第一篇：藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室檢查指南

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藥品生產(chǎn)企業(yè)QC實驗室檢查指南

1.介紹

藥物質(zhì)量控制實驗室在藥物生產(chǎn)和控制起著非常重要的作用。質(zhì)量控制實驗室以及藥物的測試是CGMP法規(guī)（21CFR211）的重要組成部分。對散裝原料藥也是如此。

本指南對其他的檢查資料包括其他國家的藥品管理機構(gòu)的檢查指南文件是一個補充。比如，達標程序7346.832要求預(yù)先批準NDA/ANDA的檢查，他包括生產(chǎn)指定NDA/ANDA產(chǎn)品的指令，審計檢查衡量對申請文件和CGMP的要求的依從。這包括藥品檢驗實驗室用于在線和最終產(chǎn)品的測試。

2．目的

在檢查前就應(yīng)該制定明確的目的。實驗室檢查可能絕限于指定的內(nèi)容或者可能包含對實驗室是否符合GMP要求進行全面的評價。作為法律規(guī)定的檢查義務(wù)，至少每兩年對質(zhì)量控制實驗室進行一次全面評估。

檢查通常包括以下內(nèi)容：

--生產(chǎn)新產(chǎn)品的詳細的檢查方法；--對實驗室GMP依從性的全面評估；--實驗室操作的詳細內(nèi)容

3．準備檢查

FDA的檢查指南采用小組檢查方法，并且包括實驗室檢查。我們努力完成均勻、連貫的實驗室檢查，在這種情況下，我們希望用我們的具有專門知識的經(jīng)驗豐富的實驗室分析家對實驗室這種復(fù)雜、高技術(shù)和專用的測試儀器、規(guī)程和數(shù)據(jù)處理進行檢查。

地區(qū)管理者最終決定委派檢查人員。然而，當需要完成一個有意義的附加檢查時，我們希望調(diào)查人員、分析人員以及其他的檢查組人員建議管理。

參與預(yù)批準檢查的檢查組成員必須解讀并熟悉7346.832預(yù)先批準/調(diào)查達標程序。相關(guān)的NDA和ANDA部分內(nèi)容在檢查前就應(yīng)該審核，但是如果不能從其他地方得到申請，那么就必須采用企業(yè)的申請復(fù)印件審核。

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如果可能，檢查組成員應(yīng)該預(yù)先對檢查方法進行討論，確定檢查人員的角色，并確立完成檢查的目標。在檢查前也應(yīng)該預(yù)先建立所有的檢查過程報告的責(zé)任人。包括準備FDDE483警告信。

CDER可能會簽發(fā)一個缺陷信，列出問題，并要求資助人在申請NDA/ANDA以及補充材料之前必須糾正。檢查組希望能在地區(qū)辦公室審核這樣的包含缺陷信的文件，而且他們希望工廠允許使用這封信。檢查組通過對答復(fù)信的評價確信數(shù)據(jù)是精確的、可信的。檢查完后，即使沒有對缺陷信進行答復(fù)或認為答復(fù)信不充足。

4．檢查方法 A．概要

除了采用藥物CGMP的普通方法之外，對實驗室的檢查還要求在操作過程中進行觀察，并隨原始的實驗數(shù)據(jù)進行評價，檢查是否符合CGMP要求以及在申請或DMF中明確提出承諾。當對實驗室進行全面的檢查過程中，會對實驗操作的所有方面進行評價。

實驗記錄和日記代表了重要的信息來源，通過它可以對工作人員的技術(shù)能力以及全部的質(zhì)量控制程序進行全面的審核。SOPs應(yīng)當是完整的，實驗室的操作應(yīng)當符合書寫的規(guī)程。要求標準和分析規(guī)程簡潔明了，而且應(yīng)與申請承諾相符。

通過對實驗得到的初步數(shù)據(jù)、試驗規(guī)程和方法、實驗設(shè)備（包括維護和校驗）和驗證方法數(shù)據(jù)進行評價，確定實驗室的操作質(zhì)量和能力符合CGMP法規(guī)。

通過檢查色譜和光譜尋求雜質(zhì)、技術(shù)差或缺乏校驗儀器的證據(jù)。

大部分工廠采用系統(tǒng)提供實驗失敗原因的調(diào)查。常規(guī)記錄采用幾種記錄方法。要求瀏覽對不合格產(chǎn)品的分析結(jié)果以及審核產(chǎn)品的復(fù)檢、拒收和重新加工記錄。當產(chǎn)品不合格時，對該批產(chǎn)品的放行決定并以及何人決定放行進行評價。

B．預(yù)批準

與生產(chǎn)處方、原料藥、產(chǎn)品標準、產(chǎn)品分析以及其他有關(guān)的文件，在總部進行工藝審核時進行檢查。然而，這些審核和評價取決于生產(chǎn)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)的精確度與可靠性。

預(yù)批準檢查用于確定提交的申請中的數(shù)據(jù)是否精確和可靠，以及是否按照申請所列的程序進行操作。此外，他們意圖確定工廠（包括質(zhì)量控制實驗室）是否符合GMP法規(guī)。

藥物申請的分析部分通常包括測試結(jié)果和獲得的方法。主辦人不必要填寫所有的數(shù)據(jù)，因為有些內(nèi)容是多余的，如果這樣做會導(dǎo)致申請的內(nèi)容過于龐大。主辦人 有意或無意地選擇和報告那些數(shù)據(jù)，以顯示藥物是安全有效的，應(yīng)該被批準。檢查組應(yīng)確定提供的不合格產(chǎn)品報告數(shù)據(jù)是否有效或科學(xué)的理由。

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總部和現(xiàn)場同樣對車間和現(xiàn)場進行全面審核。當涉及到標準以及與標準相關(guān)的問題時候，由經(jīng)驗豐富的調(diào)查人員和分析人員同化學(xué)家（）聯(lián)系審核。

檢查過程中將分析的結(jié)果與其他批的分析結(jié)果進行對比，對申請列出的檢驗規(guī)程以及設(shè)備進行檢查，驗證是否與實際使用的相同，以及對檢驗方法進行評價，并記錄實際與申請使用的不同使用規(guī)程和設(shè)備。分析員希望對產(chǎn)品（生物產(chǎn)品和臨床產(chǎn)品）測試得到的實驗數(shù)據(jù)進行評價并與申請中填寫的數(shù)據(jù)進行對比。

5．不合格的實驗結(jié)果（OOS）

對公司不合格測試結(jié)果進行調(diào)查的系統(tǒng)的評價。調(diào)查代表了一個關(guān)鍵的問題，即決定產(chǎn)品是否放行或拒絕以及復(fù)檢和重新取樣的依據(jù)。

在最近的法庭判決中，法官引用了一個OOS實驗結(jié)果，而沒有使用“不合格產(chǎn)品” 條款，這在FDA的調(diào)查員和檢驗員經(jīng)常使用。他們裁定OOS結(jié)果和由于調(diào)查失敗和超限值引起的實驗誤差是一樣的。法庭提供了使用超限值的外在局限性，而且他們隨后對文件的部分內(nèi)容進行討論，或者可以采用復(fù)檢解決問題。法庭依據(jù)采用隨后的部分內(nèi)容文件的復(fù)檢進行裁決，這不是一個不合格產(chǎn)品。OOS結(jié)果分成3個類型：

--實驗誤差

--與工藝無關(guān)的操作誤差

--與工藝相關(guān)的或生產(chǎn)相關(guān)的誤差 A．實驗誤差

實驗誤差發(fā)生在檢驗員未按照分析方法、使用不正確的標準和（或）數(shù)據(jù)計算錯誤時發(fā)生錯誤。實驗誤差通過對引起OOS的失敗調(diào)查進行確定。一旦對OOS結(jié)果的情況被確定下來，就可以把它歸入上述3個類別。在調(diào)查中對目標的詢問會有所變化。

B．試驗調(diào)查

分析誤差或錯誤的準確原因很難明確決定，而且期望將分析員的誤差總是能被確定或記錄是不現(xiàn)實的。然而，試驗調(diào)查不只包括復(fù)檢，確信有能力確定影響復(fù)檢規(guī)程的原因，最初的OOS的結(jié)果不需要進行調(diào)查詢問。

公司的檢驗員應(yīng)依從書寫的規(guī)程，分析完成后對每步進行檢查。我們希望實驗數(shù)據(jù)被直接寫入記錄，應(yīng)避免使用便條紙以及散頁記錄紙。這些常規(guī)測量應(yīng)提高準確度與數(shù)據(jù)的完整性。

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對不合格產(chǎn)品調(diào)查的實驗操作規(guī)程進行審核和評價，按照明確的規(guī)程對單個或多個OOS結(jié)果進行調(diào)查，對單個的OOS結(jié)果進行調(diào)查應(yīng)遵循以下步驟，而且在調(diào)查前必須對樣品進行復(fù)檢：

※.本批檢驗員應(yīng)向檢查員報告OOS結(jié)果；

※.檢驗員和檢查員按照下面的內(nèi)容進行正式的試驗調(diào)查： 1．討論測試步驟； 2．討論計算； 3．檢查儀器；

4．對包含OOS結(jié)果的記錄進行審核。

如果調(diào)查結(jié)果是一些不確定的原因，那么表明初始的OOS調(diào)查是無效的，是一個超限測試，不能就此進行決定。然而，在進行此類測試時必須進行明確的限制。

1．企業(yè)不能據(jù)此進行拒收； 2．只在明確的情況下使用USP標準；

3．超限值不能用于化學(xué)測試結(jié)果，最初的OOS測試后，進行的復(fù)檢合格。對數(shù)據(jù)的統(tǒng)計評價得出產(chǎn)生OOS測試誤差的原因，在這種情況下，法庭裁定使用超限值是不合適的。

4．采用超限值測試對諸如含量均勻度以及溶解性進行數(shù)理統(tǒng)計是永遠不合適的，確定企業(yè)是否使用了超限值以及是否對SOP進行評價。

確定對多個OOS結(jié)果進行全范圍的訊查。這些詢查對象包括對質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的人員，此外通過對實驗操作人員詢查確定準確的步驟或非工藝相關(guān)的誤差。

當試驗調(diào)查無法確定時（誤差原因未確定），企業(yè)： 1．不能通過2次復(fù)檢與OOS結(jié)果進行平均后據(jù)此放行。2．化學(xué)測試中不能使用超限值

3．不能通過重新取樣設(shè)想誤差是由取樣和準備引起的。

4．復(fù)檢時采用相同的樣品檢驗，復(fù)檢被認為是適當?shù)模荒懿捎貌煌膹?fù)檢記錄表格（參見其他標準）。

C．正式調(diào)查

正式調(diào)查超出實驗室范圍時，必須采用大綱對正確行動的注意事項進行詳細說明。企業(yè)必須：

1．陳述調(diào)查的原因；

2．提出有可能引起問題的工藝順序的總的說明；

3．為了挽救產(chǎn)品和防止發(fā)生相似的錯誤，必要的正確的行動綱領(lǐng)； 4．列出可能影響的其他批或產(chǎn)品，調(diào)查的結(jié)果，以及任何正確的行動，特別是：

※檢查由臨時工或機器生產(chǎn)的其他批次的產(chǎn)品；

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※檢查采用不確定的工藝或操作生產(chǎn)的其他批次的產(chǎn)品；

5．附加測試后質(zhì)量控制人員對返工原料進行調(diào)查和批準，并保留所有產(chǎn)品以及質(zhì)量控制人員的注釋和簽名。

D：調(diào)查文件

分析人員的錯誤，如未發(fā)覺計算錯誤，應(yīng)通過證據(jù)予以說明。調(diào)查和結(jié)論必須通過記錄保存，并列舉調(diào)查的每一個步驟。評價、結(jié)論以及整改行動應(yīng)當保留在調(diào)查中或者不合格報告中，而且歸入中心檔案。

E．調(diào)查的期限

所有的不合格調(diào)查必須在問題發(fā)生的20個商業(yè)工作日內(nèi)進行，調(diào)查結(jié)果記錄或?qū)懭耄ú缓细瘢┱{(diào)查報告。

6．不合格產(chǎn)品

當實驗誤差被歸檔后，OOS試驗結(jié)果可以解決（使無效）。然而，由操作人員失誤、試驗設(shè)備故障或生產(chǎn)工藝引起的工藝或非工藝的誤差基本上是不充足的，如不適當?shù)幕旌蠒r間以及不合格產(chǎn)品。

按照上述第5部分的指南對調(diào)查結(jié)果進行檢查，并對放行、復(fù)檢和重新加工產(chǎn)品的決定進行評價。

7.RETESTING 7．復(fù)檢

對企業(yè)的復(fù)檢SOP進行評價，以檢查是否符合科學(xué)的理由和適當?shù)牟襟E。在最近的一次法庭上有一個非常重要的裁決，決定在復(fù)檢程序中設(shè)置第四步驟。地區(qū)法院的裁決提供了一個很好的指南，用于評價藥物實驗室的一些方面，但是不能被當作是法律、法規(guī)或法律先例。法院裁定企業(yè)應(yīng)當預(yù)先確定測試方法，而且應(yīng)當考慮哪些測試結(jié)果和產(chǎn)品應(yīng)當被評價。如果結(jié)果不滿意，產(chǎn)品應(yīng)當被拒絕。

此外，企業(yè)應(yīng)當考慮產(chǎn)品全部記錄內(nèi)容的所有復(fù)檢結(jié)果，包括產(chǎn)品的歷史，法庭命令對最初含量均勻度不合格的產(chǎn)品和不能解釋測試結(jié)果無效的產(chǎn)品以及產(chǎn)品、測試方法和在線測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)有含量均勻度不合格歷史的產(chǎn)品進行召回。不能輕視含量均勻度合格而含量測試結(jié)果不合格。

企業(yè)判定不能解釋的OOS結(jié)果是無效的或產(chǎn)品是不可接受的是一種科學(xué)的判斷，在作出此種判斷之前，需要經(jīng)過多次復(fù)檢。復(fù)檢的目的是分離OOS結(jié)果，但是復(fù)檢不能無限進行下去。

在工藝相關(guān)和非工藝相關(guān)誤差的情況下，復(fù)檢并不可信。因為最初的測試是真實的，在這樣的環(huán)境中單獨進行附加測試不能表示產(chǎn)品的質(zhì)量。法庭承認可能在發(fā)

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現(xiàn)工藝或非工藝誤差前就已經(jīng)進行過復(fù)檢。一旦確定存在工藝或非工藝的誤差，為了使產(chǎn)品合格進行的附加復(fù)檢就不可信，比如，均勻度測試用于測試在混合或壓片過程中的可變性，在這樣一個情況下，合格和不合格的結(jié)果

再不合格調(diào)查正在進行中以及不合格調(diào)查結(jié)果確定可以進行復(fù)檢，那么出現(xiàn)OOS結(jié)果后進行復(fù)檢是適當?shù)摹５形募涗洐z驗員的差錯或者審核檢驗員的工作是非確定性的，那么進行復(fù)檢是可以的。但是如果知道或無可置疑是由于工藝或非工藝引起的差錯，是不可以進行復(fù)檢的。

法庭對復(fù)檢裁決如下：

※應(yīng)采用相同樣品復(fù)檢，而不能采用不同樣品；

※第一次剩余的一部分作為的相同樣品的二次取樣部分，可從中取出進行復(fù)檢；

可以預(yù)先采用大批量的一部分作為一個大樣品手機后用于實驗室檢驗。

8．重新取樣

8．企業(yè)不能依賴重新取樣。重新取樣并檢驗成功后，不能使最初的OOS結(jié)果無效,法院裁定企業(yè)必須將這批產(chǎn)品召回。不合格調(diào)查證實最初的樣品不具有代表性或者不正確的制備，對測試不合格的產(chǎn)品復(fù)檢后可以放行。

對重新取樣是否符合指南要求進行評價。

9．分析結(jié)果平均值

產(chǎn)品的結(jié)果全部化驗出來后，如果認為有理由以及有效可以采用平均的方法計算，但是通常應(yīng)避免采用這種方法。法庭裁定企業(yè)應(yīng)該對測定含量均勻度采用測試結(jié)果平均值的產(chǎn)品找回。因為平均值隱含單個測試結(jié)果的可變性。如果測試結(jié)果是采用一個OOS值和單個的合格值平均后符合標準規(guī)定，這種現(xiàn)象很讓人頭痛。這里，沒有對單個的OOS值進行檢查和解釋就進行平均計算很容易使人誤解而且不可以接受。

不能對含量均勻度和溶出度的測定值進行平均而得到合格值。

USP推薦在微生物比濁度測試和培養(yǎng)皿測試中采用平均值法。在這種情況下，對OOS值可以采用平均法計算，但是，如果OOS值是一個異常的超限值（微生物測試）這種情況不可以采用平均值法。

10．樣品的混合和測試

在混合測試中實驗室起著重大的作用，可以增加發(fā)現(xiàn)劣質(zhì)批的可能性。這時不能放棄混合均勻度測試，這有利于最終產(chǎn)品的測試，因為最終產(chǎn)品測試比較局限。

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一個法院裁定取樣量的大小影響最終的混合測試結(jié)果，取樣量的大小類似于使用量的大小。其它任何操作可能對混合質(zhì)量有污損，并使測試結(jié)果失敗。

如果取樣量的大小大于最初取樣量，測試、復(fù)檢、留樣剩余的部分應(yīng)該小心地除去。很顯然，最初的大量的樣品在剩余樣品排除試驗之前不能進行混合或者處理，因為這可能使非同質(zhì)化。

來自不同區(qū)域的多個混合均勻的樣品不能進行混合。然而當測試方法未變時，允許進行混合。

如果企業(yè)在現(xiàn)場取樣而不是在混合機內(nèi)取樣，應(yīng)通過驗證確認取樣技術(shù)是具有代表性的，這就意味著在現(xiàn)場取的樣品可能是有問題的。例如混合過程中有含量少的或熱的部分。

11．微生物：

對合適的劑型的微生物數(shù)據(jù)最好由微生物專家（檢驗員）進行審核。審核數(shù)據(jù)包括防腐劑效果測試、生物負載量數(shù)據(jù)以及產(chǎn)品的指定微生物測試和方法。

在過濾和滅菌前，從內(nèi)毒素和滅菌法兩方面來對生物負載量進行審核。原料藥實驗室對驗證方法或滅菌、內(nèi)毒素的測試、環(huán)境監(jiān)測、過濾器和過濾方法驗證的數(shù)據(jù)進行評價。而且對測試方法以及建立生物負載量進行評價。

提到微生物檢查指南附加資料涉及到檢查微生物實驗室。

12．按照CP 7346.832, 第III章, 5 ～ 6頁取樣指南，在預(yù)先批準的檢查中進行樣品收集。

13．實驗記錄和文件

對檢驗人員的檢驗記錄進行審核，并與工作表和常規(guī)實驗室的記錄進行對比。準備對所有的實驗記錄和工作表進行檢查是否準確真實，并查證保留的原始數(shù)據(jù)是否支持結(jié)論。

通過審核實驗室的日記，檢查分析的順序并與生產(chǎn)日期的順序作對比。測試日期應(yīng)與樣品在實驗室的時間一致。如果采用的是計算機數(shù)據(jù)庫，應(yīng)確定有改變?nèi)掌诘姆桨浮６覒?yīng)審查改變?nèi)掌诘暮圹E。

我們希望原始數(shù)據(jù)裝訂成冊后保存（不是松散的或單片紙），檢驗記錄和記錄本必須預(yù)先編碼。大多數(shù)企業(yè)可以復(fù)印記錄或“原始數(shù)據(jù)”，采用非編碼的松散的記錄紙。有的企業(yè)采用磁盤或磁帶記錄和儲存原始數(shù)據(jù)，如果能提供詳細的說明（可以鑒別原始數(shù)據(jù)）和驗證，這樣的系統(tǒng)也可接受。

仔細地對實驗日記、工作表以及其他包含原始數(shù)據(jù)（如稱量、稀釋、儀器的狀態(tài)和計算）的記錄進行檢查和評價。注意原始數(shù)據(jù)是否丟失，記錄是否被修改，或是否采用修正液來隱藏錯誤。沒有解釋不能對結(jié)果進行改變。交叉引用的數(shù)據(jù)可以

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正確地鑒別。產(chǎn)品不能任意的采用“檢驗使合格”，或OOS試驗結(jié)果沒有科學(xué)的有效的調(diào)差結(jié)果被當作實驗誤差。

應(yīng)保持試驗的原始記錄，不應(yīng)該將記錄結(jié)果進行轉(zhuǎn)抄，也不應(yīng)該將實驗記錄摘抄。比如，未對使用的全部記錄進行調(diào)查，隨后選擇抄寫一些好的數(shù)據(jù)。在臺歷上也未發(fā)現(xiàn)有吸收值和計算。

進樣后的截圖丟失，將輸入到系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)直接刪除，為了掩蓋程序的特點改寫計算機程序，這些都應(yīng)仔細地檢查。這些行動對全部的質(zhì)量數(shù)據(jù)都會引起問題。

如果進樣圖從原始數(shù)據(jù)中丟失，企業(yè)應(yīng)書寫解釋說明。多次進樣記錄應(yīng)當由在連續(xù)的時間內(nèi)連續(xù)記錄。期望看到對刪除的文件書寫理由。

企業(yè)有足夠的規(guī)程保證有效的實驗數(shù)據(jù)被收集用于確定成分的可接受性。產(chǎn)品不符合標準，企業(yè)沒有對結(jié)果有合理的解釋，企業(yè)決定對產(chǎn)品進行放行，這時發(fā)現(xiàn)交叉引用的實驗日記和文件已經(jīng)被丟棄了。對忽視測試結(jié)果不合格而放行進行評價。

14．實驗室標準溶液

確定應(yīng)用了合適的標準（也就是在有效期內(nèi)，正確儲存），檢查重新使用的儲備液是否確保穩(wěn)定性。儲備液常儲存在實驗室的冰箱中，檢查實驗室儲備液，并適當鑒別檢查。審核標準溶液的制備記錄，確保完整準確記錄。企業(yè)不可能精確的始終如一的稱量出相同的結(jié)果。因此數(shù)據(jù)顯示標定的結(jié)果一樣就值得懷疑并應(yīng)進行調(diào)查。

15．驗證方法

對分析方法的驗證資料應(yīng)仔細地從完整性、精確度以及可靠性方面進行評價。特別是如果已經(jīng)有藥典方法，而企業(yè)選擇采用改變了的方法代替藥典方法，他們必須對這兩種方法進行對比，確信企業(yè)內(nèi)部使用的方法等同或優(yōu)于官方提供的方法。企業(yè)應(yīng)確保采用的藥典方法在真實的條件下使用。

檢驗方法可以采用幾種方法進行驗證。出現(xiàn)在USP中的方法是已經(jīng)過驗證，如果作為批準的ANDA的一部分也是已經(jīng)驗證過的。企業(yè)也可以對它們采用的方法進行驗證研究。單獨的系統(tǒng)實用性試驗是不足以構(gòu)成方法驗證。

在審核方法驗證數(shù)據(jù)時，重復(fù)測定的數(shù)據(jù)應(yīng)是穩(wěn)定的，而且測試溶液濃度的變化應(yīng)是線性的。很多產(chǎn)品的含量和雜質(zhì)測試采用HPLC，在系統(tǒng)適應(yīng)性試驗中，期望測試的精度等于或低于現(xiàn)對標準偏差。在USP USP XXII, <1225>,在藥典驗證方法的標題下，列出了分析的參數(shù)，可以作為指導(dǎo)用于在方法驗證中確定分析參數(shù)（比如準確度、精確度、線性、耐用性等）。

16．設(shè)備

應(yīng)當檢查實驗室設(shè)備的用法、維護、校驗日記、維修記錄和維護操作規(guī)程。在檢驗方法中指定的設(shè)備是否存在應(yīng)進行確定，并應(yīng)在指定的條件下使用。在檢驗產(chǎn)品適應(yīng)確證設(shè)備正在使用而且工作良好。確認設(shè)備是否被正確使用。

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此外，應(yīng)確認申請中所列的用于檢驗臨床產(chǎn)品和生物產(chǎn)品的設(shè)備工作狀態(tài)一樣良好，人們可能會猜想來自設(shè)備一部分的數(shù)據(jù)是有缺陷的，因此，不停使用這樣的設(shè)備并放行產(chǎn)品表示嚴重的違反了CGMP。

17．原材料的檢測

一些檢查包含了原料藥企業(yè)的范圍。最終劑型的安全性和有效性主要取決于活性原料的質(zhì)量和純度。檢查原始數(shù)據(jù)可以反映原料藥的分析結(jié)果，包括純度測試、圖表等等。

檢查BPC中的用于臨床和生物制品的雜質(zhì)分布圖，確定是否與產(chǎn)品全檢的一樣。確定企業(yè)有無程序?qū)PC的檢驗報告書進行審計，如果是這樣，檢查測試的結(jié)果。并報告它們之間在雜質(zhì)分布圖以及其他測試項目結(jié)果的不同。

一些舊的藥典方法可能已經(jīng)不適于檢查用控制生產(chǎn)工藝的雜質(zhì)，必須針對這種產(chǎn)品開發(fā)新的檢驗方法，應(yīng)對檢驗方法進行驗證確保在控制中可以滿足檢驗?zāi)康模PC生產(chǎn)工藝進行驗證。原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對生產(chǎn)工藝和潛在的雜質(zhì)完全了解，沒有合適的方法不能對雜質(zhì)進行評價，而且方法必須經(jīng)過驗證。

對粒子大小、產(chǎn)品的粘附力測試和注射器的擠壓測試等物理測試是基本的測試，可以確保生產(chǎn)操作以及系統(tǒng)控制穩(wěn)定，可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性。有效測試歸入申請材料中，其他一些測試用于生產(chǎn)產(chǎn)品時建立方案。這些測試方法的驗證與化學(xué)測試是一樣重要的。

測試物理性質(zhì)時，往往需要單獨的設(shè)備以及方案。這些測試在其它實驗室可能不會重現(xiàn)，因此基本要求在現(xiàn)場評價。

18．在線控制和標準

對在生產(chǎn)區(qū)域和實驗室中的在線測試結(jié)果進行評價，檢查是否符合建立的取樣和測試方案、分析方法以及標準，比如，對重量差異、硬度、脆碎度的測試進行評價。在壓片和封囊的過程中，每隔15分鐘或30分鐘要進行這些測試。所有的測試必須符合CGMP要求。

藥物申請中可能包括一些在線控制計劃，包括方法和標準。通過檢查確認就如計劃中描述的那樣，已經(jīng)進行了在線控制測試，也應(yīng)對實驗室測試時間太長進行審核。

在線測試方法與放行產(chǎn)品的測試方法可能不同。通常方法可能相同也可能不同，在線測試標準可能更嚴。如果成品的放行標準是含量范圍為90.0～110.0%，那么混合操作的在線標準可能限制在95.0～105.0%。有時在線控制測試方法可能與成品測試方法不同，比如，有的企業(yè)在線控制采用崩解時限測試方法，成品采用溶出度測試方法。

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我們希望采用相同的處方和工藝（包括開發(fā)階段和樣品批）生產(chǎn)的產(chǎn)品，批與批之間在線測試結(jié)果保持穩(wěn)定。如果不是這樣，我們希望能對其中的變化提供科學(xué)的數(shù)據(jù)。

19．穩(wěn)定性試驗

穩(wěn)定性試驗專屬方法用于樣品批的測試。如果沒有穩(wěn)定性試驗的專屬測試方法，需要附加測試步驟如TLC用于對通用的測試方法進行補充。如果證據(jù)表明目前需要采用專屬性的方法，甚至藥典方法。

企業(yè)被要求進行加速試驗強制產(chǎn)品降解，用以證明測試方法的專屬性。在有些情況下，ANDA的資助人需要通過查文獻以及尋找背景數(shù)據(jù)得到指定的詳細的方法。這些資料可能從原料藥供應(yīng)商得到。相對的，驗證應(yīng)該直接了當?shù)模捎肬SP <1225>有關(guān)藥典方法的驗證內(nèi)容列出來的典型的參數(shù)。

對企業(yè)的穩(wěn)定性試驗報告進行評價，而且，對原始實驗室數(shù)據(jù)和在各種條件下的測試結(jié)果進行審核，報告中的數(shù)據(jù)與在現(xiàn)場記錄上發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)是否匹配。

通過對原始數(shù)據(jù)進行評價，并對數(shù)據(jù)進行文件化歸檔得到穩(wěn)定性試驗的專屬方法和水平雜質(zhì)。

20.實驗室的計算機數(shù)據(jù)獲得系統(tǒng)

所采用的實驗室計算機系統(tǒng)的數(shù)據(jù)獲得系統(tǒng)是陳舊的，而且在隨后的CGMP中也有表述。

▲ 順應(yīng)政策指南7132a.07計算機化藥物加工：輸入/輸出檢查。

▲ 順應(yīng)政策指南7132a.08計算機化藥物加工：批產(chǎn)品和控制記錄中的人的身份鑒別。

▲ 順應(yīng)政策指南7132a.11計算機化藥物加工：軟件和硬件的CGMP適應(yīng)性 ▲ 順應(yīng)政策指南7132a.12計算機化藥物加工：賣主的職責(zé)；

▲ 順應(yīng)政策指南7132a.15計算機化藥物加工：工藝控制申請程序的源代碼； ▲ 在藥物加工過程中計算機系統(tǒng)檢查指南。

對計算機化和非計算機化的系統(tǒng)來說，能確保所有的數(shù)據(jù)、規(guī)程被收集并能校驗準確度是非常重要的。與規(guī)程同等重要的是對數(shù)據(jù)、程序進行審計，以及工藝偏差進行整改。當對實驗室計算機系統(tǒng)進行評價時需要講明幾點問題，包括數(shù)據(jù)的收集、處理以及數(shù)據(jù)的完整性和安全性。

數(shù)據(jù)比較安全時僅評價工藝是否充分，原始數(shù)據(jù)不會意外丟失，數(shù)據(jù)不會被篡改。系統(tǒng)應(yīng)確保原始數(shù)據(jù)保存并準確運行。

FDA對計算機系統(tǒng)的安全性以及可靠性提供了簡單的指南： ◎ 應(yīng)進行防備，只有授權(quán)的人員才能輸入數(shù)據(jù)。◎ 輸入的數(shù)據(jù)不能被刪除。變更時按照修改的格式。◎ 應(yīng)盡可能防止對數(shù)據(jù)庫進行篡改

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◎ 標準操作規(guī)程所描述的規(guī)程確保數(shù)據(jù)有效。

一個實驗室計算機數(shù)據(jù)獲得系統(tǒng)的驗證的基本方面，要求指定儀器獲得的數(shù)據(jù)與采用電子傳送系統(tǒng)或打印機輸送系統(tǒng)得到的數(shù)據(jù)進行對比。通過長期的足夠的周期性數(shù)據(jù)的比較確保計算機系統(tǒng)產(chǎn)生穩(wěn)定的有有效的數(shù)據(jù)。

21.實驗室管理

所有的實驗室工作和人員的全部管理以及分析結(jié)果的評價在實驗室控制評價中是重要因素。管理控制的廣度、人員資格確認、檢驗員的流動性以及實驗室責(zé)任范圍是檢查的重要題目。只有當結(jié)果顯示未充分依從CGMP，單個的和全面的因素才可以構(gòu)成缺陷的理由。

按照檢驗的順序和生產(chǎn)日期的順序?qū)徍藢嶒炇胰沼洝Ｍㄟ^對記錄和日記的檢查可以得到有關(guān)實驗室人員的技術(shù)能力以及質(zhì)量控制步驟的重要信息。

在申請中對所觀察到的檢驗員的操作進行描述，沒有什么可以代替真實的對工作的觀察以及技術(shù)是否良好。你不應(yīng)該監(jiān)督檢驗員，但是可以在一定距離上觀察并對他們的行動進行評價。

有時企業(yè)職工沒有接受過充足的培訓(xùn)或沒有充足的時間進一步調(diào)查和解釋。而是對色譜中未知峰沒有進行努力鑒別就認可。在穩(wěn)定性測試結(jié)果中顯示的藥物測試時間明顯增加，結(jié)果顯示沒有問題，他們對此可能認可。而且，在HPLC系統(tǒng)適用性試驗已經(jīng)建立，GMP法規(guī)要求采取積極的培訓(xùn)程序并對檢驗人員的培訓(xùn)進行評價并記錄。應(yīng)該對授權(quán)人刪除文件并越過計算機系統(tǒng)進行徹底檢查。并對計算程序的歷史變更進行評價。某些變更要求管理者對已經(jīng)放行的產(chǎn)品數(shù)據(jù)進行重復(fù)檢查。

第二篇：藥品生產(chǎn)企業(yè)QC人員培訓(xùn)講義

××市藥品生產(chǎn)企業(yè)人員

培訓(xùn)講義

××市食品藥品檢驗所

1、什么是QC？

QC即英文Quality Conrtrol的簡稱，中文意思是品質(zhì)控制。在藥品生產(chǎn)企業(yè)中，QC是指為達到藥品質(zhì)量要求所采取的技術(shù)作業(yè)和技術(shù)活動，具體包括原輔料、中間品（半成品）、成品（產(chǎn)品）的檢驗。從事這類技術(shù)作業(yè)或技術(shù)活動的人員稱QC人員，具體包括原輔料進貨檢驗員（IQC）、生產(chǎn)過程檢驗員（IPQC）和最終產(chǎn)品檢驗員（FQC）三類人員。

2、藥品生產(chǎn)企業(yè)QC人員應(yīng)熟悉和掌握的基本技術(shù)知識。1）作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的QC人員首先要熟悉和掌握的是國家現(xiàn)行的法律法規(guī)對QC人員及從事檢驗活動的一些具體規(guī)定和要求，特別是藥品GMP驗收標準中的一些具體條款的規(guī)定和要求。因為這些規(guī)定和要求是對一個藥品生產(chǎn)QC機構(gòu)和人員的基本要求，作為一個藥品生產(chǎn)企業(yè)QC機構(gòu)和人員，只有熟悉和掌握相關(guān)的法律法規(guī)的規(guī)定和要求，達到了這些規(guī)定和要求才能具備有開展相應(yīng)的工作基礎(chǔ)，也才能發(fā)揮QC機構(gòu)和人員的相應(yīng)職能和作用。

《中華人民共各國藥品管理法》中對QC工作及QC人員的要求有以下幾條：

第八條第三款：開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的條件之一，必須具備有對所生產(chǎn)藥品進行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的機構(gòu)、人員及必要的儀器設(shè)備。（本條明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)QC機構(gòu)及人員的法律地位）。第十二條：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對其生產(chǎn)的藥品進行質(zhì)量檢驗，檢驗不符合的不得出廠。（本條明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)的工作職責(zé)和權(quán)力）。

第五十一條：藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)直接接觸藥品的人員必須每年進行健康檢查。患有傳染病或者其他可能污染藥品的疾病的不得從事直接接觸藥品的工作。（本條是對藥品生產(chǎn)企業(yè)的基本要求）。

第七十二條：藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)的藥品檢驗機構(gòu)或者檢驗人員應(yīng)當接受當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門設(shè)臵的藥品檢驗機構(gòu)的業(yè)務(wù)指導(dǎo)。（本條明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)QC機構(gòu)及人員與藥品監(jiān)督管理部門的關(guān)系）。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中對QC工作及人員的要求有以下幾條：

第六條：從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，使之具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能。從事生物活性、高毒性、強污染、強致敏性及有特殊要求的藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗人員應(yīng)給予相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)。

第二十六條：藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門根據(jù)需要設(shè)臵的檢驗、中藥標本、留樣觀察、實驗動物室及其它各類實驗室不得與藥品生產(chǎn)相互干擾、其設(shè)施與生產(chǎn)要求相適應(yīng)。實驗動物室應(yīng)按國家有關(guān)規(guī)定的要求進行設(shè)計、建造。

第三十四條：用于生產(chǎn)和檢驗的儀器設(shè)備、儀表、量器、衡器等的適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗要求，有明顯的狀態(tài)標識，并在規(guī)定校正期限。

第三十六條：生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應(yīng)有各自的使用登記，記錄其使用權(quán)用、維修、保養(yǎng)的實際情況，并有專人管理。

第四十七條：藥品生產(chǎn)企業(yè)按規(guī)定質(zhì)量標準購進的原輔料及包裝材料驗收入庫后應(yīng)有醒目的“待驗”標志并向質(zhì)量管理部門申請取樣檢驗。

第六十條：生產(chǎn)、檢驗用實驗動物應(yīng)符合中華人民共和國《醫(yī)學(xué)實驗動物管理實施細則》

第六十六條：建立完整的質(zhì)量管理文件，其中包括：物料檢驗規(guī)格標準、檢驗操作規(guī)程、取樣及留樣制度等。

第七十條：負責(zé)物料檢驗規(guī)格標準和管理制度的制訂和修訂，并報請有關(guān)管理部門審核批準；制訂物料的檢驗項目和詳細的操作規(guī)則；負責(zé)對物料的取樣、檢驗、留樣、出具檢驗報告書；有決定原料、中間產(chǎn)品投料和成品出庫的權(quán)利；有決定內(nèi)、外包裝物標簽、使用說明書等的使用權(quán)利；有處理退回的藥品及不合格藥品的權(quán)利；負責(zé)制訂物料的取樣、留樣制度、物料貯存期及藥品失效期；負責(zé)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性評價、為確定原料的貯存期、藥品的失效期或質(zhì)量負責(zé)期提供數(shù)據(jù)；評定原料、中間產(chǎn)品及成品的貯存條件；負責(zé)對檢驗用儀器設(shè)儀器、試劑、試液、標準品（或參考品）、標準溶液、培養(yǎng)基、實驗動物等制定管理辦法；負責(zé)對廠房的塵粒數(shù)和活微生物數(shù)的監(jiān)測以及各種生產(chǎn)用水的質(zhì)量監(jiān)測；負責(zé)制訂質(zhì)量檢驗人員、專職和兼職的質(zhì)量檢查人員職責(zé)、保證其工作的正常進行；負責(zé)質(zhì)量檢驗人員、專職和兼職的質(zhì)量檢驗人員的專業(yè)培訓(xùn)，參與對藥品生產(chǎn)企業(yè)各類人員的質(zhì)量意識培訓(xùn)和教育工作；定期向有關(guān)部門匯報藥品生產(chǎn)質(zhì)量情況，按受藥品檢驗部門的業(yè)務(wù)指導(dǎo)。

新修訂的《藥品GMP認證評定標準》中對QC工作及QC人員的要求有以下幾條：

*0606 2802 2901 3501 *3901 *3905 5602 5603 7102 *7401 7402 7501 7502 7503 7504 *7505 *7506 *7507 *7509 *7510 7512 7513 7514 7515 7601 7602 共26條。

2）作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的QC人員其次要熟悉和掌握的是目前國家藥典及國家藥品標準中對檢定規(guī)程通則方面的一些具體規(guī)定。為什么要講這一方面的問題？主要是由于近年來，我們在過去的檢查和驗收工作中我們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，很多藥品生產(chǎn)企業(yè)的QC人員，由于對國家法律法規(guī)及藥品標準中的相關(guān)技術(shù)要求不熟悉，檢驗操作不規(guī)范、隨意，從而導(dǎo)致檢驗原始記錄不規(guī)范、檢驗數(shù)據(jù)不準確、檢驗結(jié)論錯誤等情況經(jīng)常發(fā)生，下面我重點講以下方面的問題：

1、儀器設(shè)備的檢定 按照計量法的有關(guān)規(guī)定，凡是有定量要求和給出數(shù)據(jù)用于實驗結(jié)果判定的實驗用儀器設(shè)備均必須通過具有檢定資質(zhì)的法定檢定部門進行檢定或校準，而且必須在規(guī)定檢定周期內(nèi)使用。作為一個藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢驗室，需要檢定或校準的儀器設(shè)備主要有以下幾類： A、用于裝量檢查的量筒、注射器；

B、實驗室及藥品倉貯環(huán)境監(jiān)測用的溫、濕度計，液體比重計，酒精比重計，表面張力測定計，壓力表等；

C、實驗過程中用于定量吸取溶液的刻度吸管、滴定管、移液管、容量瓶、比重瓶及薄層色譜用定量毛細管等玻璃儀器； D、分析天平、電子天平、酸度計、崩解儀、烤箱溫度顯示儀等常規(guī)分析儀器設(shè)備；

E、紅外分光光度計、紫外分光光度計、氣相色譜儀、高效液相色譜儀、原子吸收分光光度計等大型分析儀器。

上述儀器設(shè)備中，玻璃儀器設(shè)備，量筒、注射器等為自校準儀器設(shè)備，其校準方法是采用恒定溫度下量取水的體積作為實際體積，具體操作方法可參考吉林科學(xué)技術(shù)出版社出版的《實用藥品檢驗》一書。

其它的儀器設(shè)備檢定和校準，因為涉及到要用標準物質(zhì)或標準器械，因此只能由具有法定資質(zhì)的檢定部門來進行。與我所經(jīng)常聯(lián)系的計量檢定部門有兩家：××市計量檢定中 5 心和省計量研究院。我所每年的11月為計量檢定月，每年的11月份都要進行儀器設(shè)備的周期性檢定。

除了上述這幾大類以外，如果大家在工作中還有一些特殊的儀器設(shè)備，不知是否需要檢定，大家可以查一下國家計量局頒布的《強制檢定儀器目錄》，另外，還可以到計量檢定部門進行咨詢。

另外，有一點要強調(diào)的是一般情況下經(jīng)過檢定的儀器設(shè)備就不能在隨意搬動了，如果確實需要搬動，搬動后必須經(jīng)過重新校準后方可繼續(xù)使用權(quán)用。

2、藥典中的一些技術(shù)性要求：

前段時間我在對有藥廠進行檢查和參與藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP飛行檢查時發(fā)現(xiàn)，有部份藥廠的QC人員在開展檢驗的過程中對藥典中的一些具體技術(shù)性規(guī)定不熟悉。因此，檢驗工作極不規(guī)范，從而導(dǎo)致檢測數(shù)據(jù)偏差大，檢測結(jié)果不準確。具體有以下幾方面：

A、試驗過程中的取樣準確性問題：

按照《中國藥典》凡例精密度項下第二十六條明確規(guī)定：“精密稱定”系指稱取重量應(yīng)準確至所取重量的千分之一；“稱定”系指稱取重量應(yīng)準確至所取重量的百分之一；“精密量取”系指量取體積的準確度應(yīng)符合國家標準中對該體積的精密要求，一般為小數(shù)點后兩位有效數(shù)據(jù)；“量取”系指 6 可用量筒或按照量取體積的有效數(shù)位選用量具；取用量為“約”若干時系所取量不超過規(guī)定量的±10%。

在實際檢驗中發(fā)現(xiàn)有的檢驗人員在含量測定的取樣時，用普通的托盤天平或十分之一克的電子天平就取樣了，加試藥試劑時就用普通的量筒來量取，這樣做出來的數(shù)據(jù)準確極不準確，這是絕不允許的。B、PH值測定中的儀器校準問題：

藥品檢驗過程中PH值的測定按照《中國藥典》附錄ⅦG PH值測定法項下對儀器精密度的規(guī)定，測定前必須用緩沖液進行兩點校正，兩點校正的誤差不得大于±0.03，然而，在實際操作過程中有的檢驗人員不知道什么是兩點校正，校正后誤差的大小不管。所以，查原始記錄就發(fā)現(xiàn)測出的數(shù)據(jù)是不準確的。

因此，在PH值測定時，首先要用與被測物標準規(guī)定PH值接近的緩沖液對儀器進行定位，然后用另外一個PH值的緩沖溶液進行校準，校準的PH值與緩沖液標示的PH值不得大于±0.03，如果大于±0.03就要找原因，是綏沖液使用時間較長、污染了，還是儀器本身出了問題了，還是電極壞了。一般情況下是重新配制新的緩沖液進行重校，如果重校還不能達到要求，換電極，如果換電極還達不到要求，哪肯定是儀器設(shè)備壞了，就要修理和重新檢定。C、干燥恒重中是兩次重量差異問題： 按照《中國藥典》凡例精密度項下第二十六條規(guī)定，恒重系指連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量在±0.3mg以下。在檢查過程中我們發(fā)現(xiàn)有的檢驗人員不明白什么是干燥恒重，認為是連續(xù)干燥兩次就可以了。這一點希望引起注意。D、藥品檢驗中的室溫問題：

按照《中國藥典》凡例精密度項下第二十六條規(guī)定，化學(xué)試驗中的室溫應(yīng)以25℃±2℃為準，這一點與藥品貯藏過程中規(guī)定的室溫是有差別的，另外，藥品標準操作實驗中有環(huán)境溫度要求的說明環(huán)境溫度對實驗結(jié)果有較大影響，因此，一定要高度重視，特別是××進入秋冬季后一定要考慮環(huán)境對實驗結(jié)果的影響，特別是一些顯色反應(yīng)，冬季可能明顯，結(jié)果可能不好判定，可以稍微加一下熱看結(jié)果有無變化。E、化學(xué)試驗中的平行試驗問題：

化學(xué)試驗中的平行試驗是保證測定數(shù)據(jù)準確度的一項基本要求，凡是直接給出數(shù)據(jù)用于結(jié)果判定的試驗除有特殊規(guī)定，比如象重量差異、無菌、熱原（細菌內(nèi)毒素）項目外，一般都要求做平行試驗。所謂平行試驗是指在同一環(huán)境同一操作條件下，由一人同做兩份或兩份以上的樣品，最后根據(jù)兩份樣品的試驗結(jié)果算出RSD值來判定實驗結(jié)果準確性的一種方法，具體RSD值如何計算，如何判定可參考《實用藥品檢驗》一書。

F、“空白試驗”的問題： “空白試驗”有時也稱為“陰性對照試驗”，系指在不加供試品或以等量溶劑替代供試液的情況下，按同法操作所得的結(jié)果。其目的是用于消除由于試藥試劑的干擾造成對實驗結(jié)果錯誤判定或減除試藥試劑干擾造成的結(jié)果誤差。比如：在做某一中藥材的顯色鑒別時由于試液或試藥試劑本身有色，滴加顯色劑后只是在原有基礎(chǔ)上有所改變，這就必須有空白試驗作對照才能作出準確的判定，又比如在用紫外分光光度法測定某一藥品的含量時，由于所用的試藥試劑在測定波長處有吸收，因此，樣品的測定結(jié)果中必須減出空白試驗的吸收。

G、高效液相色譜和氣相色譜中的系統(tǒng)適用性試驗的問題： 由于高效液相色譜和氣相色譜在大多數(shù)情況下是用于多組分干擾情況下的指標成分的測定。因此，指標成分與干擾組分的分離度及指標成份的出鋒效果對實驗結(jié)果均較大影響，所以，在用高效液相色譜和氣相色譜進行測量測定時，對儀器設(shè)備的性能和試驗條件均有嚴格要求，具體反映在標準中對理論塔板數(shù)的規(guī)定上，一般情況下，凡是用高效液相色譜和氣相色譜進行測量測定的，在標準中均明確規(guī)定了指標成分理論塔板數(shù)的最低要求，比如：測定牛蒡子中的牛蒡子苷理論塔板數(shù)不得低于1500；測甘草中的甘草單銨鹽，理論塔板數(shù)不得低于2000；測人參中的人參皂苷理論塔板數(shù)不得低于4000等。因此，在實驗過程中一定要注意，在用高 效液相色譜法和氣相色譜法測含量時，首先必須進行系統(tǒng)適用性試驗，考察理論塔板數(shù)是否符合要求，如果不符合要求，可以通過修改流動相的配比和調(diào)整流速及柱溫等參數(shù)來進行色譜條件的重新優(yōu)選，但不能改動流動相的種類、進樣溫度和檢測溫度等重要參數(shù)，如果調(diào)整后的理論塔板數(shù)仍達不到要求，就只有更換新的色譜柱了。

H、原料藥檢驗中的紅外光譜圖譜的符合性問題：

在化學(xué)藥品原料藥的檢驗中，經(jīng)常要進行原料藥的紅外圖譜測定，并將測定的圖譜與標圖譜進行比較，由于××的幾家藥廠均無紅外分光光度計，因此，此項檢驗均委托我所進行，因此，作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢驗人員，有必要掌握紅外光譜產(chǎn)生的原理及紅外圖譜識別的基礎(chǔ)知識。

紅外吸收光譜產(chǎn)生的原理：用一定頻率的紅外線聚焦照射被分析的試樣，如果分子中某個基團的振動頻率與照射紅外線相同就會產(chǎn)生共振，這個基團就吸收一定頻率的紅外線，把分子吸收的紅外線的情況用儀器記錄下來，便能得到全面反映試樣成份特征的光譜，從而推測化合物的類型和結(jié)構(gòu)。IR光譜主要是定性技術(shù)，但是隨著比例記錄電子裝臵的出現(xiàn)，也能迅速而準確地進行定量分析。特點和主要用途：一般的紅外光譜是指2.5-50微米（對應(yīng)波數(shù)4000--200厘米）之間的中紅外光譜，這是研究研究有機化合物最常用的光譜區(qū)域。紅外光譜法的特點是：快速、樣品量少（幾微-1克-幾毫克），特征性強（各種物質(zhì)有其特定的紅外光譜圖）、能分析各種狀態(tài)（氣、液、固）的試樣以及不破壞樣品。

紅外光譜圖識別要點：

識別紅外光譜圖主要要掌握以下幾點：

A、紅外光譜圖的橫坐標是以波數(shù)來表示的，波數(shù)是波長的倒數(shù)，為什么不用波長來表示呢？主要是由于紅光光譜的波長屬微米波長，一般是在2.5—25微米范圍內(nèi)，因此，用波長來表示很不方面，比如有的吸收峰相差只有0.00幾微米，很不方便，所以，就用波長的倒數(shù)波數(shù)來表示，2.5—25微米對應(yīng)的波數(shù)范圍是400—4000cm。當然，在有的儀器上也同時給出了波長。

B、紅外光譜圖的縱坐標是透光率，由于是用透光率作作縱坐標，所以，紅外光譜圖的吸收峰是倒峰，峰尖的透光率低

-1表示吸光度大，這一點也是紅外光譜圖與紫外光譜圖不同的地方。

C、紅外光譜圖識別要點的第三點是特征區(qū)和指紋區(qū)，在紅外光譜圖中在4000—1600 cm內(nèi)一般叫做特征區(qū)，這一波數(shù)范圍內(nèi)的峰是由于化合物基本骨架振動產(chǎn)生的，因此，這一波數(shù)范圍內(nèi)的峰用來判斷化合物的基本骨架的，判斷某一成分與標準成分是不是同類型的化合物，主要就是看這一波數(shù)段的峰是否對應(yīng)。在紅外光譜圖中在1600—400 cm內(nèi)一般叫做指紋區(qū)，這一波數(shù)范圍內(nèi)的峰是由于化合物中外接輔助基團振動和轉(zhuǎn)動產(chǎn)生的，因此，這一波數(shù)范圍內(nèi)的峰常用來判斷化合物中輔助基團的結(jié)構(gòu)。判別同類不同細微結(jié)構(gòu)的化合物主要就是看這一波數(shù)段的峰是否對應(yīng)。如果一個化合物的紅外吸收峰在特征區(qū)與指紋區(qū)的峰均與標準圖譜峰相對應(yīng)一致，就說明該化合物與標準物是同一化合物。對照標準圖譜與測得圖譜的的基本思路是“先特征、后指紋，先強峰、后弱峰”。

3、各企業(yè)生產(chǎn)品種中藥材原料藥要注意的問題（根據(jù)各企業(yè)生產(chǎn)品種中涉及的中藥材原料藥進行講解）。

永孜堂目前生產(chǎn)的主要品種涉及的中藥材原料藥主要有：荊芥穗、薄荷、防風(fēng)、柴胡、紫蘇葉、葛根、桔梗、苦杏仁、蘆根、蒼耳子、黃芪、白術(shù)、辛荑花、天麻、地龍、石菖蒲、遠志、熟地黃、肉蓯蓉、肉桂、木香、白芍、蓽菝、-

1-1小茴香、肉豆寇、高良姜、甘草等29種，上述這29種中藥材從品種上來說一般在××市場上現(xiàn)在偽品或混淆品除葛根以處還很少見，下面我主要講一下每個品種應(yīng)注意的質(zhì)量問題：

1）荊芥穗：該品種它來源于唇形科植物荊芥的花穗，從《中國藥典》的質(zhì)量要求來看主要的揮發(fā)油和胡薄荷酮兩項，揮發(fā)油的含量不得低于0.4%，胡薄荷酮的含量不少于0.08%，這兩項指標的高低主要是與采收時間有關(guān)，要保證這兩項指標達到要求，最好是在盛花期采收，所以，收購的人員要注意，收購的藥材的花序上應(yīng)帶一點紫綠色，如果看不到紫綠色說明花期已過，這種情況下有可能上述兩項指標就可能達不到要求。

2）紫蘇葉：該品種按《中國藥典》的規(guī)定原植物是唇形科植物紫蘇的干燥葉（或帶嫩枝），為栽培品種，目前，紫蘇的栽培品除紫蘇外，還有有皺葉紫蘇、尖葉紫蘇、白蘇等變種。到底另外這幾種紫蘇變種能否入藥，現(xiàn)在尚無定論，根據(jù)藥典中紫蘇葉的主要鑒別特征，大家記住一點，藥用的紫蘇葉必須葉片的上下表面均為紫色或者上表面綠色下表面紫色，如果沒有這一特片的紫蘇葉不能入藥。

3）防風(fēng)：該品種為傘形科植物防風(fēng)的干燥根，市場上流通的品種除正品防風(fēng)外有云防風(fēng)、杏葉防風(fēng)、竹葉防風(fēng)等，進貨時如何把握？注意三點：一是正品防風(fēng)用的是根，凡是有 地上部份的肯定不合格；二是鑒別是否是正品防風(fēng)一定要靠薄層，樣品與對照品必須一一對應(yīng)；三是軍揮發(fā)油、升麻素苷和5-o-甲基維斯阿米醇苷含量一定要達到藥典要求。4）柴胡：該品種藥典上收載的正品有兩種，南柴胡和北柴胡，除此之外，各省藥品標準還有收有同屬的多種植物，從藥典收典標準的內(nèi)容來看，進貨時主要把握兩點：一是正品柴胡用的是根，凡是用地上部份的肯定不合格；二是鑒別是否是正品柴胡一定要靠薄層，樣品與對照品必須一一對應(yīng)。只要這兩點達到了就可放心進貨。

5）薄荷：該品種很少見偽品，如何鑒別大家都知道，收購時注意控制水分和夾雜的泥沙等雜質(zhì)。

6）葛根：該品種藥用的為粉葛和野葛兩種，粉葛主產(chǎn)廣西，我們××除了野葛外還有食用葛、峨眉葛和云南葛等品種，且常常混作正品葛根銷售，進貨時要注意：一是要選擇粉性好的商品；二是口嘗無麻舌感；三是葛根素的含量一定要達到藥典要求。

7）桔梗：該品種因為近幾年大量栽種，所以，很少見有偽品，但因該品種中含菊糖，易吸濕回潮，所以在收購時要注意控制水分。

8）苦杏仁：該品種藥典上收載的正品來源較廣泛，市場上最常見的是食品的杏的種子，該品種在市場上偽品少見，只是發(fā)現(xiàn)有把杏仁和桃仁扯錯的情況，這一點要注意，從鑒別 特征來說：杏仁呈心狀，桃仁呈橢圓形心狀，比杏仁要長。進貨時除了要分清這兩種外，還要注意最好是收新貨，控制水分。因為杏仁是很容易發(fā)霉、蟲蛀、變質(zhì)的一個品種。9）白芷：該品種藥典上收載的有白芷和杭白芷兩種，均為正品，市場上少見有偽品，進貨時必須測定其中的歐前胡素的含量。

10）苦地丁：該品種藥典規(guī)定的正品來源為罌粟科植物紫堇，野生的紫堇屬植物比較多，采收的時常常混入，鑒別是否是合格的紫地丁，一是薄層，二是測定紫堇靈的含量，兩者必須符合藥典規(guī)定。

11）蘆根：該品種的正品來源為禾本科植物蘆葦?shù)母稍锔袌錾铣０淹浦参锾J竹的根用來作蘆葦根，兩者的主要區(qū)別點在于蘆葦根細小，木化程度低，質(zhì)地軟。蘆竹根粗大，木化程度高，質(zhì)地堅硬。進貨時要注意區(qū)別。

12）蒼耳子：該品種野生產(chǎn)量大，容易鑒別，偽品少見，進貨時注意控制水分。

13）黃芪：該品種目前大量栽種，市場上的偽品較少，進貨時要注意的是四川有一個品種叫綿黃芪，習(xí)稱綿芪，這一品種為地方習(xí)用品，不能作為正品黃芪用，主要鑒別特征是綿芪較正品粗大，質(zhì)地松泡，皮部有網(wǎng)狀孔隙。

14）白術(shù)：該品種藥典規(guī)定的正品來源為菊科植物白術(shù)的根莖，市場上也很有見偽品，從性狀上也很容易鑒別，進貨時 主要要注意的是該品種容易走油變質(zhì)，所以，最好進上年產(chǎn)新的，色澤比較新鮮的商品，同時注意水分含量。15）辛夷習(xí)稱木筆花：該品種的正品來源為木蘭科植物望春花、玉蘭和武當玉蘭的干燥花蕾。因為木蘭科的很從植物的花蕾與辛夷花性狀上都差不多，所以在市場上常有將其它木蘭科植物的花蕾冒充辛夷的現(xiàn)象，如何鑒別？一是薄層鑒別是否含木蘭脂素，二是測木蘭脂素的含量是否符合規(guī)定。16）天麻：這是我們××的特產(chǎn)品種，該品種過去有偽品，現(xiàn)在基本上見不到了，如何來鑒別我也不在多說了，進貨時要注意的是測定天麻素的含量，因為到目前為止，恒量天麻質(zhì)量的好壞還主要是以天麻素的高低來判定，致于說天麻藥材中天麻素的含量與哪些因至少有關(guān)，哪一類型的天麻藥材中的天麻素的含量高，哪一類型的天麻藥材中的天麻素含量低，我想大家比我有經(jīng)驗，進貨時加以注意即可。17）地龍：該品種就是我們?nèi)粘Ｒ姷降尿球荆植家彩潜容^廣的，只是藥用的蚯蚓我是家養(yǎng)的，所以，個體比野生的要大一點。由于該品種為動物藥，容易生霉，所以，在收貨時盡量進無霉變干燥的商品。

18）石菖蒲：該品種藥典收載的正品來源為天南星科植物石菖蒲的干燥根莖，市場上常見的混淆品是水菖蒲，也就是××端午節(jié)自由市場上賣的菖蒲，兩者的區(qū)別點在于：水菖蒲粗大，節(jié)間長，質(zhì)地松泡。石菖蒲細小，節(jié)間短、質(zhì)地堅硬。19）遠志：該品種為遠志科植物遠志的干燥根，市場上常有多種同屬植物的根或全草作遠志用，進貨時要注意：一是全草的絕對不能作遠志用；二是是否是正品遠志必須用薄層進行鑒別；三是必須測定遠志酸的含量是否符合規(guī)定。20）熟地：該品種的原藥材稱地黃，習(xí)稱生地，熟地是生地的炮制品。由于地黃的鑒別特征比較明顯，所以市場上少有偽品，熟地由于炮制過后整體呈黑褐色，而且軟化變形，所以要從性狀上來鑒別較為困難，藥典上有一薄層，檢識其中的5-羥甲基糠醛。

21）肉蓯蓉習(xí)稱淡大蕓：該品種正品為列當科植物肉蓯蓉和管花肉蓯蓉的肉質(zhì)莖，目前市場上還未發(fā)現(xiàn)有偽品，只是藥材質(zhì)量參差不齊，鑒別的主要方法是薄層色譜法，作為原料藥進貨主要不是控制它的內(nèi)在質(zhì)量，測定其中的松果菊苷和毛蕊花糖苷的含量。

22）肉桂：該品種正品為樟科植物肉桂的干燥樹皮，在××和四川這一帶還有一種習(xí)用品叫官桂，質(zhì)量較肉桂差，皮肉桂厚，粗糙，香味沒有肉桂濃。作為原料藥進貨應(yīng)選擇皮薄、甜味、香味濃者為佳。

23）木香：該品種的植物來源為菊科植物木香的干燥根，主產(chǎn)于云南，所以也稱云木香。其中鎮(zhèn)雄的花山一帶人工種植的云木香產(chǎn)量大、質(zhì)量較好，但前幾年由于市場用量小，價格低，所以，人工種出來的云木香賺不了錢，停止了人工種 植，很多，由于種植后沒有管，所以，從人工種植移為了野生。聽說最近幾年由于價格上漲，又開始種植了，所以進貨時最好到產(chǎn)地收購。

24）白芍：該品種的正品為毛茛科植物芍藥的干燥根，與赤芍屬同一來源，只是采收后的加工方法不一而已，市場上也少見偽品，進貨時主要要考察芍藥苷的含量。

25）蓽茇：該品種為胡椒科植物蓽茇干燥成熟的果穗，正品蓽茇藥材呈圓柱形，稍彎曲，象蠶一樣，表面黑色，有鱗狀的小漿果，有類似胡椒樣特異香氣。該品種到止前為止也還未發(fā)現(xiàn)偽品，進貨時主要要考察其中胡椒堿的含量。26）小茴：該品種就是我們平時吃的茴香菜的果實，這個品種一般不會有什么問題。

27）豆寇：一般常說的豆寇均指草豆寇，該品種的來源是姜科植物草豆寇的干燥成熟種子，該品種如果不去殼，性狀上是很容易鑒別的，去殼只留下種子后與砂仁、艷山姜等種子有混淆，準確的區(qū)別主要是靠薄層色譜法，作為原料藥，進貨時除了要準確的鑒定外，還要考察其中的揮發(fā)油含量。28）高良姜：該品種為姜科植物高良姜的干燥根莖，目前市場上很少見偽品，進貨時主要考察桉油精的含量。29）甘草：該品種是一個常用藥，植物來源有三種：甘草、脹果甘草和光果甘草，80%以上的臨床處方中均要用到，用以調(diào)各諸藥，特殊的甜味是甘草藥材的主要鑒別特征，作為 原料藥進貨主要要考察其中的甘草酸和甘草苷的含量。

要講的內(nèi)容到此為止，講得不對或錯誤的地方歡迎批評指正，謝謝大家！

第三篇：藥品生產(chǎn)企業(yè)微生物實驗室設(shè)計（定稿）

藥品生產(chǎn)企業(yè)微生物實驗室設(shè)計

藥品檢驗實驗室通常包含理化實驗室和微生物實驗室兩部分；理化實驗室運用物理、化學(xué)的方法對生產(chǎn)用的原輔料、包裝材料、中間體及成品等進行鑒別、含量測定等分析和檢驗，其結(jié)果作為檢品是否符合法定要求和企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量標準的依據(jù)。微生物實驗室一般具有以下功能：①按《中國藥典》[1]要求，進行微生物檢驗方法的驗證、無菌檢查、微生物限度檢查、抗生素效價的微生物檢定、青霉素酶及其活力測定。②按現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，對醫(yī)藥工業(yè)潔凈室的潔凈度進行微生物測定，對無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境日常動態(tài)監(jiān)測以及生產(chǎn)過程中其他需要進行微生物檢測的地方，如對無菌過濾器的驗證、環(huán)境及設(shè)備消毒效果的驗證、滅菌效果的驗證、無菌藥品包裝密封性驗證中微生物挑戰(zhàn)性試驗等。③細菌內(nèi)毒素檢查、注射劑的不溶性微粒檢查，這類檢查雖不是檢查微生物，但它們對檢查環(huán)境有較高的要求，通常設(shè)在微生物實驗室。微生物實驗室設(shè)計的有關(guān)要求

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[2]要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)負責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗，并配備與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種檢驗要求相適應(yīng)的人員、場所、儀器、設(shè)備。在進行微生物實驗室的設(shè)計時，應(yīng)了解檢驗流程、過程性質(zhì)、有關(guān)標準規(guī)范的規(guī)定等，結(jié)合藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)品種、檢驗工作量的大小合理布置相應(yīng)的微生物檢驗功能間。在藥品的微生物學(xué)檢驗中，為了保證檢測結(jié)果的準確、可靠，針對微生物學(xué)檢驗產(chǎn)生影響的幾種因素需要采取相應(yīng)的措施，通常為以下幾種：①藥品本身的抑菌性或藥品中防腐劑的抑菌性。它們會掩蓋無菌藥品已受污染的事實或造成低于實際污染水平的菌檢結(jié)果。通常采用生長比較法，在實際檢驗條件下，通過比較對照接種試驗菌或陽性菌 1

在有無供試品的狀態(tài)下的生長情況，來驗證供試品在該檢驗方法下的抑菌性。② 標準菌種（試驗菌或陽性菌）制備與傳代、種類及生長狀態(tài)需符合現(xiàn)行《中國藥典》要求。③培養(yǎng)基的促菌生長能力：培養(yǎng)基應(yīng)具備廣譜性，有助于檢品中所有存活微生物的生長。通過接種不同試驗菌并觀察它們的生長狀態(tài)，進行培養(yǎng)基靈敏度驗證試驗。④檢驗器具，如過濾系統(tǒng)的濾器、濾膜性質(zhì)、材質(zhì)等性能，淋洗液、稀釋劑、培養(yǎng)基的無菌性及操作程序等，通常進行陰性對照試驗來檢驗其影響。⑤培養(yǎng)條件（溫度、濕度及需氧或厭氧）及檢測環(huán)境應(yīng)符合相關(guān)要求。

2.1無菌檢查實驗室

2.1.1用途 用于檢查藥典要求無菌的藥品、醫(yī)療器具、原料、輔料及其他品種是否無菌。

2.1.2《中國藥典》[1]對無菌檢查實驗室要求 無菌檢查應(yīng)在環(huán)境潔凈度10 000級下的局部潔凈度100級的單向流空氣區(qū)域內(nèi)或隔離系統(tǒng)中進行，其全過程必須嚴格遵守?zé)o菌操作，防止微生物污染。單向流空氣區(qū)、工作臺面及環(huán)境應(yīng)定期按《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》的現(xiàn)行國家標準進行潔凈度驗證。隔離系統(tǒng)按相關(guān)的要求進行驗證，其內(nèi)部環(huán)境的潔凈度須符合無菌檢查的要求。

2.2微生物限度檢查實驗室

2.2.1 用途 用于檢查非規(guī)定滅菌制劑及其原料、輔料受微生物污染的程度。檢查項目包括細菌數(shù)、霉菌數(shù)、酵母菌數(shù)及控制菌檢查。

2.2.2《中國藥典》[1] 對微生物限度檢查實驗室的要求 微生物限度檢查應(yīng)在環(huán)境潔凈度10 000級下的局部潔凈度100級的單向流空氣區(qū)域內(nèi)進行。檢驗全過程必須嚴格遵守?zé)o菌操作，防止再污染。單向流空氣區(qū)域、工作臺面及環(huán)境應(yīng)定期按《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）

懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》的現(xiàn)行國家標準進行潔凈度驗證。

2.3抗生素效價的微生物檢定室

2.3.1 用途 在適宜條件下，根據(jù)量反應(yīng)平行線原理設(shè)計，通過檢測抗生素對微生物的抑制作用，計算抗生素活性（效價）。

2.3.2《中國藥典》[1]對抗生素效價的微生物檢定室的環(huán)境潔凈度未有明確規(guī)定要求 在國家食品藥品監(jiān)督管理局2000年9月頒發(fā)的《藥品檢驗所實驗室質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》中第十八條中規(guī)定有“抗生素微生物檢定實驗室分為半無菌操作間和緩沖間。半無菌操作間設(shè)有紫外線燈，操作臺宜穩(wěn)固，并保持水平。實驗室內(nèi)應(yīng)光線明亮，并有控制溫度、濕度的設(shè)備”。通常按潔凈度100 000級設(shè)計。抗生素效價的微生物檢定實驗所用燒杯、漏斗、移液管、容量瓶、滴管、小鋼管等器皿應(yīng)與其他器皿分開洗滌，檢定用平板與其他培養(yǎng)基平板也應(yīng)分開洗滌，防止抗生素對其他微生物培養(yǎng)的污染。

2.4細菌內(nèi)毒素檢查用室

2.4.1用途 利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定。適用于某些不能用家兔進行熱原檢測的品種，如放射性藥劑腫瘤抑制劑等，因為這些制劑具有細胞毒性而有一定的生物效應(yīng)。目前一般認為特別適用于生產(chǎn)過程中的熱原控制，因為該檢查法操作簡單，實驗費用少，結(jié)果迅速可得。但該檢查法對革蘭陰性菌以外的內(nèi)毒素不夠敏感，故尚不能代替家兔熱原法。

2.4.2《中國藥典》[1]中要求 進行細菌內(nèi)毒素含量測定試驗所用的器皿需經(jīng)處理，以去除可能存在的外源性內(nèi)毒素，試驗操作過程應(yīng)防止微生物的污染，在清凈環(huán)境中進行，在層流工作臺內(nèi)操作。實驗前，須用肥皂洗手，用75%乙醇（最好用叔丁醇代替乙醇）棉球消

毒。但《中國藥典》中未對細菌內(nèi)毒素檢查用室的環(huán)境潔凈度明確規(guī)定要求。一般來說細菌內(nèi)毒素檢查用室為半無菌操作間：室內(nèi)設(shè)滅菌紫外燈，潔凈度要求一般為100 000級。也有一些藥廠為了節(jié)省能耗而將其設(shè)置為一般環(huán)境。

2.5不溶性微粒檢查用室

2.5.1用途

在可見異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查溶液型靜脈用注射劑中不溶性微粒的大小和數(shù)量。

2.5.2

《中國藥典》[1]要求 試驗操作環(huán)境應(yīng)不得引入微粒，測定前的操作應(yīng)在層流凈化臺下進行。玻璃儀器和其他所需的用品應(yīng)潔凈無微粒，本法所用微粒檢查用水（或溶劑）使用前須經(jīng)不大于1.0 um的微孔濾膜濾過。

2.5.3因《中國藥典》[1]要求注射用水須進行細菌內(nèi)毒素檢測，因此溶液型靜脈用注射劑的不溶性微粒檢查可與細菌內(nèi)毒素檢查用室設(shè)成一間，不用專設(shè)一室，配置相應(yīng)的層流凈化臺。

3．有關(guān)問題及案例

3.1 陽性接種室

（1）微生物檢驗離不開對標準菌種及所檢測的菌種進行各種處理，如培養(yǎng)基的靈敏度檢查、無菌檢查及微生物限度檢查方法的驗證、陽性對照、抗生素效價的微生物檢定時菌種及菌懸液制備、轉(zhuǎn)接種等，這些活動要直接處理微生物菌種，在一定條件下，許多種類都是病原菌，因此有關(guān)微生物暴露性操作活動盡可能在生物安全柜內(nèi)進行。所有染菌物品、培養(yǎng)物均應(yīng)經(jīng)高壓滅菌處理后再清洗。

（2）無菌檢查及微生物限度檢查中陽性對照菌液加入含供試品的培養(yǎng)基的操作，不能在檢測供試品的無菌室或凈化臺上進行，以免

污染供試品及操作環(huán)境。可設(shè)置一間陽性接種室進行上述操作。以前有的將其設(shè)置為一般環(huán)境；有的本就未專設(shè)此室。《中國藥典》（2005年版）頒發(fā)后，目前許多人認為將其設(shè)置為潔凈度10 000級，設(shè)置單獨的人凈、物凈系統(tǒng)。

3.2無菌室 《中國藥典》[1]要求無菌藥品的無菌性檢查室、非無菌藥品的微生物限度檢查室的環(huán)境潔凈度都為10 000級（局部潔凈度100級），通常都稱為無菌室；若某藥廠既生產(chǎn)無菌藥品，也生產(chǎn)非無菌藥品，為防止非無菌藥品供試品對無菌藥品的無菌性檢查的污染，有兩種方式：①如果同時進行這兩類藥品的檢驗，最好將這兩種無菌室分開設(shè)置二套，使用各自的人凈、物凈系統(tǒng)。此種方式無菌室利用率不高。②通常只設(shè)一套無菌室，分期進行這兩類藥品的檢驗，合理安排檢驗規(guī)程、嚴格操作并經(jīng)驗證，確保不對無菌藥品的無菌性檢查產(chǎn)生污染。

3.3 隔離系統(tǒng) 《中國藥典》[1]無菌檢查法中被指定為可使用的設(shè)施，它能提供并保持與外界環(huán)境隔離的百級潔凈度的操作環(huán)境。隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于它們的設(shè)計及其應(yīng)用。美國藥典并不要求它安裝在潔凈區(qū)/室，但應(yīng)控制無關(guān)人員進入其所處房間；歐盟GMP則建議應(yīng)將它放置于100 000級的環(huán)境中。采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員和外界環(huán)境對潔凈空間的影響。它既可用于無菌實驗，又可用于其他需要高潔凈度的多種研究和實驗。但隔離操作器的性能與操作程序的驗證尤為重要，隔離用袖管/手套系統(tǒng)應(yīng)進行常規(guī)監(jiān)測，這包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗。隔離系統(tǒng)的諸多優(yōu)勢如潔凈區(qū)域的隔離化、自動化、小型化等將使其成為無菌區(qū)的發(fā)展未來。

3.4 培養(yǎng)室 用來放置培養(yǎng)各類微生物生長的細菌培養(yǎng)箱和真菌培養(yǎng)箱。大多數(shù)將其設(shè)置為一般環(huán)境；也有的將其潔凈度設(shè)置100 000級。設(shè)計時根據(jù)藥廠相關(guān)部門的要求進行。

3.5 案例

圖1中無菌檢查采用環(huán)境潔凈度10 000級下的局部潔凈度100級； 圖2中無菌檢查采用環(huán)境潔凈度100 000級下的無菌隔離系統(tǒng)，對目前需要改造而面積及空調(diào)系統(tǒng)受原有條件限制的微生物實驗室來說較為適用。微生物實驗室的其他輔助設(shè)施在設(shè)計時與理化實驗室一起統(tǒng)籌考慮。

圖1 環(huán)境潔凈度10 000級下的局部潔凈度100級

第四篇：藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請指南

《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請指南》

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心8月18日發(fā)布

為提高藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作質(zhì)量和工作效率，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心于8月18日發(fā)布了《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請指南》。內(nèi)容如下：

1、申請人應(yīng)當自收到國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)出的藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起，6個月內(nèi)向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出現(xiàn)場檢查申請。

2、檢查申請需以電子及紙質(zhì)二種方式進行提交。申請人應(yīng)在收到藥品審評中心發(fā)出的現(xiàn)場檢查通知后，登錄國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心網(wǎng)站（http//www.tmdps.cn），點擊“藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查”系統(tǒng)（簡稱系統(tǒng)）進行網(wǎng)絡(luò)填報、提交。

3、認證中心收到藥品審評中心《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查告知書》及相關(guān)材料并經(jīng)登記確認后，注冊檢查填報系統(tǒng)中的“新藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請公示列表”顯示相應(yīng)品種申請人和注冊受理號信息，同時系統(tǒng)自動開放申請生產(chǎn)單位電子《申請表》填報界面。

4、申請人需在“新藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請公示列表”中查詢到品種相關(guān)信息，點擊“創(chuàng)建電子申請表”，并經(jīng)填寫核對受理號、申請生產(chǎn)單位名稱、新藥受理日期、現(xiàn)場檢查通知流水號以及系統(tǒng)臨時分配的驗證碼后，方可進入到相應(yīng)品種網(wǎng)絡(luò)填報界面。

5、申請人應(yīng)按照界面提示如實填報《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》（以下簡稱“《申請表》”），包括申報注冊生產(chǎn)時三批樣品生產(chǎn)信息等，不得有空項。如遇表格項下要求相關(guān)信息確實沒有，則應(yīng)填寫“無”。《申請表》的格式和內(nèi)容不得擅自更改，詳見《填表說明》。

6、在填寫申請表信息過程中，申請人可以點擊【保存】按鈕進行臨時保存。在正式提交前打印的申請書，均為測試打印版，沒有條碼信息，不可作為正式紙質(zhì)提交版本使用。

7、經(jīng)確認相關(guān)信息已填寫完整無誤后，申請人通過點擊【提交】按鈕，將申請書電子信息提交至認證中心，并在提交完成后打印三份《申請表》（正式提交版本應(yīng)在首頁左上角顯示條碼），分別加蓋申請人公章及騎縫章，并一份復(fù)印件共四份郵寄至藥品認證管理中心檢查二處（地址：北京市崇文區(qū)法華南里小區(qū)11號樓三層；郵編：100061）。

8、紙質(zhì)《申請表》提交采取郵寄形式，如遇特殊情況當面送達，須附申請人委托書以及受托人身份證復(fù)印件，如無委托書和受托人身份證復(fù)印件的材料應(yīng)予以拒絕或退回。

9、電子和紙質(zhì)《申請表》均收到后，認證中心正式啟動品種檢查工作程序，同時電子申報系統(tǒng)將向申請人反饋接收狀態(tài)。

10、電子申報系統(tǒng)對該品種申請生產(chǎn)單位開放時限為6個月。6個月期滿如不提交申請，系統(tǒng)將關(guān)閉該受理號品種申請界面，認證中心將啟動終結(jié)該品種在認證中心的檢查工作程序。

11、如遇該品種生產(chǎn)車間正在技術(shù)改造或其他特殊原因，申請人無法在《藥品注冊管理辦法》規(guī)定時限內(nèi)提交檢查申請的，申請人應(yīng)在滿六個月前向認證中心提交正式的書面延遲申請，延期申請中應(yīng)至少包括申請人、品種及受理號名稱、延期原因、延期時限等，并有該品種生產(chǎn)申請人所在省局注冊處出具的確認意見。另外，延期申請應(yīng)同時抄送藥品審評中心備案。

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請說明

1、申請人應(yīng)當自收到國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)出的藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內(nèi)向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心（以下簡稱“中心”）提出現(xiàn)場檢查申請，需以電子及紙質(zhì)二種方式進行提交。

2、申請人需在“申請公示列表”中查詢到品種相關(guān)信息后，點擊“創(chuàng)建電子申請表”進入填報界面，并按照界面提示填報《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》（以下簡稱“《申請表》”）。《申請表》的格式和內(nèi)容不得擅自更改。

3、申請人需將網(wǎng)上填報并經(jīng)確認提交的的電子《申請表》打印三份（正式提交版本應(yīng)在首頁左上角顯示條碼），分別加蓋申請人公章及騎縫章，并一份復(fù)印件共四份郵寄至我中心檢查二處（地址：北京市崇文區(qū)法華南里小區(qū)11號樓三層；郵編：100061）。如遇特殊情況需當面遞交時，申請人委托的辦事人一定要攜帶申請人（與申請表蓋章單位一致）委托具體辦事人及所辦事項的委托書及辦事人本人的身份證明原件與復(fù)印件（原件核對后退回），否則不予辦理。

4、電子和書面《申請表》均收到后，電子申報系統(tǒng)將反饋接收狀態(tài)。

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查需知

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查首次會議時，申請生產(chǎn)單位需簡要匯報產(chǎn)品研制、注冊生產(chǎn)檢查前相關(guān)工作開展情況以及企業(yè)藥品GMP執(zhí)行情況等。申請單位應(yīng)提前認真準備上述匯報內(nèi)容，并要求準備一份正式的書面材料交給檢查組帶回中心。匯報內(nèi)容至少應(yīng)包括：

1、申請產(chǎn)品的研發(fā)歷程、注冊申報過程，包括生產(chǎn)工藝研發(fā)的詳細情況，以及是否有補充申請等情況；

2、接受注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準備工作情況：

3、人員培訓(xùn)情況；

4、原輔料等物料檢驗及物料供應(yīng)商的情況；

5、生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施與該產(chǎn)品生產(chǎn)需求情況，批量確定以及生產(chǎn)規(guī)模情況，與其它品種共線生產(chǎn)及風(fēng)險評估的情況；

6、生產(chǎn)工藝驗證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗證情況；

7、中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗情況，是否有委托檢驗等情況；

8、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況；

9、檢查品種現(xiàn)場生產(chǎn)安排情況等。

10、質(zhì)量體系運行情況，GMP執(zhí)行情況，上次GMP認證缺陷整改情況。

第五篇：生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南

生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南 生物制品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查指南（WHO 1994）

WHO制定了若干GMP指導(dǎo)文件。這份更詳細的指南可幫助理解和闡明上述文件。亦可使GMP檢查和內(nèi)部審計互相協(xié)調(diào)。

每一部分提出的問題涉及生產(chǎn)廠 GMP的各個方面，盡管很廣泛，但這些問題不可能包括生物制品生產(chǎn)廠GMP檢查的所有方面，對于特定的疫苗或生物學(xué)生產(chǎn)過程可能需要補充一些問題。總之，寧可詢問數(shù)組問題而不是任一單個問題，實際上。這能更好地反映符合GMP的實際情況。

本文不是建立生產(chǎn)廠符合 GMP的最低水平或可以接受的標準。檢查中發(fā)現(xiàn)的任何問題都交由國家質(zhì)控當局自行處理。目的是加深全世界的生產(chǎn)廠對GMP的理解，并貫徹執(zhí)行。以本文作為工具，可以更容易查出需要改進的領(lǐng)域，在國家質(zhì)控當局的監(jiān)督下，由生產(chǎn)廠進行生物制品質(zhì)量的改進。

可以預(yù)見，本指南對于生產(chǎn)廠進行內(nèi)部審計、對于負責(zé)進行GMP檢查的國家質(zhì)控當局、對于WHO或其他組織進行評價等有重要意義。本文同樣適用于發(fā)達的國家和發(fā)展中的國家對生產(chǎn)設(shè)施的評價，本文亦有助GMP培訓(xùn)和有關(guān)活動。本文包括下列各部分：

1、人員

2、廠房

3、設(shè)備

4、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中控制

5、質(zhì)控部門實驗室控制

6、生產(chǎn)文件

7、動物：質(zhì)量、房屋和管理

8、質(zhì)量保證

9、標示，包裝，銷售作業(yè)

10、封閉規(guī)范

11、衛(wèi)生和清潔

一、人員 生產(chǎn)廠和其人員應(yīng)由一權(quán)威人士領(lǐng)導(dǎo)，該人應(yīng)經(jīng)過生物制品生產(chǎn)管理和技術(shù)訓(xùn)練，并具有生物制品生產(chǎn)的基礎(chǔ)科學(xué)知識。生產(chǎn)人員中應(yīng)包括在該廠生產(chǎn)的產(chǎn)品方面經(jīng)過培訓(xùn)的專家。

A．一般情況

1、是否有組織機構(gòu)圖？

2、是否有負責(zé)人員職責(zé)說明？

3、有必要資歷和實踐經(jīng)驗的工程人員、生產(chǎn)人員和質(zhì)控人員是否足夠？

4、是否有措施保證生產(chǎn)人員與質(zhì)控人員及動物管理人員分開？

5、是否有措施，保證生產(chǎn)人員不通過活微生物操作區(qū)或動物室到處理其他產(chǎn)品或生物體的房間。除非嚴格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？

6、負責(zé)審批生產(chǎn)批記錄人員的姓名和資歷是否向國家質(zhì)控當局注冊？

B．負責(zé)人員

1、督導(dǎo)已確定職責(zé)的負責(zé)人是否足夠？

2、他們是否技術(shù)熟練或按需要經(jīng)過生物學(xué)、微生物學(xué)、化學(xué)和獸醫(yī)學(xué)培訓(xùn)？

C培訓(xùn)

1、是否有新員工上崗培訓(xùn)措施？

2、是否有培訓(xùn)和正規(guī)教育記錄（最近的，包括管理)?

3、是否有GMP培訓(xùn)計劃（新員工），并堅持按書面規(guī)定頻率進行（每年更新）？

4、生產(chǎn)人員是否進行適當?shù)姆忾]標準／操作培訓(xùn)？

D．員工衛(wèi)生

l、員工是否按需要穿著適宜的防護服？

2、是否已要求員工報告那些可能對產(chǎn)品有不良影響的健康狀況或疾患？

3、是否有保護員工（必要時進行預(yù)防接種）和產(chǎn)品的醫(yī)學(xué)監(jiān)測計劃？

4、是否有控制進入生產(chǎn)區(qū)和檢定區(qū)的規(guī)定？是否有防止未經(jīng)批準進入生產(chǎn)區(qū)、倉庫和質(zhì)控區(qū)的措施？

二、廠房

廠房和設(shè)備的位置、設(shè)計、結(jié)構(gòu)、適用性和維護應(yīng)便于生產(chǎn)操作，其布局和設(shè)計應(yīng)能最大限度減少差錯，能有效進行清潔和維護，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應(yīng)避免對制品產(chǎn)生任何不良影響。

A．一般情況

1、生產(chǎn)制品廠房的位置、結(jié)構(gòu)和面積是否便于清潔、維護和正確進行操作？

2、下列場所是否明確限定并進行適當控制：（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3)生產(chǎn)加工作業(yè)區(qū)？（4）質(zhì)控和實驗室檢定區(qū)？（5）成品待檢和保存？（6）不合格材料處理？(7）輔助設(shè)施：休息室、維修車間？（8）動物室？

3、建筑物的設(shè)計是否能防止昆蟲、體外寄生蟲及其他動物進入？

4、下列場所是否有適宜的管道系統(tǒng)：

（1）必要時，設(shè)置適當?shù)呐潘冢瑧?yīng)有空氣斷開裝置，以防止下水倒吸？

（2）放泄彎管的維護是否能保證其效能？

5、廠房的設(shè)計是否達到原料、人員、產(chǎn)品和廢棄物單向流動，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？

6、照明是否能滿足該區(qū)工作的需要？

7、設(shè)施布局更新，包括機構(gòu)、電力和建筑，改動和整修后是否進行再驗證？

8、設(shè)施的設(shè)計和結(jié)構(gòu)是否能輪換生產(chǎn)？（1）是否經(jīng)過輪換生產(chǎn)驗證（輪換效果）？

（2）是否有輪換生產(chǎn)文件，說明去污染、更換設(shè)備等？

9、是否有齊全的洗手設(shè)備，包括：（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？

（3）容易進入生產(chǎn)區(qū)的清潔衛(wèi)生間？（4）干手設(shè)備？

B．輔助系統(tǒng)

1、輔助系統(tǒng)（包括下述）的設(shè)計是否經(jīng)過驗證，以保證生產(chǎn)過程中的物料和成品性質(zhì)不受影響？（1）該系統(tǒng)是否有維護計劃？（2）是否有該系統(tǒng)的一覽表和書面操作規(guī)程，取樣計劃，監(jiān)測點，報警系統(tǒng)和規(guī)定的運轉(zhuǎn)水平？

（3）是否有明確的措施解決不符合技術(shù)規(guī)格的故障？

2、通風(fēng)

（1）所有供暖通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進行一次高效空氣過濾器（HEPA）泄漏檢查？（3）所有HEPA是否裝在終端？

（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設(shè)施的設(shè)計是否可以熏蒸消毒？

3、壓縮空氣

（1)供給的空氣是否無油？（2）供氣是否通過除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽

（1）產(chǎn)品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？

（2）分配系統(tǒng)是否用不銹鋼（316）制成，經(jīng)過防銹處理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系統(tǒng)

（1）注射用水系統(tǒng)的設(shè)計是否能足量供應(yīng)質(zhì)量符合藥典規(guī)定的水？（2）是否有注射用水儲罐，是否配有進氣口濾器，是否進行泄漏檢查？

（3）注射用水是≥80℃循環(huán)貯存，若不循環(huán)貯存，是否每24小時排放，或轉(zhuǎn)用于其他適宜目的？

（4）循環(huán)泵是否以注射用水作潤滑劑？

C無菌生產(chǎn)

1、無菌生產(chǎn)區(qū)和作業(yè)是否符合《WHO無菌藥品生產(chǎn)指南》（TRS823 Sec.17, P59）和下列要求？

2、無菌生產(chǎn)區(qū)是否：

（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產(chǎn)生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？

（2）在組分、生產(chǎn)過程中物料、生產(chǎn)和產(chǎn)物接觸表面暴露的地方是否無平等管線？

（3）環(huán)境控制，如溫度、濕度、菌數(shù)、塵粒數(shù)，是否有控制標準，該系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證？

（4）供氣是否通過HEPA（最后配制和分裝應(yīng)采用終端濾器）？（5）是否有環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)，如溫度，濕度，塵粒？

（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進水？

（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識別標志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當？

（9）在作業(yè)中是否達到適宜的標準（C級）？

（10）氣流設(shè)計是否適當，包括用單獨的送風(fēng)系統(tǒng)向不同的生產(chǎn)區(qū)送風(fēng)，例如發(fā)酵區(qū)和分裝區(qū)？（11）氣流設(shè)計是否使流經(jīng)該區(qū)的 HEPA過濾空氣通過回風(fēng)道排出（無設(shè)備阻礙）？

（12）不同作業(yè)區(qū)之間是否有適當壓差？

3、無菌生產(chǎn)區(qū)是否不設(shè)置：（l）設(shè)備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？

4、疫苗生產(chǎn)區(qū)與其他區(qū)是否隔離，并是獨立的？

5、設(shè)施的設(shè)計是否符合生產(chǎn)過程中所用生物體所要求的封閉等級，是否經(jīng)過驗證？

三、設(shè)備

這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質(zhì)控用的所有設(shè)備。應(yīng)特別注意對生產(chǎn)設(shè)施的有關(guān)要求，如易于操作，備件易得，便于維護、驗證和員工培訓(xùn)。

A、適用性

1、設(shè)備的設(shè)計、結(jié)構(gòu)和維護是否適當？

2、是否采取措施，防止生產(chǎn)中所用的任一物質(zhì)，如潤滑劑或冷卻劑接觸生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品或成品？

3、與組分或產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面是否無相互作用？

4、與產(chǎn)品接觸或產(chǎn)品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？

B．清潔和維護

1、設(shè)備的安裝是否便于使用、清潔和維護？

2、設(shè)備和用具的清潔、維護和消毒是否能適當防止差錯或交叉污染？

3、管道系統(tǒng)、閥門和通氣孔濾器的設(shè)計是否便于清潔和滅菌？ 注：最好采用密閉系統(tǒng)，“就地清潔”，“就地滅菌”

4、一次封閉容器的閥門（如培養(yǎng)罐）是否用蒸汽滅菌？

5、過濾是否用不脫落纖維的濾器？

6、除菌過濾用濾器，濾前和濾后是否進行泄漏檢查？

7、校正和驗證是否適當？

8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當?shù)目諝鉃V器？是否進行泄漏檢查？烤箱是否用 HEPA濾器？

9、在生產(chǎn)過程中暴露于任何病原體的物品和設(shè)備是否與未用過的分開存放，以防止交叉污染？

C．標準操作規(guī)程（SOP）和記錄

1、設(shè)備和器具的清潔和維護是否有書面SOP，并遵守這些規(guī)程？

2、SOP是否包括：（1）清潔責(zé)任的分配？（2）明確表示的時間表？

（3）所用方法、設(shè)備和材料的說明？（4）防止清潔設(shè)備被污染？（5）用前設(shè)備的清潔度檢查？（6）確定識別編號？（7）記錄

3、清潔劑和消毒劑是否經(jīng)過驗證，并經(jīng)質(zhì)保部門批準？

4、清潔設(shè)備是否如上做出識別標志？

5、校正和合格試驗是否正確記錄？

6、所有檢查證書是否在規(guī)定的日期內(nèi)？

7、用計算機設(shè)置標度、蒸壓等是否有防止末授權(quán)人修改的控制？

8、計算機處理數(shù)據(jù)是否經(jīng)常有并保存?zhèn)浞謹?shù)據(jù)？

9、計算自動處理不進行手工計算時，是否只保存程序的書面記錄和驗證結(jié)果？

10、是否設(shè)計和保存其他可供選擇的系統(tǒng)（硬拷貝），以保證備份數(shù)據(jù)準確、完整？該系統(tǒng)是否有防止修改、消除或丟失的保護？

11、是否有定期維修計劃和由始至終的工作記錄？

四、生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制

生產(chǎn)和生產(chǎn)過程中的控制對于保證生物制品質(zhì)量連續(xù)一致有重要作用。生產(chǎn)過程中的檢驗對于質(zhì)量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產(chǎn)的適當階段進行，對生產(chǎn)步驟應(yīng)進行有效監(jiān)控，并始終記錄，以保證成品的安全、質(zhì)量和效力。

A適合程度

1、生產(chǎn)過程中使用的起始材料或原料是否有經(jīng)過批準的標準規(guī)格，并由質(zhì)控部門簽證發(fā)放？

2、為了保證所有原料和組分的質(zhì)量：（1）是否有待檢和簽證發(fā)放制度？（2）貯存條件是否適宜？

（3）與賣主簽訂的合同是否能保證質(zhì)量和穩(wěn)定性，包括報告生產(chǎn)中的任何變動？

3、動物源性原料是否有記錄詳細來源、由來和生產(chǎn)方法的文件。（l）是否是在有控制的環(huán)境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？

（3）不合格原料是否與合格原料分開存放？（4）病毒去除和滅活方法是否經(jīng)過驗證？

4、可能含有傳染性生物體的生物材料進入實驗室或生產(chǎn)區(qū)前是否經(jīng)過篩檢？

5、需要建立基礎(chǔ)細胞庫和生產(chǎn)用細胞庫時，是否記錄了下列內(nèi)容： 細胞歷史，包括：（l）群體倍增數(shù)；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；

（5）適當保存，并對溫度進行監(jiān)測；（6）庫存登記；

（7）適當分開保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；

（9）常規(guī)監(jiān)測穩(wěn)定性（生活能力／純度）；（10）備用電源。

B．生產(chǎn)過程

1、生產(chǎn)過程中的物料是否進行同一性、質(zhì)量、含量和純度試驗或由供貨人提供有法律效力的證明？

2、是否建立了完成各生產(chǎn)階段的時間和溫度限制？

3、若采用時，對去除或滅活病毒工藝是否進行了驗證？

4、環(huán)境監(jiān)測是否建立了報警和工作限度？當超過限度時是否采取有效措施？

5、供水系統(tǒng)是否建立了報警和運行限度？當超過限度時是否采取了有效措施？

6、原料是否進行生物污染程度監(jiān)測？

C．滅菌

1、生產(chǎn)工藝中的滅菌過程是否經(jīng)過驗證，是否是近期進行的？

2、已滅菌物料是否規(guī)定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規(guī)定了最長時限？

3、純蒸汽供應(yīng)是否足以保證經(jīng)過驗證的各個高壓蒸汽滅菌器同時作業(yè)？

D.標示和驗證

1、若將組分/材料轉(zhuǎn)移到新容器內(nèi)，新容器是否標明：（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗收或管理編號？（3）容器的裝量？

2、配制／補充作業(yè)是否進行充分監(jiān)督，是否每一組分/材料的配制都有第二個人檢查：

（l）組分／材料是否是質(zhì)控部門簽發(fā)的？（2）數(shù)量是否與批記錄一致？（3）容器標示是否正確？

（4）于產(chǎn)品批中加組分／材料是否由一人進行，由第二人核實？

3、實際收率和每一作業(yè)階段確定理論收率百分比時，是否記錄任何損失？

4、計算是否經(jīng)第二人核對？

5、在生產(chǎn)過程中，所有容器，生產(chǎn)線和主要設(shè)備是否都標明內(nèi)容物和生產(chǎn)階段？

6、在生產(chǎn)過程中，是否都將主要設(shè)備的識別編號記入產(chǎn)品批記錄？

7、所有偏離SOP的問題是否都有記錄，是否經(jīng)QA／QC審批或采取糾正措施？

8、是否有如何保持產(chǎn)品無菌的操作規(guī)程？

9、所有滅菌周期是否經(jīng)過驗證？

10、若自動系統(tǒng)失靈或發(fā)生故障，對環(huán)境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應(yīng)采取的措施是否有書面SOP？

11、生產(chǎn)中所用設(shè)備和物料的每一滅菌過程是否記錄滅菌方法、日期、持續(xù)時間、溫度和其他有關(guān)條件？記錄的保管方式是否能據(jù)以識別特定生產(chǎn)和滅菌過程所生產(chǎn)的產(chǎn)品？

12、已滅菌物品是否標示有滅菌編號？

13、現(xiàn)場在使用之間，上次作業(yè)的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？

15、除菌用過濾系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證？是否仍是驗證時的狀態(tài)？

五、實驗室質(zhì)控

生產(chǎn)過程中的質(zhì)控在獨立的質(zhì)控部門監(jiān)督下由生產(chǎn)人員進行。成品檢定由質(zhì)控部門負責(zé)。建立所有實驗室操作的SOP，對于保證質(zhì)控準確性和重視性十分重要。質(zhì)控實驗室通過適當?shù)臋z驗和歷史記錄的審查證實生產(chǎn)的連續(xù)一致性。

A．適合程度

1、是否有標準規(guī)格、標準品、抽樣計劃、檢定方法或其他實驗室質(zhì)控措施，包括任何改動都經(jīng)過質(zhì)量保證部門審批？

2、任何偏離上述規(guī)范、標準等是否有記錄，并證明是正當?shù)模?/p>

3、實驗室質(zhì)控是否包括建立以科學(xué)以基礎(chǔ)的適當標準規(guī)格、標準品、抽樣計劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產(chǎn)品符合同一性、含量、質(zhì)量和純度的適當標準？

4、實驗室質(zhì)控是否包括：

（1）驗收每批運入的原料或儲備產(chǎn)品都確定是否符合書面標準規(guī)格？

（2）是否描述生產(chǎn)過程中材料的抽樣和檢驗方法？

（3）是否有重試對策，重試理由的判定，對樣品數(shù)量和文書的要求？（4）是否有重試標準，包括樣品數(shù)量和記錄文件？

（5）是否有全面校正計劃，包括校正／確證間隔，驗收標準，以及糾正措施？

5、試劑、培養(yǎng)基等標示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？

6、要求無有害微生物的產(chǎn)品是否每批做試驗？

7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗計劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數(shù)？是否遵照執(zhí)行？ B 參考試劑

所有試劑是否安全、妥善保存、標示，并保持不受影響？ C．驗證、校驗和穩(wěn)定性計劃

1、試驗方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經(jīng)過驗證，并定期審查和更新？

2、為了確定產(chǎn)品的適宜保存條件和效期，是否有產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗計劃？

3、是否有留樣觀察制度？

4、留樣量是否為全檢樣品量（無菌和熱原試驗除外）的2倍？

5、每批成品留樣的保存條件是否與產(chǎn)品標簽一致？

6、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質(zhì)？

六、生產(chǎn)文件和銷售

良好的文件是所有質(zhì)量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標準規(guī)格、生產(chǎn)和質(zhì)控方法，以保證簽發(fā)產(chǎn)品批有必要的資料，并可對任何懷疑不合格的產(chǎn)品批歷史進行追蹤審查。

A．一般情況

1、是否有下列記錄和文件：（1）所用的全部物料？（2）所有SOP？

（3）每批及／或每加工批記錄，銷售記錄？（4）所有投訴及其調(diào)查？

（5）所有設(shè)備的清潔、維護和驗證？（6）廠房的清潔、維護和環(huán)境控制？

2、所有記錄都：（l）寫明日期？

（2）執(zhí)行人簽字（所有關(guān)鍵步驟是否有核對人簽字）？（3）在整個作業(yè)過程保存在現(xiàn)場？

（4）保存至產(chǎn)品批過效期后至少2年，并可調(diào)閱檢查？

B、產(chǎn)品批記錄

每批產(chǎn)品都應(yīng)有以主處方為依據(jù)的生產(chǎn)、加工和檢定記錄。簽發(fā)產(chǎn)品批時亦需要此記錄。

1、產(chǎn)品批記錄是否標明：（1）產(chǎn)品名稱、含量和劑量？（2）生產(chǎn)日期？（3）批的識別編號？

（4）確保主加工記錄的復(fù)制件準確？

（5）經(jīng)質(zhì)量保證部門批準修改主加工記錄是否是在作業(yè)開始之前？（6）批記錄是否完全？

（7）批號，以及需要時，每一組分或生產(chǎn)過程中其他物料的滅菌記錄？

（8）所用的SOP？（9）不同生產(chǎn)階段的收率，實測值和占預(yù)期值的％？（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設(shè)備記錄？

（12）所有生產(chǎn)過程中取樣及檢定結(jié)果記錄？（13）成品容器標簽樣品？

（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準生產(chǎn)作業(yè)的負責(zé)專家簽字、注明日期？

（l6）負責(zé)專家簽字、注明日期的分析報告，說明該批是否符合標準規(guī)格？

（17）生產(chǎn)現(xiàn)場在生產(chǎn)前和生產(chǎn)后進行的檢查？

（18）在該批產(chǎn)品的全部生產(chǎn)過程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況？

（19）對觀察到所有異常情況的批號和其他批號樣品進行的仔細審查？

（20）質(zhì)控部門簽發(fā)該批產(chǎn)品合格或不合格的決定？（21）對于不合格批號是否有處理或再加工記錄？

C．所用設(shè)備的文件

所有主要設(shè)備的維護、滅菌和性能的記錄應(yīng)以某種方式使其狀態(tài)與生產(chǎn)批號相聯(lián)系。

1、設(shè)備的使用、清潔、滅菌和維護是否每一件都有單獨的記錄？

2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？

3、這些記錄是否包括產(chǎn)品批的資料，包括一致的批號和日期？

4、執(zhí)行和檢查設(shè)備維護情況的人員是否按6B項規(guī)定在產(chǎn)品批記錄上簽字？

七、動物：質(zhì)量、房屋和管理

許多生物制品生產(chǎn)和質(zhì)控必需使用動物。動物的健康和適合使用目的十分重要。國家應(yīng)考慮制定有關(guān)動物實驗和動物保護的法律。A．動物采購

1、采購動物是否有SOP？

2、是否由授權(quán)部門的專人定購動物？

3、動物的供應(yīng)合同是否能保證動物質(zhì)量穩(wěn)定一致？

4、若生產(chǎn)廠自己繁殖動物，是否有飼養(yǎng)和監(jiān)測動物群體的SOP？

B．動物的驗收和評價

1、是否有驗收動物的SOP？包括負責(zé)人的資歷和所要求的文件？

2、新驗收的動物是否放在檢疫室？

3、動物在使用前是否有評價其健康狀況的SOP？

C．動物管理

1、是否有動物安置、飼養(yǎng)、處理和管理的SOP？

2、是否有鑒別和隔離任何患病動物的SOP？

3、任何動物疾病的最后處理和預(yù)防措施是否記錄？

D．動物的分配

1、生產(chǎn)和質(zhì)控用動物的標準是否寫入各有關(guān)SOP？

2、分配給每一試驗或用途的動物是否有明顯的識別標志？

E．設(shè)施

1、設(shè)計適當?shù)膭游锸沂欠褡阋苑珠_飼養(yǎng)下列動物：（1）動物群體繁殖？（2）不同動物種類？（3）動物檢疫？（4）患病動物？

（5）用傳染性和非傳染性材料進行試驗的動物？

2、是否有收集和處理動物垃圾和死動物的設(shè)施和SOP，以最大限度減少疾病傳染和環(huán)境污染。

3、是否有動物用品和設(shè)備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護的設(shè)施和SOP？

4、設(shè)備、動物飼料和墊料是否有分開的能防止傳染／污染的貯存場所，必要時有冷藏設(shè)備？

5、動物接種，取樣，無菌外科手術(shù)，尸體解剖，放射照相，組織學(xué)和其他試驗是否有專門指定的場所？

6、設(shè)備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護？

7、動物設(shè)施的工作人員是否有單獨的柜子、淋浴設(shè)備、衛(wèi)生間和洗手設(shè)備？

8、是否有效力適當?shù)沫h(huán)境控制系統(tǒng)？

9、是否有防治害蟲措施，是否有記錄，是否經(jīng)過驗證和質(zhì)量保證部門批準，并不干擾試驗和動物的健康？

八、質(zhì)量保證

質(zhì)量保證為確保所有產(chǎn)品、物料、設(shè)備、廠房和人員符合GMP要求，使生產(chǎn)保持質(zhì)量穩(wěn)定一致。

A一般情況

1、供貨人、合同、顧問？

2、他們的資歷？

3、適時修正文件？ B SOP l、所有生產(chǎn)和質(zhì)控活動是否都有經(jīng)過批準的書面SOP？

2、SOP是否每年審查一次？

3、SOP的修訂是否經(jīng)授權(quán)人批準？

4、是否有分發(fā)SOP和撤消SOP的制度？ C．設(shè)備

1、所有設(shè)備中否有驗證和定期再驗證制度，包括維修后的再驗證？

2、所有儀器是否有校正制度？

3、所有偏離標準規(guī)格或設(shè)備故障是否有報告、檢查和記錄制度？

D環(huán)境控制 是否監(jiān)測：

1、空氣中的微生物？

2、空氣中的塵粒？

3、設(shè)施、設(shè)備表面的微生物？

4、壓縮氣體中的微生物？

5、壓縮氣體中的塵粒？

6、水中的微生物？ E中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品

1、最終產(chǎn)品、中間產(chǎn)物（必要時）是否進行穩(wěn)定性監(jiān)測？

2、中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品是否有待檢和簽發(fā)制度，包括清楚標示其狀態(tài)（待檢，已簽發(fā)，不合格）？

3、不符合要求和回收的產(chǎn)品是否有經(jīng)質(zhì)控部門批準后進行再加工的制度？

4、是否有收到現(xiàn)場投訴后迅速審查和調(diào)查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回產(chǎn)品的制度？ F質(zhì)量控制

1、質(zhì)控部門是否是脫離開生產(chǎn)部門獨立的？

2、所有質(zhì)控方法是否經(jīng)過驗證？

3、質(zhì)控實驗室是否有說明抽樣、檢驗、記錄和產(chǎn)品簽發(fā)標準的SOP？

4、質(zhì)控部門監(jiān)測生產(chǎn)連續(xù)一致性是否進行趨向分析？

5、可能與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的決定是否由質(zhì)控實驗室做出？

G．檢查

1、是否有對生產(chǎn)場所和質(zhì)控場所定期進行自檢的制度？

2、檢查之后是否監(jiān)督采取措施糾正不足之處？

3、國家質(zhì)控當局檢查生產(chǎn)廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？

4、按合同在外單位生產(chǎn)或檢定時是否有檢查合同單位的制度？

九、標示、包裝和銷售

應(yīng)特別強調(diào)控制標示和包裝作業(yè)的必要性，因為大部分回收的產(chǎn)品都是因標示錯誤或使用未經(jīng)批準的標示材料造成。必須實施能防止類似混淆的措施。

A．包裝材料

1、原有的和印制的包裝材料是否有標準規(guī)格，闡明質(zhì)量和數(shù)量要求？

2、是否有驗收、抽樣和檢驗包裝材料的SOP？

3、驗收的材料從待檢至簽發(fā)前，是否保存在有控制的安全場所？

4、已簽發(fā)的材料是否保存在有控制的場所，并有賬目登記？

5、每批材料是否有檢驗或參考號，供追蹤或檢驗用？

6、所有標簽原本在用前是否經(jīng)國家質(zhì)控當局批準，并已批準的標簽主檔案是否由負責(zé)人掌管？

B．標示和包裝作業(yè)

1、標示和包裝作業(yè)設(shè)備是否有SOP？材料的運送是否便于操作？

2、標示和包裝作業(yè)是否有硬件分隔，以防止產(chǎn)品或包裝材料混淆？

3、當更換產(chǎn)品時是否查清標簽發(fā)放數(shù)、使用數(shù)，必要時，退庫數(shù)？包裝批記錄是否能反映這些情況？

4、更換產(chǎn)品是否有容許限度？超過限度時應(yīng)采取什么措施？

5、所有標示材料是否計數(shù)，包括作業(yè)過程中損壞的，末用過的和完工時損壞的？

6、每次標示作業(yè)前和后是否檢查該生產(chǎn)線，是否作成文件并由負責(zé)人簽字？

7、每次作業(yè)是否在顯著處標明產(chǎn)品名稱、含量和批號？

8、產(chǎn)品標示或包裝，包括印刷文字質(zhì)量是否充分進行在線質(zhì)控？

9、在標示作業(yè)前和后是否對所用設(shè)備的正確性進行檢查核對？

10、是否記錄標示和包裝作業(yè)的時間和溫度限度？

11、是否有異常事故和所采取適當質(zhì)保措施的記錄？

12、在標示作業(yè)之前，確定批號和失效期是否有質(zhì)控程序？

13、印制的標簽和包裝材料樣品是否與產(chǎn)品批記錄一并保存？

14、等待質(zhì)控部門簽證的成品是否有分開的安全貯存場所？

C．貯存和銷售

必須有能使產(chǎn)品效力或嚴重不良反應(yīng)事故或其他異常情況與特定批號相聯(lián)系的文件，以便追溯所有生產(chǎn)和質(zhì)控步驟，迅速將任一批號有關(guān)產(chǎn)品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何數(shù)量特定批號產(chǎn)品的所有用戶記錄？

2、產(chǎn)品在發(fā)出前是否有保存時間、溫度和其他條件的記錄？

3、發(fā)給用戶每批產(chǎn)品的記錄是否標明日期、數(shù)量和包裝方式？

4、已發(fā)往裝運場所的成品保存是否有SOP？

5、倉儲是否有SOP？

6、是否有說明發(fā)貨、最終運輸條件和銷售網(wǎng)保存要求的SOP？

7、運輸方法是否經(jīng)過驗證，并進行常規(guī)監(jiān)測？

8、記錄是否詳細并可采取挽救措施，迅速收回任一批號產(chǎn)品？產(chǎn)品的回收過程是否由授權(quán)人負責(zé)？

9、記錄是否保存到產(chǎn)品過效期后2年？

十、封閉規(guī)范

在生物制品生產(chǎn)中有可能使用對員工、環(huán)境或正在生產(chǎn)中的其他產(chǎn)品有危險的致病因子或微生物。許多國家和WHO（實驗室生物安全手冊）都根據(jù)危險的等級制定了封閉標準。設(shè)計所用設(shè)施、設(shè)備和制定SOP都應(yīng)考慮上述要求，其要點如下：

A．設(shè)施的設(shè)計

1、空氣處理系統(tǒng)是否能維持設(shè)計的封閉水平（例如，送風(fēng)和排風(fēng)適合封閉所要求的水平）？

2、當需要時，排風(fēng)系統(tǒng)是否裝有高效空氣過濾器（HEPA濾器）？

3、HEPA濾器是否可原位檢測？

4、生產(chǎn)區(qū)的空氣壓力與周圍區(qū)域是否相適應(yīng)？

5、房間的設(shè)計是否適于清潔和去污染？

6、若操作要求設(shè)洗手池，是否靠近房間的出口？

7、封閉區(qū)的管線是否正確地密封？

8、所有液體和氣體供應(yīng)是否有防止回流裝置，以防止這些系統(tǒng)被污染？

9、保護排水用放泄彎管的維護是否正確？ B．設(shè)備

1、一次封閉設(shè)備的設(shè)計是否能限制或防止操作人員接觸微生物？

2、設(shè)備的設(shè)計、結(jié)構(gòu)和安裝是否容易去除污染和進行清潔？

3、所用生物安全操作臺的安全等級是否與有關(guān)微生物相適應(yīng)？是否每年驗證一 次？

4、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計是否能最大限度減少氣溶膠產(chǎn)生（包括取樣裝置）？

5、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計是否能將生物體封閉在密閉系統(tǒng)中（例如，培養(yǎng)罐或其他培養(yǎng)容器）？設(shè)備的密封和機械裝置的設(shè)計是否能防止泄漏？排放的氣體是否通過HEPA濾器及/或焚化？

6、生產(chǎn)設(shè)備是否能用經(jīng)過驗證的滅活方法去除污染？

C．操作規(guī)范和操作

1、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備去除污染是否有標準操作規(guī)程，去污染方法是否經(jīng)過驗證，對其性能是否進行監(jiān)測？

2、設(shè)備是否定期進行封閉度檢測？

3、在發(fā)生封閉的內(nèi)容物泄漏或溢出事故時，是否有采取應(yīng)急措施的SOP，并展示出措施的要點？

4、是否展示出發(fā)生事故時需聯(lián)系的負責(zé)人名單？

5、工作人員是否經(jīng)過處理致病因子和使用封閉設(shè)備的專門培訓(xùn)？

6、是否有按封閉等級規(guī)定服裝標記的SOP，進出該區(qū)否進行控制和安全防護，是否展示出授權(quán)進入人員的名單？

7、需要的地方是否有淋浴？

8、是否有健康和醫(yī)學(xué)監(jiān)測計劃？

9、用密閉裝置或容器將微生物運進和運出該區(qū)是否有SOP

十一、衛(wèi)生和清潔

生產(chǎn)和各方面均應(yīng)實行高標準的清潔和衛(wèi)生。清潔和衛(wèi)生的范圍包括人員、廠房、設(shè)備和儀器、生產(chǎn)用物料和容器，清潔劑和消毒劑，以及能成為產(chǎn)品污染源的任何物品。應(yīng)通過全面的清潔衛(wèi)生綜合措施消除潛在污染源。

1、殺蟲：（1）是否有控制害蟲計劃，是否遵照執(zhí)行？（2）是否使用殺蟲劑？

（3）使用殺蟲劑是否進行控制以免污染產(chǎn)品？（4）是否有殺蟲劑使用記錄？（5）殺蟲劑的保存是否進行控制？

（6）所用殺蟲劑和使用計劃是否經(jīng)質(zhì)量保證部門批準？

2、污水、廢棄物和垃圾是否進行控制和／或安全、及時進行衛(wèi)生處理？

3、在適當場所放置的廢棄物容器的結(jié)構(gòu)是否適當？

4、裝袋/箱物品是否保存在車間以外，并留出間隔，便于清潔和識別？

5、清潔：

（1）是否有規(guī)定清潔責(zé)任的書面規(guī)程？

（2）是否有詳細說明清潔時間進度、方法、用具和用品的規(guī)程？（3）上述方法的效果是否經(jīng)過驗證？（4）上述規(guī)程是否遵照執(zhí)行？

6、清潔用的器具和化學(xué)藥品的保存是否適當