第一篇：抗腫瘤藥物上市申請臨床數據收集技術指導原則

附件9：

抗腫瘤藥物上市申請臨床數據收集技術指導原則

一、概述

本指導原則是對申請人向國家食品藥品監督管理局（以下簡稱SFDA）遞交化學藥物生物制品注冊申請為目的的抗腫瘤藥物臨床試驗數據收集提供建議。所、收集的數據應充分滿足藥物安全性及有效性評價的需要，并且不需要包含該目的以外的其他數據。

由于臨床試驗的復雜性以及在不同情況下臨床數據的差異，所以，一個指導原則很難針對每一個試驗的數據收集作出具體的規定。本文提供了數據收集和資料提交的一般性原則。建議申請人從這些原則出發，建立明確的數據收集計劃。對數據收集的詳細說明是為了避免收集非必要的信息，從而使這些資源直接服務于重要的試驗終點，并確保收集和報告的數據能充分支持該研究。

二、背景

在確定需遞交什么樣的數據時，應考慮到藥物的整體研究計劃及該研究在提供安全性和有效性數據方面所發揮的作用。遞交的數據可以是多種多樣的，但取決于諸多因素，如：

? 注冊申請的類型（新上市申請相對于已有明確不良反應的某種藥物的有效性的補充申請，在資料要求方面會有所不同）

? ? 所申請的藥物新用途與該藥物已獲批準的用途是否相似 研究人群（接受手術后輔助治療的患者、接受一線治療的患者、還是難治性疾病的患者）

? 從其他途徑獲得的有關藥物安全性信息的補充數據，例如來自其他一組相似患者的試驗數據

三、數據收集建議

（一）人口統計學數據

人口統計學數據應包括入組研究樣本的出生日期、種族以及性別。應分配不同的編號給每個入組研究的患者，并應記錄隨機化的日期。

（二）病史

對于每個新的研究人群，應在指定數量的患者中收集可能會影響主要器官功能的疾病(如腎衰、肝功能不全、心臟疾病)的基線信息。這些數據能夠幫助確定患者的部分不良反應是否是由某些疾病所導致的。對于某些藥物，還需額外收集影響特定器官系統的病史數據，并在方案中予以描述。

（三）腫瘤的診斷及分期

對每一個臨床研究而言，患者的腫瘤診斷和分期的確證數據非常重要。其他細節可能因具體方案的研究目的和計劃分析內容的不同而有所差異。應收集主要療效指標的重要預后數據。研究方案應規定所收集的基線資料，這些基線資料應足以反映研究人群的臨床特征，以評價隨機化是否成功保證了重要預后參數組間平衡，并為可能要進行的校正分析提供參考依據。

（四）腫瘤治療史

既往治療史的數據可以預測治療效果，因此收集這些數據非常重要。對于轉移性疾病，了解既往進行過何種化學治療是很有益的，但是一般沒有必要收集諸如給藥劑量、治療緩解等更詳細的資料。應記錄下所有試驗中全部患者的腫瘤治療史，并形成正式的文件，從而為患者符合入組條件提供書面依據。例如，對于二線治療的適應癥，應記錄一線治療的細節。應詳細記錄涉及到安全性因素的腫瘤治療史數據（如蒽環類抗生素的治療史對被懷疑具有心臟毒性的藥物是非常重要的）。當目標適應癥是難治性疾病時，方案中應明確規定難治性疾病的定義，并充分收集治療史，證明患者在入組研究時疾病處于難治的狀態。根據方案對難治性的定義，所收集的數據應包括藥品名稱、給藥劑量、治療開始及結束日期、藥物最佳療效、進展日期和/或停藥原因。

（五）實驗室檢查

方案中應詳細描述對藥物進行全面評估所需要的實驗室檢查。所有的新申請應對該研究所有患者中的一個亞組進行全面的實驗室評估。對于這個強化監控的亞組患者，要同時收集所有的計劃中和計劃外的實驗室數據。這種完整的實驗室數據的收集可以只在研發項目的一個臨床試驗中進行，或是在一項大型試驗中，僅對其中一個亞組的患者進行。

1.基線的檢查

新藥上市的首次申請應包含特定數目患者的一整套常規基線實驗室檢查的詳細數據。這些基線數據對于解釋以后的異常值是非常重要的。這些基線研究應包括電解質、肌酐、血紅蛋白、粒細胞計數、血小板計數、肝酶、堿性磷酸酶、膽紅素以及尿分析。方案中還應列出針對待評價藥物而特別設計的基線實驗室檢查和其他檢查[例如心電圖（EKG）]。

2.隨訪期間的檢查

同樣，對每個藥物申請中規定數目的患者進行常規的隨訪期檢查，這種檢查應包括：血紅蛋白、粒細胞計數、血小板計數、肌酐、肝酶、堿性磷酸酶以及膽紅素。如果申請藥物在以往的申請或其他研究中已經進行了充分的毒性研究，則在方案中可以只列出申請人認為屬于用藥安全管理的實驗室檢查數據。此外，在方案設計期間，考慮到藥物的已知或可疑毒性，以及待研究的特定人群，申請人應考慮隨訪期間的其他實驗檢查。

3.與嚴重毒性相關的檢查

應按最新版的美國國立癌癥研究所的通用毒性判定標準(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC)規定，收集與4－5級血液學毒性和3－5級非血液學毒性相關的所有計劃中和計劃外的實驗室檢查異常數據，并將收集到的信息錄入數據庫，用于所有的注冊需要。還應記錄這些異常是否已恢復以及恢復的日期。

4.其他

如果設定了其他的檢查內容，如腫瘤標志物，應進行相關數據收集。

（六）體檢

除在基線時記錄下體重和體力狀況外，大多數試驗前體檢中的明顯異常情況應在試驗前的病史中反映出來，所以并不需要常規收集這些數據。與不良反應有關的體檢異常應與毒性數據一并記錄。

（七）有效性數據及腫瘤測量

方案應明確規定為全面評估有效性而進行的基線與隨訪數據的收集計劃。除了研究者對療效的評估外，所有收集到的有關療效評估的原始數據都應在病例報告表（CRF）中記錄。（通常，不需要遞交實際的腫瘤影像學資料，這些資料應一直保留在申請人處以備SFDA稽查）這些數據是進行有效性評估的基礎。當腫瘤緩解或進展是重要的注冊終點時，申請人應嚴格按要求遞交腫瘤測量數據。另一方面，當主要終點是生存期，并且申請人期望通過兩個試驗證明生存優勢時，腫瘤緩解數據就不一定是療效評價的關鍵因素，同時，腫瘤測量及緩解評估也就不那么重要。當評估緩解和進展時，這些終點的標準應在方案中詳細說明，并按照方案中規定的時間間隔認真收集數據。對于腫瘤測量數據，以下為重要的考慮因素：

? 進展。

? CRF應記錄基線觀察期或至少在治療前確定的目標病灶。方案與相應CRF應說明哪些腫瘤評估將用于評價緩解及回顧性確定的病灶通常認為是不可靠的。

? 應為每個腫瘤病灶分配一個供識別的獨立字母或者號碼。這樣才能明確區分身體同一解剖部位的多個腫瘤，并且使腫瘤在基線時的測定數據與在隨訪期中的測定數據相匹配。

? 應該有一套能確保在隨訪期間嚴格按照時間順序收集完整數據的管理機制。CRF應確保所有的目標病灶在每次隨訪時得到評估。尤其是對觀察到緩解或進展的目標病灶，應確保其在下一個隨訪時間得到復查。為記錄腫瘤緩解，一種方式是在CRF中增加一份評價表，收集以下3個時間點的數據：基線檢查、首次證實腫瘤緩解的檢查以及確證這種緩解的檢查。

（八）抗腫瘤藥物給藥劑量

應收集每項重要研究中所有患者抗腫瘤藥物給藥劑量的詳細數據，并充分描述每個治療組的藥物劑量強度特征。此外，證明試驗用藥的推薦劑量是否可耐受，以及對照組的治療劑量是否足夠也是非常重要的。應記錄降低劑量及原因。這些數據可以收集在事先假定供選擇的降低劑量原因記錄表中，并留出“其他原因”空格，同時留出空白以備注釋用。

（九）毒性反應

應收集所有NCI-CTC規定的4－5級血液學毒性與3－5級非血液學毒性方面的數據。新治療方案的上市申請，還需從一項或更多項研究中，或這些研究的亞組患者中收集足夠的1－2級非血液毒性與1－3級血液毒性的病例數據。在大樣本的研究中，可能從研究的一部分樣本中收集到詳細數據（如實驗室與1－2級毒性數據）就足夠了。如果一項研究有足夠的患者參與試驗并且包括了相關人口學特征的人群，該研究可能只需要從主要試驗中的一項試驗或一項大型試驗中的一個亞組患者樣本中收集完整數據。對于一個已上市的藥品，如果是在相似人群中新增適應癥的補充申請，那么，額外收集1－2級非血液學毒性和1－3級血液學毒性的數據并不重要，甚至可能無需收集。應收集所有與藥物使用有關的嚴重不良事件、導致停藥或降低劑量的不良事件數據。

除非在先前的申請中已對此方案的毒性進行了詳細的描述，否則應記錄毒性反應的持續時間。根據以往研究對毒性的評價程度，可能僅需要收集指定毒性反應的持續時間和/或大型研究中某一亞組患者的毒性反應持續時間。

除非在先前的申請中已經對這種治療的毒性進行了全面的描述，否則對已記錄的毒性應一直隨訪到毒性反應消失。隨訪應記錄是否已對毒性進行了再評價和/或毒性已經消失。同樣，除非在先前的申請中已經對治療的毒性進行了全面的描述，否則，記錄所采取的主要措施并加以分類（如，治療延遲、減量、住院）。在某些情況下（如，對于那些預計只能表現出很小臨床獲益的藥物），某些已知毒性反應發生率的量化對于進行風險/利益評估可能是重要的。在這種情況下，應當預先建立對指定毒性反應數據收集計劃，包括1－2級毒性反應的數據。在方案中應明確界定這些毒性，并分別記錄在CRF中。

（十）伴隨用藥

為提高伴隨用藥的數據質量，在設計方案時應針對特定的伴隨用藥提出特定的問題而沒有必要記錄下每個使用的藥品。比如，對于患者經常使用的抗組胺藥、催眠藥以及鎮痛藥，僅當這些常用藥品可能影響試驗藥物的毒性反應或存在藥物相互作用時才予以記錄。只收集特定種類的藥品信息并記錄是否使用了特定種類的藥品（忽略每種藥品的名字和劑量）可能就足夠了。應收集可能會對有效性評價結果產生影響的特定藥品的數據（如，在腦瘤治療申請中使用地塞米松，或當減輕疼痛是一個重要終點時使用了鎮靜劑）。如果出于特殊的安全性或有效性考慮，一些特定的伴隨用藥信息對于某一試驗方案具有非常重要的意義時，則應在方案中對這種特定的藥品（或藥品種類）加以界定。而且，應對CRF進行相應設計來收集這些特定藥品或藥品種類的相關數據，這將會有助于計劃中的預設分析。

（十一）進一步的抗腫瘤治療

當以生存期作為研究的主要終點指標時，還應該記錄研究治療后所給予的抗腫瘤治療。尤其是當在一項隨機研究中，存在研究結束后的后續交叉治療時，后續治療的記錄就更為重要。

總之，數據收集應取決于藥物開發的階段、探索的適應癥以及臨床試驗的設計。參考這些因素可以減少不必要的數據收集，使申請人在臨床試驗中入組更多患者，并提高所收集數據的質量。鑒于抗腫瘤藥物研發過程的復雜性，申請人應對藥物開發計劃做出評估，參考本指導原則進行數據收集。

第二篇：抗腫瘤藥物的研究進展與臨床應用

抗腫瘤藥物的研究進展與臨床應用

摘要 : 本文綜述和分析了抗腫瘤藥物近年來的臨床應用現狀和研究新進展。包括新的細胞毒性抗腫瘤藥物、絡鉑類化合物、激素類藥以及針對關鍵靶點的新型抗腫瘤藥 ,如腫瘤新生血管(TA)抑制劑、拓撲異構酶 I 抑制劑、微管蛋白活性抑制劑以及最具研究熱點的基因療法，大量的臨床實驗及臨床應用結果顯示 ,這一系列新型抗腫瘤藥物的研制成功 ,為人類最終戰勝腫瘤開辟了新的途徑 ,標志著人類對腫瘤治療的研究已進入了一個新的階段。

關鍵詞 : 腫瘤抗腫瘤藥物研究進展臨床應用

引言：腫瘤仍是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病。據世界衛生組織報告 :全世界現有腫瘤患者約 7600 萬 ,每年新增 700 萬 ,因癌癥死亡的達 600 萬 ,占總死亡人數的 ,腫瘤在前十名主要疾病排名中列第二位 ,死亡率為 821.58 %。近幾年來 , , ,尤其是在對白血病、惡 ,尤其是在致命性最強的實,、免疫學 ,以及對腫瘤基因水平的認識和在生 ,藥學家和腫瘤學家越來越深刻地意識到 : 必須從腫瘤發生發展的機制入手 ,才能提高療效 ,取得突破性進展?，F將抗腫瘤藥物目前的研究進展與臨床應用綜述如下。

1細胞毒性藥物.1烷化劑

這類藥有一個或多個活躍的烷化基 ,胞受到抑制破壞。,氮芥、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等有 N-甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。丸精原細胞癌、原發性肝卵巢無性細胞瘤、多發性骨瘤、乳腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤、細胞癌、鼻咽癌等有較好的療效，有效率分別達到 41 %、52 %、48 %等。但這些傳統烷化劑的缺點是 因:對實體瘤的療效差 ,不良反應嚴重且易產生耐藥性。此目前正在開發更好的同系物，如開發直接用于缺氧細胞的選擇性細胞殺傷劑、可生物降解的亞硝脲氮芥聚合物制劑。用于腦癌手術后在腫瘤附近滯留并持續發揮療效的藥物 , 如 : adozelesin 和 carze2lesin 等。.2抗代謝藥

(傳統的抗代謝藥有抗葉酸藥 甲氨喋呤)、抗嘌呤類(6-巰基嘌呤)、抗嘧啶

(類 阿糖胞苷、氟尿嘧啶、呋喃氟脲嘧啶)等。目前其在治療兒童急性白血病、絨毛膜上皮癌及消化系統癌、乳腺癌等方面仍屬于一線抗腫瘤藥物。近來新開發的有胸苷酸合成酶抑制劑 , 如雷替曲塞,可同時抑制胸苷酸合成酶及二氫葉酸 還原酶 ,其治療晚期結腸癌的療效優于氟尿嘧啶及與甲酰四氫葉酸鈣的聯合療法 ,且耐受性良好;與阿糖胞苷類似的脫氧胞苷衍生物 ,如吉西他濱 ,其活性代謝產物可阻止 DNA合成所必需的蛋白質 , 與目前常用的順鉑、絲裂霉素異環磷酰胺等相當 ,而且骨髓毒性較輕 ,且易于逆轉 ,極少有劑量依賴性。目前在國外為治療晚期或轉移性非小細胞肺癌及晚期或轉移性胰腺癌的一線藥物;葉酸拮抗 1

劑 ,如依達曲沙、三甲曲沙等。.3有絲分裂抑制劑

有絲分裂抑制劑多為抗癌植物的有效成分 ,如秋水仙堿、長春新堿、長春堿、鬼臼

(紫杉醇、乙叉甙等。近年來取得重大進步的代表藥物有長春瑞濱和紫杉類藥物

泰索帝)等 ,使卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌的治療效果有了突破性的進展 ,總有效率提高了 20 %～40 %。.4抗腫瘤抗生素

抗腫瘤抗生素多由微生物篩選而得到 ,與脫氧核苷酸結合而阻止 DNA 或 RNA 的合成起到化療作用。常用的抗腫瘤抗生素有放線菌 D、光輝霉素、正定霉素、多柔比星、表柔比星、博來霉素、阿柔比星等。1993年在日本上市的新型抗生素型抗腫瘤藥齊諾他丁酯，主要用于治療肝癌。臨床結果表明 , 該藥具有 選擇性強、長效和強力的抗腫瘤效果 ,對心、肺、腦及正常的肝腎組織無毒副作用。另外通過劑型改變也是提高傳統藥的療效、減少毒副作用的一條很好的途徑。如多柔比星脂質體的制備 ,不僅在腫瘤部位濃度提高了 4～10 倍 ,而且作用更強 ,耐受性更好。

2絡鉑類化合物

目前臨床上應用較多的是非無機鉑化合物如順鉑和卡鉑 ,其進入機體后 ,在細胞 DNA 的 d(GP E生鏈內或鏈間的交叉鏈接。其絡合物與 DNA中反,抑制 DNA的分裂。目前新型鉑類化合物有旋奈達鉑部腫瘤、小細胞和非小細胞肺癌、食丸癌、卵巢癌和子宮頸癌 , 療效優于順鉑 , 但其血液學毒性 高 ,而腎毒性和胃腸道反應較低。奧沙利鉑亦為第二代絡鉑類化合物 ,單獨使用或者與氟脲嘧啶及葉酸聯用作為結腸和直腸癌的二線藥物具有極好的耐藥性 ,且無骨髓抑制和腎毒性。

3激素類

某些腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸腫瘤均與相應的激素失調有關。因此 應用某些激素或其它拮抗藥來改變激素平衡狀態 ,可抑制這些激素依賴性腫瘤的生長。目前臨床上常用的藥物有抗雌激素、孕激素類、芳香化酶

(LHR H)類似物。抑制劑和促黃體生成激素釋放激素.1抗雌激素類藥

目前最常用的抗雌激素類藥他莫昔芬 ,1969 年首次用于晚期乳腺,并取得了滿意的癌的治療 , 目前已有300 多萬乳腺癌婦女用他莫昔芬治療

療效。新雌激素類藥有托瑞米芬、尼洛昔芬、雷洛昔芬等。其中雷洛昔芬對于絕經后、初治、雌二醇相對結合力強的乳腺癌患者有效率達到 50 %～60 %。對他莫昔芬耐藥者仍有 21 %～33 %的有效率。療效優于他莫昔芬 ,在許多國家已成為乳腺癌治療的一線藥物。.2孕激素

孕激素主要有甲孕酮和甲地孕酮。主要通過負反饋作用 ,抑制黃體生成素、,最終減少雌激素的分泌;另外可通過阻止雌二促卵泡刺激素、促皮質素的分泌

醇 在細胞核內的積蓄等發揮抗乳腺癌作用。孕激素對他莫昔芬治療無效者仍然有效 ,是他莫昔芬之外的另一選擇。.3芳香化酶抑制劑

絕經后的婦女體內的雌激素主要依賴于芳香化酶將腎上腺皮質分泌的雄激素轉化為雌激素 ,芳香化酶 抑制劑可阻斷這一環節 ,降低體內雌激素水平。近來芳香化酶抑制劑已發展到第三代如阿那曲唑、來曲唑等。研究表明 ,對芳香化酶有高度的選擇性 ,阿那曲唑體外實驗顯示其抑制活性是阿昔洛韋的100倍、福美坦的6倍。國外報道單用福美坦治療絕經后復發轉移性乳腺癌 240例 ,有效率僅為 26 %。拓撲異構酶 I 抑制劑

真核細胞 DNA的拓撲結構由兩類關鍵酶即拓撲異構酶 Ⅰ)和 TO PO I I 調節 , 這兩類酶在 DNA 染色體分離、濃縮中發揮重要作用。因此 ,的生長。TO PO抑制劑主要為喜樹堿類化合物 ,化合物,1994 年日本上市的伊立替康和 1996 年在美國上市的托泊替康即為兩個療效較好且抗瘤譜較廣的TOPO抑制劑 , 除對多種癌有效外 ,尤其對已產生多種耐藥性或雖經強化治療仍然無 效的惡性瘤有明顯效果。而且臨床證明托泊替康對復發性卵巢癌的療效優于紫杉醇。臨床上主要對卵巢癌、小細胞癌和非小細胞肺癌、宮頸癌、直腸癌、前列腺癌等療效較好 ,但其均存在水溶性差、生物利用度不足的缺點 ,因此目前開發喜樹堿類藥物的新劑型來提高 生物利用度已成為一個研究熱點。

5微管蛋白活性抑制劑

其作用機制是與腫瘤細胞微管結合 ,抑制微管聚合 ,使紡錘體無法合成 ,從而使細胞分裂停止在有絲分裂中期;或是促進微管聚合 , 抑制微管而抑制細胞分裂。因此微管蛋白活性抑制劑是從腫瘤細胞環節上起阻斷作用的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇類藥物即是近年來發現的為此作用機理的藥物。

6腫瘤新生血管生成(TA)抑制劑

大量研究已經證實 ,原發腫瘤的生長和轉移是以新生血管的不斷生成為前提的 ,腫瘤不但通過血管從宿主獲取營養和氧氣 ,而且通過腫瘤血管不斷,因此通過抑制血管生成 ,阻斷腫瘤的生長和轉地向新的組織和器官輸送癌細胞

移 ,已成為一個嶄新的、有希望的抗腫瘤靶點。目前已有 20 余種 TA 抑制劑分

I I I 期臨床試驗,大致可分為四類 別進入 Ⅰ至

1）抑制基底 膜降解的產物

2）直接抑制內皮細胞的藥物 , TN P470

α 3）抑制血管生長因子活化的藥物 IFN,如 EMD I21974/ avb3小分子4）抑制特異性細胞整合素/ 生存信號的藥物

拮抗劑。近年來 ,我國對 TA抑制劑的研究也取得了一定進展 ,相信它一

定會在實體瘤的治療方面產生劇變。

腫瘤的血管系統已成為一個嶄新的、有希望的抗腫瘤治療靶點。人們正致力于開發和研究能破壞或抑制血管生成 ,有效地阻止腫瘤的生長和轉移的藥物 ,這類藥物稱為TA抑制劑 ,是當今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領域之一。TA 抑制劑治療具有許多優勢 :

1）腫瘤發生時 ,血管形成已被啟動 ,故有良好的特異性

2）血管內皮細胞暴露于血流中 ,藥物能直接發揮作用 ,故用藥劑量小、療效

高、不良反應小

3）內皮細胞基因表達相對穩定 ,不易產生耐藥性。目前已有 20余種TA抑制

劑分別進入 I 至 I I I 期臨床試驗。

7抗癌中草藥

合成藥物在治療中易出現明顯的副作用 ,天然藥物越來越受到人們的重視和青睞。利用現代科學技術揭示中草 藥的作用機制是中藥現代化、科學化、國際化的必然要求 , 也是抗腫瘤中草藥開發領域的重要研究熱點。實驗研究表明 ,許多中藥能減少染色體畸變、SCE(姊妹染色單體交換)和微核的發生率 , 有抗突變作用 , 可用于腫瘤的預防和治療。如 :人參、絞股藍可使 C TX誘變的小鼠活體骨髓細胞SCE頻率明顯下降;茶葉對絲裂霉素、平陽素等 6種治療腫 瘤藥物的誘變毒性均有抑制作用;六味地黃丸對 N-亞硝基肌氨酸和氨基甲酸乙酯誘癌具有抑制作用。其它如黃芪、白術、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突變作用。還有一些 中藥是通過細胞毒作用 ,即損傷腫瘤細胞的 DNA 而發揮效 力的。藥理實驗證實 ,莪術揮發油制劑對癌細胞有直接的 破壞作用 ,冬凌草甲素、乙素以及大黃、人參、等均具有良好的損傷 DNA而有抗白血病的作用。另外有抑制腫瘤細胞增殖 ,誘導其分化的中藥有如 : 淫羊藿甙對 HL 60細胞有誘導分化用 ,其機制可能與升高細胞內 cAM P/ c GM P 比值有關;丹參酮對人宮頸癌細胞株 M E180具有較好的誘導分化作用 ,與維甲酸作用相仿;大蒜素對兩類增殖周期相差 較大的腫瘤細胞株-人白血病細胞株 K562和人大腸癌細胞株HR8348的增殖均有抑制作用 ,使通過 S期的細胞阻留于G2M 期。其它如人參皂甙、苦參、熊膽、巴豆與葛根有 效成分 S86109等均有此作用。

8基因療法

隨著分子腫瘤學的發展 ,使腫瘤本質正在闡明 ,同時結合基因工程、DNA芯片、結構學等新技術的導入和應用 ,針對腫瘤進行基因治療 ,為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。其包括導入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程菌瘤。一項I期臨床試驗表明 , 局部注射攜帶 P53 的(如 腺病毒 , 可導致部分肺癌和頭頸部腫瘤消退。當與腫瘤發生相關的基因

DNA修復基因、轉移抑制基因)發生點突變、擴增、易位 變異后 ,原癌基因活化成(癌基因 ,抑癌基因則失活甚至轉變為癌基因 如突變型 P53基因)。治療策略包括

腫瘤抑制基因治療、腫瘤免疫基因治療、腫瘤自殺基因治療等?；蛑委熤饕峭ㄟ^基因替換或基因過渡,前者導入的基因可以整合到細胞染色體上 ,因此導入的基因能夠穩定地長期表達 ,而后者一般沒有這一過程 ,基因表達效應的時期短暫。目前研究的最深入最廣泛的是 P53基因治療。

10小結

幾十年來 ,人類一直在抗腫瘤藥物領域不停地探索著 ,但腫瘤發生機制的差異性、復雜性 ,使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療結果。近幾年來 ,隨著科學技術的迅猛發展 ,尤其是伴隨對腫瘤發生機制的研究 ,人們在腫瘤的部分共同關鍵環節上進行了大膽和深入的探索 ,如血管生成抑制劑 , 端粒酶抑制劑以及抑癌基因的導入。雖然目前均屬于研究初始階段 ,但它們畢竟為人類最終戰勝腫瘤開辟了新的思路 ,標志著人類對腫瘤治療的研究已進入了一個新的階段。

參 考 文 獻

1湯志強戴媛媛抗腫瘤藥物臨床研究進展[J] 專家評說2005.3（2）

2傅衛國楊東煜抗腫瘤藥物的研究進展[J] 南京軍醫院學報 2000.22（3）3李榮華張增葉崔海靖抗腫瘤藥物的研究進展與臨床應用評價[J]

中國醫院用藥評價與分析 2004.4（1）

第三篇：化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則

化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則

一、概述

臨床試驗報告是對藥物臨床試驗過程、結果的總結，是評價擬上市藥物有效性和安全性的重要依據，是藥品注冊所需的重要文件。

本指導原則的目的是向藥品注冊申請人（簡稱申請人）或/臨床研究者提供合理思路，以便于其能夠整理出內容完整、表述明確、結構良好、易于評價的臨床試驗報告。臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰、完整的闡述；對試驗實施過程應條理分明地描述；應該包括必要的基礎數據和分析方法，以便于能夠重現對數據和結果的分析。

本指導原則包括了以下的臨床研究：I期臨床試驗(耐受性試驗和臨床藥代動力學試驗)、II期/III期臨床試驗、生物利用度/生物等效性試驗。關于這幾類臨床研究的技術要求，請參閱相關的指導原則。本指導原則主要針對試驗報告的格式和內容進行闡述，也適用于其它以注冊為目的的臨床研究。

本指導原則只對臨床試驗報告的結構和內容提出了原則框架，列出了報告中應涵蓋的基本點，不可能做到完全細化。鑒于臨床研究的復雜性，對格式和內容可根據研究的具體情況進行適當的調整。

二、臨床試驗報告的結構與內容

（一）首篇

首篇是每份臨床試驗報告的第一部分內容，所有單個的臨床試驗報告均應包含該部分內容。

首篇中各標題下的內容均應分頁單列。首篇內容不必標注“首篇”的字樣。

1、封面標題

包括受試藥物通用名、研究類型、研究編號、研究開始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、藥品注冊申請人（蓋章）、注冊申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。

2、目錄

列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。

3、研究摘要（附樣表）

對所完成的研究的摘要介紹，應以重要的數據體現結果，而不能僅以文字和P值來敘述。如需要，應附有完成的各期臨床試驗一覽表。

4、倫理學相關資料

須申明完成的臨床試驗嚴格遵守赫爾辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人體醫學研究的倫理準則，須申明本臨床試驗方案及其修訂申請均經倫理委員會（IEC或IRB）審核批準，須提供倫理委員會批準件，須提供向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本。

5、試驗研究人員

列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各中心主要參加人員、統計學分析的負責人、臨床試驗報告的撰寫人。

6、縮略語

臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

（二）正文內容和報告格式

1、基本內容

本部分內容為各類臨床試驗報告的格式中所包含的主要項目的原則性說明。1.1 引言

介紹受試藥物研發的背景、依據及合理性，所針對的目標適應癥人群，目前治療方法及治療效果等；說明本研究實施的合法依據及申請人和臨床研究單位間的合作情況。1.2 試驗目的

本臨床試驗所要達到的目的。1.3 試驗管理

對試驗的管理結構和實施GCP的情況進行描述。

管理結構包括主要研究者、主要參加人員、指導委員會、管理/監查/評價人員、臨床試驗機構、統計分析人員、中心實驗室設施、合同研究組織（C.R.O.）及配送管理等。

實施GCP的情況指試驗參加人員的培訓、監查/稽查情況、發生嚴重不良事件的報告制度、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及研究中發生的問題及其處理措施等。1.4 試驗設計

1.4.1 試驗總體設計及方案的描述

試驗的總體設計（如平行設計、交叉設計等）和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式，試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。包括下列方面：治療方法（藥物、劑量和具體用法）、受試研究對象及樣本量、設盲方法和程度（非盲、單盲、雙盲等）、對照類型、研究設計（平行、交叉）、分組方法（隨機、分層等）、試驗各階段的順序和持續時間（包括隨機化前和治療后、撤藥期和單盲、雙盲治療期，應指明患者隨機分組的時間，盡量采用流程圖的方式以直觀表示時間安排情況）、數據稽查及安全性問題或特殊情況的處理預案、期中分析情況。1.4.2 試驗設計及對照組選擇的考慮

應闡明所設對照的確定依據及合理性。

對試驗設計中涉及的藥物的清洗期、給藥間隔時間的合理性的考慮應進行說明。如果未采用隨機化分組，則應詳細解釋和說明用以有效克服系統選擇性偏倚的其他技術措施。

如果研究中不設對照組，應說明原因。1.4.3 研究對象的選擇

確定合理可行的入選標準、排除標準和剔除標準。

根據研究目的確定入選標準，說明適應癥范圍及確定依據，選擇公認的診斷標準，注意疾病的嚴重程度和病程、病史特征、體格檢查的評分值、各項實驗室檢驗的結果、既往治療情況、可能影響預后的因素、年齡、性別、體重、種族等。必要時進行合理的論證。

從安全性和試驗管理便利性考慮的排除標準應進行說明，并注意排除標準對整個研究的通用性及安全有效評價方面的影響。

事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述。1.4.4 試驗過程

詳細描述試驗用藥在臨床試驗中的應用過程及其相關事宜。

列出試驗用藥的名稱、劑型、規格、來源、批號（如采用多個批號，對各受試者采用的藥物批號應登記）、效期及保存條件，對特殊情況的對照藥品應進行說明和評價。對試驗用藥的用法用量（包括劑量及其確定依據、給藥途徑、方式和給藥時間安排）應詳細描述。

詳細描述隨機化分組的方法和操作，說明隨機號碼的生成方法，應在附件中提供隨機表（多中心的研究應按各中心分別列出）。

描述盲法的具體操作方式（如何標注瓶簽、編盲過程、設置應急信件，雙模擬技術等）、緊急破盲的條件、數據稽查或期中分析時如何確保盲法的繼續、無法設盲或可以不設盲的合理理由并說明如何控制偏倚。

描述除試驗藥品外的其他藥品的使用、禁用、記錄情況及其規定和步驟，并評價其對受試藥物的結果觀察的影響，闡明如何區分和判斷其與受試藥物對觀察指標的不同效應。描述保證受試者良好依從性的措施（如藥品計數、日記卡、血/尿等體液標本藥物濃度測定、醫學事件監測等）。1.4.5 有效性和安全性指標

包括具體的有效性和安全性指標、實驗室檢查項目、測定時間安排、檢測方法、負責人員、流程圖、注意事項、各種指標的定義及其檢測結果（如心電圖、腦電圖、影像學檢查、實驗室檢查等）。說明不良事件數據的獲得方法，實驗室檢查發現的不良事件的判斷標準及其處理等。

如采用的有效性或安全性指標是非常規、非標準的特殊指標，應當對其準確性、可靠性和相關性進行說明。

判斷療效的主要終點指標應清晰闡述，并提供相應的確定依據（如出版物、研究指導原則等）。如使用替代指標，應提供相應依據。

測定藥物濃度時，詳細說明生物樣本的采樣時間和服藥時間之間的相隔時間，服藥及采取標本時，飲食、合并用藥、吸煙、飲酒和喝咖啡等的可能影響。

樣本處理和測量方法應進行方法學確證，特殊情況應加以說明。

化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則

一、概述

臨床試驗報告是對藥物臨床試驗過程、結果的總結，是評價擬上市藥物有效性和安全性的重要依據，是藥品注冊所需的重要文件。

本指導原則的目的是向藥品注冊申請人（簡稱申請人）或/臨床研究者提供合理思路，以便于其能夠整理出內容完整、表述明確、結構良好、易于評價的臨床試驗報告。臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰、完整的闡述；對試驗實施過程應條理分明地描述；應該包括必要的基礎數據和分析方法，以便于能夠重現對數據和結果的分析。

本指導原則包括了以下的臨床研究：I期臨床試驗(耐受性試驗和臨床藥代動力學試驗)、II期/III期臨床試驗、生物利用度/生物等效性試驗。關于這幾類臨床研究的技術要求，請參閱相關的指導原則。本指導原則主要針對試驗報告的格式和內容進行闡述，也適用于其它以注冊為目的的臨床研究。

本指導原則只對臨床試驗報告的結構和內容提出了原則框架，列出了報告中應涵蓋的基本點，不可能做到完全細化。鑒于臨床研究的復雜性，對格式和內容可根據研究的具體情況進行適當的調整。

二、臨床試驗報告的結構與內容

（一）首篇

首篇是每份臨床試驗報告的第一部分內容，所有單個的臨床試驗報告均應包含該部分內容。

首篇中各標題下的內容均應分頁單列。首篇內容不必標注“首篇”的字樣。

1、封面標題

包括受試藥物通用名、研究類型、研究編號、研究開始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、藥品注冊申請人（蓋章）、注冊申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。

2、目錄

列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。

3、研究摘要（附樣表）

對所完成的研究的摘要介紹，應以重要的數據體現結果，而不能僅以文字和P值來敘述。如需要，應附有完成的各期臨床試驗一覽表。

4、倫理學相關資料

須申明完成的臨床試驗嚴格遵守赫爾辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人體醫學研究的倫理準則，須申明本臨床試驗方案及其修訂申請均經倫理委員會（IEC或IRB）審核批準，須提供倫理委員會批準件，須提供向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本。

5、試驗研究人員

列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各中心主要參加人員、統計學分析的負責人、臨床試驗報告的撰寫人。

6、縮略語

臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

（二）正文內容和報告格式

1、基本內容

本部分內容為各類臨床試驗報告的格式中所包含的主要項目的原則性說明。1.1 引言

介紹受試藥物研發的背景、依據及合理性，所針對的目標適應癥人群，目前治療方法及治療效果等；說明本研究實施的合法依據及申請人和臨床研究單位間的合作情況。1.2 試驗目的

本臨床試驗所要達到的目的。1.3 試驗管理

對試驗的管理結構和實施GCP的情況進行描述。

管理結構包括主要研究者、主要參加人員、指導委員會、管理/監查/評價人員、臨床試驗機構、統計分析人員、中心實驗室設施、合同研究組織（C.R.O.）及配送管理等。

實施GCP的情況指試驗參加人員的培訓、監查/稽查情況、發生嚴重不良事件的報告制度、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及研究中發生的問題及其處理措施等。1.4 試驗設計

1.4.1 試驗總體設計及方案的描述

試驗的總體設計（如平行設計、交叉設計等）和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式，試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。包括下列方面：治療方法（藥物、劑量和具體用法）、受試研究對象及樣本量、設盲方法和程度（非盲、單盲、雙盲等）、對照類型、研究設計（平行、交叉）、分組方法（隨機、分層等）、試驗各階段的順序和持續時間（包括隨機化前和治療后、撤藥期和單盲、雙盲治療期，應指明患者隨機分組的時間，盡量采用流程圖的方式以直觀表示時間安排情況）、數據稽查及安全性問題或特殊情況的處理預案、期中分析情況。1.4.2 試驗設計及對照組選擇的考慮

應闡明所設對照的確定依據及合理性。

對試驗設計中涉及的藥物的清洗期、給藥間隔時間的合理性的考慮應進行說明。如果未采用隨機化分組，則應詳細解釋和說明用以有效克服系統選擇性偏倚的其他技術措施。

如果研究中不設對照組，應說明原因。1.4.3 研究對象的選擇

確定合理可行的入選標準、排除標準和剔除標準。

根據研究目的確定入選標準，說明適應癥范圍及確定依據，選擇公認的診斷標準，注意疾病的嚴重程度和病程、病史特征、體格檢查的評分值、各項實驗室檢驗的結果、既往治療情況、可能影響預后的因素、年齡、性別、體重、種族等。必要時進行合理的論證。

從安全性和試驗管理便利性考慮的排除標準應進行說明，并注意排除標準對整個研究的通用性及安全有效評價方面的影響。

事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述。1.4.4 試驗過程

詳細描述試驗用藥在臨床試驗中的應用過程及其相關事宜。列出試驗用藥的名稱、劑型、規格、來源、批號（如采用多個批號，對各受試者采用的藥物批號應登記）、效期及保存條件，對特殊情況的對照藥品應進行說明和評價。對試驗用藥的用法用量（包括劑量及其確定依據、給藥途徑、方式和給藥時間安排）應詳細描述。

詳細描述隨機化分組的方法和操作，說明隨機號碼的生成方法，應在附件中提供隨機表（多中心的研究應按各中心分別列出）。

描述盲法的具體操作方式（如何標注瓶簽、編盲過程、設置應急信件，雙模擬技術等）、緊急破盲的條件、數據稽查或期中分析時如何確保盲法的繼續、無法設盲或可以不設盲的合理理由并說明如何控制偏倚。

描述除試驗藥品外的其他藥品的使用、禁用、記錄情況及其規定和步驟，并評價其對受試藥物的結果觀察的影響，闡明如何區分和判斷其與受試藥物對觀察指標的不同效應。描述保證受試者良好依從性的措施（如藥品計數、日記卡、血/尿等體液標本藥物濃度測定、醫學事件監測等）。1.4.5 有效性和安全性指標

包括具體的有效性和安全性指標、實驗室檢查項目、測定時間安排、檢測方法、負責人員、流程圖、注意事項、各種指標的定義及其檢測結果（如心電圖、腦電圖、影像學檢查、實驗室檢查等）。說明不良事件數據的獲得方法，實驗室檢查發現的不良事件的判斷標準及其處理等。

如采用的有效性或安全性指標是非常規、非標準的特殊指標，應當對其準確性、可靠性和相關性進行說明。

判斷療效的主要終點指標應清晰闡述，并提供相應的確定依據（如出版物、研究指導原則等）。如使用替代指標，應提供相應依據。

測定藥物濃度時，詳細說明生物樣本的采樣時間和服藥時間之間的相隔時間，服藥及采取標本時，飲食、合并用藥、吸煙、飲酒和喝咖啡等的可能影響。

樣本處理和測量方法應進行方法學確證，特殊情況應加以說明。1.5.3.3 與安全性有關的實驗室檢查、生命體征及體格檢查

對每項實驗室檢查值及生命體征、體格檢查指標進行描述，對試驗過程中每一時間點（如每次訪視時）的每個指標也應描述。提供相應的分析統計表，包括實驗室檢查出現異?；虍惓Ｖ颠_到一定程度的受試者人數。

根據專業判斷，在排除無臨床意義的與安全性無關的異常外，對有臨床意義的實驗室檢查異常應逐例加以分析說明，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關系（如與藥物劑量、濃度的關系、與合并用藥的關系等）進行討論。1.5.3.4 安全性小結

對受試藥的總體安全性進行小結，重點關注導致給藥劑量調整的或需給予其他治療的或導致停藥的或導致死亡的不良事件。闡述所發生的不良事件對受試藥臨床廣泛應用時的可能意義。1.5.4 討論和結論

對臨床研究的有效性和安全性結果進行總結，討論并權衡受試藥的利益和風險。不要簡單地重復結果，也不要引出新的結果。結論應清晰明確，對其意義和可能的問題應結合文獻加以評述，闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益和需注意的問題以及今后進一步研究的意義。1.5.5 統計分析報告

統計分析報告列于附件中，統計分析報告的內容包括以下幾部分：

1）對整個臨床試驗中資料的收集和整理過程的簡單描述。包括：臨床試驗的目的和研究設計、隨機化、盲法及盲態審核過程、主要指標和次要指標的定義、統計分析集的規定、以及在資料整理過程中對缺失值和離群值的處理等內容。

2）對統計模型進行準確而完整地描述。包括選用的統計分析軟件（注明統計軟件全名及版本）、統計描述的內容、對檢驗水準的規定，以及進行假設檢驗和建立可信區間的統計學方法的選擇及其理由。如果統計分析過程中進行了數據變換，應同時提供數據變換的理由和依據。3）各組病例入選時的基線特征描述及統計檢驗結果。

4）療效/效應的分析包括各組病例的各類觀察指標（主要指標、次要指標等）的統計描述和假設檢驗結果。應給出每個觀察時間點的統計描述結果。列出假設檢驗中的檢驗統計量、P值。例如，兩個樣本的t檢驗的結果中應包括每個樣本的例數、均值和標準差、最小和最大值、兩樣本比較的t值和P值；用方差分析進行主要指標有效性分析時，應考慮治療、中心和分析指標基線值的影響，進行協方差分析；對于交叉設計資料的分析，應包括治療順序資料、治療順序中的患者數、每個階段開始時的基線值、洗脫期及洗脫期長度、每個階段中的脫落情況，以及用于分析治療、階段、治療與階段的交互作用方差分析表。

5）各組病例安全性評價，主要以統計描述為主，包括用藥/暴露情況（用藥持續時間、劑量、藥物濃度）、不良事件發生率及不良事件的具體描述；實驗室檢測結果在試驗前后的變化情況；發生異常改變及其與試驗用藥品的關系。

6）多中心研究時，內容應包括各中心受試者的入選情況，試驗方案的偏離、人口學等基線數據的描述性分析，主要療效指標和次要療效指標的統計描述，發生的不良事件的情況及處理和描述性分析。

以上結果應盡可能采用統計表、統計圖表示。統計分析結論應用精確的統計學術語予以闡述。所有統計計算程序應以文件形式保存以便核查。1.5.6 多中心臨床試驗中各中心的小結

多中心研究的各中心應提供小結表（見附件的樣表）。各中心小結表一般由該中心的主要研究者填寫，須有該單位的蓋章及填寫人的簽名。內容應包括該中心受試者的入選情況、試驗過程管理情況、發生的嚴重和重要不良事件的情況及處理等，各中心主要研究者對所參加的臨床試驗的真實性的承諾等。1.6 參考文獻

以溫哥華格式(Vancouver style)列出研究報告的有關參考文獻，其主要文獻的復印件列于附件中。

2、I期臨床試驗

2.1 耐受性試驗的報告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗目的 4)試驗管理

5)試驗總體設計及方案的描述 6)對試驗設計的考慮

7)受試者選擇（入選標準、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、排除標準、例數）8)受試藥物（名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）9)給藥途徑（包括給藥途徑的確定依據）

10)劑量設置（初試劑量、最大試驗劑量、劑量分組）及確定依據 11)試驗過程/試驗步驟

12)觀察指標（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）觀察表 13)數據質量保證 14)統計處理方案 15)試驗進行中的修改

16)試驗結果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項觀察指標的結果、數據處理與分析、發生的不良事件的觀察及分析）17)結論

18)有關試驗中特別情況的說明 19)主要參考文獻目錄

20)附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、14）

2.2 臨床藥代動力學試驗的報告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗目的 4)試驗管理

5)試驗總體設計及方案的描述 6)對試驗設計的考慮

7)受試者選擇（入選標準、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、實驗室檢查、排除標準、例數）8）受試藥物（名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）9）給藥途徑及確定依據 10）劑量設置及確定依據

11）生物樣本采集（樣本名稱、采集時間、處置方法）及試驗過程 12）生物樣本的藥物測定

分析方法的詳細描述及選擇依據（儀器設備、分析條件、所用對照品如被測藥物、代謝物、內標物的純度）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準確度、提取回收率、標準曲線等）

樣本穩定性考察及測定方法的質量控制

數據質量保證 13）統計處理方案 14）試驗進行中的修改

15）研究結果數據（20％受試者的樣品色譜圖及隨行質控樣品色譜圖、各種生物樣本實測數據、數據處理、統計方法及結果、藥代動力學參數、藥—時曲線）

16）發生的不良事件的觀察及分析（包括實驗室檢查結果）17）結果分析與評價（應包括不良反應觀察）18）結論

19）有關試驗中特別情況的說明 20）主要參考文獻

21）附件（1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、14）

3、II/III期臨床試驗的報告格式 1）首篇 2）引言 3）試驗目的 4）試驗管理

5）試驗設計及試驗過程

試驗總體設計及方案的描述

對試驗設計及對照組選擇的考慮

適應癥范圍及確定依據

受試者選擇（診斷標準及確定依據、入選標準、排除標準、剔除標準、樣本量及確定依據）

分組方法

試驗藥物（包括受試藥、對照藥的名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）

給藥方案及確定依據（包括劑量及其確定依據、給藥途徑、方式和給藥時間安排等）

試驗步驟（包括訪視計劃）

觀察指標與觀察時間（包括主要和次要療效指標、安全性指標）

療效評定標準

數據質量保證

統計處理方案

試驗進行中的修改和期中分析 6）試驗結果

受試者分配、脫落及剔除情況描述

試驗方案的偏離

受試者人口學、基線情況及可比性分析

依從性分析

合并用藥結果及分析

療效分析（主要療效和次要結果及分析、療效評定）和療效小結

安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描述和分析、嚴重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關的實驗室檢查、生命體征和體格檢查結果分析）和安全性小結 7）試驗的討論和結論 8）有關試驗中特別情況的說明 9）臨床參加單位的各中心的小結 10）主要參考文獻目錄

11）附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14）

4、生物利用度/生物等效性試驗的報告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗目的 4)試驗管理

5)試驗總體設計及方案的描述 6)對試驗設計及參比藥選擇的考慮

7)受試者選擇（入選標準、年齡、性別、體重、體格檢查、實驗室檢查、排除標準、例數）8)試驗藥物（包括受試藥和參比藥的名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）9)給藥途徑及確定依據 10)劑量及確定依據

11)生物樣本采集（樣本名稱、采集時間、處置方法）及試驗過程 12)生物樣本的藥物測定

測定方法（儀器、試劑）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準確度、回收率、標準曲線等）樣本穩定性考察

測定方法的質量控制 13)數據質量保證

14)試驗進行中的修改和分析 15)研究結果數據

20％受試者的樣品色譜圖及隨行質控樣品色譜圖

血藥濃度— 時間曲線（個體與平均）

實測數據、數據處理、統計方法和結果

藥代動力學參數 16)生物等效性評價

17)發生的不良事件的觀察及分析（包括實驗室檢查結果）18)有關試驗中特別情況的說明 19)主要參考文獻

21）附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14）

（三）附件

1、倫理委員會批準件

2、向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本

3、臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職責及其簡歷

4、臨床試驗研究方案、方案的修改內容及倫理委員會對修改內容的批準件

5、病例報告表（CRF）樣本

6、總隨機表

7、試驗用藥物檢驗報告書及試制記錄（包括安慰劑）

8、陽性對照藥的說明書，受試藥（如為已上市藥品）的說明書

9、試驗藥物包括多個批號時，每個受試者使用的藥物批號登記表 10、20%受試者樣品測試的色譜圖復印件，包括相應分析批的標準曲線和QC樣品的色譜圖復印件、受試者個體的藥—時曲線

11、嚴重不良事件及主要研究者認為需要報告的重要不良事件的病例報告

12、統計分析報告

13、多中心臨床試驗的各中心小結表

14、臨床研究主要參考文獻的復印件

（四）樣表

1、研究報告封面標題樣本 研究名稱： 研究編號： 受試藥物通用名：

藥品注冊申請人：（蓋章）研究開始日期 : 研究完成日期: 主要研究者：（簽名）研究負責單位：（蓋章）

申請人的聯系人: 聯系方式(電話、e－mail、通信地址)： 報告日期： 原始資料保存地點：

2、研究報告摘要樣表 藥品注冊申請人 研究藥物名稱 研究名稱： 研究人員：

該研究的發表論文（參考文獻）目錄： 研究時間：開始時間 結束時間 研究目的： 研究方法：

受試者數（計劃的和分析的）： 入選及剔除標準：

受試藥物的規格、批號、用法用量： 對照藥物的規格、批號、用法用量： 評價標準

療效指標（主要和次要的）: 安全性指標： 判斷標準： 統計方法： 結果和結論 有效性結果： 安全性結果： 結論: 報告日期：

3、多中心臨床試驗的各中心小結樣表 多中心臨床試驗的各中心小結表 臨床試驗題目 臨床試驗批件號 批準日期 藥品注冊申請人

臨床試驗機構及專業名稱 本中心試驗負責人姓名 職務/職稱 參加試驗人員（可提供附表）

提供姓名、職稱、所在科室、研究中分工等信息 倫理委員會名稱 倫理委員會批準日期 第一個受試者 入組日期 最后一個受試者 結束隨訪日期

試驗計劃入組受試者數 篩選人數

入組（隨機化）人數 完成試驗人數 未完成試驗人數 受試者入選情況一覽表（可提供附表）

需提供所有簽署知情同意書的受試者編號（或姓名縮寫）、知情同意日期、篩選失敗原因、入組日期、藥物編號、未完成試驗者的中止原因與日期。主要數據的來源情況

說明與臨床療效、安全性相關的主要指標的設定依據。說明采集數據的儀器、檢測方法、實驗室和正常值范圍。試驗期間盲態保持情況 試驗盲態：□雙盲 □單盲 □非盲

如果是雙盲試驗，有無緊急揭盲？□無 □有 如有，提供緊急揭盲受試者詳細情況 嚴重和重要不良事件發生情況 嚴重不良事件：□無 □有 重要不良事件：□無 □有

如有，提供發生嚴重和重要不良事件受試者情況及與試驗藥物的關系判斷。臨床試驗監查情況

委派臨床試驗監查員單位：□申請人 □CRO 監查次數： 監查質量評價： 主要研究者的評論

本中心主要研究者對本項臨床試驗的質量控制和試驗情況作出評論，并對試驗結果的真實性作出聲明。本中心主要研究者簽名： 日期： 本中心臨床試驗機構 管理部門審核意見 蓋章： 日期：

備注：臨床試驗題目應明確臨床試驗的分期和項目。

三、名詞解釋

意向性治療原則（Intention To Treat Principle）：以想要治療病人（即計劃好的治療進程）為基礎進行評價的處理策略，而不是基于實際給予的治療。這一原則認為，治療方案的效果最好是基于治療病人的意向而不是實際給予病人的處理來判斷。其結果是隨機到每一個處理組的病人即應作為該組的成員被隨訪、評價和分析，無論他們是否依從計劃的處理過程。

全分析集（Full Analysis Set）:盡可能按意向性治療原則的理想的病例集，由所有隨機化的受試者中排除了最少和不合理的病例而得到。

符合方案集（Per Protocol Set）：又稱有效病例、有效樣本、可評價病例樣本。由充分依從于試驗方案以保證這些數據會按所基于的科學模型而表現治療效果的病例子集所產生的數據集。依從性包括以下一些考慮，如接受治療，主要指標可以測定以及沒有對試驗方案大的違反等。

安全性分析集：安全性與耐受性評價時，用于匯總的受試者集稱為安全性數據集。安全性數據集應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。

替代指標（Surrogate variable）: 是指在直接測定臨床效果不可能或不實際時，用于間接反映臨床效果的觀察指標。

重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除嚴重不良事件外，發生的任何導致采用針對性醫療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常。

嚴重不良事件（Severe Adverse Event）:指在任何劑量時發生的不可預見的以下臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的住院治療時間；導致持續的或顯著的功能喪失，或導致先天性畸形或出生缺陷。

四、參考文獻

1.FDA：Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988年7月）

2.ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）3.歐盟EMEA：“Day 70 Critical Assessment Report”（2002年3月）4.SFDA：形式審查要點（2003年）

五、著者

《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則》課題研究組

第四篇：上市前藥物臨床安全性評價與風險評估(五)--臨床試驗安全性數據的總結與評價

發布日期

欄目

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作者

部門

正文內容

20071130

化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價

上市前藥物臨床安全性評價與風險評估

（五）--臨床試驗安全性數據的總結與評

價

楊煥

審評五部 楊煥

摘要：風險評估即患者獲益與風險比最大化的管理思路應貫穿于藥物的整個生命周期。任何一個新藥的風險評估都涉及到數量和質量兩個方面，數量是指安全性數據庫的規模；質量是指臨床試驗設計、實施、結果分析全過程的質量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應報告、歸類、判斷、分析總結的質量。本系列文章從技術評價角度，在分析了解國內外藥物不良反應監測的歷史與發展的基礎上，對上市前安全性數據庫的規模大小和如何保證安全性數據庫的質量方面問題進行了探討，同時也參考和介紹了國外發達國家最新的風險評估和風險控制理念，其目的是為臨床試驗的研究者和注冊申請人提供參考和建議。關于臨床試驗中的安全性數據如何進行總結與評價，自上世紀90年代ICH就相繼發布了藥品注冊的國際技術要求，如ICHE2/E3/E6/E9的內容；國內SFDA在2005年也相繼發布了《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則》和《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》，建議同時參考相關內容。

一、安全性數據的總結和分析

一般原則上要求，只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應列入安全性分析集。對安全性數據的分析總結應在三個層面加以考慮。首先，必須確定受試者用藥/暴露（exposure）的程度，指試驗藥物的劑量、用藥時間，用藥的受試者人數，來決定研究可在多大程度上可以評價安全性；其次，確認常見的不良反應、異常改變的實驗室檢查指標，通過合理的方法進行分類，以合適的統計方法再比較各組間的差異，通過各治療組之間比較分析出那些可能影響不良反應/不良事件發生頻率的因素，如時間依賴性、與劑量或濃度關系、人口學特征等；最后，通過分析因不良事件(不管是否與藥物有關)而退出研究或已死亡的受試者進行分析，來確定嚴重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取臨床處理，如停藥、減少劑量和其他治療手段的不良事件）。

所有不良事件應明確與藥物的因果關系。建議以圖表的方式對出現的不良事件進行總結；對患者個體數據列表；對重點關注的不良事件進行詳細地描述。受試藥和對照藥出現的不良事件均應報告。

1.用藥/暴露的程度 臨床試驗中受試者的用藥/暴露時間建議以藥物使用時間的平均數或中位數來表示，可以采用某特定時程有多少受試者數來表示，同時應按年齡、性別、種族進一步分組，或通過其他方式列出各亞組的數目，如疾病(疾病不止一種)、疾病的嚴重程度、伴隨的其他疾病等。

臨床試驗中受試者的用藥/暴露劑量以中位數或平均數來表示，可以表示成每日平均劑量下有多少受試者數。試驗的總結報告可以將用藥/暴露劑量和用藥/暴露時間結合起來表示（劑量-時間），如在一個普通劑量、最大劑量或最大推薦劑量下有一定暴露時間(至少1個月)的患者數。有時劑量用實際每日給予量，即累積劑量更合適，根據mg/kg或mg/m2為單位計算。同時暴露于不同劑量下的患者可根據年齡、性別、種族或其他情況進一步分組。

臨床安全性分析中，鼓勵盡可能提供同時提供發生不良事件或實驗室檢查異常時的藥物濃度數據，如某一不良事件發生時的濃度、最高血藥濃度、曲線下面積等信息，有助于明確其與不良反應及實驗室結果異常之間的關系。2.不良事件的描述和分析

描述所發生的不良事件最簡單用粗率(crude rate)表達，粗率是根據發生不良事件的患者數除以接受研究治療的患者總數而得到的，是不良事件發生情況的最通用的度量方法,也是產品說明書中最常用的一種指標。

臨床報告中對臨床試驗中受試藥物和對照藥物的所有不良事件均應進行描述和分析，并以圖表方式直觀表示，所列圖表應按不良事件累及人體的器官系統顯示其發生頻度、嚴重程度以及與用藥的因果關系。

注意提供重度癥狀和體征的處理(TESS)數據表格，表中應包括每一例不良事件，每個治療組出現此事件的患者數及發生率。若屬于腫瘤化療周期性的治療，應列出每一周期中所出現的不良反應結果。

分析時需要比較受試組和對照組不良事件的發生率，最好結合事件的嚴重程度(建議使用WHO，NCI毒性分級標準，如輕、中、重度)及因果判斷分類進行。需要時尚應分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征及人口學特征的相關性。

每件嚴重不良事件和主要研究者認為需要報告的重要不良事件應單獨羅列進行總結和分析，需要特別關注死亡、其他危重或重度不良事件，內容還應包括可相關的實驗室檢查、生命體征及體檢的異常結果。并在附件中附病例報告，提供內容包括病例編號、人口學特征、發生的不良事件情況（發生時間、嚴重程度、持續時間、處理措施、結局）和因果關系判斷等。

3.與安全性有關的臨床實驗室檢查、生命體征及體格檢查

對每項實驗室檢查值及生命體征、體格檢查指標進行描述，對試驗過程中每一時間點（如每次訪視時）的每個觀察指標也應描述。提供相應的分析統計表，包括實驗室檢查出現異常或異常值達到一定程度的受試者人數。每個分析中應給出實驗室數據的正常值范圍。根據專業判斷，在排除無臨床意義的與安全性無關的異常外，對有臨床意義的實驗室檢查異常應逐例加以分析說明，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關系（如與藥物劑量、濃度的關系、與合并用藥的關系等）進行討論。

二、安全性數據的分析和評價

在臨床試驗的早期，安全性評價主要是探索性的，且只能發現常見的不良反應；在后期，一般可通過較大的樣本進一步了解藥物的安全性。后期的對照試驗是一個重要的、以無偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應的方法。

為了說明新藥在安全性和耐受性方面與其他藥物或該藥物的其他劑量比較的優效性或等效性，可設計某些試驗。這種評價需要相應的確證性試驗的支持，這與相應的有效性的評價要求是相同的。

構成安全性評價的資料則主要來源于不良事件的臨床癥狀體征、實驗室檢查等。要求從受試者中收集的安全性和耐受性信息應盡可能全面，包括受試者出現的所有不良事件的類型、發生時間、嚴重程度、處理措施、持續的時間、轉歸以及藥物劑量與試驗用藥物的關系。

1.統計方法和分析

藥物安全性評價的常用統計指標為不良事件發生率和不良反應發生率。當試驗時間較長、有較大的退出治療比例或死亡比例時，需用生存分析計算累計不良事件發生率。用于評價藥物安全性和耐受性的方法以及度量準則依賴于非臨床研究和早期臨床研究的信息、該藥物的藥效學和藥代動力學特性、服藥方法、受試者類型以及試驗的持續時間等。

在大多數的臨床試驗中，對安全性與耐受性的評價常采用描述性統計方法對數據進行分析，必要時輔以可信區間以利于說明。

所有的安全性指標在評價中都需十分重視，其主要分析方法需在研究方案中指明。無論是否認為與處理有關，所有的不良事件均需列出。在安全性評價中，研究人群的所有可用資料均需考慮。實驗室應提供檢查指標的度量單位以及參考值范圍，毒性等級也必須事先確定，并說明其合理性。2.相關性分析和評價

臨床試驗的具體實施應嚴格按照GCP 要求進行,不僅要將臨床試驗中發生的所有不良事件記錄在病例報告表（CRF）上,且須將所有不良事件列表進行相關性分析并對安全性數據進行評價:(1)檢查用藥情況(劑量、用藥持續時間、患者數量等)以判斷安全性程度;

(2)需注意對常見的不良事件和實驗室檢查異常進行鑒別分析,以判斷影響不良反應/不良事件的因素;

(3)鑒別嚴重不良事件或其它不良事件是否與用藥有關。

國際上有多種方法判斷藥物不良事件的因果關系,分析關聯性。WHO 采用6 級評價標準。我國要求上市前藥品臨床試驗不良反應采用5級評價標準:肯定有關、可能有關、可能無關、無關、無法判定;上市后不良反應相關性評價標準與WHO一致,采用6級標準:肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價。

三、臨床試驗中特別關注和需要評價的安全性問題

針對在臨床研究計劃中特別需要關注的安全性問題，參考近年美國FDA和歐盟EMEA指南中對于新藥上市前申報（NDAs）的要求，目前建議，澄清下列嚴重不良反應問題已作為所有新藥申請的重要部分內容：

1.藥物相關的心臟QTc間期延長；

2.藥物相關的肝毒性； 3.藥物相關的腎毒性；

4.藥物相關的骨髓毒性；

5.藥物-藥物相互作用；

6.藥物代謝的多態性問題。

根據以往的經驗，在臨床開發計劃的實施中通過正確評價，通常就可以發現新藥是否具有以上這些特性。雖然FDA認為在所有的新藥申請中要解決這些方面的問題是非常重要的，但妥善解決所有這些問題也不一定都要獲取額外的數據，或者進行專門的研究，但對于心臟QT/QTc間期這些問題，一般建議均需進行專門的臨床前和臨床研究,詳見ICHE14中的國際技術要求（非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價）。上述藥物的一些潛在的嚴重不良反應可能與生物制品有關，進行生物制品申報（biologics license applications，BLAs）需關注。另外，對于細胞因子、抗體、其他重組蛋白等生物制品，以及基于細胞、基因和組織的治療，還需要對以下額外的問題進行評價，這里所列出問題取決于所研發生物制品的特性。

1.生物制品潛在的重要問題包括對免疫原性評價，中和抗體形成的發生率和后果，與結合抗體形成有關的發生潛在不良事件/不良反應的可能性。

2.對于基于基因治療的生物制品，其非靶細胞的轉染和通過密切接觸的感染傳播性，以及用于長期持續轉染產品的遺傳穩定性，這些都屬于重要的安全性問題。

3.對于基于細胞治療的生物制品，特別要注意對細胞向最初治療的用藥部位（靶器官）以外的部位分布、遷移及生長有關的不良事件/不良反應進行評價，像細胞生存和死亡有關的不良事件，也許在此類產品使用很長時間后才會出現。

對以上NDAs和BLAs特有的安全問題進行評價時，建議申請人通過合理的注冊管理程序與藥品管理機構的相關的審評人員一起討論。

綜上，每個臨床試驗的安全性評價應包括對所有不良事件的匯總和分析，對所有信息包括臨床實驗室參數異常進行列表、分析、討論和評價。重點關注1)導致給藥劑量調整;2)需給予其他治療;3)導致停藥;4)導致死亡的嚴重不良事件；應明確風險性較高的患者或治療組。對數量較少的特殊人群，如兒童、老年人、藥物代謝和排泄有障礙者等應特別的關注。闡述所發生的不良事件對受試藥物臨床廣泛應用時的可能意義。最后結合藥物有效性的結果，討論并權衡受試藥物的獲益和風險。闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益和需關注的安全性問題，以及今后進一步研究的意義。

總之，一個藥物能否成為安全有效的藥品, 最終需要通過風險/獲益的綜合評價來確定。

參考文獻：

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18．SFDA（CDE）:《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則》，2005年發布

第五篇：《成人用藥數據外推在兒科人群藥物臨床試驗及相關信息使用的技術指導原則》(征求意見稿)(共10頁)課件

成人用藥數據外推在兒科人群藥物臨床試驗及相關信息使用的技術指導原則

（征求意見稿）

國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心1

1.概述

目前，全球的兒科人群藥物超說明書使用現象十分普遍，在我國也不例外。其主要原因包括兒科患者（以下簡稱患兒）數量少于成人、在患兒開展臨床試驗存在特有的倫理挑戰、研究中需要為患兒提供特殊保護等等，這些原因使得開展兒科人群藥物臨床試驗的難度遠遠大于成人?；谏鲜鲈?，難以通過大規模確證性臨床試驗獲得患兒的研究數據，支持其用于每個特定年齡階段的安全性和有效性。另一方面，從倫理學考慮，采用新技術和建立新方法，減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗，有利于使兒科人群的痛苦最小化。因此，盡可能減少兒科人群藥物臨床試驗中的受試者數量，最大程度利用已有數據，通過數據外推來完善和豐富兒科人群用藥信息，指導臨床用藥，成為了保證患兒用藥安全的重要和必要的途徑。

本指導原則重點介紹數據外推的概念和框架，闡述兒科人群藥物臨床試驗數據外推的基本原則和要求，供研發企業參考?？紤]到目標人群、治療領域和藥物性質的差異，數據外推方法具有其多樣性和靈活性，本指導原則僅提出數據外推的一般考慮。鼓勵申請人在兒科人群藥物開發的早期階段與監管部門就數據外推進行溝通。

應用本指導原則時，應同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）、人用藥品注冊技術規范國際協調會（ICH）和國內外其他

相關指南要求。

本指導原則不具有強制性的法律約束力，僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，隨著科學研究的進展本指導原則中的相關內容會不斷完善。2.概念

外推的方法已廣泛應用于藥物開發領域，如動物試驗數據外推至人體試驗以確定首劑量、健康志愿者藥代動力學數據外推至患者人群、相同機制藥物或類似機制藥物之間藥效學數據外推等。

本指導原則中的數據外推通常是指：通過科學的研究方法，將已知人群的研究信息和結論，擴展到未知人群（目標人群）從而減少在未知人群開展不必要的研究。

兒科人群藥物臨床試驗所使用的數據外推的主要原理是出于倫理學和效率方面的考慮，避免在目標人群開展不必要的研究，從而減少倫理學擔憂，并將資源分配到最需要開展研究的領域。3.框架

數據外推包括外推假設、外推計劃、外推分析，以及減低不確定性及風險等幾個主要要素，外推假設、外推計劃和外推分析是一個序貫且循環往復的過程。這個過程貫穿兒科人群藥物開發的整個生命周期，包括上市前和上市后階段。

3.1建立外推假設

整合已知數據，評價已知人群與目標人群的相似性和差異點，借助建模模擬的方法，明確提出外推假設，獲得預測指標。

“已知數據”的來源包括體外試驗、動物實驗、臨床試驗、流行病學研究、臨床觀察性研究、類似藥物研究、文獻等。

評估“相似性”的考慮點包括疾病相似性（病因、病理生理、臨床表現、病程特征等）、人體內藥物代謝及作用的相似性（藥代動力學、藥效學、藥理作用機制等）、臨床有效性和安全性評價指標的相似性及標準一致性等。

通常，預測人群間的相似度越高和預測準確度越高時，外推的可能性越大，所需額外研究數據的必要性越低。相反，如果預測人群間的相似度越低或難以預測，或者，預測準確度的影響因素越多或影響因素較難明確時，外推的可能性越小，所需額外研究數據的必要性越高。

3.2設計外推計劃

基于外推假設，制訂目標人群研究，包括哪些數據可以直接通過外推獲得，哪些需要設計簡化的臨床試驗或完整系統的臨床試驗。

外推計劃分為以下三種：完全外推、部分外推和不進行外推?！巴耆馔啤钡耐馔萍僭O通常需要滿足：目標人群與已知人群間具有高度相似性，并且，假設（預測）具有高度準確性。

“部分外推”的外推假設通常需要滿足：目標人群與已知人群間具

有一定相似性，和/或，假設（預測）具有一定不確定性。

“不進行外推”的外推假設通常需要滿足：目標人群與已知人群間不具有相似性，和/或，假設（預測）具有高度不準確性。

3.3實施外推分析

解釋在目標人群中獲得的有限數據，驗證外推假設，確證/驗證已知人群和目標人群相似性。如假設未被驗證，修改完善建模模擬，調整更新外推假設和外推計劃，再進行外推分析。3.4減低不確定性及風險

應充分評價數據外推的可靠性，明確不確定性和風險，提出減低不確定性和風險的策略。若基于目標人群的驗證性數據有限，可能難以在上市前解釋這些不確定性和風險，則需要制訂上市后研究計劃。4.建模模擬

建模模擬（Modeling and Simulation，M&S）是基于數據（體外、動物、臨床、文獻）、假設（基于數學/統計模型描述數據）、學習（保留與假設相關的信息）、預測（基于假設的數據模擬預測和優化未來的試驗結果）和確證（與外部數據比較）的數據模型方法。

建模模擬并不能完全替代兒科人群藥物臨床試驗，應被看作是一種優化方法，用于匯總數據，描述已知人群的特征并量化評估人群間差異，為后續研究決策提供預測證據。通過建模模擬選擇最利于信息獲取的試驗人群，確定最合理的樣本量，預測給藥劑量等。建模模擬

的條件很復雜，需要考慮到與目標適應癥、目標人群、試驗藥物相關的各個因素。

需要注意的是，鑒于現有知識理論的不足，對于人體生長發育不同階段的差異無法做到精確的判斷，會給建模模擬帶來困難。在外推假設時需要充分考慮到知識局限性和不確定性對建模模擬數據結果的影響并予以分析。5.基本原則和要求 5.1.中國成人數據的外推

成人臨床試驗數據的合理使用可以避免不必要的兒科人群臨床試驗的開展，將有限的兒科人群試驗資源合理安排在研究的關鍵環節?；诂F有認識，成人臨床試驗數據向兒科人群的外推僅限于療效數據；而兒科人群安全性數據的獲得則需要在兒科人群中開展試驗。

決策（或推斷）成人臨床試驗療效數據能否外推以及如何外推是有科學基礎的。首先，需要對所有可獲得的信息和數據進行綜合分析，包括不同年齡段人群器官功能的差異及對藥理學特征的影響、疾病知識、流行病學情況、非臨床實驗數據、相同或類似機制藥物在成人及兒科人群間的藥動學、藥效學、臨床有效性和安全性差異等。然后，從以下2個方面進行決策（或推斷）：

（1）目標適應癥的疾病進程和治療反應在成人和兒科人群間是否相似；

（2）藥物的體內暴露效應關系（Exposure-Response relationship）

在成人和兒科人群間是否相似。

如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數據后，結論支持（1）和（2）均相似，那么，可選擇合適的兒科人群開展多劑量的單次給藥PK試驗，通過藥物體內暴露（PK數據）的橋接，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。隨后，采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數據，同時，可以驗證擬定劑量的合理性。

存在一種特殊情況，如果（1）和（2）均相似，但藥物僅通過局部暴露發揮藥效作用且有充分的證據支持擬用于兒科人群的劑量與成人劑量相同時（如局部外用藥物），可以不再開展兒科人群的PK試驗來探索劑量，僅采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數據，同時，可以驗證擬定劑量的合理性。

如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數據后，結論支持（1）相似，（2）不相似或難以確定，那么，可以選擇合適的兒科人群開展PK/PD試驗，用以揭示該藥物在兒科人群的體內暴露效應關系，并與成人的體內暴露效應關系進行比較。如果證明可以外推，則采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數據，同時，可以驗證擬定劑量的合理性。如果比較結果提示不具備外推成人療效數據的條件，那么，需開展全面系統的兒科人群藥物臨床試驗。

如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數據后，結論支持（1）和（2）均不相似或難以確定，不具備外推成人療效數據的條件，那么，需開展全面系統的兒科人群藥物臨床試驗。

以上方法也適用于決策（或推斷）大年齡段兒科人群的藥物臨床試驗數據向低齡兒科人群的外推。5.2.國外兒科人群數據的外推

在國外已有兒科人群藥物臨床試驗數據的情況下，首先應評價不同國家或地區的疾病流行病學、病因、發病機理和疾病進展預后等是否存在差異；在此基礎上，評價國內外成年患者試驗數據中，重點針對種族差異進行評價，包括是否存在臨床藥理學和治療學（醫療實踐、安全有效性數據）等方面的差異，如在上述各方面差異性比較中有充分證據表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數據。

5.3.已有文獻或其他支持性數據的外推

原則上，前瞻性研究是作為制定和完善說明書的重要依據。但就兒童用藥而言，有一些藥物已在兒科人群的臨床實踐中廣泛超說明書使用。這些廣泛超說明書使用的兒童用藥通常都可以查詢到大量國內外臨床應用的文獻，包括研究者發起的各類研究，有的兒童用藥信息已被納入臨床用藥指南，有的已被制定成為專家共識。此類已有大量相關文獻信息的藥物，在采用已有信息作為修訂、完善說明書中兒科人群用藥信息的主要依據時，應按照回顧性數據匯總分析的方法和標

準進行研究和評價。

對于多個獨立開展的各類研究結果進行文獻匯總和分析時，應采用Meta分析的方法。目前，Meta分析方法已建立針對多個不同來源數據（包括文獻數據的匯總分析以及將該分析作為關鍵性證據）的體系。雖然，與前瞻性研究的提出假設、再驗證假設的過程相比，回顧性研究在客觀性和穩健性方面存在不足，但在一些特定情況下，例如對于難以實施大規模確證性研究的兒科用藥，通過Meta分析的方法，采用系統的回顧性研究，仍可以形成較為確定和可靠的結果，用于支持說明書的完善和修訂。

在采用Meta分析時，應嚴格按照Meta分析方法學的要求，預先制定分析計劃，全面和系統地收集所有相關研究的信息，并逐個進行嚴格的評價和分析，根據每個研究的質量不同分別進行處理，再用定量合成的方法對資料進行統計學分析，最終得出綜合的結論。同時，在針對每個臨床試驗進行評價時，除關注研究設計的質量，還應考慮數據質量，保證納入分析的數據具備真實可靠性和完整性。

英文縮寫

[5] 兒科人群藥代動力學研究技術指導原則, CFDA-CDE, 2014年7月11日發布.[6] 兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則, CFDA-CDE,2016年3月7日發布.