第一篇：化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原則.

化學藥品申報資料撰寫格式與內容 技術指導原則 —— 藥學研究資料綜述撰寫格式和內容(第二稿草稿 二 OO 五年三月 目 錄

一、概述 …………………………………………………………………………… 2

二、原料藥藥學研究資料綜述的格式和內容 …………………………………… 2

三、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容 ……………………………………… 4

四、參考文獻 …………………………………………………………………....6

五、起草說明 ……………………………………………………………………..7

六、著者 …………………………………………………………………………..9

一、概述

藥學研究是藥物研發的先期工作, 是進行安全性、有效性研究的基礎。藥 學研究工作包括原料藥的制備工藝研究、結構確證研究、制劑的劑型和處方工 藝研究、質量研究和質量標準的制訂、穩定性研究, 以及直接接觸藥品的包裝 材料或容器的研究等幾個部分;藥學研究資料綜述(附件二申報資料項目 7 則是注冊申請人對申報品種的整個藥學研究工作及結果的總結、分析和自我評 價。

本指導原則的目的是指導、規范藥學研究綜述資料的撰寫,提高申報資 料的質量和注冊效率。

本指導原則的基本內容共分二個部分:原料藥藥學研究資料綜述的格式和 內容、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容。

本指導原則適用于化學藥品的注冊申報。對不同注冊分類的藥品, 以及在 不同的注冊階段, 注冊申請人可根據具體情況在本指導原則的基礎上有所側重 和取舍。

二、原料藥藥學研究資料綜述的格式和內容

簡要介紹所研制原料藥的化學名稱、非專利藥名或通用名、相關制劑及規 格、給藥途徑和擬用于臨床研究的適應癥。

(一制備工藝研究

1、簡述原料藥的制備工藝(包括工藝選擇的依據、起始原料、所用溶劑、關鍵的工藝步驟、三廢處理等 ,明確關鍵工藝步驟確定的依據、工藝過程的 控制方法和中間體的質量控制標準。

2、簡述制備工藝研究和驗證的過程和結果(包括使用的設備、工藝條件 和工藝參數等 ,并對工藝進行自我評價(工藝是否簡單、穩定,是否易于工 業化生產,起始原料是否易得,終產品是否易于純化等。

3、簡述在研發過程中主要工藝步驟的改變情況和結果,并對改變前后產 品質量的一致性進行評價, 同時提供非臨床研究和臨床研究用批次樣品質量的 變化情況(因生產工藝的改變引起的產品質量的變化。

4、簡述工藝過程中可能帶入到終產品中的雜質,提示質量研究的內容。

5、通過對原料藥制備工藝的研究,總結工藝的特點、關鍵點(關鍵中間 體的質量或關鍵的工藝參數等和需注意的問題。

(二結構確證研究

1、簡述用于結構確證研究樣品的精制方法、純度及其測定方法。

2、簡述原料藥的結構和構型特點(骨架結構、構型、晶型、結晶溶劑 /結晶水等 , 選擇合適的分析測試方法, 并對測試結果進行解析和綜合分析(闡 述特征結構的數據 ,驗證測試樣品的結構。

3、通過對化合物結構的研究,總結化合物的結構特點、理化特性和需注 意的問題(轉晶、消旋化、失水等。

(三質量研究和質量標準的制訂

1、簡述質量研究的內容及確定的依據(根據原料藥的一般性要求,結合 產品的特點、制備工藝、給藥途徑及穩定性研究結果等。

2、簡述采用的分析方法和方法選擇的依據, 以及方法驗證的內容和結果。

3、簡述質量標準起草與修訂的過程,以及各項目設置、方法選擇及限度 確定的依據。簡述非臨床研究和臨床研究用樣品, 以及工業化生產樣品關鍵項 目的實測結果。提示質量標準在執行過程中需注意的問題。

4、列表敘述質量標準的項目、測定方法和限度。

5、簡述對照品(標準品的溯源,制備、標化方法及適用范圍。(四穩定性研究

1、簡述穩定性研究方法的設計和考察結果,包括樣品的批次、規模、包 裝、放置條件、考察時間點、考察項目、采用的測試方法和測定結果等。

2、通過對穩定性研究結果的分析,全面評價產品的穩定性。擬定貯藏條 件、包裝材料或容器、有效期,以及后續的穩定性研究的思路和方案。提示樣 品在貯藏過程中需注意的問題(微粒的聚集、可能的晶型變化、消旋化等。(五直接接觸藥品的包裝材料或容器

1、簡述包裝材料或容器的選擇、來源和執行的質量標準。

2、簡述包裝材料或容器與藥物的相容性試驗結果,結合穩定性研究結果 評價包裝材料或容器選擇的合理性。

3、通過對直接接觸藥品的包裝材料或容器的研究,提示包裝材料或容器 選擇需注意的問題。

(六綜合分析與評價

圍繞質量可控這一核心, 注冊申請人對原料藥的藥學研究過程和結果進行 全面的分析和評價。內容涉及制備工藝的合理性和穩定性、結構特征和可能的 構效關系、一般理化特性和穩定性,以及分析方法的科學性、可行性,研究過 程的規范性和研究結果的可信性。著重闡述各項藥學研究之間的關聯性, 以及 與非臨床研究和 /或臨床研究的關聯性。

(七參考資料

按正文中首次引用的順序列出相關的參考資料(包括參考的質量標準。

三、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容

簡述制劑的通用名稱、劑型、規格、給藥途徑和擬用于臨床研究的適 應癥。列出制劑完整的處方。(一劑型和處方工藝研究

1、通過對原料藥的理化性質(溶解性、解離常數和穩定性等、生物學性 質(藥效學、生物利用度和藥代動力學特點等 ,以及臨床擬用的適應癥進行 分析,闡述劑型和規格選擇的合理性。

2、簡述處方篩選的過程和結果。

3、簡述制劑的制備工藝和工藝過程的控制方法,工藝研究和驗證的內容 和結果(包括使用的設備、工藝條件和工藝參數等 ,并對工藝進行自我評價(工藝是否簡單、穩定, 是否易于工業化生產, 是否達到制劑的質量指標等。

4、簡述制劑用輔料的來源和執行的質量標準。

5、若進行了體內外相關性的研究,簡述其研究結果。

6、從處方前研究工作、處方的篩選與優化,以及制備工藝研究等方面對 劑型、處方工藝進行綜合評價, 總結制劑的處方工藝需注意的問題(如輔料的 選擇和用量,制劑工藝中的晶型、粒度、溫度、水分、pH 等對穩定性和藥效 的影響等。

(二質量研究和質量標準的制訂

1、簡述質量研究的內容及確定的依據(根據劑型的一般性要求,結合產 品的特點、制備工藝、給藥途徑及穩定性研究結果等。

2、簡述采用的分析方法和方法選擇的依據, 以及方法的驗證內容和結果。

3、簡述質量標準起草和修訂的過程,以及各項目設置、方法選擇及限度 確定的依據。簡述非臨床研究和臨床研究用樣品, 以及工業化生產樣品關鍵項

目的實測結果。提示質量標準在執行過程中需注意的問題。

4、列表敘述質量標準的項目、測定方法和限度。(三穩定性研究

1、簡述穩定性研究方法的設計和考察結果,包括樣品的批次、規模、包 裝、放置條件、考察時間點、考察項目、采用的測試方法和測定結果等。

2、通過對穩定性研究結果的分析,全面評價產品的穩定性。擬定貯藏條 件、包裝材料或容器、有效期,以及后續的穩定性研究的思路和方案。提示樣 品在貯藏過程中需注意的問題。

(四直接接觸藥品的包裝材料或容器

1、簡述包裝材料或容器的選擇、來源和執行的質量標準。

2、簡述包裝材料或容器與藥物的相容性試驗結果,結合穩定性研究結果 評價包裝材料或容器選擇的合理性。

3、通過對直接接觸藥品的包裝材料或容器的研究,提示包裝材料或容器 選擇時需注意的問題。

(五綜合分析與評價

圍繞質量可控這一核心,注冊申請人對制劑的藥學研究過程和結果進行 全面的分析和評價。內容涉及劑型、處方工藝的合理性和穩定性, 以及分析方 法的科學性、可行性, 研究過程的規范性和研究結果的可信性。著重闡述各項 藥學研究之間的關聯性,以及與非臨床研究和 /或臨床研究的關聯性。

(六參考資料

按正文中首次引用的順序列出相關的參考資料(包括參考的質量標準。

四、參考文獻

1、ICH:Organization of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.2、ICH:The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use:Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3:Quality.3、FDA:Guidance for industry :Guideline for the format and content of the chemistry, manufacturing, and controls section of an application.4、FDA:Guidance for industry :Format and content for the CMC section of an annual report.五、起草說明(一起草背景

本指導原則是根據《藥品注冊管理辦法》(試行的有關要求,在參考美 國食品藥品管理局(Food and Drug Administration.FDA和國際人用藥品 注冊 技術要 求協

調 會(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.ICH有關指導原則的基礎上,按照藥物研發的自身規律,結合我國藥物 研發的實際情況, 以及針對藥學研究資料綜述中存在的問題制定的, 其目的是 使注冊申請人在整理藥學研究資料綜述時有章可循, 重視對研究過程及結果的 分析和自我評價。另一方面,通過對藥學研究過程及結果的分析和自我評價, 注冊申請人從藥品研發的整體性和系統性方面對申報品種有一個比較客觀和 清楚的認識,從而對申報品種存在的問題提出進一步的解決方案和研究思路, 促進藥物研發水平的提高。

(二指導思想

以藥物研發的客觀規律為依據, 重點體現藥物研發的過程及對結果的分析 和自我評價的理念, 并重視各項藥學研究工作之間的關聯性, 以及與非臨床研 究和臨床研究的關聯性。

(三與其它指導原則的關聯性

本指導原則是《化學藥品申報資料的撰寫格式和內容技術指導原則》的 一個子課題(《藥品注冊管理辦法》(試行附件二申報資料項目 7 ,與其他 子課題共同組成《化學藥品申報資料的撰寫格式和內容技術指導原則》。藥學研究資料綜述是對《藥品注冊管理辦法》(試行附件二申報資料項 目 8-15內容的提煉和總結, 申報資料項目 8-15的內容是撰寫藥學研究資料 綜述的基礎。本指導原則是藥學研究資料綜述的撰寫格式和內容, 藥學其它方 面研究資料的撰寫格式和內容指導原則將陸續完成公布。

(四本指導原則結構與內容的設置

本指導原則的主要內容共分二個部分:原料藥藥學研究資料綜述的格式和 內容、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容。

參考 ICH 通用技術文件中藥學研究資料綜述的格式和內容,考慮我國的 注冊申報要求(原料藥和制劑分別整理資料 ,將原料藥與制劑藥學研究資料 綜述的格式和內容分二部分撰寫, 其文字描述看似有一些重復, 但具體的研究 內容和結果是不同的。

原料藥藥學研究資料綜述的格式和內容主要包括:制備工藝研究、結構確 證研究、質量研究和質量標準的制訂、穩定性研究、直接接觸藥品的包裝材料 或容器、綜合分析與評價、參考資料七個部分;制劑藥學研究資料綜述的格式 和內容主要包括:劑型和處方工藝研究、質量研究和質量標準的制訂、穩定性 研究、直接接觸藥品的包裝材料或容器、綜合分析與評價、參考資料六個部分;其中藥學研究各個方面的內容和順序符合藥品研發的規律, 且與 《藥品注冊管 理辦法》(試行附件二申報資料項目 8-15的內容相對應。

(五需要說明的有關問題

本指導原則多處強調要對研究過程和結果進行分析和自我評價, 目的是強 化注冊申請人對所研發藥物的研究過程和結果進行分析和自我評價的意識。通 過對所研發藥物的分析和自我評價,注冊申請人從評價者的角度,圍繞安全、有效、質量可控這一核心, 重新審視自己的產品, 會對其有一個比較客觀和清 楚的認識,并能引發注冊申請人的思考,圍繞安全、有效、質量可控進行藥物 的研發, 注重研究過程的規范性和各項研究結果之間的關聯性, 從而推動藥物 研發水平的提高。

六、著者

化學藥物藥學研究綜述的格式和要求指導原則課題研究組。

第二篇：化學藥品申報資料撰寫格式與要求

化學藥品申報資料撰寫格式與要求

技術指導原則

一藥理毒理研究資料綜述撰寫格式和要求

(第一稿)二OO四年十月

一、概述?????????????????

二、撰寫格式和要求???????????(一)前言?????????????????(二)藥理毒理研究總結???????????

1、藥效學試驗資料及文獻資料???????

2、毒理學試驗資料及文獻資料???????

3、藥代動力學試驗及文獻資料???????(三)對藥理毒理研究的分析和評價

1、研究項目選擇的法規和科學依據??????

2、藥物的有效性?????????????

3、藥物的安全性?????????????

4、綜合評價???????????????(四)參考文獻???????????????

三、參考文獻???????????????

四、起草說明???????????????

一、概述

本指導原則是“化學藥品申報資料的撰寫格式和要求”系列技術指導原則中的一部分，內容為新藥注冊申報資料中藥理毒理研究資料綜述(申報資料項目16)的撰寫格式和要求。

本指導原則意在通過規范藥理毒理研究資料綜述的撰寫，提高藥理毒理申報資料的質量；引導藥品注冊申請人對新藥進行綜合分析和自我評價，進而提高注冊效率，規范新藥研究。

不同注冊分類的藥物藥理毒理研究資料綜述的撰寫可能與本文的要求不完全吻合，注冊申請人可根據藥物的特點在本文的基礎上做適當調整。

藥理毒理研究資料綜述的內容分為前言、藥理毒理研究總結、對研究的分析和評價、參考文獻四部分。

二、撰寫格式和要求

(一)前言

前言主要介紹藥物開發的背景，應包括以下內容：

●簡述藥物的結構特點和理化性質。

●明確藥物臨床擬用適應癥，簡述疾病的發病機制、臨床癥狀、病程、轉歸，以及現有藥物的治療概況。

●闡明藥物可能的作用機制、藥物本身或同類藥物在國內外的研究開發進展、明確提出立題依據。

●目前已知的藥物本身或同類藥物在動物試驗和臨床使用中存在的主要安全性和有效性問題。

● 藥物的劑型、規格。

●申請臨床研究時初擬的臨床研究方案(用藥人群、用藥劑量、途徑、頻率和周期等)。●藥物的注冊分類。(二)藥理毒理研究總結

本部分是對支持注冊申報的藥理毒理試驗和文獻研究的總結。注冊申請人應按藥效學、毒理學和藥代動力學的順序，依次總結每項試驗或文獻研究的試驗方案和結果，并同時附有相應的圖表。

1、藥效學試驗資料及文獻資料

注冊申請人應按照先體外研究后體內研究的順序簡要總結藥效學試驗及文獻資料。體外試驗應簡述試驗方法、藥物濃度和試驗結果。體內試驗應簡述動物模型、受試物的劑型或溶媒、給藥方案(包括劑量、途徑、頻率、周期等)，以及主要試驗結果。試驗方法等應注明文獻出處。

注冊申請人應同時以圖表的形式，總結藥效學試驗及文獻研究的主要結果。

申請臨床研究時，對于已有國外臨床研究數據的藥物，應同時簡述臨床研究的有效性結果。

2、毒理學試驗資料及文獻資料

注冊申請人應按照以下順序依次對毒理學試驗及文獻資料進行簡要總結： ●一般藥理學試驗及文獻資料 ●急性毒性試驗及文獻資料 ●長期毒性試驗及文獻資料

●過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、黏膜，肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料

● 復方制劑中多種成分毒性相互影響的試驗資料及文獻資料 ● 致突變試驗及文獻資料 ● 生殖毒性試驗及文獻資料 ● 致癌試驗及文獻資料 ●依賴性試驗及文獻資料

對每項體內研究的總結應包括：試驗動物的種屬品系、受試物的劑型或溶媒、給藥方案，以及主要試驗結果。對體外研究的總結應包括：試驗方法、藥物濃度和主要試驗結果。

同時，應按照前述順序對毒理學試驗或文獻研究結果按表2格式統一進行總結。表2 對毒理學試驗或文獻研究的總結 研究項目 一般藥理學試驗 急性毒性試驗 · · · 試驗動物

溶劑或溶媒

給藥劑量

給藥途徑

給藥期限和步驟

主要研究結果

注：表中各項目并不是完全固定的，注冊申請人應根據品種特點和申報時間填寫研究項目。申請臨床研究時，對于已有國外臨床研究數據的藥物，應同時簡述臨床研究的安全性結果。

3、藥代動力學試驗及文獻資料

對藥代動力學試驗及文獻資料的簡要總結應包括：試驗設計方案、受試物的劑型或溶媒、試驗動物的種屬品系、給藥方案、樣品收集時間、分析方法和主要試驗結果。試驗結果包括藥代動力學參數、組織(尤其是靶組織)的藥物分布、主要排泄途徑、血漿蛋白結合率、主要代謝產物及其與藥效的關系等。

注冊申請人應同時提供藥時曲線，以表格的形式列出主要藥代動力學參數，并以柱形圖表示藥物的組織分布。

申請臨床研究時，對于已有國外，臨床研究數據的藥物，應同時簡述臨床藥代動力學研究結果。

(三)對藥理毒理研究的分析和評價

本部分是在研究內容總結的基礎上，對研究過程和結果進行的全面的分析和評價。內容涉及試驗方法的適用性、試驗過程的規范性、試驗結果與藥學質量控制之間的關聯，以及藥理毒理研究對臨床研究的提示意義。本部分內容應體現出注冊申請人對藥物的認識。

1、研究項目選擇的法規和科學依據

注冊申請人應首先列舉所有用以支持注冊的藥理毒理研究項目，包括試驗研究項目和文獻研究項目。由于藥物特點、申請臨床研究或申請生產等不同，注冊申請人提交的藥理毒理研究項目并不一定與法規要求完全吻合。此時，注冊申請人應從立題依據、藥物臨床適應癥、臨床研究方案、用藥人群等方面提供依據，說明申報資料中研究項目選擇的合理性。

2、藥物的有效性

2.1對研究過程和方法的評價

注冊申請人應首先說明藥效學試驗系統和試驗方法的文獻來源和依據，并對試驗過程的規范性進行評價。

2．2對結果的分析和評價

注冊申請人應分析藥物可能的作用機制，以及在動物模型中的治療特點(起效和維持時間、活性強度、量效關系、有效劑量等)，并根據動物試驗結果預測藥物在臨床上的有效性特點，及其與現有藥物相比的潛在優勢。在分析和評價的過程中，一般應關注以下內容：

●在藥物開發過程中，藥物的質量控制是一個逐步完善的過程，化學組成和雜質等質量控制方面的差異可能影響到藥理毒理研究的結果。注冊申請人應對非臨床有效性研究的供試品、臨床研究供試品和上市產品在化學組成和雜質等質量控制方面的差異進行分析，并評價質量控制差異可能對藥物非臨床和臨床有效性造成的影響。

●注冊申請人應分析藥效學和藥代動力學試驗或文獻研究結果之間的關系。

●在很多情況下，不同試驗或文獻研究結果并不完全一致，此時注冊申請人應闡明不同試驗或文獻研究結果之間的差異，并分析產生差異的原因。

●對于申請臨床研究的藥物，注冊申請人應評價動物藥效學研究結果對臨床有效性的預測作用，或動物藥效學研究結果與國外同品種臨床用藥有效性之間的相關性。對于申請生產的藥物，注冊申請人應評價動物藥效學研究結果與臨床研究有效性之間的相關性。

3、藥物的安全性

3.1 對研究過程和方法學的評價

注冊申請人應說明毒理學試驗是否執行《藥品非臨床研究質量管理規范》，對于沒有執行《藥品非臨床研究質量管理規范》的部分應說明原因，并對試驗過程和方法學進行評價。

3.2 對結果的分析和評價

注冊申請人應分析藥物在試驗動物中的毒性靶器官或靶組織，毒性反應的性質、程度、早期可跟蹤性和可逆性，并確定無毒性反應劑量(NOAEL)，同時根據動物試驗結果預測藥物在臨床上的毒性靶器官或靶組織，毒性反應的性質、程度和可逆性、早期可跟蹤性，以及安全范圍等，并預測其與現有藥物相比的潛在優勢。在分析和評價過程中應關注以下內容：

● 注冊申請人應對藥理毒理研究供試品、臨床研究供試品和上市產品在化學組成和雜質等質量控制方面的差異進行分析，評價質量控制差異可能對非臨床和臨床安全性造成的影響。

● 注冊申請人應分析毒理學和與毒理學相關的藥效學、藥代動力學試驗或文獻研究結果之間的關系。

● 在很多情況下，不同試驗或文獻研究結果并不完全一致，此時注冊申請人應闡明不同試驗或文獻研究結果之間的差異，并分析產生差異的原因。

● 對于申請臨床研究的藥物，注冊申請人應評價動物毒理學研究結果對臨床安全性的預測作用，或動物毒理學研究結果與國外同品種臨床用藥安全性之間的相關性。對于申請生產的藥物，注冊申請人應評價動物毒理學研究結果與臨床研究安全性之間的相關性。

4、綜合評價

注冊申請人應結合藥物的藥學特點、臨床適應癥和用藥人群，根據動物研究或已有的臨床研究信息，總結藥物在臨床研究或臨床使用中可能的安全性和有效性特點，明確藥物特點與立題依據的關系。最終，結合已有藥物的治療現狀，評估藥物在臨床上潛在的利益風險，判斷藥物是否有必要進入臨床研究或生產上市。必要時根據藥物特點和已有藥理毒性信息限定臨床研究和臨床應用的用藥人群。

此外，注冊申請人應明確藥物在臨床上可能出現的安全性問題，據此提出藥物在臨床研究或臨床使用中需重點監測的安全性指標，同時注明需要在說明書中明確的有意義的安全性信息。

(四)參考文獻

藥理毒理研究資料綜述中凡引用參考文獻處均應注明。在參考文獻部分、注冊申請人應按正文中出現的順序列出所引用的參考文獻，并附參考文獻全文。

三、參考文獻

1、U．S．Department Of Health and Human Services & Food and Drug Administration：Guidance for Reviewers：Pharmacology／Toxicology Review

2、ICH／M4S：The CTD—Safety．August，2001．

四、起草說明(一)起草背景

注冊資料撰寫的規范性是新藥研究開發水平的體現，也是影響新藥注冊申報效率的關鍵因素之一。長期以來，國內藥品注冊管理部門一直沒有對新藥注冊材料的撰寫要求提出具體要求，注冊申請人在申報資料撰寫中一直無章可循。隨著國內新藥整體研發水平的提高，新藥研發數量的增多，資料撰寫不規范已經成為新藥注冊申報效率的瓶頸之一。

（二）指導原則起草的指導思想和一般原則

本指導原則意在通過規范藥理毒理研究資料綜述的撰寫，提高藥理毒理申報資料的質量；引導藥品注冊申請人對新藥進行綜合分析和自我評價，進而提高注冊效率，規范新藥研究。本指導原則在撰寫過程中吸取了國內新藥注冊申報資料藥理毒理研究綜述的撰寫經驗，同時也借鑒了ICH和FDA相關指導原則的理念。指導原則重點強調了注冊申請人對藥理毒理研究內容的分析和評價，希望能過達到引導和規范新藥研究的目的。

由于國情不同，本指導原則的要求和ICH相比仍有一定的差距，但隨著國內新藥研發整體水平的提高及指導原則的不斷更新，這種差距會越來越小。

（三）與其他指導原則的關聯和適用范圍

本指導原則是“化學藥物申報資料的撰寫格式和要求”系列技術指導原則的一部分，其內容是針對申報資料的撰寫，不涉及具體試驗設計，試驗方法等具體內容。關于每項藥理毒理研究的具體內容，申請注冊申請人應參照其他指導原則。

（四）內容設置的說明

圍繞“規范資料撰寫，引導藥物注冊申請人對新藥進行綜合分析和自我評價”的目的，本指導原則的內容分為概述、撰寫格式和要求、參考文獻和起草說明四部分。其中第二部分是對藥理毒理研究綜述資料的具體要求。

藥理毒理研究資料應包括前言、藥理毒理研究總結、對毒理研究的分析和評價、參考文獻四部分。其中“前言”是對新藥開發背景的介紹，“藥理毒理研究內容的介紹”是對支持注冊申報的試驗內容和文獻內容的摘要。“參考文獻”是對綜述中引用的參考文獻提出要求。“對研究和內容的分析和評價”是本指導原則的重點內容，主要是引導注冊申請人對新藥進行自我評價，內容涉及試驗方法的適用性、試驗過程的規范性、試驗結果與藥學質量控制的關聯，以及藥理毒理研究對臨床研究的提示意義等諸多方面。

（五）有關的數據和資料來源的說明

本指導原則內容主要來自對以往申報資料的分析和總結，同時借鑒了US Department of Health and Human Services & Food and Drug Administration: Guidance for Reviewers: Pharmacology / Toxicology Review Format 和ICH／M4S：the CTD-Safety中的評價理念。

第三篇：《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》

國家食品藥品監督管理局發布《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》 發布日期：20101011

為提高我國藥物研發的質量和水平，逐步實現與國際接軌，在研究人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）通用技術文件（Common Technical Document，簡稱CTD）的基礎上，結合我國藥物研發的實際情況，國家食品藥品監督管理局組織制定了《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》，現予以發布，并將有關事宜作出明確。

關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知

國食藥監注[2010]387號

各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

為提高我國藥物研發的質量和水平，逐步實現與國際接軌，國家食品藥品監督管理局在研究人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）通用技術文件（Common Technical Document，簡稱CTD）的基礎上，結合我國藥物研發的實際情況，組織制定了《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》，現予以發布，并將有關事宜通知如下：

一、《藥品注冊管理辦法》附件2化學藥品注冊分類3、4、5和6的生產注冊申請的藥學部分申報資料，可參照印發的CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段的藥學資料，暫不按CTD格式提交資料。

二、《藥品注冊管理辦法》附件2化學藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產注冊申請的藥學資料，暫不按CTD格式提交資料。

三、為鼓勵CTD格式提交申報資料，并穩步推進該項工作，目前擬采取以下方式。

（一）按《藥品注冊管理辦法》附件2申報資料要求提交的生產注冊申請申報資料仍予接收。

（二）技術審評部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。

國家食品藥品監督管理局

二O一O年九月二十五日 附件1： 化學藥品 CTD格式申報資料撰寫要求.rar

關于按CTD格式申報藥學資料及相關審評工作的補充說明

發布日期：20110704

國家食品藥品監督管理局于2010年9月25日發布的“關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知（國食藥監注

[2010]387號）”，引起了藥品注冊申請人的廣泛關注，部分申請人已經按照或者正在積極準備按照CTD格式提交或撰寫化學藥品注冊申報資料。

自該通知發布后，我中心通過積極準備已經正式啟動了化學藥品CTD格式（藥學部分）申報和審評的試點工作，并于2011年4月12日發布了“關于按CTD格式開展技術審評的幾點說明”。

近期，我中心頻繁接到申請人關于CTD格式申報資料提交和審評任務管理序列等方面問題的咨詢，現結合我中心試點工作情況，就相關事宜補充說明如下：

一、關于CTD格式申報資料和電子版資料的提交：

1.申報資料的提交。目前申請人針對化學藥品申請生產藥學部分申報資料的提交有以下三種情況：（1）CTD格式申報資料+CTD格式主要研究信息匯總表；（2）《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料+藥學研究主要信息匯總表；（3）《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料。針對上述三種情況提交的申報資料，我中心業務管理部資料組均予以正常接收，并在中心審評系統中進行相應提交情況的標記，以便于后續審評任務的管理。

2.電子版資料的提交。我中心已開通網上通道以方便申請人提交“CTD格式主要研究信息匯總表”或“藥學研究主要信息匯總表”。我中心電子提交系統分別設置了（1）“藥品注冊申請的藥學資料已按CTD格式申報者電子提交入口”和（2）“藥品注冊申請藥學資料已按《藥品注冊管理辦法》附件要求申報者電子提交入口”兩個入口進行提交。具體針對上述“1.（1）”種情況提交申報資料的品種，選擇“（1）”入口進行電子版資料的提交；針對上述“1.（2）、（3）”二種情況提交申報資料的品種，選擇“（2）”入口進行電子版資料的提交。

二、關于CTD格式申報資料審評任務管理序列：

為鼓勵注冊申請人嚴格按照CTD格式要求提交申報資料，不斷提高申報資料的質量。我中心對于按照CTD格式提交申報資料的注冊申請，將根據國家局通知的要求單獨按序進行審評，并向申請人公開技術審評報告。針對具體審評任務管理序列的確認分以下兩個階段：

1.待確認納入CTD格式申報資料審評序列。對于申請人按照本新聞“

一、1.（1）”種情況提交申報資料的品種，將在我中心網站“各部門審評任務公示”中“待確認納入CTD格式申報資料審評序列”項下排序，等待審評部門進一步審核確認所申報資料是否符合CTD格式申報資料的提交要求。

2.CTD格式申報資料審評序列。根據上述經審評部門審核確認，申請人提交的申報資料符合CTD格式申報資料要求的品種，將被正式納入“CTD格式申報資料審評序列”項下排序，后續將單獨按序進行審評，并向申請人公開技術審評報告，關于技術審評報告的查詢方式，將另行告知。

3.正常審評序列。根據上述經審評部門審核確認，申請人提交的申報資料不符合CTD格式申報資料要求的品種，將按照正常相應序列排序。申請人按照本新聞“

一、1.（2）、（3）”二種情況提交申報資料的品種，將按照正常相應序列排序。

第四篇：化學藥物申報資料撰寫的格式與內容技術指導原則--臨床試驗資料綜

【發布單位】國家食品藥品監督管理局 【發布文號】國食藥監注[2006]444號 【發布日期】2006-08-29 【生效日期】2006-08-29 【失效日期】 【所屬類別】政策參考

【文件來源】國家食品藥品監督管理局

化學藥物申報資料撰寫的格式與內容技術指導原則--臨床試驗資料綜述

(國食藥監注[2006]444號)

各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

為科學規范和指導藥物研發工作，保證藥物研發質量，國家局組織制定了《化學藥物綜述資料撰寫格式和內容的技術指導原則――對主要研究結果的總結及評價、立題目的與依據、藥學研究資料綜述》、《化學藥物申報資料撰寫格式和內容的技術指導原則――藥理毒理研究資料綜述、臨床試驗資料綜述》和《已有國家標準化學藥品研究技術指導原則》等6個研究技術指導原則，現印發你們，請參照執行。

附件：1．化學藥物綜述資料撰寫格式和內容的技術指導原則――對主要研究結果的總結及評價

2．化學藥物綜述資料撰寫格式和內容的技術指導原則――立題目的與依據

3．化學藥物綜述資料撰寫格式和內容的技術指導原則――藥學研究資料綜述

4．化學藥物申報資料撰寫格式和內容的技術指導原則――藥理毒理研究資料綜述

5．化學藥物申報資料撰寫格式和內容的技術指導原則――臨床試驗資料綜述

6．已有國家標準化學藥品研究技術指導原則

國家食品藥品監督管理局

二○○六年八月二十九日

化學藥物申報資料撰寫的格式和內容的技術指導原則――臨床試驗資料綜述

一、概述

按照《藥品注冊管理辦法》附件二的要求，化學藥品注冊申報時應提供的第28項申報資料為“國內外相關的臨床試驗資料綜述”。

目前國內尚無該綜述撰寫的指導性文件。現參考人用藥品注冊技術要求國際協調會議（簡稱ICH）申報資料中通用技術文件（The Common Technical Document）臨床部分的相關技術要求，在充分考慮國內藥品注冊現狀的基礎上，制定“臨床試驗資料綜述”撰寫的技術指導原則（以下簡稱本指導原則），其格式和內容與“化學藥物申報資料撰寫的格式和內容的技術指導原則”系列指導原則中“主要研究結果的總結及評價”和“臨床試驗報告撰寫的格式與內容”技術指導原則相銜接。

臨床試驗資料綜述，是藥品注冊所必需的臨床信息的總結與評價，包括臨床試驗與文獻總結和臨床試驗總體評價兩部分。在不同注冊類別和不同注冊階段，臨床試驗資料綜述內容的側重不同。

（一）臨床試驗與文獻總結

是指與研究藥物有關的臨床試驗與文獻信息的詳盡的事實性總結。根據國內注冊實際，將臨床試驗與文獻總結分為兩部分：

（1）研究藥物的臨床試驗總結；

（2）臨床試驗文獻總結。

不同注冊分類藥物，其臨床試驗文獻總結可有所不同：

（1）國內外均未上市的藥物，如果有相關的臨床文獻資料，應提供盡可能完善的臨床試驗文獻總結；如果確系沒有相關的臨床試驗文獻資料，應進行說明，但應提供與臨床試驗密切相關的生物藥劑學研究或文獻總結。

（2）國外上市、國內尚未上市藥物，應提供盡可能詳細的國內外臨床試驗文獻總結，同時該總結應盡可能包括上市后臨床應用信息。

（3）已有國家標準品種，應提供簡要的臨床試驗文獻總結，同時，該總結應盡可能包括上市后臨床應用信息。

（二）臨床試驗總體評價

系根據臨床試驗總結、臨床試驗文獻總結、臨床試驗報告的信息，結合非臨床試驗的相關信息進行綜合評價，在分析與評價的基礎上權衡利弊，得出相應結論。

（三）在不同注冊階段，所提供的臨床試驗資料綜述的內容有所不同

申報臨床時，應提供臨床試驗文獻總結和臨床試驗總體評價；

申報生產上市時，除提供臨床試驗文獻總結和臨床試驗總體評價外，還應提供研究藥物的臨床試驗總結。

圍繞立題，申請人應提供完善的臨床信息總結和評價，充分體現出藥物研發系統性的特征，內容銜接應有邏輯性，思路應清晰。

二、臨床試驗資料綜述撰寫的格式與內容

（一）臨床試驗與文獻總結

臨床試驗總結和臨床試驗文獻總結，均采用下述框架和邏輯順序撰寫：

? 生物藥劑學研究總結

? 臨床藥理學研究總結

? 臨床有效性總結

? 臨床安全性總結

? 研究報告列表與文獻

另外，本資料的撰寫應為臨床試驗方案及說明書內容提供相應的依據。

1、臨床試驗總結

1.1生物藥劑學研究總結

目的是為劑型設計提供依據。

首先列出試驗結果或文獻，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文獻。

然后依據上述試驗及文獻進行總結，重點為：

? 處方和工藝改變對體外溶出度、BA和BE影響的證據；

? 食物對BA與BE影響的證據；

? 體外溶出與BA相關的證據；

? 不同劑型BA、BE比較。

最后，根據對藥物體外溶出度研究與文獻、BA或BE研究或文獻的分析，提供劑型確定的思路和依據。

1.2臨床藥理學研究總結

臨床藥理學研究（或文獻）的目的是為臨床試驗提供指導。根據以下撰寫內容，首先列出試驗結果及文獻結果，然后進行總結。

（1）人體生物材料研究（或文獻），重點為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通過情況）、蛋白結合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關的藥物相互作用情況等。

（2）人體藥代動力學（PK）研究、藥效學（PD）研究。總結不同受試人群、內在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）對PK和PD的影響，為不同目標適應癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者）用藥劑量及劑量調整提供依據。

（3）橋接研究。總結和分析地區或種族間有效性信息，提供國外橋接研究的證據。

1.3臨床有效性總結

分別敘述研究藥物對每個申報適應癥的有效性。列出與有效性評價有關的臨床試驗，包括量效關系研究、有效性比較研究、遠期有效性研究、不同人群的有效性研究等結果。

對試驗設計的重點與特殊點進行分析，如隨機化、雙盲、對照藥選擇及依據、受試者選擇、試驗設計的特殊點、主要及次要研究終點、用藥及觀察周期以及既定研究結果的分析方法等。

必要時可引用非臨床試驗數據和臨床藥理學數據，如支持用法用量的依據等。

具體撰寫過程中，宜采用文字、圖、表等適宜的方式。有多個臨床試驗的藥物，應總結所有有效性的數據，包括支持結論和不支持結論的數據。通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗結果匯總分析，一為臨床試驗結果間的比較。只有單個臨床試驗的藥物，僅就單個臨床試驗的有效性數據進行總結。

總結的具體內容包括：

1.3.1受試人群

簡要描述基線水平人口學和其他特征，包括疾病特征（嚴重程度、持續時間）、治療情況、入選與排除標準；不同受試人群基線水平的差異；受試人群與上市后擬用人群的不同；對脫落病人數、時間、原因進行評估。

1.3.2有效性研究結果及比較

撰寫重點如下：

（1）對所有的用于有效性評價的臨床試驗結果（包括不支持該研究結論的結果和陰性結果）進行分析和比較。分析的重點為：研究終點、對照組、用藥及觀察周期、統計方法、受試人群、劑量等。

（2）臨床試驗之間比較的重點為主要研究終點。如主要研究終點涉及不同的變量或時間點時，應對從所有臨床試驗中獲取的重要信息進行綜合比較。

（3）提供療效的置信區間。

（4）設計相同的臨床試驗結果間有重要的不同時，應該描述和討論。

（5）如果進行臨床試驗薈萃分析，應該說明其設計和分析方案。

（6）橋接研究。總結和分析地區或種族間有效性信息，提供橋接研究的證據。

1.3.3不同受試人群間結果比較

目的是了解不同人群間治療結果是否一致。

進行多個臨床試驗間的橫向比較分析，評價人口學因素（年齡、性別和種族）和其他既定的或相關的內在因素或外在因素對療效的影響。受試者為兒童的臨床試驗，應常規分析兒童人群的有效性。

1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關的臨床信息

參考非臨床試驗結果，總結藥代動力學、藥理毒理學研究、對照臨床試驗與非對照臨床試驗數據，提供支持推薦劑量（首劑劑量、最大劑量、個體化用藥指導等）和給藥方法的依據。

1.3.5長期療效與耐受性問題

目的是為了解研究藥物長期療效情況，是否存在耐受性問題。

提供有長期療效數據的病人數量以及藥物暴露時間的臨床資料，分析隨著用藥時間的延長其療效持續或減弱的數據。此類分析應主要針對有對照的臨床試驗，尤其是那些收集長期療效的數據的研究。在長期療效觀察的臨床試驗中，應考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對有效性結果的影響。

1.4臨床安全性總結

總結所有與安全性相關的臨床試驗數據與文獻數據。只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應列入安全性分析。

從以下四個方面，整理與安全性有關的數據：

? 用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時間、用藥病例數）。

? 一般不良事件和實驗室檢查異常。

? 嚴重不良事件和重要不良事件。

? 不良反應。

1.4.1用藥/暴露情況

首先列出分析數據，包括非臨床試驗與文獻、與臨床安全性相關的臨床結果、特殊安全性問題。

1.4.1.1用藥/暴露程度

對各期臨床試驗中的藥物暴露程度進行總結。在撰寫過程中應對下述幾點進行考慮：

（1）如果存在多種用藥劑量或用藥周期，應按特定的劑量和周期對受試者數量進行歸納。

（2）不良事件與藥物劑量相關時，列出所有受試者中單次最大用藥劑量、最長持續用藥時間的劑量、累計最大用藥劑量。必要時列出受試者平均每日用藥量。

（3）按公斤體重或體表面積計算劑量的藥物，應列出單位公斤體重或單位體表面積的劑量，因為可以更好提示藥物與不良事件和實驗室異常的相關性。

1.4.1.2 受試人群例數及特征

簡單描述總用藥例數及受試人群的有關特征，包括疾病的嚴重程度，是否住院治療，是否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合并用藥情況，受試者所在地區。提供不同適應癥的人口學特征。

1.4.2不良事件

1.4.2.1 一般不良事件

總結與比較試驗藥與對照藥不良事件情況：（1）不良事件種類；（2）嚴重程度；（3）持續的時間；（4）處理情況；（5）轉歸。不良事件應包括與治療相關和不相關者。

常見的與用藥相關的不良事件相關因素包括劑量，按公斤體重或體表面積劑量，用藥方法，治療周期，總劑量，年齡、性別、種族等人口學特征，合并用藥，肝腎功能等基線特征，有效性結果，藥物濃度。

1.4.2.2 死亡

所有死亡病例均應列出，包括治療結束后短期內死亡病例，或之后發生的與臨床試驗可能相關的死亡。根據各個臨床試驗和匯總臨床試驗中的死亡率情況，對死亡病例應該逐個審查和分析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況，分析死亡與用藥相關的不良事件相關因素的關系。如將死亡原因歸于合并癥應非常慎重。

1.4.2.3 嚴重不良事件

列出所有嚴重不良事件及發生率并分析與相關因素的關系，尤其是長期用藥情況。

1.4.2.4重要不良事件

導致停藥的不良事件首先假定與藥物治療有關，然后對停藥原因進行分析，應該進行不同研究組間停藥率的比較。分析重要不良事件與相關因素的關系。

1.4.2.5 不良事件分析按器官系統分類

嚴重不良事件、重要不良事件的因果關系和危險因素評價，通常非常復雜。按有關的事件進行分組，對于理解安全性全貌有較為重要的價值；按器官系統總結和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關性，不良事件按器官系統總結并冠以器官系統名稱，按不良事件發生率的降序排列。

如果不良事件以綜合征的形式出現，應另欄總結。

1.4.2.6 不良事件分析

分析不良事件與藥物的相關性。受試藥和對照藥的所有不良事件均應進行分析，比較受試組和對照組不良事件的發生率，最好結合事件的嚴重程度及因果判斷分類進行。必要時，還應分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征及人口學特征的相關性。

描述不良事件應采用標準化術語。

合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一種分析方法，在人群、試驗設計、劑量、用藥周期、不良事件檢查方法相同情況下采用。

可以采用合并安全性分析的臨床試驗包括：

? 對照研究。合并是大多數常見不良事件信息的最佳來源，并且能區別藥物相關的不良事件與自發事件。

? 所有研究。合并有利于罕見不良事件的評價。

? 特定的用藥途徑、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究。

? 通過自愿問卷調查或直接提問得出不良事件的臨床試驗。

? 地區相同的臨床試驗。

上述情況中前兩種情況最為常用。

在一些情況下，使用合并安全性分析并不能提供有價值的信息，如不良事件發生率在不同臨床試驗間差別很大，或一些情況非常難以解釋，合并有可能掩蓋真實的差異。不適宜采用合并安全性分析者，可以采用個別研究分析方法(individual study report)。

1.4.3 實驗室檢查指標評價

簡述臨床試驗中實驗室檢查參數的主要變化，包括血細胞檢查、血液生化、尿液分析和其他適宜的數據，重點從下述三個層面進行描述：

? 出現實驗室指標異常數值的受試者人數；

? 重要的（包括導致停藥）實驗室指標異常；

? 實驗室指標數值的集中趨勢（如組均值或中位值）。

上述情況中對前兩者的評價可能更有臨床意義。

評價實驗室指標時，應注意各實驗室檢查值的一致性，并對合并情況進行說明。

分析實驗室指標變化的意義和可能與研究藥物的關系，如分析與用藥劑量、藥物濃度的關系，繼續用藥是否轉為正常以及是否需要合并用藥；分析實驗室指標異常與上述不良事件相關因素的關系。

1.4.4與安全性相關的癥狀體征和其他發現

提供與安全性相關的癥狀、體征、心電圖、影像檢查結果等的總結，其分析方法同實驗室指標分析方法。

1.4.5特殊人群的安全性

1.4.5.1 內在因素

總結內在因素與個體化治療或病人管理有關的安全性數據。用兒童作為受試人群時，應分析兒童用藥的安全性。

1.4.5.2 外在因素

總結外在因素與個體化治療或病人管理有關的安全性數據。

1.4.5.3 藥物相互作用

藥物與藥物，或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學部分總結。但是與安全性相關部分應在此總結。

1.4.5.4 孕婦及哺乳期婦女

總結所有的孕婦和哺乳期婦女用藥的安全性信息。

1.4.5.5 藥物過量

總結并討論與藥物過量相關的信息，包括癥狀/體征、實驗室發現、治療措施、解毒劑等。如有可能，應提供解毒劑和透析的療效信息。

1.4.5.6 藥物濫用

總結動物和人體發生依賴可能性的信息。提供易感人群相關信息。

1.4.5.7 停藥與反跳

總結與停藥和反跳作用相關的臨床試驗結果，如病情加重等，應分析是否與停藥有關。提供用于評價療效減退或反跳作用的試驗數據與分析結果。

1.4.5.8 對操作控制能力的影響或對認知能力的損害

1.4.6 上市后數據

如果藥物已經上市，申請人應提供上市后臨床數據的總結。

2、臨床試驗文獻總結

本部分為依據文獻資料（國外、國內）撰寫，其格式與內容要求同“臨床試驗總結”部分。

(二)臨床試驗總體評價

撰寫時應注重以下幾方面的內容：

? 描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗進展情況；

? 評價臨床設計與實施的質量，包括臨床試驗管理規范的執行情況；

? 簡述臨床陽性發現；

? 依據相關的臨床試驗結論，提供獲益與風險評估；

? 提供與有效性或安全性有關的問題，并說明這些問題是如何評價和解決的；

? 探索尚未解決的問題，說明其不影響審評的理由，并提供解決這些問題的計劃；

? 解釋一些重要的或不常見的處方信息。

1、立題分析

目的是提供支持立題假設的依據。

重點分析與討論下述問題，并提供對研究藥物立題的結論性評價。

（1）研究藥物藥學分類確證；

（2）研究藥物擬治療、預防或診斷的目標適應癥；

（3）研究藥物的科學背景；

（4）簡述臨床試驗項目（包括進行中或將要進行的臨床試驗，以及提交申請的基礎）及計劃使用的國外臨床試驗數據；

（5）對研究設計和實施過程進行分析時，注意與現行理論及試驗研究進展是否一致。如不一致，應做出相應分析。說明是否考慮到法規的要求和注冊部門的建議。

2、生物藥劑學總體評價

目的是為劑型確定提供依據。由于劑型設計與有效性和安全性直接相關，因此，應分析擬上市劑型與生物利用度相關的重要問題，如劑型、劑量、擬上市劑型與臨床試驗用劑型的異同、食物對用藥的影響等，并提供相應的結論。

3、臨床藥理學總體評價

通過對研究藥物的藥代動力學、藥效學和體外試驗相關數據的分析與評價，為臨床試驗提供依據。在分析過程中應考慮所有相關的數據，說明其對結論的支持程度。

4、有效性總體評價

提供研究藥物目標適應癥人群的臨床有效性數據分析，說明這些數據對目標適應癥和處方信息的支持程度。

有效性評價應該綜合考慮下述因素：

（1）受試人群特征。包括人口學特征、疾病分級、其他潛在的重要變異、從研究中排除的重要的人群，以及兒童人群或老年人的入選情況。討論受試人群和上市后擬用人群的區別。

（2）試驗設計。包括病人入選情況，給藥時間及觀察周期，對照組與終點的選擇，在使用不常用的臨床試驗終點時，應慎重。在使用替代研究終點時，應有證據表明所應用的替代終點是適當的。

（3）采用等效性或非劣效性檢驗來證明有效性的試驗，應提供檢驗界值設置合理的證據。

（4）統計分析方法和任何對結果產生影響而需要解釋的問題。

（5）試驗結果與文獻有明顯的差異時，應分析和說明產生差異的原因。

（6）在所有受試者人群和不同亞群，每個適應癥的療效與劑量、用藥方法的關系。

（7）來自其他地區臨床數據的支持程度；

（8）長期用藥的藥物，應考慮長期療效和耐藥產生的情況；

（9）療效與血藥濃度相關的證據；

（10）試驗結果的臨床意義；

（11）如果采用替代終點，說明臨床獲益程度；

（12）如果特殊人群的有效性所依據的臨床試驗依據不充分，其有效性應該根據總人群的效果外推來判斷。

5．安全性總體評價

重要的安全性分析應考慮：

（1）與研究藥物的藥理學分類相關的不良反應；

（2）特殊的不良反應（如QT間期延長）；

（3）與動物毒理和產品質量相關的不良反應信息；

（4）試驗組與對照組的受試人群特征和藥物的暴露程度。由于安全性數據的局限性，以其預測產品上市后的安全性，應做出適當的評價；

（5）常見的不良反應，僅對高發不良反應進行簡要討論。嚴重不良反應、重要不良反應和具有重要臨床意義的實驗室指標異常，應對其發生的絕對人數和發生率進行分析與評價；

（6）試驗結果與文獻有明顯的差異時，應做出相應的解釋；

（7）分析受試者亞群中（人口學因素、體重、合并癥、合并用藥、遺傳基因多態性等）任何不良事件發生率的差異；

（8）不良反應與用藥劑量、用藥間隔、用藥周期及給藥方法的關系；

（9）長期用藥的安全性；

（10）預防、減輕或處理不良反應的方法；

（11）過量反應、反跳現象、藥物依賴性、濫用情況；

（12）上市后世界范圍內臨床應用的情況；任何已經證實的新的，或不同的安全性問題；管理部門對安全性問題的反應；

（13）其他地區的試驗數據對本試驗的支持程度。

6、獲益與風險評估

將前述的生物藥劑學、臨床藥理學、有效性和安全性結論綜合，進行研究藥物總體的獲益與風險評估。在分析時關注如下問題：

（1）每個目標適應癥的有效性。

（2）明顯的安全性問題以及所能采取的防范措施。

（3）量效關系，劑量與毒性的關系，適宜的劑量范圍，以及用藥方法。

（4）不同人群（年齡、性別、種族、器官功能狀態、疾病的嚴重程度，遺傳多態性）的安全有效性。

（5）不同年齡組兒童的安全性數據。

（6）任何已知和潛在的食物-藥物、藥物-藥物相互作用的危險因素，并提供研究藥物的推薦用法。

（7）對操作控制能力的影響。

三、名詞解釋

1、種族因素（Ethnic Factors）：是指與種族或按相同的特征和生活習慣群聚的大量人群相關的因素。

2、內在因素（Intrinsic Factors）：是有助于限定和確證某一亞群的因素，它可能對臨床數據能否從一個地區外推到另一地區產生影響。內在因素包括：遺傳多態性、年齡、性別、身高、體重、瘦體重（又名去脂體重）、器官功能不全。

3、外在因素（Extrinsic Factors）：是指與居住的環境、文化和行為特征有關的因素。包括地區的社會和文化特點（如醫療現狀）、飲食、吸煙、嗜酒、污染情況、光照情況、社會經濟狀況、用藥的依從性，更為重要的是不同地區進行臨床試驗的可信度以及臨床試驗設計和實施的實際情況。

4、嚴重不良事件（Serious Adverse Event）:指在任何劑量時發生的非預期的以下臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的住院治療時間；導致持續的或顯著的功能喪失，或導致先天性畸形或出生缺陷。

5、重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除嚴重不良事件外，任何導致采用針對性醫療措施（如停藥、降低劑量和加用其他重要治療）的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常。

四、參考文獻

1、The Common Technical Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy

本內容來源于政府官方網站，如需引用，請以正式文件為準。

第五篇：化學藥品注冊申報資料要求

化學藥品注冊申報資料要求（獸藥）

1．獸藥名稱

通用名、化學名（原料）、英文名、漢語拼音、化學結構式（原料）、分子式（原料）、分子量（原料）命名依據

申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 2．證明性文件

申請人合法登記證明文件、《獸藥生產許可證》復印件、《獸藥GMP證》復印件、所用工藝、處方專利權屬狀態說明、對他人專利不構成侵權的保證書、獸藥臨床試驗批準文件、內包裝材料和容器符合藥用要求證明性文件 申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 3．立題目的與依據

國內外相關獸藥的研發、上市銷售現狀及相關文獻資料，或國內外生產、使用情況綜述。復方制劑的組方依據。

申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 4．對主要研究結果的總結及評價

對主要研究成果進行總結。從安全性、有效性、質量可控性等方面進行綜合評價。申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 5．獸藥說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻

說明書樣稿應符合《獸藥標簽和說明書編寫細則》的規定；說明書各項內容應有起草說明；相關最新文獻。

申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 6．包裝、標簽設計樣稿

應符合《標簽和說明書管理辦法》和《標簽和說明書編寫細則》及其他有關規定。申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 7．藥學研究資料綜述 合成工藝研究試驗概述；

結構確證資料概述：紫外光譜、紅外光譜、液相色譜、質譜、核磁共振試驗； 劑型選擇和處方篩選研究概況； 質量研究和質量標準制定概況； 穩定性研究概述； 國內外文獻資料綜述。

申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 8．確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料

確證化學結構或組分的試驗資料：紫外光譜、紅外光譜、液相色譜、質譜、核磁共振試驗報告、試驗人、試驗單位、所有圖譜、圖譜解析、結論，試驗用標準物質來源、批號、檢驗報告；相關的文獻資料。申報一、二、三類藥：必須提供 申報四、五類藥：免提供

9．原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料

工藝流程、化學反應式、起始原料和有機溶媒、各合成操作步驟中的反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑）、終產品的精制方法及主要理化常數，并注明投料量、收率；工藝過程中可能產生或夾雜的雜質或中間產物。申報一、二、三類藥：必須提供 申報四、五類藥：免提供

10． 制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料；輔料的來源及質量標準 劑型選擇依據：所選劑型有何特點； 處方篩選研究資料； 生產工藝研究資料； 文獻資料； 原料及輔料來源； 原料及輔料的質量標準。申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 11．質量研究工作的試驗資料及文獻資料 申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 12．獸藥標準草案及起草說明

申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 13．獸藥標準品或對照物質的制備及考核材料 提供標準物質的制備、精制方法、賦值方法及溯源性。

送樣進行質量復核時，同時提供標準物質，并說明來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和測定數據。

申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 14．藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料 原料藥：影響因素試驗、加速試驗和長期試驗 制劑：加速試驗和長期試驗

申報一、二、三、四、五類藥：必須提供

15．直接接觸獸藥的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準

直接接觸獸藥的包裝材料和容器的選擇依據和試驗資料，包括包裝材料與產品的相容性檢查、密封性檢查。

包裝材料和容器的選擇依據及質量標準 申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 16．樣品的檢驗報告書

提供連續三批中試產品的全項檢驗報告書，批號應與中試生產總結中批號一致。申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 17．藥理毒理研究資料綜述

藥理毒理研究資料綜述包括藥效學、作用機制、安全用藥、毒理試驗綜述和國內外文獻資料綜述。

申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 18．主要藥效學試驗資料。（藥理研究試驗資料及文獻資料）申報一類藥：必須提供

申報二類藥：可用文獻綜述代替試驗資料

申報三類藥：應提供與已上市藥物比較的靶動物藥代動力學、主要藥效學試驗資料或文獻資料，以反映改變前后的差異 申報四、五類藥：

1)單方制劑：應提供靶動物藥代動力學試驗資料或文獻資料

2)復方制劑：應提供復方制劑的靶動物藥代動力學和主要藥效學試驗資料或文獻資料 19． 安全藥理學研究的試驗資料及文獻資料 申報一類藥：必須提供

申報二類藥：可用文獻綜述代替試驗資料

申報三類藥：應提供安全藥理學試驗資料或文獻資料 申報四、五類藥：

1)復方制劑：應提供復方制劑的安全藥理學試驗資料或文獻資料 2)單方制劑：免提供

20．微生物敏感性試驗資料及文獻資料 申報一類藥：必須提供

申報二類藥：可用文獻綜述代替試驗資料

申報三類藥：應提供與已上市藥物比較的靶動物試驗資料 申報四、五類藥：

1)復方制劑：應提供復方抗微生物藥的敏感性試驗資料或文獻資料 2)單方制劑：免提供

21． 藥代動力學試驗資料及文獻資料 申報一類藥：必須提供

申報二類藥：可用文獻綜述代替試驗資料 申報三類藥：必須提供 申報四、五類速釋、緩釋、控釋制劑：應提供與普通制劑比較的單次或多次給藥的靶動物藥代動力學研究資料

22． 急性毒性試驗資料及文獻資料 申報一類藥：必須提供

申報二類藥：可用文獻綜述代替試驗資料

申報三類藥：應提供與已上市藥物比較的靶動物急性毒性試驗資料。必要時應提供重復給藥毒性和其他藥理毒理研究資料。申報四、五類藥：免提供

23． 亞慢性毒性試驗資料及文獻資料 申報一類藥：必須提供

申報二類藥：可用文獻綜述代替試驗資料 申報三類藥：可用文獻綜述代替試驗資料 申報四、五類藥：免提供 24． 致突變試驗資料及文獻資料 申報一類藥：必須提供

申報二類藥：可用文獻綜述代替試驗資料 申報三類藥：可用文獻綜述代替試驗資料 申報四、五類藥：免提供

25． 生殖毒性試驗（含致畸試驗）資料及文獻資料 申報一類藥：必須提供

申報二類藥：可用文獻綜述代替試驗資料 申報三類藥：可用文獻綜述代替試驗資料 申報四、五類藥：免提供

26． 慢性毒性（含致癌試驗）資料及文獻資料

申報一類藥：提供在重復給藥毒性試驗過程中進行毒代動力學研究的資料 申報二類藥：以下情況應提供致癌試驗資料： 1)新獸藥或其代謝產物的結構與已知至癌物的結構相似

2)在長期毒性試驗中發現有細胞毒作用或者對某些臟器、組織細胞生長有異常促進作用 3)致突變試驗結果為陽性

申報三類藥：以下情況應提供致癌試驗資料：

1)新獸藥或其代謝產物的結構與已知至癌物的結構相似

2)在長期毒性試驗中發現有細胞毒作用或者對某些臟器、組織細胞生長有異常促進作用 3)致突變試驗結果為陽性 申報四、五類藥：免提供

27．過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗資料

申報能導致過敏性、溶血性和局部刺激性的新藥均應提供此項資料。必須時，應提供局部吸收試驗資料。

28．國內外相關臨床試驗資料綜述

提供國內外有關申報品種臨床研究的文獻、摘要及近期追蹤報道的綜述。申報一、二、三、四、五類藥：必須提供

29． 臨床試驗批準文件，試驗方案、臨床試驗資料 應提供臨床試驗方案、臨床試驗批準文件和臨床試驗報告。申報一類藥：必須提供

申報二類藥：應提供靶動物藥代動力學和臨床試驗資料

申報三類藥：應提供靶動物藥代動力學和臨床試驗資料

申報四、五類藥：

1)改變給藥途徑的新單方制劑：應提供靶動物藥代動力學和臨床試驗資料 2)僅改變劑型，不改變給藥途徑的新單方制劑： 2.1)口服制劑：僅提供血藥生物等效性試驗資料

2.2)難以進行血藥生物等效性試驗的口服制劑：提供臨床生物等效性試驗 2.3)速釋、緩釋、控釋制劑：應提供單次和多次給藥的臨床試驗資料 2.4)同一活性成分制成的小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的制劑：給藥途徑和方法、劑量等與原劑型一致的，一般無需提供臨床試驗資料 3)其他新制劑：應提供靶動物藥代動力學和臨床試驗資料 30． 靶動物安全性試驗資料

申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 31． 國內外殘留試驗資料綜述

提供新藥及其代謝產物在動物組織是否產生殘留、殘留的程度、殘留時間的資料。應說明殘留標志物、殘留靶組織、每日允許攝入量、最高殘留限量、殘留檢測方法、休藥期及確定依據。

申報一、二、三、四、五類藥：必須提供 32． 殘留檢測方法及文獻資料

提供藥物在靶動物體內消除規律的研究資料，確定在推薦的使用條件下動物組織是否產生殘留并確定休藥期。抗微生物藥和抗寄生蟲藥還應提供殘留物對人腸道菌群的潛在作用，評價對食品加工業的影響。申報一類藥：必須提供 申報二類藥：必須提供

申報三類藥中人用藥物轉獸藥并用于食品動物的：應提供殘留檢測試驗資料 申報四、五類藥且用于食品動物：

1)單方制劑：如未能進行生物等效試驗，則提供殘留檢測試驗資料 2)復方制劑：提供復方制劑殘留檢測試驗資料 33． 殘留消除試驗研究資料，包括試驗方案

提供藥物在靶動物體內消除規律的研究資料，確定在推薦的使用條件下動物組織是否產生殘留并確定休藥期。抗微生物藥和抗寄生蟲藥還應提供殘留物對人腸道菌群的潛在作用，評價對食品加工業的影響。申報一類藥：必須提供 申報二類藥：必須提供 申報三類藥中人用藥物轉獸藥并用于食品動物的：應提供殘留消除試驗資料 申報四、五類藥且用于食品動物：

1)單方制劑：如未能進行生物等效試驗，則提供殘留消除試驗資料 2)復方制劑：提供復方制劑殘留消除試驗資料 34． 生態毒性試驗資料及文獻資料

提供排出靶動物體內的獸藥及其代謝產物在環境中的各種降解途徑，對環境潛在的影響，并提出減少影響需采取的預防措施。提供包裝材料、使用剩余的藥物或廢棄物對環境、水生生物、植物和其他非靶動物的影響及處理方法。申報一類藥：必須提供 申報二類藥：必須提供

申報三、四、五類藥：可用文獻綜述代替試驗資料 35． 企業在委托有關試驗中需要注意的問題： 3.1臨床試驗必須委托農業部認可的單位：

“ 畜禽等動物用藥的臨床試驗應委托：省屬或部屬獸醫獸藥科研單位、高等院校、獸醫醫療機構，涉及促生產作用的，可委托畜牧相關單位。

” 水產用獸藥的臨床試驗應委托：長江水產研究所、黃海水產研究所、珠江水產研究所、黑龍江水產研究所、浙江淡水水產研究所、無錫淡水漁業研究中心、上海水產大學、四川省農業科學院。

“ 蠶用、蜂用獸藥的臨床試驗應委托：中國農科院蜜蜂研究所、省屬及部屬省級以上（包括省級）蠶桑、蜜蜂等研究、教學單位。

3.2 藥代動力學試驗必須委托農業部指定的單位：

中國獸醫藥品監察所、中國農業大學、華中農業大學、華南農業大學、南京農業大學、西北農業大學、吉林大學、揚州大學和東北農業大學。3.3 殘留試驗必須委托農業部指定的單位：

” 畜牧等動物獸藥殘留試驗單位農業部指定的有：中國獸醫藥品監察所、中國農業大學、華中農業大學、華南農業大學、南京農業大學、吉林大學、揚州大學和東北農業大學。" 水產用獸藥殘留試驗單位農業部指定的有：長江水產研究所、黃海水產研究所、珠江水產研究所、黑龍江水產研究所、浙江淡水水產研究所、無錫淡水漁業研究中心、上海水產大學、四川省農業科學院。