第一篇：進口藥穩定性研究申報資料的常見問題分析

進口藥穩定性研究申報資料的常見問題分析

摘要：本文針對目前進口藥穩定性研究申報資料中的常見問題進行了分析，為進口藥申報資料的規范整理提供了參考意見。

關鍵詞：進口藥，穩定性，問題

在進口藥的審評中，我們發現穩定性研究的申報資料問題較多，主要表現為申報資料未按中國的申報要求進行整理，圖表沒有翻譯，圖譜很少，資料凌亂，不提供影響因素試驗、需要的配伍試驗、開封后使用的穩定性研究資料等。這些問題使技術審評很難順利進行，同時也造成了不必要的發補要求，延長了審評時間。

除了要避免以上這些問題的出現，還應對下列問題特別引起注意：

1.降解產物的分析方法未提供研究資料

穩定性研究采用的方法都需要經過方法學驗證，如果按照貨架期標準進行考察，在質量標準的方法學研究中會提供貨架期標準各項目相應的方法學研究資料，但有兩種情況可能在申報時會忽略：

1)超出貨架期標準的考察項目采用的方法：如在穩定性研究中往往對一些特殊的降解產物進行考察檢測，有可能這種降解產物檢查并未定入最終的貨架期標準中，所以一般的研究資料中不提供相關的研究資料。這時要注意在穩定性研究資料中提供相關的研究資料。

2)在穩定性研究期間檢測方法發生改變：如原采用TLC方法進行降解產物的考察，后改變為HPLC方法；或HPLC方法色譜條件改變。改變后的方法可能已列入標準，提供了相應的研究資料，但改變前的方法則沒有提供研究資料，為了保證數據的連續性、可靠性和可評價性，要注意提供方法變化前后的對比研究資料。

2.提供的考查時間與確定的有效期不相符

許多產品的SPC中注明產品有效期為36個月或48個月，但提供的穩定性研究資料只有24個月或更短，不能覆蓋有效期時間。國外用于注冊的穩定性研究資料一般只提供3批樣品6個月加速試驗和12個月長期留樣資料，初步確定有效期，但產品上市后需承諾采用工業化生產的樣品繼續進行長期留樣的穩定性考察，至有效期的時間。所以來中國申請注冊的產品應提供至有效期的穩定性研究資料，否則審評不能認可提出的產品有效期。只有一種特例：在國外剛剛上市的產品馬上來中國申請注冊，可以在申請進口注冊的臨床研究時接受較短時間的穩定性研究資料，但完成臨床研究申請注冊時穩定性研究資料要補充至有效期時間。

3.提供的穩定性研究資料非生產場地的藥品

進口中國的產品每個進口注冊證對應的是一個生產場地，提供的穩定性研究資料應與申報的生產場地相符，其它穩定性研究結果只能作為穩定性研究評價的輔助資料。進口藥的申報資料經常出現提供的穩定性研究資料是實驗室樣品的穩定性資料，將國外申請臨床研究和注冊時研究單位的樣品進行的穩定性研究資料作為最終產品有效期確定的資料來申報，這不符合中國的申報要求，需重新提供資料。

4.穩定性研究只有數據，沒有結論

穩定性申報資料的審評中經常會發現，申報資料只提供了穩定性研究的數據表格，但沒有最終的試驗結論，使審評者不知道藥品的包裝是什么？儲存條件是什么?有效期定為幾年？審評人員只能在產品的SPC或說明書中自行尋找答案。在整理穩定性研究資料時，應直接注明穩定性研究的結論，明確產品的包裝、儲存條件和有效期。

5.申報規格與提供的穩定性研究資料不符

對于國外上市產品是多個規格，多種包裝產品，如果在中國申請注冊的規格、包裝產品

只是其中的一部分，那么要將與申請注冊內容相一致的規格、包裝的產品穩定性研究資料單獨進行整理。可將整理出來的中文資料在英文資料中進行標注，保證中文與原文資料的一致性。其它原文資料作為穩定性評價的參考資料，最好也進行翻譯。

6.穩定性研究不提供相應的檢測圖譜

按照中國藥品注冊的要求，穩定性研究需提供相應的檢測圖譜；由于各國管理體制的差別，進口藥申報資料中往往忽略提供穩定性研究的圖譜。為了佐證穩定性研究的結果，對于穩定性試驗結果的圖譜要求是：含量測定結果可提供0時、有效期末等代表性圖譜，對于降解產物的考察，應盡可能提供佐證試驗結果的完整圖譜。

總之，作為進口藥，它能夠申請注冊的前提是在生產國或其它國家已被批準上市的產品，才能進口中國，能夠獲得藥品管理當局的批準，一般都進行過詳細的質量研究和穩定性研究，中國要求的技術申報內容一般會包括在它的研究資料中，希望申請注冊的中國代理公司能夠準確地了解、理解中國的技術申報要求，并準確地傳遞這些信息，能夠按照中國的要求整理相關的申報資料，避免發生此文中總結的這些問題，這樣才能使進口藥的發補率下降，相應縮短技術審評時間。

第二篇：關于化學藥穩定性申報要求的常見問題答疑

關于化學藥穩定性申報要求的常見問題答疑

新的注冊管理辦法實施以后，進口注冊和新藥申報中出現了一些新問題，我們匯總了化學藥穩定性申報資料中一些常見的咨詢問題，解答如下，供申報單位參考。

1.創新藥的用藥劑量要在臨床1期或2期后才能確定,那么我們申請臨床批件時,穩定性資料可以只報1個劑量制劑的資料嗎?

答：為了保證臨床用藥的質量符合要求，需提供所有申報規格的穩定性研究資料。對于多個規格的產品，可參考ICH Q1D的要求，采用括號法進行研究。

2.申請新藥臨床和生產時報送的穩定性研究資料中，3批中試規模樣品的長期留樣試驗資料，是否要求這3批樣品是連續生產的？

答：穩定性研究的三批樣品應具有代表性，以預測產品的有效期，但不需要連續生產的樣品。

3.申報臨床試驗的穩定性資料至少提供多長時間的數據？

答：一般要求提供加速試驗3個月以上，長期留樣6個月以上的試驗資料，應能基本保證臨床研究期間樣品的穩定。

4.國外廠家提供的進口產品的穩定性數據一般只有實驗數據和結論，中心在審評進口產品的穩定性實驗數據時，有時會要求廠家提供典型圖譜，有時則不需要，請問對典型圖譜的要

求掌握一個什么樣的原則？

答：對于進口注冊申請藥品的穩定性研究資料需至少提供有代表性的典型圖譜，包括起始點、終點、及質量有明顯變化的中間點，加速試驗和長期留樣試驗要求起碼提供3批樣品的圖

譜，影響因素試驗要求提供1批樣品的圖譜。圖譜中要有中文標示。

5.化藥14號穩定性研究要求做與包材一起的穩定性考察，與原來的仿市售包裝考察穩定性有何區別？答：基本沒有區別。

6.申報生產的資料中穩定性試驗資料，能否僅附申請臨床時的穩定性資料？因為一般藥廠藥品臨床實驗做完即申報生產，從生產車間生產的樣品穩定性試驗數據不足，臨床前的樣品

實際已為中試規模的產品了，這時的穩定性數據一般可作夠2~3年，可暫定有效期。且批生產時的質量標準為試行標準，待2年的試行期結束，試生產轉正時，從車間里生產的大批

量的樣品穩定性數據也作夠2年，該數據最有效的制定藥品的有效期。

答：1)如果臨床前的三批樣品已達到中試規模，申報生產時可繼續提供這三批樣品的穩定性研究資料，以確定有效期。2)如果臨床前樣品為小試樣品，申報生產時需提供三批中試

樣品的長期留樣穩定性研究資料，可同時繼續提供申請臨床時樣品的穩定性研究資料：要求加速試驗6個月及可能的長期留樣考察資料。藥品的有效期需根據以上資料綜合考慮制訂。

7.申報注射劑穩定性研究有哪些特殊的要求？

答：1)為了指導臨床用藥，對沒有臨床配伍經驗的小針、粉針樣品，應進行配伍試驗研究，與臨床應用的配伍溶劑（氯化鈉、葡萄糖等）混合后，考察在室溫條件下放置的穩定

性情況，考察項目與穩定性研究項目相同。

2)申報小針、粉針、輸液劑的穩定性研究除進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、有關物質等考察外，為了保證效期內產品的質量，需在效期末增加無菌、細菌內毒素

（或熱原）、不溶性微粒（輸液劑）等的考察。

3)對于輸液劑，為了考察運輸、儲存、應用等特殊溫度條件下的穩定性情況，建議進行凍融試驗，具體的試驗方法請參考“穩定性考察中熱循環（凍融）實驗簡介”――

審評3部電子刊物。

第三篇：關于化學藥穩定性申報要求的常見問題答疑20030804審評三部

關于化學藥穩定性申報要求的常見問題答疑20030804審評三部 欄目

正文內

容

化藥藥物評價>>化藥質量控制 關于化學藥穩定性申報要求的常見問題答疑新的注冊管理辦法實施以后，進口注冊和新藥申報中出現了一些新問題，我們匯總了化學藥穩定性申報資料中一些常見的咨詢問題，解答如下，供申報單位參考。1.創新藥的用藥劑量要在臨床1期或2期后才能確定,那么我們申請臨床批件時,穩定性資料可以只報1個劑量制劑的資料嗎?答：為了保證臨床用藥的質量符合要求，需提供所有申報規格的穩定性研究資料。對于多個規格的產品，可參考ICH Q1D的要求，采用括號法進行研究。2.申請新藥臨床和生產時報送的穩定性研究資料中，3批中試規模樣品的長期留樣試驗資料，是否要求這3批樣品是連續生產的？答：穩定性研究的三批樣品應具有代表性，以預測產品的有效期，但不需要連續生產的樣品。3.申報臨床試驗的穩定性資料至少提供多長時間的數據？答：一般要求提供加速試驗3個月以上，長期留樣6個月以上的試驗資料，應能基本保證臨床研究期間樣品的穩定。4.國外廠家提供的進口產品的穩定性數據一般只有實驗數據和結論，中心在審評進口產品的穩定性實驗數據時，有時會要求廠家提供典型圖譜，有時則不需要，請問對典型圖譜的要求掌握一個什么樣的原則？答：對于進口注冊申請藥品的穩定性研究資料需至少提供有代表性的典型圖譜，包括起始點、終點、及質量有明顯變化的中間點，加速試驗和長期留樣試驗要求起碼提供3批樣品的圖譜，影響因素試驗要求提供1批樣品的圖譜。圖譜中要有中文標示。5.化藥14號穩定性研究要求做與包材一起的穩定性考察，與原來的仿市售包裝考察穩定性有何區別？答：基本沒有區別。6.申報生產的資料中穩定性試驗資料，能否僅附申請臨床時的穩定性資料？因為一般藥廠藥品臨床實驗做完即申報生產，從生產車間生產的樣品穩定性試驗數據不足，臨床前的樣品實際已為中試規模的產品了，這時的穩定性數據一般可作夠2~3年，可暫定有效期。且批生產時的質量標準為試行標準，待2年的試行期結束，試生產轉正時，從車間里生產的大批量的樣品穩定性數據也作夠2年，該數據最有效的制定藥品的有效期。答：1)如果臨床前的三批樣品已達到中試規模，申報生產時可繼續提供這三批樣品的穩定性研究資料，以確定有效期。2)如果臨床前樣品為小試樣品，申報生產時需提供三批中試樣品的長期留樣穩定性研究資料，可同時繼續提供申請臨床時樣品的穩定性研究資料：要求加速試驗6個月及可能的長期留樣考察資料。藥品的有效期需根據以上資料綜合考慮制訂。7.申報注射劑穩定性研究有哪些特殊的要求？答：1)為了指導臨床用藥，對沒有臨床配伍經驗的小針、粉針樣品，應進行配伍試驗研究，與臨床應用的配伍溶劑（氯化鈉、葡萄糖等）混合后，考察在室溫條件下放置的穩定性情況，考察項目與穩定性研究項目相同。2)申報小針、粉針、輸液劑的穩定性研究除進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、有關物質等考察外，為了保證效期內產品的質量，需在效期末增加無菌、細菌內毒素（或熱原）、不溶性微粒（輸液劑）等的考察。3)對于輸液劑，為了考察運輸、儲存、應用等特殊溫度條件下的穩定性情況，建議進行凍融試驗，具體的試驗方法請參考“穩定性考察中熱循環（凍融）實驗簡介” 審評3部電子刊物。類別:審評三部

第四篇：新藥申報資料中常見問題的分析

中藥新藥申報資料中常見問題的分析

一、藥學方面的常見問題

（一）、制備工藝及研究資料 5，6號資料

1、劑型選擇的依據

（1）未充分了解所選劑型的特點和局限性，盲目求“新”或趕時髦而選擇某些新劑型，如蛇膽川貝含片、××皂甙軟膠囊。

（2）未考慮臨床對所選劑型是否需要，或所選劑型的給藥途徑是否適于臨床適應癥。如生脈滴丸，保心包貼膜用于手術創口；

（3）未從處方藥物成分的理化性質（如溶解性、酸堿性、極性、解離度、穩定性等）方面，考慮所選劑型是否會影響制劑中藥物的釋放、吸收或穩定性。如牛黃不宜做成口服液，水溶性較差，在成品中較難鑒別檢查出來。

（4）用藥對象選擇不合理，治療牙痛的藥制成××香口膠。

（5）用藥劑量偏多。膠囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量為15克生藥，出膏率為10%，1.5克浸膏，若加輔料為2.0克，裝0號膠囊，5粒，基本認可。若一次服用量為50克生藥，制成膠囊劑偏多，制成顆粒劑則不會偏多。若是50克生藥，作成膠囊偏多，作成顆粒劑則不偏多，但服用不如膠囊方便，應綜合考慮。

（6）同一品種已有多個劑型，但劑改所選劑型并無先進性。如雙黃連栓，用于治療成人感冒。

2、工藝路線設計

（1）設計依據：①未提供；②闡述不夠清楚，未從處方藥味所含有效成分的理化性質、有關藥材提取物的現代藥理報道、中醫臨床用藥情況及劑型要求等方面闡述設計思路，以說明處方中各藥味的處理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工藝路線；③設計的理論依據不夠充分時，未設計多條工藝路線進行實驗對比。

（2）打粉入藥：①選擇過多藥味以生粉入藥，造成服用量偏大或衛生學指標難以控制；②未說明藥材生粉入藥的理由，或提供的依據不夠充分。（3）揮發油的提取與包合：①未提供某些含揮發油藥材不提揮發油的依據；②揮發油與制劑的療效有關，但未考慮提油；③固體制劑中，揮發油未設計對其包合，以增加其穩定性。

（4）醇提與水煎：①對方中藥味所含有效成分的性質未加分析，就盲目沿襲傳統用藥習慣而設計將全方藥材用水煎提；如青皮、大黃等②對某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的藥材，未說明理由而設計單用水提或單用醇提，如丹參、五味子等。

（5）分提與混提：①未考察藥材中有效成分的理化性質或配伍變化（如生物堿類與有機酸類、鞣質類成分在共煎中可形成沉淀而在濾過操作中損失）而設計群藥混提；②一些藥味可混提而設計為分提，致使工藝復雜化。

3、工藝條件的優選

（1）藥材的前處理：凈制，炮制：未說明符合藥典或各地的炮制規范，自擬的炮制方法應提供理由和檢驗標準，并適合大生產。粉碎：①未提供藥材打粉的出粉率；②出粉率偏低。

（2）提取工藝：①正交試驗的具體實驗方法不明確（如未說明試驗中藥材的投料量、藥材的含量、評價指標的測定方法與計算方法）；出膏率不應完全作為量化指標，水提和醇沉不宜放在同一正交表中。②因素水平選擇欠妥，隨意性太大，缺預試驗摸索；③評價指標的含義表述不清，如“黃芩甙含量%”； ③所選定的方案在正交表中不含或與直觀分析的結果不一致時，未進行說明或進行驗證；④多指標評價時，應用綜合評分法計分所設計的權重系數缺乏依據。

（3）純化工藝：①醇沉：未考察醇沉前藥液濃縮程度、醇沉濃度、放臵時間、放臵溫度等因素對有效成分的影響，未與醇沉前比較；可以通過正交試驗，也可以單因素逐個做。②高速離心法：未提供具體的工藝條件（如藥液的相對密度、轉速）；未說明高速離心前后有效成分的變化；3000～4000轉/分的轉速偏低。③大孔吸附樹脂法：未按有關技術要求提供樹脂的相關資料及大孔樹脂法純化工藝的研究資料（尤其是未對成品中大孔吸附樹脂的有機殘留物進行檢測）。

（4）揮發油包合工藝：①未提供包合工藝的研究資料；②包合試驗的設計或內容過于簡單，難以說明所確定的包合工藝條件是否合理。

（5）濃縮與干燥工藝：未提供具體的工藝參數，如藥液濃縮的程度（用相對密度表示，并注明測定溫度）、干燥溫度、真空度、噴霧干燥進出口的溫度等。（6）成型工藝：①未提供成型工藝的研究資料（如考察輔料種類、用量等因素對制成品質量的影響，并對成型工藝條件進行優選等）；②成型工藝影響因素考察或工藝條件優選時缺乏量化的評價指標，如丹皮酚直接加入顆粒中壓片。③未提供輔料的標準出處和復印件。

（7）滅菌：①含生藥粉的制劑，未說明入藥前生粉的滅菌方法或措施；②制法中未說明滅菌的工藝條件（如溫度、時間、照射劑量等）；③未提供滅菌條件選擇的實驗依據。

4、中試生產數據

（1）提供的數據不全，常遺漏的數據包括：中間體得量、輔料量、及質量檢 測數據；（2）成品率過高（≥100%）或過低（80%左右）；（3）工藝改進后未重新提供三批中試樣品的生產數據，考察工藝的穩定性。

（二）、質量標準及起草說明 7、10號資料 藥材的質量標準

1、多品種來源的藥材：（1）未在標準中明確實際生產投料所選用的品種；如粉葛和野葛（2）未說明生產所用藥材的產地，最好固定一個產地。

2、法定標準中未收載的品種：（1）未提供藥材標準的研究資料；（2）未提供藥政部門下發的藥材標準的正式批件。

3、地方標準中收載的品種：未提供藥材的含量測定數據（三批以上）和穩定性試驗資料。

4、藥材的含測與含量限度：（1）未說明含測用藥材的產地；（2）未提供不同產地藥材的含測數據；（3）制劑與藥材的含測方法不同時，未對二種方法的含測數據進行對比；（4）所訂藥材含量限度低于現行藥典中規定的限度。

5、藥材的炮制方法應明確 ： 如山楂和焦山楂

6、貴細藥材未明確品種：人參還是紅參，所用的熊膽是熊膽還是熊膽粉，麝香是麝香還是人工麝香等。成品的質量標準

1、處方的書寫：（1）未注明藥材的炮制方法，如延胡索（醋炙）；制川烏等（2）未按君、臣、佐、使順序排列；（3）將輔料列入處方中，與藥典格式不符。

2、鑒別：（1）鑒別藥味數不夠（不足處方藥味數的1/3）；（2）未提供TLC 照片，或提供的TLC照片特征斑點不清晰；（3）君藥或貴細藥未鑒別或提供鑒別研究資料；（4）某些屬多品種來源藥材的TLC鑒別研究中未對多個品種的TLC圖譜進行對比。（5）處方中同時含有相同成分的藥材，未增加對照藥材進行鑒別。如處方中同時有人參和三七，黃連和黃柏，當歸和川芎，大黃與何首烏或虎杖。

3、檢查：（1）未提供三批以上制劑的檢查數據（如水分、粒度、pH值、相對密度等）；（2）未提供重金屬、砷鹽檢查的研究資料。（3）含動物藥材的未進行沙門氏菌的檢查。

4、含量測定

（1）含測指標與方法的選擇：①未提供或說明含測指標選擇的依據；②可采用專屬性強的方法（如HPLC法）測定制劑中的具體指標成分（如人參皂甙Rg1），但卻選用專屬性差的方法（如比色法）測定某類成分（如人參總皂甙）。③含測指標選擇不合理，如大黃僅測游離蒽醌的含量。

（2）方法學考察：①未提供測定條件選擇的有關圖譜（如用于測定波長選擇的對照品光譜圖；用于分離條件選擇的對照品、供試品及陰性對照品的HPLC或TLCS色譜圖）；②未對供試品制備方法（如提取方式、提取溶劑、提取時間）進行優選；③含測時供試品含量超出線性范圍；④TLCS法中未提供異板精密度試驗數據，或未用含量表示異板精密度試驗數據；⑤未用供試品進行穩定性試驗；⑥回收率試驗資料中，未說明試驗用樣品的批號、含量；未提供固體樣品的稱樣量數據，或5份稱量數據完全相同（不合常理）；未說明對照品的加入方法；回收率的計算方法有誤，如用下述公式計算：回收率% = [（測得量-加入量）/樣品含量]×100%。

（3）含量限度：①按藥材含量計算，所訂成品含量限度偏低，但未予以說明或從工藝方面分析其原因；②根據實測樣品含量數據所訂含量限度低于平均值的20%或超出平均值的±20%。

（4）對照品純度：①未說明所用對照品的來源、純度，或未提供純度測定的方法與相關圖譜；②對中國藥品生物制品檢定所提供的對照品未說明是否為“含測用”；③對自制對照品，未提供其結構確證的研究資料或有關圖譜，或未進行光譜解析。

（5）標準復核：質量標準修改后新增的項目未經省所復核，省所復核的結果與自檢結果相差較大，未解釋原因。

（三）、其它 6、89、11、12號資料

1、申請表的填寫：（1）制劑規格表述不符要求，如包衣片的規格未用每片片芯重表示；（2）處方藥味書寫與藥典不符或與所提供的質量標準不符，如標準中處方藥味注明了炮制方法，而在申請表中未注明。

2、與質量有關的理化研究資料及文獻資料：（1）文獻資料過于陳舊；（2）未提供主成分的理化性質與結構式；（3）未提供處方藥味的有關理化性質的實驗研究資料，如某些可用TLC法鑒別的藥物未提供其鑒別試驗資料（包括未成功的試驗資料）。

3、穩定性試驗：（1）未用當月生產批號的樣品進行“0月”測定，如樣品批號為“980525”，而“0月” 數據試驗日期為1999年1月20日；（2）衛生學檢查中“細菌總數”與“霉菌總數”未用具體數據表示其檢測結果；（3）工藝修改后未重新提供三批樣品的穩定性試驗資料；（4）質量標準修改后，未在穩定性試驗資料中列入增加的檢測項目或補做穩定性試驗；（5）采用供質量標準研究的同批號樣品進行穩定性試驗（不符合常規）。

4、自檢報告與復核報告：（1）自檢與復核的樣品批號不同；（2）檢測數據相差較大（如含量、水分、崩解時間等）。

二、藥理方面的常見問題

（一）藥效學資料 13號

1、藥效學試驗在中藥新藥研究中的地位問題

（1）中醫證的模型、西醫病的模型，目前醫學界公認的不多，遠遠不能適應中藥新藥研究的需要。

（2）人和動物的生理過程有著較大差距，動物試驗只能作為參考，藥效的最終確認必須以臨床為依據。

（3）目前中藥新藥的審評沒有一個固定的尺度，隨意性大，所以呼吁對于某些研究得較多的類別的藥物盡快出臺藥效學研究指南。

2、不同類別的新藥對藥效學的要求

三類新藥應要求對其適應癥相關的指標進行較為全面的試驗，四類新藥 不需要研究得非常全面，只要選擇幾個可行的指標與原劑型比較就可以，一、二類新藥應要求對其適應癥進行較深層次的研究，但指標選擇不宜過寬，因為它不同于三類新藥需針對那么廣泛的臨床癥狀。由于三類、四類藥物之間藥效學研究缺乏統一標準，對適應癥相近的藥物，甚至會看到四類藥研究指標反較三類藥詳細的情況。一般來說，三、四類中藥新藥的藥效學試驗即使沒有很好的陽性結果，也應該讓其上臨床進行驗證，但如為一、二類新藥，應盡可能地觀察到與臨床適應癥相關的藥效學試驗陽性結果，可能的情況下，還應盡可能探討其作用機理。例如：

“××口服液”主要藥效僅做了體外抑菌抗病毒，體內抑菌，未做體內抗病毒，只做了一種發熱模型的解熱試驗和簡單的鎮咳試驗。而另一個四類制劑——“××飲膠囊”，做了體內、外抗病毒，一項解熱，兩項抗炎，兩項免疫指標，較前者詳細。

3、指標設計中應注意的問題：

“臨床經驗─藥理試驗─臨床驗證”的過程。

中藥新藥藥效學藥效學指標的設計應以臨床經驗為指導。

主要藥效學指標最好對（西醫）病不對（中醫）證，重在觀察客觀指標和客觀記錄。

傳統中藥組方適應癥一般比較寬泛，功能主治的描述有其特殊性，如常見的“活血化瘀”、“清熱解毒”、“補氣養血”、“滋陰潤燥”、“補腎助陽”等，在藥效學研究中雖有部分不甚成熟的動物“證”的模型，但不同申報材料對功效的理解，具體動物模型的選擇上差別很大。目前中藥新藥對臨床適應癥已有嚴格的限定，往往將適應癥局限為某一具體的西醫病癥。因此，例如：

“××總甙”臨床擬用于智力障礙，健忘，老年癡呆，癥見腎虛髓海虧空，藥效學試驗除進行相關的學習記憶、改善腦供血指標外，還專門利用“氫化可的松小鼠腎陽虛模型”觀察受試藥物對學習記憶功能的影響，并觀察“陽虛”動物死亡率。這樣利用中醫證的病理模型是合理的。

“××止痛消腫貼膏”與“××液”同為四類藥，在功能主治中都有消腫止痛、活血化瘀作用，針對“活血化瘀”功效，兩家申報單位都提供了試驗資料，前者的化瘀試驗是觀察大鼠尾根部被重物擊打致急性挫傷的消腫作用，而后者則觀察對腎上腺素、冰水致血瘀大鼠的改善血液流變學作用，顯然，前者對化瘀作用的觀察，更能反映受試藥物的臨床功效。

4、主要指標與次要指標的關系問題：

就指標設計而言，針對主癥的主要藥效學指標應該做深做透，而與主癥相關性較差的指標可少做或不做。例如： ××酊是一個治療牙痛的外用酊劑，鎮痛應是其主要藥效，申報單位做了三個鎮痛試驗，除常規的熱板、扭體外，僅增做了一項豚鼠齒齦電刺激鎮痛試驗，這對于評價受試藥物的藥效，尚顯不足，故要求其補做家兔牙髓刺激鎮痛試驗。而另一種外用制劑——牙痛酊，在鎮痛試驗設計中采用了大鼠齒髓電刺激，則可認為合格。

在指標選擇時，針對病因的指標往往較針對癥狀的指標更有說服力，例如： 同樣治療癡呆的藥物，××總甙（二類）所做指標為：對小鼠學習記憶的影響、對乙醇誘導小鼠記憶再現缺失的保護作用、對亞硝酸鈉引起的小鼠記憶鞏固障礙的影響、對氫化可的松致腎陽虛小鼠學習記憶功能的影響、對局灶性腦缺血－再灌注癡呆大鼠學習記憶障礙的影響、對神經細胞凋亡作用的影響等，××膠囊（三類）所做指標為：利用自然衰老大鼠模型、雙側頸總動脈結扎致癡呆大鼠模型，除考察其對空間學習記憶功能的影響外，觀察了海馬CA1區錐體細胞層神經元減少情況，神經營養因子3（NT3）、神經生長因子（NGF）及其受體TrkA表達情況；研究受試藥物對興奮性氨基酸注射致基底前腦膽堿能神經元損毀大鼠的空間及被動回避學習記憶功能的影響；對D-半乳糖注射所致小鼠腦老化模型的學習記憶能力的影響，并測定腦組織中過氧化脂質含量；對大鼠急性局灶性腦血管損傷模型影響等。相對而言，后者在針對病因的指標上較前者更加深入。而另一種原擬治療癡呆的藥物——××膠囊（三類）因主要選擇針對癥狀的指標，如學習記憶等，在上會評審時因其治療功效不被認可，只能將適應癥修訂為健忘癥。

5、中醫證、西醫病都無合適的病理模型的問題：

對于這些無合適病理模型的新藥藥效學試驗，只能采用相關的藥效指標來進行判斷，這在西藥的新藥篩選、研究、開發過程中也是常有的，如抗癲癇病藥，動物無癲癇病模型，但癲癇病往往伴有驚厥，故多數抗癲癇藥都是從抗驚厥藥中進行篩選出來的，有抗癲癇作用的藥物，均有抗驚厥作用，有抗驚厥作用的藥物，可能具有抗癲癇病的作用。

6、防治性用藥和治療性用藥問題：

一般藥效學研究中常用防治性給藥方式觀察藥效，而臨床大多為治療性給藥，因此對有些病種如單用防治性給藥方式觀察藥效，則很有可能要求做治療性給藥的藥效。

如“××顆粒”：處方為老中醫經驗方，功效為清熱解毒，涼血消痤。主要用于青春期痤瘡。藥效學進行了體外抗菌（包括厭氧菌，痤瘡丙酸桿菌等）、抗炎試驗、對雌激素的影響等，從試驗設計看基本合理，因為動物無痤瘡病，所以無法造成痤瘡模型。此外，還有一些治療痔瘡的新藥，同樣由于動物無痔瘡這一病癥，其藥效學試驗也無法造成痔瘡模型，所以也只能找一些相關的指標如抗炎、鎮痛、止血、抗菌（局部潰瘍模型）作用來進行試驗，也基本認可。

7、藥效學試驗指標評價問題：行為活動，病理切片，微循環試驗血液流態等的觀察，往往缺乏量化、至少是半量化的分級評判標準。例：

××膠囊中的大鼠慢性萎縮性胃炎，其胃粘膜病理形態觀察僅有照片及文字性描述，缺乏量化分析。又如××酊藥效試驗設計了一項對黑色素桿菌致豚鼠齒齦炎的治療作用，此模型基本合理，但僅以肉眼觀察齒齦炎的病變情況，病理檢查僅選4／8樣本，且缺乏量化可比性的療效指標。

8、對照設臵不合理不合理問題：例如：

××膠囊治療慢性盆腔炎，其藥效學試驗“對苯酚膠漿致大鼠子宮內膜炎、附件炎的影響”是其關鍵指標，觀察了血液流變學、子宮卵巢臟器系數、輸卵管暢通率、子宮卵巢的病理檢查等，但申報資料未設空白對照（或假手術對照），故難于判斷模型是否成功，只能要求重做。

9、試驗設計中動物選擇的問題

存在主要藥效學試驗中未選擇兩種不同動物或兩種不同方法進行試驗的情況。例如：

××顆粒的功能為益氣固攝、養血止血，用于脾虛失攝，經血非時而下。藥效學試驗主要進行了子宮平滑收縮和止血兩方面的試驗，大鼠離體子宮平滑肌收縮方面試驗。收縮子宮平滑肌是本品的主要藥效之一，但只進行一種動物離體子宮平滑肌試驗不能很好地說明問題，應再增加一種動物離體子宮平滑肌試驗和兩種不同動物在體子宮平滑肌試驗。

10、劑量設計中的問題：

在預試驗中可經等效劑量的計算選擇合適的劑量，由于動物與人之間對藥物的敏感性不完全一致，如試驗中在更小的劑量或更大的劑量時產生明顯藥效也是可以的，但必須在資料中說明，并要求臨床進行Ⅱ期臨床來選擇合適的劑量。

對于一、二類新藥，基本上沒有臨床用藥依據，臨床用藥劑量應根據藥效學試驗劑量來推斷，有些資料根據文獻報道來確定臨床使用劑量，不可取，應以受試物的試驗結果來確定。例：××有效部位提取物，其擬臨床人用量為600mg/日，按人70kg體重計算，即8.57mg/kg。但按藥效學試驗大鼠試驗劑量來看，其明顯有效劑量為300mg/kg，按體表面積折算，擬臨床人用量應在56mg/kg左右，所以其臨床劑量的設計是極不合理的。

11、實驗方法描述不詳的問題：

這種情況給評價試驗方法的可靠性和科學性造成困難。如：用腺嘌呤拌食喂飼大鼠制備慢性腎衰模型，沒有說明如何保證每只大鼠食入量的一致，沒有給出實驗各組動物發病率及病情是否一致的檢測結果，有的沒有詳細的說明測定方法，有的給藥方法、途徑沒有表述等等。

（二）、藥理學資料 14、15、16號

1、目前對急毒試驗的看法

（1）LD50測定存在明顯的不足：動物消耗量大，獲得的信息有限，測得的LD50值并不精確；

（2）從新藥安全性評價角度來講，需要的不是精確的LD50值，而是更多的毒理學信息。目前ICH（人用藥品注冊技術要求國際協調會議）三方已主張不采用LD50測定的方法；

2、國際上急毒性試驗的主要要求

原則上：用盡可能少的動物獲得盡可能多的急性毒性信息。

內容上：只需提供近似致死量（最大耐受量）和詳細觀察記錄中毒記錄； 方法上：最大耐受量試驗，固定劑量法、近似致死量法；

3、長期毒性試驗是保證臨床用藥安全的關鍵

▲ 長期毒性試驗是判斷一個候選藥物是否有進一步開發的價值、通過權衡利弊能否過渡到臨床的重要依據之一。

▲ 長期毒性試驗應在藥理學試驗（藥效，藥代，一般藥理，急性毒性試驗）之后進行；試驗設計應由藥學、藥理、毒理、臨床研究人員，最好是還有統計學人員共同制定。

4、長毒試驗常見問題

① 低劑量等于或低于藥效學的有效劑量，未找到安全劑量； ② 高劑量設計過低而未找到毒性劑量； 主要原因： ① 藥效學與毒理學試驗分離，互不交流；

② 不考慮有效劑量與毒性劑量之間的關系，認為毒性高劑量做到相當于人臨床劑量的50倍就可以了。

③ 由于中藥大多數是提取物，劑量難以加大； ④ 未進行預試驗等。

5、中藥的毒性試驗的給藥時間問題

在充分考慮其特殊性的前提下，應根據臨床用藥的實際情況并結合主治（適應證）的特點來定，具體要求我國已基本參照ICH，建議與ICH一致。具體規定為：

★臨床用藥期為1周內者，免長期毒性試驗； ★2周內者，應為4周?！?-4周者，應為13周。

★4周以上者，大鼠應為26周，犬應為9個月。此為最長試驗時間?！飳π栝L期批復應用的藥物，應做最長試驗周期的長期毒性試驗?！飳δ苤髦斡腥舾身椀?，應按臨床最長療程的功能主治來確定長毒給藥時間；

★對一些慢性病的治療藥，應根據疾病臨床實際所需療程按最長試驗周期提供長期毒性資料。

★為加快申報速度減少浪費，鼓勵在長毒試驗進行至與Ⅱ期臨床試驗療程相等的給藥時間時提交申報

資料

6、毒性藥材和可能含有毒性成分的問題

▲ 一、二類藥及含有毒性藥材、非法定藥材或有十八反、十九畏類中藥，應做兩種動物（嚙齒類和非嚙齒類）的長毒試驗，試驗周期應為臨床療程的3～4倍

▲ 有小毒的藥材應注意用量不能超過藥典用量

▲ 凡在近年來發現所研制的藥材（原料）有毒性作用或在復方中含有有毒成分的均按毒性藥材處理

例如：廣防己、青木香等藥材，含馬兜鈴酸。在藥理毒理方面應首先做拆方 試驗以證明其為處方中不可缺少的藥味，然后在原有毒理學試驗的基礎上，增加另外一種敏感動物的長毒試驗；在長毒試驗中，增加反映腎臟毒性（腎小管損害）的較靈敏的檢測指標；長毒試驗給藥周期至少三個月（并注意致癌觀察）。

7、毒理學實驗結果的分析和探討

◆分析目的：數據變化是否與受試藥有關；以確定無毒反應劑量、毒性反應劑量及安全劑量范圍。

◆申報資料中對實驗結果不分析、分析不合理；都將返回意見要求進行補充。◆差異的生物學意義與統計學意義的關系：沒有統計學意義不等于沒有生物意義；有統計學意義也

不等于有生物學意義。分析原則：綜合分析，注意系統性和關聯性。

8、毒理申報資料中的共性問題

◆ 試驗設計欠合理（不符合前面講述的原則），最主要在劑量、時間和結果分析上

◆ 每組動物數不夠，試驗中期、給藥結束、恢復期結束應有足夠的統計樣本數

◆ 試驗設計在時間上缺乏合理的預見性，脫離臨床指導原則中有關療效評價的時限要求

◆ 藥效試驗中的陽性結果，在大劑量、長期給藥給藥的情況下動物卻是另一種表現（大多是沒有反應），難以相信試驗的科學性

◆ Rat雌、雄的的攝食量和體重合并統計，不妥。因為，隨時間的延長，如6個月時間，雄性大鼠體重可達500g，雌性大鼠200g多也屬正常，如合并統計會造成標準差很大；攝食量也一樣，結果性別差異的現象被掩蓋?！?病理報告書由本實驗室出具，應杜絕。必須是由專門的從業人員出具?！?申報后，遇到工藝路線改動時，工藝是否合理是按處方的功能主治，最大限度地體現活性“有效性成份”，制劑的最終目的是供臨床更好使用，片面追求藥學方面的而輕視生物學方面的做法是錯誤的。應注重工藝改進與整體療效的關系。

◆ 不能簡單寫引用×××書×××文獻，應說明理由?！?打印錯誤，核對錯誤，不會接受這種理由?！?/p>

三、臨床方面的常見問題

（一）文獻綜述和中醫理論論證 3號資料，20號資料

1、一些建議

◆盡可能的查閱資料，查全查透 ◆最好引用最新的、有權威性的文獻 ◆文獻一定要正確指出來源和出處

◆引用的文獻應注明各年代的版本，因版本不同，劑量和用法可能不同 ◆引用國家標準的最好附上該標準的復印件 ◆流行病學的調研可參考西醫的病的調研報告

◆治療西醫的病和中醫的證都要在綜述資料中表述出來，中、西醫結合起來寫 ◆病因應闡述清楚，如咳嗽的病因是什么

◆兒童用藥最好引用兒童疾病的報道文獻，引用成人的不妥

◆含有毒性藥材的三類藥，應考慮盡量縮短用藥時間，提供解毒措施綜述一開始不要下結論性意見，如效果如何好，能治什么病等

◆應結合臨床特點，寫出不良反應

◆外用藥，尤其是臍療藥，要考慮中醫理論的經絡學說

2、二類藥的方解

各種文獻報道，無論牽強還是附會，盡量寫入文獻綜述，最好成提供相關的藥效、毒理方面的佐證。例：升麻治療更年期綜合癥，需要引用國外的藥理學文獻。

3、三類藥的方解

方解不拘一格，注重流派，自圓其說即可，關鍵看臨床試驗結果。

4、經典方做成五類

文獻中要引入已有研究的佐證，從臨床、藥理角度闡述，指出相關性。如：用清熱解毒藥治療腦出血，兩者之間的關系要有相應的基礎研究數據和結果的支持。

（二）臨床方案設計中應注意的問題 21號資料

1、試驗目設計要注意的問題：

在主要試驗目的基礎上附帶考察一至二個次要試驗目的，則擴大了試驗的觀察領域，獲得到更多的試驗結果。方案設計時要對不同主次的試驗目的表達清楚。例如：在治療肥胖性脂肪肝的同時，還可以觀察相關聯的高脂血癥以及該藥的減肥效應；在觀察抗癌中藥的同時，觀察其增效減毒，提高生存質量的作用。這樣通過對同一藥物多角度、多領域試驗效應的全面觀察，不但展示了臨床試驗的層次和水準，也擴大了藥物的適應范圍。

2、診斷標準設定時要注意的問題

① 診斷標準的要求是公認、權威的標準，要寫明出處。② 西醫疾病為主治對象。

③ 如同一中醫疾病涉及到的中醫病名較多，要選擇國家行業或教科書規定的標準病名。

④ 中醫證候是千變萬化的，要根據處方功效主治擬定，不要照抄。⑤ 以單純中醫證候表述的四類改劑型中藥，應盡可能對相關聯的西醫病種和指標進行觀察。但如果找不到相關聯的西醫病種，可按中醫證候進行觀察（目前特定對于四類改劑型品種）。

3、陽性藥物對照

采用有國家標準的藥物作為試驗藥的對照。目前地標正在整頓，盡量不要選地標。

4、劑量－反映對照

強調在一、二類藥中使用，因這兩類藥無傳統的用藥經驗做指導。通過劑量－反映對照可以分析不同服藥劑量與療效、不良反應之間的關系，以確定最佳服藥劑量或范圍。例如，當不同劑量組之間療效有差異時，可以選擇療效較好的劑量組；組間療效無差異時，則選擇劑量較低及毒副作用較小的劑量組。

5、合并用藥情況設計

正確實施合并用藥的試驗設計，可以為申報單位帶來更多的利益。例如在進行試驗用藥治療糖尿病的同時，觀察部分合并使用西藥降糖藥的病例。這樣可以取得獨立降糖和合并西藥使用共同降糖，并減少西藥用量及毒副作用的雙重試驗效果。萬一中藥療效不佳，還可以作為西藥的輔助用藥獲得出路。

6、隨訪方案設計

作為慢性疾病本身的治療，一般都需要隨訪。是否隨訪將對使用說明書的撰寫產生影響。例如慢支急性發作，不隨訪者多表述為“可用于…”；經過一個冬春隨訪者可表述為“主治…”?？傊?，本著實事求是的原則，資料做到什么程度，給 與恰當其份的評價。

（三）臨床研究技術要求常見問題分析 22號資料

1、Ⅰ期臨床試驗

⑴受試對象常見問題

年齡超出了18-50歲范圍 男女例數相差較多或均為男性 未除外嗜煙、嗜酒、食物過敏史者

未排除可能影響試驗結果和試驗對象健康的隱性傳染病等 受試例數太少，分組后，每組更少

⑵給藥方案常見問題

初試劑量確定無依據、不合理

劑量級別過少，級別間劑量劑量級差不合理 同一個受試者同時接受幾個劑量的試驗

同一個受試者同時接受劑量遞增和積累耐受性試驗

沒有進行積累耐受性試驗、分組太少、受試例數太少、觀察時間太短、劑量設計不太合理

⑶不良反應觀察方面常見問題 觀察項目和指標過少，缺乏全面觀察 出現不良反應未引起重視，做必要檢查 對不良反應的處理未做詳細說明 未不良反應的具體情況詳細說明和分析 未統計不良反應發生率

對不良反應與藥物應用因果關系分析不恰當

⑷觀察、記錄及試驗總結中常見問題 缺病例報告表（CRF），或CRF太簡單 異常指標無重復檢測和隨訪 試驗總結報告太簡單 試驗數據無統計學處理 試驗結論不嚴謹

未對Ⅱ期臨床給藥方案提出建議

2、Ⅱ期臨床試驗 ⑴四類藥物適應癥問題

四類藥適應癥掌握不準，或增加或減少，表述不規范，適應證為中醫表述，適應證較多，無理由不允許隨便刪減。

四類新藥原則上按原劑型的功能主治進行臨床試驗，主治范圍不得隨意擴大或縮小。如有特殊情況確需調整功能主治，應在申報臨床時提出申請，說明理由，經國家藥品監督管理局批準實行。

⑵基本要求方面存在的問題

試驗組例少于100例，主要病證少于60例 各醫院病例分配不合理，觀察的例數于20例 有較多的非對照試驗

Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗同時做，放在一起總結 附加了治療方案范圍以外的其它治療因素。⑶相關標準存在問題 不是現行最新的、公認的標準 證候診斷標準和符合中醫傳統認識 所選證候與藥物的組方治法不一致 缺疾病分型、分期、病情分級標準 疾病分型、分期、病情分級標準缺乏依據

⑷納入標準中存在的問題 年齡過寬、納入病程不合理

沒有考慮病理分型、病期、病情程度 沒有考慮合并癥、既往病史、治療史等因素 治療可比性分析方法錯誤

⑸排除、剔除脫落中存在的問題 排除標準考慮不全，如治療中風藥

排除標準與剔除、脫落病例混在一起，把未按規定用藥、無法判斷療效、或資料不全等影響療效或安全性判斷者均排除了

對排除、剔除、脫落的病例未做具體情況說明和分析

⑹用藥和對照藥方面常見問題 無臨床研究用藥樣品的來源和批號 無對照品的來源和批號選擇 對照藥選用不合理性

治療藥和對照藥用法用量的不合理，對照藥的用量與原標準不一致

⑺療效性評價方面存在的問題 指標設計不合理 指標觀測時點不合理 缺乏療效指標參數 療效評價不全面性

缺乏統計學結論和臨床意義分析

缺乏臨床療效水平的與現行臨床治療水平的比較

⑻安全性評價存在的問題 安全性檢查的指標不全面

無治療前后安全性檢查的具體例數、異常變化及其處理方法，隨訪情況 無安全性指標異常的分析

未說明有無治療前異常治療后異常加重者

3、Ⅲ期臨床試驗中常見問題

病例選擇標準和給藥方案與Ⅱ期臨床無區別 為非對照試驗 非盲法的開放試驗

與Ⅱ期臨床試驗一起試驗、一起總結

4、Ⅳ期臨床試驗中常見問題 總例數不夠

臨床試驗設計過粗，與Ⅱ期臨床試驗的要求相差太多 未注意不良反應的觀察，安全性觀察指標過少 缺少藥物遠期療效的觀察

5、臨床總結中存在問題

缺少臨床試驗設計者、臨床總結者、各臨床負責人員的姓名、專業、職稱及課題主要研究者簽字、日期、各臨床研究單位蓋章等。

對新藥的綜合評價不全面

四、中藥新藥研制的對策和個人體會 ⒈政策法規與科學研究相結合

新藥研究人員不僅要在科學上有豐厚的、扎實的基礎和理論知識，而且還要對國家有關藥品法規、政策以及有關技術要求要有全面、深刻的理解，要隨時掌握政策法規的變化情況，在新藥立項和研究過程中要有超前意識，以適應政策法規的不斷完善和提高。例如：某腫瘤治療藥物

⒉藥學、藥理和臨床相結合

新藥是藥學、藥理和臨床三個專業密切配合、互相協調研究的結果。每個專業不僅要從各自的專業角度考慮立項和研究方法，還要對另外兩個專業的研究方法進行充分的了解。無論是在立項和研究方案的設計過程中，三個專業的研究人員應定期在一起研究、交流、協調，避免走彎路，縮短新藥研制的時間。例如：××膠丸

⒊實驗研究要與生產實際相結合

企業從事新藥研制的目的是通過開發新產品獲取利潤，因此在新藥的研究過程中充分考慮學術上的合理性和生產實踐中的可行性。要考慮工業生產的成本，植物資源和瀕危品種，環境保護和三廢等。

⒋信息的收集和知識的更新相結合

◆重視利用基礎研究成果 例;馬兜鈴酸致腎小管損害

◆學習傳統中醫藥理論的創新和發展 例：大黃對慢性腎炎的治療作用 ◆應用新工藝、新技術 例：超臨界提取，膜分離 ◆了解市場信息和社會需求 例：疑難病種治療藥的開發

第五篇：化藥綜述資料(藥學研究)

化藥綜述資料（藥學研究）

原料藥 藥學研究資料綜述的格式和內容

1．制備工藝研究

2．結構確證研究

3．質量研究和質量標準的制訂

4．穩定性研究

5．直接接觸藥品的包裝材料或容器

6．綜合分析與評價

7．參考資料

制劑 藥學研究資料綜述的格式和內容

1．劑型、處方和制備工藝研究

2．質量研究和質量標準的制訂

3．穩定性研究

4．直接接觸藥品的包裝材料或容器

5．綜合分析與評價

6．參考資料