第一篇：藥品GMP檢查指南(生物制品)

一．機構與人員

[檢查要點]

藥品生產和質量管理的組織機構對做好藥品生產全過程監控至關重要；適當的組織機構及人員配備是保證藥品質量的關鍵因素；人員的職責必需以文件形式明確規定；培訓是實施藥品GMP工作中的重要環節。

0402 生物制品生產企業生產和質量管理負責人是否具有相應得專業知識（細菌學、病毒學、生物學、分子生物學、生物化學、免疫學、醫學、藥學等），并具有豐富的實踐經驗以確保在其生產、質量管理中履行其職責。

1． 主管生物制品生產企業的生產和質量管理的企業負責人應具備醫藥及生物學等方面的專業知識和實踐經驗才能確保其在生產、質量管理中履行職責。

生物制品是藥品的一大類別。生物制品是應用普通的或以基因工程（Genetic Engineering）、細胞工程（Cell Engineering）、蛋白質工程（Protein Engineering）、發酵工程（Fermentation Engineering）等生物技術獲得的微生物（細菌、噬菌體、立克次體、病毒、寄生蟲等）、細胞及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備，其制備過程是生物學過程和無菌操作過程，并用于預防、治療、診斷疾病的藥品。我國目前生產和使用的生物制品有200多種，各生物制品生產企業所生產的品種各不相同，基于生物制品起始原輔材料、生產制備過程及質量控制等的固有特性，細菌類或病毒類疫苗（包括毒素、類菌素、抗毒素及抗血清等）生產企業的生產和質量管理負責人應具備細菌學或病毒學、生物化學、分子生物學、免疫學、流行病學等方面的專業知識；細胞因子及其他活性生物制劑生產企業，應具備生物化學、免疫學、分子生物等方面的專業知識；DNA產品生產企業，應具備現代生物技術、分子生物學、遺傳學、免疫學等方面的專業知識；體內及體外診斷試劑生產企業應具備生物學、免疫學、生物化學等方面的專業知識；血液制品生產企業，應具備生物化學、分析生物學、病毒學等方面的專業知識。2． 本項規定應具備的相應專業知識，也不可機械地局限到一個人所學的具體專業學科。

例如：醫學、藥學、生物學專業的，通過學習和培訓可以過得和掌握分子生物學、細菌學、病毒學、免疫學等方面的專業知識和實踐經驗；化學或其他學科專業的通過學習和培訓同樣可以獲得和掌握生物學、分子生物學和微生物學等專業知識和實踐經驗。實踐經驗的多與少，也不能僅看從事工作的年限，關鍵在于學習和掌握的程度，學以致用，學習和掌握了相應專業知識是手段，最終目的是運用學習和掌握i的專業知識和實踐經驗，確保在生產、質量管理 中發現問題和解軍問題。

0702 從事生產制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）是否根據其生產的制品和所從事的生產操作進行專業（衛生學、微生物學等）和安全防護培訓。

1．生物制品生產企業人員均進行專業培訓。

“全體人員” 不僅包括所有從事制品生產和質量檢驗操作的生產、質量檢驗人員，也包括進入車間和在實驗室從事清潔及維修工作的所有清潔、維修人員和其他輔助人員，還包括進入車間和實驗室調查、監督及處理問題的企業領導及其相應部門管理人員，以上人員都必須接受培訓，了解和熟悉該企業所生產制品的基本特性和注意事項。2．“全體人員”，除進行專業培訓外，還必須進行安全防護培訓。

有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括細菌、病毒等）或動物及人源組織、體液為起始材料，這些生物活性材料，如不按規定進行特定操作和處理，對接觸者有一定的感染危險性，甚至危及其生命健康，還可能污染環境，嚴重的可造成重大的災難性事故。因此，對生物制品生產企業“全體人員”，特別是進入省查車間，有可能接觸感染材料的人員，必須進行相應生物安全防護教育和培訓，務必使進入生產車間或檢驗室的所有人員，了解什么地方有感染危險存在、接觸后如何消毒處理、如何處理突發事故（如：感染行為、生物傾斜、接觸人體、濺入眼內等），以確保生產和人員安全。

二．廠房與設施

[檢查要點]

藥品生產的廠房與設施是實施藥品GMP的先決條件，其設計布局和建造應能有效避免交叉污染和差錯事故，便于清潔及日常維護。

*2201 生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等加工或灌裝是否同時在同一生產廠房內進行。

本項所舉的生物制品生產中涉及到的專業術語均有特定含義，而且又是關系到高危致病因子的安全生產和防護的重大問題，必須明確該項規定的具體要求：

1． 凡用于疫苗、毒素、類毒素、抗毒素、抗血清、DNA重組產品等生產用菌種、毒種、工程菌種、細胞、工程細胞均為生產用菌、毒種和細胞。生產用菌、毒種和細胞須經國家藥品監督管理部門批準，除此之外的其他菌、毒種及細胞，均為非生產用菌、毒種及細胞。

為了確保生產的安全、有效，只有經檢定符合要求并經國家藥品監督管理部門批準的上述生產用菌、毒種及細胞才能進入生產車間，其他非生產用菌、毒種及細胞一律不得進入生產車間。

2． 如該疫苗生產車間或重組產品生產車間，需交替生產不同制品，必須進行有效清潔、消毒和驗證后，后一種制品生產用的菌種或毒種或生產用細胞才能進入車間。3． 強毒細菌及病毒株與弱毒細菌及病毒株，決不允許混放在一起，亦不允許同時在同一實驗室內進行檢定實驗，更不允許在同一生產車間內進行強毒和弱毒的疫苗生產制備。

強毒與弱毒是指用于生產的細菌或病毒株，為毒力和致病力截然不同的兩類菌、毒株。例如：用于生產乙型腦炎滅活疫苗是采用從自然界分離的毒力強、能使人致病、抗原性好的乙型腦炎病毒株制備，經甲醛或其他滅活劑殺死活病毒制成滅活疫苗。一般生產滅活疫苗所用毒力強的菌株及病毒株為強毒株（Strong Toxixity Strain）。乙型腦炎減毒活疫苗，是采用人工減毒，并證明其殘留致病力很* 2202

低，毒力穩定并保留自然相應免疫原性的乙型腦炎減毒疫苗株來制備生產疫苗。一般生產減毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株為弱毒株或減毒株（Attenuated Strain）。

4． 疫苗生產的活生物體階段與滅活后死生物體階段的生產操作區在車間布局時必須嚴格分開，決不允許在同一生產區域既生產“活毒”，又生產“死毒”。

死毒與活毒是指用強毒的細菌或病毒株制備滅活疫苗的兩個生產階段。滅活疫苗生產時，第一階段是采用從自然界分離的毒力強、抗原性好的強毒細菌菌株或病毒株進行大規模培養制備。制備出的細菌原液或病毒原液以及使用過 的培養設備和器材含有大量的活細菌或活病毒體，稱之為“活毒”(Live Microorganism)，這些活培養物具有致病性，必須在規定的相互獨立的潔凈區生產區進行制備。在第二階段，細菌原液或病毒原液收獲后加入一定量甲醛或其他適宜滅活劑，在規定溫度和時間內將活細菌或活病毒全部殺死，變成對人體安全、不含活生物體的死菌液或死病毒液，稱之為“死毒”（Inactive Microorganism）。

5． 類毒素生產的有毒活素性階段與脫毒后脫去毒素性階段的兩個生產操作區域在車間布局及空調凈化系統等方面都是必須嚴格分開的，不允許在同一生產區域，既生產脫毒前制品，又生產脫毒后制品。

脫毒前和脫毒后是指類毒素的不同生產階段。第一階段，將產毒素菌株（如破傷風梭菌、白喉桿菌等）在其適宜條件下進行繁殖培養，使其生產出大量外毒素。毒素對人體是有致病性的，這一生產階段稱之為“脫毒前”。毒素經加入一定量甲醛或其他適宜脫毒劑，在規定溫度和時間內，將毒素脫去毒性，變成為類毒素，類毒素失去羅勒毒素的致病性，但保存相應抗原性和免疫原性。對人體安全的類毒素稱之為“脫毒后”。

6． 血液制品生產車間與疫苗、抗血清制品不能共用，其生產廠房必須為獨立的建筑物。

血液制品（Blood Products）是由健康人血漿或特異免疫人血漿分離、提取得血漿蛋白組分或血細胞組分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細胞濃縮物等。由于血液制品使用人血漿作原料，可能存在經血液傳播疾病的潛在危險性，從而影響其他產品，反之，其他各類制品也可能對血液制品有用現行的檢驗方法無法鑒別或檢出的潛在影響。

生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、強毒與弱毒、死毒與或毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等貯存是否嚴格分開。[解釋說明]

因為生物制品是采用天然或基因工程等人工改造手段而獲得的微生物細胞及各種動物和人源組織、液體為原材料制備的，這些材料與無機物不一樣，都是生物活性物質，其成分含有豐富的蛋白質、酶、血漿等營養物質，因此菌種一般在2~8攝氏度保存；不同病毒的菌種，有的可在-40攝氏度~-70攝氏度保存，有的要在液氮存放；細胞要凍于-130攝氏度以下；血液制品的原料血漿需在-20攝氏度以下冰凍保存等等。不同生物制品的中間體（包括原液及半成品），血液制品的不同組成都分別規定有其適宜存放溫度。生物制品的成品只有存放于上述規定的溫度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。

在生物制品生產過程中，除細菌、病毒和細胞培養一般需要在35~37攝氏度外，其余操作制備過程，各種制品還有各自規定的最適的溫度。血漿的分離提取要在低溫乙醇反應罐內進行，細菌及病毒疫苗的純化宜在2~8攝氏度進行，重組產品的過濾、純化、提取應在2~8 攝氏度冷柜內進行。

1． 為確保生物制品生產的安全有效性，避免造成差錯或重大事故，要求以下各項貯存要嚴格分開，不允許混合貯存。

1.1 生產用菌、毒種、與非生產用菌、毒種； 1.2 生產用細胞與非生產用細胞； 1.3 強毒與弱毒的菌、毒種；

1.4 死毒與活毒的細菌原液和病毒原液； 1.5 脫毒前與脫毒后的制品； 1.6 減毒活疫苗與滅活疫苗；

1.7 預防用生物制品、基因重組制品的種子三級批； 1.8 原液、半成品和成品

2． 血液制品各工序中間品要專庫保存。

* 2203 不同種類的活疫苗的處理，灌裝是否彼此分開。

1．不同種類的細菌活疫苗和不同種類的病毒活疫苗，不允許同時在同一生產車間進行生產。

無論是細菌類減毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），還是病毒類減毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰質炎活疫苗、風疹活疫苗等），在 生產制備全過程中（生產用菌種或毒種啟開------復蘇-------擴增培養-------發酵罐培養或轉瓶培養------菌液或病毒液收集------細菌原液或病毒原液配制-------貯存------灌封------真空冷凍干燥等）都是處于活生物體狀態（即都含有大量的活細菌或病毒），并且這些活疫苗在規模化生產制備過程中，所生產出的減毒活細菌數量或病毒數量是極其巨大的，因此，不允許同時在同一生產車間進行生產。

2．有些活疫苗所采用的生產用菌、毒種的生物學特性相接近，且其生產工藝及所用培養基或細胞基質相接近（例如麻疹、風疹、腮腺炎疫苗），需要在同一車間進行交替生產時，必須在一種活疫苗生產、灌封完成后，進行有效的消毒和清潔，清潔消毒效果經驗證證明是徹底的、可靠的，然后才能在該生產車間進行后一種活疫苗的處理。

3．本項中所說“活疫苗處理”的“處理”，是指各種類減毒活疫苗、菌苗的生產制備全過程。

*2004 強毒微生物操作區是否與相鄰區域保持相對負壓，是否有獨立的空氣凈化系統，排出的空氣是否循環使用。

1．“強毒微生物”是指在我國衛生部頒布的《中國醫學微生物菌種保藏管理辦法》中規定的“一類、二類”菌種和毒種。

菌種分類是根據其危害性決定（包括實驗室感染和感染后發病的可能性、癥狀輕重及愈后情況、有無致命危險及有效的防止實驗室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止實驗室感染、我國有否此種及曾否引起流行和人群免疫力等情況）。依其危險程度的大小，我國的菌種分為四類。

（1）一類：實驗室感染機會多，感染后發病的可能性大，癥狀重并能危及生命，缺乏有效的預防方法，傳染性強，對人群危害性大的烈性傳染病，包括國內未發現或雖已發現，但無有效防治方法的烈性傳染病。如：鼠疫耶爾森氏菌，霍亂弧菌（包括EI-tor弧菌）；天花病毒、黃熱病毒（野毒株）、新疆出血熱（克里米亞剛果出血熱）病毒、東、西方馬腦炎病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒、拉沙熱（Lassa）病毒、馬堡（Marburg）病毒、埃波拉（Ebola）病毒、猴皰疹病毒（猴B病毒）；粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、杜波氏組織胞漿菌。

（2）二類：實驗室感染的機會較多，感染后癥狀較重及危及生命，發病后不易治療及對人群危害較大的傳染病毒種。如：土拉弗朗西絲氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假單胞菌、類鼻疽假單胞菌、麻風分枝桿菌、結核分枝桿菌；狂犬病病毒（街菌），森林腦炎病毒，流行性出血熱病毒，國內尚未發現病人，在國外引起腦脊髓炎及出血熱的俄其他蟲媒體病毒，登革熱病毒，甲、乙型肝炎病毒；各種立克次體（包括斑疹傷寒、Q熱）；鸚鵡熱、鳥疫衣原體、淋巴肉芽腫衣原體；馬納青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隱球菌、巴西芽生菌、煙曲霉，著色霉菌。

（3）三類：僅具一般性危險，能引起實驗室感染機會較少，一般的俄微生物實驗室采用一般實驗技術能控制感染或有對之有效的免疫預防方法的菌種。如：腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎鏈球菌、葡萄狀球菌、鏈球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒桿菌及其他致病性棒桿菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌，志賀氏菌、致病性大腸埃希氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌、空腸彎曲菌、副溶血性弧菌、變形桿菌，李斯特氏菌、銅綠色綠膿假單胞菌氣腫疽梭菌、生產莢膜梭菌、破傷風梭菌及其他致病梭菌；鉤瑞螺旋體、梅毒螺旋體，雅司螺旋體；乙型腦炎病毒、腦心肌炎病毒、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒以及未列入一、二類的其他蟲媒病毒、辛德畢斯（Sindbis）病毒、濾泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰質炎病毒、腺病毒、柯薩基（A及B組）病毒、艾柯（ECHO）病毒及其他腸道病毒、皰疹類病毒（包括單純皰疹、巨細胞、EB病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、風疹病毒；致病性支原體；黃曲毒，雜色曲毒，梨孢鐮刀菌、蛙類霉毒、放線菌屬、奴卡氏菌屬、石膏樣毛癬菌（粉型）、孢子絲菌。

（4）四類：生物制品、菌苗、疫苗生產用各種減毒、弱毒菌種及不屬于上述一、二、三類的各種低致病性的微生物菌種。

（5）對通過分子生物學方法生產的新菌株，應按其原始親本中的最高類別對待。（6）不允許進行兩個菌株完整基因組的重組試驗。2．

第一類和二類“強毒微生物”，實驗室感染機會多，感染后發病的可能性大癥狀重，并可能危及生命名，是對人群危害性較大的傳染病的菌、毒種。為確保“強毒微生物”操作區操作的活生物體不向外擴散逃逸，在建造“強毒微生物”操作間或生產制備間時，必須設置氣閘和緩沖區，與其相鄰區域保持相對負壓，并建立處理突發事故的相應規程和有效措施。

（1）該操作實驗室可與其他用途房屋設在一棟建筑物中，但必須自成一區；該區通過適當措施與公共走廊或公共部分隔離。

（2）進入生物安全防護實驗室，必須通過緩沖通道，通道設兩道連鎖門，在緩沖間進行更衣。

（3）生產一類及二類強毒的操作間安裝II級或II級以上生物安全柜，一類及二類強毒微生物操作在上午安全柜內進行。

（4）操作區應設有高壓滅菌鍋或化學清潔裝置等對廢棄物進行原位清毒處理。

（5）如需送至生物安全防護區外進行焚燒的污物和廢棄物須放置于密封袋，并裝入密閉容器內直接送至焚燒爐內焚燒。

（6）相對實驗操作間外部，操作間內部保持負壓，相對壓強以-30Pa~-40Pa為宜，緩沖間相對壓強以-15Pa~-20Pa為宜。

（7）生物安全防護操作區的通風空調系統應為直排系統，不得采用部分回風循環系統。

（8）為確保操作區的氣流由“清潔”區域流向“污染”區域，不應采用上送上排的通風設計。

（9）操作區送風應經過初、中、高三級過濾。（10）操作區的排風必須經過高效過濾和經驗證的滅活方法進行處理，如火焰滅活或消毒劑滅活，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放。（11）生物安全柜排出的經內部高效過濾或滅活處理的空氣可通過系統排風管直接排至大氣中。

（12）生物制品生產過程忠的生物安全防護應按照“微生物和生物醫學實驗室生物安全通用準則”辦理。

* 2205 芽胞菌制品操作區是否與相鄰區域保持相對負壓，是否有獨立的空氣凈化系統，排出的空氣是否循環使用，芽胞菌制品的操作直至滅活過程完成之前使用專用設備。

1．有些細菌在一定條件下變成圓形或卵圓形的小體，稱之為芽胞。

醫學研究發現，某些需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厭芽胞菌。（如肉毒酸菌、破傷風梭菌等厭芽胞菌），在對其生長繁殖不利條件下，諸如營養物質缺乏，特別是氮源或碳源營養物質都缺乏，代謝產物逐漸增加，譯碼繁殖體的基因組受到抑制，而譯碼芽胞有關成分的基因組則被激活，致使原來的桿菌或梭狀菌體變成圓形或卵圓形小體，稱為芽胞。芽胞攜有完整的核質、酶系統及合成菌體成分的各種結構，并保存細菌的全部生命必需物質，在適宜條件下可以發芽又形成細菌的繁殖體。芽胞菌在對其不利生存條件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下來的這種固有特性是其他細菌所沒有的。細菌的芽胞（Gemma Bacteria）是微生物中對外周環境抵抗力最強的生命單元，芽胞在自然界可存活數十年之久，一般細菌在70~80攝氏度熱水中迅速死亡，而芽胞菌在100攝氏度可以耐受2小時以上；在70%乙醇中可存活20年；低溫核干燥對芽胞菌幾乎無任何影響。高壓蒸汽滅菌和焚燒是殺死細菌芽胞的最有效手段。

2． 由于芽胞菌對溫度、濕度、紫外線、化學消毒劑具有很強的抵抗力，一般通用的消毒滅菌方法不能將其殺死，因此，只有在專用生產車間或實驗室對其進行操作處理，使用專用設備和專用器具、物料，除此之外，沒有其他切實可行的辦法。

（1）生產炭疽桿菌、破傷風梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物須與其他生物制品生產廠房分開。

（2）芽胞菌操作區與相鄰區域保持相對負壓。

（3）芽胞菌操作區須有獨立空氣凈化系統，不得采用部分回風循環空氣凈化系統。

（4）芽胞菌制品的操作直至滅活完成之前必須使用專用設備。

（5）芽胞菌制品生產操作中需重復使用的物料和用具必須與其他制品生產所用的物料分開。

（6）芽胞菌菌種保存和處理須有安全防護措施和操作規程等。

*2206

各類生物制品生產過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統等設施是否符合特殊要求。

1．本項中“各類生物制品生產過程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本《檢察指南》的2204項第一款，按“中國醫學微生物菌種保藏管理辦法”所規定的第一類和第二類細菌和病毒。

2．生物制品生產過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統、人流、物流應全部分開。

3．“其空氣凈化系統等設施的特殊要求”，詳見本《檢查指南》的2204項第2款所述的要求。

*2207 生物制品生產過程中使用某些特定活生物體階段的設備是否專用是否在隔離或封閉系統內進行。

1．“某些特定活生物體”是指

（1）可能有病原微生物的動物臟器組織；

（2）《中國醫學微生物菌種保藏管理辦法》中所規定的第一類和第二類強毒細菌和病毒；

（3）《中國醫學微生物菌種保藏管理辦法》中所規定的第一類和第二類強毒細菌和病毒的培養物；

2．對于上述活生物體：

（１）培養和操作所用培養設備及盛裝容器和離心、粉碎、過濾及純化等設備須專用；

（２）生產操作間的建造及設施，空氣凈化系統須符合２２０４項第２款的要求。

只有這樣，才能確保這些強毒細菌和病毒活生物體，只局限于規定的隔離或封閉系統內，不致擴散或逃逸出來。

*2208 卡介苗生產廠房和結核菌素生產廠房是否與其他食品生產廠房嚴格分開，卡介苗生產設備要專用

卡介苗（Bacillus Calmette & Guerin, BCG）是采用減毒的卡介菌制備的減毒活疫苗，是給廣大嬰幼兒皮內注射接種的4種EPI制品之一，以預防結核菌感染。

1． 卡介苗生產需獨立建筑物和廠房。

2． 卡介苗生產廠房必須與結核菌類制品生產車間嚴格分開。3． 卡介苗、結核菌類制品生產廠房要與其他制品生產廠房分開。4． 卡介苗、結核菌素的生產設備要專用。

*2209 炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品是否在相應專用設施內生產。

1．本《檢查指南》2205項中已陳述：炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌等在一定條件能形成芽胞，芽胞對外界環境抵抗力極強，用一般常規清潔消毒方法不能將其殺滅，因此，生產炭疽、肉毒及破傷風芽胞菌制品必須在其專用生產廠房內進行。

2．生產炭疽、肉毒及破傷風芽胞菌制品的生產設備亦必須專用。

*2210 設備專用于生產孢子形成體，當加工處理一種制品時是否集中生產，某一設施或一套設施中分期輪換芽胞菌制品時，在規定時間內是否只生產一種制品。

基于炭疽等芽胞菌的特性（見2205項）1． 凡芽胞菌生產均須使用專用設備。2． 芽胞菌生產車間只能專用，其他制品不能也不允許利用芽胞菌生產車間來進行生產。

3． 因為目前對芽胞菌滅菌最有效的方法是高壓蒸汽滅菌，對生產車間和專用設備的徹底滅菌十分困難。因此，芽胞菌類制品生產最好安排在一定時間內集中生產。

4． 如要在芽胞菌生產車間分期輪換生產下一個芽胞菌制品，必須對生產車間所用專用設備和器材進行徹底高壓蒸汽滅菌，必要時應對芽胞菌進行間歇滅菌（即第一次滅菌處理后，將消毒品放置37攝氏度孵放一定時間，使芽胞體繁育成繁殖體，再進行第二次高壓蒸汽滅菌），這樣才能將全部芽胞體殺死。5． 高壓蒸汽消毒滅菌和間歇滅菌法均進行驗證。

*2211 生物制品生產的廠房與設施是否對原材料、中間體和成品存在潛在污染。

1． 所有用于生產的設備，包括蒸汽滅菌柜、干烤箱、空氣過濾系統、水處理系統、除菌過濾及超濾設備、洗瓶及灌封系統、凍干機等均應定期進行維修、保養和驗證。這些維修和驗證工作須得到質量檢驗部門的認可，以確保最大限度降低潛在污染。生產設備的配置和維修應在重新裝配好后再進行消毒滅菌，以防止在設備重新裝配過程中發生污染。

2．潔凈區內衛生設備的清潔和滅菌尤其重要，應按規定要求對生產區衛生設備進行經常性徹底清潔。需要消毒的地方，應選擇多種消毒方法交替進行以避免生產耐藥菌株。

3．在生產車間或隔離區域進行活生物體操作的過程中和結束后，對有可能污染的區域和物品，應及時原位消毒清潔，以防止污染擴散。

4．生物制品生產過程中生產的污物和廢棄物，特別是帶有活生物體的污染物，如不能原位消毒處理，需運送到別處消毒時，須放置在密閉容器內，用專用運輸工具走污物通道，以避免污染擴散和交叉污染。

*2212 聚合酶鏈反應劑（PCR）的省查和檢定是否在各自獨立的建筑物中進行，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。

1．為避免靶DNA擴增時形成的氣溶膠所造成的交叉污染，聚合酶鏈反應試劑（PCR）生產車間應遠離PCR檢查實驗室，應在PCR試劑生產車間外的建筑

物內設置PCR檢查或檢測實驗室。

（！）聚合酶鏈反應：對于極微量的靶DNA，運用相應的引物、DNA聚合酶和寡核苷酸，則可將DNA擴增，理論上可無限度擴增放大。引物可以識別靶DNA，以單鏈DNA為模板合成一條新的DNA鏈，使目的靶DNA的拷貝數大大增加，從而使病毒或微生物DNA分子較易檢測出來，這種核酸檢測技術稱之謂聚合酶鏈反應（PCR）。PCR技術是利用現代生物技術方法在分子水平上對疾病進行診斷，其靈敏度極高。

（2）PCR技術對目的靶DNA識別的檢測靈敏度雖然極高，可以在分子水平上對極微量檢測對象------靶DNA進行識別和檢測，但是對參與聚合酶鏈反應各種試劑純度要求極高，試劑初度不高，尤其含有有機物等雜質，常易導致假陽性結果；另外，采用PCR技術對被檢測物進行檢測時，需要使目的靶DNA拷貝數大大增加，大量靶DNA可以通過氣溶膠微細顆粒彌散在檢測實驗室大氣中，造成交叉污染，導致假陽性檢測結果。

2． 對于在檢驗過程中不會對PCR生產過程造成交叉污染的檢定（如：熒光PCR檢定和經UV酶處理的PCR檢定等），可以在于生產車間相同的建筑物內進行，但必須在不同區域。

*2213 生產人免疫缺陷病毒（HIV）等檢測試劑，在使用陽性樣品時，是否有符合相應規定的防護措施和設施。

對使用HIV陽性樣品的操作間或檢測室，須按本《檢查指南》2204項第2 款所列的“微生物和生物醫學實驗室生物安全通用準則”的二、三級生物安全防護的設計和特殊建造要求進行，以確保該操作期間內的HIV陽性材料不會擴散逃逸出來。（1）人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）, 又稱艾滋病病毒，有I型和II型兩個亞型（HIV-1和HIV-2），是20世紀70年代末到80年代初，法國和美國學者發現的危害全人類生病健康的極其嚴重的傳染病病原體。HIV病毒通過注射吸毒、不潔性交、母嬰垂直傳播及使用污染了HIV病毒的血液或血液制品等進行傳播，病毒在體內大量復制，全面破壞和損傷人體免疫系統，造成HIV感染者免疫功能極度低下，甚至完全喪失免疫功能，極易導致繼發感染而死亡。

（2）目前用于艾滋病檢測主要診斷試劑為人免疫缺陷病毒抗體診斷酶聯免疫分析（ELISA）試劑盒，該試劑盒由用人免疫缺陷病毒I型和II型（HIV-1和HIV-2）抗原（合成肽或基因重組蛋白）包被的微孔板和酶標記抗人IgG及其他試劑組合而成，應用間接法原理（ELISA法）來檢測人血清或血漿中的HIV-1和HIV-2抗體，這種HIV的ELISA試劑盒式用于初篩檢測用，如要對艾滋病確定診斷還要用艾滋病確診試劑。

（3）HIV（1+2）ELISA這段試劑盒內除有HIV-1和HIV-2抗原組分、微孔板、酶、顯色劑（底物液A、底物液B）以外，還必須配有隱性對照血清（即HIV抗體陰性的正常人血清）和陽性對照血清（即HIV抗體陽性血清）。陽性對照血清有感染性，為確保HIV試劑生產人員和檢測人員的安全和防止污染環境，陽性樣品處理應在萬級潔凈區，并保持相對負壓。

*2214 生產用種子批和細胞庫，是否在規定儲存條件下專庫存放，是否只允許指定的人員進入。

1．生物制品生產企業必須指派專人對其保存的生產用菌毒種和細胞的容器貼上或固定上該菌毒種和細胞的標示明確的標簽或標牌。這些固定的標簽或標牌應能耐受水汽浸泡或超低溫冷凍，始終保證標簽或標牌的標注名稱、傳代代次、傳代日期等內容清晰可辨。因為菌毒種和細胞的標簽或標牌字跡不清往往導致發生菌毒種或細胞差錯，造成不可彌補的責任事故。

2． 生產用菌毒庫和生產用細胞庫，應指派兩人負責保管，其中任何一個人都無法單獨取得菌毒種和細胞。非指定的其他人，未經企業主管領導特別批準 一律不得進入該庫重地。指派保管生產用菌毒種和細胞庫的專人必須對進出庫的菌毒種和細胞庫的支數（或容器）與實際數量進行登記清點，不可有差錯。

3．儲存設施和方法應符合要求。

[解釋說明]（！）生產用菌毒種的種子批系統包括三級種子批。? 原始種子批（Primary Seed Lot）：一定數目已驗明其來源、歷史和生物特性的細菌菌株或病毒株，并經臨床研究證明其安全性和免疫原性良好的細菌菌株或病毒株，該原始種子應確保組成單一，并經充分簽定。

? 主種子批（Master Seed Lot）：一定數量的來自原始種子批的細菌菌株或病毒株，每批制備時應達到一定的數量，組成均一，并經全面簽定。每次生產時從主種子批中取出1支或數支用于制備生產疫苗用功能工作種子批。

? 工作種子批（Working Seed Lot）：從主種子批傳代而得到的活細菌或活病毒，用于生產相關疫苗。一定數量的源自主種子批的細菌菌株、病毒株，每批制備應達到一定數量、組成均一，并經全面檢定合格。從工作種子批中取出1支或數支用于疫苗生產。一般凍干的細菌種子批在2~8攝氏度保存，有些細菌的菌種如鉤端螺旋體部分血清型菌種，真空冷凍干燥不能存活，仍需在相應斜面或半固體中保存。病毒的毒種，一般可以凍存于-40~-80低溫冰箱內保存，有些毒種則需要放置于液氮中保存，總之各種不同的細菌或病毒有其不同的最適保存條件，不可統一要求。

（2）細胞庫系統亦分為三級。

? 原始細胞庫（Primary Cell Bank）：一定數量的經過充分檢查的人、動物或其他來源的細胞、源自單一組織或細胞分裝于容器內，組成均一。? 主細胞庫（Master Cell Bank）：由原始細胞庫的細胞制備而成，分裝于容器內，組成均一。

? 工作細胞庫（Working Cell Bank）：由有線傳代水平的主細胞庫制備而來的均一性細胞懸液，分裝適宜體積于多個容器中，用于疫苗生產。（3）各種病毒所適應不同細胞的原始細胞庫、主細胞庫和工作細胞庫一般保存于液氮罐內。

（4）生產用菌、毒種種子批和細胞種子庫，是每個疫苗或重組產品的起始原材料，必須指定專人保管，定期進行全面檢查，以防止在傳代過程中出現差錯或被外源因子污染。

（5）生產用菌、毒種種子批和細胞種子庫，至少制備雙份，分別貯存于兩個適宜貯存條件的專門地方，以防止因低溫冰箱停電或液氮罐內液氮干涸造成生產用菌毒種和細胞等變異和死亡。

（6）生物制品生產和檢定用的菌種、毒種建立種子批系統，是確保菌、毒種歷史清楚，來源可以追溯，使生產和檢定用的菌種、毒種工作種子批與主種子批和原始種子批在生物學特性和遺傳學特性上保持一致的重要措施。

*2215 以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產的制品是否使用專用設備，是否與其他生物制品的生產嚴格分開。

本項是對以人血、人血漿或動物臟器、組織為原材料生產血液制品、細胞因子及生產藥品等的生產廠房和設備的要求。

1． 由于人血漿有潛在的病毒污染危害，所以不能與其他生物制品共用相同的生產設備。

眾所周知，臨床上廣泛使用的各種血液制品，諸如人學白蛋白、免疫球蛋白及各種凝血因子、人用血液組分制備的各種細胞因子等，都是治療和搶救危重病人的重要生物制品，保證其使用安全是首要問題。上述以人血、人血漿為原材料制備的血液制品、細胞因子都是采用大批量混合人血漿、血液組成成分來制備，而人血液可能被各種病原體所污染，特別是被經血液傳播的相關病毒污染。國內外大量檢測資料已確認，人血或血液制品可能攜帶并傳播的病毒主要有：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、艾滋病病毒（HIV-1和HIV-2）、人類嗜淋巴細胞I和II型病毒（HTLV-1+2）、丁型肝炎病毒（HDV）、甲型肝炎病毒（HAV）、人類細小病毒（HPV）以及梅素螺旋體、金氏蟲病、弓形體等病原體等，目前人們重點關注的主要是HIV（1+2）、HBV和HCV對人血或血液制品的污染，因為這三種病毒感染率高，危害特別嚴重。

2． 人血漿蛋白和動物蛋白屬于不用種屬免疫原，如果動物蛋白混入人血漿制品，會造成嚴重的過敏反應。所以，也不能與其他生物制品共用生產設備。3． 為加強血液制品管理，預防和控制經血液途徑傳播的疾病，1996年12月30日國務院頒布的《血液制品管理條例》規定。（1）國家實行采血漿站統一規劃、統一設置制度，未經審核批準任何單位和個人不能從事采血漿；

（2）必須按國家制定標準，對供血漿者進行健康檢查，根據國家制定的血漿采集技術操作標準和程序，采用機械采集血漿，并按單人份冰凍保存，不得混裝。

（3）新建、改建或者擴建的血液制品生產單位，須經國務院衛生行政主管部門進行立項審查，依照《藥品管理法》規定審核批準；

（4）血液制品生產單位必須達到國家《藥品生產質量管理規范》規定的標準，經審查合格，方可從事血液制品生產。

（5）嚴禁血液制品生產單位出讓、出租、出借以及與他人共用《藥品生產企業許可證》和產品批準文號；

（6）血液制品生產單位不得向無《單采血漿可許證》的單采血漿站或者未與其簽訂質量責任書的單采血漿站收集原料血漿；

（7）在原漿投生產之前，必須使用有生產批準文號并經國家藥品檢驗機構逐批檢驗合格的診斷試劑對每一人份血漿進行全面復檢，復檢不合格的血漿不得投料生產；

（8）血液制品的生產和產品質量，必須符合國家規定的標準，血液制品出廠前必須經過質量檢定，不符合國家標準的嚴禁出廠。

*2216 使用密封系統生物發酵罐生產生物制品可以在同一區域同時生產（如單克隆抗體和重組DNA制品）

1．我國現行《藥品生產質量管理規范》和國際上通行的《藥品生產檢查互相承認公約（PIC）藥品生產質量管理規范指南》、歐共體《藥品生產質量管理規范》等均明確規定：使用生物發酵罐密封系統的一些制品可以在同一區域或者同時生產，如單克隆抗體和重組DNA產品。

2．采用生物發酵罐這類密封系統生產的單克隆抗體和DNA重組技術設備的產品，從工程菌株或工程細胞接種入發酵罐，在生物反應器（即發酵罐）內發酵培養，直到培養過程完成后菌體收集或細胞收集，發酵產物通過管道進入純化工序等，這一生產制備全過程都是在封閉系統內進行，正常情況下不會受到外環境干擾和污染，不會滲漏出來污染周圍環境。因此，可以允許一些產品在同一發酵車間內生產或者同時在同一發酵車間的不同密封系統內進行生產。

3．非密閉系統不得在同一區域同時生產。

*2217 各種滅活疫苗（包括重組DNA產品）、類毒素及細胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。但在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果是否定期驗證。

各種滅活疫苗、類毒素（脫毒處理后的毒素）及細胞提取物，均不含有致病性活細菌或活病毒所具有的致病因子，因此，只要對這些制品制備過程中進行有效滅活或消毒，即可以與其他無菌制品交替使用公用的灌裝間、灌裝設施和凍干設施。但在一種制品分裝后，必須對使用過的灌封間、灌裝設備和凍干設備等進行有效的清潔和消毒，其清潔、消毒效果喲阿定期進行驗證。

*2218 操作有致病作用的微生物是否在專門的區域內進行，是否保持相對負壓。

1．本項“操作有致病作用的微生物”，是指本《檢查指南》2204項第1款中所用的《中國醫學微生物菌種寶藏管理辦法》中規定的第一類和第二類的細菌和病毒。

2．對操作上述第一類或第二類有致病作用的活細菌或活病毒，須在專門區域 內進行，該操作區與相鄰區域要保持相對負壓。關于操作有致病作用微生物的操作區設計、布局、建造及該操作區空氣凈化及保持相對負壓的要求，參見2004項第2款。

*2219 有菌（毒）操作區與無菌（毒）操作區是否有各自獨立的空氣凈化系統，來自病原體操作區的空氣是否循環使用。

1．有菌（毒）操作區與無菌（毒）操作區，在本《檢查指南》2201項第2款中已論述，是指生產各種滅活疫苗時，生產過程的兩個階段：第一階段是采用從自然界分離的毒力強、抗原性好的天然強毒細菌菌株或病毒株，進行大規模培養制備，這一階段制備出的細菌原液或病毒原液，以及所有使用的培養設備和器材，有大量活的細菌或病毒，又稱之謂“活菌”或“活毒”，這些活培養物（生物體）具有致病性，必須在與相鄰區域保持相對負壓的有生物安全防護區域進行生產操作。在第二階段，細菌原液或病毒原液收獲后，加入一定量甲醛或其他適宜滅火劑，在規定溫度和規定時間內將活的細菌或活得病毒全部殺死，這時活菌體或活病毒體即變成無活菌或無活病毒了，又稱之謂“死菌”或“死毒”。

2． 各種滅活疫苗生產的這來那個個階段，是緊密相連的過程，但又是必須嚴格分開的過程。為了適應滅活疫苗的生產工藝流程的連續性，在設計和建造滅活疫苗生產車間時，必須將該滅活疫苗生產車間，分隔成有菌（毒）操作區與無菌（毒）操作區兩個獨立的部分，有各自獨立的空氣凈化系統。有菌（毒）區域的空氣凈化系統采用直排系統，不得采用部分回風循環系統。詳見2204項第3款的要求。

3． 血液制品原料（人血漿）可能被經血液傳播的病毒和細菌污染，因此血漿破袋、合并血漿區與血漿蛋白分離區的生產設施、設備、用具應嚴格分開。

*2220 來自危險度為二類以上病原體的空氣是否通過除菌過濾器排放，濾器的性能是否定期檢查。使用二類以上病原體強污染性材料進行制品生產時，對其排出污物是否有有效的消毒設施。

來自危險度二類以上病原體，是指按《中國醫學微生物菌種保藏管理辦法》所規定的第一類和第二類所列的細菌或病毒。

1． 在操作危險屬二類以上病原體（包括細菌或病毒）的活生物體要在防護操作區域內操作，其通風空調系統應為直排系統，不得采用部分回風循環系統，該操作區通風經初、中、高三級過濾；操作區排風必須經過高效過濾或其他方法處理，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放；生物安全柜排出的經內部高效過濾得空氣可通過系統排風管排至大氣中。2． 該生物安全防護操作區，應設有高壓蒸汽菌鍋或化學消毒裝置來對廢棄物進行消毒處理。如需要運至生物安全防護操作區外進行焚燒的污物和廢棄物，應裝入密閉容器內高壓消毒后運至焚燒爐焚燒。

*2221 用于加工處理活生物體的生物制品生產操作區和設備是否便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

1．加工處理活生物體的生物制品生產操作區的地面、物體、天棚、應光潔、不產生塵粒、易于清潔消毒。因為經常要進行清潔消毒，地面、物體和天棚等應采用能耐受消毒劑或熏蒸消毒的材料。

2．用于加工處理活生物體的設備，如發酵罐、凍干機、離心杯等應能原位消毒清潔。其他用于加工處理活生物體的玻璃器皿和不銹鋼用具等亦應在操作區內先經過高壓消毒或化學消毒后才能清洗。

3．歐洲共同體《藥品生產質量管理規范》對生物制品設備和生產區的清潔、消毒推薦使用熏蒸消毒法，因為在生產區有些地方用化學消毒方法不能進行徹底清潔和消毒。WHO于1994年頒布的《生物制品生產企業GMP檢查指南》對生物制品生產廠房的設計亦要求能進行薰蒸消毒。

*2802 生物檢定、微生物限度檢查是否分室進行。

[解釋說明]

生物制品不得含有雜菌（有專門規定者除外），滅活疫苗不得含有活的該菌或活的該病毒。分裝后的制品按規定要求進行無菌試驗，作為最終檢定。

生物檢定：采用微生物、細胞或實驗動物來檢定或判定制品效價及安全性的方法稱為生物檢定法。

微生物限度檢查：微生物限度檢查法系指檢測非規定滅菌制劑及其原、輔材料受微生物污染程度的一種檢查方法，包括雜菌量及控制菌的檢查。1． 生物制品無菌試驗應在專用100級潔凈室或萬級潔凈室中的100級潔凈工作臺進行。非無菌試驗的其他試驗不得在此無菌試驗室進行。

2． 對用于生產的主細胞庫、工作細胞庫、病毒種子批、對照細胞、培養液以及臨床治療用細胞進行支原體檢查時（包括培養法或DNA染色法）應在專用100級的潔凈操作室或萬級潔凈室中的100級潔凈工作臺進行。

3． 進行生物制品的無菌試驗和支原體檢測的專用潔凈室，不應進行無菌試驗，培養基和支原體培養基的靈敏度檢測試驗，如要做培養基靈敏度測驗，必須在其他操作室進行。

4． 微生物限度檢查時，其被檢測樣品是非無菌制劑，檢測標準允許有限量的真菌或非致病的雜菌存在，因此，微生物限度檢查與生物制品無菌試驗的目的和要求是截然不同的，可在100，000級潔凈室中的100級潔凈工作臺進行。為確保制品無菌試驗檢測結果準確，不受外部環境的影響，生物制品無菌試驗檢測潔凈室，必須要與微生物限度檢測室分開，不可混用。

*3302 用于生物制品生產的動物室、質量檢定動物室是否與制品生產區各自分開。

1． 該項規定，在文字表達上下不夠準確合理，易使人造成不必要的疑義和誤解。如現行的人用狂犬病疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗，乙型腦炎減毒活疫苗，乙型腦炎滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗、猴腎脊髓灰質炎活疫苗等，都是將疫苗生產用病毒株接種感染地鼠腎細胞或沙鼠腎細胞或猴腎細胞。這些地鼠、沙鼠和猴腎細胞均是原代細胞，只有從活得動物體內取出鮮活的腎臟，消化制備原代細胞才能用于疫苗生產，從解剖動物取腎、消化制備細胞等是有關疫苗生產的不可分開的工藝步驟，只能在疫苗的生產車間內進行。因此，3002項宜改為“用于生物制品生產的動物的繁殖飼養區、質量檢定動物室是否與制品生產區各自分開”。

2． 用于生物制品生產的動物繁殖飼養區，必須與做制品質量檢查用動物室（系指制品異常毒性試驗、熱原試驗以及效力試驗動物室）各自分開，更要與制品生產區分開。

*3003 生物制品所使用動物的飼養管理要求，是否符合實驗動物管理規定。

國家科技部下設中國實驗動物管理委員會，各省、直轄市、自治區的科技廳（局）設有省級試驗動物管理委員會或試驗動物管理中心，負責制定實驗動物檢測和試驗動物設施評定標準，發放實驗動物等級合格證書和實驗動物飼養條件證書。因此，GMP認證檢查時，應要求被檢查單位提供省級實驗動物管理部門核發的“實驗動物登記合格證書”和“實驗動物飼養條件可許證書”。如被檢查單位所用的實驗動物是外購的，應要求被檢查單位提供與出售實驗動物單位簽訂的實驗動物供貨合同及相應實驗動物質量標準，并提供動物供應單位的“實驗動物等級合格證書”（復印件）和“實驗動物飼養條件許可證書”（復印件）。

解釋說明

1． 生物制品生產及檢定所用實驗動物按其所攜帶的微生物可分為四個不同等級。

（1）普通級動物（一級動物）：應排除人畜共患病及動物烈性傳染病病原

體；實驗動物設施為開放系統，要求通風良好，保持清潔。

（2）清潔級動物（二級動物）；除應排除人畜共患病及動物烈性傳染病原體外，還應排除影響動物健康的動物傳染病及對動物實驗結果影響大的疾病原體；清潔級動物須在有相應潔凈級別的亞屏障系統內繁殖飼養。

（3）SPD動物（三級動物）：除排除普通級、清潔級動物應排除的病原體外，還應排除動物隱性感染的所致干擾動物實驗結果的病原體；SPD動物須在萬級潔凈級別的屏障系統內繁殖飼養。

（4）無菌動物（四級動物）：無可檢定的一切微生物體，無菌動物必須在規定潔凈級別的隔離系統內繁殖飼養。

（5）悉生動物（四級動物）：無菌動物體內植入已知微生物的實驗動物；悉生動物必須如無菌動物一樣在隔離系統內飼養。

上述四個等級實驗動物評定標準，以及實驗動物飼養設施要求，國家實驗動物管理部門均已制定有相關標準。

2．《中國生物制品規程》要求有關預防及治療用制品生產及檢定實驗動物------小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級動物；雞胚為SPF雞胚。

由于到目前為止，能繁殖和供應清潔級以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，國內只有中檢所等少數幾家單位。要達到清潔級以上等級動物，不是建造有潔凈級別的動物飼養室就能達到的，其中還要有無特定病原體動物種群的選育系統和建立對實驗動物病原菌、病毒、寄生蟲等的各種檢定和檢測方法，對動物飼養人員、管理人員和檢測人員的系統培訓，涉及范圍很多，投資成本較高，不是短時間內就能實現的。再如日本、歐盟等國家和地區，到目前為止，對生產用胚數量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也沒有完全采用SPF雞胚。

綜上，國家食品藥品監督管理局擬在《中國生物制品規程》（2005年版）中考慮實施。

三、設備

[檢查要點]

設備的設計、選型和安裝應有利于避免交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護。

3103 生物制品生產使用的管道系統、閥門和通氣過濾是否便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發酵罐）是否用蒸汽滅菌。

1．藥品生產檢查淮南國承認公約（PIC）1992年頒布的《藥品生產質量管理規范指南》“廠房和設備”中要求：生物制品生產管路系統、閥門和通風口過濾器的設計都應便于清潔和滅菌。應鼓勵使用“原位清潔”和“原位滅菌”系統。發酵罐及其閥門應采用蒸汽徹底滅菌。空氣出口過濾器應是疏水的，并應驗證其預計使用壽命。歐洲共同體1992年頒布的《藥品生產質量管理規范》中亦有上述規定。

2．生物制品生產所用的各種反應罐、發酵罐及其管道等系統和閥門，在生產操作結束后，如不進行徹底清潔和滅菌，在容器、管道系統和閥門處極易殘留生物活性物質，是細菌或病毒生長繁殖的物質基礎，必須及時進行清潔和滅菌。滅菌可以用化學消毒劑，如體積較小的容器、可拆卸閥門和軟管道等可以完全浸沒于化學消毒劑中，其消毒效果是可靠的；但大的反應罐、發酵罐和不可拆卸的管道、閥門等采用消毒劑噴霧消毒或擦拭消毒或沖洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不及蒸汽消毒可靠，因此，清潔完后應采用蒸汽消毒滅菌。

3．由于通風口過濾的濾材多為紙板、纖維材料或發泡材料，不宜采用蒸汽或薰蒸消毒，可采用用臭氧消毒、環氧乙烷消毒、紫外線或輻射消毒等方法，但所用方法需經驗證。

*3402 注射用水的制備、儲存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過濾，儲存是否采用80攝氏度以上保溫、65攝氏度以上保溫循環或4攝氏度以下存放。

1．世界衛生組織（WHO）1994年頒布的《生物制品生產企業GMP檢查指南》“注射用水系統”中規定，生物制品生產注射用水應是>=80攝氏度循環貯存，如不是循環貯存，其注射用水貯存24小時后就要排放掉或轉作其他用途。

WHO的上述要求與我國現行《藥品生產質量管理規范》的有關規定存在不一致的地方，只能作為一種建議列出，不作為認證檢查時判定“通過”或“不通過”的依據，只是希望生物制品生產企業，能通過努力，朝著WHO的規定要求去改進。

2．該項規定中要求生產用注射用水4攝氏度下存放，但并未明確規定存放時限，這對生物制品生產不合適。因為，如果注射用水的儲存罐和運輸管道消毒滅菌不徹底，可能有利于細菌或病毒的生長繁殖，因此在3404項中規定生物制品生產用注射用水儲存時限是十分必要的。

*3404 生物制品生產用注射用水是否在制備后6小時內使用；植被后4小時內滅菌72小時內使用。

1．生物制品生產用注射用水，必須在高效蒸餾制備后6小時內使用，超過6小時未用完的注射用水須排放倒掉或轉為洗滌之用，而不能用于生物制品原液、半成品和成品的配制用水（體外診斷試劑盒口服生物制劑除外）。

2．生物制品生產用注射用水，在高效蒸餾制備后6小時內使用不完的注射用水，可以分裝于清潔滅菌的容器內，在制備后4小時內再高壓蒸汽滅菌一次，這種經二次滅菌的注射用水在第二次高壓蒸汽滅菌后72小時內可用做生物制品的原液、半成品、成品的配制之用。

*3604 生物制品生產過程中污染病原體的物品和設備是否與未用過的滅菌物品和設備分開，并有明顯標志。

1． 已清潔滅菌過的物品和設備必須與污染病原體的物品和設備嚴格分開并有明顯標志。

該項規定對確保生物制品的安全生產和制品質量十分重要。在生物制

品生產過程中，特別是各類疫苗生產操作時，用過的物品和設備都會污染生產用菌或病毒，而且有的還是致病性微生物。物品和設備上污染了病原體往往肉眼不易發覺，如不與已滅菌物品和設備嚴格分開，就易造成生產操作時的交叉污染，甚至危及生產操作人員的生命安全。

2．清潔消毒過的物品要有消毒滅菌的日期標志，清潔消毒過的設備要在其狀態標志牌上標明消毒滅菌時間。（1）消毒滅菌都要有有效時限規定。各種物品或生被德消毒有效時限，由生產企業根據生產實踐的驗證結果來定。如已過消毒有效時限的物品和設備，即使沒有人動用過，亦必須重新消毒滅菌后才能使用。

（2）WHO的《生物制品生產企業GMP檢查指南》要求所有高壓蒸汽滅菌和干熱滅菌過的物品上都要貼有熱敏指示膠帶，該熱敏指示膠帶是乳白色或淡黃色，并可在此膠帶上寫上滅菌日期，當物品經高壓蒸汽滅菌或干熱滅菌后，這一小片熱敏指示膠帶就變成灰褐色或棕褐色，十分醒目，熱敏指示膠帶未經高溫高熱不會變色，因此，這種指示膠帶使用起來方便可靠。

四．物料

[檢查要點] 物料管理系統應具有可追溯性；物料應符合標準要求、有標識（如代號、編碼），并有有效期或貯存期規定，不使用無標準的物料；遵循“先進先出”原則，近效期物料須及時復檢，不使用過期物料。

* 4402 菌毒種是否按規定驗收、儲存、保管、使用、銷毀。

1．生物制品生產企業必須使用經國家藥品監督管理部門批準的菌種或病毒種進行生產。

2．生產制品生產企業應制定專門部門對本單位菌、毒種實行統一管理，有嚴格的菌、毒種管理制度，建立詳細收發登記帳。

3．生物制品生產用菌、毒種，應建立種子批系統，沒有原始種子批地，其主種子批和工作種子批地生物學特征應與原始種子批保持一致。

4．生產用菌、毒種應按《中國生物制品規程》要求定期進行檢定，每次檢定結果均應及時記入菌、毒種檢定專用記錄內；檢定不合格的菌、毒種不能用于生產。

5．在操作和檢定不同類菌、毒種時，應根據《中國醫學微生物菌種保藏管理辦法》有關規定，在相應生物安全防護等級的操作間或實驗室內進行。

６．菌、毒種經檢定合格后，根據其特性選用適宜方法保存。

７．銷毀一、二類菌毒種須經本單位領導審核，報請所在地衛生行政部門批準。

4403 生物制品用動物源性的原材料使用時要詳細記錄，內容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養條件、動物的健康情況。

[解釋說明] 人用狂犬病疫苗、乙型腦炎減毒活疫苗、乙型腦炎滅活疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗等生產采用地鼠腎原代細胞或沙鼠腎原代細胞；麻疹活疫苗、流行性感冒滅活疫苗、腮腺炎活疫苗、黃熱活疫苗等生產采用雞胚；猴腎脊髓灰質類活疫苗采用猴腎原代細胞；生產抗血清和抗毒素通過免疫馬匹獲取馬血漿，這些都是動物源性原材料，現行《中國生物制品規程》的“生物制品生產用動物細胞制備及檢定規程”和“生物制品生產用馬匹檢疫及管理規程”有關規定。1． 動物的來源及其管理：

（1）用于生物制品生產的各種動物其種群來源要清楚，并可溯源。

（2）動物應明確健康狀況，嚴格控制其飼養條件，盡量使用無特定病原體的動物，定期進行有無相關病毒抗體檢查，地鼠，沙鼠等動物應在封閉房舍內飼養，清潔級或SPF級動物須在亞屏障或屏障系統內繁殖飼養。（3）猴應籠養或同種群混養，最近買入的猴要有6周檢疫期，應進行結核菌素及猴皰疹I型病毒（B病毒）檢查。

（4）用于制備雞胚細胞的雞應來自無特定病原體（SPF）的雞群。（5）應建立相關制度，并具備一定條件。2．生物制品生產用馬匹檢疫及管理：

（1）選購馬匹應體質健康，營養程度良好，年齡以4~15歲為宜。（2）不得在疫病流行地區選購馬匹。

（3）選購入的新馬，應進行編號、烙印和檢疫，檢疫期為90天，檢疫期應進行馬鼻疽、馬傳染性貧血、布氏桿菌及馬副傷寒性流感等動物傳染病的檢測，凡檢疫結果陽性或可疑者，應立即采取有效措施隔離處理，不得用于生物制品生產。（4）選好的馬匹應予隔離，可進行破傷風類毒素預防接種。

4404 用于疫苗生產的動物是否是清潔級以上的動物。

在本《檢查指南》3303項中已講過，《中國生物制品規程》要求有關預防和治療用生物制品生產及檢定所用動物----小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級動物；雞胚為SPF雞胚；對家兔、狗和猴等尚未作明確要求。因為到目前為止，我國只有中國藥品生物制品檢定所唯一的一家剛建立清潔級家兔種群；清潔級的狗和猴種群，我國在短期內難以建立。

統一要求我國生物制品生產和檢定用的小鼠、豚鼠、地鼠、沙鼠都為清潔級動物，所有雞胚均為SPF雞胚，涉及面很廣，投資成本高，不是短期內能實現的。何時決定實施，有待國家藥品監督管理部門做出規定，方能執行。

4405 是否建立生產用菌毒種的原始種子批、主種子批和工作種子批系統。

1．根據現行《中國生物質制品規程》的“生物制品生產和檢定用菌種、毒種管理規程”的規定可直接用于生物制品生產及檢定的細菌、立克次體及病毒的菌種，毒種，均應按該規程要求建立要求原始種子批（Primary Seed Lot）、主種子批（Master Seed Lot）及工作種子批（Working Seed Lot）系統。

2．但需明確指出的是，只有該菌株或病毒株的原研發單位或最初分離檢定單位，才會有細菌或病毒株的原始種子批。設在中國藥品生物制品檢定所的中國醫學細菌保藏管理中心所收集、保存的數十個菌屬近5000多個已編成國家統一編號的菌種及毒種，從嚴格意義上來講，大部分尚不能算是“原始種子批”，因為這些菌毒種是收集于國內各省、市、自治區衛生防疫單位、臨床醫院、醫學院校及醫學研究單位，還有相當一部分菌毒種源于歐美、前蘇聯和東歐國家。中檢所獲得這些早代菌種和毒種，經系統檢定后，制備出一定數量、組成均一的種子批，只能稱之謂“主種子批”，而不是嚴格意義上的“原始種子批”。從中檢所分發出去的菌、毒種或通過技術轉讓而獲取原研發單位的原始菌、毒種，由制品生產企業所建立的種子批，往往只是工作種子或主種子批。因此，在對生物制品生產企業進行GMP認證檢查時，一定要根據該企業必須提供生產及檢定用菌毒種原始種子批、主種子批及工作種子批三級種子批系統的資料。因有的生產企業可能只有工作種子批，而沒有主種子批和原始種子批。

3．菌毒種的保存必須專庫、專門人員保管，且須有嚴格的領用管理制度

4406 種子批系統是否有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產和培育特征、最適保存條件等完整資料。

4407 生產用細胞是否建立原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫系統。

1．細胞庫系統，亦分為原始細胞庫（Primary Cell Bank），主代細胞庫（Master Cell Bank）和工作細胞庫（Working Cell Bank）三級細胞庫，在本《檢查指南》2214項已詳細說明。還必須明確指出的是，原始細胞庫只有該傳代細胞的原研發單位或最初分 離檢定單位才會建立，生物制品企業可能只有主代細胞庫和工作細胞庫。

2.該細胞庫系統是對由一原始細胞群發展成為細胞系（株）或經過克隆培養后形成均一的細胞群體，如人二倍體細胞株和Vero、CHO等傳代細胞的要求。3.人用狂犬病疫苗、乙型腦炎疫苗、出血熱疫苗、麻疹疫苗等生產所用的地鼠腎、沙鼠腎細胞及雞胚細胞等屬于原代細胞，是從新鮮、活的動物體取相應組織制備的原代細胞，原代細胞傳到一定代次就會發生變異，不可能形成反復傳代又能保持細胞特性穩定的細胞系，因此，原代細胞是不要求建立三級細胞庫的。

4408 細胞庫系統是否包括：細胞原始來源（核型分析、致瘤性）、群體倍增數、傳代譜系、細胞是否為單一純化細胞系、制備方法、最適保存條件等。

1.二倍體細胞株細胞庫德建立，應包括原始細胞來源和歷史、染色體檢查（核型分析）、群體倍增數、傳代譜系，細胞的細菌、真菌及病毒污染檢查、致腫瘤性檢查，細胞株鑒別試驗系統檢查資料。

2.傳代細胞系細胞庫建立，應包括細胞株來源和歷史細胞已傳代的代次，用于生產最高限制代數，細胞系統類型及形態特征，細胞鑒定的特殊標志，遺傳特征（如HLA DNA指紋圖譜），外源病毒檢查，逆轉錄病毒檢查等系統檢查資料。

3.人二倍體細胞核Vero、CHO等傳代細胞的細胞庫建立，與生產用菌毒種種子批系統亦存在類似情況，其原始細胞庫只有該細胞原分離研發單位才能建立，我國現用的Vero、CHO等細胞株都是從國外引進的，人二倍體（2SB株）細胞株的原始細胞庫只在原分離研發單位。對采用人二倍體細胞或傳代細胞系進行生產的生物制品生產企業，只能根據其來源和歷史情況，要求被檢查單位提供在獲得該細胞系（株）后所建立的功組細胞庫或主代細胞庫資料。

五.衛生

[檢查要點] 衛生是防止和消毒藥品生產過程中遭受污染的重要措施。衛生涉及環境、人員、廠房、設備、儀器、物料、容器、潔具、清潔劑、消毒劑和工藝過程等各個方面。應制訂各種書面規程，確保藥品生產全過程良好的衛生狀態。

5002 在含有霍亂弧菌、鼠疫菌、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原體的生產操作結束后，對可疑的污染物品是否在原位消毒，并單獨滅菌后，方可移出工作區。

1.該項是要求在對《中國醫學微生物菌種保藏管理辦法》規定的一類和二類高危病原體的色和那個產和檢定操作結束后，其污染和可疑污染物品，都必須在操作現場進行高壓蒸汽消毒或化學消毒劑浸泡消毒后，方可移出工作區。

2.根據“微生物和生物醫學實驗室生物安全通用準則”要求，操作一類、二類高危病原體必須在相應生物安全防護操作間或實驗室內進行，該操作區必須配備高壓滅菌柜或化學消毒設備對廢棄物或可疑污染物品進行消毒處理后，方可移出工作區。

5303 在生物制品生產日內，生產人員是否按明確規定的方法去污染處理后，由操作活微生物或動物的區域到其他制品或微生物的操作區域。

該項所指的“生物制品生產日內”，是說“這一天”生產車間進行了活生物體（包括細菌或病毒）操作和生產活動，凡進入含有活生物操作區、未按規定程序采取去除污染措施（包括脫去污染防護服、口罩、手套、防護帽和鞋，消毒手，消毒有可能污染部位等）的人，不能走出該活菌或活病毒操作區，更不允許到其他制品操作區。其目的是使“生產日內”活生物體局限于生產操作的規定區域，不允許擴散或未經處置而外逸到非污染區域。

5305 從事生物制品生產操作的人員是否與動物飼養人員分開。

1.因為目前絕大多數生產企業實驗動物繁殖飼養（包括小鼠、地鼠、沙鼠、豚鼠、家兔、狗、猴等）均為開放式，其動物種群未達到清潔級以上等級，這些實驗動物程度不等地污染了多種細菌、病毒及寄生蟲，甚至還隱藏某些人畜共患病的致病微生物。不僅實驗動物飼養要與生產區域嚴格分開，從事生物制品生產操作人員亦必須與動物飼養人員分開。

2.有關疫苗生產所需的實驗動物（如地鼠、沙鼠、雞胚等）須有專人將動物裝入專用容器內運送到生產區指定區域，對運送動物容器進行規定程序的消毒處 理后，通過專用傳遞窗才能進入疫苗生產區，運送動物的人是不能進入生產區的。

5602 生物制品生產及維修、檢驗和動物飼養的操作人員、管理人員，是否接種相應疫苗并定期進行體檢。

1.生物制品生產企業的生產人員、檢驗人員、清潔和維修人員，以及需要進入生產操作區和檢驗實驗室的管理人員、動物飼養人員都必須按規定定期進行體檢，發現有傳染病等疾病者或隱性傳染者，應及時調離原工作崗位，進行診治。

2.對上述所列的人員進行相應疫苗接種問題，應注意以下幾點：

（1）疫苗接種要有針對性，原則上從事什么疫苗生產和檢定，就接種相應疫苗，例如：卡介苗生產人員和檢定人員要接種卡介苗，破傷風制劑生產和檢定人員要接種破傷風類毒素，甲肝疫苗、狂犬病疫苗、乙型腦炎疫苗等生產和檢定人員要接種其相應疫苗。

（2）疫苗接種后，要根據該疫苗免疫久性和國家規定的疫苗接種程序，按規定再接種或加強免疫。

（3）對接種相應疫苗的接種者，在完成全程接種后和疫苗接種一定時間后，采血做相應抗體測定，以判定疫苗接種成功率，或什么時候需要加強免疫。

5603 患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者和對生物制品質量生產潛在的不利影響的人員，是否進入生產區進行操作或進行質量檢驗。

1.患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者，有可能將其所攜帶的病原微生物（細菌、病毒、真菌等）帶生產操作區或檢定實驗室，對生物制品生產和質量控制等造成不利影響。該項規定對確保生物制品安全生產和質量控制是十分重要的。

2.該項要求也能保護工作人員免受感染。

3.患病的動物飼養人員也不可以進入生產操作區或檢定實驗室進行操作或質量檢驗。

六、驗證

[檢查要點] 驗證是證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。預期結果即是原則上的合格標準。

驗證是藥品生產企業管理運行的基礎。驗證文件則是有效實施GMP的重要證據。對已驗證過的狀態必須進行有效的監控。

詳見總則。

七、文件

[檢查要點] 實施GMP必須有良好的文件系統。文件系統能夠避免信息由口頭交流可能引起的差錯，并保證生產和質量控制全過程的記錄具有可追溯性，企業必須有質量標準、生產方法、指令、標準操作規程以及各種記錄。

詳見總則。

八、生產管理

[檢查要點] 生產必須嚴格遵循各種文件要求，確保產品質量。

6602 生物制品是否嚴格按照《中國生物制品規程》或國家藥品監督管理部門批準的工藝方法生產。

1.《中華人民共和國藥品管理法》第十條規定：“藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品質量的生產工藝進行生產”，“藥品生產企業改變影響藥品監督管理部門批準的生產工藝進行生產”，“藥品生產企業改變影響藥品質量生產工藝，必須報原批準部門審核批準”；《藥品管理法》第四十八條還規定：“藥品所含成分與國家標準規定的成分不符的”為假藥；“依照本法（即《藥品管理法》）必須批準而未經批準生產、進口的”按假藥論處。

2.《中華人民共和國藥品管理法》第三十二條規定“藥品必須符合國家藥品標準”，“國務院藥品監督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品 標準為國家藥品標準。”

3.現行的《中國生物制品規程》經第三屆中國生物制品標準化委員會會審議通過，并經國家藥品監督管理局批準頒布。（1）該《中國生物制品規程》，收載通則規程14個，預防類制品規程36個，治療類制品規程39個，診斷類制品規程62個，總計151個生物制品 規程，都是《中華人民共和國藥品管理法》第三十二條所規定的，為國家監督管理部門批準頒布的國家藥品標準，是在中華人民共和國境內從事生物制品的研制、生產、經營、使用和監督管理的單位或個人，必須遵守的強制性國家藥品標準。

（2）2002年10月11日至13日，在由國家藥品監督管理局主持召開的第八屆國家藥典委員會成立大會上，將原中國生物制品標準委員會所設的各分委員會，分別納入第八屆國家藥典委員會。新一屆國家藥典委員會中下設細菌制品、病毒制品、血液制品、重組技術制品、體細胞治療和基因治療、體外診斷用生物試劑六個專業委員會，承擔《中華人民共和國藥典》２００５年版的生物制品國家標準起草、修訂工作。國家藥品監督管理局決定《中華人民共和國藥典》（２００５年版）將分三部頒布出版：一部為中藥；二部為化學藥；三部為生物制品。因此，凡在我國從事生物制品研制、生產、經營、使用和監督管理的單位和個人，都必須嚴格執行現行《中國生物制品規程》，所有的生物制品生產企業，“必須按照國家藥品標準和國務院藥品監督管理部門批準的生產工藝進行生產”，“藥品生產企業改變影響藥品質量的生產工藝的，必須報原批準部門審核批準。”

*7005 無菌藥品生產直接接觸藥品的包裝材料是否回收使用。

1.生物制品是最終不能消毒滅活的無菌藥品，直接接觸生物制品的內分裝容器或最終分裝容器（如：安瓿、西林瓶、注射器等），是不允許回收再使用的。

2.口服生物制品，如糖丸、膠囊、片劑等劑型的制品，雖不屬于嚴格意義上的無菌制品，其已分裝后的膠囊和鋁塑包裝材料等，亦不主張回收再使用。

3.因體外診斷試劑制品不進入體內，生產企業對制品反應板或反應條帶檢測時，發現某些項目或單項不合格，試劑盒內配套的合格陰性和陽性對照品和其他配套試劑，可以允許分別取出裝配到其他合格試劑盒內。

九、質量管理

[檢查要點] 質量部門獨立于生產部門，這是GMP的基本原則。質量管理包括取樣、質量標準、檢驗、組織、文件、物料或產品審核批準放行等方面。物料或產品未經質量部門認定合格前不得發放只用或投放市場。

7404 生物制品原輔料（包括血液制品的原料血漿）、原液、半成品、成品都是否嚴格按照《中國生物制品規程》或國家藥品監督滾利部門批準的質量標準進行檢定。

1.為加強生物制品生產用原輔料質量控制，確保《中國生物制品規程》實施和執行，對現行《中國生物制品規程》中生物制品生產所涉及到的、最終生產工藝中又不能完全去除的及直接接觸成品的主要原輔次材料，由中國生物制品標準化委員會審議通過，國家藥品監督管理局批準并頒布了現行《中國生物制品主要原輔次阿廖質控標準》。《中國生物制品述要原輔材料質控標準》（2000年版）是我國生物制品生產過程中所用主要原輔材料質量檢定的重要依據，也是法定的質量控制最低要求。凡不符合該《中國生物制品主要原輔材料質控標準》的原輔材料，不得投入生物制品生產。

該《原輔材料質控標準》是在1993年版《生物制品主要原材料試行標準》基礎上，以《中國藥典》、《中國生物制品規程》和《化學試劑標準大全》為依 據，并參考國外相關標準編制的，收載了無機類、有機類、生物材料類和包裝材料類各種生物制品生產用主要原輔材料的檢定項目及質量標準，還附有29個通用的附錄。

2.在現行的《中國生物制品規程》中對36個預防類生物制品、39個治療類制品和62個診斷試劑的原輔材料、原液（Bulk）、半成品（Final Bulk）、成品（Final Product）及其制備生產工藝和質量檢測標準均有明確規定。

（1）生產所用的原輔材料，凡檢定不符合《中國生物制品主要原輔材料質控標準》的，不得投入生產。

（2）每一種生物制品的原液、半成品及成品都必須按現行《中國生物制品規程》所規定的生產工藝和質量標準進行外，凡不符合《中國生物制品規程》所規定的生產工藝和質量標準進行生產出來的原液、半成品、不得分類成成品。

3.血液制品的原料血漿、原液、半成品及成品生產和檢定，除必須嚴格按照現行《中國生物制品規程》所規定的生產工藝及質量標準進行外，還必須嚴格按照《血液制品管理條例》有關規定執行。凡在中華人民共和國境內從事原料血漿采集、供應、血液制品生產、經營、使用和監督管理的單位和個人，都必須嚴格執行國務院頒布的《血液制品管理條例》。

*7405 生物制品國家標準品是否由國家藥品檢驗機構統一制備、標化和分發。生產企業是否根據國家標準品制備其工作品標準。

1.《藥品管理法》第三十二條規定：“國務院藥品監督管理部門的藥品檢驗機構負責標定國家藥品標準品、對照品”。《中國生物制品規程》的“色很難國務制品國家標準物質制備和標定規程”規定：“生物制品國家標準物質的植被、標定由國家藥品檢定機構負責。國際標準品、國際參考品由國家藥品檢定機構向WHO索取，并保管和使用。”“索取國家標準物質應直接向國家藥品檢定機構申請。國家標準物質系提供給各生物制品生產單位標定其工作標準或其接用于檢定。”

2.根據“生物制品國家標準物質制備和標定規程”，生物制品國家標準物質分為二大類：

（1）國家標準品（Biological Standards），系指用國際參考品標定的，或我國自行研制的（尚無國際參考品者）用于衡量某一制品效價或毒性的特定物質，其生物活性以國際單位或以單位表示。

（2）國家參考品（Biological Reference Reagents）系指用國際參考品標定的，或我國自行研制的（尚無國際參考品者）用于微生物或其產物的鑒定或疾病診斷的生物診斷試劑、生物材料或特異性抗血清，以及用于某些不用國際單位表示的制品定量檢定用的特定物質。

（3）新建國家標準物質的研制和標定，一般除國家藥品檢定機構外，尚需至少2個有經驗的實驗室進行協作標定。參加國家標準物質協作標定的單位應采用統一的設計方案，統一的實驗方法，統一的記錄格式；每個協作標定實驗室至少取得5次獨立的有效結果，其標定結果須經統計學處理，并報國家藥品監督管理部門批準。

7602 生物制品生產用物料是否對供應商進行評估并與之簽訂較固定合同，以確保其物料的質量和穩定性。

生物制品 生產用物料，特別是各種含有生物活性物質的原材料和檢測用試劑，應按《中國生物制品主要原輔次阿廖質控標準》，對主要物料供應商進行質量體系評估。在購買簽約前，需抽取相應物料進行質量檢驗，對有些生產所用的牛血清、酶、病毒或細菌培養液（培養基）、蛋白水解液等除質量檢測外，還要進行適應性試驗。只有供應商所提供的生產用原輔材料質量檢驗合格，并建立了確保物料質量穩定性的質量體系，才能與之簽訂較固定的供貨合同。同時應進行定期評估和再評估，并建立評估檔案和供應商檔案。

十、產品銷售與回收

[檢查要點] 藥品銷售必須列入管理系統，使銷售記錄具有可追溯性，必要時能追查并及時收回已出售的藥品。藥品退貨、收回及處理均應遵循經批準的規程。

十一、投訴與不良反應報告

[檢查要點] 應有用戶投訴調查處理以及產品潛在質量問題查處的書面規程。應有能迅速、有效地從市場撤回有質量問題或懷疑有質量問題產品的系統。應指定專門機構/人員，建立相關規程，負責藥品質量的投訴和藥品不良反應得監察和報告。應建立能夠進行不良反應因果分析的組織，有具備專業知識、能區分質量問題與接種反應得技術人員。

詳見總則。

十二、自檢

[檢查要點] 自檢時檢查、評估企業是否符合GMP的手段，自檢應定期進行并對缺陷項進行整改。

詳見總則。

中國醫學微生物菌種保藏管理方法

根據中國微生物菌種保藏委員會管理和組織條例的規定，為了加強醫學微生物菌種（以下簡稱菌種）的保藏管理，特制定本管理辦法。

第一條 組織及任務

在衛生部領導下，在中國微生物菌種保藏委員會指導下，設下列醫學微生物學菌種保藏管理中心：

中國醫學真菌菌種保藏管理中心：由中國醫學科學院皮膚病防治研究所負責。中國醫學細菌菌種保藏管理中心：由中國藥品生物制品檢定所負責。

中國醫學病毒菌種保藏管理中心：由中國預防醫學科學院病毒學研究所負責。保藏管理中心的任務是：

（一）負責本門類微生物菌種的選擇、收集、鑒定、保藏、交換和供應；

（二）開展菌種分類、鑒定及保藏管理的研究；

（三）組織學術交流和經驗交流；

（四）辦理國內外菌種交換；

（五）編制保管的菌種目錄。

保藏管理中心下設專業實驗室，承擔全國性的業務工作。專業實驗室對其直接領導機構和保藏管理中心負責，并定期向管理中心匯報工作情況。其具體任務是：

（一）負責本專業有關微生物菌種的選擇、收集、鑒定、保藏、交換和供應；

（二）承擔本專業有關疑難菌種鑒定；

（三）開展有關菌種分類、鑒定、保藏的研究，包括新技術、新方法的研究和應用；

（四）辦理對外交流和交換菌種。

各專業實驗室科研技術人員的編制和經費由所屬主管部門負責。

生物制品生產、檢定用的菌種按“生物制品生產、檢定用菌種、毒種管理規程”執行，統一由中國藥品生物制品檢定所辦理。

第二條 菌種的分類

菌種的分類根根據其危險性決定（包括實驗室感染的可能性，感染后iu發病的可能性，癥狀輕重及愈后情況，有無致命危險及有效的防止實驗室感染方法，用一般的微生物操作方法能否防止實驗室感染，我國有否此菌種及曾否引起流行，人群免疫力等情況）。依其危險性程度的大小我國的菌種分為四類。

一類：實驗室感染的機會多，感染后發病的可能性大，癥狀重并能危及生命，缺乏有效的預防方法，以及感染性強，對人群危害性大的烈性傳染病，包括國內未發現或雖已發現，但無有效防治方法的烈性傳染病菌種。如：

鼠疫耶爾森氏菌、霍亂弧菌（包括EL-tor弧菌）。天花病毒、黃熱病毒（野菌株）、新疆出血熱（克里米剛果出血熱）病毒、東、西方馬腦炎病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒、拉沙熱（Lassa）病毒、馬堡（Marburg）病毒、埃波拉（Ebola）病毒、猴皰疹病毒（猴B病毒）。

粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、杜波氏組織胞漿菌。

二類：實驗室感染機會較多、感染后癥狀較重及危及生命危險，發病后不易治療對人群危害較大的傳染病菌種。如：

土拉弗郎西絲氏菌、布氏菌、炭疽芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假單胞菌、類鼻疽假單胞菌、麻風分枝桿菌、結核分枝桿菌。

狂犬病病毒（街菌）、森林腦炎病毒、流行性出血性熱病毒、國內尚未發現病人，在國外引以腦脊髓及出血熱的其他蟲媒病毒、等革熱病毒、甲、乙型肝炎病毒。

各種立克次體（包括斑疹傷寒、Q熱）。鸚鵡熱、鳥疫衣原體、淋巴肉芽腫衣原體。

馬納青霉、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隱球菌、巴西芽生菌、煙曲霉、著色霉菌。

三類：僅具一般性危險，能引起實驗室感染的機會較少，一般的微生物學實驗室采用一般實驗技術能控制感染或有對之有效的免疫預防方法的菌種。如：

腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎鏈球菌，葡萄狀球菌、鏈球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌、百日咳博德特氏菌、白喉棒桿菌及其他致病性棒桿菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、致病性大腸埃希氏菌、小腸結腸炎耶炎森氏菌、空腸彎曲菌、副溶血性弧菌、變形桿菌、李斯特氏菌、銅綠色假單孢菌、氣腫疽梭菌、產氣莢膜梭菌、破傷風梭菌及其他致病梭菌。

鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、雅司螺旋體。

乙型腦炎病毒、腦心肌炎病毒、淋巴細胞性脈絡叢腦炎病毒以及未列入一、二類的其他蟲媒病毒、新必斯（Sindbis）病毒、濾泡性病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰質炎病毒、腺病毒、柯薩奇（A及B組）病毒，艾柯（ECHO）病毒及其他腸道病毒、皰疹類病毒（包括單純皰疹、巨細胞、EB病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、風疹病毒。

致病性支原體。

黃曲毒、雜色曲毒、梨孢鐮刀菌、蛙類霉菌、放線菌屬、奴卡氏菌屬、石膏樣毛癬菌（粉型）、孢子絲菌。

四類：生物制品、菌苗、疫苗生產用各種減毒、弱毒菌種及不屬于上述一、二、三類的各種低致病性的微生物菌種。

對通過分子生物學方法產生的新菌株，應按其原始親本中的最高類別對待。不允許進行兩個菌株完整基因組的重組試驗。

第三條 菌種的收集

（一）中心及各專業實驗室根據工作需要，有權向國內有關單位或個人收集和索取所需之菌種，各單位或個人有義務向中心及專業實驗室提供所需菌種，以不斷充實我國醫學菌種的生物資源。

（二）中心及各專業實驗室，可根據工作開展情況有組織、有計劃地與臨床科研防疫部門協作分離、收集、鑒定和篩選菌種，逐步建立我國標準菌種。

（三）任何單位和個人分離、篩選得到具有一定價值的菌種，應及時將該菌種及詳細資料送交中心及專業實驗室鑒定、復核、保藏。

（四）凡已被選為國家的標準菌種，衛生部委托各醫學微生物中心向提供菌種的單位或個人頒發證書，可向有關上級單位申請獎勵。

第四條 菌種的保藏

（一）各保藏管理機構保藏的菌種，必須具有該菌種的詳細歷史及有關實驗資料。

（二）各保藏管理機構，對負責保藏國家編號的菌種應采取妥善可靠的方法保存，避免菌種死亡或變異。凡取消某些無繼續保藏價值的國家編號菌種應報保藏管理中心批準。

（三）各保藏管理機構，應制定嚴密的安全保管制度，建賬、建卡，并指定專人負責。

一、二類及專利菌種應設有專庫或專柜單獨保藏。

第五條 菌種的供應

（一）一、二類菌種由衛生部指定的保藏管理機構同意供應，其他任何單位或個人不得對國內外辦理。

（二）三、四類菌種，除設有專業實驗室負責供應所管理的菌種外，未設專業實驗室負責管理的其他菌種均由各有關保藏管理中心供應。

（三）專利菌種供應按專利菌種保藏管理辦法執行。

（四）領取菌種必須持有單位正式公函，說明菌種之名稱、型別、數量及用途，向供應單位申請。

（五）索取一、二類菌種時，需經當地省、自治區、直轄市衛生局同意，部隊系統需經省級軍區（或軍級）衛生主管部門同意。索取一類菌種并需經衛生部批準。

（六）供應菌種時，可酌情收費。

第六條 菌種的使用

（一）使用菌種的單位，需有一定從事微生物工作的條件和設備。菌種應有專人負責管理，建立必要的制度。

（二）使用一類菌種的單位，需經衛生部批準，使用二類菌種的單位需經省、自治區、直轄市衛生局批準。使用單位要有嚴格的專用隔離實驗室和專用下水、消毒、排氣過濾及嚴格的防鼠、防蟲設施。進行有關的昆蟲試驗時，應有相應的防蟲及殺蟲裝置，進行一類菌種實驗時，應設有單獨隔離區，經上級主管部門呢檢查符合要求后，由經過專門訓練，有經驗的技術人員操作，工作時應有嚴格的防護措施。凡有疫苗者，工作人員應進行免疫接種，未經免疫接種人員不得進入隔離區及進行菌種操作區。任務完成后應在本單位領導監督下，將菌種銷毀。

凡進行菌種的動物實驗時，都相應地升一級進行管理，二類按一類，三類按二類管理。

（三）自來水公司、食品加工部門等設置的實驗室，如工作需要致病菌時，需經所在省、自治區、直轄市衛生局批準。工作中應有嚴密的措施以防止污染水源或食品。

（四）使用菌種工作時，如發生嚴重污染環境或實驗室人身感染事故時，應及時處理，并向當地衛生局報告，同時報告衛生部有uan保藏管理中心。

第七條 菌種的領取及郵寄

（一）索取一、二類菌種應事先與供應單位聯系，經同意后，一類菌種及二類菌種中的馬鼻疽假單胞菌、麻風分枝桿菌，狂犬病病毒（街毒）及出血熱病毒等，應派可靠人員向供應單位領取（一類應派二人領取），不得郵寄。

（二）郵寄三、四類及部分二類菌種時，必須按衛生部、郵電部、交通部、鐵道部頒布的有關菌毒種郵寄與包裝規定的要求辦理。

第八條 菌種的對外交流

（一）國內尚未保藏的菌種，需從國外引進時，可由本單位開具清單（包括菌種名稱、型別、株名、數量、國別及國外保藏單位名稱或個人及其地址），填寫中、英文各一式三份，分別送交有關保藏管理中心或專業實驗室匯總，統一向國外索取或購買。

（二）從國外引進我國尚未發現或致病性強的醫學病原微生物時，應經衛生部批準。

（三）單位或個人從國外交換索取得到的菌種，應將菌種或復制品一份，連同資料送交有關保藏管理中心或專業實驗室保藏。

（四）任何單位或個人收到國外菌種后，應在三至六個月內檢定完畢，并將結果函寄有關保藏中心，以便及時向衛生部匯報。

（五）國外向我國索取菌種時，可酌情收費。負責供應的單位應及時向有關保藏管理中心申報，并按照國家有關生物資源的法規辦理。

（六）對國外保密、專利、一、二類及新發現還未向國外供應過的巨inzhong向國外交換供應時，應經衛生部批準。其他菌種須經省、自治區、直轄市衛生局批準。

第九條

本管理辦法經衛生部批準后實施之，修改時同。

微生物和生物醫學實驗室

生物安全通用準則 General biosafety standard For microbiological and biomedical laboratories

1.范圍

本標準規定了微生物和生物醫學實驗室生物安全防護的基本原則、實驗室的分級、各級實驗室的基本要求。本標準為最低要求。

本標準適用于疾病預防控制機構、醫療保健、科研機構。

2.規范性引用文件

下列文件中的條款通過本標準的引用而成為本標準的條款。凡是注日期的引用文件，其隨后所有的修改單（不包括勘誤的內容）或修訂版不適用于本標準，然而，鼓勵根據本標準達成協議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本適用于本標準。

GB 14925-2001 實驗動物 環境及設施

GB/T 16803-1997 采暖、通風、空調、凈化設備 術語 GB 50073-2001 潔凈廠房設計規范 JGJ 71-1990 潔凈室施工及驗收規范

3.定義

本標準采用下列定義。

3.1 實驗室生物安全防護 biosafety protection for laboratories 實驗室工作人員所處理的實驗對象含有致病的微生物及其毒素時，通過在實驗室設計建造、使用個體防護裝置、嚴格遵從標準化的工作及操作程序和規程等方面采取綜合措施，確保實驗室工作人員不受實驗對象侵染，確保周圍環境不受其污染。

3.2 微生物危害評估 hazard assessment for microbes 對實驗微生物和毒素可能給人或環境帶來的危害所進行的評估。3.3 氣溶膠 aerosol 懸浮于氣體介質中粒徑一般為0.001um~1000um的固體、液體微小粒子形成的膠融狀態分散體系。

3.4 生物安全柜 biosafety cabinet 處理危險性微生物時所有的箱形空氣凈化安全裝置。3.5 I級生物安全柜 class I biosafety cabinet 至少裝置一個高效空氣過濾對排氣進行凈化，工作時柜正面玻璃推拉窗打開一半，上部為觀察窗，下部為操作窗口。外部空氣由操作窗口吸進，而不可能由操作窗口逸出。工作狀態時保證工作人員不受侵害，但不保證試驗對象不受污染。

3.6 II級生物安全柜 class II biosafety cabinet 至少裝置一個高效空氣過濾器對排氣進行凈化，工作空間為經高效過濾器凈化的無渦流的單向流空氣。工作時正面玻璃推拉窗打開一半，上部為觀察窗，下部為操作窗口。外部空氣由操作窗口吸進，而不可能由操作窗口逸出。工作狀態下遵守操作規程時既保證工作人員不受侵害，也保證實驗對象不受污染。

3.7 III級生物安全柜 class III biosafety cabinet 至少裝置一個高效空氣過濾器對排氣進行凈化，工作空間為經高效過濾器凈化的無渦流的單向流空氣。正面上部為觀察窗，下部為手套箱式操作口。箱內對外界保持負壓。可確保人體與柜內物品完全隔絕。

3.8 物理抑制設備physical containment device 用物理或機械方法防止致病生物逸出的設備。

3.9 高效空氣過濾器 HEPA（high efficiency particulate air）filter 在額定風量下，對粒徑大于0.3um的粒子捕集效率在99.7%以上及氣流阻力在245Pa以下的空氣過濾器。

3.10 相對壓強 relative pressure 絕對壓強減去大氣壓強之值。實驗室生物安全防護的基本原則

4.1 總則

4.1.1 實驗室生物安全防護的內容包括安全設備、個體防護裝置和措施（一級防護），實驗室的特殊設計和建設要求（二級防護），嚴格的管理制度和標準化的操作程序及規程。

4.1.2 應將每一特定實驗室從立項、建設到使用維護的全過程中有關生物安全防護綜合措施的內容編入各實驗室的生物安全手冊中。必須設有專職的生物安全負責人。

4.1.3 生物安全防護實驗室根據不同的微生物和防護要求分為四個生物安全防護級別。

4.2 安全設備和個體防護

安全設備和個體防護是確保實驗室工作人員不與致病微生物及其毒素直接接觸的一級屏障。

4.2.1 生物安全柜是最重要的安全設備，形成最主要的防護屏障。實驗室應按要求分別配備I、II、III級生物安全柜。所有可能使致病微生物及其毒素濺出或生產氣溶膠的操作，除實際上不可實施外，都必須在生物安全柜內進行。不得用超干凈工作臺代替生物安全柜。

4.2.2 必要時實驗室應配備其他安全設備，如設置配有排風凈化裝置的排氣罩等，或采用其他不使致病微生物逸出確保安全的設備。

4.2.3 實驗室所配備的離心機應在生物安全柜或本標準4.2.2中所指的其他安全設備中使用，否則必須使用安全密封的專用離心杯。

4.2.4 必須給實驗室工作人員配備必要的個體防護用品。4.3 實驗室設計與建造的特殊要求

包括：實驗室選址、平面布置、圍護結構、通風空調、安全裝置及特殊設備等設計與建造的特殊要求。4.4 安全操作規程

4.4.1 本標準針對不同等級的生物安全防護實驗室所規定的安全操作規程，包括標準的安全操作規程和特殊的安全操作規程（見附錄A），必須在各實驗室的生物安全手冊中明列并加以執行。

4.4.2 針對不同的微生物及其毒素應補充規定相應的特殊安全操作規程，也應在各實驗室的生物安全手冊中明列并加以執行。

4.5 致病微生物及其毒素在實驗室之間的傳遞

致病微生物及其毒素在實驗室之間的傳遞必須嚴格按照國家現行有關管理辦法執行。

4.6 管理制度

4.6.1 實驗室基本管理

4.6.1.1 實驗室內的布置和準入

a)在主實驗室應合理設置清潔區、半污染區和污染區； b)非實驗有關人員和物品不得進入實驗室；

c)在實驗室內不得進食和飲水，或者進行其他與實驗無關的活動；

d)實驗室工作人員、外來合作者、進修和學習人員在進入實驗室及其崗位之前必須經過實驗室主任的批準。4.6.1.2 實驗室工作人員的資格和培訓

a)實驗室的工作人員必須是受過專業教育的技術員。在獨立進行工作前還需在中高級實驗技術人員指導下進行上崗培訓，達到合格標準，方可開始工作；

b)實驗室的工作人員必須被告知實驗室工作的潛在危險并接受實驗室安全教育，自愿從事實驗室工作；

c)實驗室的工作人員必須遵守實驗室的所有制度、規定和操作規程； d)三級和四級生物安全防護實驗室的工作人員在開始工作前必須留本底血清進行有關的檢測，以后定期復檢。如有疫苗必須進行免疫注射。4.6.2 實驗室特殊管理

為避免和處理源于不安全操作引起的意外事故，必須嚴格執行以下原則： 4.6.2.1 針對可能的危險因素，設計保證安全的工作程序。4.6.2.2 事前進行有效的培訓惡化模擬訓練。

4.6.2.3 對于意外事故要能夠提供包括緊急救助或專業性保健治療的措施，足以應付緊急情況。

4.6.2.4 實驗室事故處理：工作人員在操作過程中發生意外，如針刺合切傷、皮膚污染、感染性標本濺及體表和口鼻眼內、衣物污染、污染試驗臺面等均視為安全事故。應視事故類型等不同情況，立即進行緊急處理。具體措施必須形成書面文件并嚴格遵守執行。在緊急處理的同事必須向有關專家和領導匯報，并詳細記錄事故經過和損傷的具體部位和程度等，由專家評估是否需要進行預防性治療。

4.6.3.5 應填寫正式的事故登記表，并按規定報告給國家相應級別的衛生主管部門。

4.7 微生物危害評估

當建設使用傳染性或有潛在傳染性的實驗前，必須進行微生物危害評估。應依據傳染性微生物致病能力的程度、傳播途徑、穩定性、感染劑量、操作時的濃度和規模、實驗對象的來源、是否有動物實驗數據、是否有有效的預防和治療方法等諸因素進行微生物危害評估。4.7.1 通過微生物危害評估確定對象微生物應在哪一級的生物安全防護實驗室中進行操作。

4.7.2 根據危害評估結果，制定相應的操作規程、實驗室管理制度和緊急事故處理辦法，必須形成書面文件并嚴格遵守執行。實驗室的分類、分級及使用范圍

5.1 分類

5.1.1 一般生物安全防護 實驗室（不使用實驗脊椎動物和昆蟲）。5.1.2 實驗脊椎動物生物安全防護實驗室。5.2 分級

每類生物安全防護實驗室根據所處理的微生物及其毒素的危害程度各分為四級。各級實驗室的惡生物安全防護要求依次為：一級最低，四級最高。

5.3 適用范圍

5.3.1 一般生物安全防護實驗室 5.3.1.1 一般生物安全防護實驗室

實驗室結構和設施、安全操作規程、安全設備適用于對健康成年人已知無致病作用的微生物，如用于教學的普通微生物實驗室等。

5.3.1.2 二級生物安全防護實驗室

實驗室結構和設施、安全操作規程、安全設備適用于對人或環境具有中等潛在危害的微生物。

5.3.1.3 三級生物安全防護實驗室

實驗室結構和設施、安全操作規程、安全設備適用于主要通過呼吸途徑使人傳染上嚴重的甚至是致死疾病的致病微生物及其毒素，通常已有預防傳染的疫苗。

艾滋病病毒的研究（血清學實驗除外）應在三級生物安全防護實驗室中進行。5.3.1.4 四級生物安全防護實驗室

實驗室結構和設施、安全操作規程、安全設備適用于對人體具有高度的危險性，通過氣溶膠途徑傳播或傳播途徑不明，目前尚無有效的疫苗或治療方法的致病微生物及其毒素。與上述情況類似的不明微生物，也必須在四級生物安全防護實驗室中進行。待有充分數據后再決定此種微生物或毒素應在四級還是在較低級別的實驗室中處理。

5.3.2 實驗脊椎動物生物安全防護實驗室，其適用微生物范圍與同級的一般生物安全防護實驗室相同。一般生物安全防護實驗室的基本要求

6.1 一級神武安全防護實驗室 6.1.1 安全設備和個體防護

6.1.1.1 一般無須使用生物安全柜等專用安全設備。6.1.1.2 工作人員在實驗室應穿工作服，戴防護眼鏡。6.1.1.3 工作人員手上有皮膚破損或皮疹時應戴手套。6.1.2 實驗室設計和建造的特殊要求

6.1.2.1 每個實驗室應設洗手池，宜設置在靠近出口處。

6.1.2.2 實驗室圍護結構內表面應易于清潔。地面應防滑、無縫隙、不得鋪設地毯。

6.1.2.3 實驗臺表面應不透水，耐腐濁、耐熱。

6.1.2.4 實驗室中的家具應牢固。為易于清潔，各種家具和設備之間應保持一定間隙。應有專門放置生物廢棄物容器的臺（架）。

6.1.2.5 實驗室如有開啟的窗戶，應設置紗窗。6.2 二級生物安全防護實驗室 6.2.1 安全設備和個體防護

6.2.1.1 可能產生致病微生物氣溶膠或出現濺出的操作均應在生物安全柜（II級生物安全柜為宜），或其他物理抑制設備中進行，并使用個體防護設備。

6.2.1.2 處理高濃度或大容量感染性材料均須在生物安全柜（II級生物安全柜為宜）或其他物理抑制設備中進行，并使用個體防護設備。

上述材料的離心操作如果使用密封的離心機轉子或安全離心杯，且它們只在生物安全柜中開閉和裝載感染性材料，則可在實驗室中進行。

6.2.1.3 當微生物的操作不可能在生物安全柜內進行而必須采取外部操作時，為防止感染性材料濺出或霧化危害，必須使用面部保護裝置（護目鏡、面罩、個體呼吸保護用品或其他防濺出保護設備）。

6.2.1.4 在實驗室中應穿著工作服或罩衫等防護服。離開實驗室時，防護服必須脫下并留在實驗室內。不得穿著外出，更不能攜帶回家。用過的工作服應先在實驗室中消毒，然后統一洗滌或丟棄。

6.2.1.5 當手可能接觸感染材料、污染的表面或設備時應戴手套。如可能發生感染性材料的溢出或濺出，宜戴兩副手套。不得戴著手套離開實驗室。工作完全結束后方可除去手套。一次性手套不得清洗和再次使用。

6.2.2 實驗室設計和建造的特殊要求

6.2.2.1 生物安全防護二級實驗室必須滿足本標準6.1.2中各款的要求。6.2.2.2 應設置實施各種消毒方法的設施，如高壓滅菌鍋、化學消毒裝置等對廢棄物進行處理。

6.2.2.3 應設置洗眼裝置。

6.2.2.4 實驗室門宜帶鎖、可自動關閉。6.2.2.5 實驗室出口應有發光指示標志。

6.2.2.6 實驗室宜有不少于每小時3~4次的通風換氣次數。6.3 三級生物安全防護實驗室 6.3.1 安全設備和個體防護

6.3.1.1 實驗室中必須安裝II級或II級以上生物安全柜。

6.3.1.2 所有涉及感染性材料的操作應在生物安全柜中進行。當這類操作不得不在生物安全柜外進行時，必須采用個體防護與使用物理抑制設備的綜合防護措施。

6.3.1.3 在進行感染性組織培養、有可能產生感染氣溶膠的操作時，必須使用個體防護設備。

6.3.1.4 當不能安全有效地將氣溶膠限定在一定范圍內時，應使用呼吸保護裝置。

6.3.1.5 工作人員在進入實驗室工作區前，應在專用的更衣室（或緩沖間）穿著背開式工作服或其他防護服。工作完畢必須脫下工作服，不得穿工作服離開實驗室。可再次使用的工作服必須先消毒后清洗。

6.3.1.6 工作時必須戴手套（兩副為宜）。一次性手套必須先消毒后丟棄。6.3.1.7 在實驗室中必須配備有效的消毒劑、眼部清洗劑或生理鹽水，且易于取用。可配備應急藥品。

6.3.2 實驗室設計和建造的特殊要求 6.3.2.1 選址

三級省區安全防護實驗室可與其他用途房屋設在一棟建筑物中，但必須自成一區。該區通過隔離門與公共走廊或公共部位相隔。

6.3.2.2平面布局

a)三級生物安全防護實驗室的核心區包括實驗間及與之相連的緩沖間。b)緩沖間形成進入實驗間的通道。必須設兩道連鎖門，當其中一道門打開時，另一道門自動處于關閉狀態。如使用電動連鎖裝置，斷電時兩道門均必須處于可打開狀態。在緩沖間可進行二次更衣。

c)當實驗室的通風系統不設自動控制裝置時，緩沖間面積不宜過大，不宜超過實驗間面積的八分之一。

d)II級或III級生物安全柜的安裝位置應遠離實驗間入口，避開工作人員頻繁走動的區域，且有利于形成氣流由“清潔”區域流向“污染”區域的氣流流型。6.3.2.3 維護結構

a)實驗室（含緩沖間）圍護結構內表面必須光滑耐腐蝕、防水，以易于消毒清潔。所有縫隙必須加以可靠密封。b)實驗室內所有的門均可自動關閉。、c)除觀察窗外，不得設置任何窗戶。觀察窗必須為密封結構，所有玻璃為不碎玻璃。

d)地面應無滲漏，光潔但不滑。不得使用地磚和水磨石等有縫隙地面。e)天花板、地板、墻間的交角均為圓弧形且可靠密封，施工時應防止昆蟲和老鼠鉆進墻腳。6.3.2.4 通風空調

a)必須安裝獨立的通風空調系統以控制實驗室氣流方向和壓強梯度。該系統必須確保實驗室使用時，室內空氣除通風排風管道經高效過濾排出外，不得從實驗室的其他部位或縫隙排向室外；同時確保實驗室內的氣流由“清潔”區域流向“污染”區域。進風口和排風口的布局應使實驗區內的死空間降低到最小程度。

b)通風空凋系統為直排系統，不得采用部分回風系統。

c)環境參數：相對于實驗室外部，實驗室內部保持負壓。實驗間的相對壓強以-30Pa~-40Pa為宜，緩沖間的相對壓強以-15Pa~-20Pa為宜。實驗室內的溫、濕度以控制在人體舒適范圍為宜，或根據工藝要求而定。實驗室內的空氣潔凈度以GB50073-2001《潔凈廠房設計規范》中所定的七級至八級為宜。實驗室人工照明應均勻，不眩目，照度不低于500lx。

d)為確保實驗室內的氣流由“清潔”區域流向“污染”區域，實驗室內不應使用雙側均勻分布的排風口布局。不應采用上送上排的通風設計。由生物安全柜排出的經內部高效過濾得空氣可通過系統的排風管直接排至大氣，也可送入建筑物的排風系統。應確保生物安全柜與排風系統的壓力平衡。

e)實驗室的進風應經初、中、高三級過濾。

f)實驗室的排風必須高效過濾或加其他方法處理后，以不低于12m/s的速度直接向空中排放。該排風口應遠離系統進風口位置。處理后的排風也可排入建筑物的排風管道，但不得被送回到該建筑物的任何部位。

g)進風和排風高效過濾器必須安裝設在圍護結構上的風口里，以避免污染風管。

h)實驗室的通風系統中，在進風和排風總管處應安裝氣密型調節閥門，必要時可完全關閉以進行室內化學熏蒸消毒。

i)實驗室的通風系統中所使用的左右部件均必須為氣密型。所使用的惡高效過濾器不得為木框架。

j)應安裝風機啟動自動聯鎖裝置，確保實驗室啟動時先開排風機后開送風機。關閉時先關送風機后關排風機。k)不得在實驗室內安裝分體空調器。6.3.2.5 安全裝置及特殊設備

a)必須在主實驗室內設置II級或III級生物安全柜。其安裝位置應滿足6.3.2.5d)中的要求。

b)連續流離心機或其他可能生產氣溶膠的設備應置于物理抑制設備之中，該裝置應能將其可能生產的惡氣溶膠經高效過濾器過濾后排出。在實驗室內所必須設置的所有其他排風裝置（通風櫥、排氣罩等）的排風均必須經過高效過濾器過濾后方可排出。其室內布置應有利于形成氣流由“清潔”區域流向“污染”區域的氣流流型。

c)實驗室中必須設置不產生蒸汽的高壓滅菌鍋或其他消毒裝置。

d)實驗間與外部應設置傳遞窗。傳遞窗雙門不得同時打開，傳遞窗內應設物理消毒裝置。感染性材料必須放置在密閉容器中方可通過傳遞窗傳遞。e)必須在實驗室入口處的顯著位置設置壓力顯示報警裝置，顯示實驗間和緩沖間的負壓狀況。當負壓指示偏離預設區間必須能通過聲、光等手段向實驗室內外的人員發出警報。可在該裝置上增加送、排風高效過濾器氣流阻力的顯示。

f)實驗室啟動工作期間不能停電。應采用雙路供電電源。如難以實現，則應安裝停電時可自動切換的后備電源或不間斷電源，對關鍵設備（生物安全柜、通風櫥、排氣罩以及照明等）供電。

g)可在緩沖間設洗手池。洗手池的供水截門必須為腳踏、肘動或自動開關。洗手池如設在主實驗室，下水道必須與建筑物的下水管線分離，且有明顯標志。下水管必須安裝防回流裝置。不得在實驗室內安設地漏。6.3.2.6 其他

a)實驗臺表面應不透水，耐腐蝕、耐熱。

b)實驗室中的家具應牢固。為易于清潔，各種家具和設備之間應保持一定間隙。應有專門放置生物廢棄物容器的臺（架）。家具和設備的邊角和突出部位應光滑、無毛刺，以圓弧形為宜。

c)所需真空泵應放在實驗室內。真空管線必須裝置在線高效過濾器。d)壓縮空氣等鋼瓶應放在實驗室外。穿過圍護結構的管道與圍護結構之間必須用不收縮的密封材料加以密封。氣體管線必須裝置在線高效過濾器和防回流裝置。

e)實驗室中應設置洗眼裝置。f)實驗室出口應有發光指示標志。g)實驗室內外必須設置通訊系統。

h)實驗室內的實驗記錄等資料應通過傳真機發送至實驗室外。6.4 四級生物安全防護實驗室

四級生物安全防護實驗室分為：安全柜型實驗室和穿著正壓服型實驗室。在安全柜型實驗室中，所有微生物的操作均在III級生物安全柜中進行。在穿著正壓服型實驗室中，工作人員必須穿著特殊的正壓服式保護服裝。

6.4.1 安全設備和個體防護

6.4.1.1 在實驗室中所有感染性材料的操作都必須在III級生物安全柜中進行。如果工作人員穿著整體的由生命維持系統供氣的正壓工作服，則相關操作可在II級生物安全柜中進行。

6.4.1.2 所有工作人員進入實驗室時都必須換上全套實驗室服裝，包括內衣、內褲、襯衣或連衫褲、鞋和手套等。所有這些實驗室保護服在淋浴和離開實驗室前均必須在更衣室脫下。

6.4.2 安全柜型實驗室設計和建造的特殊要求 6.4.2.1 選址。實驗室應建造在獨立的建筑物內或實驗室建筑物內獨立的區域。6.4.2.2平面布局

a)實驗室核心區域由安放有III級生物安全柜的房間（安全柜室）和進入通道組成。進入通道前至少有三個部分，依次為外更衣室、淋浴室和內更衣室。任何相鄰的門之間都有自動連鎖裝置，防止兩個相鄰的門被同時打開。對于不能從更衣室攜帶進出安全柜室的材料、物品和器材，應在安全柜室墻上設置具有雙門結構的高壓滅菌鍋，并有浸泡消毒槽、熏蒸室或帶有消毒裝置的通風傳遞窗，以便進行傳遞或消毒。必須設置帶氣閘室的緊急出口通道。

b)安全柜室四周可設置緩沖區，為環形走廊或緩沖房間，屬核心區域的一部分。緩沖區建設要求同三級生物安全防護實驗室。6.4.2.3 圍護結構

a)安全柜房間和內側更衣室的墻壁、地板、天花板等內部應形成密封的內殼。地板應整體密封，墻角成圓弧形。房間的內表面應防水、耐腐蝕。結構內所有的縫隙都應密封。盡量減小安全柜室和內更衣室門周圍的縫隙并可密封以利消毒。安全柜室地板上所有的下水管 都直接通往液體消毒系統，下水道口和其他服務管線安裝高效過濾器并防止害蟲進入。

b)進入實驗室的門可自動關閉，可以上鎖。所有在實驗室內外傳遞物品的設備都必須為雙開門結構，兩門事件也必須有自動連鎖裝置。c)任何窗戶都要求防破碎并密封。

d)在實驗室的墻洞上安裝用于對III級上午安全柜和安全柜室傳遞出來的物品進行消毒的雙開門高壓滅菌鍋。其外門在實驗室外開啟。縫隙必須良好密封。6.4.2.4 通風空調

a)必須安裝精心設計建造的直排式通風系統。該系統進風和排風設計應確保定向的氣流由最小危險區流向最大潛在危險區。進風口和排風口的布局使實驗區內的死空間降低到最小程度。

b)必須監測相鄰區域的壓差和氣流流向，并安裝報警器。在外更衣室的入口處安裝壓強儀表盤，顯示和監測實驗室內各區的壓強或壓差和進風、排風的風量。

c)必須設計安裝通風系統的自動控制和警報裝置以確保實驗室內不出現正壓并保持各房間壓強和壓差正常。III級生物安全柜的排風必須直接與排風管道相連。排風管道必須單獨設置，不得與建筑物排風系統相連。d)環境參數：安全柜室必須保持負壓程度最高，其相對壓強不得高于-60Pa；安全柜室、內更衣室、淋浴室和外更衣室的相對壓強依次增高，相鄰房間之間應有壓差，保持在10~15Pa之間。核心區域的空氣潔凈度以七級至八級為宜。實驗室人工照明應均勻，不眩目，照度不低于500lx。e)進風為三級過濾系統，最后一級必須經過高效過濾器過濾。

f)來自整個核心區域的排風必須連續經過兩個高效過濾器處理。排風口應遠離實驗室區和進風口。

g)進風和排風高效過濾器必須安裝在實驗室各房間設在圍護結構上的風口里，以避免污染風管。高效過濾器風口結構必須在更換高效過濾器之前實現就地消毒。或采用可在氣密袋中進行更換的過濾器結構，以后再對高效過濾器進行消毒或焚燒。每臺高效過濾器安裝前后必須進行檢測，運行后每年也必須進行一次檢測。6.4.2.5 安全裝置及特殊設備

a)安全柜室必須設置III級生物安全柜。

b)高壓滅菌鍋的門必須自動控制，只有在滅菌循環完成后，其外門方可開啟。

c)必須提供雙開門的液體浸泡槽、熏蒸消毒室或用于消毒的通風氣閘室，對來自III級生物安全柜和安全柜室的不能高壓消毒的物品進行消毒，使其安全進出。

d)如果有中央真空管線系統，不應在安全柜室以外的空間使用。在線的高效過濾器盡可能接近每個使用點或截門處。濾器應易于現場消毒或更換。其他通往安全柜室的氣、液管線要求安裝保護裝置以防止回流。e)自內更衣室（含衛生間），安全柜室水池下水，地漏以及高壓消毒室和其他來源流出的液體在排往下水道之前，必需經過消毒，最好用加熱消毒法。地漏必須有充滿對被實驗傳染性物質有效的化學消毒劑的水封，它們直接通往液體消毒系統。下水道口和其他服務管線均應安裝高效過濾器。自淋浴室和外更衣室、廁所排出的液體可以不經過任何處理直接排到下水道中。對液體廢棄物的消毒效果必須經過證實。

f)必須為實驗室的核心區（安全柜室、內更衣室、淋浴室u和外更衣室）的通風系統、報警器、照明、進出控制和生物安全柜設置可以自動啟動的緊急電源。6.4.2.6 其他

a)工作臺表面應無縫或為密封的表面。應不透水，耐腐蝕、耐熱。

b)實驗室的家具應簡單，為開放結構，且牢固。實驗臺、安全柜和其他設備之間留有空間以便能夠清理和消毒。椅子和其他設施表面應鋪上非纖維材料使之容易消毒。家具和設備的邊角和突出部位應光滑、無毛刺，以圓弧形為宜。

c)在安全柜室、內外更衣室近門處安裝非手動操作的或自動洗手池。d)實驗室與外部必須設有通訊系統，宜設閉路電視系統。

e)實驗室內的實驗記錄等資料必須通過傳真機發送至實驗室外。6.4.3 穿著正壓服型實驗室設計和建造的特殊要求 6.4.3.1 選址：實驗室應建造在獨立的建筑物內或實驗室建筑物內獨立的區域。6.4.3.2平面布局 a)實驗室核心區域由安放有II級生物安全柜的房間（主實驗室）和進入通道組成。進入通道包括更衣區和消毒區。更衣區依次為外更衣室、淋浴室和內更衣室。消毒區為化學淋浴室，工作人員離開主實驗室時首先經過化學淋浴消毒正壓防護服表面。核心區任何相鄰的門之間都有自動連鎖裝置，防止兩個相鄰的門被同時打開。對于不能從更衣室攜帶進出主實驗室的材料、物品和器材，應在主實驗室墻上設置具有雙門結構的高壓滅菌鍋、浸泡消毒槽、熏蒸室或帶有消毒裝置的通風傳遞窗，以便進行傳遞或消毒。必須設置帶氣閘室的緊急出口通道。b)同本標準6.4.2.2b)中的要求。6.4.3.3 圍護結構：與本標準6.4.2.3中各款的要求相同。6.4.3.4 通風空調

a)實驗區必須保持負壓程度最高，其相對壓強不得高于-80Pa；實驗區、化學消毒淋浴室、內更衣室、淋浴室和外更衣室的相對壓強依次增高，相鄰房間之間保持10Pa~15Pa的壓差。核心區域的空氣潔凈度以七級至八級為宜。b)除以上述條款外，其他與本標準6.4.2.3中各款的要求相同。6.4.3.5 安全裝置及特殊設備

a)主實驗室必須設置至少為II級的生物安全柜。

b)進入實驗室的工作人員必須穿著正壓防護服，由高效過濾器提供保護的生命支持系統供給呼吸用氣。生命支持系統包括提供超量呼吸氣體的正壓供氣裝置，報警器和緊急支援氣罐。工作服內氣壓相對周圍環境為持續正壓。必須為生命支持系統設置自動啟動的緊急電源。c)除上述條款外，其他與本標準6.4.2.5中各款的要求相同。

6.4.3.6 其他：與本標準6.4.2.6中各款的要求相同 實驗脊椎動物生物安全防護實驗室

7.1 在設計實驗脊椎動物安全防護實驗室時必須同時滿足標準中相應級別生物安全防護實驗室和GB14925-2001《實驗動物環境及設施》中的要求。

7.2 在設計實驗脊椎動物生物安全防護實驗室時必須充分考慮動物活動本身產生的危險（如產生氣溶膠，撕咬抓撓對人的危害等），并在安全操作規程、安全設備和個體防護、實驗室設計建設方面采取必要措施。

7.3 使用實驗脊椎動物的生物安全防護實驗室必須與一般動物繁殖設施實施物理隔離。

7.4 使用實驗脊椎動物生物安全防護實驗室中的動物必須置于帶有凈化通風裝置的負壓箱籠系統內。

7.5 四級實驗脊椎動物生物安全防護實驗室中的動物，在安全柜型實驗室中必須置于III級生物安全柜中；在穿著正壓服型實驗室中，工作人員必須穿著正壓服，動物則必須置于帶有凈化通風裝置的負壓箱籠系統內。生物危險標志使用 8.1 生物危險標志

8.2生物危險標志的使用

8.2.1 在二級以上的生物安全防護實驗室的入口明顯位置貼有生物危險標志，并表明級別。

8.2.2 所有盛裝傳染性物質的容器表面明顯位置處必須貼有生物危險標志，并按所在生物安全防護實驗室的級別表明相同的級別。新建三級和四級生物安全防護實驗室的驗收和現有生物安全防護實驗室的檢測

9.1 新建三級和四級生物安全防護實驗室的驗收和啟用。分為工程竣工驗收、專家組驗收和批準啟用三個階段。工程竣工驗收后，新建的三級和四級生物安全防護實驗室必須先由專家組進行驗收，并提出驗收報告，然后經有關主管部門批準后方可啟用。

9.1.1 專家組驗收

專家組驗收時必須進行文件審查、現場實地驗收檢查和對工作人員的抽查考核，并提出驗收報告。

9.1.1.1 專家組驗收時必須審查的文件 a)立項報告和相關文件； b)實驗微生物危害評估報告；

c)設計任務書、設計說明和設計圖紙。如已納入基建項目，基建程序所要求必備的其他文件；

d)可部分參照JGJ 71-1990潔凈室施工及驗收規范進行竣工驗收和檢測報告；

e)第三方檢測報告，包括各房間壓差、潔凈度、噪聲和排風高效空氣過濾器檢漏等；

f)實驗室使用和操作技術規程； g)實驗室管理制度；

h)實驗微生物操作規程（每種一份）； i）緊急情況處理規程；

j)工作人員（含本人簽字）登記表； k)實驗室內儀器登記表； l)工作 人員培訓記錄；

m)工作人員體檢（含血清檢查）和免疫接種登記表；

以上（f~m）各項應匯總裝訂成一冊，封面標題為“生物安全手冊”。登記表和記錄部分應留有足夠空間供后續之用。

n)實驗室使用登記本（工作日志）o）緊急情況登記和處理記錄本。9.1.1.2 實驗室工作人員抽查考核。

在驗收過程中應對工作人員以口試或筆試的形式進行抽查，抽查人數不得少于工作人員總數的四分之一。

9.2 現用三級和四級生物安全防護實驗室和II級生物安全柜的檢測

9.2.1 現用三級和四級生物安全防護實驗室的圍護結構、通風系統（含更高效過濾器）維修后，以及生物安全柜移動或檢修后，必須進行重新檢測（含生物安全柜）。檢測根據本標準和JGJ 71-1990的要求和設計任務書的指標進行。

9.2.2 現用三級和四級生物安全防護實驗室啟用后每年進行一次年度檢測。9.2.3 各級生物安全防護實驗室中使用的II級生物安全柜必須每年進行一次年度現場檢測（見附錄B）。現用三級和四級生物安全防護實驗室的使用和維護 10.1 現用三級和四級生物安全保護實驗室的使用和維護必須按本標準和實驗室生物安全手冊的要求進行。

10.2 對已通過驗收的實驗室中與生物安全有關的設施和設備不能擅自進行改動。

10.3 如確需變更實驗室的結構和設備，必須經有關專家論證和主管部門批準。10.4 實驗室應由專業人員在保證安全的條件下進行應急和定期檢修與保養。

生物制品命名規程

Requirements for Terminology of Biologics 生物制品的定義

生物制品是應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質工程、發酵工程等生物技術獲得的微生物、細胞以及各種動物和人源的組織和液體等生物材料制備，用于人類疾病預防、治療和診斷的藥品。目前，我國人用生物制品包括外診斷制品以及其他活性制劑（包括毒素、抗原、變態反應原、單克隆抗體、重組DNA產品、抗原一抗體復合物、免疫調節劑、微生態制劑等）。生物制品的種類

根據各種制品的組成及用途分類如下。2.1 疫苗（Vaccines）

2.1.1 細菌類疫苗（Bacterial Vaccines）

由有關細菌、螺旋體或其衍生物制成的減毒活疫苗、滅活疫苗、重組DNA疫苗、亞單位疫苗等，如卡介苗、傷寒Vi多糖疫苗、破傷風疫苗（類毒素）等。

2.1.2 病毒類疫苗（Viral Vaccines）

由病毒、衣原體、立克次體或其衍生物制成的減毒活疫苗、滅活疫苗、重組DNA疫苗、亞單位疫苗等，如麻疹減毒活疫苗、重組（CHO細胞）乙型肝炎疫苗等。

2.1.3 聯合疫苗（Combined Vaccines）

由兩種或兩種以上疫苗抗原原液配制成的具有多種免疫原性的滅活疫苗或活疫苗，如百日咳、白喉、破傷風聯合疫苗（DTP），麻疹、流行性腮腺炎、風疹聯合疫苗（MMP）等。

2.2 抗毒素及免疫血清（Antitoxin and Antisera）

由特定抗原免疫動物所得血漿制成的抗毒素或免疫血清，如破傷風抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治療或被動免疫預防。

2.3 血液制品（Blood Products）

由健康人的血漿或特異免疫人血漿分離、提純或由重組DNA技術制成的血漿蛋白組成或血細胞組分制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細胞濃縮物等，用于診斷、治療或被動免疫預防。

2.4 細胞因子（Cytokines）及重組DNA產品（Recombinant DNA Products）由健康人血細胞增殖、分離、提純或由重組DNA技術制成的多肽類或蛋白質類制劑，如干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF）、紅細胞生成素（EPO）等，用于治療。2.5 診斷制品（Diagnostic Reagents）2.5.1 體外診斷制品

由特定抗原、抗體或有關生物物質制成的免疫診斷試劑或診斷試劑盒，如傷寒、副傷寒、變形桿菌（OX19、OX2、OXK）診斷菌 液，沙門氏菌屬診斷血清，HBsAg酶聯免疫診斷試劑盒等，用于體外免疫診斷。

2.5.2 體內診斷制品

由變態反應原或有關抗原材料制成的免疫診斷試劑，如卡介菌純蛋白衍生物（BCG-PPD）、布氏菌純蛋白衍生物（RB-PPD）、錫克試驗毒素、單克隆抗體等，用于體內免疫診斷。

2.6 其他制品（Else Products）

由有關生物材料或特定方法制成，不屬于上述5類的其他生物制劑，用于治療或預防疾病。如治療用A型肉毒毒素制劑、微生態制劑和卡介菌多糖、核算制劑等。生物制品的命名 3.1 命名原則

參照中國生物制品傳統命名及WHO規程命名方式，制品的基本名稱一般可由三個部分組成。第一部分列出（有時不列）制法或群及型別（如重組、A群）等 冠語；第二部分列出制品所針對的疾病（如麻疹、傷寒等）或微生物名（如沙門氏菌等），或組成成分（如Vi多糖）或人名（如卡介、錫克等），或起始材料（如人血、CHO細胞等）；第三部分列出制品種類（如疫苗、抗毒素、診斷試劑等）。基本名稱的模式簡列如下：

（制法或群、型別）+（病名、微生物名、組分、人名或材料）+（品種名）以上僅為一般原則。對各個具體制品的命名，尚需參照以下方法及各類制品命名舉例擬定，并可按制品特點對第一、二部分作出取舍。

3.2命名方法 3.2.1 制造方法

3.2.1.1 制法一般不標明。但一種制品存在多種制造方法者需標明，如重組DNA者，則加“重組”，以與非重組制品相區別。如麻疹減毒活疫苗、重組（酵母）乙型肝炎疫苗、人血白蛋白（低溫乙醇蛋白分離法）。

3.2.1.2 液體制劑者不需加“液體”二字，如同時有液體制劑和凍干 制劑者，凍干制劑應加“凍干”二字，如只有凍干制劑，按國際慣亦可加“凍干”二字。如鉤端螺旋體疫苗、傷寒Vi多糖疫苗、凍干人凝血因子VIII。

3.2.2 用法與用途

3.2.2.1 一般用法均不要標明。特定途徑是用者必須標明。如皮內注射用卡介苗、靜脈注射用人免疫球蛋白（pH4）。

3.2.2.2 預防用制品均不要在基本名稱前標明預防用。

3.2.2.3 細菌類治療用制品可在基本名稱后加“制劑”二字。如治療用短棒狀桿菌制劑、雙歧桿菌活菌制劑。

3.2.2.4 成人用或青少年用制品，可在基本名稱后用括號注明。

3.2.2.5 預防人、畜共患疾病的同名同型制品應標明人用，以與獸用制品相區別。

3.2.2.6 體內診斷用制品一般不加診斷字樣。如結核菌素純蛋白衍化物（TB-PPD、錫克試驗毒素。

3.2.3 多聯、多價與群、型

3.2.3.1 一種制劑包含幾個不同抗原成分的制品，應于制品種類前加“聯合”二字。如吸附無細胞百日咳、白喉、破傷風（DTPa）聯合疫苗，麻疹、腮腺炎、風疹（MMR）聯合疫苗。

3.2.3.2 一種制劑包含同一制品的不同群、型別者，應與制品種類前加“多價或n價”字樣，并加括號注明群、型名稱。如雙價腎綜合征出血熱滅活疫苗。

3.2.4 品種前加形容詞

為進一步闡明制品的性質，必要時在基本名稱的品種前加滅活、活、純化等形容詞。如麻疹減毒活疫苗、乙型腦炎滅活疫苗、I型腎綜合征出血熱純化疫苗。

3.3 新生物制品名稱、商品注冊名稱及其他

新生物制品的命名應參考上述原則及方法。各制品的商品注冊名稱由生產單位自定，并申報國家贗品管理當局。制品譯名一律使用英語。有關生物制品規程的術語及用于

為統一規程用語及術語，參照中國GMP、WHO規程及WHO《生物制品規程詞匯》制定《生物制品規程部分術語及用語的含義》作為附錄。

附錄：生物制品規程部分術語及用于的含義

生產（制造）（Production, Manufacturing）藥品、生物制品生產（制造）過程中的全部操作步驟。

生產單位（Production Unit，Manufacturer）通指生產（制造）藥品、生物制品的研究所、企業或公司等單位。

國家藥品管理當局（NCL，National Control Authority）主管藥品、生物制品質量標準、質量保證和質量檢驗與監督的國家權威職能機構。

國家藥品檢定機構（NCL，National Control Laboratory）隸屬于NCA，負責對國產及進口藥品、生物制品進行質量檢驗、質量控制和質量監督的國家專業機構。

藥品（Pharmaceutical Products）指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能，并規定有適應癥、用法和用量的物質，包括藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。含義詳見《藥品生產質量管理規范》（1992）第七十六條。

生物制品（Biological Products, Biological Substances）含義詳見本版規程通則《生物制品命名規程》。

疫苗（Vaccine）通指用于免疫接種的病毒類疫苗（原稱疫苗）、細菌類疫苗（原稱菌苗或類毒素）。如麻疹減毒活疫苗、A群腦膜炎球菌多糖疫苗、吸附破傷風疫苗等。

聯合疫苗（Combined Vaccine）指兩種或兩種以上疫苗原液按特定比例配合并加入適量吸附劑或穩定劑制成的具有多種免疫原性的疫苗。如白喉、破傷風聯合疫苗，百日咳、白喉、破傷風聯合疫苗、麻疹、流行性腮腺炎、風疹聯合疫苗等。

二價疫苗及多價疫苗（Bivalent Vaccine;Polyvalent Vaccine）由單一型（或群）抗原成分組成的疫苗通稱單價疫苗。由二個或二個以上同一種但不同型（或群）抗原合并組成的含有二價或多價抗原成分的一種疫苗，則分別稱為二價疫苗或多價疫苗。

重組DNA制品（Recombinant DNA Products, rDNA Product）將分離提取得可表達有免疫原性或治療性物質的目的基因（DNA）插入適宜的質粒載體，爾后導入選定的受體細胞（哺乳動物的、酵母的、大腸桿菌的或昆蟲的）中進行增殖，由培養分泌物或細胞破碎物中提取精制目的基因產物，制成用于預防、治療或診斷的生物制品稱重組DNA制品，簡稱重組制品（此類制品原稱基因工程制品）。

血液制品（Blood Products）由健康人的血漿或特異免疫人血漿分離、提純或由重組DNA技術制成的血漿蛋白組分或血細胞組分制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細胞濃縮物等，用于診斷、治療或被動免疫預防。

國家標準品（Biological Standards）系用WHO正式頒布的標準品標定國家或某一實驗室的生物標準品，經過協作研究和檢定，準確標明國際單位（IU），其穩定性高，并經國家藥品管理當局批準，成為國家生物標準品（National Biological Standards）。

國家參考品（Biological Reference Reagents）一般為生物學診斷試劑或診斷用生物物質，或用于鑒定微生物及其衍生物或診斷疾病的高度特異血清。這些生物參考品未經定其國際單位，一般只用于鑒別試驗，不用于活性或效價的定量測定，然而，某些參考品（例如用于麻疹疫苗滴定或類毒素絮狀單位測定的參考品）用于定量測定。國際生物參考品由WHO分發；國家生物參考品由國家藥品管理當局認可和分發。

物料（Materials）泛指原料、輔料、單一收獲物（液）、原液、中間產品、半成品、包裝材料等。

原料（Raw Materials, Source Materials）藥品、生物制品生產過程中使用的所有投入物料，包括生物材料和化學材料，輔料除外。

輔料（Additives, Supplement Materials）指生產藥品、生物制品調配處方時所用的賦形劑和附加劑。

包裝材料（Packaging Materials）指成品內外包裝物料、標簽、防偽標志和使用說明。

血液（或稱全血）（Blood，Whole Blood）采集于含有抗凝劑溶液中的血液。抗凝溶液中可含或不含營養物（如葡萄糖或腺嘌呤等）。

血漿（Plasma）血液采集于含有抗凝劑的接收容器中，分離血細胞后保留的液體部分；或在單采漿過程中抗凝血液經連續過濾或離心分離后的液體部分。

單采血漿術和單采細胞術（Plasmapheresis and Cytapheresis）用物理學方法由全血分離出血漿或一種或多種血細胞組分，并將其余組分回輸給供血員的操作技術。

載體（Carrier）系一種通常為蛋白質的分子。將其作為載體，使另一微生物多糖以化學方法連接其上，以誘生T-細胞免疫應答，改善多糖的體液免疫應答。

載體（DNA）（Vector）系一種DNA片段，它可在宿主細胞內引致自身復制，其他DNA分子也可與之連接擴增。很多載體是細菌質粒，在某些情況下，一種載體在導入細胞后可與宿主細胞染色體整合，并在宿主組織生長和繁殖過程中保持其模式。

質粒（Plasmid）系一種能自主復制的環狀額外染色體DNA元件。它通常攜帶一定數量的基因，其中有些基因可授予抗生素的抗性，該抗性常用于判斷生物體是否含有此種質粒，從而識別生物體。

減毒株（Attenuated Strains）一種細菌或病毒，其對特定宿主的毒力已被適當減弱或已消失。

原始種子批（Primary Seed Lot）一定數量的已驗明其來源、歷史和生物學特性并經臨床研究證明其安全性和免疫性良好的病毒株（或菌株）或用于制備原疫苗（Original Vaccine）的活病毒（或菌體）懸液。該懸液應加工為單一批，以確保其組成均一，并經充分鑒定。原始種子批用于制備主種子批。

原疫苗（Original Vaccine）指按生產單位技術規范制備的疫苗，在臨床試驗中使安全和有免疫原性的。

主種子批（Master Seed Lot）一定數量的來自原始種子批地病毒株（或菌株）或用于制備原疫苗（Original Vaccine）的活病毒（或菌體）懸液。該懸液應加工為單一批，以確保其組成均一，并經全面鑒定。主種子批用于制備疫苗生產用的工作種子批。

工作種子批（Working Seed Lot）按NCA批準的方法，從主種子批傳代而得到的活病毒或細菌。工作種子批用于生產疫苗。

細胞株（Cell Strains）系復制能力有限的細胞群。該細胞群接種于實驗動物時不能產生腫瘤，并具有來源組織的胞核性和貼壁細胞依賴性。

細胞庫（Cell Bank）系用來培養生產連續多批制品的細胞系統，該細胞系來源于經充分鑒別和證明無外源因子的一個原始細胞庫（Primary Cell Bank ,PCB）和一個主細胞庫（Master Cell Bank，MCB）。從主細胞庫中取一定數量容器的細胞制備工作細胞庫。關于有限傳代次，應驗證超過常規生產所到達的有效傳代次或群體倍增數。

原始細胞庫（Primary Cell Bank ,PCB）一定量經過充分鑒定的人、動物或其他來源的細胞；源自單一組織或細胞分裝于容器內，組成應均一，凍存于-130攝氏度或以下，其中一支（瓶）或多支（瓶）可用于制備主細胞庫（Master Cell Bank，MCB）。

主細胞庫（Master Cell Bank，MCB）經過充分鑒定一定量的人、動物或其他來源且保存適宜的細胞，一般是由原始細胞庫（Primary Cell Bank）的細胞制備而成，分裝于容器內，組成應均一，保存于-130攝氏度或以下，通常用于制備工作細胞庫（Working Cell Bank, WCB）。

工作細胞庫（Working Cell Bank, WCB）由有限傳代水平的主細胞庫制備而來的均一性細胞懸液，分裝適宜體積于多個容器中，適當保存，常凍存于-130攝氏度或以下，其中一支（瓶）或多支（瓶）可用于生產。所有容器處理相同，其中一支（瓶）或多支（瓶）一旦由貯存庫中移出后，不得返回原種子貯存庫中。實際上，細胞種子是通過亞培養擴增至一定代次（或適宜的群體倍增數）后，由制造單位選定并由國家藥品管理當局批準。此細胞合并后分裝于安瓿，并低溫保存于WCB。

細胞系（Cell Line）系由第一次亞培養或由系列傳代培養中任何階段制備的細胞群（非原始培養細胞）。該細胞群通常是非均質的。

傳代細胞系（Continuous Cell Lines, Established Cell Lines）系在體外能無限繁殖的細胞群，不具有來源組織的胞核性和貼壁細胞依賴性。

外源因子（Adventitious Agents, Extraneous agents）存在于接種物，細胞基質及（或）生產制品所用的原材料及制品中的污染物，包括細菌、真菌、支原體和外源性病毒。

原始細胞培養物（Primary Cell Culture）直接由組織制備的細胞培養物。

單一收獲物（Single Harvest）在單一輪生產或一個連續工時中，用同一病毒或細菌株接種于基質（一組動物或一批細胞或一批培養基）并一起培養、收貨的一定量病毒 或細菌懸液、病毒或其他目的生物物質。

原液（Bulk）系指用于制造最終配制物（Final Formulation）或半成品（Final Bulk）的均一物質。由一次或多次單一收獲物而得到，一般需要純化并可能配制一批或多批半成品。如屬微生物，通常視為原懸液（Bulk Suspension）。如原液已濃縮，經稀釋成為半成品。對于多價制品（如三價脊灰疫苗），原液是由單價原液配制而成。

半成品（Final Bulk）由一批或多批原液（有效期相同或相近的）合并配制的、組成均一的并且是無菌的完工中間制品，分裝于一個或多個中間容器中。半成品可分裝至最終容器。

分裝批（Filling Lot，Final Lot）

由同一批半成品在同一工時內分裝（或

凍干）、密封于最終容器中的分裝后制品。在分裝（或凍干）過程中，其單支（瓶）可能污染的機會是均等的。在同一凍干機的為一個分裝批或亞批。

批（Lot ,Batch）在同一生產周期中，用同一批原料、同一方法生產出來的惡一定數量的一批制品，在規定限度內，它具有同一性質（均一性）和同一質量。

亞批（Sub-lot）一批均一的半成品分裝于若干個中間容器中，即成為若干個亞批，爾后再分裝于最終容器；或一批均一的半成品，通過若干個分裝機分裝于最終容器，即成為若干個亞批。故亞批是分裝批的一部分。

批號（Lot No.）系用于識別產品“批”的標志，常用一組數字或字母加數字表示，此數字常用以反映年、月、日。

亞批號（Sub-Lot No.）系用于識別“亞批”的標志，常在批號數字后加-1，-2，-3等表示。

成品（Final Products）半成品分裝（或經凍干）、密封于最終容器后，再經目檢、貼簽、包裝，并經全面檢定合格，簽發上市的制品。

失效周期（Expiry Date）指在特定條件下保存的制品，到此日期后一般已不可能繼續符合相應規程的各項要求，特別是效價要求，故不應繼續使用。失效日期應注明在成 品容器標簽上。并按國家藥品管理當局許可的有效期（Validity Period）確定天數、月數或年數。

有效周期（Validity Period）指由國家藥品管理當局許可用以簽發制品供臨床使用的最大有效期限。該效期是根據在產品開發過程中進行穩定性研究獲得的貯存壽命（Shelf Life）而確定。

抗原性（Antigenicity）指在適宜的體外免疫學試驗中，某物質和相應抗體相互反應的能力，如絮狀反應、免疫凝膠擴散反應、酶聯免疫測定等。

免疫原性（Immunogenicity）指某一制品使用后誘生免疫應答反應的能力。在疫苗接種情況下，此種反應導致出現理想的特異體液免疫（由B細胞產生抗體）或細胞免疫應答（各種T細胞增殖）或二者兼之，一般情況下使 被接種個體獲得對相關傳染病的保護。

同質性、均一性（Homogeneity）就一種或多種特定性質而論，某一制品或物質的組成和結構相同。最小致死量（MLD）在一定時間內使一定體重的試驗動物全部死亡的最小毒素或毒菌劑量。

PBS 磷酸鹽緩沖生理鹽水。

PB 磷酸鹽緩沖液。

生物制品生產和檢定用菌、毒種管理規程

Requirements for Bacterial Viral Strains Used for Manufacture and Quality Control of Biologics 總則

1.1 本規程所稱之菌、毒種系指直接用于制造和檢定生物制品的細菌、立克次體或病毒等，以下簡稱菌、毒種。菌、毒種按《中國醫學微生物菌種保藏管理辦法》第二條分類。

1.2 各生產單位按規程生產或檢定生物制品所用之菌、毒種由國家藥品檢定機構或國家藥品管理當局委托的單位保存、檢定及分發。凡增加、減少或變更生產及檢定用菌、毒種，及各生產單位自行分離或收集的菌、毒種，擬用于生產或檢定者，均須經國家藥品檢定機構審查、國家藥品管理當局認可。新生物制品所用的菌、毒種按國家藥品管理當局《新生物制品審批辦法》辦理。

1.3 生物制品生產應采用種子批系統。原始種子批（Primary Seed Lot）應驗明其記錄、歷史、來源和生物學特征。從原始種子批傳代、擴增后保存的為主種子批（Master Seed Lot）。從主種子批傳代、擴增后保存的為工作種子批（Working Seed Lot）。工作種子批的生物學特征應與原始種子批一致，每批主種子批和工作種子批均應按規程要求保管、檢定和使用。1.4 各生產單位應指定專門部門對本單位的菌、毒種施行統一管理，每年向單位領導書面報告管理情況，并抄報國家藥品檢定機構。2 菌、毒種登記程序

2.1 菌、毒種由國家藥品檢定機構統一進行國家菌、毒種編號，各單位不得更改及仿冒。未經統一編號的菌、毒種不得用于生產和檢定。

2.2 保管菌、毒種應有嚴格的登記制度，建立詳細的總帳及分類帳。收到菌、毒種后應立即進行編號登記，詳細記錄菌、毒種的學名、株名、歷史、來源、特性、用途、批號、傳代凍干日期、數量。在保管過程中，凡傳代、凍干及分布，均應及時登記，并定期核對庫存數量。

2.3 收到菌、毒種后一般應及時進行檢定。用培養基保存的菌種應立即檢定。3 菌、毒種的檢定

3.1 生產用菌、毒種應按各項制品規程要求定期進行檢定。

3.2 所有菌、毒種檢定結果應及時記入菌、毒種檢定專用記錄內。

3.3 不同屬或同屬菌、毒種的強度及弱毒株不得同時在同一無菌室內操作。

一、二類菌、毒種及芽胞菌、真菌必須在嚴格隔離的專用實驗室及動物室內操作，并應加強對操作人員的防護。活菌、活毒操作必須嚴格執行《活菌、活毒操作管理制度》。

3.4 三、四類菌、毒種的操作應按各項制品規程的規定在專用或適宜的實驗室內進行。3.5 各單位的質量檢定部門應定期了解本單位的菌、毒種保管、檢定及使用情況，必要時進行抽查，或會同制造部門進行抽查。4 菌、毒種的保管

4.1 菌、毒種經檢定后，應根據其特性選用適當方法及時保存。最好凍干，低溫保存。4.2 不能凍干保存的菌、毒種，應保存2份或保存于2種培養基，一份供定期移種或傳代用，另一份供經常移種或傳代用。用培養基保存的菌種管應用石蠟密封或熔封。4.3 保存的菌、毒種傳代或凍干均應填寫專用記錄。4.4 菌種管上應有牢固的標簽，標明菌、毒種編號、代次、批號、日期。5 菌、毒種的銷毀

5.1 銷毀無保存價值的一、二類菌、毒種的原始種子批、主種子批和工作種子批須經單位領導批準，銷毀三、四類菌、毒種須經部門領導批準，并在帳上注銷，寫明銷毀原因和方式。5.2 保存的菌、毒種傳代、移種后，銷毀原菌、毒種之前，應仔細檢查新舊菌、毒種的標簽是否正確。菌、毒種的交換

6.1 菌、毒種最好凍干、真空封口發出，如不可能，毒種亦可以組織塊或細胞液形式發出，菌種亦可用培養基保存發出，但管口必須密封。

6.2 各生產單位或其他機構之間相互索取的菌、毒種，凡直接用于生產及檢定者，均須經國家藥品檢定機構審查認可。7 菌、毒種的索取與分發

7.1 索取或郵寄菌、毒種，必須按《中國醫學微生物菌種保藏管理辦法》執行。7.2 分發生物制品生產和檢定用菌、毒種，應附上詳細的歷史記錄及各項檢定結果。

生物制品國家標準物質制備和標定規程

Requirements for Preparation and Calibration of National Standard Substances of Biologics 標準物質的種類和定義 標準物質分為二類。

國家標準品

系指用國際標準品標定的，或我國自行研制的（尚無國際標準品者）用于衡量某一制品效價或毒性的特定物質，其生物活性以國際單位或以單位表示。

國家參考品

系指用國際參考品標定的，或我國自行研制的（尚無國際參考品者）用于微生物（或其產物）鑒定或疾病診斷的生物診斷試劑、生物材料或特異性抗血清以及用于某些不用國際單位表示的制品的定量檢定用特定物質。2 標準物質的制備和標定

2.1 標準物質的制備、標定由國家藥品檢定機構負責。國際標準品、國際參考品由國家藥品檢定機構向WHO索取，并保管和使用。2.2 新建標準物質的研制 2.2.1 原材料選擇

生物標準物質原材料應與待檢樣品同質，不應含有干擾性雜質，應有足夠的穩定性和高度的特異性，并有足夠的數量。

2.2.2 標準物質的配制、分裝、凍干和熔封

2.2.2.1 根據各種標準物質的要求，進行配制、稀釋。需要加保護劑等物質者，該類物質應對標準物質活性、穩定性和試驗操作過程無影響，并且其本身在干燥時不揮發。2.2.2.2 經一般質量檢定合格后，精確分裝，精確度應在±1﹪以內。

2.2.2.3 需要干燥保存者分裝后立即進行凍干和熔封。凍干者水分含量應不高于3﹪。2.2.2.4 整個分裝、凍干和熔封過程，必須密切注意各安瓿效價和穩定性的一致性。2.2.3 標定

2.2.3.1 協作標定

新建標準物質的研制或標定一般需有至少3個有經驗的實驗室協作進行。參加單位應采用統一的設計方案，統一的方法，統一的記錄格式，標定結果須經統計學處理（標定結果至少需取得5次獨立的有效結果）。

2.2.3.2 活性值（效價單位或毒性單位）的確定 一般用各協作單位結果的均值表示，由國家藥品檢定機構收集各協作單位標定結果，統一整理統計并上報國家藥品管理當局批準。2.2.4 穩定性研究

研制過程應進行加速破壞試驗，根據制品性質放不同溫度（一般放4℃、22℃、37℃、-20℃）、不同時間，作活性測定以評估其穩定情況。標準物質建立以后應定期與國際標準物質比較，觀察活性是否下降。

2.3 標準物質替換批的制備與標定

2.3.1 由國家藥品檢定機構負責制備與標定

2.3.2 制備標準物質替換批的原材料，其生化和生物學特性指標盡可能與上批標準相同或接近。標準物質的審批

3.1 新建標準物質由國家藥品檢定機構對協作標定的結果進行審查并認可后，報上級主管機構批準，發放批準證書。

3.2 標準物質替換批由國家藥品檢定機構審查批準。3.3 新建標準物質在取得批準證書后，方可發出使用。4 標簽

4.1 符合規定的合格標準物質由國家藥品檢定機構的質量保證部門核發標簽。

4.2 標簽內容一般包括：①中文名稱；②批號；③標示量（含1個國際單位的固體量，或每1mg含國際單位數量，或安瓿內所含國際單位的數量）；④保存條件；⑤分發單位；⑥失效日期。標準物質的索取和保管

5.1 索取標準物質應直接向國家藥品檢定機構申請。國家標準物質系提供給各生產單位標定其工作標準或直接用于檢定。

5.2 標準物質應儲存于適應的溫度、濕度等條件下，其保存條件需定期檢查并記錄。5.3 標準物質需由專人保管、發放。

生物制品分批規程

Requirements for Defining Batches of Biologics 生物制品之間成品均應按照本規程分批。有專門規定者除外。2 生物制品之批號由生產部門編制，質量檢定部門審定。3 生物制品批號的編碼原則為年＿月＿流水號。年號應寫公歷年號4位數，月份寫二位數。例如2000（年）05（月）18（流水號）。4 生物制品之某一批號，其所含內容 必須完全一致，即同一批的任何一瓶制品之來源與質量必須與其他任何一瓶完全相同，于抽檢若干瓶數后，能對整批制品作出評定（單人或少數人份血液、血漿制備的制品除外）。5 批號的確定

5.1 制品分裝前最后一道工序為稀釋、混合、吸附、混合后過濾或稀釋后過濾時，應在此時編定制品之批號。如在上述工序之后，該批制品必須分做若干大瓶時，應于每瓶記載之批號后，加上亞批號。非同日或同次稀釋、混合、吸附、過濾的制品不得做為一批。

5.2 混勻或稀釋后的制品如用兩個以上濾器過濾時，應按濾器劃分為不同批（或亞批）號，同一制品分次過濾時，亦應按次數劃分為不同批（或亞批）號。

5.3 用大罐稀釋后直接分裝的制品，每罐為一個批號，并按分裝機分為亞批號。

5.4 同一批制品如用不同凍干機進行凍干，或分為數次凍干時，應按凍干機或凍干次數劃分為亞批號。

5.5 在分裝過程中更換注射器后應另編亞批號。制品分批后，每批所用器械及用具未經洗凈滅菌，不得用于另一批制品。7 同一制品的批號不得重復。凡經檢定合格的成品，每批應保留足夠2次檢定用的數量。

生物制品分裝規程

Requirements of Filling of Biologics 在生物制品劑型中主要為注射劑，故本規程針對注射劑制定。其他膠囊劑、片劑、散劑、滴眼劑、栓劑及本規程未提到之劑型的分裝要求和實際裝量等，均按現行《中國藥典》制劑通則的有關規定執行。質量檢定部門認可

符合質量標準的半成品經質量檢定部門認可后，方可進行分裝（有專門規定者除外）。分裝容器及用具

2.1 分裝制品的玻璃容器，應一律為硬質中性玻璃制成，其檢查方法及標準應符合現行《中國藥典》規定。玻璃容器至少經高壓蒸汽120℃滅菌1小時，或干熱180℃滅菌2小時，或能達到同樣效果的其他滅菌方法處理，不得有玻璃碎片掉下和堿性物質析出。

2.2 凡接觸制品的分裝容器及用具必須單獨刷洗。血清類制品、血液制品、卡介苗、結核菌素等分裝用具應專用，未經嚴格處理，不得用于其他制品。分裝車間

3.1 分裝車間應符合中國GMP要求。

3.2 分裝潔凈室與其他區域應保持一定壓差，并有顯示壓差的裝置。

3.3 分裝車間應光線充足，但須避免光線直接射入。室內應經常保持干燥。凍干制品封口之潔凈室的相對濕度應不超過60﹪。

3.4 分裝車間內的設備、器具應力求簡單，避免積藏塵埃污垢。室內不應用竹、藤、木器，以防真菌生長。

第二篇：生物制品生產企業GMP檢查指南

生物制品生產企業GMP檢查指南 生物制品生產企業GMP檢查指南（WHO 1994）

WHO制定了若干GMP指導文件。這份更詳細的指南可幫助理解和闡明上述文件。亦可使GMP檢查和內部審計互相協調。

每一部分提出的問題涉及生產廠 GMP的各個方面，盡管很廣泛，但這些問題不可能包括生物制品生產廠GMP檢查的所有方面，對于特定的疫苗或生物學生產過程可能需要補充一些問題。總之，寧可詢問數組問題而不是任一單個問題，實際上。這能更好地反映符合GMP的實際情況。

本文不是建立生產廠符合 GMP的最低水平或可以接受的標準。檢查中發現的任何問題都交由國家質控當局自行處理。目的是加深全世界的生產廠對GMP的理解，并貫徹執行。以本文作為工具，可以更容易查出需要改進的領域，在國家質控當局的監督下，由生產廠進行生物制品質量的改進。

可以預見，本指南對于生產廠進行內部審計、對于負責進行GMP檢查的國家質控當局、對于WHO或其他組織進行評價等有重要意義。本文同樣適用于發達的國家和發展中的國家對生產設施的評價，本文亦有助GMP培訓和有關活動。本文包括下列各部分：

1、人員

2、廠房

3、設備

4、生產和生產過程中控制

5、質控部門實驗室控制

6、生產文件

7、動物：質量、房屋和管理

8、質量保證

9、標示，包裝，銷售作業

10、封閉規范

11、衛生和清潔

一、人員 生產廠和其人員應由一權威人士領導，該人應經過生物制品生產管理和技術訓練，并具有生物制品生產的基礎科學知識。生產人員中應包括在該廠生產的產品方面經過培訓的專家。

A．一般情況

1、是否有組織機構圖？

2、是否有負責人員職責說明？

3、有必要資歷和實踐經驗的工程人員、生產人員和質控人員是否足夠？

4、是否有措施保證生產人員與質控人員及動物管理人員分開？

5、是否有措施，保證生產人員不通過活微生物操作區或動物室到處理其他產品或生物體的房間。除非嚴格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？

6、負責審批生產批記錄人員的姓名和資歷是否向國家質控當局注冊？

B．負責人員

1、督導已確定職責的負責人是否足夠？

2、他們是否技術熟練或按需要經過生物學、微生物學、化學和獸醫學培訓？

C培訓

1、是否有新員工上崗培訓措施？

2、是否有培訓和正規教育記錄（最近的，包括管理)?

3、是否有GMP培訓計劃（新員工），并堅持按書面規定頻率進行（每年更新）？

4、生產人員是否進行適當的封閉標準／操作培訓？

D．員工衛生

l、員工是否按需要穿著適宜的防護服？

2、是否已要求員工報告那些可能對產品有不良影響的健康狀況或疾患？

3、是否有保護員工（必要時進行預防接種）和產品的醫學監測計劃？

4、是否有控制進入生產區和檢定區的規定？是否有防止未經批準進入生產區、倉庫和質控區的措施？

二、廠房

廠房和設備的位置、設計、結構、適用性和維護應便于生產操作，其布局和設計應能最大限度減少差錯，能有效進行清潔和維護，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應避免對制品產生任何不良影響。

A．一般情況

1、生產制品廠房的位置、結構和面積是否便于清潔、維護和正確進行操作？

2、下列場所是否明確限定并進行適當控制：（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3)生產加工作業區？（4）質控和實驗室檢定區？（5）成品待檢和保存？（6）不合格材料處理？(7）輔助設施：休息室、維修車間？（8）動物室？

3、建筑物的設計是否能防止昆蟲、體外寄生蟲及其他動物進入？

4、下列場所是否有適宜的管道系統：

（1）必要時，設置適當的排水口，應有空氣斷開裝置，以防止下水倒吸？

（2）放泄彎管的維護是否能保證其效能？

5、廠房的設計是否達到原料、人員、產品和廢棄物單向流動，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？

6、照明是否能滿足該區工作的需要？

7、設施布局更新，包括機構、電力和建筑，改動和整修后是否進行再驗證？

8、設施的設計和結構是否能輪換生產？（1）是否經過輪換生產驗證（輪換效果）？

（2）是否有輪換生產文件，說明去污染、更換設備等？

9、是否有齊全的洗手設備，包括：（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？

（3）容易進入生產區的清潔衛生間？（4）干手設備？

B．輔助系統

1、輔助系統（包括下述）的設計是否經過驗證，以保證生產過程中的物料和成品性質不受影響？（1）該系統是否有維護計劃？（2）是否有該系統的一覽表和書面操作規程，取樣計劃，監測點，報警系統和規定的運轉水平？

（3）是否有明確的措施解決不符合技術規格的故障？

2、通風

（1）所有供暖通風空調系統是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進行一次高效空氣過濾器（HEPA）泄漏檢查？（3）所有HEPA是否裝在終端？

（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設施的設計是否可以熏蒸消毒？

3、壓縮空氣

（1)供給的空氣是否無油？（2）供氣是否通過除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽

（1）產品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？

（2）分配系統是否用不銹鋼（316）制成，經過防銹處理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系統

（1）注射用水系統的設計是否能足量供應質量符合藥典規定的水？（2）是否有注射用水儲罐，是否配有進氣口濾器，是否進行泄漏檢查？

（3）注射用水是≥80℃循環貯存，若不循環貯存，是否每24小時排放，或轉用于其他適宜目的？

（4）循環泵是否以注射用水作潤滑劑？

C無菌生產

1、無菌生產區和作業是否符合《WHO無菌藥品生產指南》（TRS823 Sec.17, P59）和下列要求？

2、無菌生產區是否：

（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？

（2）在組分、生產過程中物料、生產和產物接觸表面暴露的地方是否無平等管線？

（3）環境控制，如溫度、濕度、菌數、塵粒數，是否有控制標準，該系統是否經過驗證？

（4）供氣是否通過HEPA（最后配制和分裝應采用終端濾器）？（5）是否有環境監測系統，如溫度，濕度，塵粒？

（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進水？

（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識別標志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當？

（9）在作業中是否達到適宜的標準（C級）？

（10）氣流設計是否適當，包括用單獨的送風系統向不同的生產區送風，例如發酵區和分裝區？（11）氣流設計是否使流經該區的 HEPA過濾空氣通過回風道排出（無設備阻礙）？

（12）不同作業區之間是否有適當壓差？

3、無菌生產區是否不設置：（l）設備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？

4、疫苗生產區與其他區是否隔離，并是獨立的？

5、設施的設計是否符合生產過程中所用生物體所要求的封閉等級，是否經過驗證？

三、設備

這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質控用的所有設備。應特別注意對生產設施的有關要求，如易于操作，備件易得，便于維護、驗證和員工培訓。

A、適用性

1、設備的設計、結構和維護是否適當？

2、是否采取措施，防止生產中所用的任一物質，如潤滑劑或冷卻劑接觸生產過程中的產品或成品？

3、與組分或產品接觸的設備表面是否無相互作用？

4、與產品接觸或產品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？

B．清潔和維護

1、設備的安裝是否便于使用、清潔和維護？

2、設備和用具的清潔、維護和消毒是否能適當防止差錯或交叉污染？

3、管道系統、閥門和通氣孔濾器的設計是否便于清潔和滅菌？ 注：最好采用密閉系統，“就地清潔”，“就地滅菌”

4、一次封閉容器的閥門（如培養罐）是否用蒸汽滅菌？

5、過濾是否用不脫落纖維的濾器？

6、除菌過濾用濾器，濾前和濾后是否進行泄漏檢查？

7、校正和驗證是否適當？

8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當的空氣濾器？是否進行泄漏檢查？烤箱是否用 HEPA濾器？

9、在生產過程中暴露于任何病原體的物品和設備是否與未用過的分開存放，以防止交叉污染？

C．標準操作規程（SOP）和記錄

1、設備和器具的清潔和維護是否有書面SOP，并遵守這些規程？

2、SOP是否包括：（1）清潔責任的分配？（2）明確表示的時間表？

（3）所用方法、設備和材料的說明？（4）防止清潔設備被污染？（5）用前設備的清潔度檢查？（6）確定識別編號？（7）記錄

3、清潔劑和消毒劑是否經過驗證，并經質保部門批準？

4、清潔設備是否如上做出識別標志？

5、校正和合格試驗是否正確記錄？

6、所有檢查證書是否在規定的日期內？

7、用計算機設置標度、蒸壓等是否有防止末授權人修改的控制？

8、計算機處理數據是否經常有并保存備分數據？

9、計算自動處理不進行手工計算時，是否只保存程序的書面記錄和驗證結果？

10、是否設計和保存其他可供選擇的系統（硬拷貝），以保證備份數據準確、完整？該系統是否有防止修改、消除或丟失的保護？

11、是否有定期維修計劃和由始至終的工作記錄？

四、生產和生產過程中的控制

生產和生產過程中的控制對于保證生物制品質量連續一致有重要作用。生產過程中的檢驗對于質量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產的適當階段進行，對生產步驟應進行有效監控，并始終記錄，以保證成品的安全、質量和效力。

A適合程度

1、生產過程中使用的起始材料或原料是否有經過批準的標準規格，并由質控部門簽證發放？

2、為了保證所有原料和組分的質量：（1）是否有待檢和簽證發放制度？（2）貯存條件是否適宜？

（3）與賣主簽訂的合同是否能保證質量和穩定性，包括報告生產中的任何變動？

3、動物源性原料是否有記錄詳細來源、由來和生產方法的文件。（l）是否是在有控制的環境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？

（3）不合格原料是否與合格原料分開存放？（4）病毒去除和滅活方法是否經過驗證？

4、可能含有傳染性生物體的生物材料進入實驗室或生產區前是否經過篩檢？

5、需要建立基礎細胞庫和生產用細胞庫時，是否記錄了下列內容： 細胞歷史，包括：（l）群體倍增數；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；

（5）適當保存，并對溫度進行監測；（6）庫存登記；

（7）適當分開保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；

（9）常規監測穩定性（生活能力／純度）；（10）備用電源。

B．生產過程

1、生產過程中的物料是否進行同一性、質量、含量和純度試驗或由供貨人提供有法律效力的證明？

2、是否建立了完成各生產階段的時間和溫度限制？

3、若采用時，對去除或滅活病毒工藝是否進行了驗證？

4、環境監測是否建立了報警和工作限度？當超過限度時是否采取有效措施？

5、供水系統是否建立了報警和運行限度？當超過限度時是否采取了有效措施？

6、原料是否進行生物污染程度監測？

C．滅菌

1、生產工藝中的滅菌過程是否經過驗證，是否是近期進行的？

2、已滅菌物料是否規定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規定了最長時限？

3、純蒸汽供應是否足以保證經過驗證的各個高壓蒸汽滅菌器同時作業？

D.標示和驗證

1、若將組分/材料轉移到新容器內，新容器是否標明：（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗收或管理編號？（3）容器的裝量？

2、配制／補充作業是否進行充分監督，是否每一組分/材料的配制都有第二個人檢查：

（l）組分／材料是否是質控部門簽發的？（2）數量是否與批記錄一致？（3）容器標示是否正確？

（4）于產品批中加組分／材料是否由一人進行，由第二人核實？

3、實際收率和每一作業階段確定理論收率百分比時，是否記錄任何損失？

4、計算是否經第二人核對？

5、在生產過程中，所有容器，生產線和主要設備是否都標明內容物和生產階段？

6、在生產過程中，是否都將主要設備的識別編號記入產品批記錄？

7、所有偏離SOP的問題是否都有記錄，是否經QA／QC審批或采取糾正措施？

8、是否有如何保持產品無菌的操作規程？

9、所有滅菌周期是否經過驗證？

10、若自動系統失靈或發生故障，對環境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應采取的措施是否有書面SOP？

11、生產中所用設備和物料的每一滅菌過程是否記錄滅菌方法、日期、持續時間、溫度和其他有關條件？記錄的保管方式是否能據以識別特定生產和滅菌過程所生產的產品？

12、已滅菌物品是否標示有滅菌編號？

13、現場在使用之間，上次作業的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？

15、除菌用過濾系統是否經過驗證？是否仍是驗證時的狀態？

五、實驗室質控

生產過程中的質控在獨立的質控部門監督下由生產人員進行。成品檢定由質控部門負責。建立所有實驗室操作的SOP，對于保證質控準確性和重視性十分重要。質控實驗室通過適當的檢驗和歷史記錄的審查證實生產的連續一致性。

A．適合程度

1、是否有標準規格、標準品、抽樣計劃、檢定方法或其他實驗室質控措施，包括任何改動都經過質量保證部門審批？

2、任何偏離上述規范、標準等是否有記錄，并證明是正當的？

3、實驗室質控是否包括建立以科學以基礎的適當標準規格、標準品、抽樣計劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產品符合同一性、含量、質量和純度的適當標準？

4、實驗室質控是否包括：

（1）驗收每批運入的原料或儲備產品都確定是否符合書面標準規格？

（2）是否描述生產過程中材料的抽樣和檢驗方法？

（3）是否有重試對策，重試理由的判定，對樣品數量和文書的要求？（4）是否有重試標準，包括樣品數量和記錄文件？

（5）是否有全面校正計劃，包括校正／確證間隔，驗收標準，以及糾正措施？

5、試劑、培養基等標示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？

6、要求無有害微生物的產品是否每批做試驗？

7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗計劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數？是否遵照執行？ B 參考試劑

所有試劑是否安全、妥善保存、標示，并保持不受影響？ C．驗證、校驗和穩定性計劃

1、試驗方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經過驗證，并定期審查和更新？

2、為了確定產品的適宜保存條件和效期，是否有產品穩定性試驗計劃？

3、是否有留樣觀察制度？

4、留樣量是否為全檢樣品量（無菌和熱原試驗除外）的2倍？

5、每批成品留樣的保存條件是否與產品標簽一致？

6、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質？

六、生產文件和銷售

良好的文件是所有質量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標準規格、生產和質控方法，以保證簽發產品批有必要的資料，并可對任何懷疑不合格的產品批歷史進行追蹤審查。

A．一般情況

1、是否有下列記錄和文件：（1）所用的全部物料？（2）所有SOP？

（3）每批及／或每加工批記錄，銷售記錄？（4）所有投訴及其調查？

（5）所有設備的清潔、維護和驗證？（6）廠房的清潔、維護和環境控制？

2、所有記錄都：（l）寫明日期？

（2）執行人簽字（所有關鍵步驟是否有核對人簽字）？（3）在整個作業過程保存在現場？

（4）保存至產品批過效期后至少2年，并可調閱檢查？

B、產品批記錄

每批產品都應有以主處方為依據的生產、加工和檢定記錄。簽發產品批時亦需要此記錄。

1、產品批記錄是否標明：（1）產品名稱、含量和劑量？（2）生產日期？（3）批的識別編號？

（4）確保主加工記錄的復制件準確？

（5）經質量保證部門批準修改主加工記錄是否是在作業開始之前？（6）批記錄是否完全？

（7）批號，以及需要時，每一組分或生產過程中其他物料的滅菌記錄？

（8）所用的SOP？（9）不同生產階段的收率，實測值和占預期值的％？（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設備記錄？

（12）所有生產過程中取樣及檢定結果記錄？（13）成品容器標簽樣品？

（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準生產作業的負責專家簽字、注明日期？

（l6）負責專家簽字、注明日期的分析報告，說明該批是否符合標準規格？

（17）生產現場在生產前和生產后進行的檢查？

（18）在該批產品的全部生產過程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況？

（19）對觀察到所有異常情況的批號和其他批號樣品進行的仔細審查？

（20）質控部門簽發該批產品合格或不合格的決定？（21）對于不合格批號是否有處理或再加工記錄？

C．所用設備的文件

所有主要設備的維護、滅菌和性能的記錄應以某種方式使其狀態與生產批號相聯系。

1、設備的使用、清潔、滅菌和維護是否每一件都有單獨的記錄？

2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？

3、這些記錄是否包括產品批的資料，包括一致的批號和日期？

4、執行和檢查設備維護情況的人員是否按6B項規定在產品批記錄上簽字？

七、動物：質量、房屋和管理

許多生物制品生產和質控必需使用動物。動物的健康和適合使用目的十分重要。國家應考慮制定有關動物實驗和動物保護的法律。A．動物采購

1、采購動物是否有SOP？

2、是否由授權部門的專人定購動物？

3、動物的供應合同是否能保證動物質量穩定一致？

4、若生產廠自己繁殖動物，是否有飼養和監測動物群體的SOP？

B．動物的驗收和評價

1、是否有驗收動物的SOP？包括負責人的資歷和所要求的文件？

2、新驗收的動物是否放在檢疫室？

3、動物在使用前是否有評價其健康狀況的SOP？

C．動物管理

1、是否有動物安置、飼養、處理和管理的SOP？

2、是否有鑒別和隔離任何患病動物的SOP？

3、任何動物疾病的最后處理和預防措施是否記錄？

D．動物的分配

1、生產和質控用動物的標準是否寫入各有關SOP？

2、分配給每一試驗或用途的動物是否有明顯的識別標志？

E．設施

1、設計適當的動物室是否足以分開飼養下列動物：（1）動物群體繁殖？（2）不同動物種類？（3）動物檢疫？（4）患病動物？

（5）用傳染性和非傳染性材料進行試驗的動物？

2、是否有收集和處理動物垃圾和死動物的設施和SOP，以最大限度減少疾病傳染和環境污染。

3、是否有動物用品和設備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護的設施和SOP？

4、設備、動物飼料和墊料是否有分開的能防止傳染／污染的貯存場所，必要時有冷藏設備？

5、動物接種，取樣，無菌外科手術，尸體解剖，放射照相，組織學和其他試驗是否有專門指定的場所？

6、設備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護？

7、動物設施的工作人員是否有單獨的柜子、淋浴設備、衛生間和洗手設備？

8、是否有效力適當的環境控制系統？

9、是否有防治害蟲措施，是否有記錄，是否經過驗證和質量保證部門批準，并不干擾試驗和動物的健康？

八、質量保證

質量保證為確保所有產品、物料、設備、廠房和人員符合GMP要求，使生產保持質量穩定一致。

A一般情況

1、供貨人、合同、顧問？

2、他們的資歷？

3、適時修正文件？ B SOP l、所有生產和質控活動是否都有經過批準的書面SOP？

2、SOP是否每年審查一次？

3、SOP的修訂是否經授權人批準？

4、是否有分發SOP和撤消SOP的制度？ C．設備

1、所有設備中否有驗證和定期再驗證制度，包括維修后的再驗證？

2、所有儀器是否有校正制度？

3、所有偏離標準規格或設備故障是否有報告、檢查和記錄制度？

D環境控制 是否監測：

1、空氣中的微生物？

2、空氣中的塵粒？

3、設施、設備表面的微生物？

4、壓縮氣體中的微生物？

5、壓縮氣體中的塵粒？

6、水中的微生物？ E中間產物和最終產品

1、最終產品、中間產物（必要時）是否進行穩定性監測？

2、中間產物和最終產品是否有待檢和簽發制度，包括清楚標示其狀態（待檢，已簽發，不合格）？

3、不符合要求和回收的產品是否有經質控部門批準后進行再加工的制度？

4、是否有收到現場投訴后迅速審查和調查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回產品的制度？ F質量控制

1、質控部門是否是脫離開生產部門獨立的？

2、所有質控方法是否經過驗證？

3、質控實驗室是否有說明抽樣、檢驗、記錄和產品簽發標準的SOP？

4、質控部門監測生產連續一致性是否進行趨向分析？

5、可能與產品質量有關的決定是否由質控實驗室做出？

G．檢查

1、是否有對生產場所和質控場所定期進行自檢的制度？

2、檢查之后是否監督采取措施糾正不足之處？

3、國家質控當局檢查生產廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？

4、按合同在外單位生產或檢定時是否有檢查合同單位的制度？

九、標示、包裝和銷售

應特別強調控制標示和包裝作業的必要性，因為大部分回收的產品都是因標示錯誤或使用未經批準的標示材料造成。必須實施能防止類似混淆的措施。

A．包裝材料

1、原有的和印制的包裝材料是否有標準規格，闡明質量和數量要求？

2、是否有驗收、抽樣和檢驗包裝材料的SOP？

3、驗收的材料從待檢至簽發前，是否保存在有控制的安全場所？

4、已簽發的材料是否保存在有控制的場所，并有賬目登記？

5、每批材料是否有檢驗或參考號，供追蹤或檢驗用？

6、所有標簽原本在用前是否經國家質控當局批準，并已批準的標簽主檔案是否由負責人掌管？

B．標示和包裝作業

1、標示和包裝作業設備是否有SOP？材料的運送是否便于操作？

2、標示和包裝作業是否有硬件分隔，以防止產品或包裝材料混淆？

3、當更換產品時是否查清標簽發放數、使用數，必要時，退庫數？包裝批記錄是否能反映這些情況？

4、更換產品是否有容許限度？超過限度時應采取什么措施？

5、所有標示材料是否計數，包括作業過程中損壞的，末用過的和完工時損壞的？

6、每次標示作業前和后是否檢查該生產線，是否作成文件并由負責人簽字？

7、每次作業是否在顯著處標明產品名稱、含量和批號？

8、產品標示或包裝，包括印刷文字質量是否充分進行在線質控？

9、在標示作業前和后是否對所用設備的正確性進行檢查核對？

10、是否記錄標示和包裝作業的時間和溫度限度？

11、是否有異常事故和所采取適當質保措施的記錄？

12、在標示作業之前，確定批號和失效期是否有質控程序？

13、印制的標簽和包裝材料樣品是否與產品批記錄一并保存？

14、等待質控部門簽證的成品是否有分開的安全貯存場所？

C．貯存和銷售

必須有能使產品效力或嚴重不良反應事故或其他異常情況與特定批號相聯系的文件，以便追溯所有生產和質控步驟，迅速將任一批號有關產品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何數量特定批號產品的所有用戶記錄？

2、產品在發出前是否有保存時間、溫度和其他條件的記錄？

3、發給用戶每批產品的記錄是否標明日期、數量和包裝方式？

4、已發往裝運場所的成品保存是否有SOP？

5、倉儲是否有SOP？

6、是否有說明發貨、最終運輸條件和銷售網保存要求的SOP？

7、運輸方法是否經過驗證，并進行常規監測？

8、記錄是否詳細并可采取挽救措施，迅速收回任一批號產品？產品的回收過程是否由授權人負責？

9、記錄是否保存到產品過效期后2年？

十、封閉規范

在生物制品生產中有可能使用對員工、環境或正在生產中的其他產品有危險的致病因子或微生物。許多國家和WHO（實驗室生物安全手冊）都根據危險的等級制定了封閉標準。設計所用設施、設備和制定SOP都應考慮上述要求，其要點如下：

A．設施的設計

1、空氣處理系統是否能維持設計的封閉水平（例如，送風和排風適合封閉所要求的水平）？

2、當需要時，排風系統是否裝有高效空氣過濾器（HEPA濾器）？

3、HEPA濾器是否可原位檢測？

4、生產區的空氣壓力與周圍區域是否相適應？

5、房間的設計是否適于清潔和去污染？

6、若操作要求設洗手池，是否靠近房間的出口？

7、封閉區的管線是否正確地密封？

8、所有液體和氣體供應是否有防止回流裝置，以防止這些系統被污染？

9、保護排水用放泄彎管的維護是否正確？ B．設備

1、一次封閉設備的設計是否能限制或防止操作人員接觸微生物？

2、設備的設計、結構和安裝是否容易去除污染和進行清潔？

3、所用生物安全操作臺的安全等級是否與有關微生物相適應？是否每年驗證一 次？

4、生產設備的設計是否能最大限度減少氣溶膠產生（包括取樣裝置）？

5、生產設備的設計是否能將生物體封閉在密閉系統中（例如，培養罐或其他培養容器）？設備的密封和機械裝置的設計是否能防止泄漏？排放的氣體是否通過HEPA濾器及/或焚化？

6、生產設備是否能用經過驗證的滅活方法去除污染？

C．操作規范和操作

1、生產設施和設備去除污染是否有標準操作規程，去污染方法是否經過驗證，對其性能是否進行監測？

2、設備是否定期進行封閉度檢測？

3、在發生封閉的內容物泄漏或溢出事故時，是否有采取應急措施的SOP，并展示出措施的要點？

4、是否展示出發生事故時需聯系的負責人名單？

5、工作人員是否經過處理致病因子和使用封閉設備的專門培訓？

6、是否有按封閉等級規定服裝標記的SOP，進出該區否進行控制和安全防護，是否展示出授權進入人員的名單？

7、需要的地方是否有淋浴？

8、是否有健康和醫學監測計劃？

9、用密閉裝置或容器將微生物運進和運出該區是否有SOP

十一、衛生和清潔

生產和各方面均應實行高標準的清潔和衛生。清潔和衛生的范圍包括人員、廠房、設備和儀器、生產用物料和容器，清潔劑和消毒劑，以及能成為產品污染源的任何物品。應通過全面的清潔衛生綜合措施消除潛在污染源。

1、殺蟲：（1）是否有控制害蟲計劃，是否遵照執行？（2）是否使用殺蟲劑？

（3）使用殺蟲劑是否進行控制以免污染產品？（4）是否有殺蟲劑使用記錄？（5）殺蟲劑的保存是否進行控制？

（6）所用殺蟲劑和使用計劃是否經質量保證部門批準？

2、污水、廢棄物和垃圾是否進行控制和／或安全、及時進行衛生處理？

3、在適當場所放置的廢棄物容器的結構是否適當？

4、裝袋/箱物品是否保存在車間以外，并留出間隔，便于清潔和識別？

5、清潔：

（1）是否有規定清潔責任的書面規程？

（2）是否有詳細說明清潔時間進度、方法、用具和用品的規程？（3）上述方法的效果是否經過驗證？（4）上述規程是否遵照執行？

6、清潔用的器具和化學藥品的保存是否適當

第三篇：WHO生物制品生產企業GMP檢查指南

WHO生物制品生產企業GMP檢查指南

WHO生物制品生產企業GMP檢查指南

1、人員；

2、廠房；

3、設備；

4、生產和生產過程中控制；

5、質控部門實驗室控制；

6、生產文件；

7、動物：質量、房屋和管理

8、質量保證；

9、標示，包裝，銷售作業；

10、封閉規范；

11、衛生和清潔

一、人員；生產廠和其人員應由一權威人士領導，該人應經過生物制品生產管理和技術訓練，并具有生物制品生產的基礎科學知識。生產人員中應包括在該廠生產的產品方面經過培訓的專家。

A．一般情況；

1、是否有組織機構圖？；

2、是否有負責人員職責說明？；

3、有必要資歷和實踐經驗的工程人員、生產人員和質控人員是否足夠？

4、是否有措施保證生產人員與質控人員及動物管理人員分開？；

5、是否有措施，保證生產人員不通過活微生物操作區或動物室到處理其他產品或生物體的房間。除非嚴格遵守定義明確的去污染措施，包括更衣和換鞋？

6、負責審批生產批記錄人員的姓名和資歷是否向國家質控當局注冊？

B．負責人員；

1、督導已確定職責的負責人是否足夠？；

2、他們是否技術熟練或按需要經過生物學、微生物學、化學和獸醫學培訓？

C培訓；

1、是否有新員工上崗培訓措施？；

2、是否有培訓和正規教育記錄（最近的，包括管理)?

3、是否有GMP培訓計劃（新員工），并堅持按書面規定頻率進行（每年更新）？

4、生產人員是否進行適當的封閉標準／操作培訓？

D．員工衛生；l、員工是否按需要穿著適宜的防護服？

2、是否已要求員工報告那些可能對產品有不良影響的健康狀況或疾患？

3、是否有保護員工（必要時進行預防接種）和產品的醫學監測計劃？

4、是否有控制進入生產區和檢定區的規定？是否有防止未經批準進入生產區、倉庫和質控區的措施？

二、廠房；廠房和設備的位置、設計、結構、適用性和維護應便于生產操作，其布局和設計應能最大限度減少差錯，能有效進行清潔和維護，以避免交叉污染，積塵或污垢，總之，應避免對制品產生任何不良影響。

A．一般情況；

1、生產制品廠房的位置、結構和面積是否便于清潔、維護和正確進行操作？

2、下列場所是否明確限定并進行適當控制：

（1）原材料待檢和保存？（2）中間品保存？(3)生產加工作業區？（4）質控和實驗室檢定區？（5）成品待檢和保存？

（6）不合格材料處理？(7）輔助設施：休息室、維修車間？（8）動物室？

3、建筑物的設計是否能防止昆蟲、體外寄生蟲及其他動物進入？

4、下列場所是否有適宜的管道系統：

（1）必要時，設置適當的排水口，應有空氣斷開裝置，以防止下水倒吸？（2）放泄彎管的維護是否能保證其效能？

5、廠房的設計是否達到原料、人員、產品和廢棄物單向流動，以避免清潔物料與污染物料（傳染性）交叉？

6、照明是否能滿足該區工作的需要？

7、設施布局更新，包括機構、電力和建筑，改動和整修后是否進行再驗證？

8、設施的設計和結構是否能輪換生產？

（1）是否經過輪換生產驗證（輪換效果）？（2）是否有輪換生產文件，說明去污染、更換設備等？

9、是否有齊全的洗手設備，包括：

（1）冷、熱水？（2）肥皂或洗滌劑？（3）容易進入生產區的清潔衛生間？（4）干手設備？

B．輔助系統

1、輔助系統（包括下述）的設計是否經過驗證，以保證生產過程中的物料和成品性質不受影響？

（1）該系統是否有維護計劃？（2）是否有該系統的一覽表和書面操作規程，取樣計劃，監測點，報警系統和規定的運轉水平？

（3）是否有明確的措施解決不符合技術規格的故障？

2、通風

（1）所有供暖通風空調系統是否有前濾器，并定期更換？（2）是否每年至少進行一次高效空氣過濾器（HEPA）泄漏檢查？（3）所有HEPA是否裝在終端？（4）管道工程是否用抗消毒劑（可能引起銹蝕）的材料制成？

（5）管道工程和濾器是否安裝在潔凈室外？（6）設施的設計是否可以熏蒸消毒？

3、壓縮空氣（1)供給的空氣是否無油？（2）供氣是否通過除菌濾器？（3）空氣是否去濕，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽（1）產品接觸表面滅菌是否用清潔蒸汽？（2）分配系統是否用不銹鋼（316）制成，經過防銹處理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系統（1）注射用水系統的設計是否能足量供應質量符合藥典規定的水？

（2）是否有注射用水儲罐，是否配有進氣口濾器，是否進行泄漏檢查？（4）循環泵是否以注射用水作潤滑劑？

（3）注射用水是≥80℃循環貯存，若不循環貯存，是否每24小時排放，或轉用于其他適宜目的？

C無菌生產

1、無菌生產區和作業是否符合《WHO無菌藥品生產指南》（TRS823 Sec.17, P59）和下列要求？

2、無菌生產區是否：

（1）地面、墻、天棚光潔、牢固、不產生塵粒、易清潔，能耐受清潔和消毒劑？

（2）在組分、生產過程中物料、生產和產物接觸表面暴露的地方是否無平等管線？

（3）環境控制，如溫度、濕度、菌數、塵粒數，是否有控制標準，該系統是否經過驗證？

（4）供氣是否通過HEPA（最后配制和分裝應采用終端濾器）？（5）是否有環境監測系統，如溫度，濕度，塵粒？

（6）固定裝置（電源插座，照明等）的安裝是否為嵌入式，并密封，以防止透氣和進水？

（7）所有管道或供氣、供液管道是否有識別標志？（8）更衣室和氣閘配備是否適當？

（9）在作業中是否達到適宜的標準（C級）？

（10）氣流設計是否適當，包括用單獨的送風系統向不同的生產區送風，例如發酵區和分裝區？

（11）氣流設計是否使流經該區的 HEPA過濾空氣通過回風道排出（無設備阻礙）？

（12）不同作業區之間是否有適當壓差？

3、無菌生產區是否不設置：（l）設備和裝置檢修出入口？（2）排水裝置？（3）洗滌地？

4、疫苗生產區與其他區是否隔離，并是獨立的？

5、設施的設計是否符合生產過程中所用生物體所要求的封閉等級，是否經過驗證？

三、設備；這一部分涉及中間體、半成品和成品的制備、加工和質控用的所有設備。應特別注意對生產設施的有關要求，如易于操作，備件易得，便于維護、驗證和員工培訓。

A、適用性

1、設備的設計、結構和維護是否適當？

2、是否采取措施，防止生產中所用的任一物質，如潤滑劑或冷卻劑接觸生產過程中的產品或成品？

3、與組分或產品接觸的設備表面是否無相互作用？

4、與產品接觸或產品接觸表面的管道或輔助裝置是否有坡度，以便完全排放？

B．清潔和維護；

1、設備的安裝是否便于使用、清潔和維護？

2、設備和用具的清潔、維護和消毒是否能適當防止差錯或交叉污染？

3、管道系統、閥門和通氣孔濾器的設計是否便于清潔和滅菌？

注：最好采用密閉系統，“就地清潔”，“就地滅菌”

4、一次封閉容器的閥門（如培養罐）是否用蒸汽滅菌？

5、過濾是否用不脫落纖維的濾器？

6、除菌過濾用濾器，濾前和濾后是否進行泄漏檢查？

7、校正和驗證是否適當？

8、高壓蒸汽消毒器和滅菌烤箱是否裝有效力適當的空氣濾器？是否進行泄漏檢查？烤箱是否用 HEPA濾器？

9、在生產過程中暴露于任何病原體的物品和設備是否與未用過的分開存放，以防止交叉污染？

C．標準操作規程（SOP）和記錄

1、設備和器具的清潔和維護是否有書面SOP，并遵守這些規程？

2、SOP是否包括：

（1）清潔責任的分配？（2）明確表示的時間表？（3）所用方法、設備和材料的說明？（4）防止清潔設備被污染？

（5）用前設備的清潔度檢查？（6）確定識別編號？（7）記錄

3、清潔劑和消毒劑是否經過驗證，并經質保部門批準？

4、清潔設備是否如上做出識別標志？

5、校正和合格試驗是否正確記錄？

6、所有檢查證書是否在規定的日期內？

7、用計算機設置標度、蒸壓等是否有防止末授權人修改的控制？

8、計算機處理數據是否經常有并保存備分數據？

9、計算自動處理不進行手工計算時，是否只保存程序的書面記錄和驗證結果？

10、是否設計和保存其他可供選擇的系統（硬拷貝），以保證備份數據準確、完整？該系統是否有防止修改、消除或丟失的保護？

11、是否有定期維修計劃和由始至終的工作記錄？

四、生產和生產過程中的控制

生產和生產過程中的控制對于保證生物制品質量連續一致有重要作用。生產過程中的檢驗對于質量控制特別重要，但是不能用成品，而必須在生產的適當階段進行，對生產步驟應進行有效監控，并始終記錄，以保證成品的安全、質量和效力。

A適合程度

1、生產過程中使用的起始材料或原料是否有經過批準的標準規格，并由質控部門簽證發放？

2、為了保證所有原料和組分的質量：

（1）是否有待檢和簽證發放制度？（2）貯存條件是否適宜？

（3）與賣主簽訂的合同是否能保證質量和穩定性，包括報告生產中的任何變動？

3、動物源性原料是否有記錄詳細來源、由來和生產方法的文件。

（l）是否是在有控制的環境中保存？（2）是否有效期，是否再檢？（3）不合格原料是否與合格原料分開存放？

（4）病毒去除和滅活方法是否經過驗證？

4、可能含有傳染性生物體的生物材料進入實驗室或生產區前是否經過篩檢？

5、需要建立基礎細胞庫和生產用細胞庫時，是否記錄了下列內容：

細胞歷史，包括：

（l）群體倍增數；（2）特征鑒定；（3）證明是純的；（4）制備方法；（5）適當保存，并對溫度進行監測；（6）庫存登記；

（7）適當分開保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分兩地保存（保存裝置）；（9）常規監測穩定性（生活能力／純度）；

（10）備用電源。

B．生產過程

1、生產過程中的物料是否進行同一性、質量、含量和純度試驗或由供貨人提供有法律效力的證明？

2、是否建立了完成各生產階段的時間和溫度限制？

3、若采用時，對去除或滅活病毒工藝是否進行了驗證？

4、環境監測是否建立了報警和工作限度？當超過限度時是否采取有效措施？

5、供水系統是否建立了報警和運行限度？當超過限度時是否采取了有效措施？

6、原料是否進行生物污染程度監測？

C．滅菌

1、生產工藝中的滅菌過程是否經過驗證，是否是近期進行的？

2、已滅菌物料是否規定了使用期限？洗滌至滅菌之間是否規定了最長時限？

3、純蒸汽供應是否足以保證經過驗證的各個高壓蒸汽滅菌器同時作業？

D.標示和驗證

1、若將組分/材料轉移到新容器內，新容器是否標明：

（1）組分/材料名稱或代碼？（2）驗收或管理編號？（3）容器的裝量？

2、配制／補充作業是否進行充分監督，是否每一組分/材料的配制都有第二個人檢查：

（l）組分／材料是否是質控部門簽發的？（2）數量是否與批記錄一致？（3）容器標示是否正確？

（4）于產品批中加組分／材料是否由一人進行，由第二人核實？

3、實際收率和每一作業階段確定理論收率百分比時，是否記錄任何損失？

4、計算是否經第二人核對？

5、在生產過程中，所有容器，生產線和主要設備是否都標明內容物和生產階段？

6、在生產過程中，是否都將主要設備的識別編號記入產品批記錄？

7、所有偏離SOP的問題是否都有記錄，是否經QA／QC審批或采取糾正措施？

8、是否有如何保持產品無菌的操作規程？

9、所有滅菌周期是否經過驗證？

10、若自動系統失靈或發生故障，對環境控制房間或高壓蒸汽滅菌器中的材料應采取的措施是否有書面SOP？

11、生產中所用設備和物料的每一滅菌過程是否記錄滅菌方法、日期、持續時間、溫度和其他有關條件？記錄的保管方式是否能據以識別特定生產和滅菌過程所生產的產品？

12、已滅菌物品是否標示有滅菌編號？

13、現場在使用之間，上次作業的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？

14、所有高壓蒸汽和干熱滅菌物品是否都有熱敏指示劑？

15、除菌用過濾系統是否經過驗證？是否仍是驗證時的狀態？

五、實驗室質控

生產過程中的質控在獨立的質控部門監督下由生產人員進行。成品檢定由質控部門負責。建立所有實驗室操作的SOP，對于保證質控準確性和重視性十分重要。質控實驗室通過適當的檢驗和歷史記錄的審查證實生產的連續一致性。

A．適合程度

1、是否有標準規格、標準品、抽樣計劃、檢定方法或其他實驗室質控措施，包括任何改動都經過質量保證部門審批？

2、任何偏離上述規范、標準等是否有記錄，并證明是正當的？

3、實驗室質控是否包括建立以科學以基礎的適當標準規格、標準品、抽樣計劃、檢定方法和參考品，以保證被檢產品符合同一性、含量、質量和純度的適當標準？

4、實驗室質控是否包括：

（1）驗收每批運入的原料或儲備產品都確定是否符合書面標準規格？（2）是否描述生產過程中材料的抽樣和檢驗方法？

（3）是否有重試對策，重試理由的判定，對樣品數量和文書的要求？（4）是否有重試標準，包括樣品數量和記錄文件？

（5）是否有全面校正計劃，包括校正／確證間隔，驗收標準，以及糾正措施？

5、試劑、培養基等標示是否正確，配制是否有記錄，是否有效期？

6、要求無有害微生物的產品是否每批做試驗？

7、是否有原料，中間體和成品抽樣和檢驗計劃，包括抽樣方法和由每批抽檢的單位數？是否遵照執行？

B 參考試劑；所有試劑是否安全、妥善保存、標示，并保持不受影響？

C．驗證、校驗和穩定性計劃

1、試驗方法的精密度、敏感性、特異性和重視性是否已證明并做成文件，是否經過驗證，并定期審查和更新？

2、為了確定產品的適宜保存條件和效期，是否有產品穩定性試驗計劃？

3、是否有留樣觀察制度？

4、留樣量是否為全檢樣品量（無菌和熱原試驗除外）的2倍？

5、每批成品留樣的保存條件是否與產品標簽一致？

6、留樣是否至少每年肉眼檢查一次，確定是否變質？

六、生產文件和銷售

良好的文件是所有質量保證必不可少的一部分，其目的是確定所有物料的標準規格、生產和質控方法，以保證簽發產品批有必要的資料，并可對任何懷疑不合格的產品批歷史進行追蹤審查。

A．一般情況

1、是否有下列記錄和文件：

（1）所用的全部物料？（2）所有SOP？（3）每批及／或每加工批記錄，銷售記錄？（4）所有投訴及其調查？（5）所有設備的清潔、維護和驗證？（6）廠房的清潔、維護和環境控制？

2、所有記錄都：（l）寫明日期？；（2）執行人簽字（所有關鍵步驟是否有核對人簽字）？（3）在整個作業過程保存在現場？

（4）保存至產品批過效期后至少2年，并可調閱檢查？

B、產品批記錄；每批產品都應有以主處方為依據的生產、加工和檢定記錄。簽發產品批時亦需要此記錄。

1、產品批記錄是否標明：

（1）產品名稱、含量和劑量？（2）生產日期？（3）批的識別編號？（4）確保主加工記錄的復制件準確？

（5）經質量保證部門批準修改主加工記錄是否是在作業開始之前？（6）批記錄是否完全？；（7）批號，以及需要時，每一組分或生產過程中其他物料的滅菌記錄？（8）所用的SOP？（9）不同生產階段的收率，實測值和占預期值的％？

（10）每一步驟的記錄？（11）使用所有主要設備記錄？（12）所有生產過程中取樣及檢定結果記錄？（13）成品容器標簽樣品？

（14）所用包裝材料、容器和封蓋鑒定？（15）批準生產作業的負責專家簽字、注明日期？（l6）負責專家簽字、注明日期的分析報告，說明該批是否符合標準規格？（17）生產現場在生產前和生產后進行的檢查？（18）在該批產品的全部生產過程中采取的措施和觀察到的特殊或異常情況（19）對觀察到所有異常情況的批號和其他批號樣品進行的仔細審查？（20）質控部門簽發該批產品合格或不合格的決定？

（21）對于不合格批號是否有處理或再加工記錄？

C．所用設備的文件

所有主要設備的維護、滅菌和性能的記錄應以某種方式使其狀態與生產批號相聯系。

1、設備的使用、清潔、滅菌和維護是否每一件都有單獨的記錄？

2、這些記錄是否如上述注明日期、簽名？

3、這些記錄是否包括產品批的資料，包括一致的批號和日期？

4、執行和檢查設備維護情況的人員是否按6B項規定在產品批記錄上簽字？

七、動物：質量、房屋和管理

許多生物制品生產和質控必需使用動物。動物的健康和適合使用目的十分重要。國家應考慮制定有關動物實驗和動物保護的法律。

A．動物采購；

1、采購動物是否有SOP？

2、是否由授權部門的專人定購動物？

3、動物的供應合同是否能保證動物質量穩定一致？

4、若生產廠自己繁殖動物，是否有飼養和監測動物群體的SOP？

B．動物的驗收和評價；

1、是否有驗收動物的SOP？包括負責人的資歷和所要求的文件？

2、新驗收的動物是否放在檢疫室？

3、動物在使用前是否有評價其健康狀況的SOP？

C．動物管理；

1、是否有動物安置、飼養、處理和管理的SOP？

2、是否有鑒別和隔離任何患病動物的SOP？

3、任何動物疾病的最后處理和預防措施是否記錄？

D．動物的分配；

1、生產和質控用動物的標準是否寫入各有關SOP？

2、分配給每一試驗或用途的動物是否有明顯的識別標志？

E．設施

1、設計適當的動物室是否足以分開飼養下列動物：

（1）動物群體繁殖？（2）不同動物種類？（3）動物檢疫？（4）患病動物？（5）用傳染性和非傳染性材料進行試驗的動物？

2、是否有收集和處理動物垃圾和死動物的設施和SOP，以最大限度減少疾病傳染和環境污染。

3、是否有動物用品和設備，包括籠具和架子的清洗、消毒、滅菌、維護的設施和SOP？

4、設備、動物飼料和墊料是否有分開的能防止傳染／污染的貯存場所，必要時有冷藏設備？

5、動物接種，取樣，無菌外科手術，尸體解剖，放射照相，組織學和其他試驗是否有專門指定的場所？

6、設備的布置是否適于操作、檢查、清潔和維護？

7、動物設施的工作人員是否有單獨的柜子、淋浴設備、衛生間和洗手設備？

8、是否有效力適當的環境控制系統？

9、是否有防治害蟲措施，是否有記錄，是否經過驗證和質量保證部門批準，并不干擾試驗和動物的健康？

八、質量保證；質量保證為確保所有產品、物料、設備、廠房和人員符合GMP要求，使生產保持質量穩定一致。

A一般情況；

1、供貨人、合同、顧問？

2、他們的資歷？

3、適時修正文件？

B SOP；l、所有生產和質控活動是否都有經過批準的書面SOP？

2、SOP是否每年審查一次？

3、SOP的修訂是否經授權人批準？

4、是否有分發SOP和撤消SOP的制度？

C．設備；

1、所有設備中否有驗證和定期再驗證制度，包括維修后的再驗證？

2、所有儀器是否有校正制度？

3、所有偏離標準規格或設備故障是否有報告、檢查和記錄制度？

D環境控制；是否監測：

1、空氣中的微生物？

2、空氣中的塵粒？

3、設施、設備表面的微生物？

4、壓縮氣體中的微生物？

5、壓縮氣體中的塵粒？

6、水中的微生物？

E中間產物和最終產品

1、最終產品、中間產物（必要時）是否進行穩定性監測？

2、中間產物和最終產品是否有待檢和簽發制度，包括清楚標示其狀態（待檢，已簽發，不合格）？

3、不符合要求和回收的產品是否有經質控部門批準后進行再加工的制度？

4、是否有收到現場投訴后迅速審查和調查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回產品的制度？

F質量控制

1、質控部門是否是脫離開生產部門獨立的？

2、所有質控方法是否經過驗證？

3、質控實驗室是否有說明抽樣、檢驗、記錄和產品簽發標準的SOP？

4、質控部門監測生產連續一致性是否進行趨向分析？

5、可能與產品質量有關的決定是否由質控實驗室做出？

G．檢查

1、是否有對生產場所和質控場所定期進行自檢的制度？

2、檢查之后是否監督采取措施糾正不足之處？

3、國家質控當局檢查生產廠之后是否有貫徹所提出任一建議的制度？

4、按合同在外單位生產或檢定時是否有檢查合同單位的制度？

九、標示、包裝和銷售

應特別強調控制標示和包裝作業的必要性，因為大部分回收的產品都是因標示錯誤或使用未經批準的標示材料造成。必須實施能防止類似混淆的措施。

A．包裝材料

1、原有的和印制的包裝材料是否有標準規格，闡明質量和數量要求？

2、是否有驗收、抽樣和檢驗包裝材料的SOP？

3、驗收的材料從待檢至簽發前，是否保存在有控制的安全場所？

4、已簽發的材料是否保存在有控制的場所，并有賬目登記？

5、每批材料是否有檢驗或參考號，供追蹤或檢驗用？

6、所有標簽原本在用前是否經國家質控當局批準，并已批準的標簽主檔案是否由負責人掌管？

B．標示和包裝作業

1、標示和包裝作業設備是否有SOP？材料的運送是否便于操作？

2、標示和包裝作業是否有硬件分隔，以防止產品或包裝材料混淆？

3、當更換產品時是否查清標簽發放數、使用數，必要時，退庫數？包裝批記錄是否能反映這些情況？

4、更換產品是否有容許限度？超過限度時應采取什么措施？

5、所有標示材料是否計數，包括作業過程中損壞的，末用過的和完工時損壞的？

6、每次標示作業前和后是否檢查該生產線，是否作成文件并由負責人簽字？

7、每次作業是否在顯著處標明產品名稱、含量和批號？

8、產品標示或包裝，包括印刷文字質量是否充分進行在線質控？

9、在標示作業前和后是否對所用設備的正確性進行檢查核對？

10、是否記錄標示和包裝作業的時間和溫度限度？

11、是否有異常事故和所采取適當質保措施的記錄？

12、在標示作業之前，確定批號和失效期是否有質控程序？

13、印制的標簽和包裝材料樣品是否與產品批記錄一并保存？

14、等待質控部門簽證的成品是否有分開的安全貯存場所？

C．貯存和銷售；必須有能使產品效力或嚴重不良反應事故或其他異常情況與特定批號相聯系的文件，以便追溯所有生產和質控步驟，迅速將任一批號有關產品收回。

l、是否有能迅速查明收到任何數量特定批號產品的所有用戶記錄？

2、產品在發出前是否有保存時間、溫度和其他條件的記錄？

3、發給用戶每批產品的記錄是否標明日期、數量和包裝方式？

4、已發往裝運場所的成品保存是否有SOP？

5、倉儲是否有SOP？

6、是否有說明發貨、最終運輸條件和銷售網保存要求的SOP？

7、運輸方法是否經過驗證，并進行常規監測？

8、記錄是否詳細并可采取挽救措施，迅速收回任一批號產品？產品的回收過程是否由授權人負責？

9、記錄是否保存到產品過效期后2年？

十、封閉規范

在生物制品生產中有可能使用對員工、環境或正在生產中的其他產品有危險的致病因子或微生物。許多國家和WHO（實驗室生物安全手冊）都根據危險的等級制定了封閉標準。設計所用設施、設備和制定SOP都應考慮上述要求，其要點如下：

A．設施的設計

1、空氣處理系統是否能維持設計的封閉水平（例如，送風和排風適合封閉所要求的水平）？

2、當需要時，排風系統是否裝有高效空氣過濾器（HEPA濾器）？

3、HEPA濾器是否可原位檢測？

4、生產區的空氣壓力與周圍區域是否相適應？

5、房間的設計是否適于清潔和去污染？

6、若操作要求設洗手池，是否靠近房間的出口？

7、封閉區的管線是否正確地密封？

8、所有液體和氣體供應是否有防止回流裝置，以防止這些系統被污染？

9、保護排水用放泄彎管的維護是否正確？

B．設備

1、一次封閉設備的設計是否能限制或防止操作人員接觸微生物？

2、設備的設計、結構和安裝是否容易去除污染和進行清潔？

3、所用生物安全操作臺的安全等級是否與有關微生物相適應？是否每年驗證一次？

4、生產設備的設計是否能最大限度減少氣溶膠產生（包括取樣裝置）？

5、生產設備的設計是否能將生物體封閉在密閉系統中（例如，培養罐或其他培養容器）？設備的密封和機械裝置的設計是否能防止泄漏？排放的氣體是否通過HEPA濾器及/或焚化？

6、生產設備是否能用經過驗證的滅活方法去除污染？

C．操作規范和操作

1、生產設施和設備去除污染是否有標準操作規程，去污染方法是否經過驗證，對其性能是否進行監測？

2、設備是否定期進行封閉度檢測？

3、在發生封閉的內容物泄漏或溢出事故時，是否有采取應急措施的SOP，并展示出措施的要點？

4、是否展示出發生事故時需聯系的負責人名單？

5、工作人員是否經過處理致病因子和使用封閉設備的專門培訓？

6、是否有按封閉等級規定服裝標記的SOP，進出該區否進行控制和安全防護，是否展示出授權進入人員的名單？

7、需要的地方是否有淋浴？

8、是否有健康和醫學監測計劃？

9、用密閉裝置或容器將微生物運進和運出該區是否有SOP

十一、衛生和清潔

生產和各方面均應實行高標準的清潔和衛生。清潔和衛生的范圍包括人員、廠房、設備和儀器、生產用物料和容器，清潔劑和消毒劑，以及能成為產品污染源的任何物品。應通過全面的清潔衛生綜合措施消除潛在污染源。

1、殺蟲：（1）是否有控制害蟲計劃，是否遵照執行？（2）是否使用殺蟲劑？（3）使用殺蟲劑是否進行控制以免污染產品？

（4）是否有殺蟲劑使用記錄？（5）殺蟲劑的保存是否進行控制？（6）所用殺蟲劑和使用計劃是否經質量保證部門批準？

2、污水、廢棄物和垃圾是否進行控制和／或安全、及時進行衛生處理？

3、在適當場所放置的廢棄物容器的結構是否適當？

4、裝袋/箱物品是否保存在車間以外，并留出間隔，便于清潔和識別？

5、清潔：（1）是否有規定清潔責任的書面規程？（2）是否有詳細說明清潔時間進度、方法、用具和用品的規程？（3）上述方法的效果是否經過驗證？（4）上述規程是否遵照執行？

6、清潔用的器具和化學藥品的保存是否適當？

第四篇：藥品GMP檢查要點

藥品GMP檢查要點

藥品GMP檢查要點包括化學藥品注射劑GMP檢查要點、中藥注射劑GMP檢查要點、血液制品GMP檢查要點、重組產品GMP檢查要點、疫苗菌苗GMP檢查要點等，遵循以下原則。

一、檢查要與品種相結合

根據申請認證的劑型，選擇該劑型中產量大、工藝復雜、質量不穩定等高風險品種，從原料購進到成品出廠進行全過程檢查。每個劑型至少選擇3個品種，不足3個品種的全部檢查。

二、檢查要與品種的生產工藝相結合

核對并確認其是否能夠按其注冊申報的處方和工藝生產。

三、措施和工藝參數應有驗證數據支持

要檢查關鍵工藝參數的驗證資料對激素類或抗腫瘤類化學藥品與其它藥品共用同一設備和空氣凈化系統的，要重點檢查其防止交叉污染的措施及驗證數據。

四、藥品生產質量管理體系的真實運作情況

檢查生產和質量管理的現狀和各種記錄、臺帳、憑證，從深層次查清其真實運作情況，即要從表象查到真相。

（一）化學藥品注射劑GMP檢查要點

根據藥品GMP原則要求，結合注射劑生產影響藥品質量的關鍵環節，提出化學藥品注射劑GMP跟蹤檢查要點，旨在督查企業質量保證體系的變更情況和實際運行狀態。檢查組須對如下內容按照藥品GMP要求，逐一核實，并詳細陳述。

1、藥品GMP認證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。

2、企業的組織機構是否有變動、是否能夠確保履行職責；企業負責人、質量保證負責人及其人員、質量控制負責人及其人員、藥品生產、物料管理負責人員專業、學歷、資歷及其履行職責的實際能力。

3、生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件、檢測儀器等是否發生變更及其符合藥品GMP情況。

4、新增生產品種的工藝驗證及相關文件的補充和完善情況；生產規模及其生產品種擴增或調整與生產及檢驗能力是否匹配。

5、物料供應商審計，包括選擇原則、審計內容、實地考核周期、認可標準、審計人員資格、批準及變更供應商的審批程序等是否能夠確保物料質量；是否與物料供應商簽定合同；物料驗收、抽樣、檢驗、發放標準、程序及其執行情況。

6、物料及產品按規定條件秩序合理存放，有明確的狀態標志；貨位卡內容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機控制系統，其驗證情況。

7、空氣凈化系統的溫度、濕度、換氣次數、風速、風壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標準、檢測周期、檢測結果出現偏差的處理措施；生產廠房及空氣凈化系統清潔消毒方法、消毒周期、認可標準；高效過濾器更換標準、更換周期及其驗證情況。

8、制水系統及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據、執行情況。

9、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據及其執行情況。

10、配制藥液到滅菌或除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環境以及無菌藥液到分裝的轉運方式、時間間隔；待凍干中間產品的滯留時間、待滅菌的中間產品滯留時間及其驗證；無菌過濾器完整性試驗；是否對待滅菌的中間產品污染菌總數（包括需氧菌和耐熱孢子）規定限度并遵照執行。

11、無菌分裝環境、設備（單機、聯動線及其生產廠家）、過程監控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標準、配制是否經過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區有兩臺或數臺分裝機同時生產，產品批號劃分及防止混淆的措施。

12、直接接觸中間產品、激素類產品、抗腫瘤類產品與普通化學藥品，以及非最終滅菌注射劑與最終滅菌注射劑共用生產設備與設施，更換品種時清潔方法及其有效的驗證，如清潔指標成分確定依據、取樣位置、取樣方法、挑戰性試驗、檢測方法、判斷標準等。

13、滅菌設備容量與生產規模匹配程度；滅菌設備熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及生物指示劑驗證數據；滅菌溫度監測方式、滅菌時間、Fo值、壓力控制及記錄。不同時間、不同滅菌設備產品批號劃分及滅菌前后防止混淆的措施。

14、質量控制部門是否能夠按規定獨立履行職責；對物料、中間產品、產品實行全項檢驗，如部分檢驗，其確定原則；采用的檢驗標準符合法規要求；按程序如實出具檢驗報告；按規定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質、協議及其執行情況；

15、批記錄（生產、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業常年生產所有品種，每類品種至少抽查3批記錄，不足3批的全部檢查；重點檢查企業是否按照注冊處方、工藝規程及質量標準組織生產及檢驗，生產過程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內容是否真實、數據完整，字跡清晰、具有可追溯性。

16、質量保證部門是否能夠按規定獨立履行物料抽樣及不合格的物料不準投入生產、合格產品方可放行、不合格物料及成品處理等職責；會同有關部門對物料供應商的質量保證體系進行審計及評估，并嚴格履行質量否決權。

17、銷售記錄能夠全面、準確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。

18、委托生產或接受委托生產是否符合國家規定。

19、企業是否發生過違反《藥品管理法》及其它法律法規行為，省級藥監部門的處理意見或結果；本次檢查發現違法的具體行為。

（二）中藥注射劑GMP檢查要點

根據藥品GMP原則要求，結合中藥注射劑生產影響藥品質量的關鍵環節，提出中藥注射劑GMP跟蹤檢查要點，旨在督查企業質量保證體系的變更情況和實際運行狀態。檢查組須對如下內容按照藥品GMP要求，逐一核實，并詳細陳述。

1、藥品GMP認證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。

2、企業的組織機構是否有變動、是否能夠確保履行職責；企業負責人、藥品生產、質量保證、質量控制、物料管理負責人員是否保持相對穩定，如變更是否具備相應的資歷和能力。

3、生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件、檢測儀器等是否發生變更及其符合藥品GMP情況。

4、新增生產品種的工藝驗證及相關文件的補充和完善情況；生產規模及其生產品種擴增或調整與生產及檢驗能力是否匹配。

5、物料供應商審計，包括選擇原則、審計內容、實地考核周期、認可標準、審計人員資格、批準及變更供應商的審批程序等是否能夠確保物料質量；如購用中藥飲片，其中藥材來源、產地是否有明確；是否與物料供應商簽訂合同；物料驗收、抽樣、檢驗、發放標準、程序及其執行情況。

6、中藥材產地保持相對穩定；藥材、中藥飲片驗收、抽樣、檢驗、發放的原則及執行情況；中藥提取采用的工藝用水標準；盛放中藥提取物的容器、轉運方式、貯存場所及條件等控制污染的措施。

7、物料及產品按規定條件秩序合理存放，有明確的狀態標志；貨位卡內容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機控制系統，其驗證情況。

8、空氣凈化系統的溫度、濕度、換氣次數、風速、風壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標準、檢測周期、檢測結果出現偏差的處理措施；生產廠房及空氣凈化系統清潔消毒方法、消毒周期、認可標準；高效過濾器更換標準、更換周期及其驗證情況。

9、制水系統及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據、執行情況。

10、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據及其執行情況。

11、配制藥液到滅菌或除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環境以及無菌藥液到分裝的轉運方式、時間間隔；待凍干中間產品的滯留時間、待滅菌的中間產品滯留時間及其驗證；無菌過濾器完整性試驗；是否對待滅菌的中間產品污染菌總數（包括需氧菌和耐熱孢子）規定限度并遵照執行。

12、無菌分裝環境、設備（單機、聯動線及其生產廠家）、過程監控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標準、配制是否經過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區有兩臺或數臺分裝機同時生產，產品批號劃分及防止混淆的措施。

13、非最終滅菌注射劑與最終滅菌注射劑共用生產設備與設施，更換品種時清潔方法及其有效的驗證，如清潔指標成分確定依據、取樣位置、取樣方法、挑戰性試驗、檢測方法、判斷標準等。

14、滅菌設備容量與生產規模匹配程度；滅菌設備熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及生物指示劑驗證數據；滅菌溫度監測方式、滅菌時間、Fo值、壓力控制及記錄。不同時間、不同滅菌設備產品批號劃分及滅菌前后防止混淆的措施。

15、質量控制部門是否能夠按規定獨立履行職責；對物料、中間產品、產品實行全項檢驗，如部分檢驗，其確定原則；采用的檢驗標準符合法規要求；按程序如實出具檢驗報告；按規定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質、協議及其執行情況；

16、批記錄（生產、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業常年生產所有品種，每類品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點檢查企業是否按照注冊處方、工藝規程及質量標準組織生產及檢驗，生產過程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內容是否真實、數據完整，字跡清晰、具有可追溯性。

17、質量保證部門是否能夠按規定獨立履行物料抽樣及不合格的物料不準投入生產、合格產品方可放行、不合格物料及成品處理等職責；會同有關部門對物料供應商的質量保證體系進行審計及評估，并嚴格履行質量否決權。

18、銷售記錄能夠全面、準確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。

19、委托生產或接受委托生產是否符合國家規定。

20、企業是否發生過違反《藥品管理法》及其它法律法規行為，省級藥品監督管理局的處理意見或結果；本次檢查發現違法的具體行為。

（三）血液制品GMP檢查要點

根據藥品GMP原則要求，結合血液制品生產影響質量的關鍵環節，提出血液制品GMP跟蹤檢查要點，旨在督查企業質量保證體系的變更情況和實際運行狀態。檢查組須對如下內容按照藥品GMP要求，逐一核實，并詳細陳述。

1、藥品GMP認證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。

2、企業的組織機構是否有變動、是否能夠確保履行職責；企業負責人、藥品生產、質量保證、質量控制、物料管理負責人員是否保持相對穩定，如變更是否具備相應的資歷和能力。

3、生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件、檢測儀器等是否發生變更及其符合藥品GMP情況。

4、新增生產品種的工藝驗證及相關文件的補充和完善情況；生產規模及其生產品種擴增或調整與生產及檢驗能力是否匹配。

5、原料血漿來源；是否與血漿站簽訂質量保證合同；質量考核頻次一次性套材使用情況；使用臨床用血漿的許可證明；發放套材數量與血漿數量對比情況。

6、原料血漿的運輸、溫度監控及其記錄方式；是否使用國家批簽發的檢測試劑對每人份血漿復檢；原料血漿自采集至使用的時間；不合格原料血漿的處理方式；廢棄的原料血漿袋的處理方式。

7、物料供應商審計，包括選擇原則、審計內容、實地考核周期、認可標準、審計人員資格、批準及變更供應商的審批程序等是否能夠確保物料質量；是否與物料供應商簽定合同；物料驗收、抽樣、檢驗、發放標準、程序及其執行情況。

8、物料及產品按規定條件秩序合理存放，有明確的狀態標志；貨位卡內容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機控制系統，其驗證情況；原液的儲存條件、儲存期限及其確定依據。

9、空氣凈化系統的溫度、濕度、換氣次數、風速、風壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標準、檢測周期、檢測結果出現偏差的處理措施；生產廠房及空氣凈化系統清潔消毒方法、消毒周期、認可標準；高效過濾器更換標準、更換周期及其驗證情況。

10、制水系統及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據、執行情況。

11、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據及其執行情況。

12、配制藥液到除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環境以及無菌藥液到分裝的轉運方式、時間間隔；待凍干中間產品的滯留時間；無菌過濾器完整性試驗。

13、無菌分裝環境、設備（單機、聯動線及其生產廠家）、過程監控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標準、配制是否經過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區有兩臺或數臺分裝機同時生產，產品批號劃分及防止混淆的措施。

14、病毒滅活設備及設施驗證，包括熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及其裝載量方式；溫度監測方式及記錄方式；滅活前后或滅菌前后防止混淆的措施；實際運行的監控及其方式。

15、質量控制部門是否能夠按規定獨立履行職責；對物料（包括原料血漿）、原液、半成品、成品檢驗采用的標準符合法規要求；按程序如實出具檢驗報告；按規定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質、協議及其執行情況；

16、批記錄（生產、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業常年生產所有品種，每個品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點檢查企業是否按照注冊處方、工藝規程及質量標準組織生產及檢驗，生產過程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內容是否真實、數據完整，字跡清晰、具有可追溯性。

17、質量保證部門是否能夠按規定獨立履行物料抽樣及不合格的物料不準投入生產、合格產品方可放行、不合格物料及成品處理等職責；會同有關部門對物料供應商的質量保證體系進行審計及評估，并嚴格履行質量否決權。

18、銷售記錄能夠全面、準確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。

19、企業是否發生過違反《藥品管理法》及其它法律法規行為，省級藥品監督管理局的處理意見或結果；本次檢查發現違法的具體行為。

（四）重組產品GMP檢查要點

根據藥品GMP原則要求，結合重組產品生產影響質量的關鍵環節，提出重組產品GMP跟蹤檢查要點，旨在督查企業質量保證體系的變更情況和實際運行狀態。檢查組須對如下內容按照藥品GMP要求，逐一核實，并詳細陳述。

1、藥品GMP認證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。

2、企業的組織機構是否有變動、是否能夠確保履行職責；企業負責人、質量保證負責人及其人員、質量控制負責人及其人員、藥品生產、物料管理負責人員專業、學歷、資歷及其履行職責的實際能力。

3、生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件、檢測儀器等是否發生變更及其符合藥品GMP情況。

4、新增生產品種的工藝驗證及相關文件的補充和完善情況；生產規模及其生產品種擴增或調整與生產及檢驗能力是否匹配。

5、物料供應商審計，包括選擇原則、審計內容、實地考核周期、認可標準、審計人員資格、批準及變更供應商的審批程序等是否能夠確保物料質量；是否與物料供應商簽定合同；物料驗收、抽樣、檢驗、發放標準、程序及其執行情況。

6、物料及產品按規定條件秩序合理存放，有明確的狀態標志；貨位卡內容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機控制系統，其驗證情況。

7、工程菌是否按三級種子庫管理，如使用質粒重新轉化獲得的新工程菌株，是否按規定檢定、評價及報批。

8、空氣凈化系統的溫度、濕度、換氣次數、風速、風壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標準、檢測周期、檢測結果出現偏差的處理措施；生產廠房及空氣凈化系統清潔消毒方法、消毒周期、認可標準；高效過濾器更換標準、更換周期及其驗證情況。

9、制水系統及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據、執行情況。

10、原液是否按照注冊標準生產、檢定（其中，肽圖每半年至少測定1次，N-末端氨基酸序列至少每年測定1次）；原液儲存條件、儲存期限及其確定依據。

11、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據及其執行情況。

12、配制藥液到滅菌或除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環境以及無菌藥液到分裝的轉運方式、時間間隔；待凍干中間產品的滯留時間；無菌過濾器完整性試驗。

13、無菌分裝環境、設備（單機、聯動線及其生產廠家）、過程監控等及其再驗證；更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標準、配制是否經過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區有兩臺或數臺分裝機同時生產，產品批號劃分及防止混淆的措施。

14、滅菌設備熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及生物指示劑驗證數據；滅菌溫度監測方式、滅菌時間、Fo值、壓力控制及記錄；滅菌前后防止混淆的措施。

15、質量控制部門是否能夠按規定獨立履行職責；對物料、中間產品、產品實行全項檢驗，如部分檢驗，其確定原則；采用的檢驗標準符合法規要求；按程序如實出具檢驗報告；按規定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質、協議及其執行情況；

16、批記錄（生產、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業常年生產所有品種，每個品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點檢查企業是否按照注冊處方、工藝規程及質量標準組織生產及檢驗，生產過程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內容是否真實、數據完整，字跡清晰、具有可追溯性。

17、質量保證部門是否能夠按規定獨立履行物料抽樣及不合格的物料不準投入生產、合格產品方可放行、不合格物料及成品處理等職責；會同有關部門對物料供應商的質量保證體系進行審計及評估，并嚴格履行質量否決權。

18、銷售記錄能夠全面、準確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。

19、企業是否發生過違反《藥品管理法》及其它法律法規行為，省級藥品監督管理局的處理意見或結果；本次檢查發現違法的具體行為。

（五）疫苗菌苗GMP檢查要點

根據藥品GMP原則要求，結合疫苗菌苗生產影響質量的關鍵環節，提出疫苗菌苗GMP跟蹤檢查要點，旨在督查企業質量保證體系的變更情況和實際運行狀態。檢查組須對如下內容按照藥品GMP要求，逐一核實，并詳細陳述。

1、藥品GMP認證檢查提出缺陷項目的整改落實情況。

2、企業的組織機構是否有變動、是否能夠確保履行職責；企業負責人、質量保證負責人及其人員、質量控制負責人及其人員、藥品生產、物料管理負責人員專業、學歷、資歷及其履行職責的實際能力。

3、新工作人員是否按照規定接種與之工作相關的疫苗，全體工作人員是否進行生物安全培訓。

4、生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件、檢測儀器等是否發生變更及其符合藥品GMP情況。

5、新增生產品種的工藝驗證及相關文件的補充和完善情況；生產規模及其生產品種擴增或調整與生產及檢驗能力(包括動物房)是否匹配。

6、物料供應商審計，包括選擇原則、審計內容、實地考核周期、認可標準、審計人員資格、批準及變更供應商的審批程序等是否能夠確保物料質量；是否與物料供應商簽定合同；物料驗收、抽樣、檢驗、發放標準、程序及其執行情況。

7、物料及產品按規定條件秩序合理存放，有明確的狀態標志；貨位卡內容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計算機控制系統，其驗證情況。

8、菌毒種三級種子庫管理、鑒別實驗、領用記錄與生產工藝、生產指令相對應；動物源性原材料可溯源。

9、疫苗生產用輔料使用符合國家標準的；尚無國家標準的，使用藥用級別的；使用無藥用級別的輔料應與申報注冊標準相一致，如變更應備案。

10、空氣凈化系統的溫度、濕度、換氣次數、風速、風壓、自凈時間、塵埃粒子和微生物等控制標準、檢測周期、檢測結果出現偏差的處理措施；生產廠房及空氣凈化系統清潔消毒方法、消毒周期、認可標準；高效過濾器更換標準、更換周期及其驗證情況。

11、制水系統及其驗證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統運行方式；⑵注射用水制備、儲存、分配、使用方式；⑶系統清潔、消毒方法、消毒周期、驗證周期及其確定依據、執行情況。

12、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據及其執行情況。

13、配制藥液到滅菌或除菌過濾的時間間隔、除菌過濾操作環境以及無菌藥液到分裝的轉運方式、時間間隔；待凍干中間產品的滯留時間、無菌過濾器完整性試驗；是否對待滅菌的中間產品污染菌總數（包括需氧菌和耐熱孢子）規定限度并遵照執行。

14、無菌分裝環境、設備（單機、聯動線及其生產廠家）、過程監控等及其再驗證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標準、配制是否經過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時間等是否能夠防止污染；同一操作區有兩臺或數臺分裝機同時生產，產品批號劃分及防止混淆的措施。

15、病毒滅活設備及設施驗證：包括熱穿透試驗、熱分布試驗、最大量、最小量及其裝載方式；溫度監測方式及記錄方式；滅活前后防止混淆的措施；實際運行的監控方式及記錄方式。滅菌設備驗證：包括滅菌時間、Fo值、壓力控制及記錄；不同時間、不同滅菌設備產品批號劃分；滅菌前后防止混淆的措施。

16、質量控制部門是否能夠按規定獨立履行職責；對物料、中間產品、產品實行全項檢驗，如部分檢驗，其確定原則；采用的檢驗標準符合法規要求；按程序如實出具檢驗報告；按規定留樣及觀察；如有委托檢驗，其被委托方資質、協議及其執行情況；

17、批記錄（生產、包裝、檢驗）檢查要覆蓋企業常年生產所有品種，每個品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點檢查企業是否按照注冊處方、工藝規程及質量標準組織生產及檢驗，生產過程的物料平衡、包括菌毒種擴增量、單批收獲量、合并量、純化收率、原液、半成品、成品，原液、半成品、成品與批簽發量是否相匹配，以及偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內容是否真實、數據完整，字跡清晰、具有可追溯性。

18、質量保證部門是否能夠按規定獨立履行物料抽樣及不合格的物料不準投入生產、合格產品方可放行、不合格物料及成品處理等職責；會同有關部門對物料供應商的質量保證體系進行審計及評估，并嚴格履行質量否決權。

19、銷售記錄能夠全面、準確反映每批藥品的去向，必要時能夠追查并及時全部收回。

20、疫苗菌苗生產、使用過程中發生問題，其處理決定以及如何實施。

21、企業是否發生過違反《藥品管理法》及其它法律法規行為，省級藥品監督管理局的處理意見或結果；本次檢查發現違法的具體行為。

第五篇：藥品GMP認證申報材料指南

藥品GMP認證申報材料指南

1.《藥品GMP認證申請書》

1.1申請書中各項目應填寫完整；

1.2企業名稱、注冊地址、生產地址與《藥品生產許可證》上的內容一致，英文填寫完整；

1.3法定代表人、企業負責人應與《藥品生產許可證》上的內容一致；

1.4生產類別、原料藥生產品種（個）、制劑生產品種（個）、常年生產品種（個）應填寫此次認證的品種情況；

1.5申請認證范圍應在許可范圍內，英文填寫完整；

1.6企業全部制劑劑型、生物制品品種、原料藥車間、中藥提取車間名稱應填寫企業全部生產線；

1.7此次認證不涉及的生產線在“本次認證范圍年生產能力”和“本次認證制劑生產線數(條)”處填“0”。

1.8本次申請認證范圍擁有兩條以上（含兩條）生產線的，應分別描述；

1.9“生產劑型和品種表”中應填寫此次認證涉及的劑型和品種情況，并按照劑型歸類；

1.10企業申請認證范圍均應有相應的品種；

1.11車間名稱、生產線應與資料中敘述的藥品生產車間一致；

1.12有中藥前處理車間及提取車間的應注明；

2.《藥品生產許可證》和營業執照復印件

2.1應在有效期內；

2.2《藥品生產許可證》和營業執照相關內容應一致；

2.3《營業執照》應有年檢章。

3.藥品生產管理和質量管理自查情況

3.1到期認證的應提供原認證證書復印件；

3.2上次GMP認證現場檢查不合格項目情況表；

3.3前次認證缺陷項目的整改情況；

3.4企業概況和歷史沿革情況應包含以下內容：企業原名或前身，改為現公司的時間，企業占地面積，綠化面積，綠化率等；通過GMP認證的情況；本次申請認證車間的竣工時間，面積，凈化面積，年設計能力，車間生產品種的情況等；

3.5證書期滿重新認證企業軟、硬件條件的變化情況；

3.6本次認證品種相對應的車間及生產線情況；

3.7如有原料藥應分別寫明合成及精制車間情況；

3.8如有原料藥多品種或制劑多劑型共用生產線的情況，應詳細說明；

3.9人員培訓情況；

3.10倉儲情況并說明陰涼庫、冷藏庫和危險品庫情況；

3.11化驗室情況；

3.12公用設施，水、電、汽供應情況；

3.13工藝用水制備情況；

3.14空氣凈化系統情況；

3.15物料管理情況；

3.16衛生管理情況；

3.17生產管理情況；

3.18質量管理情況；

3.19投訴處理及不良反應監測管理情況。

4.企業組織機構圖（注明各部門名稱、相互關系、部門負責人）；

4.1分別提供組織機構圖、質量管理組織機構圖、生產管理組織機構圖共三張圖；

4.2質量部門負責人與生產部門負責人不得兼任；

4.3合理的組織機構圖，并注明各部門名稱、相互關系、部門負責人；

4.4生產部門負責人應擔當企業全部生產線管理職責。

5.人員情況

5.1應提供企業負責人、部門負責人簡歷和登記表，登記表中應有姓名、學歷、畢業院校、專業、職稱、職務、所在部門、崗位、從藥年限等內容；

5.2主管生產和質量的企業負責人應具有醫藥或相關專業大專以上學歷，并有藥品生產和質量管理經驗；

5.3生產管理和質量管理的部門負責人應具有醫藥或相關專業大專以上學歷，并具有藥品生產和質量管理的實踐經驗；

5.4依法經過資格認定的藥學及相關專業技術人員、工程技術人員、技術工人登記表應有姓名、學歷、畢業院校、專業、職稱、職務、所在部門、崗位、從藥年限等內容；

5.5高、中、初級技術人員占全體員工的比例情況表。

6.品種情況

6.3企業生產全部劑型和品種表（同時申報Excel格式電子版文件）應含通用名、規格、劑型、批準文號等內容；

6.4本次認證范圍劑型和品種表應含通用名、規格、劑型、執行標準、批準文號、并注明常年生產品種；

6.1各個品種的注冊證或批件（按照本次認證范圍劑型和品種表順序排列）上的品名、規格、批準文號與劑型品種表填寫應一致；

6.2各個品種的注冊證或批件上企業名稱及生產地址與《藥品生產許可證》中一致；

6.5應提供本次認證涉及的常年生產品種的質量標準（按照本次認證范圍劑型和品種表順序排列）；試行標準期滿應附試行標準轉正受理單；

6.6新藥應附質量標準、新藥證書及生產批件等有關文件材料；

6.7申請認證品種的生產批準證明文件復印件應齊全；

6.8有青霉素類、頭孢菌素類、性激素類避孕藥、激素類、抗腫瘤類品種的應予以注明；原料藥應有紅外檢測儀并提供標簽和內包材注冊證。

7.廠區、倉儲、質量檢驗平面布置圖

7.1企業周圍環境圖應注明企業周圍道路、相鄰單位的名稱；

7.2企業總平面布置圖應注明企業廠區內所有車間位置、名稱或車間編號，并注明申請認證車間位置、名稱或車間編號，注明質檢場所位置，注明倉儲位置，危險品庫位置；

7.3青霉素類生產車間應有獨立的建筑物；

7.4性激素類避孕藥品生產廠房應與其他藥品生產廠房分開，并予以注明；

7.5中藥材前處理、提取操作與制劑生產區域分開；

7.6β-內酰胺結構類藥物生產廠房應與其他藥品生產區域嚴格分開，并予以注明；

7.7倉儲平面布置圖需注明合格品庫、不合格品庫、陰涼庫、冷藏庫、危險品庫等情況；并標明取樣室（如有）位置及其潔凈級別，取樣室潔凈級別應與生產要求一致；

7.8中藥材的庫房應分別標明原料庫與凈料庫；

7.9各類實驗室（例如：理化實驗室、中藥標本室、留樣室等）應與藥品生產區域分開；

7.10質量檢驗場所平面圖需注明各功能間名稱，微生物限度檢測室、陽性菌室、無菌室、生物效價檢測室應注明平面布置及潔凈級別。

8.生產車間概況

8.1生產車間所在建筑物每層用途和車間的平面布局，建筑面積、潔凈區、空氣凈化系統等情況，其中對β-內酰胺類、避孕藥、激素類、抗腫瘤類、放射性藥品等的生產區域、空氣凈化系統及設備情況進行重點描述；

8.2車間平面圖應注明各功能間名稱，如有中藥前處理車間、中藥提取車間，也應有工藝布局平面圖，標明空氣潔凈級別，標明人流物流走向；

8.3潔凈車間風管平面圖中送風口、回風口和排風口應明確標識，送風管、回風管、排風管應該清晰明確；

8.4工藝設備平面布置圖應與所生產品種工藝相匹配，平面圖中所標識的設備安裝位置應與企業生產實際一致，設備型號和名稱應明確標注；

8.5原料藥應有合成工序、精制工序設備平面布置圖；

8.6激素類、抗腫瘤類藥物使用的獨立設備應注明。

9.認證劑型或品種的工藝流程圖

9.1本次認證劑型或品種工藝流程圖應齊全；

9.2應注明主要過程控制點及控制項目；

9.3中藥制劑工藝含前處理及提取的應有前處理及提取工藝流程圖；

9.4原料藥應包括合成工藝及精制工藝流程圖。

10.關鍵工序、主要設備、制水系統及空氣凈化系統的驗證情況；

10.1驗證情況表中內容應完整；

10.2驗證情況表上應有驗證名稱、驗證時間、驗證周期等內容；

10.3驗證情況表中應涵蓋本此申請認證品種的生產工藝驗證；

10.4應有主要生產設備的驗證情況；

10.5設備驗證情況應與設備平面圖上的內容相匹配；

10.6多品種共用設備應有設備清潔驗證情況；

10.7應有工藝用水系統安裝確認、運行確認、水質監控和系統消毒等驗證情況；

10.8應有本次認證劑型和品種的所有生產車間空氣凈化系統的驗證，包括安裝確認、運行確

認；

10.9無菌藥品生產潔凈廠房應有環境消毒方法及效果驗證。

11.檢驗儀器、儀表、量具、衡器校驗情況

11.1校驗情況表內容應完整，應提供相關儀器、儀表、量具、衡器的校驗情況一覽表，包括名稱、型號、校驗日期、校驗周期、校驗結果和校驗單位等內容；

11.2儀器、儀表、量具、衡器的校驗情況表中應涵蓋與認證品種質量標準相關的所有檢驗儀器、與生產設備相關的所有儀表以及生產中使用的量具、衡器等。

12.企業生產管理、質量管理文件目錄

12.1文件目錄中應涵蓋此次申報認證的劑型和品種相關的所有生產管理和質量管理文件。

13.企業符合消防和環保要求的證明文件

13.1應有法定部門的消防、環保證明文件；證明文件應在有效期內并涵蓋此次申請認證的生產線（或車間）。

14.其他證明文件

14.1應報送資質單位（如省食品藥品檢驗所）出具的潔凈室檢測報告；

14.2申報認證的常年生產品種有中藥前處理及提取的，如委托生產應有省局批件，批件應在有效期內，因故暫未生產的常年生產品種可以暫時不進行委托生產，但企業需要提交情況說明；

14.3如企業有委托檢驗項目，應提供省局備案批文；

14.4新開辦藥品生產企業、藥品生產企業新增生產范圍申請藥品GMP認證的，除報送上述1-13部分材料外，還須報送認證范圍涉及品種的批生產記錄復印件。

15、申請材料真實性的自我保證聲明，并對所提交材料作出如有虛假承擔法律責任的承諾；

16、申辦人身份證復印件；申辦人不是法定代表人的，還應提交法定代表人委托書。