第一篇：中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則——藥學研究資料綜述

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則

——藥學研究資料綜述

目 錄

一、概述

二、撰寫格式和內容

（一）中藥、天然藥物新藥申請

1．申請臨床試驗

1．1主要研究結果總結

1．2分析與評價

2．申請生產

2．1主要研究結果總結

2．2分析與評價

（二）已有國家標準的中藥、天然藥物的申請

1．主要研究結果總結

2．分析與評價

三、參考文獻

四、著者

中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則

——藥學研究資料綜述

一、概述

中藥、天然藥物藥學研究資料綜述撰寫格式和內容的技術指導原則（簡稱指導原則），是根據《藥品注冊管理辦法》等相關要求而制訂。

本指導原則的制訂旨在指導申請人規范對藥學研究綜述資料的撰寫，引導申請人對藥學研究結果及藥學與藥理毒理、臨床等相關研究之間的相互聯系進行分析與評價，關注藥品研究的科學性和系統性，從而提高藥品研究開發的水平。

藥學研究內容包括原料藥〔包括藥材（含飲片）、提取物（含有效部位、有效成分）、化學藥等〕的鑒定與前處理、劑型選擇、制備工藝研究、中試研究、質量研究及質量標準的制訂、穩定性研究（包括直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇）等。藥學研究資料綜述則是申請人對所進行的藥學研究結果的總結、分析與評價。

本指導原則主要內容包括：新藥申請和已有國家標準的中藥、天然藥物的申請；新藥申請又包括申請臨床研究和申請生產。

二、撰寫格式和內容

（一）中藥、天然藥物新藥申請

1．申請臨床試驗

1．1．主要研究結果總結

1．1．1 劑型選擇及規格的確定依據

根據試驗研究結果和/或文獻，簡述劑型選擇及規格確定的依據。

1．1．2 制備工藝的研究

簡述制劑處方和制法。若為改變劑型品種，還需簡述現工藝和原工藝的異同及有關參數的變化情況。

簡述制備工藝參數及確定依據，如：提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型工藝的試驗方法、考察指標、輔料種類和用量等。

簡述中試研究結果和質量檢測結果，包括批次、投料量、輔料量、中間體得量（率）、成品量（率）。說明成品中含量測定成分的實際轉移率。

評價工藝的合理性，分析工藝的可行性。

1．1．3 質量研究及質量標準

原料藥、輔料的質量標準：

說明原料藥、輔料法定標準出處。簡述原料藥新建立的質量控制方法及含量限度。無法定標準的原料藥或輔料，說明是否按照相關技術要求進行了研究及申報，簡述結果。說明是否建立了中間體的相關質量控制方法，簡述檢測結果。

成品質量標準：

鑒別：簡述質量標準中列入的鑒別項目、方法及結果，包括所采用的鑒別方法、鑒別藥味、對照藥材和/或對照品、陰性對照結果、方法是否具有專屬性。對未列入質量標準的藥味說明不列入質量標準（草案）正文的原因。說明對照品和/或對照藥材的來源。

檢查：說明檢查項目、檢查依據、檢查方法及結果。并簡述與安全性有關的指標是否建立了質量控制方法和限度，如：重金屬及有害元素、有機溶劑殘留量、農藥殘留量、黃曲霉毒素、大孔樹脂殘留物等。

浸出物測定：說明是否建立了浸出物測定方法，簡述檢測結果。

含量測定：說明含測指標的確定依據、方法學研究結果、樣品測定的批次、含量限度制定的依據、對照品的來源及純度等。

說明非法定來源的對照品是否按照相關技術要求進行了研究，簡述研究結果。簡述樣品的自檢結果。

評價所制訂質量標準的合理性和可控性。

1．1．4 穩定性研究

簡述穩定性考察結果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標與結果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。需要進行影響因素考察的，還需簡述影響因素的考察結果。評價樣品的穩定性。

1．2．分析與評價

對劑型選擇、工藝研究、質量控制研究、穩定性考察的結果進行總結，分析各項研究結果之間的聯系。結合臨床應用背景、藥理毒理研究結果及相關文獻等，分析藥學研究結果與藥品的安全性、有效性之間的相關性。評價工藝合理性、質量可控性，初步判斷穩定性。

2．申請生產

2．1．主要研究結果總結

2．1．1 臨床批件情況

簡述臨床批件內容，包括：批件號、批準時間、要求完成的內容等。簡述針對批件要求所進行的研究結果。

2．1．2 生產工藝

明確臨床研究前、后制備工藝的一致性。

若確需改變，說明改變的時間、內容及合理性，是否按照有關法規進行了申報。簡述中試樣品的批次、規模、質量檢查結果等，說明工藝是否穩定、合理、可行。

2．1．3 質量研究及質量標準

簡述質量標準較臨床前是否有完善和/或提高，并說明其內容及依據。

簡述質量標準的主要內容。說明含量測定的批次、擬定的含量限度及確定依據。說明對照品的來源及純度等。

說明非法定來源的對照品是否提供了法定部門的標定結果。

2．1．4 穩定性研究

簡述穩定性研究結果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標與結果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評價樣品的穩定性，擬定有效期及貯藏條件。

2．1．5 說明書、包裝、標簽

明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊證和質量標準。簡述說明書、包裝、標簽中【成分】、【性狀】、【規格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內容。

2．2．分析與評價

對制備工藝、質量控制、穩定性研究的結果進行總結，分析各項研究結果之間的聯系。結合臨床研究結果等，分析藥學研究結果與藥品的安全性、有效性之間的相關性。評價工藝可行性、質量可控性和藥品穩定性。

（二）已有國家標準的中藥、天然藥物的申請

1．主要研究結果總結

1．1 生產工藝

簡述生產工藝與原工藝的一致性。說明其工藝參數及確定依據。

簡述中試生產樣品的批次、規模、中間體得量（率）、成品量（率）等。

1．2．質量研究及質量標準

參照新藥申請要求。

簡述質量標準的主要內容，說明質量標準較原標準是否有完善和/或提高，對新增或修訂的內容予以說明。

1．3．穩定性研究

簡述穩定性研究結果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標與結果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評價藥品的穩定性，擬定有效期及貯藏條件。

1．4．說明書、包裝、標簽

明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊證和質量標準。簡述說明書、包裝、標簽中【成分】、【性狀】、【規格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內容。

2．分析與評價

與已有國家標準藥品比較，說明日用原料藥量、工藝的一致性，說明質量標準的完善情況。

評價質量可控性和藥品穩定性。

三、參考文獻

1．藥品審評中心．2004年度藥物研究技術指導原則起草和修訂工作方案

2．中藥新藥研究的技術要求．國家藥品監督管理局．1999年

四、著者

《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則——藥學研究資料綜述》課題研究組

第二篇：化學藥物綜述資料的撰寫格式和內容的技術指導原則——藥學研究資料綜述

化學藥物綜述資料的撰寫格式和內容的技術指導原則

——藥學研究資料綜述

一、概述

藥學研究是藥物研發的重要組成部分，是藥物進行安全性、有效性研究的基礎。藥學研究工作包括原料藥的制備工藝研究、結構確證研究，制劑的劑型、處方和制備工藝研究、質量研究和質量標準的制訂、穩定性研究，以及直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇研究等

幾個部分。《藥學研究資料綜述》為《藥品注冊管理辦法》附件二中申報資料項目7，它是藥品注冊申請人對申報品種的整個藥學研究工作的總結、分析和自我評價。

本指導原則旨在指導、規范《藥學研究綜述資料》的撰寫，以提高申報資料的質量和注冊效率。本指導原則的基本內容共分二個部分：原料藥藥學研究資料綜述的格式和內容、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容。

本指導原則適用于化學藥品的注冊申報。對不同注冊分類的藥品，以及在不同的注冊階段，注冊申請人可根據具體情況在本指導原則的基礎上有所側重和取舍。

二、原料藥藥學研究資料綜述的格式和內容

介紹所研制原料藥的化學名稱、結構式、分子式、分子量、非專利藥名或通用名、相關制劑及規格、給藥途徑和擬用于臨床試驗的適應癥。

（一）制備工藝研究、簡述原料藥的制備工藝（包括化學方程式表示的合成路線、起始原料、關鍵的工藝步驟、三廢處理等）、工藝過程的控制方法和中間體的質量控制標準。、簡述制備工藝驗證的過程和結果（包括使用的設備、工藝條件和工藝參數等），并對工藝進行自我評價（包括起始原料，反應條件，終產品純化、工藝穩定性、以及工業化生產的情況等）。、簡述在研發過程中（特別是臨床試驗期間）主要工藝步驟的改變情況和結果，并對改變前后產品的質量進行評價，同時說明進行非臨床研究、臨床試驗，以及生產樣

品的質量變化情況。、簡述工藝過程中所使用的有機溶劑，提示殘留溶劑研究的內容。5、簡述工藝過程中可能帶入到終產品中的雜質，提示有關物質研究的內容。6、通過對原料藥制備工藝的研究，總結工藝的特點、關鍵點（關鍵中間體的質量或關鍵的工藝參數等）和需注意的問題。

（二）結構確證研究、簡述用于結構確證研究樣品的精制方 法、純度及其測定方法。、簡述原料藥的結構和構型特點（包括骨架結構、構型、晶型、結晶溶劑/結晶水等），選擇的分析測試方法及解析結果，并進行綜合分析（如闡述特征結構的數據），推斷或驗證測試樣品的結構。、通過對化合物結構的研究，總結化合物的結構特點、理化常數和需注意的問題（如轉晶、消旋化、失水等）。

（三）質量研究和質量標準的制訂、簡述質量研究的內容及其確定的依據（如，可根據原料藥質量研究的一般性要求，結合產品的結構特點、制備工藝、給藥途徑及穩定性研究結果等進行分析）。、簡述采用的分析方法和依據，以及方法驗證的內容和結果。、簡述質量標準起草與修訂的過程，以及各項目設置、方法及限度確定的依據。列表簡述非臨床研究、臨床試驗用樣品，以及工業化生產產品關鍵項目的實測結果，并闡述其質量差異。提示質量標準在執行過程中需注意的問題。、列表敘述質量標準的項目、測定方法和限度。、簡述對照品（標準品）的溯源，制備、標化方法及適用范圍。

（四）穩定性研究、簡述穩定性研究的設計和考察結果，包括樣品的批次、規模、包裝、放置條件、考察時間點、考察項目、采用的測試方法和測定結果等。申報生產時還應包括中試以上規模樣品的穩定性研究結果。、通過對穩定性研究結果的分析，全面評價產品的穩定性。擬定貯藏條件、包裝

材料或容器、有效期，以及后續的穩定性研究的思路和方案。提示樣品在貯藏過程中需注意的問題。

（五）直接接觸藥品的包裝材料或容器、簡述包裝材料或容器的選擇、來源和執行的質量標準。

2、簡述包裝材料或容器與藥物的相容 性試驗結果，結合穩定性研究結果評價包裝材料或容器選擇的合理性。

（六）綜合分析與評價

圍繞質量可控這一核心，對原料藥的藥學研究過程和結果進行全面的分析和評價。著重闡述各項藥學研究之間的關聯性，以及與非臨床研究和/ 或臨床試驗用樣品質量的關聯性說明所采用的工藝過程和質量標準是否能有效地控制產品的質量。申報生產時還要簡述臨床試驗批件中要求說明或研究的相關問題及結果。

（七）參考資料

按正文中引用的順序列出相關的參考資料目錄。

三、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容

簡述制劑的通用名稱、劑型、規格、給藥途徑和擬用于臨床試驗的適應癥。列出制劑完整的處方。

（一）劑型、處方和制備工藝研究、根據原料藥的理化性質（如溶解性、解離常數和穩定性等）、生物學性質（如藥效學、生物利用度和藥代動力學特點等），結合臨床擬用的適應癥，簡述劑型和規格選擇的合理性。、簡述處方篩選的依據、方法，內容和結果。

3、簡述制備工藝的依據、工藝過程，工藝驗證的內容和結果（包括使用的設備、工藝條件和工藝參數、工業化生產的情況等），并對工藝進行自我評價（如工藝穩定性，工業化生產的難易，是否能達到制劑的質量指標等）。、簡述原輔料的來源和執行的質量標準。5、從處方前研究工作、處方的篩選與優化，以及制備工藝研究等方面對劑型、處方和制備工藝進行綜合評價（如處方組成、主藥性

質，工藝條件等對制劑穩定性和質量指標的影響等）。

（二）質量研究和質量標準的制訂、簡述質量研究的內容及其確定依據（如，可根據原料藥的質量控制指標、劑型的一般性要求，結合產品的特點、制備工藝、給藥途徑及穩定性研究結果等方面進行分析）。、簡述采用的分析方法和依據，以及方法驗證的內容和結果。、簡述質量標準起草和修訂的過程，以及各項目設置、方法及限度確定的依據。列表簡述非臨床研究和臨床試驗用樣品，以及工業化生產產品關鍵項目的實測結果，并闡述其質量差異。提示質量標準在執行過程中需注意的問題。、列表敘述質量標準的項目、測定方法和限度。

（三）穩定性研究、簡述穩定性研究方法的設計和考察結果，包括樣品的批次、規模、包裝、放置條件、考察時間點、考察項目、采用的測試方法和測定結果等。申報生產時還應包括中試以上規模樣品的穩定性研究結果。、通過對穩定性研究結果的分析，全面評價產品的穩定性。擬定貯藏條件、包裝材料或容器、有效期，以及后續的穩定性研究的思路和方案。提示樣品在貯藏過程中需注意的問題。

（四）直接接觸藥品的包裝材料或容器、簡述包裝材料或容器的選擇、來源和執行的質量標準。

2、簡述包裝材料或容器與藥物的相容 性試驗結果，結合穩定性研究結果評價包裝材料或容器選擇的合理性。

（五）綜合分析與評價

圍繞質量可控這一核心，對制劑的藥學研究過程和結果進行全面的分析和評價。著重闡述劑型選擇的合理性、各項藥學研究之間的關聯性，以及與非臨床研究和/ 或臨床試驗用樣品質量的關聯性；說明所采用的工藝過程和質量標準是否能有效地控制產品的質量。申報生產時還要簡述臨床試驗批件中要求說明或研究的相關問題及結果。

（六）參考資料

按正文中引用的順序列出相關的參考資料目錄。

四、參考文獻、ICH ：Organization of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.、ICH ：The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use ：Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3 ：Quality.、FDA：Guidance for industry ：Guideline for the format and content of the chemistry, manufacturing, and controls section of an application.、FDA：Guidance for industry ：Format and content for the CMC section of an annual report.五、著者

《化學藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則》課題研究組。

第三篇：中藥天然藥物申報資料要求

中藥、天然藥物申報資料要求

本附件中的中藥是指在我國傳統醫藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑。本附件中的天然藥物是指在現代醫藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑。

一、申報資料項目

（一）綜述資料

2、證明性文件。3.立題目的與依據。

4、對主要研究結果的總結及評價。

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。

6、包裝、標簽設計樣稿。

（二）藥學研究資料

7、藥學研究資料綜述。

8、藥材來源及鑒定依據。

12、生產工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質量標準。

15、藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質及有關資料。

16、樣品檢驗報告書。

17、藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。

18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

（三）藥理毒理研究資料

24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗資料和文獻資料。

二、申報資料項目說明 綜述資料

（1）資料項目2證明性文件包括：

①申請人合法登記證明文件、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件，申請新藥生產時應當提供樣品制備車間的《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件；

②申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等在中國的專利及其權屬狀態的說明，以及對他人的專利不構成侵權的聲明；

③麻醉藥品、精神藥品、醫用毒性藥品研制立項批復文件復印件；

④申請新藥生產時應當提供《藥物臨床試驗批件》復印件；

⑤直接接觸藥品的包裝材料（或容器）的《藥品包裝材料和容器注冊證》或《進口包裝材料和容器注冊證》復印件；

⑥其他證明文件。

（2）資料項目3立題目的與依據：中藥材、天然藥物應當提供有關古、現代文獻資料綜述。中藥、天然藥物制劑應當提供處方來源和選題依據，國內外研究現狀或生產、使用情況的綜述，以及對該品種創新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標準的同類品種的比較。中藥還應提供有關傳統醫藥的理論依據及古籍文獻資料綜述等。

（3）資料項目4對研究結果的總結及評價：包括申請人對主要研究結果進行的總結，以及從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行的綜合評價。

（4）資料項目5藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻：包括按有關規定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內容的起草說明、有關安全性和有效性等方面的最新文獻。藥學研究資料

（5）資料項目16樣品檢驗報告書：是指對申報樣品的自檢報告。臨床試驗前報送資料時提供至少1批樣品的自檢報告，完成臨床試驗后報送資料時提供連續3批樣品的自檢報告。藥理毒理研究資料

（6）資料項目24過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗資料和文獻資料：根據藥物給藥途徑及制劑特點提供相應的制劑安全性試驗資料。具有依賴性傾向的新藥，應提供藥物依賴性試驗資料。

第四篇：中藥化學和天然藥物化學實驗講稿講解

防己中生物堿的提取、分離與鑒定

[適用對象]——藥學、藥劑、環境、中藥、中藥國際交流、中藥 知識產權、中藥制藥工程、中藥資源專業 [實驗學時]——24

一、實驗目的

學習生物堿類成分的一般提取分離法，通過實驗要求：

（1）掌握生物堿的溶劑提取法和粉防己堿與防己諾林堿的分離方法。（2）熟悉生物堿的一般理化性質。

（3）熟悉粉防己堿和防己諾林堿的檢識方法。

（4）掌握回流法、萃取法、結晶法等的基本操作過程及注意事項。

二、實驗原理

本實驗是根據粉防己堿和防己諾林堿游離時難溶于水，易溶于氯仿，成鹽后易溶于水，難溶于氯仿的性質提取得到總生物堿。再利用兩者在冷苯中的溶解度不同，使之相互分離。

三、儀器設備

（單口，雙口）圓底燒瓶，冷凝管，鐵架臺，分液漏斗，三角燒瓶，濾紙，微量抽濾器，布氏漏斗，層析槽，毛細管等。

四、相關知識點

防己為防己科植物粉防己Stephania tetrandra S.Moore的干燥根。總生物堿含量約為1.5~2.3%，主要為粉防己堿和防己諾林堿。

1、粉防己堿（tetrandrine），又稱漢防己甲素，分子式C38H42N2O6，在防己中的含量約為1%，為無色針狀結晶（乙醚），mp.217~218℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿，溶于乙醚、苯等有機溶劑，幾乎不溶于水和石油醚。粉防己堿 R=CH3 防己諾林堿 R=H

2、防己諾林堿（fangchinoline），又稱漢防己乙素，分子式C37H40N2O6，在

防己中的含量約為0.5%，六面體粒狀結晶（丙酮），mp.237~238℃。溶解度與粉防己堿相似，但因較粉防己堿多一個酚羥基，故極性較粉防己堿稍大，因此在冷苯中的溶解度小于粉防己堿，可利用此性質相互分離。

五、實驗步驟

（一）總生物堿的提取

稱取粉防己粗粉150克，置1000ml圓底燒瓶中，加95%乙醇以浸透并蓋沒生藥為度（約需400ml）。水浴加熱回流1小時（加熱期間振搖數次），濾出提取液，藥渣再加95%乙醇以浸沒為度（約需300ml），如上法再熱提一次，濾出提取液，最后將瓶內藥渣倒在布氏漏斗上抽濾壓干，藥渣棄去。合并兩次乙醇提取液，放冷后如有絮狀物析出，再抽濾一次，澄清液回收乙醇，濃縮至糖漿狀無乙醇味為止，得乙醇總提取物。

（二）生物堿的分離

1、親脂性生物堿和親水性生物堿的分離

糖漿狀總提取物移至大三角燒瓶中，逐漸加入1%鹽酸稀釋，充分攪拌使生物堿溶解，不溶物呈樹脂狀析出，直至加酸水溶液不再發生混濁為止（約需300ml），靜置，傾出上清液，瓶底的樹脂狀雜質以1%鹽酸少量分次洗滌，直至洗液對生物堿沉淀試劑反應微弱時為止。

合并洗液和濾液，靜置片刻，抽濾得澄清濾液，置1000ml三角燒瓶中，滴加濃氨水至PH9左右，此時親脂性叔胺堿游離析出（如有發熱現象，設法冷卻），待溶液冷后，移至1000ml的分液漏斗中，加氯仿150ml振搖萃取。分取氯仿層，氨堿性水溶液再以新鮮氯仿萃取數次，每次用氯仿100ml，直至氯仿抽提液的生物堿反應微弱時止（檢查時取少量氯仿抽提液置表面皿上，待溶劑揮干，殘留物中加稀鹽酸數滴使溶解，再加生物堿沉淀試劑試之），合并氯仿液。

此氯仿液中含親脂性叔胺堿，氯仿萃取過的氨堿性水溶液含親水性季銨堿。后者取出少量，加鹽酸酸化至PH4~5，滴加雷氏銨鹽飽和水溶液，觀察有無沉淀出現。

2、親脂性堿中酚性和非酚性堿的分離

氯仿萃取液合并約（300~400ml）移至1000ml的分液漏斗中，以2%氫氧化鈉水溶液40ml一次，萃取2次，氯仿液再用水20ml一次，洗滌2次。分取氯仿層，加無水碳酸鉀脫水干燥，過濾，濾液常壓下回收氯仿。將氯仿全部蒸去，殘留溶劑去瓶塞后揮干，得粗總非酚性生物堿。

2%氫氧化鈉提取液合并后取出少量，加鹽酸酸化后進行生物堿反應。

附注：防己諾林堿雖有酚羥基但不溶于氫氧化鈉水溶液中，因而和非酚性生物堿一起在氯仿層中。

3、叔胺生物堿的純化

在盛有非酚性生物堿的圓底燒瓶中，加丙酮加熱溶解，過濾，用熱丙酮洗滌濾紙，濾液、洗液合并，回收丙酮至適量，放冷，加塞靜置待結晶析出。析出完全后抽濾收集。母液再濃縮重復收集，尚可得結晶。合并數次結晶即為粉防己堿和防己諾林堿的混合物。

4、粉防己堿和防己諾林堿的分離

苯冷浸法：取上述結晶狀混合物堿稱重，置于50ml三角瓶中，加5倍量的苯冷浸，時時振搖，冷浸半小時后，過濾分開苯溶液和苯不溶物。

苯溶液回收苯至盡，殘留物以丙酮重結晶，得細針狀結晶，為粉防己堿。苯不溶物待揮發去殘留的苯后，也用丙酮重結晶，可得粒狀結晶，為防己諾林堿。

（三）生物堿的一般鑒定方法

1、沉淀反應

（1）碘化汞鉀試驗：取樣品的稀酸水溶液1ml，加碘化汞鉀試劑（Mayer氏試劑）1~2滴，出現白色或類白色沉淀者為陽性反應，表示有生物堿存在。

（2）碘化鉍鉀試驗：取樣品的稀酸水溶液1ml，加碘化鉍鉀試劑（Dragendorff氏試劑）1~2滴，出現棕黃至棕紅色沉淀者為陽性反應，表示有生物堿存在。（3）碘—碘化鉀試驗：取樣品的稀酸水溶液1ml，加碘—碘化鉀試劑（Wangner氏試劑）1~2滴，生成褐色至暗褐色沉淀者為陽性反應，表示有生物堿存在。（4）雷氏銨鹽試驗：取樣品的稀酸水溶液（PH4~5）1ml，加雷氏銨鹽試劑數滴，生成黃紅色沉淀者為陽性反應，表示有生物堿存在。

（5）苦味酸試驗：取樣品的中性溶液1ml，加苦味酸的飽和水溶液1~2滴，生成黃色沉淀者為陽性反應，表示有生物堿存在。

2、薄層色譜

吸附劑：中性氧化鋁（Ⅲ級）干法制版 樣品：（1）粉防己堿（2）防己諾林堿

（3）總提取物（均以氯仿溶解）展開劑：氯仿—丙酮—苯（3：1：4）

顯色劑：噴以改良碘化鉍鉀試劑（干法鋪板顯色時，要在溶劑未干前噴顯色劑，否則氧化鋁粉末易飛散，使薄層破壞）。

（四）實驗流程），濾液 藥渣（棄去）

回收（沸石）乙醇至無醇味（雷氏銨鹽試驗）

水分2次洗滌，無水（酚性堿）碳酸鉀干燥后，濾過 沉淀反應 回收氯仿

加丙酮30ml，加熱溶解，濾過 濃縮至適量，過夜析晶，抽濾

加丙酮加熱溶解，趁熱過濾加丙酮加熱溶解，趁熱過濾 濾液 濾液

放置析晶，濾過，干燥放置析晶，濾過，干燥 粉防己堿（針狀結晶）防己諾林堿（粒狀結晶）

六、實驗報告要求

應包括原理描述、實驗流程、數據記錄、解決問題的能力、實驗結果、實驗效果及建議等。

七、思考題

1、粉防己堿和防己諾林堿在結構與性質上有何異同點？實驗過程中，應怎樣利用它們的共性及個性進行提取分離？請設計方案。

2、分離水溶性與脂溶性生物堿的常用方法有哪些？

3、從防己中分離脂溶性、水溶性堿，酚性、非酚性堿的依據是什么？

4、萃取過程中怎樣防止和消除乳化？

5、生物堿的沉淀反應應在什么條件下進行，為什么？

八、實驗成績評定方法

本門實驗課程考核成績占課程總成績的30%，該實驗考核成績占實驗總成績的40%。考核分實驗預習、實驗過程操作、實驗報告等三個方面，成績計算為預習實驗占20%（包括原理描述、實驗流程）、實驗過程操作占40%（包括數據記錄、解決問題的能力）、實驗報告占40%（包括實驗結果、實驗效果）。槐花中黃酮類化合物提取、分離和鑒定 [適用對象]——藥學、環境、中藥專業

[實驗學時]——18

一、實驗目的要求

學習黃酮類化合物的提取、分離和檢識，通過實驗要求：

（1）通過蕓香苷提取與精制，掌握沸水提取黃酮類化合物的原理和操作。（2）掌握由蕓香苷水解制取槲皮素的方法。（3）掌握黃酮苷和黃酮苷元的分離。

（4）掌握黃酮類化合物的主要性質及黃酮苷、苷元和糖部分的檢識方法。

二、實驗原理

由槐花中提取蕓香苷的方法很多，本實驗是根據蕓香苷在冷水和熱水中的溶解度差異的特性進行提取和精制，或根據蕓香苷分子中具有酚羥基，顯弱酸性，能與堿成鹽而增大溶解度，以堿水為溶劑煮沸提取，其提取液加酸酸化后則蕓香苷游離析出。

三、儀器設備

單口圓底燒瓶，冷凝管，鐵架臺，燒杯，電爐，烘箱，水浴鍋，三角燒瓶，濾紙，微量抽濾器，布氏漏斗，試管，層析槽，石棉網，毛細管等。

四、相關知識點

槐花為豆科植物槐Sophora japonica L.的干燥花及花蕾，主要含蕓香苷（蘆丁），含量高達12~20%，水解生成槲皮素、葡萄糖及鼠李糖。

蕓香苷（rutoside），分子式C27H30O16，分子量610.51，淡黃色針狀結晶，mp.177~178℃。難溶于冷水（1：8000），略溶于熱水（1：200），溶于熱甲醇（1：

7），冷甲醇（1：100），熱乙醇（1：30），冷乙醇（1：650），難溶于乙酸乙酯、丙酮，不溶于苯、氯仿、乙醚、石油醚等，易溶于吡啶及稀堿液中。槲皮素（quercetin），分子式C15H10O7，分子量302.23，黃色針狀結晶，mp.314℃（分解）。溶于熱乙醇（1：23），冷乙醇（1：300），可溶于甲醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸、吡啶等，不溶于石油醚、苯、氯仿、乙醚中，幾不溶于水。

HOOOH OH 蕓香苷 R= —葡萄糖—鼠李糖 槲皮素 R=H

五、實驗步驟

（一）蕓香苷的提取（水提取法）

稱取槐花米50克，置1000ml燒杯中，加沸水800ml，加熱保持微沸1小時趁熱用棉花過濾，濾渣再加600ml水煮沸1小時，趁熱過濾，合并2次濾液放置過夜，析出大量淡黃色沉淀，抽濾，沉淀用水洗3~4次，抽干置于空氣中干燥即得粗蕓香苷，稱重計算得率。

（二）蕓香苷的水解

稱取蕓香苷粗品2克，盡量研細，投入500ml圓底燒瓶中，加2%H2SO4溶液150ml，接上冷凝管，直火加熱煮沸1.5小時，濾取沉淀物（即苷元槲皮素），濾液保留以鑒定糖部分，槲皮素沉淀經水洗滌抽干，自然干燥，稱重并計算水解得率。

（三）蕓香苷、槲皮素重結晶

稱取蕓香苷粗品2克，加甲醇50ml，加熱溶解，趁熱過濾，濾液濃縮一半，6 放置析晶，過濾。濾液適當濃縮后放置，復析出結晶，濾取結晶。必要時結晶再用甲醇重結晶一次。

取槲皮素全部，加適量95%乙醇，同上法重結晶一次。

（四）蕓香苷、槲皮素和糖的紙色譜鑒定

1、點樣：取新華一號色譜濾紙，規格20cm×20cm，在濾紙下端約2cm處用鉛筆畫一直線，間隔2cm分別點上下列樣品或標準溶液：（1）糖樣品溶液（2）標準葡萄糖溶液

（3）標準鼠李糖溶液（4）蕓香苷樣品甲醇溶液（5）蕓香苷標準品溶液（6）槲皮素樣品甲醇溶液

（7）槲皮素標準品溶液

2、展開劑：正丁醇-醋酸-水（4：1：5）上層上行展開。

3、顯色：展開完畢，將濾紙取出，記錄溶劑前沿位置。待溶劑揮盡后，在（3）與（4）點之間剪開，分別顯色。

（1）糖的顯色：噴苯胺-鄰苯二甲酸試劑，在105℃烘10分鐘，顯棕色斑點。計算并比較樣品和標準品的Rf值。（2）黃酮化合物的顯色：

①可見光下觀察色斑，紫外燈下觀察熒光斑點。

②經氨氣熏后再觀察。

③待氨氣揮盡后，噴1%AlCl3甲醇溶液，再觀察。④計算并比較樣品與標準品的Rf值。

（五）蕓香苷和槲皮素性質試驗

1、酸性試驗：取小試管8支，每4支一組，第一組每管中加入蕓香苷1mg，第二組每管中加入槲皮素1mg，每組四管中分別加入稀氨水、5%碳酸氫鈉水溶液、5%碳酸鈉水溶液、1%氫氧化鈉水溶液各2ml，振搖后觀察各管溶解情況。溶解的溶液應呈黃色。再加濃鹽酸數滴酸化，黃色褪去或變淺，并有沉淀析出或產生渾濁。

2、Molish反應：取試樣1mg置小試管中，加乙醇0.5ml溶解，加α-萘酚試劑1~2滴，搖勻。傾斜試管，沿管壁徐徐注入濃硫酸約0.5ml靜置。觀察兩層溶液的界面變化，出現紫色環者為陽性，表示樣品分子中含有糖的結構（糖和苷類均呈陽性反應），比較蕓香苷和槲皮素的不同。

3、Fehling試驗：取試樣數mg，溶于0.5ml熱水中，加斐林氏試劑甲、乙等量 7 混合液2ml，沸水浴上加熱，如產生氧化亞銅的暗紅色或黃色沉淀表示有還原糖或其它還原性物質。充分加熱作用后濾去沉淀，濾液滴加濃鹽酸酸化，在水浴上加熱水解，水解液以10% NaOH中和，再進行斐林氏試驗，此時顯陽性反應者表示樣品為糖苷化合物。比較蕓香苷和槲皮素的不同。

4、鹽酸-鎂粉反應：取蕓香苷1mg，加乙醇2ml，在水浴上加熱溶解，加鎂粉約50mg，滴加數滴濃鹽酸，溶液由黃色漸變紅色者表示有黃酮類化合物。以同法試驗槲皮素。

如用鋅粉代替鎂粉，則蕓香苷（3-羥基與糖結合成苷）仍有作用，而槲皮素（黃酮醇類）不呈還原顯色反應。因此可區別兩者。

5、鋯-檸檬酸反應：取樣品1mg，加乙醇2ml，在水浴上加熱溶解，再加2%二氯氧鋯甲醇溶液3~4滴，凡有3-羥基或5-羥基的黃酮即呈鮮黃色。然后加2%檸檬酸甲醇溶液3~4滴，有3-羥基的黃酮黃色不褪。比較蕓香苷和槲皮素的不同。

6、三氯化鋁反應：取樣品1mg溶于甲醇中，加1%三氯化鋁甲醇溶液2~3滴，黃酮類呈鮮黃色，并有熒光。

（六）實驗流程 槐花米50g

2g蕓香苷粗品 甲醇重結晶 2%硫酸，放冷抽濾 精制蕓香苷

濾液（糖類）沉淀（苷元）

95%乙醇重結晶

鑒定反應 槲皮素精制品

六、實驗報告要求

應包括原理描述、實驗流程、數據記錄、解決問題的能力、實驗結果、實驗效果及建議等。

七、思考題

1、黃酮類化合物還有哪些提取方法？蕓香苷的提取還可用什么方法？

2、酸水解常用什么酸？為什么用硫酸比用鹽酸水解后處理更方便？

3、本實驗中各種色譜的原理是什么？解釋化合物結構與Rf值的關系。

4、試討論苷類成分的檢識程序。

八、實驗成績評定方法

本門實驗課程考核成績占課程總成績的30%，該實驗考核成績占實驗總成績的40%。考核分實驗預習、實驗過程操作、實驗報告等三個方面，其成績計算為預習實驗占20%（包括原理描述、實驗流程）、實驗過程操作占40%（包括數據記錄、解決問題的能力）、實驗報告占40%（包括實驗結果、實驗效果）。槐花中黃酮類化合物分離和鑒定

[適用對象]——中藥國際交流、中藥知識產權、中藥制藥工程、中藥資源專業 [實驗學時]——9

一、實驗目的要求

學習黃酮類化合物的提取、分離和檢識，通過實驗要求：（1）了解沸水提取黃酮類化合物的原理和操作。（2）了解由蕓香苷水解制取槲皮素的方法。

（3）掌握黃酮類化合物的主要性質及黃酮苷、苷元和糖部分的檢識方法。

二、實驗原理

由槐花中提取蕓香苷的方法很多，本實驗是根據蕓香苷在冷水和熱水中的溶解度差異的特性進行提取和精制。紙色譜的分離原理是利用各種化合物在流動相和固定相中分配系數的不同而達到分離目的。

三、儀器設備

烘箱，水浴鍋，鐵架臺，燒杯，三角燒瓶，濾紙，試管，層析槽，毛細管等。

四、相關知識點

槐花為豆科植物槐Sophora japonica L.的干燥花及花蕾，主要含蕓香苷（蘆 9 丁），含量高達12~20%，水解生成槲皮素、葡萄糖及鼠李糖。

蕓香苷（rutoside），分子式C27H30O16，分子量610.51，淡黃色針狀結晶，mp.177~178℃。難溶于冷水（1：8000），略溶于熱水（1：200），溶于熱甲醇（1：

7），冷甲醇（1：100），熱乙醇（1：30），冷乙醇（1：650），難溶于乙酸乙酯、丙酮，不溶于苯、氯仿、乙醚、石油醚等，易溶于吡啶及稀堿液中。槲皮素（quercetin），分子式C15H10O7，分子量302.23，黃色針狀結晶，mp.314℃（分解）。溶于熱乙醇（1：23），冷乙醇（1：300），可溶于甲醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸、吡啶等，不溶于石油醚、苯、氯仿、乙醚中，幾不溶于水。

HOOOH OH 蕓香苷 R= —葡萄糖—鼠李糖

槲皮素 R=H

五、實驗步驟

（一）蕓香苷、槲皮素和糖的紙色譜鑒定

1、點樣：取新華一號色譜濾紙，規格20cm×20cm，在濾紙下端約2cm處用鉛筆畫一直線，間隔2cm分別點上下列樣品或標準溶液：（1）糖樣品溶液（2）標準葡萄糖溶液

（3）標準鼠李糖溶液（4）蕓香苷樣品甲醇溶液

（5）蕓香苷標準品溶液（6）槲皮素樣品甲醇溶液（7）槲皮素標準品溶液

2、展開劑：正丁醇-醋酸-水（4：1：5）上層上行展開。

3、顯色：展開完畢，將濾紙取出，記錄溶劑前沿位置。待溶劑揮盡后，在（3）與（4）點之間剪開，分別顯色。

（1）糖的顯色：噴苯胺-鄰苯二甲酸試劑，在105℃烘10分鐘，顯棕色斑點。計算并比較樣品和標準品的Rf值。（2）黃酮化合物的顯色：

①可見光下觀察色斑，紫外燈下觀察熒光斑點。②經氨氣熏后再觀察。

③待氨氣揮盡后，噴1%AlCl3甲醇溶液，再觀察。④計算并比較樣品與標準品的Rf值。薄層層析法測定氧化鋁的活性

[適用對象]——藥學、藥劑、環境、中藥、中藥國際交流、中藥 知識產權、中藥制藥工程、中藥資源專業 [實驗學時]——3 氧化鋁是常用的吸附劑，它的活性對分離效果有很大的影響。為了使樣品分離好，結果重現性好，就需要選用一定活性的氧化鋁。

一、目的：了解吸附劑活性測定的目的，掌握吸附劑活性測定的原理及方法，練習薄層層析的基本操作。

二、方法：氧化鋁干法鋪板，利用對其有親和力的有機染料來標定其活性

三、原理：根據染料被吸附的程度不同而定級

四、實驗操作：

1、測定用有機染料（偶氮苯、蘇丹黃和對氨基偶氮苯）：各稱取20毫克（偶氮苯30毫克），溶于四氯化碳（經氫氧化鈉干燥后重新蒸餾）中，配成染料溶液，供測定點樣用。

2、步驟

⑴、制版：干法鋪板

⑵、各染料液點樣：

（下端1.5-2cm，點距1 cm，點直徑0.5 cm，可重復加樣2-3次）⑶、密閉層析槽中用CCl4上行傾斜法展開：

（先飽和，注意（哪端？浸沒程度？）事項，使其成20-30度傾斜，當展至薄層板的2/3時，立即取出，測定Rf值）

⑷、氧化鋁活度的判定：Rf值對照P167表中數據，即得活度

五、思考題

1、氧化鋁活性測定的原理及目的是什么？

2、為何可以用這些染料作標準來定級？

第五篇：化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原則.

化學藥品申報資料撰寫格式與內容 技術指導原則 —— 藥學研究資料綜述撰寫格式和內容(第二稿草稿 二 OO 五年三月 目 錄

一、概述 …………………………………………………………………………… 2

二、原料藥藥學研究資料綜述的格式和內容 …………………………………… 2

三、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容 ……………………………………… 4

四、參考文獻 …………………………………………………………………....6

五、起草說明 ……………………………………………………………………..7

六、著者 …………………………………………………………………………..9

一、概述

藥學研究是藥物研發的先期工作, 是進行安全性、有效性研究的基礎。藥 學研究工作包括原料藥的制備工藝研究、結構確證研究、制劑的劑型和處方工 藝研究、質量研究和質量標準的制訂、穩定性研究, 以及直接接觸藥品的包裝 材料或容器的研究等幾個部分;藥學研究資料綜述(附件二申報資料項目 7 則是注冊申請人對申報品種的整個藥學研究工作及結果的總結、分析和自我評 價。

本指導原則的目的是指導、規范藥學研究綜述資料的撰寫,提高申報資 料的質量和注冊效率。

本指導原則的基本內容共分二個部分:原料藥藥學研究資料綜述的格式和 內容、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容。

本指導原則適用于化學藥品的注冊申報。對不同注冊分類的藥品, 以及在 不同的注冊階段, 注冊申請人可根據具體情況在本指導原則的基礎上有所側重 和取舍。

二、原料藥藥學研究資料綜述的格式和內容

簡要介紹所研制原料藥的化學名稱、非專利藥名或通用名、相關制劑及規 格、給藥途徑和擬用于臨床研究的適應癥。

(一制備工藝研究

1、簡述原料藥的制備工藝(包括工藝選擇的依據、起始原料、所用溶劑、關鍵的工藝步驟、三廢處理等 ,明確關鍵工藝步驟確定的依據、工藝過程的 控制方法和中間體的質量控制標準。

2、簡述制備工藝研究和驗證的過程和結果(包括使用的設備、工藝條件 和工藝參數等 ,并對工藝進行自我評價(工藝是否簡單、穩定,是否易于工 業化生產,起始原料是否易得,終產品是否易于純化等。

3、簡述在研發過程中主要工藝步驟的改變情況和結果,并對改變前后產 品質量的一致性進行評價, 同時提供非臨床研究和臨床研究用批次樣品質量的 變化情況(因生產工藝的改變引起的產品質量的變化。

4、簡述工藝過程中可能帶入到終產品中的雜質,提示質量研究的內容。

5、通過對原料藥制備工藝的研究,總結工藝的特點、關鍵點(關鍵中間 體的質量或關鍵的工藝參數等和需注意的問題。

(二結構確證研究

1、簡述用于結構確證研究樣品的精制方法、純度及其測定方法。

2、簡述原料藥的結構和構型特點(骨架結構、構型、晶型、結晶溶劑 /結晶水等 , 選擇合適的分析測試方法, 并對測試結果進行解析和綜合分析(闡 述特征結構的數據 ,驗證測試樣品的結構。

3、通過對化合物結構的研究,總結化合物的結構特點、理化特性和需注 意的問題(轉晶、消旋化、失水等。

(三質量研究和質量標準的制訂

1、簡述質量研究的內容及確定的依據(根據原料藥的一般性要求,結合 產品的特點、制備工藝、給藥途徑及穩定性研究結果等。

2、簡述采用的分析方法和方法選擇的依據, 以及方法驗證的內容和結果。

3、簡述質量標準起草與修訂的過程,以及各項目設置、方法選擇及限度 確定的依據。簡述非臨床研究和臨床研究用樣品, 以及工業化生產樣品關鍵項 目的實測結果。提示質量標準在執行過程中需注意的問題。

4、列表敘述質量標準的項目、測定方法和限度。

5、簡述對照品(標準品的溯源,制備、標化方法及適用范圍。(四穩定性研究

1、簡述穩定性研究方法的設計和考察結果,包括樣品的批次、規模、包 裝、放置條件、考察時間點、考察項目、采用的測試方法和測定結果等。

2、通過對穩定性研究結果的分析,全面評價產品的穩定性。擬定貯藏條 件、包裝材料或容器、有效期,以及后續的穩定性研究的思路和方案。提示樣 品在貯藏過程中需注意的問題(微粒的聚集、可能的晶型變化、消旋化等。(五直接接觸藥品的包裝材料或容器

1、簡述包裝材料或容器的選擇、來源和執行的質量標準。

2、簡述包裝材料或容器與藥物的相容性試驗結果,結合穩定性研究結果 評價包裝材料或容器選擇的合理性。

3、通過對直接接觸藥品的包裝材料或容器的研究,提示包裝材料或容器 選擇需注意的問題。

(六綜合分析與評價

圍繞質量可控這一核心, 注冊申請人對原料藥的藥學研究過程和結果進行 全面的分析和評價。內容涉及制備工藝的合理性和穩定性、結構特征和可能的 構效關系、一般理化特性和穩定性,以及分析方法的科學性、可行性,研究過 程的規范性和研究結果的可信性。著重闡述各項藥學研究之間的關聯性, 以及 與非臨床研究和 /或臨床研究的關聯性。

(七參考資料

按正文中首次引用的順序列出相關的參考資料(包括參考的質量標準。

三、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容

簡述制劑的通用名稱、劑型、規格、給藥途徑和擬用于臨床研究的適 應癥。列出制劑完整的處方。(一劑型和處方工藝研究

1、通過對原料藥的理化性質(溶解性、解離常數和穩定性等、生物學性 質(藥效學、生物利用度和藥代動力學特點等 ,以及臨床擬用的適應癥進行 分析,闡述劑型和規格選擇的合理性。

2、簡述處方篩選的過程和結果。

3、簡述制劑的制備工藝和工藝過程的控制方法,工藝研究和驗證的內容 和結果(包括使用的設備、工藝條件和工藝參數等 ,并對工藝進行自我評價(工藝是否簡單、穩定, 是否易于工業化生產, 是否達到制劑的質量指標等。

4、簡述制劑用輔料的來源和執行的質量標準。

5、若進行了體內外相關性的研究,簡述其研究結果。

6、從處方前研究工作、處方的篩選與優化,以及制備工藝研究等方面對 劑型、處方工藝進行綜合評價, 總結制劑的處方工藝需注意的問題(如輔料的 選擇和用量,制劑工藝中的晶型、粒度、溫度、水分、pH 等對穩定性和藥效 的影響等。

(二質量研究和質量標準的制訂

1、簡述質量研究的內容及確定的依據(根據劑型的一般性要求,結合產 品的特點、制備工藝、給藥途徑及穩定性研究結果等。

2、簡述采用的分析方法和方法選擇的依據, 以及方法的驗證內容和結果。

3、簡述質量標準起草和修訂的過程,以及各項目設置、方法選擇及限度 確定的依據。簡述非臨床研究和臨床研究用樣品, 以及工業化生產樣品關鍵項

目的實測結果。提示質量標準在執行過程中需注意的問題。

4、列表敘述質量標準的項目、測定方法和限度。(三穩定性研究

1、簡述穩定性研究方法的設計和考察結果,包括樣品的批次、規模、包 裝、放置條件、考察時間點、考察項目、采用的測試方法和測定結果等。

2、通過對穩定性研究結果的分析,全面評價產品的穩定性。擬定貯藏條 件、包裝材料或容器、有效期,以及后續的穩定性研究的思路和方案。提示樣 品在貯藏過程中需注意的問題。

(四直接接觸藥品的包裝材料或容器

1、簡述包裝材料或容器的選擇、來源和執行的質量標準。

2、簡述包裝材料或容器與藥物的相容性試驗結果,結合穩定性研究結果 評價包裝材料或容器選擇的合理性。

3、通過對直接接觸藥品的包裝材料或容器的研究,提示包裝材料或容器 選擇時需注意的問題。

(五綜合分析與評價

圍繞質量可控這一核心,注冊申請人對制劑的藥學研究過程和結果進行 全面的分析和評價。內容涉及劑型、處方工藝的合理性和穩定性, 以及分析方 法的科學性、可行性, 研究過程的規范性和研究結果的可信性。著重闡述各項 藥學研究之間的關聯性,以及與非臨床研究和 /或臨床研究的關聯性。

(六參考資料

按正文中首次引用的順序列出相關的參考資料(包括參考的質量標準。

四、參考文獻

1、ICH:Organization of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.2、ICH:The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use:Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3:Quality.3、FDA:Guidance for industry :Guideline for the format and content of the chemistry, manufacturing, and controls section of an application.4、FDA:Guidance for industry :Format and content for the CMC section of an annual report.五、起草說明(一起草背景

本指導原則是根據《藥品注冊管理辦法》(試行的有關要求,在參考美 國食品藥品管理局(Food and Drug Administration.FDA和國際人用藥品 注冊 技術要 求協

調 會(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.ICH有關指導原則的基礎上,按照藥物研發的自身規律,結合我國藥物 研發的實際情況, 以及針對藥學研究資料綜述中存在的問題制定的, 其目的是 使注冊申請人在整理藥學研究資料綜述時有章可循, 重視對研究過程及結果的 分析和自我評價。另一方面,通過對藥學研究過程及結果的分析和自我評價, 注冊申請人從藥品研發的整體性和系統性方面對申報品種有一個比較客觀和 清楚的認識,從而對申報品種存在的問題提出進一步的解決方案和研究思路, 促進藥物研發水平的提高。

(二指導思想

以藥物研發的客觀規律為依據, 重點體現藥物研發的過程及對結果的分析 和自我評價的理念, 并重視各項藥學研究工作之間的關聯性, 以及與非臨床研 究和臨床研究的關聯性。

(三與其它指導原則的關聯性

本指導原則是《化學藥品申報資料的撰寫格式和內容技術指導原則》的 一個子課題(《藥品注冊管理辦法》(試行附件二申報資料項目 7 ,與其他 子課題共同組成《化學藥品申報資料的撰寫格式和內容技術指導原則》。藥學研究資料綜述是對《藥品注冊管理辦法》(試行附件二申報資料項 目 8-15內容的提煉和總結, 申報資料項目 8-15的內容是撰寫藥學研究資料 綜述的基礎。本指導原則是藥學研究資料綜述的撰寫格式和內容, 藥學其它方 面研究資料的撰寫格式和內容指導原則將陸續完成公布。

(四本指導原則結構與內容的設置

本指導原則的主要內容共分二個部分:原料藥藥學研究資料綜述的格式和 內容、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容。

參考 ICH 通用技術文件中藥學研究資料綜述的格式和內容,考慮我國的 注冊申報要求(原料藥和制劑分別整理資料 ,將原料藥與制劑藥學研究資料 綜述的格式和內容分二部分撰寫, 其文字描述看似有一些重復, 但具體的研究 內容和結果是不同的。

原料藥藥學研究資料綜述的格式和內容主要包括:制備工藝研究、結構確 證研究、質量研究和質量標準的制訂、穩定性研究、直接接觸藥品的包裝材料 或容器、綜合分析與評價、參考資料七個部分;制劑藥學研究資料綜述的格式 和內容主要包括:劑型和處方工藝研究、質量研究和質量標準的制訂、穩定性 研究、直接接觸藥品的包裝材料或容器、綜合分析與評價、參考資料六個部分;其中藥學研究各個方面的內容和順序符合藥品研發的規律, 且與 《藥品注冊管 理辦法》(試行附件二申報資料項目 8-15的內容相對應。

(五需要說明的有關問題

本指導原則多處強調要對研究過程和結果進行分析和自我評價, 目的是強 化注冊申請人對所研發藥物的研究過程和結果進行分析和自我評價的意識。通 過對所研發藥物的分析和自我評價,注冊申請人從評價者的角度,圍繞安全、有效、質量可控這一核心, 重新審視自己的產品, 會對其有一個比較客觀和清 楚的認識,并能引發注冊申請人的思考,圍繞安全、有效、質量可控進行藥物 的研發, 注重研究過程的規范性和各項研究結果之間的關聯性, 從而推動藥物 研發水平的提高。

六、著者

化學藥物藥學研究綜述的格式和要求指導原則課題研究組。