅他們的效力不同。它們對機體產(chǎn)生的毒效應(yīng)等于各個外源化合物單獨對機體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和.b獨立作用：當(dāng)兩種或兩種以上外源化合物對機體作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的

靶部位或靶器官之間生理關(guān)系較為不密切，此時各外源化合物的毒性效應(yīng)表現(xiàn)為各自的毒性效應(yīng).c：兩種或兩種以上的外源化合物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個外源化合物單獨對機體的毒效應(yīng)總和，即毒性增強.d：增強作用：一種化合物對某些器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化合物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強，即為加強作用.e：拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化合物單獨毒性效應(yīng)的總和。

28、簡述終毒物的四種類型。

答：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。⑶親核物；⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機制。

29、簡述靶分子反應(yīng)的幾種類型。

答：⑴非共價結(jié)合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共價結(jié)合：親電子劑以共價結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。⑶去氫反應(yīng)：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫＂入娮愚D(zhuǎn)移。⑸酶促反應(yīng)。30、毒理學(xué)試驗染毒途徑有哪些？

答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑；②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動式吸入染毒；③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮LD50）所需的實驗動物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟，也常用大鼠代替。④注射染毒。

31、簡述急性毒性試驗動物的選擇。

答：急性毒性試驗動物的選擇：大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗動物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；動物的性別是雌雄各半。

32、簡述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果。

答：⑴基因突變，1.根據(jù)基因結(jié)構(gòu)的改變分類：包括堿基臵換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。2.根據(jù)堿基臵換后果分為：①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變；②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。3.按照突變的方向分類為正向突變和回復(fù)突變。

⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。

33、簡述生殖細胞突變和體細胞突變的后果。答：突變的后果取決于化學(xué)毒物所作用的靶細胞。⑴生殖細胞：①致死性突變（顯性致死：雜合子就引起胚胎死亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突變（顯性遺傳：雜合子就出現(xiàn)疾病；隱性遺傳：純合子或半合子才出現(xiàn)疾病）。⑵體細胞：①癌變（體細胞突變是細胞癌變的重要基礎(chǔ)）；②致畸胎；③其他不良后果。

34、簡述化學(xué)致突變作用的模式以及常見的DNA 損傷修復(fù)機制。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷-修復(fù)-突變。只有修復(fù)功能飽和或能力不足時才會引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。⑵常見修復(fù)機

制：⒈直接修復(fù)：依賴光聚合酶的光復(fù)活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。⒉核苷酸切除修復(fù)：DNA 內(nèi)切酶、DNA 聚合酶、DNA 連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機制。3堿基切除修復(fù)：DNA 糖基酶，AP 內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。4錯配修復(fù)：識別并出去錯配的堿基對。5雙鏈斷裂修復(fù)：包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助；6交聯(lián)修復(fù)：DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會引起雙鏈斷裂，機體啟動兩種修復(fù)為無誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。

35、遺傳毒理學(xué)試驗的主要遺傳學(xué)終點有哪些? 答：遺傳毒理學(xué)試驗的主要遺傳學(xué)終點有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA 原始損傷。

36、簡述遺傳毒理學(xué)試驗成組應(yīng)用的原則。

答：成組試驗原則：①一組可靠的試驗系統(tǒng)應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點。②通常的實驗材料有病毒、細菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。包括進化程度不同的物種，至少應(yīng)包括真核和原核兩個系統(tǒng)。③體內(nèi)試驗與體外試驗配合。

37.外源化合物的致突變的類型？主要有三種，包括

1、基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點突變，可分為堿基臵換和移碼突變兩種類型

2、染色體畸變，指染色體結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，染色體結(jié)構(gòu)異常的主要類型有，缺失、重復(fù)、倒位、易位。

3、染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。

38.IARC對化學(xué)致癌物的分類？

a、組1，對人類是致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。b、組2又分兩組：組2A，對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分;組2B，對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分。c、組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進行分類。D、組4，人類可能非致癌物。

39、簡述化學(xué)致癌的三個過程及主要特征。答：包括引發(fā)、促長、進展三個階段。

⑴引發(fā)階段的主要特征：①不可逆性、引發(fā)細胞在形態(tài)學(xué)上無法識別；②對外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感、引發(fā)細胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動；③需經(jīng)細胞分裂“固定突變”，劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段的主要特征：①在基因表達和細胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進展階段的主要特征：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強；③生化學(xué)和免疫性狀改變。

40、簡述化學(xué)致癌物的分類。

答：根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機制和模式分類：⑴遺傳毒性致癌物，其中又可分為直接致癌物（不需代謝活化而與親核分子共價結(jié)合為加合物）和間接致癌物（需經(jīng)代謝活化才有致癌作用）；⑵非遺傳毒性致癌物，包括致癌劑 激素 免疫抑制劑 固態(tài)物質(zhì) 過氧化物酶體增生劑 細胞毒物；⑶暫未確定遺傳毒性的致癌物。

41、簡述嚙齒類動物致癌試驗在動物選擇、劑量選擇、動物數(shù)量、觀察期限及觀察指標選擇的特點（化學(xué)致癌試驗的要點）。

答：⑴動物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。在選

擇物種和品系時，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100 只⑶劑量選擇： 一般設(shè)3 個染毒劑量組和1 個對照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2 或1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2 或1/3 ⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。一般情況下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年

42、發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？

答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照均值2 個標準差。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

43、試述發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）。

答：⑴著床前期：一般認為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。

44、簡述發(fā)育毒性作用的特點。

答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量-反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。

45、簡述傳統(tǒng)致畸試驗要點 答：傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗是評定外源化學(xué)物是否具有致畸作用的標準方法，動物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗陽性對照物的是維生素A、敵枯雙、五氯酚鈉。

46、簡述常用的發(fā)育毒性替代試驗有哪幾種？

答：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細胞試驗。⑵體內(nèi)初篩試驗

47、簡述四階段毒理學(xué)安全性評價的主要內(nèi)容以及主要目的。

答：⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要是測定LD50 或LC50，對受試物的急性毒性進行分級，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14 和28 天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。

⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學(xué)試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強度、性質(zhì)和靶器官，初步估計 LOAEL和NOAEL，預(yù)測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設(shè)計和指標選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。毒動學(xué)試驗——了解生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。

⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機制，獲得NOAEL 和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標準提供參考依據(jù)。

48、簡述外源性化學(xué)物危險度評定的主要步驟。

答：⑴危害識別：識別具有引起機體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質(zhì)。（定性角度）⑵危害表征（劑量-反應(yīng)評定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性質(zhì)，包括劑量-反應(yīng)關(guān)系的評定及其伴隨的不確定性。通過劑量-反應(yīng)關(guān)系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。⑶暴露評定：是指評價機體、系統(tǒng)或（亞）人群對一種因子（和其衍生物）的評價。（定性或定量）⑷危險度表征：是指在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的 概率，及其伴隨的不確定性。

49.在進行危險度評價時，將動物結(jié)果應(yīng)用于人時存在哪些不確定因素？ 在危害認定與劑量－反應(yīng)關(guān)系評價階段，存在實驗動物資料向人外推、高劑量向低劑量外推、較短染毒時間向長期持續(xù)接觸外推、毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)資料不足等不確定因素。在接觸評定階段，由于人體可經(jīng)由多個途徑接觸化學(xué)毒物，在一生中的不同階段接觸化學(xué)毒物數(shù)量與種類也不相同，會給接觸總量的估測帶來很大的不確定性。如果樣本抽取的大小和代表性不合適，也會產(chǎn)生不確定性。50.毒理學(xué)安全性評價的基本內(nèi)容？a、毒理學(xué)試驗前的準備工作：在進行毒性鑒定之前，必須盡可能的收集受試樣品的相關(guān)資料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。b.毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則。c、不同階段的毒理學(xué)實驗項目：第一階段試驗：包括急性毒性試驗和局部毒性試驗。第二階段試驗：包括重復(fù)劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗。第三階段試驗：包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動力學(xué)試驗。第四階段試驗：為慢性毒性試驗和致癌試驗。d、人群暴露資料：將毒理學(xué)試驗的結(jié)果外推到人具有不確定性，而人體暴露試驗可直接反映受試物對人體造成的損害作用，具有決定性意義。

第五篇：毒理學(xué)名詞解釋

名詞解釋

1、毒理學(xué)（Toxicology）：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對生物機體的損害作用的學(xué)科（傳統(tǒng)定義）。

2、現(xiàn)代毒理學(xué)（modern Toxicology）：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對生物系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機制、安全性評價與危險性分析的科學(xué)。

1、外源化學(xué)物（Xenobiotics）：是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。

2、毒性（toxicity）：化學(xué)物引起有害作用的固有能力，毒性是一種內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

3、毒物（poison，toxicant）：在較低的劑量下可導(dǎo)致機體損傷的物質(zhì)稱為毒物。

4、損害作用（adverseeffect）：（毒效應(yīng)）指影響機體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。

5、靶器官（target organ）：外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官。

6、生物學(xué)標志（biomarker）：外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標。通常把生物學(xué)標志分為暴露標志、效應(yīng)標志和易感性標志。

7、毒物興奮效應(yīng)（Hormesis）：指毒物在低劑量時有刺激作用，而在高劑量時有抑制作用。其基本形式是U型，雙相劑量-反應(yīng)曲線。

8、半數(shù)致死劑量/濃度（median lethal dose or concentration，LD50/LC50）：引起半數(shù)動物死亡所需的劑量。通過統(tǒng)計處理計算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。化學(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。

9、閾值（threshold）：一種物質(zhì)使機體（人或?qū)嶒瀯游铮╅_始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達到閾值時效應(yīng)將發(fā)生。

10、急性毒作用帶（acute toxic effect zone，Zac）：半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac。Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。

11、慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone，Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac /Limch。Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。

12、毒效應(yīng)（toxic effect）：又稱為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。當(dāng)改變暴露條件時，毒效應(yīng)會相應(yīng)改變。毒性是一種能力，中毒是一種狀態(tài)，而毒效應(yīng)是一種表現(xiàn)。

13、毒效應(yīng)譜（spectrum of toxic effect）：是指機體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機體多種變化。

13、量反應(yīng)（graded response）：屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可用某種測量數(shù)值表示。

14、質(zhì)反應(yīng)（quantal response）：屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示。

15、不確定系數(shù)（LIF）：根據(jù)所得的有害作用閾值量或最大無有作用劑量提出的安全限值時，為解決由動物資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。

1、生物轉(zhuǎn)運（biotransport）：外源化學(xué)物穿越生物膜的過程，且其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化。

2、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變。特點：反應(yīng)的連續(xù)性、反應(yīng)類型的多樣性、解毒與致毒的雙重性。

3、蓄積（accumulation）：外源化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象，包括物質(zhì)蓄積和功能蓄積。

4、腸肝循環(huán)（enterohepati circulation）：一部分如葡萄糖醛酸結(jié)合物可為腸道菌群水解，脂溶性增強，被腸道重吸收，返回肝臟，形成腸肝循環(huán)。毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長生物半減期、毒作用持續(xù)時間延長。

5、代謝活化（metabolic activation）：又稱生物活化（bioactivation），一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用，這種現(xiàn)象稱為代謝活化。

6、脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度，當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。8：血氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比為

7、首過消除：經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過門靜脈系統(tǒng)首先到達肝臟，進行生物轉(zhuǎn)化后，再進入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱----

1、終毒物（ultimate toxicant）：指與直接內(nèi)源靶分子反應(yīng)或引起機體生物學(xué)微環(huán)境的改變、導(dǎo)致機體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)毒物毒性的物質(zhì)。

2、自由基（free radicals）：是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。特點：①化學(xué)性質(zhì)十分活潑 ②反應(yīng)性極高，半減期極短，作用半徑短。

3、增毒（toxication）或代謝活化：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為終毒物的過程稱為增毒。

4、解毒（detoxication）：消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過程；在某些情況下，解毒可能與中毒競爭同一外源化學(xué)物。

1、毒物的聯(lián)合作用：同時或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。

2、相加作用（addition joint action）：劑量相加作用指化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個外源化學(xué)物單獨對機體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。它們每一化學(xué)物以同樣的方式、相同的機制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。

3、獨立作用（independent action）：各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。

4、協(xié)同作用（synergistic effect）：外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個外源化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強。

5、拮抗作用（antagonistic joint action）：外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化學(xué)物單獨毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。

6、加強作用（potentiation joint action）：一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強。

1、蓄積作用（accumulation）：外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進入機體，而且吸收速度或總量超過代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。

2、物質(zhì)蓄積（material accumulation）：當(dāng)實驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物后可以用分析方法在體內(nèi)測出物質(zhì)的原型或其代謝產(chǎn)物時，稱為物質(zhì)蓄積。

3、損傷蓄積（damage accumulation）：如果在機體內(nèi)不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用，稱之為損傷蓄積（功能蓄積）。

4、一般毒性：指外源化學(xué)物在一定的接觸劑量，一定的接觸時間和一定的接觸方式下對動物產(chǎn)生綜合效應(yīng)的能力。

5、急性毒性（acute toxicity）機體一次或24小時內(nèi)接觸多次一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。

1、突變（mutation）：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及引起的變異稱為突變，是一種可遺傳的變異，可分為自發(fā)突變（spontaneous mutation）和誘發(fā)突變（induced mutation）。

2、致突變作用或誘變作用（mutagenesis）：外來因素引起細胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細胞分裂過程而傳遞。

4、基因突變（gene mutation）：基因中DNA序列的變化，因基因突變限制在一特定的部位，也稱為點突變（point mutation）。DNA中發(fā)生堿基對的缺失、增添或改變而引起基因結(jié)構(gòu)的改變。

5、染色體畸變（chromosome aberration）：指染色體的結(jié)構(gòu)改變，是遺傳物質(zhì)大的改變，一般可用光學(xué)顯微鏡檢查細胞有

絲分裂中期的染色體來發(fā)現(xiàn)。

6、S9混合液：經(jīng)多氯聯(lián)苯處理后制備的肝勻漿，再經(jīng)9000g離心分離所得上清液，加上適當(dāng)?shù)木彌_液和輔助因子。主要含有 混合功能氧化酶（MFO），是國內(nèi)常規(guī)應(yīng)用于體外致突變試驗的代謝活化系統(tǒng)。

7、遺傳負荷（genetic load）：指一種物種的群體中每個個體所攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。

1、化學(xué)致癌物（chemical carcinogen）：是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。大多數(shù)是親電子活性產(chǎn)物。

2、化學(xué)致癌作用（chemical carcinogenesis）：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程。

3、直接致癌物（direct carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌。

4、間接致癌物（indirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。

5、終致癌物（ultimate carcinogen）：指不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。

1、畸形（malformation）：指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴重的解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷（異常）。

2、畸胎（terate）：具有畸形的胚胎或胎仔。

3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用。（致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)）

4、致畸物或致畸原（teratogen）：凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸 形的化學(xué)物。

5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕體著床前后直到器官形成期結(jié)束的所有的毒性。表現(xiàn)為：胚胎 期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長遲緩、著床數(shù)減少和吸收胎，也偶有晚死胎。

6、發(fā)育毒理學(xué)（deve1opmenta1 toxico1ogy）：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機制、發(fā)病

原理、影響因素和毒物動力學(xué)等。

7、發(fā)育毒性（developmental toxicity）：出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。

8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎對致畸物最為敏感，一般稱為危險期（critical period）或致畸敏感期。

9、致畸指數(shù)：致畸指數(shù)=母體LD50/胎體最小致畸作用劑量。

10、出生缺陷:嬰兒出生前已形成的發(fā)育障礙。

1、安全性（safety）：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。（化學(xué)物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人體健康不產(chǎn)生損害）。

2、安全性評價（safety evaluation）：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并

外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。

4、可接受的危險度：是指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。

3、危險度：指在具體條件下，某一種因素對機體、系統(tǒng)或（亞）人群產(chǎn)生有害作用的概率，可分為絕對危險度和相對危險度。

5、危險度評定（risk assessment）：以損害作用評定、劑量－反應(yīng)關(guān)系評定和接觸評定的各種參數(shù)為依據(jù)，對外源化學(xué)物對人

群健康的危害程度作出估計。

6、VSD：實際安全劑量，相應(yīng)于可接受危險度的外源化學(xué)物暴露劑量稱為實際安全劑量。

7、管理毒理學(xué)（regulatory toxicology)收集，處理和評價流行病學(xué)和實驗毒理學(xué)數(shù)據(jù)，以及基于毒理學(xué)針對化學(xué)物有害效應(yīng)保護健康和環(huán)境的決策。

8、基準劑量BMD：依據(jù)動物試驗劑量-反應(yīng)關(guān)系的結(jié)果，用一定得統(tǒng)計學(xué)模型求得的受試物引起一定比例動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)劑量的95%可信限區(qū)間下限值。

9危險性管理：依據(jù)危險性評價的結(jié)果，權(quán)衡出管理決策的過程，必要時，選擇并實施適當(dāng)?shù)目刂拼胧：喆痤}

1、簡述毒理學(xué)的基本功能以及三大領(lǐng)域。答：⑴毒理學(xué)兩個基本功能：①檢測理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）；②評價在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險度評價功能）；

⑵三大研究領(lǐng)域：①描述毒理學(xué)②機制毒理學(xué)③管理毒理學(xué)

1、生物學(xué)標志有哪幾類？

答：暴露生物學(xué)標志：測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。效應(yīng)生物學(xué)標志：機體中可測出的生理、生化、行為或其它改變的指標。反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。易感生物學(xué)標志：反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標。

2毒作用分類：速發(fā)性或遲發(fā)性作用，局部或全身作用，可逆或不可逆作用，超敏反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)

1、簡述經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收的主要特點及影響因素。答：⑴經(jīng)胃腸道吸收：吸收方式主要通過簡單擴散，還可以通過主動轉(zhuǎn)運、濾過、胞飲或吞噬；吸收部位主要在小腸。影響胃腸道吸收的因素：①化學(xué)物的脂溶性和水溶性；②胃腸道的酸堿度；③消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)、胃腸的蠕動和排空速度以及腸道菌叢等也可對吸收產(chǎn)生一定的影響。⑵經(jīng)呼吸道吸收：吸收對象氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）氣溶膠（煙、霧、粉塵）；吸收的方式——簡單擴散；主要的吸收器官——肺；經(jīng)肺吸收的特點經(jīng)肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射；不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進入體循環(huán)而分布全身。影響因素：①主要取決于脂溶性和濃度；外源化學(xué)物在肺泡氣中與肺毛細血管血液中的濃度差；③血氣分配系數(shù)；④肺通氣量和經(jīng)肺血流量；⑤氣溶膠顆粒的直徑大小⑶經(jīng)皮膚吸收：外源化學(xué)物經(jīng)表皮分為兩個階段，第一階段為穿透階段，第二階段為吸收階段。主要的影響因素： ①化學(xué)物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系數(shù)接近于 1，易被吸收進入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難； ②皮膚條件表皮損傷可促進外源化學(xué)物吸收。皮膚潮濕，促進吸收充血和炎癥。

2、簡述體內(nèi)主要的貯存庫及分布的毒理學(xué)意義。答：⑴毒物在組織中的貯存：①血漿蛋白作為貯存庫（清蛋白）；②肝和腎作為貯存庫；③脂肪組織作為貯存庫；④骨骼組織作為貯存庫。⑵意義：外源化學(xué)物在體內(nèi)的貯存具有兩重意義，一方面對急性中毒具有保護作用，可減少靶器官中外源化學(xué)物的量，毒效應(yīng)強度降低；另一方面貯存庫是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機體作用的時間延長，并可能引起毒性反應(yīng)，故認為貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)

4、簡述生物轉(zhuǎn)化的意義、主要類型以及影響生物轉(zhuǎn)化的因素。答：⑴毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化可以： ①多數(shù)化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性降低，毒效應(yīng)減弱，水溶性增加，易于排泄；②一些化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用；生物轉(zhuǎn)化是機體對外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。⑵生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型：I相反應(yīng)和II相反應(yīng)； ①I相反應(yīng)的類型：氧化、還原和水解反應(yīng)。②II相反應(yīng)主要——結(jié)合反應(yīng)。⑶影響生物轉(zhuǎn)化因素： ①代謝酶的誘導(dǎo)和抑制；②代謝酶的種屬差異和個體差異；③遺傳與代謝酶的多態(tài)性；④代謝飽和狀態(tài)；⑤其他。

1、簡述終毒物的四種類型。答：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。⑶親核物； ⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機制。

2、簡述靶分子反應(yīng)的幾種類型。答：⑴非共價結(jié)合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共價結(jié)合：親電子劑以共價結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。⑶去氫反應(yīng)：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫＂入娮愚D(zhuǎn)移。⑸酶促反應(yīng)。

3、多數(shù)毒物發(fā)揮毒性作用經(jīng)歷的4個過程：

1、經(jīng)吸收進入機體的毒物通過多種屏障轉(zhuǎn)運至一個或多個靶部位；

2、進入靶部位的終毒物與內(nèi)源靶分子發(fā)生交互作用（反應(yīng)）；

3、毒物引起機體分子、細胞和組織水平功能和結(jié)構(gòu)的紊亂；

4、機體啟動不同水平的修復(fù)機制應(yīng)對毒作用，當(dāng)機體修復(fù)功能低下或毒物引起的功能和結(jié)構(gòu)紊亂超過機體修復(fù)能力時，機體即出現(xiàn)組織壞死、癌癥和纖維化等毒性損害。（無法修復(fù)）

1、簡述影響毒作用的主要因素。答：影響毒作用的主要四類因素： ⑴化學(xué)物因素： ①化學(xué)結(jié)構(gòu)（取代基不同毒性不同；異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響；同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響）； ②理化性質(zhì)（脂/水分配系數(shù)；大小；揮發(fā)性；氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)；比重；電離度和荷電性）； ③不純物和外源化學(xué)物的穩(wěn)定性。⑵機體因素：①物種、品系及個體的遺傳學(xué)差異；②宿主其他因素對于毒性作用敏感性的影響 ⑶環(huán)境因素：①氣象條件；②季節(jié)或晝夜節(jié)律；③動物寵養(yǎng)形式；④外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑。⑷聯(lián)合作用：①非交互作用；②交互作用

2、試述聯(lián)合作用的類型。答：⑴非交互作用： ①相加作用：劑量相加作用指化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個外源化學(xué)物單獨對機體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同； ②獨立作用：各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。⑵交互作用：兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強的（協(xié)同，增強）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為外源化學(xué)物對機體的交互作用（interaction）。①協(xié)同作用：外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個外源化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強

②加強作用：一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強，稱為加強作用。③拮抗作用：外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化學(xué)物單獨毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。

2、毒理學(xué)試驗染毒途徑有哪些？ 答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑； ②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動式吸入染毒； ③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮 LD50）所需的實驗動物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟，也常用大鼠代替。④注射染毒。

3、簡述急性毒性試驗動物的選擇。答：急性毒性試驗動物的選擇： 大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗動物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg； 動物的性別是雌雄各半。

4、簡述 LD50概念、毒理學(xué)意義。答：⑴LD50：引起一組收拾試驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度 ⑵意義： ①標準化藥物毒作用強度，評價藥物對機體毒性的大小；②計算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離；治療指數(shù)=半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。③為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗劑量的選擇提供參考；④通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息⑤試驗結(jié)果推測人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測參考。

7、簡述短期重復(fù)劑量毒性作用、亞慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的。答：⑴短期重復(fù)劑量毒性：指實驗動物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物超過14天～30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（28天短期毒性試驗）。⑵亞慢性毒性：是指實驗動物或人連續(xù)較

長期（1-6月，相當(dāng)于生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（90天亞慢性毒性試驗）。

⑶慢性毒性：是指實驗動物長期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)（6月以上，24個月慢性毒性試驗）。⑷重復(fù)染毒毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗的目的： ①觀察長期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點和毒作用靶器官，了解其毒性機制。②觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。③研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和其觀察到有害作用的最低劑量（LOAEL），為制定人類接觸的安全限量提供參考值。④確定不同動物物種對受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。

8、簡述亞慢性毒性試驗研究動物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴實驗動物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗期較長，所以被選擇動物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g左右大鼠100g左右。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴格的規(guī)定，30 天試驗不得超過 10g/100g 飼料，亞慢性 90 天試驗不得超過 8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過5g/100g飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。亞慢性毒性試驗每日染毒的時間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。

③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。

9、亞慢性和慢性毒性試驗有哪些觀察指標？ 答：⑴觀察指標有： ①一般觀察：觀察實驗動物的進食量、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等； ②實驗室檢測項目：血液學(xué)指標、血液生化學(xué)指標、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標觀察時間、特異性指標及其他。

1、簡述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果。答：⑴基因突變，包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。⒈堿基置換后果： ①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變； ②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止； ③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。⒉移碼突變的后果：較易形成致死性突變。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。⒈染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。⒉后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。

4、簡述化學(xué)致突變作用的模式以及常見的DNA損傷修復(fù)機制。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷-修復(fù)-突變。

只有修復(fù)功能飽和或能力不足時才會引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。⑵常見修復(fù)機制：

⒈直接修復(fù)：依賴光聚合酶的光復(fù)活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。⒉切除修復(fù)： ①核苷酸切除修復(fù)：DNA內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機制。②堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶，AP內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。⒊錯配修復(fù)：識別并出去錯配的堿基對。⒋雙鏈斷裂修復(fù)； ⒌交聯(lián)修復(fù)

5、遺傳毒理學(xué)試驗的主要遺傳學(xué)終點有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA原始損傷。

1、簡述化學(xué)致癌的三個過程及主要特征。答：包括引發(fā)、促長、進展三個階段。⑴引發(fā)階段的主要特征：①不可逆性、引發(fā)細胞在形態(tài)學(xué)上無法識別；②對外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感、引發(fā)細胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動；③需經(jīng)細胞分裂“固定突變”，劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段的主要特征①在基因表達和細胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進展階段的主要特征：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強；③生化學(xué)和免疫性狀改變。

2、簡述化學(xué)致癌物的分類。根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機制和模式分類： ⑴遺傳毒性致癌物；⑵表觀遺傳毒性致癌物；⑶未分類：二惡烷、美舍吡倫等。

3、簡述嚙齒類動物致癌試驗在動物選擇、劑量選擇、動物數(shù)量、觀察期限及觀察指標選擇的特點（化學(xué)致癌試驗的要點）。答：⑴動物選擇： ①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。在選擇物種和品系時，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100只 ⑶劑量選擇： 一般設(shè)3個染毒劑量組和1個對照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量 MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量 1/2或 1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2或1/3 ⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。一般情況下小鼠最少1.5年，大鼠2年

1、發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有： ⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照均值2個標準差。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

2、試述發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）。答：⑴著床前期：一般認為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。

3、簡述發(fā)育毒性作用的特點。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量-反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。

5、簡述常用的發(fā)育毒性替代試驗有哪幾種？ 答：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細胞試驗。⑵體內(nèi)初篩試驗

1、簡述四階段毒理學(xué)安全性評價的主要內(nèi)容以及主要目的。答⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要是測定LD50或LC50，對受試物的急性毒性進行分級，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14和28天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學(xué)試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強度、性質(zhì)和靶器官，初步估計LOAEL和NOAEL，預(yù)測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設(shè)計和指標選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。毒動學(xué)試驗——了解生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機制，獲得NOAEL和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標準提供參考依據(jù)。

2、簡述外源性化學(xué)物危險度評定的主要步驟。答：⑴危害識別：明確外源化學(xué)物對機體損害作用存在與否⑵危害表征（劑量-反應(yīng)評定）：定量評定接觸劑量與損害程度的關(guān)系。通過劑量-反應(yīng)關(guān)系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。⑶暴露評定：確定人類實際接觸量和接觸情況。⑷危險度表征：在此接觸情況下，對人群危害度的評定。3人群流行病學(xué)調(diào)查資料：

1、在職業(yè)接觸人群或環(huán)境污染地區(qū)居民中進行的調(diào)查

2、藥物毒性的臨床觀察

3、意外事故的原因追查

4、對志愿人員的實驗與檢測。4<全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標簽制度>（GHS）包括5部分：導(dǎo)言、物理危害、健康危害、環(huán)境危害、附件。要素：

1、按其健康、環(huán)境和物理危害對物質(zhì)和混合物進行分類的統(tǒng)一標準

2、統(tǒng)一危害公示要素，包括標簽和安全數(shù)據(jù)單的要求