第一篇：已上市化學藥品變更研究的技術指導原則[推薦]

指導原則編號：

已上市化學藥品變更研究的技術指導原則

（一）二 OO八年一月 【 H 】 1 目 錄

一、概述???????????????????????? 2

二、已上市化學藥品變更研究工作的基本原則???????? 3

三、變更原料藥生產工藝????????????????? 7

四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料????????15

五、變更藥品制劑的生產工藝???????????????24

六、變更藥品規格和包裝規格???????????????31

七、變更藥品注冊標準??????????????????37

八、變更藥品有效期和／或貯藏條件????????????41

九、變更藥品的包裝材料和容器??????????????44

十、改變進口藥品制劑的產地???????????????50

十一、變更進口藥品制劑所用原料藥的產地以及單獨改變 進口的原料藥的產地????????????????54

十二、變更國內生產藥品制劑的原料藥產地?????????58 附錄

一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法???????? 63 附錄

二、免除人體生物等效性研究的一般考慮???????72 附錄

三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄??????????75 參考文獻????????????????????????77 名詞解釋????????????????????????80 著者 ????????????????????????? 81 2

一、概述

本指導原則主要用于指導藥品生產企業開展已上市化學藥品的

變更研究。變更是指對已獲準上市化學藥品在生產、質控、使用條件 等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變 化可能影響到藥品的安全性、有效性和質量可控性。變更研究是針對 擬進行的變化所開展的研究驗證工作。

目前本指導原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項目：原料藥生 產工藝變更、藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料和制備工藝變更、注冊標準變更、規格變更、有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料 和容器變更、進口藥品產地變更、進口原料藥產地和進口藥品所用原 料藥產地變更、變更國內生產藥品制劑的原料藥產地等研究。本指導原則僅從技術角度闡述對產品進行變更時，應進行的相關 研究驗證工作。藥品生產企業需按照本指導原則的相關技術要求，開 展變更研究驗證工作，在完成相關工作后，應根據《藥品注冊管理辦 法》中的有關要求，向各級食品藥品監管部門提出補充申請。為便于把握變更可能對產品安全性、有效性和質量可控性產生的 影響，本指導原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變 更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響；II類變更 屬于中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有 效性和質量可控性不產生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過 系列的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產 生負面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品注冊管理對補充申請的有 3 關規定，并參考了國外的有關技術要求，目的是為了幫助藥品生產企 業有針對性地開展變更研究，并將研究結果總結成相應的資料，向管 理部門提出相應的補充申請。

本指導原則所指變更是針對已上市化學藥品提出的。因此，變更 及變更研究工作應以既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究 和數據積累為基礎。注冊階段的研究工作越系統、深入，生產過程中 積累的數據越充分，對上市后的變更研究越有幫助。

本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見已頒布的

相關化學藥物研究技術指導原則，或其他相關技術指導原則。如果通 過其他科學的研究工作所得到的結論亦能證明變更對藥品的安全性、有效性和質量可控性不產生負面影響，在提供充分依據的基礎上，可 以不必完全按照本指導原則的要求進行變更研究。

二、已上市化學藥品變更研究工作的基本原則

本指導原則所指變更均為產品獲準上市后，針對其產品所進行的 變更研究。研究工作一般遵循以下原則：

（一）藥品生產企業是變更研究和研究結果自我評估的主體 藥品生產企業基于生產等方面的需要提出變更申請并開展相應 的研究工作。藥品生產企業應對其產品的研發和生產、產品的性質等 有著全面和準確的了解，當考慮對產品進行變更時，藥品生產企業應 當清楚變更的原因、變更的程度及對產品的影響。因此，變更研究工 作的主體是藥品生產企業。

藥品生產企業在對變更前后產品質量、穩定性、生物學等方面進 4 行全面研究的基礎上，還需注意對研究結果進行全面的分析，評價變 更對產品品質的影響，即變更前后產品質量是否等同，臨床療效是否 等效。需特別注意加強對研究結果的自我評估。

（二）全面、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性 的影響

藥品研制和生產各環節是緊密關聯的，生產工藝、處方中已有藥 用要求的輔料、質量標準等某一方面變更可能對藥品安全性、有效性 和質量可控性帶來全面的影響。當體外研究結果尚無法準確判定變更 對產品的影響時，需進一步深入研究、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發點。研究工作一般應從以下方面考慮：

1、評估變更對藥品的影響

產品發生變更后，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產品 安全性、有效性和質量可控性的影響，包括對產品化學、物理學、微 生物學、生物學、生物等效性、或/及穩定性方面任何改變進行的評 估。研究工作宜根據變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制 劑的性質，及變更對產品影響程度等綜合考慮確定。例如，對于變更 前后產品雜質變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對變 更前后雜質狀況（雜質種類和雜質量）進行比較性分析。如果變更后 產生了新的雜質，或已有雜質水平超出原有的限度時則需根據已發布 的《化學藥物雜質研究的技術指導原則》附件1 或2 來判斷該雜質 的含量是否合理，如不合理，則應參照決策樹來考慮下一步的研究工 5 作，包括需要考慮進行相應的毒理學研究工作。除本指導原則中各類 變更項下建議進行的研究工作外，還需結合變更的特點及具體變更情 況，選擇其他重要項目進行研究。如片劑某些生產工藝變更，除進行 溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數是否發生改 變。

2、評估變更前后產品的等同性或等效性

嚴格意義上講，變更前后產品并不必須保持完全一致，但需保持 等同、等效，即產品質量等同，臨床等效。

在對上述產品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性和 /或穩定性方面進行研究驗證工作的基礎上，應進行全面的分析，評 估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。一般可通過對變 更前后考察結果進行比較和分析，來判定變更前后結果是否是等同 的。這些比較研究既包括溶出度、釋放度等項目的比較，也包括對藥 品穩定性等某一方面性質的全面比較分析。

某些情況下，產品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對產 品安全性、有效性和質量可控性產生一定影響。如果仍希望實施這種 變更，則需要通過藥學、生物學等系列研究工作，證明實施這種變更 不會對產品品質產生負面影響。例如，研究發現某生產工藝變更引發 新的降解產物，但進一步研究結果證實，該降解產物并不會引發安全 性方面的擔憂，這種變更仍可以實施。

（三）關于研究用樣品的考慮

已上市化學藥品變更發生在產品獲準上市后的生產階段，研究驗 6 證應采用中試以上規模的樣品。

變更前后產品質量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗）一般 采用變更前3批生產規模樣品和變更后1~3批樣品進行。

變更后樣品穩定性試驗一般采用1~3批樣品進行3~6個月加速實 驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產規模樣品穩定性數據進行比 較。穩定性試驗產品具體批次和考察時間需根據變更對產品品質的影 響程度、產品的穩定性情況等因素綜合確定，對于較大變更，或試驗 結果提示產品穩定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時 間。對于注射劑的變更，穩定性試驗用樣品批次和考察時間還需符合 相關技術要求。

（四）關聯變更

產品某一項變更往往不是獨立發生的。例如，生產地點變更可能 同時伴隨生產設備及生產工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變 更可能伴隨或引發藥品質量標準變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變 更等。本指導原則將一項變更伴隨或引發的其他變更稱之為關聯變 更。

對于關聯變更，研究工作可按照本指導原則中各項變更研究工作 的基本思路分別進行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質量可 控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導原則中各項變 更的不同類別，需注意按照不同類別變更相應技術要求分別開展研究 工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。例如 某藥物普通片處方中輔料變更屬于本指導原則Ⅲ類變更的范疇；在處 7 方中輔料變更的同時，藥品質量標準中鑒別項增加HPLC 檢查，屬于 本指導原則藥品注冊標準I 類變更的范疇。對于上述關聯變更，需分 別按照輔料Ⅲ類變更及注冊標準I 類變更的要求，開展相應的研究工 作。總體上，由于輔料Ⅲ類變更對藥品安全性、有效性和質量可控性 均可能產生較顯著的影響，可能需要考慮進行有關生物學研究工作。

三、變更原料藥生產工藝

本指導原則變更原料藥生產工藝系指化學合成的原料藥生產工

藝的變更，一般包括變更試劑、起始原料的來源，變更試劑、中間體、起始原料的質量標準，變更反應條件，變更合成路線（含縮短合成路 線，變更試劑和起始原料）等。生產工藝變更可能只涉及上述某一種 情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需考慮 各自進行相應的研究工作。對于變更合成路線的，原則上合成原料藥 的化學反應步數至少應為一步以上（不包括成鹽或精制）。

總之，變更原料藥生產工藝不應對藥物安全性、有效性和質量可 控性產生負面影響。

（一）總體考慮

原料藥生產工藝發生變更后，首先需全面分析工藝變更對藥物結 構、質量及穩定性等方面的影響。變更原料藥生產工藝可能會引起雜 質種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質的改變，進而對藥 品質量產生不良影響。一般認為，越接近合成路線最后一步反應的變 更，越可能影響原料藥質量。由于最后一步反應前的生產工藝變更一 般不會影響原料藥的物理性質，生產工藝變更對原料藥質量的影響程 8 度通常以變更是否在最后一步反應前來判斷。

研究工作宜重點考察變更前后原料藥質量是否一致。變更前后

質量比較研究主要考察兩方面內容，一是雜質狀況（雜質種類、含量），二是原料藥物理性質。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意 進行比較研究。例如，當原料藥為具有生物活性的立體異構體或類似 物的混合物時，變更后需注意考察異構體或類似物的比例是否仍符合 質量標準的要求。如標準中無規定，應在原工藝生產的多批產品測定 范圍內。某些情況下需注意考察原料藥的結構及穩定性有無改變。此 外，原料藥生產工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對某些制劑 的穩定性產生影響，研究中可能還需關注相應制劑的穩定性情況。

1、雜質狀況 研究工作主要是評估原有雜質是否有變化，是否有新雜質產生。同時，還需根據工藝變更的具體情況對溶劑殘留量及無機雜質等進行 檢查。

生產工藝變更后確定從哪步反應開始考察雜質的變化狀況，以 及建立適宜的雜質檢測方法，對雜質狀況研究非常重要。最理想的情況是生產工藝某步反應發生變更后，分離該步反應 的中間體，并對雜質狀況進行檢查。如結果顯示雜質狀況等同，則認 為原料藥雜質水平未受該項變更的影響。如結果顯示雜質狀況不一 致，則需對后續各步反應中間體雜質狀況進行考察。但是，一般這種 理想情況因種種原因很難實施。例如，沒有理想的中間體雜質檢測方 法，沒有原工藝中間體的雜質數據可供比較，或很難分離出中間體進 9 行考察等。此時，也可采用對原料藥雜質水平進行檢查的研究方法，證明雜質狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質狀況是否一致，可 以通過對變更后某一中間體或原料藥本身的雜質狀況的比較研究兩 種方法中的任一種來證明，但對無法分離的多步反應中間體混合產 物，是無法通過中間體的雜質狀況研究來證明工藝變更前后雜質水平一致性的。

采用的雜質檢查方法應對原有雜質和新產生的雜質均可以進行

有效的分離和檢測。對于新建立的雜質檢查方法，需進行翔實的方法 學研究。變更前后雜質水平的比較需采用統一的方法進行，一般考察 連續3 批以上樣品，并與3 批以上變更前產品結果進行比較。當結果 符合以下條件時，則可認為工藝變更前后雜質狀況一致：①變更后中 間體中未檢出0.10%以上的新雜質，或原料藥中新雜質未高于《化學 藥物雜質研究的技術指導原則》規定的質控限度；②已有雜質及雜質 總量均在標準限度范圍，如標準中無規定，應在原工藝生產的多批產 品測定范圍內；③新使用的溶劑殘留量符合《化學藥物有機溶劑殘留 量研究的技術指導原則》的有關規定；④新的無機雜質符合《化學藥 物雜質研究的技術指導原則》的有關要求。

2、物理性質

一般而言，多數合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的 溶劑中，再通過結晶或沉淀來分離純化，通常這一步操作與原料藥的 物理性質密切相關。最后一步反應中間體以前的工藝變更一般不影響 原料藥的物理性質，但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已 10 知雜質水平顯著升高或產生新雜質，也可能影響原料藥的晶型等物理 性質。故當原料藥的物理性質直接影響制劑性能時，如果最后一步反 應中間體以前的工藝變更前后雜質狀況不同，還需研究變更前后原料 藥的物理性質是否等同。

可能影響制劑性能的原料藥物理性質主要是粒度及晶型，這里的 晶型包含水合物、溶劑化物及無定形物。個別情況下，其他物理性質 如堆密度等可能也是需要考慮的研究內容。變更后一般考察連續3批 以上樣品，并與3批以上變更前產品進行比較。當結果顯示晶型及粒 度等符合質量標準要求，或標準中無規定，檢測結果在原工藝生產的 多批產品測定范圍內，則可認為變更前后原料藥物理性質等同。如果研究結果證明變更前后該步反應產物（或原料藥）的雜質狀 況及原料藥物理性質均等同，則說明變更前后原料藥質量保持一致。如果研究結果顯示變更前后原料藥質量不完全一致，工藝變更對藥品 質量產生一定影響的，應視情況從安全性及有效性兩個方面進行更加 深入和全面的研究。例如，雜質個數或雜質含量超出原標準限度規定，或出現新雜質等，需根據已發布的《化學藥物雜質研究的技術指導原 則》對雜質進行研究。

（二）I 類變更

1、變更試劑、起始原料的來源

變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其 質量，一般不會影響原料藥的質量，不需要進行研究驗證工作（見表 3-1）。11

2、提高試劑、起始原料、中間體的質量標準

這種變更主要包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質控項目、提高原有質控項目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法 等。

這類變更實際上提高了試劑、起始原料、中間體的質控要求，研 究工作重點是對變更的分析方法進行方法學研究驗證（見表3-1）。表 3-1 變更原料藥生產工藝（I 類變更）變更情況前提條件研究驗證工作 R 變更試劑、起始原料來源1 1,2,6 R 提高試劑、起始原料、中間體的質 量標準 2 1,3,4,5,6 前提條件 不降低試劑、起始原料的質量。如涉及限度的變更，則應在原質量標準規定的限度以內進行。研究驗證工作 說明變更的原因。列出新來源的具體單位及分析報告。3 列出新、舊質量標準。對新分析方法進行方法學研究驗證。提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告及圖譜。6 對變更后連續生產的三批原料藥進行檢驗。

（三）Ⅱ類變更

1、變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質量標準 1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現有方法，但新方法在專屬性、12 靈敏度等方面并未得到改進和提高。例如，這種變更可能是刪除一項 不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質已不存 在的情況下，申請刪除該雜質的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進 行檢查，申請刪除沸點檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶 劑、試劑、中間體的質控項目，但變更后原料藥的質量不得降低,即 變更應不會對所涉及中間體（或原料藥）質量產生負面影響，變更前 后所涉及中間體或原料藥的雜質狀況應是等同的，這是變更需滿足的 前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由98％~102%修改為90％ ~102%，需對使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原 料藥進行考察，證明變更前后質量的等同性。如果發現變更前后原料 藥的質量不等同，這種變更已不屬于Ⅱ類變更的范疇，需要按照Ⅲ類 變更的要求進行更全面的研究。

除有充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更。1.2、研究驗證工作

按照本指導原則總體考慮中闡述的基本思路和方法，對變更前后 該步反應產物（或原料藥）質量進行比較研究（見表3-2）。對于研究工作圍繞該步反應產物進行的，如果變更前后雜質狀況 是等同的，則不需要再對原料藥進行檢查。

如以原料藥進行比較研究，需對雜質狀況及與制劑性能有關的物 理性質進行考察。

表 3-2 變更原料藥生產工藝（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作

R 變更起始原料、溶劑、試劑及中間1,2 1,2,3 13 體的質量標準 前提條件 不涉及最后一步反應中間體。2 不應導致原料藥質量的降低。研究驗證工作 說明變更的原因及合理性。制訂新的質量標準并進行檢驗，記錄相關圖譜。對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究。4 對連續生產的三批原料藥進行檢驗。

（三）Ⅲ類變更

此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質量產生較顯 著的影響，主要包括：變更反應條件，變更某一步或幾步反應，甚至 整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變 更也屬于此類變更的范疇。

總體上，此類變更不應引起原料藥質量的降低。如果研究結果

顯示，變更后原料藥質量降低，如雜質增加等，需提供充分的依據，證明此種變化不會影響產品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性 依據。另外，還要對變更前后原料藥的穩定性進行全面的對比研究。此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本 文總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，具體如下：

1、說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關

鍵步驟及關鍵中間體質控方法等情況。并對生產工藝變更前后具體變 化列表進行總結。

2、對變更所涉及的生產工藝進行詳細的工藝研究和驗證。14

3、對有關物質、含量測定等方法的適用性進行研究，重新進行

方法學驗證，根據驗證結果考慮對方法進行修訂完善。如標準中檢查 方法發生了變更，需按本指導原則相關章節進行研究。

4、對變更前后該步反應產物（或原料藥）結構進行確證。

5、對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究，尤其是雜質狀況。

如工藝的變更涉及最后一步反應中間體，則還應根據劑型的情況 對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關的物理性質進行比 較研究。

如果研究結果顯示變更前后與制劑性能有關的物理性質或原料

藥的雜質狀況不一致，需要考慮與使用該原料藥的制劑企業協商進行 相應的研究工作，證明這些改變沒有影響制劑的安全性和有效性。

6、對連續生產的三批原料藥進行檢驗。如標準其他項目同時變 更，需按本指導原則相關章節進行研究，提供充分的依據。

7、對變更工藝后1~3批原料藥進行3~6個月的加速及長期留樣實 驗，并與變更前原料藥穩定性情況進行比較。研究中需注意以下問題：

1、在工藝變更的同時，可能會影響相應反應產物的結構，故應

對該步反應產物（或原料藥）的結構進行必要的確證。此時，由于已 有原工藝的中間體（或原料藥）作對照物，故只需根據化合物的結構 特點，有針對性地進行結構確證研究，如測定紅外圖譜、氫譜等。

2、工藝變更可能產生新的中間體、反應副產物等，而原有的有 15 關物質檢查方法及含測方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是 否仍適用于新制備工藝生產的產品，尚需進行必要的方法學驗證。

3、如果該原料藥的物理性質可能會影響制劑的效能和成型，則

應對變更前后原料藥的物理性質，如晶型、粒度和堆密度等進行對比 研究，以證明兩者的等同。如果工藝的變更不涉及最后一步反應中間 體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的 物理性質，也不會影響原料藥的穩定性。如果工藝的變更涉及最后一 步反應中間體，則所得原料藥的物理性質及穩定性都可能發生改變，此時應對變更前后原料藥的穩定性進行對比研究，研究工作的多寡取 決于原料藥是否穩定及質量變化的程度。如對比研究證明變化趨勢一 致，則可沿用原有效期，否則，應根據新工藝原料藥的穩定性結果重 新確定有效期。

四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料

制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型 號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉 及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更，對于后 者，需考慮進行各自相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術 要求較高的變更類別進行。

（一）總體考慮

制劑處方發生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品 安全性、有效性和質量可控性的影響。研究工作宜根據以下方面綜合 進行：①變更的具體情況，②變更對藥品的影響程度，③制劑的特性 16 等。研究工作中重點關注以下方面：第一，輔料的性質。變更涉及的 輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內藥物吸收 速度和程度的“關鍵性”輔料。輔料有時會影響藥物的吸收速度與程 度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯80 等表面 活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會引起生物利用度的改變。而 對于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對藥物釋放行為有較 顯著的影響。對滲透泵等制劑而言，調節藥物釋放的物質的種類及用 量改變對藥物釋放速度的影響是很大的，多數情況下可能影響其體內 生物利用度。對于經皮給藥制劑，滲透促進劑種類或用量改變可能對 藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產品療效。因此，如果變 更涉及上述“關鍵性”輔料，需考慮進行全面的研究工作，全面考察 變更前后產品安全性、有效性和質量可控性方面的一致性。第二，制 劑的特性。對于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能 對質量、療效和安全性造成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時間 內緩慢釋放，生產和質控難度大，這些制劑處方中輔料變更對產品的 影響可能較普通制劑大，需考慮進行全面的研究工作。

處方中輔料種類變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用 可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海綿狀腦病）問題的動物來源的輔料。

（二）Ⅱ類變更

1、變更輔料來源、型號或級別 17 1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更指輔料種類、輔料的功能和特性沒有改變，但輔料的來 源（植物源性、動物源性等）、型號或級別發生改變。例如，用植物 源性或合成輔料替代動物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動物 源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號輔 料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維 素PH101。但對于改性淀粉如預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其 特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬 于此類范疇。

1.2、研究驗證工作

輔料型號或級別變更可能引起流動性、含量均勻度或重量差異、藥物溶出等方面發生變化，需進行相應的研究驗證工作（見表4-1）。研究工作建議重點參照下述2.2 項對變更前后藥品進行比較研究。此類變更一般認為對藥物質量不會產生顯著影響。但是，如果輔 料型號或級別改變引起藥物溶出或釋放行為發生顯著變化，可能影響 藥物在體內的吸收，此時研究驗證工作建議按照Ⅲ類變更進行。

2、輔料用量變更

下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計算，藥物含量按 標示量的100%計算。如片劑按原理論片重計，顆粒劑按原每袋理論 重量計，軟膏劑按原每支理論重量計，溶液劑按原每瓶理論重量計。當處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和以每種 輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。例如，18 某藥品處方由原料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當乳糖量增加 2.5%和淀粉量減少2.5%,或乳糖量和淀粉量同時增加2.5%，處方中乳 糖和淀粉變更總量實際為原處方單劑量理論重量的5%。2.1、具體變更情況及前提條件 2.1.1 普通固體制劑

2.1.1.1 崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般 淀粉允許變更幅度為±6%（w/w），其他為±2%（w/w），無論其在制劑 中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。2.1.1.2 包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般 允許變更幅度為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。

2.1.1.3 潤滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為±0.5%（w/w），其他為±2%（w/w）。2.1.1.4 助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般 滑石粉允許變更幅度為±2%（w/w），其他為±0.2%（w/w）。2.1.1.5 片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄的藥物，或低溶解 性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調整幅度為±5%(w/w)。2.1.1.6制粒溶液體積發生變更，但其中固體物質總量沒有改變，只調整了溶劑用量，如1%PVP 溶液體積10L，可變為0.8%PVP 溶液體 積12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為±10%（w/w）。2.1.1.7 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的 一種或多種組分。19 上述處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更幅度總和 一般在10%以內。

2.1.2 口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑

對于此類制劑，需要結合制劑藥物釋放機制和生產工藝等因素進 行綜合分析，確定哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制 性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都 可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥 控制性輔料。兩類輔料用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不 同的，具體為：

2.1.2.1 非釋藥控制性輔料用量變更，以原處方單劑量理論重量 計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。

2.1.2.2 釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單．劑．量．釋．藥．控．制． 性．輔．料．總．量．計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對于治療窗窄 的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調整幅度為±5%（w/w）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應以變更前處方乙基 纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計算，而非按原理論片重 計算。

2.1.2.3 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的 一種或多種組分。2.1.3 半固體制劑

半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無菌局部用藥制劑 20 2.1.3.1 刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。

2.1.3.2 輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計算，一般允許 變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）用 量變更幅度允許超出此范圍。2.1.4 非無菌液體制劑

非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。

2.1.4.1 刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。

2.1.4.2處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。如其他輔料用量發生變更，這些 輔料應不屬于可能影響藥物體內吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方 改變而導致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。對于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分 布及晶型的改變。2.2、研究驗證工作

此類變更可能會對藥品質量產生一定影響，需進行相應的研究驗 證工作（見表4-1）。

研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變 更前后藥品進行比較研究。對于片劑、膠囊及模壓栓、陰道栓及植入 劑等固體制劑而言，建議重點考察變更前后溶出、釋放行為的相似性，可參照附錄一方法進行。對于藥物以非均一態存在的半固體制劑和液 體制劑，建議選擇適當的實驗方法證明變更前后藥物粒度分布沒有改 21 變，晶型保持一致,如果晶型檢查采用的非注冊標準的方法，注意應 采用至少兩種方法進行檢查，其中一種方法可從差熱分析（DTA）或 差示掃描量熱法（DSC）中選擇。

半固體制劑多由水相/油相兩相組成，原料藥可能溶解或分散在

其中一相或二相中。半固體制劑的物理性質與分散相粒徑、界面張力、原料藥分配系數、原料藥晶型、原料藥溶解性、制劑流變學性質等多 因素有關。因此，半固體制劑比較研究工作需注意選擇適宜的考察指 標。鑒于半固體制劑體外藥物釋放行為是原料藥溶解性、原料藥粒度 及制劑流變學性質等理化因素的綜合體現，也是保證半固體制劑給藥 一致性的重要指標，建議研究中可酌情考慮對變更前后藥品體外藥物 釋放行為進行比較研究。

穩定性試驗一般參照表4－1 進行。如果藥品穩定性差，建議采 用3 批產品進行穩定性考察，加速實驗時間延長為6 個月，并與變更 前藥品穩定性情況進行比較。

3、變更輔料種類

3.1、具體變更情況及前提條件

3.1.1 著色劑、芳香劑、矯味劑變更

變更包括增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香 劑、矯味劑在處方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。3.1.2固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材 料等

3.2、研究驗證工作 22 為考察變更對藥品質量的影響。需進行相應的研究驗證工作（見 表4-1）。研究工作建議重點參照上述2.2 項對變更前后藥品進行比 較研究。

表 4-1 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作

R變更輔料來源、型號或級別1,2,3 1,2,3,4 R輔料用量變更1(其他見正 文),2 1,2,3,4 R變更輔料種類

著色劑、芳香劑、矯味劑變更 固體制劑增加水溶性薄膜包衣 材料或增加制劑外觀拋光材料等 1,2,4 1,2 1,2,3,4 1,2,3,4 前提條件 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有 關的重要理化性質和指標保持一致。

2除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。3輔料的功能特性一致。

4處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于2%（w/w或w/v）研究驗證工作

1說明變更具體情況。對新處方進行相應研究。

2對變更前后產品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放 行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。3對連續生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗。

4對至少1~2批樣品進行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原產品 穩定性情況進行比較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響。具體情況

如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10%，或釋藥控 釋性輔料種類發生變化；普通片劑處方中輔料種類、用量發生重大變 23 化；半固體制劑添加了新的滲透促進劑；制備混懸型半固體制劑原料 藥的晶型發生改變；注射劑輔料種類或用量發生變更等。這些變更需 要進行全面的研究和驗證工作。研究驗證工作主要有：

1、說明變更的必要性，詳述變更前后情況。通過詳盡的處方研

究，證明變更的合理性。涉及生產過程變更的，需對新的生產過程進 行研究和驗證。

2、建議根據變更具體情況，制劑特點及藥物性質，選擇適當的

項目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明處方中輔料變更并未引 起產品與體內吸收和療效有關的重要物理參數或指標的改變，研究工 作可參照上述3.2 項進行。

對于定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑，建議對變更前后有效部位藥 物沉積量進行比較研究，證明未發生改變。

如研究發現變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性。

3、對連續生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗。如標準其

他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，以提供充分的 實驗依據。

4、對至少1~3批生產規模產品或在GMP車間生產的樣品進行3~6 個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩定性情況進行比較。如果變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐效力的考察，穩 定性試驗一般需對有效期內產品進行微生物檢查，對防腐劑含量進行 測定。24

5、考慮到此類變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能

產生較顯著的影響，需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。

五、變更藥品制劑的生產工藝

制劑生產工藝變更一般包括變更制劑生產設備，變更制劑生產工 藝，變更制劑生產過程質量控制方法及限度。生產工藝變更可能只涉 及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此時，需考慮進行各自相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求 較高的變更類別進行。

無菌產品生產工藝變更不應降低產品的無菌保證水平。

制劑生產設備變更通常需要同時對處方進行調整，制劑生產工藝 變更也與處方中輔料的變更緊密關聯。

（一）總體考慮

制劑生產工藝發生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對 藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。研究工作宜根據以下方面 綜合進行：①變更對藥品的影響程度，②制劑生產工藝的復雜難易等。研究工作中宜重點關注生產工藝變更是否涉及制劑生產的關鍵環節 或重要參數，因為這些關鍵生產環節或操作參數對保證藥品質量非常 重要。以乳劑生產過程為例，乳化環節是控制乳粒大小的重要過程，原料藥的加入次序也會對產品質量產生重要影響，與其他生產環節的 變更相比，涉及這些過程的變更可能對藥品質量產生較顯著的影響。25 而對于真溶液，生產過程中藥物加入次序對藥品質量基本不會產生影 響。

（二）I類變更

1、增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度 1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括增加新的生產過程質量控制方法或制訂更嚴格的 質控限度，以更好地控制藥品生產和保證藥品質量。

對于此類變更，制劑生產工藝及原有生產過程質量控制方法沒有 改變。如果因為制劑生產過程中出現意外事件或發現藥品存在穩定性 問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。1.2、研究驗證工作

此類變更一般認為對藥品質量不會產生影響，研究驗證工作相對 比較簡單（見表5-1）。

2、片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更

這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修 改印字、標記等。

此類變更一般認為對藥品質量不會產生影響，研究驗證工作相對 比較簡單（見表5-1）。

3、普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更 對于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改 變，僅是外形（形狀、尺寸）發生改變，如由圓形片變為異形片（菱 形）等。由于緩釋/控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行 26 為產生影響，不屬于I 類變更的范圍。

這種變更藥品質量標準應不得改變，標準修訂僅限于藥品的外形 變化。研究驗證工作詳見表5-1。由于制劑形狀改變可能對其易碎性 有影響，需注意對變更后產品脆碎度等項目進行考察。表 5-1 改變藥品制劑的生產工藝（I 類變更）變更情況前提條件研究驗證工作

R 增加生產過程質量控制方法或嚴格 控制限度 1,2 1,2 R 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變 更 3 1,2 R 普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰 道栓的形狀、尺寸變更 2,3 1,2,3,4 前提條件 制劑生產工藝沒有改變。2 除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。3 藥物溶出或釋放行為沒有改變。研究驗證工作 說明變更的原因及具體變更情況（生產設備，生產過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。2 對樣品按現行質量標準進行檢驗，標準修訂僅限于制劑外觀。3 對至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進行比較。必要時，對變更后產品在穩定性試驗末期增加脆碎度等項目考 察。

（三）Ⅱ類變更

1、變更生產設備

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括無菌制劑生產中采用相同設計及操作原理的設備

替代另一種設備；非無菌制劑生產中采用設計及操作原理不同的設備 27 替代另一種設備；改變半固體制劑生產中混合設備類型，由高速剪切 機變更為低速剪切機，或相反變更。

如涉及無菌產品時，變更生產設備不應降低產品的無菌保證水平。

1.2、研究驗證工作

為考察變更對藥品質量的影響。需進行相應的研究驗證工作（見 表5-2）。研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項 目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明生產設備變更并未引起藥 品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重 要物理參數或指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更 藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗證工作相關內容 進行。

對變更后生產設備需注意按照GMP 有關要求進行驗證研究。

2、變更制劑生產過程

2.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速

度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻 速度等生產過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變 更。對于無菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產的無 菌制劑，取消中間過程的濾過環節；②變更除菌過濾過程的濾過參數（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。28 此類變更不應引起制劑生產工藝的根本性改變，不引起產品與體 內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。無菌產品生產過程 變更應不降低產品的無菌保證水平。2.2、研究驗證工作

為考察變更對藥品的影響。需進行相應的研究驗證工作（見表 5-2）。

研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變 更前后藥品進行比較研究，重點證明藥品生產過程變更并未引起藥品 溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要 理化性質和指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更藥 品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更驗證研究工作基本內 容進行。

如變更制劑生產工藝出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒 性。

對于無菌制劑，還需注意對其滅菌工藝進行相應驗證。

3、緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更

這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變 為異形片（菱形等）等,但制劑處方沒有改變。

對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關系, 因此,外形變化在某些時候對藥物釋放行為可能是有影響的，需注意 對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。表 5-2 改變藥品制劑的生產工藝（Ⅱ類變更）29 變更情況前提條件研究驗證工作 R 變更生產設備1,2 1,2,3,4,5 R 變更制劑生產過程1,2 1,2,3,4,5 R緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰 道栓形狀、尺寸變更 2,3 1,3,4 前提條件 制劑生產工藝沒有根本性改變。對于無菌產品，生產工藝變更無 菌保證水平不得降低。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有 關的重要理化性質和指標保持一致。除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。研究驗證工作 說明變更的原因及具體變更情況（生產設備，生產過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。對變更后生產工藝和設備進行驗證研究。對于無菌制劑，還需注 意對其滅菌工藝進行相應驗證。

3對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放 行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。4 對連續生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗，標準修訂一般 僅限于制劑外觀。

5對至少1~3批樣品進行3~6個月加速試驗及長期留樣考察，并與原 產品穩定性情況進行比較。

（四）Ⅲ類變更

此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響，例如：

1、制劑生產過程或生產工藝發生重大變化的，如口服固體制劑

由濕法制粒改變為干法制粒，或相反變更；如生產過程干燥方法從烘 箱干燥變為流化床干燥或相反變更等。

2、制劑生產工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影

響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內吸收的，或影響制劑其他特性（如 藥物粒度）的。30

3、無菌生產過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①

變更產品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終 端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌 中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅 菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出 原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不 同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新 的凍干設備與原凍干設備的操作參數和總的生產時間有改變。此類變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的 影響，需進行全面的研究和驗證工作。

1、需說明制劑生產工藝變更的原因及詳細變更情況。通過進行

詳細的工藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產工藝 及詳細過程控制情況。

2、對變更后生產工藝進行驗證，具體技術要求可參照有關制劑

處方及制備工藝方面技術指導原則。對于無菌制劑，還需注意對其滅 菌工藝進行相應驗證。

3、根據變更的具體情況、劑型特性和藥物性質，選擇適當的項

目對變更前后藥品進行比較研究，重點證明生產工藝變更并未引起藥 品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重 要理化性質和指標的改變。具體工作可參照本指導原則第四章“變更 藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更驗證研究工作基本 內容進行。31 如研究發現生產工藝變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質 的毒性。

4、對連續生產的三批樣品按現行質量標準進行檢驗。如標準其

他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，提供充分的實 驗依據。

5、對至少1~3批樣品進行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原 產品穩定性情況進行比較。

6、對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和 緩釋/控釋制劑，此類變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可 能產生較顯著的影響，一般需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨 床試驗。

如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，需考慮進行臨床試驗。

六、變更藥品規格和包裝規格

本指導原則的藥品規格是指單劑量處方中或單一包裝容器中主 藥的含量（或效價）。對片劑、膠囊等單劑量藥品，規格以主藥在單 劑量處方中標示量表示；對于注射劑、滴眼劑等劑型，規格以單一包 裝容器中藥品重量或體積中主藥標示量表示；對于外用制劑、口服溶 液劑等制劑，規格以處方中藥物濃度表示。變更藥品規格除上述不同 劑型藥品規格變更外，還可能涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變等 包裝規格的變更。

（一）總體考慮 32 規格變更應遵循方便臨床用藥的原則。其變更應有合理、科學的 依據。總體上，規格變更一般應在其臨床使用的用法用量范圍內，不 得大于單次用藥的最高劑量，或對成人用藥來說不得小于成人單次用 藥的最低劑量。變更藥品規格不得改變藥品原批準的用法用量或者適 用人群，超出以上藥品規格變更的范疇，可能需要按照新藥研究思路 去開展相應的研究工作，不屬于本指導原則討論的范圍。

變更規格應從方便臨床用藥、滿足臨床需求方面考慮，且變更的

規格應為常規規格，如輸液體積一般為50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小針）體積一般為1ml、2ml、5ml、10ml等。研究工作需關 注變更的藥品規格與原規格藥品處方、制備工藝等方面的相似程度。對于處方中輔料組成、主藥/輔料比例一致或非常相近的，研究工作 可選擇一些與藥物體內吸收相關的重要指標（如溶出度/釋放度等），對變更規格與原規格藥品進行比較。

（二）I 類變更

此類變更主要指藥品包裝規格的變更，即只涉及藥品包裝中單劑 量藥品裝量改變，如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規格 變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數量改變。包裝 規格的變更一般應有助于臨床用藥的方便。

此類變更一般不需要進行研究驗證工作（見表6-1）。表6-1 變更藥品包裝規格（I類變更）變更情況前提條件研究驗證工作 R 變更藥品包裝規格1,2 1,2 33 前提條件 藥品適應癥，臨床用法用量等未發生改變。2 直接接觸藥品的包裝材料和容器未發生變化。研究驗證工作 詳述變更的原因、變更后的情況。對藥品說明書和包裝標簽的相關內容進行修改

（三）Ⅱ類變更

此類藥品規格變更指普通口服固體制劑、半固體制劑、液體制劑 及注射液等無菌制劑的規格變化，且變更規格應為目前國內已有的藥 品規格。

1、具體變更情況及前提條件

1.1、輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例一致

這種變更包括兩種情況。一種情況是單一包裝中顆粒劑、干混懸 劑等固體制劑，半固體，液體制劑及注射液等藥品重量或體積發生改 變。另一種情況為片劑或膠囊等制劑處方成比例放大或縮小等。1.2、對于輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例不一致

這種變更也包括兩種情況。一種情況是輔料比例變化幅度以變更 規格后藥品單劑量理論重量計算，在本指導原則輔料Ⅱ類變更允許的 范圍內的。另一種情況是原料藥活性較高，主藥規格變更，其單劑量 理論重量的改變在原規格的±5%（w/w）范圍內，藥品規格變更對藥 品單劑量重量影響不大的情況。對于輔料組成、用量及制備工藝一致，但主藥規格變化幅度較大的（如原20mg 規格片劑理論片重250mg，變更后片劑規格為100mg），由于主藥含量變化幅度較高，可能對藥 品產生較明顯的影響，需進行較全面的研究，不屬于此類變更的范疇，34 需按Ⅲ類變更進行相關研究工作。

2、研究驗證工作

研究工作主要依據變更后規格與原規格藥品處方、制備工藝等相 似情況進行（見表6-2）。宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適 當的項目對變更規格后藥品與原規格藥品進行比較研究，具體工作可 參照本指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ 類變更研究驗證工作相關內容進行。

對于主藥/輔料比例一致，當主藥穩定性較好，穩定性研究需對

至少一批樣品進行3－6個月的加速試驗和長期留樣考察；如已知主藥 穩定性不好，需對三批樣品進行6個月加速試驗和長期留樣考察，并 與原規格產品的穩定性情況進行比較。

對于主藥/輔料比例不一致的，穩定性試驗需對三批樣品進行3－ 6個月加速試驗和長期留樣考察。如已知主藥穩定性不好，需對三批 樣品進行6個月加速試驗和長期留樣考察，并注意與原規格產品的穩 定性情況進行比較。對于試驗數據顯示，在試驗期間樣品穩定性發生 了較大變化的，需與原規格產品的穩定性試驗資料進行對比，分析規 格改變前后產品的穩定情況是否一致。表6-2 變更藥品規格（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作 1 主藥/輔料比例一致

1.1 單一包裝藥品重量或體積改變 1.2 制劑處方成比例放大或縮小 1 1,2 1,4，5,6 1,3,4,5,6 2 主藥/輔料比例不一致

2.1原料藥活性較高，主藥規格變更，其單劑量理論重量的改變在原規格的 1,2 1,3,4,5,6 35 ±10%（w/w）范圍內

2.2 輔料比例變化幅度以變更規格后 藥品單劑量理論重量計算，在本指導 原則處方Ⅱ類變更允許的范圍內 1,2 1,2,3,4,5,6 前提條件 輔料組成、生產工藝和與原規格產品相同 變更規格藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要 理化性質和指標與原規格藥品保持一致。研究驗證工作 詳述規格變更的原因、規格變更情況。對變更規格藥品處方進行相應研究，重點證明該處方輔料用量調 整的合理性。對變更規格的藥品與原規格產品進行比較研究，重點證明變更前 后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質 和指標保持一致。對變更規格的樣品進行穩定性試驗。5 對變更規格的三批樣品進行檢驗。對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修改

（四）Ⅲ類變更

此類藥品規格變更包括緩釋、控釋制劑的規格變更，脂質體、氣 霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規格變更，也包括普通制劑新規格中處 方的輔料比例變化幅度超出本指導原則處方Ⅱ類變更允許的范圍，或 新規格中處方輔料種類發生變化等。在目前已有的藥品規格之外的規 格變更（即國內沒有的新增規格）也屬于此類變更。

此類藥品規格變更可能對藥品產生較顯著的影響，需要進行全面 的研究工作，具體如下：

1、詳述規格變更的原因和變更情況，是否符合科學性、合理性、必要性等基本原則。36

2、進行詳細處方篩選研究工作，證明新規格處方的合理性。具 體工作可參照有關技術指導原則進行。

3、根據變更具體情況，制劑特點及藥物性質，對變更規格后藥

品進行有關質量研究，并與原規格藥品進行比較，重點考察變更規格 后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和 指標是否與原規格藥品保持一致，及變更規格后藥品雜質狀況是否與 原規格藥品基本一致。如新規格藥品中發現新雜質，需注意研究和分 析雜質的毒性。

4、對變更規格的三批產品進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，提供充分的實驗依據。

5、一般需對三批樣品進行6 個月加速試驗及長期留樣考察，并 與原規格藥品穩定性情況進行比較。

對于新增規格藥品的穩定性試驗，如其處方中輔料/主藥比例變

化符合上述藥品規格Ⅱ類變更的具體情況及前提條件的，穩定性試驗 可參照上述Ⅱ類變更進行。

6、有些情況下，通過與原規格藥品進行質量比較研究，尚無法

充分證明變更規格后藥品的安全性和有效性，需考慮進行生物等效性 研究，或針對其變更目的的臨床試驗工作。

如申請免除生物等效性研究，需根據藥物的藥代動力學特點及變 更前后處方、制備工藝的一致性等方面綜合考慮，進行充分的研究和 分析。

7、對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修訂。37

七、變更藥品注冊標準

變更藥品注冊標準一般包括變更原料藥及制劑現標準中的檢驗

項目、檢驗方法、規定限度等。藥品注冊標準變更可能只涉及上述某 一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需 考慮各自進行相應的研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較 高的變更類別進行。

本章節中標準的變更主要限定在藥品注冊標準的變更。

（一）總體考慮

藥品注冊標準由一系列檢驗項目、分析方法和合理的限度、范圍 組成。原料藥和制劑的質量控制是基于對藥品全面和深入的研究、嚴 格執行GMP，以及貫穿于產品研發和生產中質量標準控制等綜合決定 的。因此，質量標準是保證產品質量的重要組成部分，但不是唯一部 分。

一般而言，變更原料藥和制劑注冊標準不應引起產品質量控制水平的降低，變更藥品注冊標準對產品質量保證不應產生負面影響。通 常在現注冊標準基礎上增加檢驗項目，嚴格限度范圍，或提高檢驗方 法的專屬性等可以更好地控制和保證產品質量，研究工作重點在于檢 驗方法的方法學研究和驗證。而對于放寬注冊標準限度，或刪除部分 檢測項目等變更，可能對產品質量保證產生影響，需進行全面的研究，根據生產過程控制、嚴格執行GMP、生產工藝驗證等全程控制情況全 面綜合分析和評價標準變更對產品安全性、有效性和質量可控性的影 響。無論注冊標準發生何種變化，產品質量仍應得到有效保證。38 變更藥品注冊標準尚需考慮是否會影響到產品的有效期，如對標 準進行了提高（例如縮小限度、增加檢驗項目等），需考證在原定的 有效期內，產品是否符合修訂后質量標準的要求。

（二）Ⅱ類變更

1、變更原料藥或制劑性狀

此類變更是指原料藥或制劑自身沒有發生任何變化，性狀變更是 為了對原料藥或制劑描述更加科學和準確。對于因處方、制備工藝等 變更引起的制劑顏色、形狀等性狀變化不屬于此類變更的范疇。此類變更通常不需要進行研究驗證工作（見表7-1）。

2、在原標準規定范圍內縮小限度

這類變更是在原標準規定范圍內更加嚴格控制限度。例如，原料 藥和制劑經過長時間、多批次生產驗證，水分、有關物質等指標可以 達到更高的水平。但是因使用不同級別的原料藥而引起限度縮小不屬 于此類變更范疇，例如，采用微粉化處理的原料藥替代原未經處理的 原料藥，而引起粒度分布變小的變更。需注意限度修訂一般基于一定 批次產品的檢測數據及相關的官方標準及/或相關技術指導原則（見 表7-1）。

3、在原標準基礎上增加新的檢驗項目并規定其限度

這類變更可以更有效地控制產品質量。但是，因生產工藝改變導 致藥學方面特性發生變化，而在標準中增加檢驗項目不屬于此類變更 范疇。例如，原料藥改用微粉化處理后，在標準中增加粒度分布檢查。研究工作需重點對新方法進行驗證，其限度的制訂一般基于一定 39 批次產品的檢測數據及相關的官方標準及/或相關技術指導原則（見 表7-1）。

4、隨國外藥典版本的更新或增補而引起的標準變更

此類變更是指因國外藥典版本的更新或增補，要求原料藥或制劑 標準進行相應修訂而引發的標準變更。

研究工作需重點考察更新后藥典版本對原料藥或制劑的適用性（見表7-1）。

5、變更鑒別方法

此類變更包括由專屬性較差的方法（如化學法、紫外－可見分光 光度法）變更為專屬性較好的方法（如色譜法、IR 法）；在現有鑒別 方法基礎上增加一種鑒別方法；變更現有鑒別方法，其專屬性維持不 變或得到提高；用近紅外（NIR）鑒別法替代現鑒別方法等。研究工作需重點對變更后鑒別方法的專屬性進行驗證（見表 7-1）。

表 7-1 變更藥品注冊標準（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作 R 變更原料藥或制劑性狀1 1, 3 R 在原標準規定范圍內縮小限度2,3 1,3,4,5,6 R 在原標準基礎上增加新的檢驗項目 和限度 2,3 1,2,3,4,6 R 隨國外藥典版本的更新或增補而引 起的標準變更 4 1,3,4,5 R 變更鑒別方法5 1,2,3,4,5 前提條件 原料藥或制劑自身沒有發生任何變化。40 2 變更后限度應與相關的官方標準及/或相關技術指導原則一致。3 變更不是因使用不同級別的原料藥引起，或因原料藥/制劑生產 工藝改變而引起。變更是隨國外藥典版本的更新或增補引起 變更后鑒別方法專屬性一般應得到提高，或至少維持不變。研究驗證工作 說明具體變更情況及原因。詳細說明新檢驗方法，并對方法進行驗證。3 制訂變更后質量標準及起草修訂說明。連續生產的三批樣品按變更后注冊標準進行檢驗。5 新方法和/或限度對產品適應性研究。對一定批次樣品批分析結果進行匯總，為限度變更提供依據。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響，具體情況 如放寬原料藥或制劑控制限度；刪除原料藥或制劑質量標準中的任何 內容；變更原料藥或制劑標準中有關物質、溶出度、釋放度、含量測 定等檢驗方法。

由于這類變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯 著的影響，需進行全面的研究和驗證：

1、說明原料藥或制劑標準變更的原因及詳細變更情況。

2、對標準變更合理性進行研究。

如涉及方法改變，需對變更后方法進行詳細的研究和驗證；并且 應與變更前方法進行比較研究，確保方法變更不引起產品質量控制水平的降低。

如涉及刪除標準中任何內容，或變更含量測定方法，降低了方法 41 的精密度、準確度或專屬性等情況，需結合藥品生產過程控制、藥品 研發過程及藥品性質等綜合分析和證明標準中該項變更不會引起產 品質量控制水平的降低。

涉及標準限度變更需進行翔實的研究，必要時需要有關安全性和 /或有效性試驗資料或文獻資料的支持。限度變更還需基于一定數量 批次產品的檢測數據。

3、列出變更前后質量標準。

4、對連續生產的三批樣品按變更后注冊標準進行檢驗。

八、變更藥品有效期和／或貯藏條件

藥品有效期及/或貯藏條件變更可能包含以下幾種情況：①延長

有效期；②縮短有效期；③嚴格貯藏條件；④放寬貯藏條件。變更可 能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進行各自相應的研究工作。

（一）Ⅱ類變更

1、延長藥品有效期

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更是指藥品生產工藝及生產質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等方面情況沒有發生任何 變化，且穩定性試驗是按照藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進 行的。對于因藥品生產工藝或處方中已有藥用要求的輔料發生變更而 延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對于因有關物質檢查方法發 生變更，使藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案發生變化的有效期 42 改變也不屬于此類變更的范圍。1.2、研究驗證工作

有效期變更主要依據長期留樣穩定性試驗結果（見表8-1）。一般 需采用至少3批生產規模產品按照產品上市注冊時批準的穩定性試驗 方案進行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規模產品進行穩定 性試驗。延長藥品有效期應不超過穩定性長期留樣試驗已完成的時 間。藥品有效期最長不超過五年。

2、縮短藥品有效期和/或嚴格藥品貯藏條件

這種變更不包括因生產中的意外事件或穩定性試驗中出現問題

而要求縮短藥品有效期和/或嚴格藥品貯藏條件。一般而言，通過縮 短藥品有效期和嚴格藥品貯藏條件，可以更好地保證藥品質量。變更主要依據長期留樣穩定性試驗結果（見表8-1）。表8-1 變更藥品有效期和/或貯藏條件（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作 R 延長藥品有效期1,2 1,2,3 R 縮短藥品有效期和/或嚴格藥品貯 藏條件 3 1,2,3 前提條件 藥品生產工藝和生產過程質控方法、處方、質量標準、直接接 觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發生任 何變化。穩定性試驗按照藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行。3 變更不是因生產中的意外事件或或穩定性試驗中出現問題而引 發的。

研究驗證工作 說明變更后的貯藏條件和/或有效期。43 2 按照確定的穩定性試驗方案，對至少3批生產規模產品穩定性進 行考察。如果有充分的理由，也可采用中試規模產品進行穩定性 試驗。

同時，與變更前穩定性試驗數據進行比較。

穩定性試驗方案一般包括樣品有關信息（批號、批產量、生 產時間等），試驗項目及試驗方法，穩定性試驗安排（考察時間及 進行的檢查項目），各項檢查可接受的限度或范圍。對質量標準、說明書、包裝標簽等部分相關內容進行修訂。

（二）Ⅲ類變更

此類變更可能對藥品質量產生較顯著的影響。例如，放寬藥品貯 藏條件，在生產工藝變更、處方中已有藥用要求的輔料變更同時修改 有效期等；根據藥品使用區域的變更和相應的穩定性試驗結果，要求 縮短有效期等。

此類變更主要通過對藥品穩定性試驗考察結果，支持有效期、貯 藏條件的變更。具體如下：

1、詳細說明變更后的貯藏條件和/或有效期，說明變更的原因。

2、對至少3 批產品進行穩定性考察，一般采用生產規模產品； 如果有充分的理由，中試規模產品的穩定性試驗數據也是可以接受 的。如果穩定性試驗方案與原產品上市注冊時不一致，如檢查項目和 實驗方法發生改變，需按照藥品注冊標準變更等有關技術要求進行相 應的研究工作。

3、對質量標準、說明書、包裝標簽等部分相關內容進行修訂。

九、變更藥品的包裝材料和容器

藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的 44 包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器 的生產廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材 的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統中的附屬物，變更外包 裝。

總體上，變更藥品的包裝材料和容器應能對保證產品質量和穩定 性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容 器之間不得發生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使 用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。

（一）總體考慮

變更藥品的包裝材料和容器對藥品的安全性、有效性和質量可控 性的影響一般與下述因素有關：①藥品的給藥途徑，②藥品包裝容器 系統的特性，③包裝材料與藥品發生相互作用的可能性等。某些情況 下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質量標準的各項 要求，但實際上對藥品內在質量可能產生了一定的影響，因此，變更 藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產工藝等所進行的研究驗 證工作的側重點不完全一致。

研究工作需根據以下方面綜合進行：①藥品包裝容器系統的特

性，②劑型的特點，③藥品的給藥途徑等。研究工作中重點關注變更 前后產品的穩定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發 生相互作用。對于Ⅰ、Ⅱ類變更，如果符合其前提條件的限制（如要 求Ⅱ類變更的半固體和液體制劑中不得含有機溶劑等），一般藥物和 45 包裝材料、容器之間發生相互作用的可能性不大，穩定性研究中可以 不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而Ⅲ類變更一般 可能對藥品產生較顯著的影響，穩定性研究中尚需關注藥物和包裝材 料、容器之間的相互作用。

（二）Ⅰ類變更

1、具體變更情況及前提條件

1.1、變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商。1.2、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀。

2、研究驗證工作

此類變更一般不需要進行研究驗證工作（見表9-1）。表 9-1 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅰ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作

R 變更非無菌包裝容器或包裝材料的 生產廠或供應商 1 1 R 變更非無菌固體制劑/原料藥包裝 容器的大小和/或形狀 1 1 前提條件 包裝材料的類型和質量標準未發生改變或更嚴格。研究驗證工作 說明變更原因，并詳細描述變更后情況。

（二）Ⅱ類變更

1、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 1.1、具體變更情況及前提條件

這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非

無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸 46 劑等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。

此類變更應不降低產品的質量和穩定性，不改變原包裝系統的特 性（例如原包裝系統具有防止兒童誤打開的作用）。具體變更情況如下：

1.1.1 變更包裝瓶及/或封口系統

如 ●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻 璃。

●由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）。1.1.2 變更泡罩包裝中的復合硬片

如 ●由聚氯乙烯（PVC）變為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/ 聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚丙烯（PP）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚丙烯（PP）。●任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝 1.2、研究驗證工作

根據變更的具體情況，需進行相應的研究驗證工作（見表9-2-1）。此類變更研究工作需重點關注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲

透情況，某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況，具體實 驗可參照相關技術要求進行。47 表 9-2-1 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作 R 變更直接接觸藥品的包裝材料 和容器

1,2,3,4,5 1,2,3,4 前提條件 屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。

如為半固體或液體制劑，其中不得含有機溶劑。變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用。3 變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分 /氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。4 產品的穩定性不得下降。如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變原 有特性。研究驗證工作 說明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料的質量標準，以 及在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。2 變更前后包裝材料相關特性的對比數據，如對水蒸氣的滲透能 力。采用新包裝1－3 樣品進行3~6 個月加速試驗及長期留樣穩定性 試驗，并與原包裝產品穩定性情況進行比較。4 對連續生產的三批新包裝樣品進行檢驗。5 對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修訂。

2、變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 由于此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的

變化，可能影響產品的穩定性，研究驗證工作需注意對變更前后產品 穩定性進行比較（見表9-2-2）。

表 9-2-2 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作

R 變更非無菌液體或半固體制劑包裝 容器的大小和/或形狀 1,2,3,4 1,2,3,4 48 前提條件 包裝材料一致。產品穩定性不得降低。如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此 特性。變更后藥品包裝數量未發生變化。研究驗證工作 說明變更原因，并詳細描述變更后的包裝容器情況。采用新包裝1－3 樣品進行3~6 個月加速試驗及長期留樣穩定性 研究，并與原包裝產品穩定性情況進行對比。3 對新包裝產品進行檢驗。對說明書及包裝標簽中的相關內容進行修訂。

3、變更固體制劑包裝系統中的干燥劑和惰性填充物

此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系 統中產品穩定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應和產品可以明 顯區分，以避免誤服用，并在包裝標簽中明確注明使用了干燥劑。此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但 需注意變更后產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關物理性 質不受影響。

此類變更只需在某些情況下進行簡單的研究驗證工作（見表 9-2-3）。

表 9-2-3 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作

R 固體制劑包裝瓶中加入干燥劑1 1,2 R 固體制劑包裝容器中增加/去除惰 性填充物 2 1,3 前提條件 49 1 原藥品包裝系統產品穩定性不存在問題 產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度及相關物理性質不受影響。研究驗證工作 說明變更原因，并詳細描述變更情況。說明所用干燥劑的組成，并在包裝標簽中明確注明產品使用了干 燥劑。證明產品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關物理性質是否發生變 化。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般對藥品可能產生較顯著的影響。具體情況如：

1、除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服 制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/ 輸液袋。

2、對于無菌制劑，任何可能影響到產品無菌性能的改變及其他 質控指標的改變，例如：

2.1、將玻璃安瓿變更為帶有丁基膠塞的玻璃瓶。2.2、從其他包裝系統變更為預填充系統。2.3、從單劑量包裝變更為多劑量包裝。2.4、包裝容器的大小和形狀發生改變。

3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

4、包裝系統中附帶的給藥裝置或者給藥系統中可能影響到產品

給藥劑量準確性的裝置部分發生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門 系統。

5、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產品中未曾

使用過，如新批準的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材 50 料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。

此類變更一般對藥品可能產生較顯著的影響，需進行全面的研究 驗證工作：

1、說明變更原因并詳細描述變更的具體情況。

2、列出新包裝材料和容器的質量標準，以及該容器或材料在已 上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。

3、對新包裝三批樣品進行3~6 個月加速試驗及長期留樣考察，并與原包裝產品的穩定性情況進行比較。

穩定性研究中，除根據藥品特點進行的各項檢查外，還需關注藥 物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成 份滲出或遷移至產品內，或者產品是否存在重量減少的情況等，并有 針對性地開展相應的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性 的影響。

4、對連續生產的三批新包裝樣品進行檢驗。

5、對于給藥系統裝置發生變更，需根據給藥裝置的特點進行相 應的研究工作，證明變更前后給藥劑量準確性保持一致。

6、對說明書包裝標簽中的相關內容進行修改。

十、改變進口藥品制劑的產地

新產地必須已獲得所在國家或地區藥品主管當局的藥品GMP認

證，而且，該變更已獲得藥品生產廠或持證商所在國家或地區藥品主 管當局批準。

總體上，除生產設備外，變更產地藥品處方及制備工藝等沒有改 51 變，包括輔料、溶劑、生產的過程控制等需保持一致。如變更藥品制 劑產地的同時，其處方或制備工藝發生改變，需按照本指導原則相關 章節要求進行研究和驗證。

（一）總體考慮

變更藥品制劑生產的產地后，新產地生產設備、生產環境（溫度 和濕度）、技術人員情況等與原產地情況很難完全一致，均會對藥品 制劑的生產和藥品質量產生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效 性，一般需要進行比較全面的研究和驗證工作。

研究工作宜根據以下方面綜合進行：①變更的具體情況，②變更 對藥品的影響程度，③劑型的特點等。研究工作中除重點關注變更前 后雜質狀況（雜質個數和含量）是否一致外，更需要關注藥品制劑產 地變更是否可能影響與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和 指標的改變，如藥物溶出或釋放行為。

（二）Ⅱ類變更

1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括改變藥品制劑的生產地點、制劑半成品生產地點和 藥品制劑的包裝地點，但產地變更未引起與藥物體內吸收和療效有關 的重要理化性質和指標的改變，雜質狀況（個數、含量）與原產地是 一致的或在相同的范圍。變更產地不應產生新的雜質。

對于無菌制劑，治療窗窄和治療指數低的藥物的普通口服固體制 劑，以及任何給藥途徑的緩釋/控釋等特殊制劑生產地點的變更，可 能會對藥品產生較顯著的影響，不屬于此類變更的范疇。52

2、研究驗證工作

根據變更的具體情況，需進行相應的研究驗證工作（見表10-1）。研究工作宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變 更前后藥品進行比較研究，重點證明藥品產地變更并未引起與藥物體 內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變，具體工作可參照本 指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中的有關研 究驗證工作進行。其中，對于非直接接觸藥品包裝的產地發生變更的，一般只需對新產地樣品進行檢驗。

表10-1 改變進口藥品制劑的產地（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作

R 變更進口藥品制劑的產地1,2,3 1,2,3,4 前提條件 變更前后藥物溶出/釋放行為一致，或與藥物體內吸收和療效有 關的重要理化性質和指標保持一致。藥品不屬于無菌制劑、治療窗窄和治療指數低的藥物的普通口服 固體制劑和任何給藥途徑使用的緩釋/控釋等特殊制劑。新產地已獲GMP認證，該變更已獲得藥品生產廠或持證商所在國 家或地區藥品主管當局批準。研究驗證工作 詳細說明新產地生產和操作過程情況。

對調整或使用的新設備，需按照《藥品生產質量管理規范》基本 原則進行驗證。對變更前后的產品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/ 釋放行為，或與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標沒 有改變。

研究工作還需證明新產地藥品的雜質狀況（個數和含量）與原 產地是一致的或在相同的范圍，未產生新的雜質。對新產地三批樣品進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按本 指導原則相關章節進行研究，提供充分的實驗依據。53 4 對新產地1-3批產品進行3~6個月加速試驗及長期留樣穩定性考 察，并與原產地產品穩定性情況進行比較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更一般認為對藥品可能產生較顯著的影響，如新產地產品 雜質狀況與原產地產品不同等。治療窗窄和治療指數低的藥物的普通 口服固體制劑生產地點的變更，任何給藥途徑的緩釋/控釋等特殊制 劑生產地點的變更屬于此類變更的范圍。此類變更需要進行的研究驗證工作主要有：

1、詳細說明新舊產地生產情況。新舊產地藥品生產過程和生產

中質量控制方法應是一致的。如生產過程有任何不同，需詳細說明。

2、對新產地生產過程進行驗證，通過研究工作證明新產地產品

生產、過程控制符合原產品注冊時的要求，終產品質量符合標準的規 定。

如藥品生產質量控制方法發生改變，需進行方法學驗證研究。

3、根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品

進行比較研究，重點證明藥品產地變更并未引起產品與藥物體內吸收 和療效有關的重要理化性質和指標的改變，具體工作可參照本指導原 則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中的有關研究驗證 工作進行。

如研究發現產地變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒 性。

4、對新產地三批產品按照現行質量標準進行檢驗。如標準其他

項目同時變更，需按本指導原則相關章節進行研究，提供充分的實驗 54 依據。

5、對新產地1-3 批產品進行3~6 個月加速試驗及長期留樣穩定 性考察，并與原產地產品穩定性情況進行比較。

6、對于全身給藥的緩釋/控釋等特殊制劑、治療窗窄和治療指數

低的藥物的普通口服固體制劑，由于變更藥品生產的產地可能對藥品 產生較顯著的影響，需進行比較全面的研究和驗證工作，需考慮進行 人體生物等效性研究和/或臨床試驗。其他制劑則一般不需要進行生 物等效性研究。

如申請免除生物等效性研究，應有充足的理由和依據，進行翔實 的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。

十一、變更進口藥品制劑所用原料藥的產地以及單獨改 變進口的原料藥的產地

變更進口藥品制劑所用原料藥產地一般有三種情況，即變更原料 藥產地，增加原料藥產地和撤消原料藥產地。其中撤消進口藥品制劑 生產所用原料藥產地是指撤消目前原料藥多個生產產地中的一個產 地，但要求該原料藥目前至少還有一個產地正在生產，該類變更無需 進行研究驗證工作，不列入本指導原則范圍。

對于單獨進口的原料藥，根據注冊法規的要求，不同的產地給不 同的注冊證，故不存在增加和撤消產地的情況。

原料藥的新產地應已獲得所在國家或地區藥品主管當局的GMP認 證，或獲得相當于藥品生產質量管理體系的認證（如已獲得ISO9000 質量管理體系認證），而且該變更應已獲得持證商或生產廠所在國家 55 或地區藥品主管當局批準。

總體上，新舊產地合成路線和方法應保持一致，或僅有微小的調 整。如變更原料藥產地的同時，其合成路線和方法發生改變，則需按 照本指導原則相關章節要求進行研究和驗證。

（一）總體考慮

變更藥品制劑所用原料藥產地，由于新產地生產設備、生產環境（溫度和濕度）、技術人員情況等與原產地情況很難完全一致，均會 對原料藥生產，甚至藥品產生一定的影響，一般需要進行比較全面的 研究驗證工作，因此變更原料藥產地一般歸入Ⅱ類變更和Ⅲ類變更。研究工作宜根據以下方面綜合進行：①變更的具體情況，②變更 對藥品的影響程度，③原料藥性質等。研究工作中需重點關注變更前 后原料藥關鍵理化性質（如粒度分布、晶型）和雜質狀況（包括殘留 溶劑）等是否保持一致。

（二）Ⅱ類變更

1、改變進口藥品制劑生產所用原料藥的產地以及單獨改變進口 的原料藥的產地

1.1、具體變更情況及前提條件

這種變更包括改變原料藥生產或處理地點，但原料藥的關鍵理化 性質（如粒度分布、晶型）和雜質狀況（包括殘留溶劑）等需保持一 致。

1.2、研究驗證工作

根據變更的具體情況，需進行相應的研究驗證工作（見表11-1）。56 研究工作重點是證明變更前后原料藥各項指標，尤其是原料藥的 粒度分布、晶型、雜質狀況均與變更前一致或在相同的范圍。變更產 地不應產生新的雜質。

2、增加進口藥品制劑生產所用原料藥產地

這種變更指在目前原料藥生產產地外再增加一個新的產地。其變 更的前提條件和研究驗證工作參照上述變更原料藥產地進行。表11-1 變更進口藥品制劑生產所用原料藥的產地 以及單獨改變進口的原料藥的產地（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作 R 改變進口藥品生產所用原料藥產 地

1,2 1,2,3,4 R 增加進口藥品生產所用原料藥產 地

1,2 1,2,3,4 R 改變單獨進口的原料藥產地1,2 1,2,3,4 前提條件 變更前后質量應保持一致，尤其是關鍵項目（粒徑分布、晶型）和雜質狀況等應與變更前產品在相同限度范圍，或保持一致。不得 產生新的雜質。新產地必須已獲得GMP認證，或獲得相當于藥品生產質量管理體 系的認證。

該變更應已獲得持證商或生產廠所在國家或地區藥品主管當 局批準。研究驗證工作 詳細說明新產地生產和操作過程情況。對新舊產地原料藥質量進行批分析對比研究。3 對三批樣品按現行質量標準進行檢驗。對新產地生產的1-3批原料藥進行3~6個月加速試驗及長期留樣 穩定性考察，并與原產地原料藥穩定性情況進行比較。57

（三）Ⅲ類變更

此類變更包括改變原料藥生產或處理地點，生產、處理過程可能 有微小的調整，原料藥關鍵理化性質（如粒度分布、晶型、分子量分 布、粘度等）與變更前一致或在相同的范圍，但雜質狀況與原產地產 品不同，如產生新的雜質等，但該雜質的限度仍符合《化學藥物雜質 研究的技術指導原則》的有關規定。

此類變更需要進行的研究驗證工作主要有：

1、詳細說明新舊產地生產和操作過程情況。新舊產地原料藥生

產、處理過程和生產中質量控制方法應是一致的。如新舊產地生產過 程有任何不同，需詳細說明。

2、進行相應的研究，證明新產地生產的原料藥適用于制劑生產 的需要。研究工作可根據制劑特性和原料藥性質進行，如用于口服固 體制劑，可進行溶出或釋放行為檢查，對粉末吸入劑可對有效部位的 藥物沉積量進行比較研究。如有充分的理由和依據，認為不需要進行 該項研究，需進行翔實的研究和分析。

3、對新舊產地生產的原料藥進行全面的質量對比研究，研究所

采用的方法需經過驗證，重點考察產地變更后原料藥的雜質及與制劑 質量有關的指標（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）是否保 持一致。

4、對三批樣品按現行質量標準進行檢驗。如標準其他項目同時

變更，需按本指導原則相關章節進行研究，以提供充分的實驗依據。

5、對新產地1-3批原料藥進行3~6個月加速試驗及長期留樣穩定 58 性考察，并與原產地原料藥穩定性情況進行比較。

考慮到進口藥品所用原料藥的產地變更可能會對藥品產生影響，建議對使用變更產地后原料藥制備的藥品進行穩定性考察，對新產地 1~3 批藥品進行3~6 個月加速試驗及長期留樣穩定性考察。

十二、變更國內生產藥品制劑的原料藥產地

（一）總體考慮

國內生產藥品制劑所用原料藥的新產地應已獲得國家食品藥品

監督管理局批準，并獲得GMP認證。總體上，新產地原料藥的質量不 得低于原使用的原料藥，變更國內生產藥品制劑所用原料藥的產地不 應對藥品安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。

不同企業生產的原料藥合成工藝和路線很難一致；即使采用相同 的合成工藝，其所用原料、中間體、試劑、生產設備、工藝參數等也 很難保持完全一致。因此，變更國內生產藥品制劑所用原料藥的產地 可能對藥品產生一定的影響，一般需要進行比較全面的研究驗證工 作。故變更原料藥產地一般歸入Ⅱ類變更和Ⅲ類變更。研究工作宜根據（1）變更的具體情況，（2）變更對藥品的影響 程度，（3）原料藥性質及所制備的制劑特性綜合進行。研究工作中需 重點關注變更前后原料藥關鍵理化性質（如晶型等）是否保持一致，并注意對新產地原料藥制備的制劑的雜質狀況進行研究。

對于原料藥粒度與生物利用度相關的，變更制劑所用原料藥的產 地后需特別注意研究新產地生產的原料藥粒度對制劑的影響。對于緩釋、控釋和速釋制劑，變更制劑所用的原料藥產地后需特 59 別注意研究新產地生產的原料藥對制劑的適用性。

（二）Ⅱ類變更

1、具體變更情況及前提條件 這種變更包括改變原料藥的生產地點，或增加原料藥的生產地

點，但原料藥的關鍵理化性質（如晶型等）需保持一致；變更原料藥 產地后制劑質量不得發生變化，包括藥物溶出/釋放行為，或與體內 吸收和療效有關的重要理化性質和指標應保持一致，不應出現原料藥 中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質；變更原料藥產地后制劑 穩定性不得較原制劑降低。

2、研究驗證工作

根據變更的具體情況，需進行相應的研究驗證工作（見表12-1）。研究工作需證明變更前后原料藥主要指標，尤其是原料藥的晶型 等與變更前保持一致。

同時，需根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后 藥品制劑進行比較研究，重點證明原料藥產地產地并未引起制劑質量 發生變化，藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理 化性質和指標應保持一致，具體工作可參照本指導原則第四章“變更 藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗證工作相關內容 進行。

不同產地原料藥合成工藝不同的，引入的工藝雜質也不同，而藥 品制劑有關物質檢查方法及含量測定方法都是基于原產地原料藥確 定的，所以這些方法是否仍適用新產地的原料藥，尚需進行必要的方 60 法學驗證，根據驗證結果考慮對方法進行修訂完善。如標準中檢查方 法發生了變更，需按本指導原則相關章節進行研究。原則上，原料藥 產地變更不應出現原料藥中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜 質。

表12-1 變更國內生產藥品制劑的原料藥產地（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗證工作 R 變更國內生產藥品制劑的原料藥 產地

1,2 1,2,3,4 前提條件 原料藥變更前后質量應保持一致，尤其是關鍵項目（如晶型）應 保持一致。原料藥產地變更不應引起制劑質量發生變化，不應出現原料藥中 的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質。3 原料藥產地變更不應引起制劑穩定性降低。研究驗證工作 提供新舊產地原料藥的質量標準。對新舊產地原料藥質量進行對比研究，關鍵項目（如晶型等）應 保持一致。根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品制劑 進行比較研究，重點證明原料藥產地產地并未引起制劑質量發生變 化。對變更原料藥產地后藥品制劑有關物質檢查、含量測定等方法的 適用性進行驗證。5 對新產地原料藥生產的制劑進行檢驗。對新產地原料藥生產的3批制劑進行3~6個月加速試驗，及長期留 樣穩定性考察，并與原產地原料藥生產的制劑的穩定性情況進行比 較。

（三）Ⅲ類變更

此類變更包括改變原料藥生產地點，其原料藥關鍵理化性質（如 晶型等）與變更前不同；藥品制劑質量發生變化，包括藥物溶出/釋 61 放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標發生變化； 藥品制劑出現原料藥中的雜質和原制劑降解產物以外的新的雜質。此類變更需要進行的研究驗證工作主要有：

1、提供新舊產地原料藥的質量標準。

2、對新舊產地原料藥進行全面的質量對比研究，研究所采用的

方法需經過驗證，重點比較產地變更后原料藥的雜質和原料藥與制劑 體內吸收和療效有關的指標（如晶型、分子量分布、粘度等）的變化。

3、進行相應的研究，證明新產地生產的原料藥適用于制劑的生

產。研究工作可根據制劑特性和原料藥性質進行，具體項目可參照本 指導原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更 研究驗證工作相關內容進行，如用于口服固體制劑，可進行溶出或釋 放行為檢查，對粉末吸入劑可對有效部位的藥物沉積量進行比較研 究。

4、對藥品制劑中有關物質檢查及含量測定等方法對新產地的原

料藥的適用性進行研究，進行必要的方法學驗證，根據驗證結果考慮 對方法進行修訂完善。如標準中檢查方法發生了變更，需按本指導原 則相關章節進行研究。

對于原料藥產地變更后出現的原料藥中的雜質和原制劑降解產

物以外的新的雜質進行研究，雜質限度需符合《化學藥物雜質研究的 技術指導原則》的有關規定。

5、對新產地原料藥生產的制劑進行檢驗。

6、對新產地原料藥生產的三批制劑進行6個月加速試驗，及長期 62 留樣穩定性考察，并與原產地原料藥生產的制劑的穩定性情況進行比 較。

對于研究結果顯示藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有

關的重要理化性質和指標發生顯著變化的，考慮到這些變化對藥品安 全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，需考慮進行人 體生物等效性研究和/或臨床試驗。如申請免除生物等效性研究，需 進行充分的研究和分析。63 附錄

一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法

一、基本原則

藥品獲準上市后，溶出度或釋放度檢查是藥品生產和質量控制的

一項重要內容，對保證批間產品質量一致性有重要作用。當藥品處方、生產工藝、生產地點和生產規模等發生變更后，溶出度或釋放度檢查 是比較變更前后產品相似性或差異程度的重要方法和研究工作的重 要內容。對于口服固體制劑微小的處方、工藝、產地等方面變更，一 般通過溶出度和釋放度比較研究已可以證明變更前后產品質量的一 致性。

溶出度或釋放度檢查方法需符合藥典有關規定。由于溶出/釋放

比較研究可能需采用與原上市注冊時不一致的方法，此時應注意進行 相應的方法學驗證，注意研究這些方法對區分藥品質量及體內行為的 分辨能力。

二、藥物溶出比較研究基本方法

口服固體制劑給藥后體內吸收主要依賴于制劑中藥物溶解、溶出 及藥物在胃腸道的通透性等方面，基于這一過程中藥物溶解、溶出的 重要性，體外藥物溶出行為與體內藥物吸收在某些情況下是相關的。藥物的水溶解性、藥物對腸壁的通透性是溶出比較研究中需要注意的 問題，不同特性的藥物研究工作側重點不盡相同。

藥物水溶解性、通透性本文附注有相應說明，具體界定及研究工 作可參照相關技術指導原則進行。

如果無法判定藥物是屬于高通透性，還是低通透性的，建議根據 64 藥物的水溶解性，分別參照下述1.2 項或1.3 項進行變更前后溶出行 為比較研究。

1、實驗方法

1.1、原料藥屬于高溶解性，高通透性的

一般認為餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20 分鐘。因此，當 此類藥物在0.1N 鹽酸中15 分鐘溶出85%以上時，一般認為藥物體內 吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率，這種情況下，只要處方中不 含顯著影響藥物吸收的輔料，藥品一般不會有生物利用度方面的問 題。反之，如果藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質中對藥 物溶出行為進行考察。

此類藥物溶出比較試驗介質建議首先選擇900mL0.1N HCl，可采 用藥典收載的轉藍法（轉速100rpm），也可選擇藥典收載的槳法（轉 速50rpm）。如果15 分鐘內藥物溶出85%以上，則不需要再比較其他 pH 條件下或介質中藥物溶出情況。

如果15 分鐘內藥物溶出未達到85%，則需要按下述1.2 或1.3 對變更前后溶出行為進行比較。

1.2、原料藥屬于高溶解性，低通透性的

此類藥物由于通透性低而溶解性好，體內吸收的主要限速步驟是 藥物的滲透過程，而不是藥物的溶出過程。因此，一般不需要在不同 pH 條件下考察產品變更前后溶出情況。溶出比較研究可選擇質量標 準中規定的檢查方法進行，如標準中未收載溶出度檢查方法，可選擇 產品申請上市注冊時質量研究和穩定性考察中選擇的溶出度檢查方 65 法。

一般每批樣品至少采用12個劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12 粒）進行測定，除0時外，一般至少選擇3個時間點進行測定，如5、15、30、45min，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物溶出90% 以上或達到溶出平臺，計算各時間點藥物溶出百分比，繪制每批樣品 藥物溶出曲線。除0時外，第1個時間點的變異系數不得過20%，從第2 個時間點至最后1個時間點的溶出結果的變異系數應小于10%[參考文獻6]。各批樣品測試需采用相同的儀器，盡可能在同一天進行。1.3、原料藥屬于低溶解性、高通透性的

由于此類藥物通透性高，藥物的溶出過程可能成為體內吸收的限 速步驟，因此，建議考察不同pH 條件下變更前后藥物溶出情況，可 選擇水、0.1N 鹽酸及pH 4.5~7.5 緩沖液三種介質進行比較。對于膠 囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液進行。如 無特殊情況，溶出比較研究一般不使用含有機溶劑的介質（如乙醇-水體系）進行。如有充分的依據，介質中可加適量的表面活性劑。如 果原料藥或處方中輔料屬于pH 非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用 2 種緩沖體系進行。

一般每批樣品至少采用12個劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12 粒）進行測定，除0時外，一般至少選擇3個時間點進行測定，如5、15、30、45min，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物溶出90% 以上或達到溶出平臺，計算各時間點藥物溶出百分比，繪制每批樣品 藥物溶出曲線。除0時外，第1個時間點的變異系數不得過20%，從第2 66 個時間點至最后1個時間點的溶出結果的變異系數應小于10%[參考文獻6]。各批樣品測試應采用相同的儀器，盡可能在同一天進行。

2、比較方法

變更前后溶出曲線比較可采用適宜的統計學方法進行。

溶出曲線比較通常選擇非模型依賴方法，如可通過計算相似因子

f2比較變更前后溶出行為的相似性，當f2數值在50~100 范圍認為兩 條溶出曲線是相似的。f2=50log{[1+（1/n）.= n t 1（Rt-Tt）2]-0.5100} 上述公式中n 為時間點（n≥3），Rt是變更前制劑藥物溶出平均百 分數，Tt是變更后制劑藥物溶出平均百分數。采用相似因子比較法需 滿足以下條件：

●取樣時間點除0 時外，至少有3 個 ●每個處方樣品至少采用12 個劑量單位

●計算時藥物溶出達到85%以上的時間點只能選取一個

●從第2個時間點至最后1個時間點溶出結果的變異系數應小于 10% ●保證藥物溶出90%以上或達到溶出平臺

如果藥物在15min內溶出達到85%以上，可以認為兩批產品溶出行 為是相似的，不需要通過統計學方法對數據分析判定。

溶出曲線比較也可采用模型依賴法，即一些用于描述藥物溶出曲 線的數學模型，如線性模型、Weibull模型等。如果可以提供充分的 依據和數據分析，這些證明溶出行為相似性的統計學方法也是可以接 67 受的。統計學比較一般先根據變更前的代表性批次的溶出曲線，選擇 最合適的模型，建議采用不超過三個參數的模型（例如線性、二次方、對數、概率和Weibull模型），再對模型的參數進行統計學比較，基于 對已批準的標準批次的測試單位（例如膠囊或片）的匹配模型的參數 變化設置相似區間，以測試批次和參比批次間的模型參數計算MSD，估計在兩個批次間真實差別的90%可信區間，比較可信區間和相似區 間的限度。如果可信區間是在相似區間的范圍內，則認為測試批次與 參比批次有相似的溶出曲線。

三、藥物釋放研究比較基本方法

1、實驗方法

1.1、緩釋/控釋制劑

緩釋/控釋制劑處方、工藝、產地等變更可能對產品質量產生顯

著影響，需注意對變更前后不同pH條件下藥物釋放情況進行全面考察 和了解。除質量標準中規定的釋放度檢查方法外，釋放行為比較研究 建議另外選擇至少三種介質進行，如水、0.1N鹽酸、pH4.5及pH 6.8 的緩沖液。在有充分依據的情況下，釋放介質中可加適量的表面活性 劑。

一般每批樣品至少采用12 個劑量單位進行測定，除0 時外，建 議在開始檢查后1、2、4 小時（4h 后每間隔2 小時）取樣直到藥物

釋放80%以上或達到平臺[參考文獻4]，計算各時間點藥物釋放百分比，繪 制每批樣品藥物釋放曲線。各取樣時間點變更前后樣品藥物釋放數據 的平均值之差應小于15%[參考文獻4]。68 各批樣品測試需采用相同的儀器，盡可能在同一天進行。1.2、腸溶制劑

腸溶制劑處方、工藝、產地等變更后，需注意對變更前后人工胃 液及人工腸液中藥物釋放情況進行全面考察。除質量標準中規定的釋 放度檢查方法外，建議采用標準中規定的釋放度檢查儀器，依次考察 在0.1N 鹽酸中（2 小時）及pH4.5~7.5 緩沖液中藥物釋放情況，除 質量標準中釋放度檢查規定的轉速外，需考察其他兩種轉速條件下藥 物釋放情況。例如，如果標準中釋放度檢查采用轉籃法，則轉速可選 擇50、100、150rpm 進行考察；如標準中釋放度檢查采用槳法，轉速 可選擇50、75、100rpm。

一般每批樣品至少采用12 個劑量單位（如片劑為12 片，膠囊為 粒）進行測定。取樣時間除0 時及在0.1N 鹽酸中考察2 小時外，可在緩沖液中15、30、45、60、120 分鐘取樣，或采用其他適宜的時

間間隔取樣，直到藥物釋放80%以上或達到平臺[參考文獻4]，計算各時間 點藥物釋放百分比，繪制每批樣品藥物釋放曲線。各取樣時間點變更 前后樣品藥物釋放數據的平均值之差應小于15%[參考文獻4]。各批樣品測試應采用相同的儀器，盡可能在同一天進行。

2、比較方法

變更前后釋放曲線比較可采用適宜的統計學方法進行。釋放曲線比較通常選擇非模型依賴方法，如通過計算相似因子f2 的方法比較變更前后釋放行為的相似性，當f2數值在50~100范圍，則 認為兩條釋放曲線是相似的。69 f2=50log{[1+（1/n）.= n t 1（Rt-Tt）2]-0.5100} 上述公式中n 為時間點，Rt是變更前制劑藥物釋放平均百分數，Tt是變更后制劑藥物釋放平均百分數。采用相似因子比較法需注意滿 足以下條件：

●取樣時間點根據劑型特點及產品特點合理設置（詳見正文）●每個處方樣品至少采用12 個劑量單位

●從第2個時間點至最后1個時間點釋放結果的變異系數應小于 10%，且各取樣時間點變更前后樣品藥物釋放數據的平均值之差應小 于15% ●保證藥物釋放80%以上或達到釋放平臺

釋放曲線比較也可選擇模型依賴法。如果可以提供充分的依據和 數據分析，這些證明釋放行為相似性的統計學方法也是可以接受的。【附注】

1、藥物的水溶解性

主要反映藥物在生理pH 條件下的溶解性情況。研究工作一般在 37±1℃條件下，pH1~7.5 的水性介質中進行測定，繪制被測藥物的 pH—溶解度曲線。可根據藥物的離子化特性選擇pH 測定點，例如，當藥物的pka 為3~5 時，藥物的溶解度建議在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1 和pH=7.5 處測定。藥典收載的緩沖溶液可用于藥物 溶解度的研究。

藥物水溶解性可根據pH1~7.5范圍溶解藥物單次最大給藥劑量的

介質的體積來決定。在pH1~7.5 范圍，如果單次最大給藥劑量的藥物 70 可溶于不多于250 ml 的介質中，則該藥物認為是高溶解性的。

2、藥物的通透性（Permeability）

藥物通透性分類以測定藥物透過人體腸壁膜量為直接依據，而藥 物在人體吸收程度（指藥物吸收比例，而不是系統生物利用度）只是 間接依據。

藥物通透性的測定可采用人體實驗方法或其他能預測藥物體內

吸收程度的非人體實驗方法。人體實驗方法包括質量平衡法、絕對生 物利用度法和小腸灌流法等。多數藥物研究結果顯示質量平衡法測定 結果變異程度大，一般應優先考慮采用其它方法。以靜脈注射給藥為 對照，測定口服原料藥給藥的絕對生物利用度某些情況下可以間接反 映藥物吸收情況，如無法證明藥物在胃腸道內是否穩定的情況下，藥 物吸收程度達到90%以上時，該藥物被認為是高通透性的。其他能預 測藥物體內吸收程度的非人體實驗方法也可作為判定藥物通透性的 依據，如使用適宜的動物模型進行體內或在體灌腸研究，使用人或動 物腸組織樣本進行體外通透性實驗，體外表皮單層細胞培養通透性實 驗。上述實驗可參照相關技術指導原則進行。考慮藥物在透過胃腸壁 膜前可能會有部分降解，為證明藥物從胃腸道消除是由于藥物透過胃 腸壁膜而不是發生降解，研究中需注意考察藥物在胃腸道中的穩定 性。多數情況下，一種實驗方法已經可以說明藥物的通透性（如90% 以上的藥物可在尿中回收）。當一種方法不能確定藥物的通透性時，可用兩種不同的方法。此外，藥物的化學結構或某種理化性質（如分 配系數等）也可為藥物通透性提供有用的信息。71 對于前體藥物，其通透性取決于前體藥物向活性藥物轉化的機制 和部位。如果前藥在透過腸壁膜后轉化為活性藥物，則需測定前藥的 通透性；反之，如果前藥在胃腸道內已就轉化為活性藥物，則應測定 藥物的通透性。72 附錄

二、免除人體生物等效性研究的一般考慮

一、基本原則

原料藥或制劑的變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產 生一定影響，當這種影響較顯著時，通過體外質量比較等研究工作可 能還無法判定變更前后產品的等效性，需考慮進行相關生物學方面研 究工作，如生物等效性研究，以考察變更后藥物體內吸收情況，保證 變更前后產品質量、安全性及療效的一致性。

某些情況下，根據劑型特點、輔料的性質、藥物性質等因素，可

以不考慮進行生物等效性研究。某些情況下，對于普通口服固體制劑，通過相關實驗工作及資料的支持，可以考慮免除生物等效性研究。本 文重點闡述上述兩種情況可以不考慮進行生物等效性研究或免除生 物等效性研究的一般性考慮和基本原則，但不涵蓋治療窗窄的藥物。對于緩釋/控釋及腸溶等特殊釋放口服固體制劑，變更通常對藥

品有較顯著影響的，一般需考慮進行生物等效性等研究。只有存在明 確的體內外相關的條件下，方可考慮免除生物等效性研究，具體可參 照相關技術指導原則進行，本文不作詳述。二、一般可以不考慮進行生物等效性研究的情況

對于下列藥品變更，根據其劑型特點、輔料的性質、藥物性質等 因素，一般可以不考慮進行生物等效性研究：

1、簡單的靜脈注射用水溶液（靜脈注射液、輸液），但不包括膠 束、脂質體等“復雜”的注射劑；

2、人工淚液、潤滑劑、灌洗液及沖洗液等一般不認為含有藥理 73 活性成分的簡單或復雜溶液；

3、不含有可能顯著影響產品在胃排空或吸收的輔料的非混懸型 口服溶液；

4、藥品中活性物質僅在局部發揮作用，無全身吸收的；

5、血液透析液或腹膜透析液；

6、維生素類制劑，消化酶類制劑；

三、普通口服固體制劑免除生物等效性研究的一般考慮 口服固體制劑給藥后藥物體內吸收依賴于制劑中藥物溶解、溶出 及藥物在胃腸道的通透性等方面，基于這一過程中藥物溶解、溶出的 重要性，體外藥物溶出行為某些情況下可能預測藥物體內吸收行為，例如在已有明確的體內外相關的情況下。藥物的水溶解性、藥物對腸 壁的通透性、制劑溶出的快慢和藥代動力學特性是此項研究工作中需 要重點關注的問題，其中溶解性、通透性、溶出快慢的界定可參閱相 關技術指導原則。

對屬于高溶解性/高通透性的藥物，藥物體內吸收的限速步驟主

要是胃排空速率。如果藥物在制劑中快速溶出，其溶出速度同胃排空 速率相比要快時，藥物體內吸收速度與程度不會依賴于胃排空過程，這種情況下，只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料，此類情況下 處方、工藝等變更可通過對藥品變更前后藥物溶出曲線進行比較，如 果溶出行為相似，一般可以考慮免除生物等效性研究。

對屬于低溶解性/高通透性的藥物，藥物的溶出過程可能是體內

吸收的限速步驟，可能建立明確的體內外相關關系。此類情況下，如 74 果藥物已有明確的體內外相關，也可考慮免除生物等效性研究。關于 免除生物等效性研究需要進行或準備的資料，可參照相關技術指導原 則進行。而對于高溶解性/低通透性的藥物，建立明確的體內外相關 關系是比較困難的。

四、普通口服固體制劑變更規格生物等效性研究的一般考慮、對于Ⅲ類變更規格情況，需根據藥物的藥代動力學特點及變更前 后處方、生產工藝的一致性等方面綜合考慮。對于變更前后處方中輔 料種類、用量、輔料/原料藥比例、制備工藝等與變更前產品一致的，或原料藥/輔料比例變化在本指導原則Ⅱ類變更允許的范圍內，藥物 釋放機制一致，如果在臨床治療劑量范圍內藥物的藥代動力學呈線性 關系，一般認為可以通過體外藥物溶出或釋放行為比較預測變更規格 產品的體內行為。

在上述各項研究工作的基礎上，建議結合藥品處方、生產工藝等 具體變更情況和程度，對變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影 響進行綜合分析，對免除生物等效性研究的依據進行全面闡述。需要注意的是，即使按照上述一般性考慮提出免除生物等效性研 究的申請，提供了相關資料，仍可能存在因資料不夠翔實和充分，不 能充分支持擬申請變更的情況。這種情況下，仍需要進行生物等效性 研究。75 附錄

三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄 氨茶堿 茶堿 膽茶堿 雙羥丙茶堿 苯妥因鈉 丙戊酸

炔雌醇/孕酮制劑 地高辛 洋地黃毒甙 華法令鈉

甲磺酸異他林吸入氣霧劑 卡馬西平

可樂定透皮貼劑 磷酸丙吡胺 硫酸胍乙啶 硫酸奎尼丁 硫酸哌唑嗪

硫酸異丙腎上腺素 米諾地爾 撲米酮 碳酸鋰 76 鹽酸克林霉素 鹽酸可樂定 鹽酸普魯卡因胺 divalproex 鈉 左甲狀腺素鈉 環孢霉素A 他克莫司 西羅莫司

丙戊酸/丙戊酸鈉

注：上述藥物如無特別標明，一般指口服給藥制劑。77 參考文獻

一、FDA 有關指導原則

1、Guidance for Industry.BACPAC I: Intermediates in Drug Substance Synthesis Bulk Actives Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation.FDA February 2001.2、Guidance for Industry.Changes to an Approved NDA or ANDA.U.S.Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research(CDER).November 1999

3、SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation(I)11/30/1995

4、SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation(I)10/6/1997

5、SUPAC-SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms;Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls;In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation(I)6/13/1997

6、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage 78 Forms.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).7、Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).8、Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).March 2003 BP(Revision 1).9、Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).二、EMEA 有關指導原則

10、Guideline on Dossier Requirements for Tyle IA and Type IB Notifications.European Commission.July 2003.11、Guideline on Stability Testing for Applications for Variations to A Marketing Authorisation.CPMP December 2003.12、Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and 79 Bioequivalence.CPMP/EWP/QWP/1401/98.三、TGA 有關指導原則、Appendix 12: Changes To Pharmaceutical And Quality Information Of Registered Medicinal Products: Notification, Self-Assessment And Prior Approval.Australian Regulatory Guidelines For Prescription Medicines

14、Appendix 11b: Policy On When To Request Bioavailability Data(Or A Justification As To Why Such Data Are Not Required).Australian Guidelines For The Registration Of Drugs.15、Appendix 15: Biopharmaceutical Studies.Australian Regulatory Guidelines For Prescription Medicines.四、ICH 有關指導原則

16、ICH Q6a.Specifications: Test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: Chemical substances.Draft ICH Consensus Guideline.五、其他

17、《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》

18、《化學藥物制劑研究的基本技術指導原則》

19、“關于加強藥品規格和包裝規格管理的通知”。食藥監注函（2004）91 號。20、“關于藥品改變規格有效期及已有國家標準品種有效期確定 的會議紀要”，藥品審評中心，2003 年7 月。80 名詞解釋

最后一步反應中間體本指導原則中最后一步反應僅限于形 成共價鍵的反應，成鹽等反應不包括在內。81 著者 《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》課題研究組

第二篇：已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則起草說明

附件3-2

《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》起草說明

一、基本情況

1、起草目的本指導原則是作為新修訂的《藥品注冊管理辦法》實施的配套文件進行起草的。

新修訂的《藥品注冊管理辦法》中規定，藥品生產過程中的重大變更、中等變更、微小變更分別屬于審批類變更、備案類變更、報告類變更。

本指導原則根據變更對藥品的安全性、有效性或質量可控性產生影響的可能性，將變更分為重大變更、中等變更、微小變更。并在指導原則中列舉不同變更事項下典型的重大變更、中等變更、微小變更的情形，以及需要進行的研究驗證工作，為已上市化學藥品藥學變更的研究和管理提供參考。

2、主要內容

本指導原則涵蓋的變更事項包括：制劑處方中輔料的變更、原料藥和制劑生產工藝變更、生產場地變更、生產批量變更、制劑所用原料藥供應商變更、注冊標準變更、包裝材料和容器變更、有效期和貯藏條件變更、增加規格。

這些事項參考了2007年版

《藥品注冊管理辦法》附件4“藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”中列出的化學藥藥學變更事項，部分事項進行了合并，增加批量變更、貯藏條件變更。

本指導原則與2007年版

《藥品注冊管理辦法》附件4比較如下：

本指導原則

2007年版《藥品注冊管

理辦法》附件4

變更事項

變更分類

變更事項

監管要求

變更原料藥生產工藝

變更制劑生產工藝

按風險分為重大變更、中等變更、微小變更

改變影響藥品質量的生產工藝

國家局審批

變更制劑處方中的輔料

按風險分為重大變更、中等變更、微小變更

變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

國家局審批

變更原料藥生產場地

變更制劑生產場地

按風險分為重大變更、中等變更、微小變更

改變進口藥品的產地

國家局審批

技術轉讓

國家局審批

國內藥品生產企業內部改變藥品生產場地

省局審批

變更制劑所用原料藥的供應商

按風險分為重大變更、中等變更

改變國內生產藥品制劑的原料藥產地

省局備案

改變進口藥品制劑所用原料藥的產地

國家局備案

變更生產批量

按風險分為重大變更、中等變更

——

——

變更注冊標準

按風險分為重大變更、中等變更、微小變更

修改藥品注冊標準

國家局審批

變更包裝材料和容器

按風險分為重大變更、中等變更、微小變更

變更包裝材料和容器

國家局審批

省局審批

變更有效期和貯藏條件

按風險分為重大變更、中等變更

改變國內生產藥品的有效期

改變進口藥品有效期

省局審批

國家局審批

增加規格

均為重大變更

變更藥品規格

國家局審批

3、參考文獻

本指導原則是在我國已發布的《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)》、《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》基礎上，參考FDA、EMA、ICH對變更的分類以及相關指導原則，并結合國內研發與生產現狀進行撰寫。

4、與ICH

Q12的銜接

藥品上市后變更管理屬于全生命周期管理的一部分。為將來能夠與ICH

Q12實施相銜接，本指導原則在概述中寫明，持有人可以參考本指導原則對變更進行研究和分類，也可以在對藥品及其工藝、質量控制等不斷深入理解的基礎上，采用ICH

指導原則（如ICH

Q12等）中的各種變更管理工具，對變更進行研究和分類，這將更有利于持有人主動對已上市藥品進行持續改進和創新。

5、其他

（1）本指導原則提出普通口服固體制劑、口服緩釋/控釋制劑和腸溶制劑處方變更中的中等變更，均應按照審批類變更提出補充申請。這主要是參考了FDA對處方變更管理要求。

（2）本指導原則的增加規格，涵蓋原研增加規格和仿制藥增加原研藥品/參比制劑已有的藥品規格，且不得改變藥品原批準的適應癥、用法用量或者適用人群等。超出上述范疇的增加藥品規格，可能需要按照新藥研究思路去開展相應的研究工作，不屬于本指導原則討論范圍。

（3）如果已上市藥品的變更導致變更前后的產品臨床不等效（包括BE不等效），可能也需要按照新藥研究思路去開展相應的研究工作，不屬于本指導原則討論范圍。

二、2019年11月公開征求意見后的修改情況

1、變更原料藥生產工藝

基于國外先進藥政管理部門的最新指導原則，結合中國醫藥工業發展現狀和管理模式，對原料藥生產工藝中的合成路線、物料控制、生產條件等變更制訂了基于風險的分類管理體系。

根據公開征求意見反饋信息，進行了以下幾方面的修訂：（1）對部分物料控制調整了變更分類等級。（2）明確了部分設備的變更分類等級和評價目標。（3）起始原料的變更以原料藥質量為評價目標。（4）調整了穩定性考察批次，明確了穩定性考察時間。（5）調整了部分變更中的批生產記錄的要求。

2、變更制劑處方中的輔料

本章主要根據FDA聯邦法規、SUPAC-IR、SUPAC-MR、SUPAC-SS及報告中應記錄的CMC變更指南等指南制定，內容與之基本一致。

SUPAC指南僅對普通口服固體制劑、緩控釋/腸溶制劑的輔料變更進行了詳細分類，參考FDA聯邦法規21

CFR

314.70、21

CFR

601.12中關于輔料變更的描述：除已規定的微小變更和中等變更外，輔料定性和定量的變更均屬于重大變更，故本指導原則對其他劑型的輔料用量、種類、級別的變更按照審批類管理。

根據公開征求意見反饋信息，進行了以下幾方面的修訂：（1）增加了對其他劑型的變更管理規定。（2）輔料變更的分類主要參考FDA聯邦法規制定，故未采納降低分類的意見。（3）參考FDA的管理，仍將中類變更按照審批制管理。（4）結合征求意見、FDA

SUPAC指南、國內實際情況，調整了穩定性研究要求。在概述部分要求在年報中報告后續穩定性研究資料。（5）刪除了微小變更中的批生產記錄的要求。（6）處方比例的計算方式主要依據SUPAC-IR以及FDA報告中應記錄的CMC變更指南等，仍采用與原批準處方重量進行比較。

3、變更制劑生產工藝

根據國內外監管體系的差異和征求意見稿收到的企業反饋意見，對各個級別的變更事項進行進一步梳理，在充分考慮我國制劑產業實際應用的基礎上，通過增加前提條件分別鎖定同一變更事項在不同情形下的變更風險，將部分原為單一級別的變更事項細化為梯度風險分級，并補充相應有差別層次的技術要求。例如設計和工作原理不同的生產設備變更，片劑、膠囊劑或栓劑形狀、尺寸的變更等。

4、變更制劑所用原料藥供應商

在征求意見稿中，將此類變更均歸入重大變更。結合反饋收到的征求意見，經研究討論，基于原料藥對制劑質量的影響程度，將此類變更分為中等變更和重大變更，分別制定了研究驗證工作要求。

5、變更生產批量

批量變更在參考FDA及歐盟指南基礎上，結合國內情況擬定。結合反饋得到的征求意見進行以下主要修訂：（1）考慮到特殊制劑放大的風險較大，變更分類維持不變，但可根據工藝的復雜程度、批量變更情況等綜合考慮是否要求進行BE研究。（2）明確了無菌制劑的生產時間涵蓋的工序和10倍以內的定義。（3）結合國內實際情況，經過討論，將批量變更分類修訂為中等變更和重大變更。普通口服固體制劑、半固體制劑和非無菌原料藥的批量變更10倍以內為中等變更，10倍以上為重大變更。一般的非無菌液體制劑和終端滅菌制劑的批量變更定為中等變更。如存在同時符合幾類變更情形，則按照較高變更類別進行。

6、變更注冊標準

本部分的反饋意見和修訂主要集中于以下幾點：（1）反饋意見建議將增加檢驗項目等有利于提高注冊標準的變更修改為微小變更。經討論，考慮到該情形不易界定以及注冊標準的管理，本指導原則中將注冊標準中增加檢驗項目劃分為中等變更。（2）刪除了注冊標準隨國家藥品標準變更而引起變更的情形，持有人可參照相關公告要求執行（如，國家藥品監督管理局關于實施《中華人民共和國藥典》有關事宜的公告）。（3）反饋意見建議將檢驗方法的非實質性變更修改為中等變更。考慮到該情形不易界定以及注冊標準的管理，本指導原則中將檢驗方法的變更歸為重大變更。

7、變更包裝材料和容器

根據反饋意見，對各個級別的變更事項進行細化梳理，增加包裝規格變更事項，進一步規范了文字表述。

8、變更有效期和貯藏條件

征求意見建議將嚴格貯藏條件修改為中等變更，考慮到仿制藥的貯藏條件一般應與參比制劑保持一致，若貯藏條件發生變更，應提供充分的變更依據，故貯藏條件變更仍列為重大變更。

征求意見建議將延長或縮短有效期修改為微小變更，考慮到延長有效期需根據穩定性研究結果確定，縮短有效期的原因大多與產品穩定性相關，仍歸為中等變更，但可接受中試規模樣品進行穩定性試驗。

9、增加規格

網上征求意見反饋，對于新藥增加規格，但不改變原批準的適應癥、用法用量或者適用人群等的情形，根據現行的法規，暫無申報途徑。因此，起草小組在征求意見稿基礎上增加了該條目。

10、變更原料藥生產場地

針對征求意見，經討論，對于原料藥質量未發生變化的非無菌原料藥生產場地變更，不再要求按照重大變更進行申報。

11、變更制劑生產場地

根據征求意見稿的反饋意見，對各個級別的變更事項進行進一步梳理。對于將不同地址檢驗放行場地的變更風險由中等降為微小的反饋意見，經討論，為利于監管持有人檢驗活動情況，仍保持原有變更等級。

第三篇：已上市中藥變更研究技術指導原則(一)

關于印發已上市中藥變更研究技術指導原

則

（一）的通知

國食藥監注[2011]472號

2011年11月16日 發布

各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

為科學規范和指導已上市中藥變更研究工作，保證研究質量，國家局組織制定了《已上市中藥變更研究技術指導原則

（一）》，現予印發，請參照執行。

附件：已上市中藥變更研究技術指導原則

（一）國家食品藥品監督管理局

二○一一年十一月十六日 附件：

已上市中藥變更研究技術指導原則

（一）目錄

一、概述

二、基本原則及要求

三、變更藥品規格或包裝規格

四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

五、變更生產工藝

六、變更藥品有效期或貯藏條件

七、變更藥品的包裝材料和容器

八、參考文獻

九、著者

已上市中藥變更研究技術指導原則

（一）一、概述

本指導原則主要用于指導申請人開展已上市中藥制劑在生產、質量控制、使用等方面的變更研究。申請人應當根據其變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，進行相應的技術研究工作，在完成相關工作后，向藥品監督管理部門提出補充申請。需要進行臨床試驗研究的變更申請，其臨床試驗研究應經過批準后實施。

本指導原則目前主要涉及以下項目：變更藥品規格或包裝規格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產場地等。對于其他變更，應根據其具體情況，按照本指導原則的基本原則進行相應工作。

本指導原則根據變更對藥用物質基礎或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變；Ⅱ類變更屬于中度變更，其變

更對藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大；Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響。類別劃分的目的是幫助申請人便于確定變更研究的內容，有效地開展變更研究，進行評估和申報。但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據具體情況及其研究結果確定類別。

由于變更情況的復雜性，申請人作為變更研究的責任主體，需根據本指導原則的基本要求，以及藥品注冊管理的相關規定，根據產品的特性開展研究驗證工作。本指導原則僅從技術評價角度闡述對已上市中藥進行變更時應考慮進行的相關研究驗證工作。本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見相應的指導原則。申請人可根據品種的具體特點和基礎研究情況，采用其他適宜的方法，但應對采用的方法及其可靠性進行說明。

由于中藥注射劑的特殊性，已上市中藥注射劑的變更研究指導原則另行制定。

二、基本原則及要求

（一）“必要、科學、合理”原則

已上市中藥變更應體現變更的必要性、科學性、合理性。變更的提出與研究是基于對擬變更藥品的了解，是以既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究和數據積累為基礎的。注冊階段及其前期的研究工作越系統、深入，生產過程中積累的數據越充分，對上市后的變更研究越有幫助。因此，變更申請的研究結果應是基于對擬變更產品 的了解，并與變更內容相比較而作出的科學合理判斷。由于變更研究工作的主體是申請人，申請人對其產品的研發和生產、產品的性質等有著全面和準確的了解，對變更的原因、程度、必要性應當明確，并對變更前后產品質量、穩定性、生物學性質等方面進行全面的研究，對研究結果進行全面的分析，針對變更對藥品安全性、有效性及其質量可控性的影響進行全面評估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、科學性和合理性。

（二）“安全、有效及質量可控”原則

已上市中藥變更應保證其安全、有效及質量可控。申請人需要通過一定的研究工作考察和評估變更對藥品安全性、有效性及質量可控性的影響，具體研究工作宜根據變更的具體情況確定。

如果質量標準對于藥品質量的可控性低，難以評估變更的影響，應開展質量及質量標準研究工作，提高質量標準對藥品質量的可控性。

對已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來的風險，任一環節的疏漏或缺失，均可能對藥品的安全、有效及質量控制產生不良影響，應加強系統研究和評估。

（三）研究用樣品要求

已上市中藥變更的研究驗證應采用中試以上規模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應采用生產規模樣品。變更前后藥品質量比較研究，一般采用變更前3批生產規模樣品和變更后3批樣品進行。變更后樣品穩定性試驗，一般采用3批樣品進行3～6個月加速實驗和長

期穩定性考察，并與變更前3批生產規模樣品穩定性數據進行比較。

（四）關聯變更的要求

變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如，藥品規格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導原則將一項變更伴隨或引發的其他變更稱之為關聯變更。

對于關聯變更，研究工作應按照本指導原則中各項變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進行相關研究。由于這些變更對藥品質量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術要求較高的變更類別進行研究。

（五）含毒性藥材制劑的要求

對于處方中含有毒性藥材制劑的變更，應關注變更對藥品安全性的影響，尤其應關注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關研究。（1）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（2）含有現代研究發現有嚴重毒性的藥材的制劑；（3）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。大毒藥材是指國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》（1988年）公布的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標注為大毒（或劇毒）的藥材。有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標注為有毒的藥材。各省(區、市)標準中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標準為依據。

三、變更藥品規格或包裝規格

規格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規格分別以每片、每粒、每丸的重量表示；而對顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。變更藥品規格除上述不同劑型藥品規格變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規格的變更。涉及輔料變更的應參照輔料變更的相關要求進行。

變更規格應有科學、合理、必要的依據，應遵循方便臨床用藥的原則，其規格需根據藥品用法用量合理確定，一般應在其臨床使用的用法用量范圍內。研究工作需關注變更后藥品規格與原規格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。

（一）I 類變更

此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，主要包括以下情形：只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規格等。

研究工作主要依據變更后規格與原規格藥品制劑處方、工藝、日服/用藥量等的一致性情況進行。宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更規格后藥品與原規格藥品進行比較性研究。

一般需要提供以下資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.如有必要，提供變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工

作的試驗資料及文獻資料，質量標準。

3.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

4.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。第一種情形，如不涉及包裝材質等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩定性的因素，應提供穩定性研究資料。

（二）Ⅲ類變更

此類變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，對于緩釋/控釋制劑，應提供藥代動力學研究資料，并根據研究情況進行臨床試驗研究。此類藥品規格變更需要進行較全面的研究工作：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.必要時，提供制劑處方研究資料。

3.變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。

4.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

5.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。

6.必要時，提供相關的藥理毒理研究資料。

7.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究比較資料。

四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用量、來源、型號或級別等。

此類變更應結合變更的具體情況，變更對藥品的影響程度，制劑 的特性等進行相應的研究工作，重點考察以下方面：第一，輔料的性質。變更涉及的輔料是否會影響制劑藥物溶出或釋放行為，或為影響制劑體內藥物吸收速度和程度的關鍵性輔料。第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，輔料變更可能對藥品質量、療效和安全性造成不同的影響。

對于使用新輔料的，應按新輔料相關要求提供研究資料，并按照Ⅲ類變更要求。

（一）Ⅰ類變更

此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更輔料來源、型號或級別；普通制劑增加或減少輔料的用量，或增加或減少對藥物的吸收、利用不產生明顯影響的輔料；固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料；刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類；采用增加揮發性成分穩定性的包合材料，如β-環糊精；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。

此類變更一般應符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑；變更的輔料為常用輔料，具有法定標準，符合輔料管理要求，且輔料變更

幅度應符合各輔料允許使用范圍，應盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量；變更輔料來源、型號或級別，其質量控制要求不應低于原質量控制要求。

此類變更情況較為復雜，無論何種變更，如果對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，應按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求。

一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更前后輔料相關情況及其質量標準。

3.制劑處方研究資料。

4.變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料。

5.變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。

6.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

7.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。

（二）Ⅱ類變更

此類變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響的輔料種類或用量改變等。此類變更，除上述Ⅰ類變更相關工作外，應進行以下研究工作：

1.根據需要，提供藥理毒理試驗資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。

2.臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進行病例數不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數不少于60對。

（三）Ⅲ類變更

此類變更對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，如緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更；外用制劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進劑種類或用量的改變等。對于緩釋/控釋制劑，應提供藥代動力學研究資料，并根據其結果，進行臨床試驗研究。這些變更需要進行全面的研究和驗證工作，包括通過藥學、生物學等系列研究工作證明變更對藥品質量不會產生負面影響。除上述Ⅰ類變更相關工作外，一般還應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.相關的藥理毒理試驗研究資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。

2.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究比較資料。

五、變更生產工藝

變更生產工藝包括變更生產工藝路線、方法、參數等，及由于變更關鍵生產設備所引起的以上變更。

生產工藝的變更可能涉及中藥生產中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環節，也可能涉及多個環節，應注意對相關的變更進行相應研究。

生產工藝發生變更后，應說明具體的變更情況（包括完整的生產工藝及過程控制情況），通過分析產品特性，如處方組成、適應癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究和積累的數據，全面分析和評估變更對藥用物質基礎、質量及穩定性等方面的變化，以及此種變化對藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導原則中要求較高的變更類別進行相關工作。無菌產品生產工藝變更不應降低產品的無菌保證水平。

生產設備的變更，主要通過設備變更前后的比較，評估設備變更是否導致生產工藝路線、方法或參數等的變更，是否會導致藥物物質基礎的變化或影響藥物的吸收、利用。

由于中藥成分的復雜性，以及生產過程中影響因素眾多，如影響中藥材提取過程的因素較多，各因素之間還存在一定的交互影響(這種影響一定條件下還很大)，使得變更對藥物的影響難以通過分析闡明，難以判斷其相關研究工作應按哪類變更進行，從保證藥物穩定均

一、安全有效出發，在變更提取溶劑用量等工藝參數時，一般應按照Ⅲ類變更進行研究。若提供充分的研究數據證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進行。

（一）I 類變更

此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含

揮發性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。

此類變更一般需進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料，包括變更所涉及的生產工序質量控制指標的比較研究資料；擬變更工藝樣品（3批）與原生產工藝樣品（10批）質量標準中質量控制指標的比較研究，以及其他指標成分含量等的比較研究資料。

3.涉及質量標準改變的，提供變更前后質量標準及其相關研究資料。

4.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

5.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。

（二）Ⅱ類變更

此類變更對其藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數及工藝方法的改變，如變更含揮發性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應進行對比研究，如藥用物質變化不大，屬于Ⅱ類變更。

此類變更可根據變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產品進行比較研究，一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料。

3.變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。

4.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

5.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。

6.臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進行病例數不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數不少于60對。

（三）Ⅲ類變更

此類變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數的改變等。

此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，除上述Ⅱ類變更相關工作外，尚需根據需要進行相關的藥理毒理試驗研究，及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究。

六、變更藥品有效期或貯藏條件

變更藥品有效期或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴格貯藏條件；（4）放寬貯藏條

件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進行各自相應的研究工作。

申報的藥品有效期應不超過所進行的長期穩定性試驗考察時間。

變更藥品有效期或貯藏條件一般屬于Ⅰ類變更。如果穩定性試驗方案與原產品上市注冊時不一致，質量控制項目和實驗方法發生改變，或者生產工藝或制劑處方發生變更等，需根據變更情況進行相應的研究工作。

（一）延長藥品有效期或放寬貯藏條件

這種變更是指產品生產工藝及生產質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發生任何變化，且穩定性試驗是按照產品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行的。對于因產品生產工藝或處方發生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對于因質量標準中質量控制項目或方法發生變更，使藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案發生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。

（二）縮短藥品有效期或嚴格產品貯藏條件

這種變更不包括因生產中的意外事件或穩定性試驗中出現問題而要求縮短產品有效期或嚴格產品貯藏條件。一般而言，通過縮短藥品有效期和嚴格藥品貯藏條件，可以更好地保證產品質量。

此類變更主要依據穩定性考察結果，一般需進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.穩定性研究資料，包括與變更前條件的穩定性情況的比較。

七、變更藥品的包裝材料和容器

藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統中的附屬物，變更外包裝。此類變更一般屬于Ⅰ類變更。

變更藥品的包裝材料和容器應能對保證藥品質量和穩定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。

變更藥品的包裝材料和容器對藥品的質量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統的特性，以及包裝材料與藥品發生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質量標準的各項要求，但實際上對藥品內在質量可能產生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產工藝等所進行的研究驗證工作的側重點不完全一致。

研究工作需根據藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系統的特性、劑型的特點、藥品的給藥途徑等綜合進行。研究工作中重點關注

變更前后產品的穩定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發生相互作用。對于以下

（一）～

（四）類情形，如果符合其前提條件的限制（如半固體和液體制劑中不得含有機溶劑等），一般藥物和包裝材料、容器之間發生相互作用的可能性不大，穩定性研究中可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而

（五）類情形一般可能對藥品產生較顯著的影響，穩定性研究中尚需關注藥物和包裝材料、容器之間的相互作用。

（一）變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀

變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀，其前提條件是包裝材料的類型和質量標準未發生改變或更嚴格。

此類變更需要說明變更原因，變更的具體情況，說明變更的必要性和合理性。

（二）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器

這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。

此類變更應不降低產品的質量和穩定性，不改變原包裝系統的特性（例如原包裝系統具有防止兒童誤打開的作用）。

此類變更需要根據變更的具體情況，進行相應的研究驗證工作，需重點關注變更后包裝材料與變更前包裝材料相比，是否具有一致或

更好的防水/氧氣滲透能力，或者具有較好的避光功能。

（三）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或形狀

由于此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產品的穩定性，研究驗證工作需注意對變更前后產品穩定性進行比較。

以上三類情形，一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更前后包裝材料的質量標準，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。變更前后包裝材料相關特性的對比數據，如對水蒸氣的滲透能力、包裝容器情況等。

3.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

4.穩定性研究資料，包括與原包裝藥品穩定性情況的比較。

（四）變更固體制劑包裝系統中的干燥劑和惰性填充物

此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統中產品穩定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應和產品可以明顯區分，以避免誤服用，并在包裝標簽中明確注明。

此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但需注意變更后產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關物理性質不受影響。

此類變更需說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要性、合理性。說明所用干燥劑的組成。說明產品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關物理性質是否發生變化。在包裝標簽中明確注明產品使

用了干燥劑。

（五）對藥品可能產生較顯著影響的變更

1.除

（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。

2.對于無菌制劑，任何可能影響到產品無菌性能的改變及其他質控指標的改變，例如：從其他包裝系統變更為預填充系統；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包裝容器的大小和形狀發生改變。

3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

4.包裝系統中附帶的給藥裝置或者給藥系統中可能影響到產品給藥劑量準確性的裝置部分發生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統。

5.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產品中未曾使用過，如新批準的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。

對藥品可能產生較顯著影響的變更需進行較系統的研究驗證工作：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。對于給藥系統裝置發生變更，需根據給藥裝置的特點進行相應的研究工作，證明變更前后給藥劑量準確性保持一致。

2.變更前后包裝材料的質量標準，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中的使用情況。

3.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

4.穩定性研究資料，包括與原包裝藥品穩定性情況的比較。穩定

性研究中，除根據藥品特點進行的各項檢查外，還需關注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分滲出或遷移至產品內，或者產品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性的影響。

八、參考文獻

1.《中藥注冊管理補充規定》，國食藥監注﹝2008﹞3號

2.《關于印發中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準的通知》，國食藥監注﹝2008﹞287號

3.《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則

（一）》，國食藥監注﹝2008﹞242號

九、著者

《已上市中藥變更研究技術指導原則》課題研究組

第四篇：已上市中藥變更研究技術指導原則

關于印發已上市中藥變更研究技術指導原則

（一）的通知

國食藥監注[2011]472號

2011年11月16日 發布

各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

為科學規范和指導已上市中藥變更研究工作，保證研究質量，國家局組織制定了《已上市中藥變更研究技術指導原則

（一）》，現予印發，請參照執行。

附件：已上市中藥變更研究技術指導原則

（一）國家食品藥品監督管理局

二○一一年十一月十六日

附件：

已上市中藥變更研究技術指導原則

（一）目錄

一、概述

二、基本原則及要求

三、變更藥品規格或包裝規格

四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

五、變更生產工藝

六、變更藥品有效期或貯藏條件

七、變更藥品的包裝材料和容器

八、參考文獻

九、著者

已上市中藥變更研究技術指導原則

（一）一、概述

本指導原則主要用于指導申請人開展已上市中藥制劑在生產、質量控制、使用等方面的變更研究。申請人應當根據其變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，進行相應的技術研究工作，在完成相關工作后，向藥品監督管理部門提出補充申請。需要進行臨床試驗研究的變更申請，其臨床試驗研究應經過批準后實施。

本指導原則目前主要涉及以下項目：變更藥品規格或包裝規格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產場地等。對于其他變更，應根據其具體情況，按照本指導原則的基本原則進行相應工作。

本指導原則根據變更對藥用物質基礎或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變；Ⅱ類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大；Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響。類別劃分的目的是幫助申請人便于確定變更研究的內容，有效地開展變更研究，進行評估和申報。但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據具體情況及其研究結果確定類別。

由于變更情況的復雜性，申請人作為變更研究的責任主體，需根據本指導原則的基本要求，以及藥品注冊管理的相關規定，根據產品的特性開展研究驗證工作。本指導原則僅從技術評價角度闡述對已上市中藥進行變更時應考慮進行的相關研究驗證工作。本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見相應的指導原則。申請人可根據品種的具體特點和基礎研究情況，采用其他適宜的方法，但應對采用的方法及其可靠性進行說明。

由于中藥注射劑的特殊性，已上市中藥注射劑的變更研究指導原則另行制定。

二、基本原則及要求

（一）“必要、科學、合理”原則

已上市中藥變更應體現變更的必要性、科學性、合理性。變更的提出與研究是基于對擬變更藥品的了解，是以既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究和數據積累為基礎的。注冊階段及其前期的研究工作越系統、深入，生產過程中積累的數據越充分，對上市后的變更研究越有幫助。因此，變更申請的研究結果應是基于對擬變更產品的了解，并與變更內容相比較而作出的科學合理判斷。由于變更研究工作的主體是申請人，申請人對其產品的研發和生產、產品的性質等有著全面和準確的了解，對變更的原因、程度、必要性應當明確，并對變更前后產品質量、穩定性、生物學性質等方面進行全面的研究，對研究結果進行全面的分析，針對變更對藥品安全性、有效性及其質量可控性的影響進行全面評估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、科學性和合理性。

（二）“安全、有效及質量可控”原則

已上市中藥變更應保證其安全、有效及質量可控。申請人需要通過一定的研究工作考察和評估變更對藥品安全性、有效性及質量可控性的影響，具體研究工作宜根據變更的具體情況確定。

如果質量標準對于藥品質量的可控性低，難以評估變更的影響，應開展質量及質量標準研究工作，提高質量標準對藥品質量的可控性。

對已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來的風險，任一環節的疏漏或缺失，均可能對藥品的安全、有效及質量控制產生不良影響，應加強系統研究和評估。

（三）研究用樣品要求

已上市中藥變更的研究驗證應采用中試以上規模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應采用生產規模樣品。變更前后藥品質量比較研究，一般采用變更前3批生產規模樣品和變更后3批樣品進行。變更后樣品穩定性試驗，一般采用3批樣品進行3～6個月加速實驗和長期穩定性考察，并與變更前3批生產規模樣品穩定性數據進行比較。

（四）關聯變更的要求

變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如，藥品規格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導原則將一項變更伴隨或引發的其他變更稱之為關聯變更。

對于關聯變更，研究工作應按照本指導原則中各項變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進行相關研究。由于這些變更對藥品質量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術要求較高的變更類別進行研究。

（五）含毒性藥材制劑的要求

對于處方中含有毒性藥材制劑的變更，應關注變更對藥品安全性的影響，尤其應關注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關研究。（1）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（2）含有現代研究發現有嚴重毒性的藥材的制劑；（3）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。大毒藥材是指國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》（1988年）公布的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標注為大毒（或劇毒）的藥材。有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標準、進口藥材標準、地方藥材標準中標注為有毒的藥材。各省(區、市)標準中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標準為依據。

三、變更藥品規格或包裝規格

規格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規格分別以每片、每粒、每丸的重量表示；而對顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。變更藥品規格除上述不同劑型藥品規格變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規格的變更。涉及輔料變更的應參照輔料變更的相關要求進行。

變更規格應有科學、合理、必要的依據，應遵循方便臨床用藥的原則，其規格需根據藥品用法用量合理確定，一般應在其臨床使用的用法用量范圍內。研究工作需關注變更后藥品規格與原規格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。

（一）I 類變更

此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，主要包括以下情形：只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規格等。

研究工作主要依據變更后規格與原規格藥品制劑處方、工藝、日服/用藥量等的一致性情況進行。宜重點根據劑型特性和藥物性質，選擇適當的項目對變更規格后藥品與原規格藥品進行比較性研究。

一般需要提供以下資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.如有必要，提供變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。

3.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

4.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。第一種情形，如不涉及包裝材質等的改變，一般可不提供；但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩定性的因素，應提供穩定性研究資料。

（二）Ⅲ類變更

此類變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，對于緩釋/控釋制劑，應提供藥代動力學研究資料，并根據研究情況進行臨床試驗研究。此類藥品規格變更需要進行較全面的研究工作：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.必要時，提供制劑處方研究資料。

3.變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。

4.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

5.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。

6.必要時，提供相關的藥理毒理研究資料。

7.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究比較資料。

四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用量、來源、型號或級別等。

此類變更應結合變更的具體情況，變更對藥品的影響程度，制劑的特性等進行相應的研究工作，重點考察以下方面：第一，輔料的性質。變更涉及的輔料是否會影響制劑藥物溶出或釋放行為，或為影響制劑體內藥物吸收速度和程度的關鍵性輔料。第二，制劑的特性。對于不同特性制劑，輔料變更可能對藥品質量、療效和安全性造成不同的影響。

對于使用新輔料的，應按新輔料相關要求提供研究資料，并按照Ⅲ類變更要求。

（一）Ⅰ類變更

此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更輔料來源、型號或級別；普通制劑增加或減少輔料的用量，或增加或減少對藥物的吸收、利用不產生明顯影響的輔料；固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料；刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類；采用增加揮發性成分穩定性的包合材料，如β-環糊精；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。

此類變更一般應符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑；變更的輔料為常用輔料，具有法定標準，符合輔料管理要求，且輔料變更幅度應符合各輔料允許使用范圍，應盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量；變更輔料來源、型號或級別，其質量控制要求不應低于原質量控制要求。

此類變更情況較為復雜，無論何種變更，如果對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，應按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求。

一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更前后輔料相關情況及其質量標準。

3.制劑處方研究資料。

4.變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料。

5.變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。

6.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

7.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。

（二）Ⅱ類變更

此類變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響的輔料種類或用量改變等。此類變更，除上述Ⅰ類變更相關工作外，應進行以下研究工作：

1.根據需要，提供藥理毒理試驗資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。

2.臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進行病例數不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數不少于60對。

（三）Ⅲ類變更

此類變更對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，如緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更；外用制劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進劑種類或用量的改變等。對于緩釋/控釋制劑，應提供藥代動力學研究資料，并根據其結果，進行臨床試驗研究。這些變更需要進行全面的研究和驗證工作，包括通過藥學、生物學等系列研究工作證明變更對藥品質量不會產生負面影響。除上述Ⅰ類變更相關工作外，一般還應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.相關的藥理毒理試驗研究資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。

2.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究比較資料。

五、變更生產工藝

變更生產工藝包括變更生產工藝路線、方法、參數等，及由于變更關鍵生產設備所引起的以上變更。

生產工藝的變更可能涉及中藥生產中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環節，也可能涉及多個環節，應注意對相關的變更進行相應研究。

生產工藝發生變更后，應說明具體的變更情況（包括完整的生產工藝及過程控制情況），通過分析產品特性，如處方組成、適應癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究和積累的數據，全面分析和評估變更對藥用物質基礎、質量及穩定性等方面的變化，以及此種變化對藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導原則中要求較高的變更類別進行相關工作。無菌產品生產工藝變更不應降低產品的無菌保證水平。

生產設備的變更，主要通過設備變更前后的比較，評估設備變更是否導致生產工藝路線、方法或參數等的變更，是否會導致藥物物質基礎的變化或影響藥物的吸收、利用。

由于中藥成分的復雜性，以及生產過程中影響因素眾多，如影響中藥材提取過程的因素較多，各因素之間還存在一定的交互影響(這種影響一定條件下還很大)，使得變更對藥物的影響難以通過分析闡明，難以判斷其相關研究工作應按哪類變更進行，從保證藥物穩定均

一、安全有效出發，在變更提取溶劑用量等工藝參數時，一般應按照Ⅲ類變更進行研究。若提供充分的研究數據證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進行。

（一）I 類變更

此類變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。

此類變更一般需進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料，包括變更所涉及的生產工序質量控制指標的比較研究資料；擬變更工藝樣品（3批）與原生產工藝樣品（10批）質量標準中質量控制指標的比較研究，以及其他指標成分含量等的比較研究資料。

3.涉及質量標準改變的，提供變更前后質量標準及其相關研究資料。

4.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

5.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。

（二）Ⅱ類變更

此類變更對其藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數及工藝方法的改變，如變更含揮發性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應進行對比研究，如藥用物質變化不大，屬于Ⅱ類變更。

此類變更可根據變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產品進行比較研究，一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更所涉及的生產工藝研究與驗證資料。

3.變更前后質量對比試驗研究資料，質量研究工作的試驗資料及文獻資料，質量標準。

4.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

5.穩定性研究資料，包括與變更前產品穩定性情況的比較。

6.臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進行病例數不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數不少于60對。

（三）Ⅲ類變更

此類變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數的改變等。

此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，除上述Ⅱ類變更相關工作外，尚需根據需要進行相關的藥理毒理試驗研究，及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究。

六、變更藥品有效期或貯藏條件

變更藥品有效期或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進行各自相應的研究工作。

申報的藥品有效期應不超過所進行的長期穩定性試驗考察時間。

變更藥品有效期或貯藏條件一般屬于Ⅰ類變更。如果穩定性試驗方案與原產品上市注冊時不一致，質量控制項目和實驗方法發生改變，或者生產工藝或制劑處方發生變更等，需根據變更情況進行相應的研究工作。

（一）延長藥品有效期或放寬貯藏條件

這種變更是指產品生產工藝及生產質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發生任何變化，且穩定性試驗是按照產品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行的。對于因產品生產工藝或處方發生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對于因質量標準中質量控制項目或方法發生變更，使藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案發生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。

（二）縮短藥品有效期或嚴格產品貯藏條件

這種變更不包括因生產中的意外事件或穩定性試驗中出現問題而要求縮短產品有效期或嚴格產品貯藏條件。一般而言，通過縮短藥品有效期和嚴格藥品貯藏條件，可以更好地保證產品質量。

此類變更主要依據穩定性考察結果，一般需進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.穩定性研究資料，包括與變更前條件的穩定性情況的比較。

七、變更藥品的包裝材料和容器

藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統中的附屬物，變更外包裝。此類變更一般屬于Ⅰ類變更。

變更藥品的包裝材料和容器應能對保證藥品質量和穩定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。

變更藥品的包裝材料和容器對藥品的質量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統的特性，以及包裝材料與藥品發生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質量標準的各項要求，但實際上對藥品內在質量可能產生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產工藝等所進行的研究驗證工作的側重點不完全一致。

研究工作需根據藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系統的特性、劑型的特點、藥品的給藥途徑等綜合進行。研究工作中重點關注變更前后產品的穩定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發生相互作用。對于以下

（一）～

（四）類情形，如果符合其前提條件的限制（如半固體和液體制劑中不得含有機溶劑等），一般藥物和包裝材料、容器之間發生相互作用的可能性不大，穩定性研究中可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而

（五）類情形一般可能對藥品產生較顯著的影響，穩定性研究中尚需關注藥物和包裝材料、容器之間的相互作用。

（一）變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀

變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀，其前提條件是包裝材料的類型和質量標準未發生改變或更嚴格。

此類變更需要說明變更原因，變更的具體情況，說明變更的必要性和合理性。

（二）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器

這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。

此類變更應不降低產品的質量和穩定性，不改變原包裝系統的特性（例如原包裝系統具有防止兒童誤打開的作用）。

此類變更需要根據變更的具體情況，進行相應的研究驗證工作，需重點關注變更后包裝材料與變更前包裝材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧氣滲透能力，或者具有較好的避光功能。

（三）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或形狀

由于此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產品的穩定性，研究驗證工作需注意對變更前后產品穩定性進行比較。

以上三類情形，一般應進行以下研究驗證工作或提供相關資料：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

2.變更前后包裝材料的質量標準，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。變更前后包裝材料相關特性的對比數據，如對水蒸氣的滲透能力、包裝容器情況等。

3.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

4.穩定性研究資料，包括與原包裝藥品穩定性情況的比較。

（四）變更固體制劑包裝系統中的干燥劑和惰性填充物

此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統中產品穩定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應和產品可以明顯區分，以避免誤服用，并在包裝標簽中明確注明。

此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但需注意變更后產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關物理性質不受影響。

此類變更需說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要性、合理性。說明所用干燥劑的組成。說明產品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關物理性質是否發生變化。在包裝標簽中明確注明產品使用了干燥劑。

（五）對藥品可能產生較顯著影響的變更

1.除

（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。

2.對于無菌制劑，任何可能影響到產品無菌性能的改變及其他質控指標的改變，例如：從其他包裝系統變更為預填充系統；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包裝容器的大小和形狀發生改變。

3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

4.包裝系統中附帶的給藥裝置或者給藥系統中可能影響到產品給藥劑量準確性的裝置部分發生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統。

5.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產品中未曾使用過，如新批準的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。

對藥品可能產生較顯著影響的變更需進行較系統的研究驗證工作：

1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。對于給藥系統裝置發生變更，需根據給藥裝置的特點進行相應的研究工作，證明變更前后給藥劑量準確性保持一致。

2.變更前后包裝材料的質量標準，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中的使用情況。

3.變更后連續3批樣品的檢驗報告書。

4.穩定性研究資料，包括與原包裝藥品穩定性情況的比較。穩定性研究中，除根據藥品特點進行的各項檢查外，還需關注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分滲出或遷移至產品內，或者產品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性的影響。

八、參考文獻

1.《中藥注冊管理補充規定》，國食藥監注﹝2008﹞3號

2.《關于印發中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準的通知》，國食藥監注﹝2008﹞287號

3.《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則

（一）》，國食藥監注﹝2008﹞242號

九、著者

《已上市中藥變更研究技術指導原則》課題研究組

變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

2006年08月11日

一、項目名稱：變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

二、設定和實施許可的法律依據：

《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》及《藥品注冊管理辦法》附件四

三、收費：不收費

四、申請人提交申請材料目錄

《藥品補充申請表》

申報資料目錄

按項目編號排列的申報資料

1、藥品批準證明文件及其附件的復印件；

2、證明性文件：

申請人應當提供《藥品生產許可證》、營業執照、法人登記證、《藥品生產質量管理規范》認證證書、藥包材注冊證復印件；

3、修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明（如有修訂）；

4、修訂的藥品包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明（如有修訂）；

5、藥學研究資料：

6、藥品實樣；

五、對申請資料的要求：

1、申請人委托其他機構進行藥物研究或者進行單項試驗、檢測、樣品的試制、生產等，應當與被委托方簽訂合同。申請人應當對申報資料中的藥物研究數據的真實性負責；

2、委托合同和該機構合法登記證明有關證明文件附于該項試驗資料之后；

3、報送的資料應當完整、規范，數據必須真實、可靠；引用文獻資料應當注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發表的文獻資料應當提供資料所有者許可使用的證明文件；外文資料應當按照要求提供中文譯本；

4、資料中所需照片應按需要附彩色或黑白照片；

5、對藥品包裝標簽和說明書的要求：

（1）內容及形式應當按照《藥品包裝、標簽和說明書管理規定》及其細則執行。標簽的文字內容不應超出說明書范圍；

（2）所提供包裝標簽應為直接接觸藥品內包裝的外包裝標簽。此種包裝標簽一般為直接銷售單元；

（3）標簽一般應同時報送兩種形式樣稿，即文字樣稿（書面文件+電子文件）和圖形（圖像）設計稿（僅書面圖稿）。文字樣稿按正面（主視面）、背面、上面、下面、左面、右面分別列明該視面全部文字內容和書寫順序，以常用中文編輯軟件（如Word、WPS等）兼容格式存盤。圖形（圖像）設計稿可使用包裝盒展開圖樣；

6、對申報資料的形式審查要求

（1）申報資料按《藥品注冊管理辦法》附件四的資料順序編號；（2）使用A4紙張，4號～5號宋字體打印；

（3）每項資料單獨裝訂一冊，整套資料按套裝入檔案袋，貼上已正確填寫內容的資料檔案袋標簽；（資料檔案袋標簽請從我局網站下載）；

（4）申報資料排列順序：技術資料目錄、按項目編號排列的技術資料；

（5）注冊申請報送資料要求：3套完整申報資料（2套原件，1套復印件），藥品注冊申請表3份（所有表格放入第一套原件中）。

六、許可程序：

（一）受理：

申請人向省局受理部門提出申請，按照本《須知》第六條所列目錄提交申請材料，工作人員按照“《藥品注冊管理辦法》附件四：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”對申請材料進行形式審查。申請事項依法不需要取得行政許可的，應當即時告知申請人不受理；申請事項依法不屬于本行政機關職權范圍的，應當即時作出不予受理的決定，并告知申請人向有關行政機關申請；申請材料存在可以當場更正的錯誤的，應當允許申請人當場更正；申請材料不齊全或者不符合法定形式的，應當當場或者在五日內一次告知申請人需要補正的全部內容，逾期不告知的，自收到申請材料之日起即為受理；申請事項屬于本行政機關職權范圍，申請材料齊全、符合法定形式，或者申請人按照本行政機關的要求提交全部補正申請材料的，應當受理行政許可申請。

（二）省局審查及申請資料移送：

1、修改藥品注冊標準、變更輔料、中藥增加功能主治等的補充申請：

自受理之日起，省級食品藥品監督管理局在30日提出審查意見，與申報資料一并報送國家食品藥品監督管理局。

2、改變藥品生產場地、持有新藥證書申請藥品批準文號等的補充申請：

省級食品藥品監督管理局自申請受理之日起5日內組織對試制現場進行核查；抽取檢驗用樣品，并向藥品檢驗所發出注冊檢驗通知；并在30日內完成現場核查、抽取樣品、通知藥品檢驗所進行注冊檢驗、將審查意見和核查報告連同申請人的申報資料一并報送國家食品藥品監督管理局等工作，同時將審查意見通知申請人。

3、修改藥品注冊標準的補充申請：藥品檢驗所在必要時應當進行標準復核。

（三）檢驗：

藥品檢驗所在接到注冊檢驗通知和樣品后，應當在30日內完成檢驗，出具藥品注冊檢驗報告，并報送通知其檢驗的省食品藥品監督管理局，同時抄送申請人。特殊藥品和疫苗類制品的注冊檢驗可以在60日內完成。

需要進行樣品檢驗和藥品標準復核的，藥品檢驗所應當在60日內完成。特殊藥品和疫苗類制品的樣品檢驗和藥品標準復核可以在90日內完成。

（四）送達：

省局收到國家局郵寄的行政許可決定后，5日內在省局網站上發布，若申請人10日內未領取批件，電話通知申請人。

七、承諾時限：

自受理之日起，60日內完成現場核查、抽取樣品、通知藥品檢驗所進行注冊檢驗、將審查意見和核查報告連同申請人的申報資料一并報送國家食品藥品監督管理局等工作，同時將審查意見通知申請人。

以上時限不包括申請人補正資料所需的時間。

八、行政許可實施機關：

實施機關：國家食品藥品監督管理局

受理地點：河南省食品藥品監督管理局行政事項受理廳

九、許可證件有效期與延續：

國家食品藥品監督管理局核發的藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續生產或者進口的，申請人應當在有效期屆滿前6個月申請再注冊。

十、受理咨詢與投訴機構：

咨詢：河南省食品藥品監督管理局藥品注冊處、行政事項受理廳 投訴：河南省食品藥品監督管理局紀檢監察室

第五篇：已上市化學藥品變更事項及申報資料要求（征求意見稿）

附件2-1

已上市化學藥品變更事項及申報資料要求

(征求意見稿)

一、國家藥品監管部門審批的補充申請事項

（一）國家藥品監管部門發布的已上市化學藥品藥學變更研究相關技術指導原則中屬于重大變更的事項及指導原則中注明需審批的其他變更事項。

（二）國家藥品監管部門發布的已上市化學藥品臨床變更技術指導原則中屬于重大變更及中等變更事項。

（三）使用藥品商品名。

（四）國家藥品監管部門規定需要審批的其他事項。

二、國家或省級藥品監管部門備案事項（境內生產藥品報持有人所在地省級藥品監管部門備案，境外生產藥品報國家藥品監督管理局藥品審評中心備案）

（一）國家藥品監管部門發布的已上市化學藥品藥學變更研究相關技術指導原則中屬于中等變更的事項。

（二）國家藥品監管部門發布的已上市化學藥品臨床變更技術指導原則中屬于微小變更的事項。

（三）改變不涉及技術審評的藥品注冊證書載明信息。

（四）藥品分包裝的申請及其變更。

（五）國家藥品監管部門規定需要備案的其他事項。

三、年報事項

（一）按照國家藥品監管部門已上市化學藥品藥學變更研究的相關指導原則中屬于微小變更的事項

（二）國家藥品監管部門規定的需要年報的其他事項。

四、申報資料要求

藥品上市許可持有人應按以下編號及順序提交申報資料，不適用的項目應注明不適用并說明理由。年報事項按照國家藥品監管部門公布的有關年報的相關規定執行。

1.藥品注冊證書及其附件的復印件

包括申報藥品歷次獲得的批準文件，應能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。如藥品注冊證書、補充申請批件、藥品標準制修訂件等。附件包括上述批件的附件，如藥品的質量標準、生產工藝、說明書、標簽及其他附件。

2.證明性文件

（1）境內持有人及境內生產企業的《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照。

境外持有人指定中國境內的企業法人辦理相關藥品注冊事項的，應當提供委托文書以及境外生產藥品注冊代理機構的營業執照復印件。

對于境外生產藥品，應當提交其生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥品變更的證明文件、公證認證文書及其中文譯本。具體格式要求參見化學藥品相關受理審查指南。生產國家或者地區藥品管理機構不能出具有關證明文件的，可以依據當地法律法規的規定做出說明。

（2）改變不涉及技術審評的藥品注冊證書載明信息涉及事項，提交證明文件的具體要求參見化學藥品相關受理審查指南。

3.檢查相關信息

根據申請變更事項包括藥品研制情況信息表、藥品生產情況信息表、現場主文件清單、藥品注冊臨床試驗研究信息表、臨床試驗信息表、質量標準、生產工藝信息表、標準復核意見及樣品檢驗報告。

4.藥學研究資料

按照國家藥品監管部門公布的已上市化學藥品藥學變更研究相關技術指導原則開展研究，根據相關技術指導原則對各類變更事項的具體要求，分別提供部分或全部藥學研究實驗資料和必要的原注冊申請相關資料。

5.藥理毒理研究資料

按照國家藥品監督管理部門公布的藥理毒理相關技術指導原則開展研究，根據相關技術指導原則對各類變更事項的具體要求，分別提供部分或全部藥理毒理研究的試驗資料和必要的國內外文獻資料。

6.臨床研究資料

藥品上市許可持有人應當按照國家藥品監管部門公布的已上市藥品臨床變更相關技術指導原則開展研究。根據相關技術指導原則對各類變更事項的具體要求，分別提交相關資料。要求進行臨床試驗的，應當按照相關技術指導原則開展臨床試驗。不要求進行臨床試驗的，應提供有關臨床資料。