第一篇：醫院制劑產品GMP驗證初探

【關鍵詞】 醫院

摘要：目的：提高醫院制劑室產品的質量。方法：本文通過對驗證的內涵、意義、具體做法及驗證的組織實施等討論，將所得數據進行統計學處理。結果：說明驗證是藥品生產中GMP的基石。結論：GMP是提高制劑產品質量的重要保證。

關鍵詞：醫院制劑；驗證；GMP；質量保證

Validation the GMP of Hospital Medicinal Drugs Preparation

Abstract: Objective: Improving the quality of medicinal drugs preparation in the hospital.Method:By discussing the connotation, sense, material modusoperandi and actualization of validation, this paper processes the gained data in a statistical way.Result: validation is the base of GMP in medicine producing.Conclusion: GMP is an important guarantee to improve the quality of medicinal drugs preparation.Key words: Hospital medicinal drugs preparation；Validation；GMP；Quality guarantee 為了保證供給使用的藥品安全和有效，國家醫藥總局、各省衛生廳先后頒布了《醫院制劑規范》、《檢驗標準》、《中華人民共和國藥典》《藥品管理法》來規范和約束各個生產企業的產品質量。美國于1962年發布了世界上第一個GMP（藥品生產質量管理規范）。隨著實施GMP工作的深入，藥品質量管理專家發現僅靠強化工藝監控和成品抽樣檢驗難以保證藥品質量。為此，1976年美國FDA開始強調驗證，1978年公布的《藥品工藝檢查和驗收標準》中對工藝驗證進行了定義，在1987年發布了驗證的第一個指導性文件《生產工藝驗證總則指南》。我國第一個GMP（1988年版）也提到了驗證，但真正重視并對驗證進行首次定義是在GMP（1998年版）中。作者認為與前兩版GMP比較，GMP（1998年版）大大的提高有兩個方面：①認識到驗證的重要性，從而將驗證單獨列為一章；②質量觀念已由“只憑檢驗合格單判斷成品合格”更新為“成品合格是生產過程中各種生產行為合格的綜合表現”。生產過程中各種行為的控制又與驗證密切相關，因此本文就驗證的定義、意義、驗證的組織實施及驗證過程中值得注意的幾個問題對驗證在藥品生產企業中施行GMP的重要性進行討論。驗證的定義

在GMP（1998年版）中驗證的定義為“證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動”。從驗證的定義可以看出，驗證是一系列活動，經過這一系列活動能夠證明藥品生產中的任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果，而且在開展這一系列活動的過程中，必須進行記錄形成文件，作為藥品生產單位進行這些活動的證明，供藥品監督管理部門進行檢查。因此，驗證是有計劃的，按驗證方案進行實施的，有驗證報告記錄的，能證明驗證對象處于受控狀態，能始終如一地達到預期結果的一系列活動。驗證的意義 [!--empirenews.page--] 在藥品制劑生產中進行驗證主要有以下三個方面的意義。

2.1 驗證了的工藝為產品的質量提供了可靠的保證，過去，產品的質量控制主要通過對中間產品及成品的化驗和檢查，但是沒有驗證的情況下，對產品進行質量控制時存在以下問題：①樣品的規模有限；②對一個樣品所能進行的化驗項目有限；③試驗本身的靈敏度有限。所以僅對中間產品及成品的化驗和檢查是幾乎不會為產品提供質量保證。例如：有一批藥品數量為30萬粒，其中有10%的藥粒含量不合格，為標示量的94.0%（國家藥品質量標準要求含量為95.0～105.0%），而其余藥粒的含量均為100.0%，現從這40萬粒藥品中隨機抽取10粒，根據醫院制劑自控標準（含量為97.0～103.0%）進行含量檢驗，經過理論計算，這批藥品根據企業內控標準判定為不合格的概率為1.63‰。換句話說就是以較法定標準高的制劑內控標準為依據，這批藥品有99.84%的概率銷售到臨床，實際上送到患者手中的卻有10%的是不合格產品。因此，筆者認為，這也是國家藥品監督管理局為什么在GMP（1998年版）中強制要求對產品的生產工藝及關鍵設施、設備進行驗證的原因。

2.2 驗證可以提高本單位的經濟效益和社會效益。開展驗證活動雖然預防性費用增加，但是可以大大降低檢定鑒證費及內外部失誤費。因為一個經過驗證的，并且對其所有變量都能控制的工藝，在理論上是沒有必要對中間產品及成品進行檢查化驗的，也很少會產生不合格、經過驗證的工藝保證了所有臨床用藥產品都是合格的，因此也不存在不良反應。驗證又可以通過優化工藝來達到降低產品生產成本的目的。例如：丸劑生產工藝的最終混合工序，驗證前采用的是混合15min，經過驗證發現，混合10min時顆粒的均勻性及其它質量指標就已經達到了要求，因此經過驗證后，混合時間可以優化為10min，與原來相比使混合時間縮短了三分之一。

2.3 驗證活動也是符合藥品監督管理部門的要求，使藥品生產單位易于通過藥品監督管理部門的檢查。在國家藥品監督管理局發布的《藥品GMP認證管理辦法》第二章中規定的申報資料就有“藥品生產企業（車間）的關鍵工序、主要設備驗證情況和檢驗儀器儀表校驗情況”這一項，同時在藥品GMP認證檢查項目中有關驗證的關鍵項目有三項。由于新藥和仿制藥品生產的申請及藥品異地生產和委托加工的申請均與藥品GMP認證聯系在一起，醫院制劑室要在激烈的競爭中立于不敗之地就必須通過藥品GMP認證，而根據藥品GMP認證檢查評定方法規定，要通過藥品GMP認證，不能有關鍵項目不合格存在。因此醫院制劑室在申請藥品GMP認證前，首先必須對生產工序、關鍵工序、主要設備等進行驗證。驗證的組織實施

3.1 驗證的組織機構：由于制劑室的藥品大部分都是本院協方是歷代名醫的結晶設及的臨床科室比較多所以必需建立驗證委員會或兼職驗證機構。根據各醫院的具體情況建立常設的兼職驗證機構。由藥劑科主管制劑室主任和負責質量的副院長、醫政科科長擔任這個機構的總負責人，委員包括臨床藥學、、檢驗室、器械科、中、西藥庫等管理部門的部份人員。這個機構的工作包括制訂驗證計劃、審批驗證方案、監督驗證方案的實施、驗證結果的臨時性批準及驗證報告的審批。[!--empirenews.page--] 3.2 驗證的實施 ：根據驗證對象的不同，驗證的一般步驟為：①由藥劑科制劑室提出驗證項目和計劃和具體方案上交驗證經兼職驗證機構審查后由驗證總負責人批準；②驗證小組組織驗證方案的實施。驗證過程中值得注意的幾個問題

4.1 驗證計劃的制訂過程中要考慮醫院制劑室待驗證工藝的每一個重要要素的屬性認定順序，應該按照儀器校準、檢驗方法、重要的支持系統（包括HVAC、蒸汽、工藝用水、壓縮空氣、排水等系統）、操作人員的素質、原輔料和包裝材料、設備、設施、制劑場所和產品設計的順序來進行屬性認定。因為工藝的某個要素不合格可能導致整個工藝驗證的失敗，即使工藝驗證成功，在進行工藝的要素屬性認定時某些要素如主要設備、原輔料和重要的支持系統等發生改變，對整個工藝也要按要求進行改變性再驗證。所以在制訂驗證計劃的過程中要充分考慮到這一點，以保證在最短的時間以最經濟的方式順利通過工藝驗證。

4.2 在制定驗證方案的過程中，需要根據產品和工藝開發的資料來確定哪些是影響產品質量的中間產品，而這些中間產品的合格范圍要按照經驗或通過試驗來確定。在常規生產過程中，只對其中某些中間產品的某些項目進行檢驗，而在驗證過程中應該對影響產品質量的全部中間產品及其項目進行檢驗，以獲得足夠的數據來證明工藝能達到預期的目的。例如，在普通濕法制粒的生產工藝中，常規生產過程中僅需對顆粒進行檢驗，而在驗證過程中還應對混合后的粉末的含量均勻度、干燥過程中顆粒的水份等進行檢查；常規生產時對顆粒檢查含量、水份等項目，但在驗證過程中還要做顆粒含量均勻度、篩分析、密度等檢查；常規生產時對水丸溶出度檢查是每批一次，而驗證時則可以每2h做一次；常規生產時藥丸的外觀檢查取100粒，但在驗證過程中則可以取200粒進行外觀檢查。我們只有對生產過程中的中間產品進行細致的分析后才能有足夠的證據證明生產工藝中影響產品質量的變量并找出這些變量的合格范圍，進而為以后的常規生產定出控制措施，達到驗證的目的。

4.3 驗證的職責宜明晰。在確定驗證組織的同時宜明確各部門的工作職責范圍從而使各部門高效迅速地完成各自相應的驗證工作。為了保證工藝驗證順利高效地進行，各部門要各盡其職。

綜上所述，驗證是GMP的基石，驗證就是提供了高度保證的硬件、軟件及其評估，即在完善有效的控制條件下（包括人、機、料、法、環境等五大變量）所生產出來的產品的質量（制造質量）是產品預先設計的質量（設計質量）。

第二篇：產品工藝驗證GMP審計

模版3：產品工藝驗證審計

編寫說明：

1.本模板適用于藥品生產企業工藝驗證的審計。

2.建議企業每年對每個劑型至少抽取1－2個風險性較高的品種按照本模板進行工藝驗證審計。

3.一份記錄表格僅適用于一個產品的審計。

4.所有品種的審計出具一份審計報告。

5.審計結論應能夠反映出企業工藝驗證的整體狀況，并給予明確的結論。

基本信息

審計對象：

劑型名稱規格

審計日期：

審計小組人員組成：

姓名：部門

審計主要內容清單：

1、產品情況

2、質量標準情況

3、驗證方案和報告

4、驗證記錄

5、檢驗結果

6、再驗證

其它：_____________

審計結論：

經對上述內容進行審查，該產品工藝驗證………。

一、基本情況簡介

二、主要問題及其風險評估

主要問題：

經過對上述問題的綜合評估，本企業的質量部門在質量管理體系以及對產品的質量和安全方面存在風險如下：

三、整改建議和跟蹤檢查結果

包括對存在問題的整改建議、整改時限建議，跟蹤檢查等內容。

四、審計小組成員簽字

第三篇：2014新版GMP驗證計劃

為貫徹GMP宗旨及公司相關文件要求，確保生產工藝穩定及產品質量，對與產品質量有關的公司所有劑型的生產工藝和檢驗方法，廠房設施、設備等的進行驗證和主要生產設備、容器等的清潔進行驗證，而制定本驗證計劃。

一、驗證原因：

1、按公司驗證管理文件規定到期的工藝、設備及設備清潔進行強制性再驗證。

2、對新增的生產設備進行首次同步驗證。

3、對制水系統進行驗證。

二、驗證目的：

1、評價現行的產品生產工藝系統能否穩定地生產出符合質量標準的藥品。

2、工藝驗證以工藝的可靠性和重現性為目標，在現行實際生產設備和工藝條件下，用試驗來證實生產工藝流程和控制技術參數能夠確保產品質量。

3、清潔驗證是證實所用清潔方法的有效性、可操作性、可靠性及重現性，證明經清潔后的設備、容器、工器具上殘留物的含量和微生物限度能夠達到規定限度的要求。

三、驗證范圍：

公司所有劑型的生產工藝和檢驗方法驗證，廠房設施、設備等的驗證和主要生產設備、容器等的清潔驗證。

四、驗證進度及分工：

2014驗證計劃時間安排及進度以附表為主。

五、組織機構及其職責：

生產部：起草各驗證項目計劃；組織編寫、實施驗證方案；收集驗證數據、記錄、信息；編寫驗證報告。

質量部：對驗證項目計劃、方案、數據記錄、報告審核和批準；協調、監督、檢查驗證項目的實施；頒發驗證證書；整理保存驗證資料。負責驗證過程的取樣、檢驗、測試、監控；對檢測方法進行技術指導；對驗證方案、報告進行審核；負責檢驗系統的驗證工作。

工程部：確保驗證過程的設備、儀器的調試、校正，保證驗證設備的完好性并提供有關技術支持；參與設備清潔驗證的方案審核，負責廠房設施、設備的驗證工作。

辦公室：負責組織人員驗證文件的培訓。

七、驗證原則及總體要求：

1、對驗證過程的管理遵從GMP及公司有關驗證文件的要求，驗證資料的編寫可參考《中藥生產驗證指南2010版》。

2、各部門將本計劃認真落實安排，負責按公司驗證文件要求組織實施各自計劃，確保驗證任務高質量按時完成。

3、由牽頭部門負責起草的驗證方案，必須經驗證小組長簽字，公司領導批準后方可實施。

4、根據驗證結論對相應的驗證SOP、工藝規程以及管理文件進行及時修訂、補充和完善，以保證驗證結果與SOP、工藝規程以及生產記錄的填寫相一致。

5、為防止本計劃落空和敷衍了事，由各分管職能部門（生產、質量、工程部門）負責按進度考核。

附件：驗證計劃時間進度表

第四篇：新版GMP驗證學習心得（范文）

新版GMP驗證學習心得

2010年修訂版GMP規范已于2011年3月1日起執行。公司非常重視對員工的培訓，六月底我公司面臨10版GMP認證，正好四月份中國藥品監管信息網在我省舉辦GMP培訓，公司拿出大量資金派一部分人員參加學習，我有幸被公司派去西安（4月11號到4月14）參加中國藥品監管信息網組織的新版GMP培訓，通過這次學習我個人有如下的幾點體會。

一、2010年修訂版的GMP規范，篇幅增加了很多，就其內容來說，確實有不少是在學習國外GMP規范后推出的新理念，包括有：引用了質量風險管理、對人員設施設備的要求及質量回顧分析、并具有獨特的中國式GMP增加誠信等。

1、對于藥品生產管理人員的要求。這些在GMP認證的參考書及認證檢查條款中都有很明確的要求，這次就是更明確的寫入了GMP規范的條文中。人員的要求也大大的提高，對人員培訓對我們公司來說是迫再眉節，提供人員素質和自律意思是現在我們應該首要做的。此外，還增加了最近推出的質量受權人的概念和具體要求。

2、文件管理部分，雖然劃分為標準、記錄兩大類，其中標準包括：質量標準、管理文件、操作;記錄包括：過程、臺帳、憑證幾大類。但是其內容，無不是過去GMP認證檢查中反復提到的問題。所以，只是過去GMP認證檢查的具體要求納入GMP規范中，以此來對執行GMP有更明確的要求。

3、質量控制中關于QA的定義也是做更全面的要求，我感覺是QA的任務擔子更重，要加強對新版GMP的認識和理解，加強對現場QA人員更細致的培訓讓能更好的監督控制生產中出現的問題。

4、還有就是新版GMP引用了質量風險管理，這是在98版上面沒有的。比如一個很小的問題通過風險分析、評估有可能就上升到關鍵問題，所以新版GMP的執行不能像是98版一樣只停留在紙上，更多的是要實際和文件記錄等要相同，這樣才能避免出問題。

二、強化了對軟件的要求。2010年修訂版GMP規范對軟件的要求被提到了非常高的高度。強調了GMP實施中的前后一貫性、連續性和穩定性。2010年修訂版的GMP規范貫穿了確認與驗證方面的具體要求，其中第183條第一款明確要求確認和驗證應當有相應的操作規程，其過程和結果應當有記錄。

三、重視培訓：培訓也要成為一個系統。培訓方案要系統化，對每個崗位安排不同科目的培訓，強調實踐培訓、評估和考核。而不是像有的培訓方案那樣，培訓每季度搞幾次，分內訓和外訓，外訓費用多少......，目前存在的最大問題是培訓到什么程度算合格。專家舉例說，一個化驗員的培訓計劃，就像一個大學生報到第一天就知道大學四年要學什么課程，這就是一個系統的培訓方案。

四、新版GMP里面對硬件的要求在原98版上面又有所提高，當從廠房設施設備的分區專門提出設計和布局的要求。對設備的選用更先進更自動化。能達到新版GMP的要求的基本設施的話更能保證我們在生產過程中出現更少的問題也保證我們生產出符合質量要求的藥品。此次培訓我們主要講的是驗證部分。工藝驗證是指從工藝設計階段到商業生產的整個過程中，對數據進行收集和評價，建立能夠使工藝始終如一的傳遞到優質產品中的科學證據。對已經上市的產品則直接執行持續工藝核實這一階段的工作。制作商應該保持持續的信息收集和對工藝的定期評價，以發現常見的工藝變異情況，進而增加對工藝和變異的理解，評價和控制工藝參數，并建立科學的參數評價方法，在商品生產這一階段

內做到對工藝的逐步改進（如縮小參數范圍等）。在此階段如發現有重大變異或工藝有較大改動，而現有數據不足以進行分析時，可以回到工藝設計或工藝確認階段。

提出的建議：

1.試驗批量：商品正式流通時的生產批量

2.方案設計：取消關鍵參數的概念，擴大了考察面積，希望藥品生產企業能夠對工藝全面的重視，取樣頻率和監控參數必須結合風險評估和統計學分析再做出決定。取消最差條件的概念，工藝確認應在生產可能遇到的真實情況下進行，不建議人為創造極端情況。

3.結果判斷：所有的決定應該建立在足夠的數據基礎上，這些數據可以來自于產品生命周期的全過程，并且需要通過統計學家或受過專業訓練的人員進行科學的統計學分析。

4.放行標準：必須在工藝性能確認所收集到的數據進行完整的統計學分析、驗證報告得到審批后方可放行，不建議同步放行。

5.藥品上市條件：在正式上市流通前必須完成工藝確認，向食品和藥物管理局證明工藝是穩定的。而工藝確認階段的結束標志則由制造商自行決定。（也就是說工藝確認應該進行多少次的商品批量試驗而認為收集到了足夠的數據，是由生產企業決定的）

6.監控要求：在上市的初期階段應保持一段時間高頻率多項目（與工藝確認時期相同）的監控，直到有足夠的數據來進行統計學分析保證工藝的完全可靠，才可以通過定期對工藝評價來調整監測項目。

以下內容是學習培訓講義和2011工藝驗證指南的收獲。

8、設備要求：對所使用的機械和電子設備必須有書面的計劃來保證校準能夠如期完成，以保證設備符合原有的設計要求。

9、抽樣要求：1.樣品必須代表接受分析的批次；2.抽樣方法必須產生統計學置信度；3.批次必須符合其預設規格。

10、產品質量回顧：通過定期對產品質量回顧來確定工藝變更的合理性。這里的產品質量回顧是對有關產品質量和制造經驗的信息和數據進行定期的審核。通過產品質量回顧可以將工藝的影響不斷的反饋至產品質量上，從而開展對工藝的維護。

方案中的決策標準應包括：所用的統計學方法描述，和偏離數據的處理方法。偏離數據不得隨便舍去。

11、持續工藝驗證

本階段的目標是：在商品化生產期間持續保證工藝處于受控狀態。收集和評估關于工藝性能的信息和數據，發現變異，提前預防和防止問題。在日常的持續工藝驗證中，收集與產品質量相關的數據進行趨勢分析，（分析所用的統計學方法，數據收集方案由經過統計學工藝控制技術方面訓練的人員制定），并定期根據分析結果對工藝進行評估。

工藝變異的來源：缺陷投訴，不合格品的調查結果，工藝偏移報告，工藝產率差異，批生產報告，原料報告，不良事件報告。這些變異應定期評價，并相應的對監測做出調整。生產工藝的變更，必須建立在所收集的變異或數據的統計學基礎上，并在實施前由質量部門進行審批。如變更對產品質量有重大影響的需要回到工藝設計或工藝確認階段進一步收集數據，并正式通知食品和藥物管理局。同樣，廠房設施的狀態必須通過日常檢查，校準進行維護，相關數據定期評估，以確定是否應該重新確認，維護和校準頻率應給予評估所得到的反饋予以調整。

應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續的驗證狀態。

最后，新版GMP規范的執行，最終要求的是全面、細致、周到的執行和實施。工作態度、能力和素質，是執行GMP規范的前提性的要求。我們不僅僅會生產操作，更多的是要在思維和技術、生產的軟件、軟體方面跟上制藥發展的要求。最主要是提高人員素質和個人意識，才能更好的執行新版GMP。才能生產出質量合格的藥品、讓老百姓買到貨真價實的藥。感謝公司給了我這次學習的機會，在今后的工作中我要將自己學習的東西運用到實際的工作中去。

第五篇：新版(2010年版)GMP驗證培訓資料2

第九十三條的理解

*綠色準用標簽：表明本次校準結果符合規定要求，可在至下次校準日期前使用。*紅色禁止使用標簽：校準結果有一項以上參數不符合規定或因故障暫時停用。

*紅綠限用標簽：表明儀經確認雖有個別量程超出允許差范圍，但不影響使用要求，按規定僅可在限定的范圍內使用。

*準予使用標簽：該儀表只進行安裝前一次進行校準，準予使用。在故障或損壞使予以更換，更換前執行校準檢查。

第九十四條 不得使用未經校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器。*新增條款

*根據計量管理基本原則，強調不得使用失效失準的設備儀器。

第九十五條

在生產、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設備的，應當按照操作規程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應當有相應的記錄。*新增條款

*針對新增的自動或電子設備提出了相關的管理要求。

-水是最廣泛使用的物質/原輔料

-用于生產、加工、配制、清潔和質量檢驗-具有獨特的化學性質

-能溶解，吸收，吸附，懸浮各種化合物和污染物-在制藥業，必須分級管理和使用

-水是一經需要則立即使用

*無法在使用前按批檢驗并放行，因此必須保證在其需要時既符合質量標準。-關注點

*微生物污染（生產、儲存、配送）

第九十六條

制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及要求。制藥用水至少應當采用飲用水。*完善條款

*根據98版規范第七十一條的有關內容修訂時拆分為第九十六條、第一百條等二個條款進行編寫。

*規范制藥用水質量標準的基本原則，明確生產用水選擇的依據為《中國藥典》。

*98版第七十一條 根據產品工藝規程選用工藝用水。工藝用水應符合質量標準，并定期檢測、檢驗有記錄。應根據驗證結果，規定檢驗周期。

第九十七條

水處理設備及設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。*新增條款

*將98版規范第三十四條的有關內容修訂時拆分為九十七條、九十八條、九十九條、一百零一條等四個條款進行編寫。

*對原條款僅規定制藥用水系統防止微生物污染的控制擴展到制藥用水達到相關的質量標準，包括物理和化學指標、微生物指標。同時基于驗證狀態維護的理念，明確制藥用水系統運行不能超出其設計能力的要求。

第九十九條

純化水、注射用水的制備、貯存和分配應能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環，注射用水可采用70℃以上保溫循環。

*完善條款

*將98版規范第三十四條的有關內容修訂時拆分為第九十七條、第九十八條、一百零一條等四個條款進行編寫。

*基本延續原條款關于系統防止微生物滋生和污染防范措施的要求，并對防止污染的措施提出了建議要求。

*80℃以上易產生鐵銹紅，而且國外沒有80℃以上或4℃以下的例子。采用歐盟的規定。

第一百條 應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄。*完善條款

*根據98版規范第七十一條的有關內容修訂時拆分為第九十六條、第一百條等二個條款進行編寫。

*增加了對原水水質監測的要求。*原水是指企業自制飲用水的水源。

第一百零一條 應當按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發現制藥用水微生物污染到達警戒限度、糾編限度時應當按照操作規程處理。

*完善條款

*將98版規范第三十四條的有關內容修訂時拆分為第九十七條、第九十八條、一百零一條等四個條款進行編寫。

*在工藝用水的管理當中引入了“警戒限度”、“糾編限度”的概念，系統地結合了質量回顧和編差控制的理念。

第一百零一條的理解：

*警戒限度：系統的關鍵參數超出正常范圍，但未達到糾編限度，需要引起警覺，可能采取糾正措施的限度標準。

*糾編限度：系統的關鍵參數超出可接受標準，需要進行調查并采取糾正措施的限度標準。

《物料與產品》 修訂的原則

*GMP的目的就是防止物料與產品的污染、交叉污染和混淆： *物料與產品是GMP的控制對象：

*物料與產品管理是生產管理與質量管理的有機接口。

第一百零二條 藥品生產所有的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準。藥品上直接印字所用油墨應當符合食用標準要求。進口原輔料應當符合國家相關的進口管理規定

*完善條款

*

1、根據目前部分物料的質量標準的現狀，在修訂時，考慮GMP與藥品相關法規的關聯性，將原“物料應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規程或它有關標準”變更為“應符合相應的質量標準”。

*注：響應的質量標準既注冊標準：包括國家標準、省級標準、企業標準、藥品標準、藥包材標準、食品標準。

2、藥品上直接印字所用油墨應符合食用標準要求（包括膠囊上的印字油墨）

3、將“進口原料藥應有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報告”修改為“進口原輔料應符合國家局的《藥品進口管理辦法》《進口藥材管理辦法（試行）》《生物制品批簽發管理辦法》。

4、進口與藥品直接接觸的包裝材料應符合國家進口與藥品直接接觸的包裝材料相關的管理規定（直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法）。

第一百零三條 應當建立物料和產品的操作規程，確保物料和產品的正確接收、貯存、發放、使用和發運，防止污染、混淆和差錯。

物料和產品的處理應當按照操作規程或工藝規程執行，并有記錄。

*完善條款

*根據98版第三十八條對物料管理的流程控制條款，對物料管理關鍵環節提出文件化要求。*明確物料管理關鍵環節操作還應建立質量記錄，便于質量追溯。DSCO1550 第一百零三條:

1、管理的要求: 建立并執行操作流程,并記錄.2、管理流程: 接收、貯存、發放、使用和發運等關鍵環節進行控制(全過程).3、管理的目的: 四防:防止污染、交叉污染、混淆和差錯.第一百零四條: 更應當進行質量評估,并經質量管理部門批準后方可采納.完善條款 完善條款

根據98版規范第四十一條有關供應商管理的條款,根據對供應商管理控制要求,修訂時在原條款基礎上,明確質量管理部是確定供應商的主要責任部門,同時增加對進行供應商質量評估的要求.第一百零四條: 物料供應商的確定及變更管理要求:

1、對全部物料供應商的確定及變更應當進行質量評估.注:質量評估:對質量進行評價和衡量,必要時進行現場質量審計.物料供應商的現場質量審計是指采購企業對供應商(生產商或經銷商,尤其是生產商)進行現場審查和評價,也即是搜集證據,查明事實,對照標準,做出好壞優劣的判斷,最終寫出現場質量審計報告.2、審批部門:可以質量管理部門批準,也可以質量管理部門審核,質量負責人批準.3、審批程序:批準后方可采購.第一百零五條:

1、物料和產品的運輸過程必須保證物料和產品的質量

2、物料和產品的運輸過程控制應包括:運輸工具、裝載方式、裝載數量、溫度控制、運輸時限、運輸注意事項、偏差處理等.3、對運輸條件有特殊要求的物料和產品是物料運輸管理的重點和難點.(1)運輸低溫冷藏藥品必須使用冷藏運輸車或相應的冷藏設施設備,保持冷鏈運輸,要采用一定的方式對冷藏運輸車或相應的冷藏設施設備進行確認,以確保其質量.(2)

運輸中藥提取藥,空心膠囊等對溫度比較敏感的物料企業也應根據實際情況,采取相應的措施,采用溫度指示卡,溫度計進行監測.4、物料的運輸如果由供應商負責,在質量協議中應當明確運輸要求.第一百零六條

1、應制定原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收操作規程.注:印刷包裝材料

指具有特定式樣和印刷內容的包裝材料,如印安鋁箔、標簽、說明書、紙盒等.2、所有到貨物料的檢查要求:(1)檢查小范圍:所有到貨物料均應檢查.(2)檢查內容和目的:名稱、數量、外包裝標簽內容(應符合24號令第十九條的規定)、外包裝質量、數量外包裝衛生狀況不佳,應當進行外包裝清潔.(3)確認物料供應商及供應貨品種已經質量管理部門批準.3、對檢查的異常情況進款進行處理:必要時進行外包裝清潔, 發現外包裝損壞或其它可能影響物料質量的問題(如運輸溫度不符合規定、標簽的問題)應向質量管理部門報告并進行調查和記錄.4、記錄:每次接收均應有記錄,記錄至少包括條款規定的八項內容.通常供應商交貨單和包裝容器上所注物料的名稱應和企業內部所用物料名稱一致.企業內部所用物料名稱如和包裝容器上所注物料的名稱應和企業內部所用物料名稱一致.企業內部所用物料名稱和包裝容器上所注的物料名稱不一致(外文轉為中文),應記錄.第一百零七條 物料接收和成品生產后應當及時按照待驗管理,直至放行.完善條款

1、待驗管理:對待驗物料和成品的質量狀態標示、貯存位置、貯存條件按規定要求進行有效管理.2、待驗的時限:公檢驗合格還應處于待驗狀態,只有按本規范第二百二十九條的規定批準放行后才可以轉為合格狀態.3、關于狀態轉移:(1)狀態標識的轉移;(2)計算機控制狀態的轉移.4、需要倉庫儲存的中間產品、待包裝產品也應按本條款執行.第一百零八條

1、貯存方式的依據:質量標準規定的貯存條件的要求、物料和產品的性質及類別、包裝的密封性.具體貯存方式應從實際出發.如:揮發性物料應注意避免污染其它物料.固體、液體物料如有交叉污染的風險,應分開儲存

2、貯存方式的規定:每一個品種應有序分批貯存.3、發放及發運的原則:應符合先進先出的近效期先出的原則,近效期先出優先.4、98版GMP第四十三條中有關凈藥材儲存管理的要求,調整到附錄五:中藥制劑有關章節中.第一百零九條 新增條款

1、使用計算機化倉儲管理的,應制定相應的操作規程.2、計算機化倉儲管理的操作規程,必須包括防止因系統故障、停機等特殊情況而造成物料和產品的混淆和差錯的內容.3、使用完全計算機化倉儲管理系統進行識別的物料、產品等相關信息可不必以書面可讀的方式標出.注:相關的信息是指包括質量狀態,所在貨位,名稱、代碼、規格、批號等內容

第一百一十條 應制定相應的操作規程,采取核對可檢驗等適當措施,確認每一包裝內的原輔料正確無誤

1、應制定核對或檢驗的操作規程,確認每一包裝內的原輔料正確無誤

2、核對或檢驗可采取的方式: a、對供應商嚴格的控制,并對每一個包裝的標識進行核對;b、近紅遠慮鑒別檢測:紅外檢測(可以配料稱量時取樣)等方式.c、建議生產注射液每一包裝均應進行物理或化學檢測.d、按藥典規定的鑒別方法取樣個和鑒別檢查.第一百一十二條 新增條款

1、標識內容:至少標明本條款規定的內容.2、標識方法:(1)對于原輔料合格、不合格和已取樣質量狀態標示,通常要求進行逐個包裝標識.(不是最小包裝)(2)對于待驗的狀態可以按托板或貨位進行標識

第一百一十三條 只有經質量管理部門批準放行并在有效期或復驗期內的原輔料方可使用.1、原輔料批準放行的部門:質量管理部

2、原輔料使用前提條件:(1)已經質量管部門批準放行;(2)原輔料在有效期或復驗期內.注:復驗期 原輔料、包裝材料貯存一定時后,為確保其仍適用于預定用途,由企業確定的需重新檢驗的日期.第一百一十四條 原輔料應按有效期或復驗期貯存.貯存期內,如發現對質量有不良影響的特殊情況,應進行復驗.完善條款

根據98版第四十五條有關物料貯存期限管理的條款,修訂為: 復驗的控制對象僅是原輔料;取消原文”無效期物料不得超過三年,存放時間不過長時要求復驗.”的缺乏依據的規定

突出物料的貯存期限為有效期或復驗期.第四十五條 物料應按規定的使用期限儲存,無規定使用期限的,其儲存一般不超過三 期滿后應復驗,儲存期內如有特殊情況應及時復驗.第一百一十五條 新增條款:

1、應建立配料操作規程.2、指定人員:應為經過相應的稱量崗位操作知識的培訓和考核合格后,而確定的人員.3、稱量操作前應核對物料的名稱、代碼、質量狀況、數量、包裝等.4、核對正確后,進行稱量(固體)或計量(液體),整件物料也必須稱量,不過按標示量直接記錄.5、稱量后,逐件好標識(名稱、代碼、批號、數量及質量狀態).第一百一十六條

1、應由他人(其他稱量操作人員)原位或其它區域獨立進行復核稱量(再稱一次);在倉儲區稱量配料室稱完后, 進入車間后應由他人再稱一次,同時復核名稱、質量狀態等.防止物料轉移過程的數量和質量的變化.2、應有復核稱量記錄.第一百一十八條 中間產品和待包裝產品應在適當的條件下貯存.新增條款:

1、生產過程中的中間產品和待包裝產品貯存條件應有規定.應和產品的工藝要求保持一致,確保其質量不發生變化.(空氣凈化系統如停機,物料間推薦也送風,保持正壓,控制溫濕度.2、貯存中間產品和待包裝產品時,期頤之壽貯存條件(適當的條件)應經過穩定性考察預以確認,貯存條件的確定應有依據。

3、貯存過程不得對中間產品和待包裝產品產生不良影響。（生產過程中，不一定要求生產環境與成品的儲存條件。）第一百一十九條 中間產品和待包裝產品應當有明確的標識，并至少標明下述內容：

（一）產品名稱和企業內部的產品代碼；

（二）產品批號；

（三）數量或重量（如毛重、凈重等）；

（四）生產工序（必要時）；

（五）產品質量狀態（必要時，如待驗、合格、不合格、已取樣）。

新增條款

1、中間產品和待包裝產品逐包裝或容器均應有明確的標識，通常采用標簽，最好內外包裝層都有標簽，外層包裝標簽最好不要貼在桶蓋上。

2、標簽的內容按本條款的規定填寫。

包裝材料

藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，但不包括發運用的外包裝材料。

藥品說明書和標簽管理規定（巨令第24號）

第十九條 用于運輸、儲藏的包裝的標簽，至少應當注明藥品通用名稱、規格、貯藏、生產日期、產品批號、有效期、批準文號、生產企業，也可以根據需要注明包裝數量、運輸注意事項或者其他標記等必要內容。

注：企業對運輸、儲藏的包裝的標簽內容也應進行控制。

第一百二十六條 每批或每次發放的與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料,均應有識別標志,標明所用產品的名稱和批號.新增條款

為防止多品種、多規格產品同時包裝,設置合理的標識,增加目視管理的要求,防止差錯的發生.標識可以采用托板卡、貨物標簽等方式,標明所對應的產品的名稱和批號.標識可以采用其托板卡、貨物標簽等方式,標明所對應的產品的名稱和批號.第一百二十九條 成品的貯存條件應當符合藥品注冊批準的要求.新增條款

增加對成品貯存條件的要求,強化企業依照產品注冊標準要求進行生產和成品貯運管理.1、成品的貯存條件應符合藥品注冊批準的要求.2、除另有規定外,貯藏項下未規定貯藏溫度的系指常溫(10～30℃).第一百三十條 完善條款

1、麻醉藥品、精神藥品的驗收、貯存、管理按2005年國務院的<<麻醉藥品和精神藥品管理條例>>執行.2、醫療用毒性藥品(包括藥材)的驗收、貯存、管理按1988年國務院的<<醫療用毒性藥品管理辦法執行>>.3、放射性藥品驗收、貯存、管理按1989年國務院<<放射性藥品管理辦法>>執行.4、藥品類易制毒化學品驗收、貯存、管理按2010年衛生部<<藥品類易制毒化學品管理方法>>(衛生部第72號)執行.5、易燃、易爆和其它危險品的驗收、貯存、管理按2008年全國人大的<<中華人發共和國消防法>>執行

注:9類易燃、易爆和其它危險品.6、蛋白同化制劑、肽類激素驗收、貯存、管理應執行國家有關的規定國務院2004年發布的<<反興奮劑條例>>的規定.第一百三十二條 不合格的物料、中間產品、待包裝產品成品的處理應經質量管理負責任人批準,并有記錄.完善條款

1、批準:質量管理負責人的主要職責并未具體規定負責不合格處理的批準,將不合格物料及產品處理的審批權定為由質量管理負責人負責,體現對不合格品處理的高度重視.2、記錄:不合格物料及產品處理的審批及處理過程的關鍵信息應有記錄.第一百三十三條 新增條款

1、回收:在某一特定的生產階段,將以前生產的一批或數批符合相應質量要求的產品的一部分或全部,加入到另一批次中的操作.注:”加入到另一批次中的操作”指另一批次中同一工序的操作.2、回收的程序:(1)質量風險評估:對與回收相關的質量風險進行充分評估.(2)回收需經預先批準:根據評估結論提出是否回收,有質量負責人批準后實施.(3)回收應按預定的操作規程(必須與現行的操作規程保持一致)進行,并有相應記錄.3、成品的有效期:回收處理后的產品應按回收處理中最早批次產品的生產日期確定有效期.4、回收小范圍:合格的原料藥、制劑的中間產品、待包裝產品和成品可以回收.第一百三十四條 新增條款

4、返工的范圍:(1)原料藥可以返工;(2)不合格的制劑中間產品、待包裝產品和成品一般不得進行返工:只有不影響產品質量、符合相應質量標準,且根據預定、批準的操作規程以及對相關風險充分評估后,才允許返工處理

5、返工的程序: a、對相關風險充分評估;b、風險評估判定標準:返工必須不影響產品質量、符合相應質量標準.c、有經過驗證且批準的操作規程進行返工.6、原料藥重新加工的程序: a、對相關風險充分評估;b、風險評估判定標準:重新加工必須不影響產品質量、符合相應質量標準;c、有經過驗證且批準的操作規程.d、重新加工必須藥品注冊部門的批準,方可進行重新加工.第一百三十五條 對返工或重新加工或回收合并后生產的成品,質量管理部門應考慮需要進行額外相關項目的檢驗和穩定性考察.新增條款

提出對返工重新加工或回收生產的成品質量控制的要求.明確要求需要增加額外的質量檢驗項目,必要時還需要進行穩定性考察,最大程度避免產品 質量風險的發生.回收、返工或重新加工均增加成品質量風險,只是程度不同而亦,要求根據實際生產品實際情況增加額外的質量檢驗項目,必要時還需要進行穩定性考察(回收不一定做),最大程度控制產品質量風險的發生.第一百三十七條 完善條款

1、建立檢查、檢驗、調查和評價退貨質量的操作規程,明確職責、程序和內容.2、退貨產品質量控制內容:檢查、檢驗、調查和評價,檢查、檢驗、調查是收集退貨質量證據的過程.3、評價考慮的因素至少應包括:藥品性質、所需的貯存條件、藥品的現狀、歷史以及發運與退貨之間的間隔時間等因素.<<確認與驗證>>的主要內容

一、確認與確認與驗證的原則

二、確認與確認與驗證的范圍

三、確認與確認與驗證的類型

四、確認與確認與驗證的管理

1、計劃管理

2、組織管理

3、實施管理

4、持續管理 第一百三十八條 完善條款

1、明確目的:企業為了證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制.有關操作:是指可能影響產品質量的廠房、設施、設備、檢驗儀器及系統、生產工藝、操作規程、檢驗方法或每每系統等.2、確定范圍:企業應當確定需要進行的確認或驗證工作.3、確定的方法:確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定.第一百三十九條 企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續的驗證狀態。完善條款

根據98版規范第五十八條有關驗證實施的要求，進一步提出驗證狀態保持的理念。驗證狀態保持的主要手段有： 預防性維護保養（設備）校驗（設備）

變更控制（質量保證）

生產過程控制（物料采購、生產管理、質量檢驗）產品問題（質量保證）

再驗證管理（質量保證、驗證管理）

確認

證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。確認validation 確認提供客觀證據（3.8.1）對特定的預期用途或應用要求（3.1.2）已得到滿足的認定。（ISO9000）注1：“已確認”一詞用于表明相應的狀態。

注2：確認所使用的條件可以是實際的或是模擬的。驗證

證明任何操作規程（或方法），生產工藝或系統達到預期結果的一系列活動。驗證：證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。（98版GMP）驗證verifieation 通過提供客觀證據對規定要求已得到滿足的認定。（ISO9000）注1：“已驗證”一詞用于表相應的狀態。注2：認定可包括下述活動，如： －－－變換方法進行計算；

－－－將新設計規范（3.7.3）與已證實的類似設計規范進行比較； －－－進行試驗（3.8.3）和演示；

－－－文件發布前的評審。

驗證和確認本質上是相同的概念，確認通常用于廠房、設施、設備、檢驗儀器，而驗證則用于生產工藝、操作規程、檢驗方法或系統。

廠房、設施、設備的確認包括設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認，在此意義上，確認是驗證的一部分。

第五十七條 藥品生產驗證應包括廠房、設施及設備、安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證。

第一百三十九條 完善條款

保持持續的驗證（確認）狀態：使驗證（確認）對象持續地受控，保持合格狀態，未發生漂移。第一百四十條 應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記明達到以下預定的目標：

（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規范要求；

（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；

（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；

（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續地符合標準；

（五）工藝驗證應當證明一個生產工藝按規定的工藝參數能夠持續有效地生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

完善條款

在98版規范第五十七條款的基礎上進行了細化，突出驗證生命周期的概念與要求。

2010年12月30日的昆明全新生物制藥有限公司爆炸案，造成5死8傷，四樓生產車間的各分區隔離、吊頂隔板、通風設施、玻璃窗、生產設施等全部毀壞。

事故發生的當天上午，工廠四樓片劑車間（制粒一組）職工按工藝要求在制粒一房間進行混合、制粒、干燥等過程。事故原因：

1、未進行設計、安裝確認：

a.未按防爆車間設計：

b.車間的電器不符合防爆要求：

2、違規操作：在爆炸事故發生前大約20分鐘，大約是9點30分，檢修人員為了給空調更換初效過慮器，采用了斷電措施，停止了空調工作。

3、操作人員在干燥過程中，由于使用電器開關產生電火花，引爆了積聚在烘箱內的酒精混合氣體，炸毀烘箱，進而引起火災。

1、工藝驗證目的 保證藥品生產過程以正確的方式進行，并證明這一生產過程具有重現性、穩定性和可控性。

生產過程處在嚴格的受控狀態，能夠保證最后得到始終生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

注：嚴格的受控狀態是指規定的批量、規定的原輔料、規定的設備、規定的環境、規定的工藝、規定的人員。

2、前驗證 所謂前驗證是指一項工藝、一個過程、一個系統、一個設備或一種材料在正式投入使用前按照設定驗證方案進行的驗證。

前驗證強調的是期前行為，描述的是一切從零開始的驗證，目的是杜絕先天性缺陷。

3、生產工藝前驗證的范圍：

采用新的產品處方；

采用新生產工藝；

4、常規生產的適用性：常規生產是日常商業化生產，不是小試生產。適用性是指重現性、穩定性和可控性，不是探索或優化工藝。

5、每個批量均進行生產工藝驗證。

第一百四十二條 當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、產設備、生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發生變更時，應當進行確認或驗證。必要時還應當經藥品監督管理部門批準。*完善條款

*依據維護驗證狀態的管理原則，完善當發生變更時需要進行確認或驗證的要求； *提出必要時經過藥品監督管理部門批準的要求。

1、再確認或再驗證

所謂再確認或驗證，系指一項生產工藝、一個系統或設備或者一種原材料經過再確認或驗證，發生變更或使用一個階段以后旨在證實其“確認或驗證狀態”沒有發生漂移而進行的再確認或驗證。

2、再確認或再驗證類型

根據再確認或再驗證原因可分以下三種類型。

（1）強制性再確認或驗證：藥品主管部門或法規要求的強制性再確認或驗證；

如培養基擬罐裝試驗通常應當按照生產工藝每班次半年進行1次。（2）變更性再確認或驗證：發生變更時的“變更”性再確認或驗證。

（3）定期再確認或驗證：由于有些關鍵設備和關鍵工藝對產品的質量和安全性起著決定性的作用，也要再確認或驗證。

3、變更性再確認或再驗證的范圍：影響產品質量的主要因素發生變更，應當進行再確認或驗證。

4、按安監、注冊的相關規定，必要時，還應當經藥品監督管理部門備案或批準。

第一百四十九條 應當根據驗證的結果確認工藝規范和操作規程。*新增條款

*強調工藝驗證報告與工藝規程和相關操作規程一致性，確保工藝驗證的狀態的有效控制。*

1、驗證的目的之一是確認工藝規程和操作規程的可行性，影響產品的關鍵的工藝參數必須寫進工藝規程和操作規程。

*

2、嚴格執行工藝規程和操作規程是保持持續驗證狀態的關鍵。

文件：GMP概念中的文件是指一切涉及藥品生產質量管理全過程中使用的書面標準和實施過程中產生的結果的記錄。*文件系統的作用

*規定、指導生產活動的依據； *記錄、證實生產活動的依據； *評價管理效能的依據； *保證質量改進的依據； *員工工作培訓的依據

第一百五十二條 文件的內容應與藥品生產許可、藥品注冊等相關要求一致，并有助于追溯每批產品的歷史情況。新增條款

強調GMP相關技術文件的內容與產品注冊資料一致性的要求，并提出可進行產品質量信息可追溯的要求。

1、文件的法規符合性：與藥品生產許可：藥品注冊：藥品相法律、法規、規章及相關規范性文件要求一致。

2、文件的作用：有助于追溯每批產品的歷史情況是文件的作用之一。

第一百五十九條 新增條款

這是GMP的一項基本原則

1、記錄的基本要求：與本規范有關的每項活動均應有記錄、具有可追溯性。

2、記錄的目的：保證產品生產、質量控制和質量保證等活動可以追溯。

3、記錄設計要求：記錄應留有填寫數據的足夠空格。

4、記錄的填寫要求：記錄應及時填寫、內容真實、字跡清晰、易讀、不易擦除。

第一百七十條

（三）包裝操作要求

注：以最終包裝容器中產品的數量、重量或體積表示的包裝形式：如10粒/板；10克/袋；3ml/瓶。

上述包裝形式實質上是內包裝規格，包裝形式應包括：

1、直接接觸藥品的包裝材料及容器；

2、包裝規格包括最小內包裝規格及最小外包裝規格（一般情況下）例：雙鋁水泡眼包裝 10粒/板，2板/盒