第一篇：生物制品穩定性研究技術指導原則(試行)[最終版]

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生物制品穩定性研究技術指導原則（試行）

一、前言

穩定性研究是貫穿于整個藥品研發階段和支持藥品上市及上市后研究的重要內容,是產品有效期設定的依據，可以用于對產品生產工藝、制劑處方、包裝材料選擇合理性的判斷，同時也是產品質量標準制訂的基礎。為規范生物制品穩定性研究，制定本技術指導原則。

本技術指導原則適用于生物制品的原液、成品或中間產物等的穩定性研究設計、結果的分析等。對于一些特殊品種，如基因治療和細胞治療類產品等，還應根據產品的特點開展相應的研究。

生物制品穩定性研究與評價應當遵循本指導原則，并應符合國家藥品管理相關規定的要求。

二、研究內容

開展穩定性研究之前，需建立穩定性研究的整體計劃或方案，包括研究樣品、研究條件、研究項目、研究時間、運輸研究、研究結果分析等方面。

生物制品穩定性研究一般包括實際貯存條件下的實時[鍵入文字] 穩定性研究（長期穩定性研究）、加速穩定性研究和強制條件試驗研究。長期穩定性研究可以作為設定產品保存條件和有效期的主要依據。加速和強制條件試驗可以用于了解產品在短期偏離保存條件和極端情況下產品的穩定性情況，為有效期和保存條件的確定提供支持性數據。

穩定性研究過程中采用的檢測方法應經過驗證，檢測過程需合理設計，應盡量避免人員、方法或時間等因素引入的試驗誤差。長期穩定性研究采用方法應與產品放行檢測用方法相一致；中間產物或原液及成品加速、強制條件試驗檢測用方法應根據研究目的和樣品的特點采用合理、敏感的方法。

穩定性研究設計時還應考慮各個環節樣品貯存的累積保存時間對最終產品穩定性的影響。

（一）樣品

研究樣品通常包括原液、成品及產品自帶的稀釋液或重懸液，對因不能連續操作而需保存一定時間的中間產物也應進行相應的穩定性研究。

穩定性研究的樣品批次數量應至少為三批。各個階段穩定性研究樣品的生產工藝與質量應一致（即具有代表性），批量應至少滿足穩定性研究的需要。研究用成品應來自不同批次原液。成品穩定性研究應采用與實際貯存相同的包裝容器與密閉系統；原液或中間產物穩定性研究可以采用與實際[鍵入文字] 應用相同的材質或材料的容器和密封系統。

穩定性研究中可以根據檢測樣品的代表性，合理的設計研究方案，減少對部分樣品的檢測頻度或根據產品特點（如規格）選擇部分代表性檢測項目。原則上，濃度不一致的多種規格的產品，均應按照要求分別開展穩定性研究。

（二）條件

穩定性研究應根據研究目的和產品自身特性對研究條件進行摸索和優化。穩定性研究條件應充分考慮到今后的貯存、運輸及其使用的整個過程。根據對各種影響因素（如溫度、濕度、光照、反復凍融、振動、氧化、酸堿等相關條件）的初步研究結果，制定長期、加速和強制條件試驗等穩定性研究方案。

1．溫度

長期穩定性研究的溫度條件應與實際保存條件相一致；強制條件試驗中的溫度應達到可以觀察到樣品發生降解并超出質量標準的目的；加速穩定性研究的溫度條件一般介于長期與強制條件試驗之間，通?？梢苑从钞a品可能短期偏離于實際保存條件的情況。

2.濕度

如能證明包裝容器與密封系統具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩定性研究可以省略；否則，需要開展相關研究。

[鍵入文字] 3．反復凍融

對于需冷凍保存的原液、中間產物，應驗證其在多次反復凍融條件下產品質量的變化情況。

4．其他

光照、振動和氧化等條件的研究應根據產品或樣品的貯存條件和研究目的進行設計。

另外，液體制劑在穩定性研究中還應考慮到產品的放臵方向，如正立、倒立或水平放臵等。

模擬實際使用情況的研究應考慮產品使用、存放的方式和條件，如注射器多次插入與抽出的影響等。對于一些生物制品，如用于多次使用的、單次給藥時間較長的（如靜脈滴注）、使用前需要配制的、特殊環境中使用的（如高原低壓、海洋高鹽霧等環境）、以及存在配制或稀釋過程的小容量劑型等特殊使用情況的產品，應開展相應的穩定性研究，以評估實際使用情況下產品的穩定性。

（三）項目

考慮到生物制品自身的特點，穩定性研究中應采用多種物理、化學和生物學等試驗方法，針對多個研究項目對產品進行全面的分析與檢定。檢測項目應包括產品敏感的，且有可能反映產品質量、安全性和/或有效性的考查項目，如生物學活性、純度和含量等。根據產品劑型的特點，應考慮設定相關的考察項目，如注射用無菌粉末應考察其水分含量的[鍵入文字] 變化情況；液體劑型應采用適宜的方法考察其裝量變化情況等。對年度檢測時間點，產品應盡可能進行檢測項目的全面檢定。

1．生物學活性

生物學活性檢測是生物制品穩定性研究中的重點研究項目。一般情況下，生物學活性用效價來表示，是通過與參考品的比較而獲得的活性單位。研究中使用的參考品應該是經過標準化的物質。另外，還需要關注應用參考品的一致性和其自身的穩定性。同時，可依據產品自身的特點考慮體內生物學活性、體外生物學活性或其他替代方法的研究。

2．純度

應采用多種原理的純度檢測方法進行綜合的評估。降解產物的限度應根據臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結果的總體情況來制定。長期穩定性研究中，發現有新的降解產物出現或者是含量變化超出限度時，建議對其進行鑒定，同時開展安全性與有效性的評估。對于不能用適宜方法鑒定的物質或不能用常規分析方法檢測純度的樣品，應提出替代試驗方法，并證明其合理性。

3．其他

其他一些檢測項目也是生物制品穩定性研究中較為重要的方面，需在穩定性研究中加以關注。如，含量、外觀(顏色和澄清度，注射用無菌粉末的顏色、質地和復溶時間)、[鍵入文字] 可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分含量、無菌檢查等。添加劑(如穩定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的效期內也可能降解，如果初步穩定性試驗有跡象表明這些物質的反應或降解對藥品質量有不良影響時，應在穩定性研究中加以監測。穩定性研究中還應考慮到包裝容器和密封系統可能對樣品具有潛在的不良影響，在研究設計過程中應關注此方面。

（四）時間

長期穩定性研究時間點設定的一般原則是，第一年內每隔三個月檢測一次，第二年內每隔六個月檢測一次，第三年開始可以每年檢測一次。如果有效期（保存期）為一年或一年以內，則長期穩定性研究應為前三個月每月檢測一次，以后每三個月一次。在某些特殊情況下，可靈活調整檢測時間，比如，基于初步穩定性研究結果，可有針對性的對產品變化劇烈的時間段進行更密集的檢測。原則上，長期穩定性研究應盡可能做到產品不合格為止。產品有效期的制定應根據長期穩定性研究結果設定。強制和加速穩定性研究應觀察到產品不合格。

申報臨床試驗階段的穩定性研究，應可以說明產品的初步穩定性情況。申報生產上市時，穩定性研究應為貯存條件和有效期（保存期）的制定提供有效依據。

（五）運輸穩定性研究

[鍵入文字] 生物制品通常要求冷鏈保存和運輸，對產品（包括原液和成品）的運輸過程應進行相應的穩定性模擬驗證研究。穩定性研究中需充分考慮運輸路線、交通工具、距離、時間、條件（溫度、濕度、振動情況等）、產品包裝情況（外包裝、內包裝等）、產品放臵情況和監控器情況（溫度監控器的數量、位臵等）等。穩定性研究設計時，應模擬運輸時的最差條件，如運輸距離、振動頻率和幅度及脫冷鏈等。通過驗證研究，應確認產品在運輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產品的穩定性，并評估產品在短暫的脫離擬定保存條件下對產品質量的影響。對于需要冷鏈運輸的產品，應對產品脫離冷鏈的溫度、次數、總時間等制定相應的要求。

（六）結果的分析

穩定性研究中應建立合理的結果評判方法和可接受的驗收標準。研究中不同檢測指標應分別進行分析；同時，還應對產品進行穩定性的綜合評估。

同時開展研究的不同批次的穩定性研究結果應該具有較好的一致性，建議采用統計學的方法對批間的一致性進行判斷。同一批產品，在不同時間點收集的穩定性數據應進行趨勢分析，用以判斷降解情況。驗收標準的制定應在考慮到方法學變異的前提下，參考臨床用研究樣品的檢測值對其進行制定或修正，該標準不能低于產品的質量標準。

通過穩定性研究結果的分析和綜合評估，明確產品的敏[鍵入文字] 感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產品的保存條件和有效期（保存期）。

三、標示

根據穩定性研究結果，需在產品說明書或標簽中明確產品的貯存條件和有效期。不能冷凍的產品需另行說明。若產品要求避光、防濕或避免凍融等，建議在各類容器包裝的標簽中和說明書中注明。對于多劑量規格的產品，應標明開啟后最長使用期限和放臵條件。對于凍干制品，應明確凍干制品溶解后的穩定性，其中應包括溶解后的貯存條件和最長貯存期。

四、名詞解釋

降解產物：產品在貯存過程中隨時間發生變化而產生的物質。這種變化可能發生在產品生產過程中或貯存過程中，如脫酰胺、氧化、聚合、蛋白質水解等。

中間產物：生產過程中形成的、為下一步工藝所用的物質，不包括原液。

有效期:產品可供臨床正常使用的最大有效期限（天數、月數或年數）。該有效期是根據在產品開發過程中進行穩定性研究獲得的貯存壽命而確定。

保存期:原液和中間產物等在適宜的貯存條件下可存放的時間。

長期穩定性研究：實際貯存條件下開展的穩定性研究，[鍵入文字] 用于制定產品的有效期和原液的保存期。

加速穩定性研究：高于實際貯存溫度條件下的穩定性研究。通常是指37℃或室溫。

強制條件試驗:影響較為劇烈的條件下進行的穩定性研究，如高溫、光照、振動、反復凍融、氧化等。

[鍵入文字]

第二篇：美國FDA提交藥品和生物制品穩定性文件的指南1987年

美國FDA提交藥品和生物制品穩定性文件的指南

1987年

Ⅰ.導言

本指南提供：

——推薦穩定性研究的設計，以制訂適宜的有效期和儲存要求(見Ⅲ部分)。

——推薦為新藥臨床試驗申請(IND's)和生物制品(Ⅳ部分)、新藥申請(NDA's)(V部分)和生物制品許可證申請(PLA's)(Ⅵ部分)所提交給藥品和生物制品中心(CDB)的穩定性資料和數據。

這個指南是根據21CFRl0．90發布的，申請人可根據指南提交用于人類藥品和生物制品的穩定性文件，也可遵循其他方法。當選擇其他方法時，勸告申請人預先與FDA討論此方法，以防止財務的支出和準備的全部工作提交后被決定不能接受。

目的是提供符合規章要求的方法，如下所列：

新藥臨床試驗申請CFR 312．23(a)(7)

新藥申請CFR 314．50

簡略的新藥申請CFR 314．55

生物制品許可證申請CFR 601．2

增補CFR 314．70

本指南提供的制定有效期方法來自至少三個不同批次的藥品，以保證統計可接受的提議期限可靠。不管怎樣，生產者認識到通過穩定特性的不斷評價來進—步確定估計有效期的可靠是重要的，在生產者的穩定性方案方面，這樣繼續確定有效期將是重點考慮的事。

Ⅱ.定義

1．加速試驗(Accelerated resting)：通過采用最不利的貯存條件，對原料藥或藥物制劑的化學或物理降解增長的速率進行研究設計，其目的是確定動力學參數，以便預言暫定的有效期?！凹铀僭囼灐庇址Q“應力試驗”。

2．批準的穩定性研究草案(Approved stability study protocol)：編寫詳細的計劃以符合批準的新藥申請，同時應用于產生和分析在整個有效期內的可接受的穩定性數據；也可以利用所產生的相近的數據延長有效期。

3．批次(Batch)：按照2l CFR210．3(b)(2)定義，“批次”的意思是一種特定質量的藥品或其他物質，在規定的范圍內具有同一的特性和質量，并且是在相同生產周期內按照相同的生產程序生產的產品。

4．原料藥(Bulk drug substance)：在配制前，具有藥理活性組成的藥品。

5．承諾(Commitment)：由新藥申請、簡略的新藥申請或生物制品許可證申請的申請人簽署的聲明，在一個申請批準以后，在工業生產批次實施(或完成)規定的研究。在提供的特殊產品(容器—密封件)的數據沒有包括其整個有效期時，按承諾獲得的數據來代替自身數據可以被接受，但要有充分的數據和高度的把握來預測有效的結果(例當—個新藥申請批準時穩定性數據僅來自試驗模擬或中間規模而不是生產批次，或當補充件批準時其數據沒有包括整個有效期時)。承諾構成—個協議以：

——實施或完成所希望的研究。

——按照給FDA的規定，定期提交結果。

——一旦發現有不符合藥品批準規格的批次，要從市場撤回：如果申請人能證明這—偏差是單一事件，且不影響藥品的安全性和有效性者，則申請者應立即和復檢部門討論并提供對該批次繼續銷售的正當理由。在銷售藥品中的變化或變質需要按21CFR314．81（b）(1)（ii）要求報告。

6．藥品（Drug product)：按21CFR210．3(b)(4)定義，“藥品”是已完成的制劑(如：片劑、膠囊、溶液劑等)。通常含有—種活性藥物成分，與非活性成分配合，但不是必需的。

7．有效期(Expiration date)：指在容器標簽上注明的時期，是表示在此期間產品能保持在規定的范圍內。如果有效期只有—個月或—年，則可認為產品直到這個月的最后—天都符合規定。

8．有效期限(Expiration dating period)：藥品制造后能保持在所批準規定范圍內的一段時間。有效期限是被用于確定各個批次有效期的，假如在批準的穩定性研究草案規定的標準與得到的數據相符合，僅在報告中被延長，否則，在變動前應補充修訂要求FDA認可是必要的(21CFR314．70（b）(2)(ix))。

9．批次（Lot）：按21CFR 210．3（b）（10）的定義是一批或一批的特定的部分，在規定的限度內，具有相同的性質和質量；或在藥品生產情況下指單位時間內生產的具有相同特性的量或在能保證具有相同性質和質量并符合規定的限度的情況下生產的數量。

10．原始的穩定性數據(Primary stability data)：在藥品中，在適用于市場的貯存條件下，用所建議的密閉容器—密閉件，貯存整個所建議的有效期所得的數據。

11．隨機樣品(Random sample)：選取樣品單位是從一大批的單元中選擇，使得樣品在給定單元中包含的幾率可限定。在樣品中，每—個單元的隨機樣品具有同等的機會，隨機樣品通常在許多統計學教材的隨機數目附表中選擇。

12．穩定性指示的方法學(Stability—Indicating methodology)：定最分析的方法是根據藥品每種活性組分的結構特征、化學的或生物的特性以及從它的降解產物中區分每種活性組分，使得活性組分量能準確測定。

13．穩定性(Stability)：藥品保持在規格標準范圍內，保證其特性、含量(效價)濃度、質量和純度的能力。

14．含量(效價)(Strength)：活性組分要定量測定，其他組分也需要定量，如酒精和防腐劑(見21CFR210．3(b)(16))。

15．應力試驗(Stress testing)：見“加速試驗”。

16．基礎性穩定性數據(Supportive stability bata)：這個數據不同于原始的穩定性數據。例如不投入市場的研究性配方的穩定性數據；關于原料藥物的加速研究；已發表的穩定性數據；由代理機構具有適當的批準信件而參考檔案中其他的提交件；準備投入市場藥品的加速研究；容器有關試驗結果的報告和其他準備制訂有效期和貯存條件的基礎資料的科學原理的闡述。

17．暫定的有效期(Tentative expiration dating period)暫定的有效期是從不是全周期的數據中設定(例加速研究)，并選用準備上市藥品的容器—密閉件。

Ⅲ．穩定性研究的設計和說明

穩定性草案的設計應包含原料藥和藥品的穩定性測定，以及與樣品和分析數據有關的統計的方法學。

穩定性指示方法應通過生產廠家的驗證(與規定的準確度和精確度)、以及充分詳細的描述，以得到FDA實驗室的批準驗證[1]。

按21CFR314．70(d)(5)部分新藥申請規定的修訂看，更應注意嚴格設計穩定性研究的重要性，因為只需通過提交的從批準的穩定性草案中得到的整個貨架壽命的數據能申請延長有

效期，而不需再補充申請。

A．原料藥的概況

在規定的貯存條件下，原料藥穩定性資料有助于在制定配方前對完整分子的特性變化進

行鑒別。對于所有制劑的原料藥，當發現有不穩定特性時，可在穩定性研究的設計草案中加入貯存條件。根據指南的意圖，對在相同生產工藝生產的每種新藥，研究以規定原料藥穩定性概況只需一次。這些研究也可用于規定包裝要求、貯存條件以及所定的效期(抗生素)。

當需要充足的穩定性資料時，不論是從原先的研究中還是從文獻中得到，原料藥的穩定性研究足不可避免的[2]。作為穩定性評價的方案應包括環境溫度和加速條件下的貯存。加速試驗條件—般包括：溫度(例5℃、50℃和75℃)、濕度(需要時；例75％或更高)、以及在—各種電磁輻射波長中的暴露(例：190—780nm即紫外和可見光區)[36]。必要時適宜于在敞開的容器中進行。

對原料藥的溶液或混懸液，建議采用下列條件評估其穩定性研究： ——酸堿度pH； ——高氧氣壓；

——在研究中，作為產品的配方的添加物的存在。

這對檢測、離析和鑒別降解產物是重要的：如果可能，對降解產物應能定量，并確定其反應動力學。

B．藥品

樣品穩定性研究的制訂應在模擬藥品成品生產條件下進行，并應包括在標簽注明的溫度下用于市場包裝的貯藏，需要對有效期的說明。藥品的加速試驗常用于鑒別在貯存和運輸期間遇到的潛在問題，并提供估計的有效期。其他特殊的研究對特殊的藥品是重要的(見Ⅲ．B．6．a—m)。

在設計穩定性研究時，應考慮以下內容。

1．容器—密封件

每種上市藥品的容器—密封件類型，凡有不同于其他容器—密閉件的組成或設計者(例可塑性容器的壁厚、扭矩等)，不管其內襯如何相似，應有穩定性數據，包括防止兒童觸及、防止損壞等等。提供給醫生的藥品如果與上市的包裝不同，也應包括在穩定性研究中。在貯存期間，若在藥品和容器—密封件間有相互影響，以及可能浸瀝人在藥品處方中的雜質應有靈敏的方法測定，若可能應定量，這是必要的，即使容器—密封件符合相應的檢驗，例如在美國藥典中有概述的塑料容器、橡膠或塑料密封件。

對多數固體制劑，穩定性數據只需得到用于市場的最大和最小容器—密封件的，中間尺寸的容器—密封件應有完全相同的組成。穩定性數據應提交多單元的容器的所有尺寸，例如非腸道藥，氣霧劑等(詳見Ⅲ．B．6附錄)。①

①

原文未見附錄，但此處未做處壩——澤者注。

在研究草案中，應對包裝容器—密封件的完整性加以評估。宜在大于75％相對濕度，在37℃下可做粘著性能的應力試驗。

2．極限溫度波動

在選擇藥品儲存和運輸條件時應考慮溫度波動的影響(即包裝好的藥品應經受得住模擬在藥品銷售過程中可能碰到的溫度條件的變化)。

3．貯藏溫度

在穩定性研究期間采用的實際貯藏溫度(數值)應注明。

4．微生物質量

含有防腐劑的藥品的微生物污染的控制必須監測防腐劑的含量(最少在藥品有效明的開

始和最后)，可通過微生物挑戰性試驗來完成(如對未開封的藥品進行美國藥典的抗微生物防

腐劑有效性試驗)或通過防腐劑的化學含量測定法。當防腐劑的標準劑量較低時，必需達到有效的微生物控制限度。若按定期性進行挑戰性試驗[7]，做化學含量測定就可以。對多用途的容器在使用條件下充分考慮防腐劑系統是特別重要的(如非腸道藥品、糖漿劑、輸液、懸浮液等)[8]。

對需控制的微生物質量和不含防腐劑的非滅菌制劑應住在有效期內按生物負荷的發放規格標準在規定的間隔時間進行試驗(如美國藥典的微生物限度試驗)。另外，建議時局部用藥也要進行局部病原休試驗，因可鑒定潛在的危害性(如假單孢菌cepacia，曲霉，niger，白色念珠菌)；對于瓶裝的局部用藥和眼科用藥，模擬使用試驗是合乎需要的。

5．變質藥產品

當發現變質產品時，若可能，應按以下內容呈報：

——名稱和化學結構；

．

——有關生物作用及該濃度可能導致的重大影響的交叉參考資料；

——分離和精制程序；

——形成機理，包括反應的順序(見Ⅲ．C．1．c)；

——物理和化學性質；

——預期存住的水平或濃度的檢驗規格標準及指導；

——所具有的標準，目前濃度要求的規格和試驗說明；

——指出藥理活性與否。

6．特殊藥品可行性設計考慮的—般原則

a．片劑：穩定性試驗應包括下列片劑特性的試驗一—外觀易碎性、硬度、顏色、氣味、含水量、含量(效價)、溶解和溶出度。

b．膠囊：穩定性試驗應包括下列特性試驗——含量(效價)、含水量、顏色、外觀、外形、易裂性和溶出度(對軟膠囊，裝填物溶劑應檢查其沉淀、混濁度和pH)。

c．乳劑：下列特性應檢查——外觀(象分界面)、顏色、氣味、pH、粘度和含量(效價)。另外建議貯藏時橫置或倒置以評估其密閉件系統情況；建議采用熱(或)冷循環(如：在4℃—．45℃之間)[9] [10]。

d．口服液和混懸劑：檢查下列特性——外觀(沉淀、混濁)、含量(效價)、pH、顏色、氣味、分散性、溶出度(混懸劑)和澄明度(溶液)。液體和混懸劑應橫置或倒置貯藏，以便確定密封件系統與藥品接觸是否影響產品的完好性。應備有貯存后的混懸劑的樣品，按標簽注明進行含量測定。

e．口服粉劑：多數口服粉劑需用藥前重新配制。檢查口服粉劑的下列特性—一外觀、含量(效價)、顏色、氣味和含水量配制應按標簽介紹的進行。對配制材料應檢查其特殊性質，包括外觀、pH、分散性和在推薦的貯藏期內的含量(效價)。

f．標定劑量的吸入氣霧劑：所有大小規格的容器—密封件內的穩定性試驗應檢查下列特性——含量(效價)、每次動作排出劑量、劑量數、顏色、澄明度(溶液)、顆粒大小分布(混懸劑)、發射劑的損失、壓力、閥門磨損及噴霧形式[11]。

因為容器內容物是處于壓力下的，所以在整個有效期內必須檢查填充容器的重量損失，對混懸劑、凝聚物(或溶化物)的形式可導致閥門阻塞或藥理作用下降，標定閥門的腐蝕或墊片的損壞會影響藥物正確劑量。

用于呼吸系統藥品，對初次釋放藥液的規格標準中保證不含致病性生物(如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌和沙門氏菌)以及每瓶總微生物限量進行規定是重要的。

g．局部和眼科用制劑：此類制劑主要包括軟膏、乳劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、溶液劑及用于皮膚的非刻度的氣霧劑。對于局部用的軟膏、乳劑、洗劑和凝膠劑的穩定性州究，應按如下特性進行檢測。

藥品：外觀、澄明度、顏色、均勻性、氣味、pH、再懸浮性(洗劑)、稠度、粒度分布、含量(效價)和重量損失(塑料容器)。軟膏劑、糊劑及乳劑在裝置超過3．5g時，應測定在溶器的表面、中部和底部的樣品。另外，對管裝的，應檢測接近卷回打褶處的樣品。

對非刻度氣霧劑的評估應包括：外觀、氣味、含量(效價)、壓力、重量損失、凈重、噴出速度和噴霧形式。

對眼科制劑的評估(如乳劑、軟膏、溶液劑和混懸劑)應包括下列藥品特性：外觀、氣味、稠度、pH、再懸浮性、粒度、均—性（混懸劑、乳劑、軟膏)、含量(效價)和無菌。

h．小容量非腸道藥品(SVP’s)：小容量非腸道藥品包括含在極廣泛的制品及容器—密封件，都應進行穩定性研究。對這些藥品的評估至少應包括：含量(效價)、外觀、顏色、微粒數、pH、無菌和熱原(在一定的間隔內)。對粉針劑的穩定性研究應說明，在可接受期限內水分的保持和產品在整個建議的貯存期內的穩定性情況。

對再組成藥劑的穩定性在按煦標簽所推薦組成后測定。在整個預計的最長的藥品組成的使用期限和在標簽建議的條件下貯存，按適當間隔測定的特殊參數是：外觀、氣味、顏色、pH、含量(效價)、散度和微粒數。

對所有滅菌制劑應采用多種方法測定，包括采用挑戰性試驗評價容器—密封件的完整性，防腐劑(如存在)試驗和(或)無菌試驗來持續確信其無菌。

對最終滅菌的藥品，以提供最大工藝的規格標準，其穩定性研究應評估并提供工藝致死率

(如F0、Mratls等)的最大釋放規格標準的合適程度。

非腸道藥品(除安瓿外)應倒置或側放，以確定藥品或溶劑與密封件系統對接觸藥品完整性的影響或是否會導致化學物質從密封材料中滲出。

i．大容量非腸道藥品(LVP’s)：大容量；非腸道藥品的穩定性試驗與小容量非腸道藥品相似，最低限度的評估應包括含量(效價)、外觀、顏色、澄明度、微粒數(美國藥典或相當的)，pH、容量(塑料容器)、萃取物(塑料容器)、無菌、熱原(在一定間隔)。

對所有的滅菌產品應采取多種手段檢驗，以保證其持續的無菌。如通過挑戰性試驗、防腐劑(如有)試驗或無菌檢驗來評估容器—密封件的完整性。

這些產品應側放或倒置，以便確定接觸藥品的容器—密封件系統對產品的完整性影響或

從容器—密封件材料中滲出的化學物質。

j．栓劑：應評估其含量(效價)、軟化程度、外觀和溶出度。同時從栓劑的硬化法觀察其老化作用以及藥物的多形體轉換。因此，控制和穩定性試驗應包含37℃時的溶解時間。

k．藥品添加劑：對任何用作另—種藥品添加劑的藥品都可能存在與配伍禁忌，因此，任何加入添加劑后的藥品(如非腸道藥品、氣霧劑)都必須做其混合物的穩定性和相容性研究。

穩定性研究草案應提供0—6小時，6—8小時，8小時以上和24小時間隔或其他適當的間隔的試驗，應包括：

一一藥品和添加劑含量測定；

——pH(尤其是無緩沖的大容量非腸道藥品)，顏色、澄明度；

——微粒數；

一一與容器的相互作用。

1．作為藥物用于子宮內和陰道的器具。

子宮器具(1UD’s)的穩定性試驗應包括：對非T型器具(框形)其水平管或其他部分的偏差、牽引線的抗張強度、包裝的完整性(如浸入部分的密封強度和無菌性)。

若器具中含有—個可通過緩釋膜往外釋放藥品的藥物庫應檢測藥品總量、分解產物，并在上述試驗中增加藥品釋放速度。

陰道器具如環形硅或其他可均勻釋放藥品的聚合物模子，必須檢測藥品釋放速度和外來滲入物質對穩定性的影響及藥品與模子的相容性。

m．生物制品：除特定藥品規定的參數外，還應測定生物制品的生物活性。一般說來，正式的活性試驗(21CFR部分600～680)或生產商對該藥品申報批準材料中所述的活性試驗即可。

C．統計學問題

根據21CFR314．70(d)(5)新藥申批應在批準的穩定性研究草案基礎上進行，如以整個貨架壽命的數據為依據延長有效期。根據314．81(b)(2)，在補充申請沒有預先批準時應把這些變化寫在下一的報告中。穩定性研究草案不但要描述穩定性研究是如何設計和進行的，還要描述在分析數據中統計學方法的應用。采用方法在下述部分2中描述。若報告人希望采用其他的統計學方法，則必須在穩定性研究草案中描述。這部分的第一部分描述的是與統計學分析有關的穩定性的專門設計特征。

1．在周圍環境下長期研究的設計(非加速數據)

穩定性研究的設計是建立在以有限批次的藥品試驗基礎上，可適用于在類似環境下生產的所有批次藥品的有效期。這種方法是以少量批次的試驗推斷到所有的批次，因此，試驗批次必須在各方面都具有代表性(如配方、容器—密封件系統、生產工藝、原材料的壽命等)，并且符合所有質量標準。

穩定性研究的設計應把單個劑量單位之間的差異，同一批次的容器間的、批與批之間的差異考慮進去，以確保每一批次的數據結果具有代表性并且能定量表示批次間的變化。變化的程度會影響以后各批次直到有效期結束仍在規定范圍的能力的可靠程度。

a．批抽樣考慮：理想上被用于穩定性研究的批次應是生產批次中隨機抽取的樣品。在實際中，為建立有效期而試驗的批次往往是最先生產的批次，但有時也可能是小試或中試批次。若采用小試或中試批次，則必須具有與生產批次相同的性質，包括活性成分與非活性成分的相對比例，也可能在將來的生產中變化會導致最初的穩定性研究結果作廢。

至少要試驗3批或3批以上，才能對批與批之間的差異作出評估，由此對所有批次的有效期才有合理性。

單—批次的試驗不能估計出批次之間的差異，兩個批次的試驗估計出的結論也不可靠，盡管多一些的數據(批次)能得到更精確的估計，但實際中不可能無限制的收集數據。在統計學和實際情況中最低的要求為至少3批試驗。

b．容器—密封件和藥品的取樣：要考慮從批中選取的容器(瓶、盒、小瓶等)用于穩定性研究，應使其對整批具有代表性。這可以從成品批中隨機抽取，也可以在生產線上從—個隨機點

開始起取第幾個容器(n的選擇應使樣品能遍及整個批次)或其他可確保無偏向的選擇設計。

由于一個給定抽樣的次數做含量測定的樣品是取自預先未打開的容器中，因此，在穩定性研究中抽樣單位的數量至少與取樣次數相同。在任何情況下，每次取樣以至少取自兩個容器為宜。

一般說來，從一給定容器中抽取的劑量單位是隨機的抽取，每個劑量單位有相同的被抽取機會，如果單個的單位是被隨機地裝入容器中，那么在已打開的容器中抽取是可接受的。對于大的容器，由于在瓶蓋附近的藥劑與容器其他部分藥劑相比具有不同的穩定性，所以應從容器的各部位抽取樣品(在這種方式中從容器的各個部位抽取的劑量單位應進行鑒定并記錄在最后的結果中)。

混樣檢驗可代替單個單位的，如果在一個給定抽樣單位中抽取的容器不止一個，則在每個容器中抽取相同數量的單位進行混合。建議在整個穩定性研究過程中采用相同形式混合的樣品。例如，如最初的試驗使用20片混合，那么以后也使用20片混合；如果在一個給定抽樣次數中要求較多的樣品，則可重復20片的混合進行試驗，而不是單—抽取超過20片的量進行混合的試驗。如果是使用混樣進行的，則要在穩定性研究報告中補充說明混合方法。

c．抽樣時間：取樣時間的選擇應足以反映樣品的降解情況(即以足夠頻率的測定來保證降解曲線的真實、合理)。通常這種關系能適當的用數學的線性、二次或三次函數或按對數比例繪制表明(Ⅲ．B．6部分)。

穩定性試驗一般第—年每隔3個月進行—次，第二年每隔6個月進行—次，以后每年—次。對預計會迅速降解的藥品(如某些放射物質)，增加抽樣頻次是必要的。

降解曲線估計最精確的是在抽樣時間平均值周圍，包括研究在內(根據置信區間寬度大約估計，曲線說明見插圖1)。因此，在較近的抽樣時間，特別是最后的抽樣時間應增加檢驗次數，因為這將增加對于要求的有效期的平均抽樣時間。

2．分析數據和說明的長期研究

這部分描述方法是用于以較高度、可信度來確定在整個有效期間這批藥品特性的—般水平(如含量與效價)仍保持在規格標準范圍內，這個有效期應適合這個工藝藥品的所有批次。如果多數獨立批次水平在提出的有效期末不符合規格標準，那么，保證生產過程水平在規定范圍內提出的有效期是不充分的。

如果申請人選擇的有效期使單個藥劑的大部分的特性保持在規定范圍內，那就需要采用下面提出的不同的統計方法。例如見[12]。同時，還需要個別單元的試驗而不是混合的，然而如前所述，以下面內容代表一種可接受的方法。

a．決定每批允許的有效期：一批樣品保持在規格標準范圍內的時間不僅取決于降解速率，而且取決于其最初的評價。這樣，此批最初評價的任何資料，如最初的實驗報告，是與允許的有效期的測定有關，并應寫入穩定性研究報告中。同樣，簽上標明的百分率(不是最初平均值的百分率)是重要的變量。

當確定獨立批次有效期時，其依據可在從對定量藥品特性研究中(含量與效價)觀察到的降解模式中研究而獲得，并且對其精確度進行評價。用于藥品特性的—種可接受方法，是期望隨時間下降的測定在95％單側置從下限(有時被稱為95%低置信范圍)上，這意味平均降解曲線在可接受的規格下限交叉。

Carstensen和Nelsen[13]提出了—個等效的可行方法，并在他們論文中對平均數95%置信下限進行了描述，而且在圖1羅馬數Ⅰ中進行說明。但要注意，Carstensen和Nelsen 提出有效期應根據不同曲線測定(所謂“預測極限”在圖1羅馬數字Ⅱ)并進行描述，在圖1所示的例子中(假設要求規格下限是90%)，4年有效期限是允許的，對于隨時間增加的藥品的特性應采用95%單側置信上限(例降解產物應有一定數量作為上限)。

對于規定上、下限的藥品，可能有特殊情況，則可采用95％雙側置信限。例如假設重要的藥品特性是溶液?；钚越M分的濃度沒有變化，活性組分的化學降解使濃度降低；另—方面，溶劑的蒸發(可能是密封件特性造成的)使濃度增加，這兩種可能都必須考慮到，雙側置信限才適用(如果兩種機理起作用，濃度可能最初降低然后增加。在這種情況下，降解型式可能不是線性的，并需要復雜的統計方法)。

如果使用這部分方法，我們有95%的把握使各批藥品特性在整個有效期均符合規格標準。通過測定適合的最小二乘方線與適宜的規格限度相交確定可允許的有效期是不合理的，這種方法很可能過高或過低評估有效期(例如使用適合的最小二乘方線，僅有50％把握使正常批次在有效期滿后符合規格標準)。

上面描述基礎規程的統計學假設(例如在批次中經數次抽樣，個別單元的變化性—般水平保持在恒定的假設幾個抽樣單元以上)是眾所周知的，并在許多統計學教材中論述，既使這些假設有—定偏差，但以上規程將仍是有效的。在數據中若假設有嚴重明顯的偏差，則替代的方法應在高可信度廠完成測定觀察整個有效期，在藥品仍符合規定期間不要過高估計其真實期限。

有這樣的情況，從數據觀察幾乎無降解．而且數據無偏差，那么所提出的有效期可確定。在這種情況下，可不需要上述分析中的整個有效計算。但是，這種情況與其說是規定不如說是例外，而且最后判定是否計算需由藥品和生物制品中心的評審員確定。因而，如果評審員認為需要計算，那么上面分析結果的失敗描繪可能導致穩定性復查的推遲，所以，建議定期進行分析。

b．以所有批次的資料為基礎確定有效期：如果批與批之間差異不大(即重要的藥品特性間關系，例如批與批之間的含量與效價和時間基本一致)，那么，將有助于混合資料進行全面的評估?；旌腺Y料應通過相似批次的初步試驗進行證實，通過應用相等的斜率和零時截距的統—試驗對每—試驗批次的降解曲線的相似性進行評估。試驗的顯著性水平應選擇，唯有有利于結果的強力的證據才能決定混合。Bancroft和他的合作者[14]建議初步的與此類似的統計試驗顯著性是0.25。如果對于相等的斜率和某截距試驗沒有舍棄0.25的顯著性，那么應集中這些批次的資料，如果這些試驗結果的P值低于0.25，那么應由藥品和生物制品中心的評審員判斷是否允許集中。

如果最初的統計試驗因為截距不相等而否定了批次相似性的假設，但仍可能是平行線(即斜率相同)，那么在這種情況下應集中這些數據以判斷其共通的斜率。在穩定性研究中通過考慮最初的數值，并使用適當的統計方法，可確定每批可允許的有效期，如果數據來自可以混合的幾個批次，則批次愈多愈可行，因為降解曲線的置信限隨著批數的增加變得更窄，這樣會產生一個較長的可允許的有效期。

如果將幾個批次的數據混合不合適，則整個的有效期依賴于可允許限度范圍內最短的批次而定。

3．用外推法推出的在實測以外期間應注意事項

這種統計學方法用來確定有效期即適用于超出實際觀察到的貯存時間，以適用于同樣測定在觀察范圍內的有效期間。可是，在對超出觀察范圍采用外推法情況時，優先校正作為時間函數的降解假設形式是決定性的。

在建立超出數據觀察范圍假沒的降解線或曲線時，數據本身就提供檢驗這一假沒關系的修正。而統計學方法可提供對假設降解線或曲線數據合適與否的實驗；對超出觀察數據的范圍是沒有內部的檢查方法。

例如，假設含量與效價的對數值和時間之間的關系是—條直線，而實際上這種關系是一條曲線，對于超出觀察數據范圍的實際曲線十分接近直線，這樣可以將降解關系近似為—條直線，就不會有嚴重誤差。但由于最后的觀察數據點和估計有效期時間二者之間實際的曲線，可能偏離直線，對估計的有效期足以有重要的影響；

假設的降解關系必須適用于整個估計的有效期，才能作為推斷超出觀察范圍外的根據，因此根據外推法假設的有效期應經常以實際的穩定性數據進行核實，直到此假定的有效期能適用為止。

D．穩定性研究草案的選擇變更

如果由于某—限定的原因使在這些指南中提出的方法不適用于開發中的新藥或生物制品，那么在臨床研究階段期間創始人應設計另—種穩定性研究草案(Ⅲ．C．1)。創始人應保證這—穩定性草案能被藥品和生物制品的評審員通過。

Ⅳ．新藥臨床試驗申請(IND’s)

在開發新藥或生物制品期間進行研究不需嚴格區分1、2，、3個階段，但下述作為—般的新藥臨床試驗申請開發程序，目的是在調查階段為產品開發的穩定性資料提供指導。

A．新藥臨床試驗申請

第1期

原料藥的穩定特性應盡早測定，有助于原料藥在毒性研究(即預先—新藥臨床試驗申請研究、飼料的混合等)中的使用條件以及在臨床藥理研究中有助最初制定配方時藥物的穩定性研究。這些資料應放人提交給FDA的最初的新藥臨床試驗申請調查中，穩定性資料要求證實用于臨床的產品在調查持續期間是穩定的。如果需要，可提交在臨床研究過程中得到的附加數據。

B．新藥臨床試驗申請

第2期

將試驗處方的穩定性研究放在第2期末進行。

在第2期(和第3期)中開發的藥品或生物制品的處方應以在原料或在實驗研究中的處方穩定性研究中得到的穩定性資料為依據；在第1期、第2期中穩定性實驗的目的是：(a)評價用于臨床試驗的實驗處方穩定情況；(b)為產生最終處方而得到所需的補充資料(例如藥物和系統中其他組分潛在的相互作用的配伍研究。在需要時，這些資料應進行總結并提交給新藥臨床試驗申請。

C．新藥臨床試驗申請

第3期

在第3期小穩定性實驗的重點為用于市場包裝的最終處方、有效期和對出現的降解產物的研究。在第3期中應完成整個提出的有效期的基礎資料，可能時，應寫入最初的新藥申請或生物制品的生物制品許可證申請中。

V．新藥申請(NDA’s)

A．最初的呈遞書

一般，最初的新藥申請提呈應包括整個提出的有效期的原始穩定性數據及相應的統計學分析(圖1)。同時，提供的其他穩定數據必須有清楚地證明所指定的時間期限和標簽注明貯存條件的根據。而且必須提出繼續穩定性研究的標準的承諾(見Ⅱ．5．承諾)。作為批準的條件，期望采用生產的最初三個批次的樣品進行整個有效期的穩定性研究以證實給定的期限。

對原料藥穩定性的完整報告應提供本指南Ⅲ．A和Ⅲ．B．5的關于—般穩定性和降解產物所述的內容。

對在臨床試驗期間，使用的所有處方進行實施的穩定性研究提呈按本指南Ⅲ的B、C及Ⅶ進行描述。

穩定性試驗使用的批次應完全符合商品包裝中提出的產品規格標準。在指定的貯存條件下，使用于銷售的具有代表性的幾批樣品進行整個有效期的研究，應在新藥申請前盡早地開始。

由于評審者不可能與其他申請中所包含數據比較，所以穩定性數據的提呈必須完整。如果在新藥申請批準前希望更選設備，請參考V．D．3的內容。

B．有效期的計算

上市包裝的新藥品批次的有效期計算應從該批檢驗合格的時間開始，從生產日期到這個日期—般不超過30天，不考慮包裝日期。

如果產品批次中含有返工產品的，有效期應從最早返工的、且符合新藥申請中所制定的特性、含量(效價)、質量和純度的質量標準，批次的生產、日期計算。

—般來說，對長期穩定性數據相應的統計學分析，按Ⅲ．C．1．a和圖1所示收集及圖示，必須支持至少一年的有效期。

C．簡略的新藥申請(ANDA’s)對已批準銷售的藥品在簡略的新藥申請中，其資料諸如加速試驗，涉及公開發表的或其他描述藥物穩定性概況的原始資料，以及對所建議的藥物和新藥發明者藥物的穩定性數據比較(特別是此對比數據是用于生物利用度／生物平衡研究時資料)是可接受的。

當在建議的貯存條件下缺少足夠數據時，加速試驗可用來制定暫定的有效期，并提供足夠的涉及藥物穩定性資料。我們建議的加速試驗的條件是：

——40℃或接近藥物特性的適宜溫度； ——75％相對溫度(如適宜者)。

樣品應進行開始時和1、2、3個月的分析。在收集各種藥物的穩定性數據時應考慮在Ⅲ．B部分的參數描述。報告中應包括取得的長期穩定性數據，并按照本指南Ⅶ所述內容。

如果結果是滿意的，暫定的有效期在24個月內是可以的。如果在簡略的新藥申請批準前打算更選設備，請參考V．D．3部分。呈遞書還應包括下列承諾。

①

1．穩定性試驗應采用工業生產的最初三個批號的產品，在Ⅱ．C．6部分有明確說明。

試驗應在推薦的貯存條件下進行，開始時在第3、6、9、12、18和24個月，以后每年—次，直到到達產品要求的有效期。如果上市的包裝規格不止—種，則應取最大和最小規格的頭三個工業生產批號進行試驗。同樣，如果使用特殊尺寸的不止—種的容器—密封件，則應提交每種容器—密封件的穩定性數據。以后，至少每年有一個生產批次增加到穩定性計劃中。

2．結果應在下一個定期報告中提呈或按FDA的規定。

3．對超出標準的批次。

任何批次發現超出所批準的規格標準的藥品，允許從市場撤回。對不影響產品的安全性和有效性的偏差應立即由申請人和審查部門進行討論，并且必須按21CFR314．81(b)(1)(ⅱ)報告給FDA(也可見“承諾”規定)。

D．新藥申請的補充

補充材料應按下面幾個種類進行分類。

l．處方供應商和容器—密封件的改變

對提供的關于藥品處方、原料供應商或用于銷售藥品的容器—密封件的改變的補充材料，要求有這種變化對穩定性無不良影響的數據。通常，加速數據說明和先前批準的藥品比較，因加以繼續穩定性研究的標準承諾就夠了，對于被認為是相對不穩定的重大變化的產品，要求有6個月的在常規貯存溫度和加速條件下的數據。

如果數據不能證明提出的變化將改變產品的穩定性，則原批準的有效期仍可適用。

2．聚乙烯容器的互換性

對符合美國藥典的規格標準及檢驗方法的膠囊和片劑，聚乙烯容器的互換性是一種特殊情況。此時，如果不具有預先的穩定性數據，而提供—個準備按原批準的穩定性研究草案或按FDA規定做穩定性試驗的承諾的補充材料可被批準。

3．新的生產設施

對同—產品將用同類的設備而僅改變新的生產設施，根據其產品的性質、工藝的過程和原先的穩定性數據需3個月的加速數據，并提交—個以已批準的穩定性研究草案為基礎對最初至少三個工業生產批進行穩定性研究的承諾。通常，在這些條件下已批準的有效期可適用。

4．返工原料

對使用返工原料的補充材料應包括返工原料的特性、含量(效價)、質量和純度與新藥申請批準指定的有效期比較的數據說明；同時，應提交繼續穩定性研究的標準承諾。

5．新的容器加工廠

當提出新的塑料容器加工廠時；而材料或規格標準沒有變化，申請人應把容器的詳盡規格提供給新加工廠；而新加工廠應提交生產資料給申請人(或直接給FDA)，并且當樹脂牌號或供應商有任何變化時，應立即通知藥品生產廠。申請人應提供提出穩定性研究的標準承諾，以開展在新加工廠生產的容器包裝的至少前三個工業生產批的穩定性研究。在這些情況下，不需要加速或原始的穩定性數據，可使用原批準的有效期。

Ⅵ．生物制品許可證申請(PLA’s)

A．生物制品穩定性研究的一般準則

生物制品的組分通常是蛋白質衍生物或其他有機物，這樣的物質—般具有熱敏性，并且需要冷藏或冷凍，以保護產品的效價：因此，對用于測定藥品穩定特性和有效期的—套統計學分析方法不適用于生物制品。

因為生物制品組成復雜具多樣化。對不同類型的產品，測定穩定性的要求可能明顯的不同。

對于新的生物制品和最近批準的生物制品，當其組分或容器—密閉件發生重大變化時，要求有生物制品穩定性的文獻資料。有關生物制品穩定性數據要求按下面提供的指導進行描述。不論是在最初提交的許可證申請中完成產品許可證，還是對現有產品許可證申請提交一份修正件，其建議和提呈都與生物制品的穩定性有關。每個提呈將根據產品的組成和特性考慮。

B．最初的提呈

1．與申請—起提交的研究

生物制品有效期的研究應使用至少三批用于銷售并且有代表性的產品，并在規定的貯存條件下進行，而且應和許可證申請資料同時提呈。這些批次應完全符合銷售包裝的產品的規格標準，通常許可證的批準要求至少三批穩定性資料。

2．基礎性數據

生物制品有效期是以基于在標簽中所規定的條件下貯存，下—定的時間得到數據。對于產品散裝貯存(灌裝前)的穩定性研究，可考慮為成品有效期提供基礎。另外應測定在產品運輸過程中可能遇到的激烈溫度的影響。

3．附有承諾的有效期

在有些情況下，穩定性數據可能不包括所要求的整個期間。若提供的所付數據和資料能清楚地證明這—結論，并且從產品設計到實際投產有足夠的時間進行涉及要求有效期數據的開發，那么要求的有效期是準許的。在建議的貯存條件下繼續穩定性研究的標準承諾也必須提交，以便證實。

C．修訂

1．處方和密閉—密封件的改變

由于產品處方的改變，包括用于活的有機體生長的培養基或用于銷售產品的容器—密封件而要修訂已批準的生物制品許可證申請，通常要求數據能顯示出所提交的變化對產品的穩定性無有害的影響。在某種情況下，加速貯存數據能證明與已批準產品相似，加上標準承諾就可以。對于某些具有相對不穩定性的生物制品，要求有最少6個月的在正常建議的貯存溫度下的數據，并與加速條件的數據—起提供。

2．新的生產設備

對具有相同產品許可證，使用相似設備的，而提出改變一個新的生產沒備。如果可能，應提交加速數據；同時應提呈用新設備生產的至少前3批的穩定性研究。通常，在這些條件下，可采用已批準的有效期。

3．有效期的延長

有效期需要延長的修訂件應與最新的穩定性數據一起提供。

4．返工原料

在恰當時候，返工原料使用的修訂件應包括確證該返工的產品符合成品規格標準的數據，以及對返工原料所生產的任何批次穩定性試驗的標準承諾。

Ⅶ．穩定性報告的內容

建議穩定性報告應包括下面的資料和數據，以便制定有關穩定性方案。

A．產品的一般資料

1．原料藥、藥品或生物制品的名稱。

2。劑型和含量(效價)，包括處方(當研究的處方不止一種時，應提供所研究的各種處方的表格)。

3．標簽。

4．組成、類別和容器—密封件的尺寸。

B．規格標準和檢驗方法的資料

1．物理、化學和微生物的特性，及最先呈報的規格標準(或詳見新藥申請或美國藥典)。

2．每種樣品檢驗方法(或詳見有關的新藥申請，最先的呈報件或美國藥典)。

3．有關準確度、精確度和方法適用性方面資料(引用有關的部分)。

4．對于生物制品，測定生物活性效價試驗的描述，包括效價測定的規格標準。

C．研究設計和研究條件

1．抽樣計劃的描述、包括：

a．選擇的批次和數目；

b．選擇的容器—密封件和數量；

c．抽取的劑量單位數目，以及是單獨單位還是將單獨單位混合后進行檢驗；

d．抽樣時間；

2．研究的期望持續時間。

3．在研究(溫度、濕度、光照)情況下產品的貯存條件。

D．穩定性數據(資料)

1．批號(研究、中型試驗、生產)及生產日期。

2．對抗生素藥物，在生產批中，使用的活性原料藥的出廠時間長短。

3．分析數據以及每個數據點的來源(例批、容器、化合物等)。如果獨個的數據點已提供，還應提交匯總的判斷。

4．在產品開發期間得到的原先處方的資料摘要(如已提呈可作為參考)，摘要應包括容器—密封件的調查。

E．數據分析和結論

1．在分析中，采用的適宜的統計學方法和公式的文件。

2．數據的評估，包括計算、統計分析、標繪圖或圖解。

3．用于微生物效價評估的統計學試驗的結果。

4．所提出的有效期及其證明。

5．產品發放的規格標準(建立在最初發放時考慮到保證整個有效期合格的最低效價)。

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美國衛生及人類服務部

公共衛生署

食品藥品管理局

(張

暉譯

俞堅凈校)

第三篇：民辦幼兒園教師隊伍穩定性的研究

民辦幼兒園教師隊伍穩定性的研究

摘要： 幼兒教育是我國教育事業的重要組成部分，隨著教育體制的不斷改革，國家對學前教育的不斷重視，民辦幼兒園在年來得到空前發展。而教師是幼兒園所發展和教學改革的主體力量，教師隊伍的穩定性決定了幼兒園的興衰成敗。民辦幼兒園教師隊伍的不穩定及素質偏低已成為制約民辦幼兒園發展的首要原因。因此，建設一支高素質高穩定性的教師隊伍關系到民辦幼兒園的生存與發展?；谝陨蠁栴}，本文主要從教師素質、教師成長、教師心理健康、教師福利待遇和權益及教師家庭穩定性這幾方面來分析如何提高民辦幼兒園教師隊伍的穩定性。

關鍵字：民辦幼兒園 幼兒教師隊伍 穩定性 1.幼兒教師隊伍建設的重要性。1.1幼兒的個性由幼兒教師塑造。

幼兒教師不是純粹管理好幼兒伙食、安全、活動和傳輸文化知識，更重要的是為幼兒塑造健康的“個性”?！皞€性”一詞在心理學上是一個內涵極為豐富的概念，至今仍沒有一個統一的定義說法。但一般認為，個性是在實踐活動中形成的比較穩定的，具有社會意義的特征系統。在個性這一大系統中又包含三個子系統，它們是特征系統（能力、氣質、性格）、動力系統（動機、需要、興趣、價值觀等）和自我調節系統（自我認識、自我評價、自我體驗、自我調控等）。性格在個性系統中具有核心地位，一般認為，表現在人對現實的態度和行為方式中的比較穩定的獨特的心理特征總和稱之為性格。幼兒的特殊個性是在親身的社會生活環境下，在人與人的互動中逐漸成型的。除了家庭成員外，對幼兒個性其中至關重要影響的角色，必定是朝夕相處三年多的幼兒教師，他們人生觀與世界觀將會朝什么方向發展，在很大程度上，都是通過幼兒教師言行舉動來引導和培養的。

1.2幼兒教師肩負了多種角色特性。

角色是指個體在特定的社會生活中的身份，以及由此而規定的行為規范和模式的總和。幼兒園教師是以幼兒教育為職業的專業工作者，肩負著國家和社會的委托，在托幼機構向幼兒進行專門的教育工作。幼兒教師肩負著神圣的使命：給幼兒以真、善、美的啟迪；為幼兒展開美好的社會生活畫卷；讓幼兒在健康、快樂、勇敢、智慧的起點出發。在實際工作中，幼兒教師肩負著三種不同的角色工作。一是母親的角色，即發揮像父母的親職功能進行保育工作，以愛心、耐心照顧孩子，強調維護兒童的安全、舒適與快樂.教師扮演“媽媽”的角色，對幼兒園教育工作，以及對幼兒的身心發展都具有重要的影響。二是教導的角色，配合幼兒的身心發展布置良善的學習環境與學習活動，提供豐富的學習材料與充分運用各種學習資源，幫助幼兒學習，強調小學內容的傳達。幼教老師面對的施教對象是3－6歲的孩子，這個年齡段的孩子幼稚單純，思想活躍，好奇心強，注意力分散，會提出很多離奇的不著邊際的想法和問題，這些想法會很直接地反映出兒童的興趣趨向和心理活動，在孩子的成長過程中，生活中的點滴小事都可以增長知識、開啟心智，只要你花心思，細心發現，融入幼兒的生活，就能了解兒童的心理，發現他們的個性特點，找到教育誘導他們的方向和方法，因材施教，從而有效地促進他們的發展。幼兒教師既要保護孩子們的個性又要促進他們的身心健康發展，在德、智、體、美、勞等方面全面發展，培養健康的興趣特長，樹立遠大的理想，引導協助他們自我地處理問題和解決矛盾。三是協助者的角色，教師要創造一個讓兒童接觸到重要學習經驗的環境，設計與計劃教學活動，并參與學校政策的決定。幼兒教育作為國家教育的一部分，它有相應的教育綱要和配套的教育手段方法，幼兒教師都是經過相應的培訓和訓練的，都具有一定的教育教學能力，能進行系統的教育；而家長對幼兒教育的學習和應用只是部分，不能夠成一個整體，與幼兒園的教學配合可能存在一些問題和困難。因此，教師就承擔著系統的計劃教育，并配合家長進行相應的家庭教育，指導家長學習有關家庭教育的相關知識，并積極協助好他們進行家庭教育。

2.幼兒教師隊伍的現狀問題。2.1幼兒教師隊伍的職業壓力大。

持久的工作壓力，對幼兒教師的生理、心理和行為三個方面都造成了不良影響。很多教師因為長期的緊張工作，身心都受到一定程度的傷害，尤其是心理方面，出現了比較嚴重的問題。另外，作為教師的職業病，咽喉炎、脊椎病的發病率已經分別高達40%和20%。過度的工作壓力還會引發負面的情緒反應，焦慮、壓抑、憂郁、暴躁、沮喪、不安、悲觀失望等會使幼兒教師處于亞健康狀態，從而導致幼兒教師的道德和情感準則削弱，自我效能感下降。

2.2幼兒教師隊伍的平均待遇普遍較低。

近年來，我國幼兒教師隊伍無論在數量還是質量上都有積極的變化，但幼兒教師的工資待遇問題不容忽視。研究顯示：我國教師行業的工資水平在勞動力市場中處于中等偏下水平，其中幼兒園教師的勞動收入在整個教師行業中又是最低的，而且與小學教師的差距有拉大的趨勢，尤其是在農村地區，幼兒教師的工資相對于當地人均收入來說都偏低。同時，部分學者的調查結果顯示，我國不同地區同一類型的學前教育機構中，教師的工資水平存在較大差異，同一地區不同類型的學前教育機構的教師工資也存在較大差距。

2.3幼兒教師隊伍的社會認可度低職業成就感少。

幼兒教師社會認同是幼兒教師認識到她屬于特定的社會群體，同時也認識到作為群體成員帶給她的情感和價值意義。也就是社會群體對幼兒教師所具有意義的整體看法。幼兒教師社會認同包括家庭、幼兒園、社會、個人對幼兒教師的看法。由于福利待遇低工作壓力大，幼兒教師特別是大部分的非編制教師的職業成就感較低，他們并不太喜歡與別人談論自己的工作和待遇。3.影響教師穩定性的主要因素

3.1教師素質及教師成長

民辦幼兒園舉辦者由個人投資，師資隊伍是全園招聘，而民辦教師的師資隊伍與公辦教師相比存在很大差異。尤其是西部落后地區，民辦幼兒園的教師普遍存在學歷較低、業務水平低的現象。具體來說，幼兒教師大多是大專學歷，更有甚者是高中畢業，而本科學歷的寥寥無幾。對于那些上崗前幾乎沒有接觸過學前教育專業方面的相關知識的教師來說，不僅自身在工作中有很大壓力，更重要的是對孩子們身心發展的巨大影響，同時影響著整個幼兒園的穩定性發展?，F代教育要求幼兒教師具有全面的知識結構，如：音樂、美術、舞蹈等基本技能，自然科學、教育學、心理學、衛生學等基本知識，還有文學歷史等社會知識。專業的知識對于教師提高教育觀念、改進教學方法、提升自身能力、優化教育質量都有著重要意義，所以民辦幼兒教師應加強專業知識的積累。提高民辦幼兒園教師的素質和業務能力迫在眉睫。民辦幼兒園管理者要不吝投入，以多種形式支持教師繼續教育，提升教師整體素質。

3.1.1狠抓師德教育，提高業務素質。加強業務培訓，強化職業能力。隊伍建設是一項長期的工作。園長要具有戰略眼光，并根據本園實際情況及教職工隊伍目前基本情況，制定隊伍發展規劃和培訓計劃，并納入全園總體發展的目標規劃。民辦幼兒園的園長要注意統籌安排人力、物力、財力，利用現有條件，并從實際出發創造必要條件，有計劃的開展培訓。做好教師學歷達標工作，并制定培訓計劃。鼓勵教師參加自學考試，在職進修等，提高學歷和自身業務能力。

3.1.2園內相互學習，分享交流。幼兒園定期組織教師開展教研活動，鼓勵教師將教育教學過程中好的經驗進行小結，并在活動中進行分享交流。也可將日常教育環節中遇到的困惑提出，供大家探討，共同尋求有效的解決方案。

3.1.3走出去，請進來。由于地理位置因素遠郊招聘教師存在一定困難，而高學歷的幼兒教師職業定位在公辦園或城市，這便造成郊區民辦園的教師學歷結構不合理，故此幼兒園的管理者要鼓勵教師的自我修養，創造有利條件組織教師觀摩優質園的多項活動，組織評課，學習幼兒教育的方法提高業務水平。這就要求幼兒園的舉辦者改變重硬件投資輕軟件建設的思想，不能只停留在拿來就用，沒用請出的舊觀念上。而要不吝投入，拿出一部分資金，供教師繼續學習進修。重視、珍惜每一次外出學習、觀摩的機會，以輪流的方式讓教師外出學習，并在學習回來后組織交流反饋活動。或是利用節假日，休息時間，將經驗豐富的教師、專家請進來，對教師進行有目的、有計劃的在崗培訓，從而提高教師理論聯系實際的水平。園內還可建立繼續教育獎勵基金，支持鼓勵教師繼續自學深造，讓教師將繼續教育轉化為一種自發的行為。

3.1.4關注幼教信息動態，及時向教師引薦優秀幼教書籍。做為民辦幼兒園要在激烈的市場競爭中占有一席之地，管理者應關注幼教改革動向，才能把握正確的方向，引領教師前進，將優秀幼教書籍推薦給教師，有效提升教師的教育教學水平。

3.2 教師心理健康

3.2.1以人為本，關注老師身心健康。

幼兒園老師既是腦力勞動者，又是體力勞動者。隨著社會、家長對老師要求的不斷提升，老師面臨的壓力和挑戰也在不斷增加。幼兒教師工作期間必須全身心投入，密切關注孩子的一切活動，保障孩子的安全，過長時間的緊張工作，導致民辦幼兒園教師壓力過大，嚴重影響了教師正常的休息與生活，容易產生職業倦怠。因此管理者要以人為本，關注老師身心健康。安全、健康、衛生、教學、家長工作等每一項工作都很重要，直接影響著孩子。因此，作為一名幼教工作者面臨著諸多問題的挑戰和考驗。園所要時刻關注老師的身體和心理健康，及時給予老師幫助，減少負面因素給老師帶來的傷害。

3.2.2為教師營造和諧的工作氛圍。

教師的價值取向是多方面的。對大多數教師而言，高工資并不是她們唯一的需要，一個和諧的工作環境也至關重要。為此，幼兒園應該提倡教師之間的合作與共榮，為教師營造一個有張有弛的工作環境；同時注重人文關懷，強調領導要全心全意為員工服務；還可以開展豐富多彩的業余活動，滿足教師的交往需要，讓教師獲得歸屬感。如：開展踏青、登山、野炊等戶外活動，園內結合主題節日，設計慶祝活動，園長在每個員工過生日的當天給員工父母、家人打電話，表達對她們家人的感謝和尊重，每個月給過生日的員工開生日祝福會等。

3.2.3努力為教師們構筑共同愿景。

如果幼兒園急功近利，辦學不規范，管理不民主不科學，不以人為本，不能讓教師看到自己的發展前途，即使目前的待遇和工作環境再好，教師也難有主人公精神。所以，民辦幼兒園要為教師構筑長遠發展的共同愿景，依法辦學、民主辦學、科學辦學，杜絕家族式管理，任人唯賢，讓所有教職員工都感到自己的付出能獲得相應的回報，自覺將個人的發展前途和幼兒園的未來緊密聯系在一起。只有管理科學規范，公平公正，教師能夠預見個人及幼兒園的發展前途和未來，才能積極主動地工作，促使幼兒園健康有序、高速優質地發展。

3.3教師福利待遇及權益

大多數民辦幼兒園教師的工資低且沒有政府或投資方為其提供的“三金”生活無保障。對任何社會職業者而言，勞動決定報酬，而報酬決定社會角色。一旦社會角色與內心或者情感發生矛盾沖突時，角色沖突就難以避免了。中國著名企業家，阿里巴巴集團、淘寶網、支付寶創始人馬云說：員工離職的原因很多，但只有兩點最真實，1、錢沒到位。

2、心委屈了。

民辦幼兒園教師工資低，保教工作界定不分明，工作責任重、壓力大。而民辦園的承辦者或管理者往往將他們認定為利益的創造者，忽視了對他們的關心信任及尊重，一旦他們的主動性得不到發揮，兩者的關系變成“你出錢，我出力?！眲荼卦斐山處煹穆殬I認同感差事業心不強，繼而人心渙散。所以民辦園應建立有效的激勵機制，科學地實行“多勞多得”的分配原則，調動老師的積極性，激發教師的工作熱情。如：盡可能地提升老師的工資待遇，為每位員工購買社會保險，創造條件為員工提供免費食宿等，解決老師們的后顧之憂。在生活上多關心多幫助他們，對于他們的工作成績要給予肯定表揚，使他們在精神上得到安慰和鼓舞，才能有最佳的精神狀態投入到教學中。因此要努力提高教師待遇，體現教師個人價值。此外，還應該以幼兒園的具體情況制定“幼兒園教職工優惠待遇”，具體有：教職工工齡優惠待遇；職稱優惠待遇；崗位津貼優惠待遇，教師定崗、定員，兼職工作享受津貼補助；醫療保險及養老保險優惠待遇；教職工子女優惠待遇；學歷優惠待遇

3.4教師家庭穩定性

幼兒園教師的家庭是他們的強大后盾，教師家庭的穩定性直接影響著教師的工作狀態和工作效率。.家庭應理解與支持教師工作，消除其后顧之憂。為緩解教師家庭對工作的影響，家庭也應理解與支持教師工作，消除其后顧之憂。特殊的職業性質容易造成教師在工作中消耗大量的心理資源，致使其沒有充足的時間和精力用于家庭之中，此時特別需要家庭成員理解其工作的特殊性，并自覺支持其工作。學校應以人為本，科學管理，重視教師合理需求。為緩解教師工作對家庭的影響，學校應堅持人本管理理念，以教師為本，注重教師的需要，為教師協調工作與家庭關系創造條件。另外，學校應適當對教師工作提供便捷條件，使教師感受到學校的關注和支持。4.結論

綜上所述，民辦幼兒園在學前教育事業的蓬勃發展進程中扮演著舉足輕重的角色，而其教師隊伍的穩定性直接決定著民辦幼兒園作用發揮的好壞。因此，必須切實解決好影響民辦幼兒園教師隊伍穩定性的各因素，努力提高教師素質和業務能力，促進教師不斷成長，努力提高教師待遇及福利，切實關心教師家庭狀況，以保證民辦幼兒園的穩定健康持續發展。

參考文獻

[1]《幼兒園教育指導綱要》（實行）[2]《中華人民共和國民辦教育促進法》

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[9]張玉華：《幼兒園師資隊伍建設》 北師大出版社2001.12.[10]李梅：紅河州民辦幼兒園教師的現狀及專業發展途徑與方法的研究 云南師范大學2005年7月2日。

[11] 朱家雄：“建立公平的競爭機制，積極鼓勵和大力支持民辦學前教育事業的發展”《學前教育研究》2003.7.[12]馮曉霞“新《綱要》與幼兒教師的專業成長” 《幼兒園教育指導綱要》解讀 教育部基礎教育司組織編寫 江蘇教育出版社2002年9月。

第四篇：跳槽原因之研究（模版）

跳槽原因之研究

選擇跳槽, 更好的職業發展機會、獲得更高的薪水和調換工作環境是人們跳槽的主要原因。

1、不是自身原因的創造力明顯下降,有更適合自己職業發展的單位或企業缺乏職業發展機會是從業者跳槽的首要原因之一。如果你發現目前的工作已經讓你學不到任何新的技能，或者不能從工作中有所成長時，也許應該考慮一下別的公司了。在現有職位停滯不前會讓你失去更多的發展機會。

2.不是外界干擾沒有工作壓力和壓力太大,不能從工作、學習中感受到快樂 如果你發現工作變得枯燥乏味、程式化，你的創造力也在下降，就說明這份工作已經沒有太大發展空間了。同時，如果你上班經常無事可做也不是好兆頭。因為這離你被裁的時候也不遠了。

3、不是自己實力的問題,但屢次和晉級、升遷擦肩而過, 付出得不到認可

你有實力,但升職總是沒有你的份的話，可以考慮跳槽。假如單位或企業會對此做出解釋，并幫你指出今后如何改進的話，說明他們還是信任你的。但如果你總是被置之不理的話，就應該考慮走人了。特別是當你原來的下屬一躍成為你的上司的時候，相信沒有人能坐得住。如果單位或企業運行很好，但你的努力，無論從物質上還是其它方面，總得不到應有的認可的話，就應該考慮是否繼續在這里賣命了。干得好卻得不到表揚、被人越過升遷、升職請求未得到許可、得不到能證明和提升自己的工作機會，總會讓人很失落。

4、自己有敏銳的觀察能力,發現單位或企業正在萎縮, 前景黯淡

有時候另外一種情況是，你喜歡你的工作，但單位或企業出現了不良的運行信號。例如單位或企業要裁員的傳言、單位或企業推遲招聘、單位或企業出現負面的新聞報道及其它表明單位或企業陷入枯竭和困境的征兆等，都值得你警惕。單位或企業前景黯淡是選擇跳槽的主要原因。

5、你對單位或企業的前景有前瞻性思考,但能力與公司價值觀不合拍

當公司的價值觀、企業文化和企業使命和你的道德和價值觀不合拍時，當你對你所從事的工作失去信仰時，就表明你應該換一份更有意義的工作了。

6、單位或企業付出和回報不成比例,新單位或企業有更高的收入

單位或企業的業務發展得很好，但你總看不到漲薪的機會，這一定程度上表明你的工作不受重視。那么不妨尋找其它能證明自己的地方。

7、單位領導或企業職工不夠團結,合作意識不強,工作不順心

準備跳槽的人表示是“希望換換環境”。如果工作不再有挑戰性，或者你即使裝也裝不出對工作的興趣，就應該考慮辭職了。耗盡激情、變得死水一潭的職業對人有害無利。

第五篇：北京平原地區造林工程技術指導意見(試行)

為提高平原地區造林工程質量和水平，促進工程建設的科學化、規范化和標準化，根據國家、行業及北京市各級各類相關技術標準和市委、市政府關于加快平原地區造林工程建設的重大決策，特制訂北京平原地區造林工程技術指導意見。

一、適用范圍

本指導意見適用于北京平原地區造林工程中的景觀生態林、綠色通道、健康綠道、郊野公園以及濕地保護等建設工程。

二、總體要求

（一）堅持生態優先、自然和諧原則。滿足生物多樣性需求，營造結構合理的近自然森林景觀。

（二）堅持因地制宜、突出特色原則。充分考慮不同區域、立地條件和建設類型，實現森林綜合效益最大化。

（三）堅持創新驅動、節約建設原則。推廣應用耐旱節水、節能環保、科學撫育和生物防治等新技術，實現造林工程的可持續發展。

（四）堅持以人為本、惠及民生原則。在改善首都生態環境的同時，有效提高城市品質，豐富市民精神文化生活，促進農民就業增收，提升市民宜居環境和幸福指數。

三、植物選擇

根據北京平原地區的主要氣候、土壤條件以及多年園林綠化的實踐，植物選擇應堅持生物多樣性，重視長壽慢長與速生樹種的合理比例。以鄉土植物為主，鄉土植物與引進植物相結合；以落葉樹種為主，落葉與常綠樹種相結合；以喬木樹種為主，喬木、灌木及地被植物相結合；以生態景觀樹種為主，食源、蜜源植物相結合。形成春花爛漫、夏蔭遮蔽、秋彩斑斕的優美景觀和穩定的植物群落。本項工程推薦植物見附件6，重點推薦以下主要植物。

（一）喬木20種：

槐樹、柳樹類（♂）【注1】、欒樹、元寶楓、銀杏、白蠟類、楊樹類（♂）、刺槐、榆樹類、椿樹、泡桐、柿樹、桑樹、絲綿木、楸樹

油松*【注2】、白皮松*、檜柏*、側柏*、華山松*

（二）花灌木20種：

觀賞桃類、觀賞海棠類、月季類、榆葉梅、金銀木、黃櫨、繡線菊類、丁香類、棣棠、珍珠梅、胡枝子、小檗類、紫穗槐、連翹、金葉女貞、紅瑞木、錦帶花、迎春

沙地柏*、錦熟黃楊*

（三）地被20種：

地錦類、鳶尾類、馬藺、八寶、萱草類、大花秋葵、宿根觀賞菊類、旋覆花、甘野菊、匍枝委陵菜、蒲公英、紫花苜蓿、小冠花、二月蘭、地被竹、蛇莓、麥冬、嶗峪苔草、大油芒、狼尾草、野牛草

（四）水生植物20種：

蘆葦、香蒲、千屈菜、水生鳶尾類、斑茅、紅蓼、野蕎麥、旱傘草、水莎草、藨草、水蔥、荷花、睡蓮、水芹、菖蒲、芡實、莕菜、慈姑、竹葉眼子菜、穗狀狐尾藻

【注1】類——凡帶類字均指不是單一樹種。而是指適宜北京地區栽植的多個樹種或品種。如柳樹類包括旱柳、絳柳和饅頭柳等。

【注2】* 為常綠樹

四、建設類型

（一）景觀生態林建設工程

工程建設要按照統籌規劃、功能主導、經濟節約、景觀生態并舉的要求，栽植好種、好活、好看、好管的鄉土樹種?？茖W配置、集中連片，異齡復層混交，營造大尺度的城市森林景觀。以實現增加碳匯、美化環境、提升生態功能、保護生物多樣性等多項目標。通過工程建設，構建生態主導型、景觀主導型等不同類型的森林景觀，形成多樹種、多層次、多色彩、多結構、多類型的森林自然生態系統。

（二）綠色通道建設工程

工程建設以公路、鐵路、河流等通道綠化為重點，新建和加厚、加寬平原地區公路、河流、鐵路兩側綠化帶，改善沿線生態環境，提高景觀質量。按照綠不斷線、景不斷鏈的要求，建設一批以彩色樹種為主、色彩靚麗、特色鮮明的景觀大道，提升高速路出入口、河流交匯點、進出京路口等重要節點的綠化景觀，構建平原地區綠色生態體系骨架。

（三）健康綠道建設工程

工程建設要按照以人為本、便捷高效的要求，打造城市周邊慢行系統。讓游人通過步行或騎行等方式進入森林綠地，親近自然、鍛煉健身、享受綠色休閑生活。完善必要的基礎設施和公共服務設施，因地制宜、因形就勢，沿路邊、岸邊、林間，建設自然水岸型、森林景觀型、郊野田園型、歷史人文型等多種形式的健康綠道和各具特色的綠色驛站，通過工程建設，串聯各種建設類型，形成綠道網絡。

（四）郊野公園建設工程

工程建設要按照生態優先、以人為本、因地制宜、自然協調以及可持續發展的要求，根據北京市綠地系統規劃和區域功能定位，構建自然和諧、天然野趣、景色優美、環境宜人的以森林生態景觀為主體的綠色空間，以滿足廣大市民多樣化的生態、休閑和游憩需求。重點抓好四大郊野公園建設，構建物種豐富、結構合理、自然協調的景觀環境，形成城市四大“綠肺”。

（五）濕地保護建設工程

工程建設要按照生態性、經濟性、整體性和美學的要求，結合河道、溝渠、坑塘治理，通過采用濕地植物恢復、濕地水域恢復、濕地地形改造、濕地基質恢復以及濕地岸坡恢復等技術，形成自然和諧的濕地生態景觀。使濕地植物、水體、地形地貌等要素之間形成一個連續體，充分發揮濕地調蓄雨洪、凈化水質、涵養水源、調節氣候等生態服務功能，改善區域生態環境，提升城市品質。

五、主要技術要求

（一）設計

1.根據不同建設目標、建設類型和立地條件確定建設內容和模式；

2.追求自然、質樸的風格，體現整體與局部、統一與變化的關系； 3.按照適地適樹原則，優先選擇鄉土樹種，適當應用引進適生優良品種；植物群落以喬木為主，常綠樹與落葉樹混交，兼顧近、遠期效果，異齡樹混合栽植，形成多種類、穩定的喬、灌、草復層結構，避免有害物種入侵。落葉喬木應選擇胸徑6-10cm之間、常綠喬木宜選擇2.5-5m高、花灌木3年生以上的規格；充分利用植物的觀賞特性，豐富的季相變化，構建多樣化的森林群落景觀；

4.合理設計種植密度，大喬木栽植間距不小于5m,小喬木栽植間距不小于3m，叢生灌木栽植間距不小于1.5m；

5.充分保護利用原有樹木，新配置的樹木應與之相互協調； 6.注重森林安全，在大面積連片種植時，需考慮防火隔離。7.施工圖設計相關文件應包括設計說明、總平面圖、種植設計圖、交通組織圖、給排水圖等。

（二）施工

遵循《園林綠化工程施工及驗收規范》（DB11/T 212-2009）、《生態公益林建設技術規程》（GB／T18337.3-2001），在施工過程中體現保護環境、節約資源、維護生態平衡的理念。注意以下技術要點： 1.做好施工準備工作，在每個分部（分項）工程施工前，以及施工期間都要為后續分部（分項）工程做好準備工作，施工準備工作應包括技術準備、物資準備、勞動組織準備和施工現場準備等； 2.科學進行施工組織設計，加強技術、材料、質量、安全、進度等各項管理工作，嚴格執行各項技術、質量檢驗制度，確保工程質量； 3.合理選擇種植時間，以春季為主，常綠樹可雨季，耐寒落葉喬木可秋季落葉后種植，特殊情況下可進行反季節施工； 4.種植前對土壤進行必要的改良，種植土的酸堿性、排水性、疏松度等應滿足植物生態習性的要求；

5.苗木要求達到北京市二級以上苗木質量標準，無機械損傷和檢疫病蟲害。闊葉喬木要主干明顯、挺直，苗根不得劈裂，切口要平滑，截干整齊。針葉樹冠豐滿、樹型美觀、長勢旺盛、頂芽飽滿、根系發達，土坨苗不散坨。采用的本地苗木必須具有“三證一簽”，即生產許可證、經營許可證、苗木出圃合格證和苗木標簽。如從外埠進苗應來自與北京地區生態氣候條件相似的區域，還須有檢疫合格證。木本植物反季節移植須帶土球，具體參見《大規格苗木移植技術規程》（DB11/T 748-2010）；

（三）養護

1.成立專業隊伍統一養護管理，責任到人。提倡節約型原則，針對不同建設模式，按照不同的養護管理標準進行養護；

2.貫徹“預防為主，綜合防治”的林木有害生物可持續控制方針，以生物防治為主、物理防治和化學防治相結合；

3.貫徹“預防為主，積極消滅”的方針，建立完善的森林防火制度，設置相應的安全防火措施；

4.根據不同林地綠地類型的生長狀況，適時進行必要的撫育及更新。

六、附件

附件1：景觀生態林建設工程技術規范

附件2：重點綠色通道建設工程技術規范 附件3：健康綠道建設工程技術規范

附件4：郊野公園建設工程技術規范

附件5：濕地保護建設工程技術規范

附件6：平原地區造林工程科技支撐方案