附件3-2

《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》起草說明

一、基本情況

1、起草目的本指導原則是作為新修訂的《藥品注冊管理辦法》實施的配套文件進行起草的。

新修訂的《藥品注冊管理辦法》中規定，藥品生產過程中的重大變更、中等變更、微小變更分別屬于審批類變更、備案類變更、報告類變更。

本指導原則根據變更對藥品的安全性、有效性或質量可控性產生影響的可能性，將變更分為重大變更、中等變更、微小變更。并在指導原則中列舉不同變更事項下典型的重大變更、中等變更、微小變更的情形，以及需要進行的研究驗證工作，為已上市化學藥品藥學變更的研究和管理提供參考。

2、主要內容

本指導原則涵蓋的變更事項包括：制劑處方中輔料的變更、原料藥和制劑生產工藝變更、生產場地變更、生產批量變更、制劑所用原料藥供應商變更、注冊標準變更、包裝材料和容器變更、有效期和貯藏條件變更、增加規格。

這些事項參考了2007年版

《藥品注冊管理辦法》附件4“藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”中列出的化學藥藥學變更事項，部分事項進行了合并，增加批量變更、貯藏條件變更。

本指導原則與2007年版

《藥品注冊管理辦法》附件4比較如下：

本指導原則

2007年版《藥品注冊管

理辦法》附件4

變更事項

變更分類

變更事項

監管要求

變更原料藥生產工藝

變更制劑生產工藝

按風險分為重大變更、中等變更、微小變更

改變影響藥品質量的生產工藝

國家局審批

變更制劑處方中的輔料

按風險分為重大變更、中等變更、微小變更

變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

國家局審批

變更原料藥生產場地

變更制劑生產場地

按風險分為重大變更、中等變更、微小變更

改變進口藥品的產地

國家局審批

技術轉讓

國家局審批

國內藥品生產企業內部改變藥品生產場地

省局審批

變更制劑所用原料藥的供應商

按風險分為重大變更、中等變更

改變國內生產藥品制劑的原料藥產地

省局備案

改變進口藥品制劑所用原料藥的產地

國家局備案

變更生產批量

按風險分為重大變更、中等變更

——

——

變更注冊標準

按風險分為重大變更、中等變更、微小變更

修改藥品注冊標準

國家局審批

變更包裝材料和容器

按風險分為重大變更、中等變更、微小變更

變更包裝材料和容器

國家局審批

省局審批

變更有效期和貯藏條件

按風險分為重大變更、中等變更

改變國內生產藥品的有效期

改變進口藥品有效期

省局審批

國家局審批

增加規格

均為重大變更

變更藥品規格

國家局審批

3、參考文獻

本指導原則是在我國已發布的《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)》、《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》基礎上，參考FDA、EMA、ICH對變更的分類以及相關指導原則，并結合國內研發與生產現狀進行撰寫。

4、與ICH

Q12的銜接

藥品上市后變更管理屬于全生命周期管理的一部分。為將來能夠與ICH

Q12實施相銜接，本指導原則在概述中寫明，持有人可以參考本指導原則對變更進行研究和分類，也可以在對藥品及其工藝、質量控制等不斷深入理解的基礎上，采用ICH

指導原則（如ICH

Q12等）中的各種變更管理工具，對變更進行研究和分類，這將更有利于持有人主動對已上市藥品進行持續改進和創新。

5、其他

（1）本指導原則提出普通口服固體制劑、口服緩釋/控釋制劑和腸溶制劑處方變更中的中等變更，均應按照審批類變更提出補充申請。這主要是參考了FDA對處方變更管理要求。

（2）本指導原則的增加規格，涵蓋原研增加規格和仿制藥增加原研藥品/參比制劑已有的藥品規格，且不得改變藥品原批準的適應癥、用法用量或者適用人群等。超出上述范疇的增加藥品規格，可能需要按照新藥研究思路去開展相應的研究工作，不屬于本指導原則討論范圍。

（3）如果已上市藥品的變更導致變更前后的產品臨床不等效（包括BE不等效），可能也需要按照新藥研究思路去開展相應的研究工作，不屬于本指導原則討論范圍。

二、2019年11月公開征求意見后的修改情況

1、變更原料藥生產工藝

基于國外先進藥政管理部門的最新指導原則，結合中國醫藥工業發展現狀和管理模式，對原料藥生產工藝中的合成路線、物料控制、生產條件等變更制訂了基于風險的分類管理體系。

根據公開征求意見反饋信息，進行了以下幾方面的修訂：（1）對部分物料控制調整了變更分類等級。（2）明確了部分設備的變更分類等級和評價目標。（3）起始原料的變更以原料藥質量為評價目標。（4）調整了穩定性考察批次，明確了穩定性考察時間。（5）調整了部分變更中的批生產記錄的要求。

2、變更制劑處方中的輔料

本章主要根據FDA聯邦法規、SUPAC-IR、SUPAC-MR、SUPAC-SS及年度報告中應記錄的CMC變更指南等指南制定，內容與之基本一致。

SUPAC指南僅對普通口服固體制劑、緩控釋/腸溶制劑的輔料變更進行了詳細分類，參考FDA聯邦法規21

CFR

314.70、21

CFR

601.12中關于輔料變更的描述：除已規定的微小變更和中等變更外，輔料定性和定量的變更均屬于重大變更，故本指導原則對其他劑型的輔料用量、種類、級別的變更按照審批類管理。

根據公開征求意見反饋信息，進行了以下幾方面的修訂：（1）增加了對其他劑型的變更管理規定。（2）輔料變更的分類主要參考FDA聯邦法規制定，故未采納降低分類的意見。（3）參考FDA的管理，仍將中類變更按照審批制管理。（4）結合征求意見、FDA

SUPAC指南、國內實際情況，調整了穩定性研究要求。在概述部分要求在年報中報告后續穩定性研究資料。（5）刪除了微小變更中的批生產記錄的要求。（6）處方比例的計算方式主要依據SUPAC-IR以及FDA年度報告中應記錄的CMC變更指南等，仍采用與原批準處方重量進行比較。

3、變更制劑生產工藝

根據國內外監管體系的差異和征求意見稿收到的企業反饋意見，對各個級別的變更事項進行進一步梳理，在充分考慮我國制劑產業實際應用的基礎上，通過增加前提條件分別鎖定同一變更事項在不同情形下的變更風險，將部分原為單一級別的變更事項細化為梯度風險分級，并補充相應有差別層次的技術要求。例如設計和工作原理不同的生產設備變更，片劑、膠囊劑或栓劑形狀、尺寸的變更等。

4、變更制劑所用原料藥供應商

在征求意見稿中，將此類變更均歸入重大變更。結合反饋收到的征求意見，經研究討論，基于原料藥對制劑質量的影響程度，將此類變更分為中等變更和重大變更，分別制定了研究驗證工作要求。

5、變更生產批量

批量變更在參考FDA及歐盟指南基礎上，結合國內情況擬定。結合反饋得到的征求意見進行以下主要修訂：（1）考慮到特殊制劑放大的風險較大，變更分類維持不變，但可根據工藝的復雜程度、批量變更情況等綜合考慮是否要求進行BE研究。（2）明確了無菌制劑的生產時間涵蓋的工序和10倍以內的定義。（3）結合國內實際情況，經過討論，將批量變更分類修訂為中等變更和重大變更。普通口服固體制劑、半固體制劑和非無菌原料藥的批量變更10倍以內為中等變更，10倍以上為重大變更。一般的非無菌液體制劑和終端滅菌制劑的批量變更定為中等變更。如存在同時符合幾類變更情形，則按照較高變更類別進行。

6、變更注冊標準

本部分的反饋意見和修訂主要集中于以下幾點：（1）反饋意見建議將增加檢驗項目等有利于提高注冊標準的變更修改為微小變更。經討論，考慮到該情形不易界定以及注冊標準的管理，本指導原則中將注冊標準中增加檢驗項目劃分為中等變更。（2）刪除了注冊標準隨國家藥品標準變更而引起變更的情形，持有人可參照相關公告要求執行（如，國家藥品監督管理局關于實施《中華人民共和國藥典》有關事宜的公告）。（3）反饋意見建議將檢驗方法的非實質性變更修改為中等變更。考慮到該情形不易界定以及注冊標準的管理，本指導原則中將檢驗方法的變更歸為重大變更。

7、變更包裝材料和容器

根據反饋意見，對各個級別的變更事項進行細化梳理，增加包裝規格變更事項，進一步規范了文字表述。

8、變更有效期和貯藏條件

征求意見建議將嚴格貯藏條件修改為中等變更，考慮到仿制藥的貯藏條件一般應與參比制劑保持一致，若貯藏條件發生變更，應提供充分的變更依據，故貯藏條件變更仍列為重大變更。

征求意見建議將延長或縮短有效期修改為微小變更，考慮到延長有效期需根據穩定性研究結果確定，縮短有效期的原因大多與產品穩定性相關，仍歸為中等變更，但可接受中試規模樣品進行穩定性試驗。

9、增加規格

網上征求意見反饋，對于新藥增加規格，但不改變原批準的適應癥、用法用量或者適用人群等的情形，根據現行的法規，暫無申報途徑。因此，起草小組在征求意見稿基礎上增加了該條目。

10、變更原料藥生產場地

針對征求意見，經討論，對于原料藥質量未發生變化的非無菌原料藥生產場地變更，不再要求按照重大變更進行申報。

11、變更制劑生產場地

根據征求意見稿的反饋意見，對各個級別的變更事項進行進一步梳理。對于將不同地址檢驗放行場地的變更風險由中等降為微小的反饋意見，經討論，為利于監管持有人檢驗活動情況，仍保持原有變更等級。