第一篇：美國FDA提交藥品和生物制品穩定性文件的指南1987年

美國FDA提交藥品和生物制品穩定性文件的指南

1987年

Ⅰ.導言

本指南提供：

——推薦穩定性研究的設計，以制訂適宜的有效期和儲存要求(見Ⅲ部分)。

——推薦為新藥臨床試驗申請(IND's)和生物制品(Ⅳ部分)、新藥申請(NDA's)(V部分)和生物制品許可證申請(PLA's)(Ⅵ部分)所提交給藥品和生物制品中心(CDB)的穩定性資料和數據。

這個指南是根據21CFRl0．90發布的，申請人可根據指南提交用于人類藥品和生物制品的穩定性文件，也可遵循其他方法。當選擇其他方法時，勸告申請人預先與FDA討論此方法，以防止財務的支出和準備的全部工作提交后被決定不能接受。

目的是提供符合規章要求的方法，如下所列：

新藥臨床試驗申請CFR 312．23(a)(7)

新藥申請CFR 314．50

簡略的新藥申請CFR 314．55

生物制品許可證申請CFR 601．2

增補CFR 314．70

本指南提供的制定有效期方法來自至少三個不同批次的藥品，以保證統計可接受的提議期限可靠。不管怎樣，生產者認識到通過穩定特性的不斷評價來進—步確定估計有效期的可靠是重要的，在生產者的穩定性方案方面，這樣繼續確定有效期將是重點考慮的事。

Ⅱ.定義

1．加速試驗(Accelerated resting)：通過采用最不利的貯存條件，對原料藥或藥物制劑的化學或物理降解增長的速率進行研究設計，其目的是確定動力學參數，以便預言暫定的有效期。“加速試驗”又稱“應力試驗”。

2．批準的穩定性研究草案(Approved stability study protocol)：編寫詳細的計劃以符合批準的新藥申請，同時應用于產生和分析在整個有效期內的可接受的穩定性數據；也可以利用所產生的相近的數據延長有效期。

3．批次(Batch)：按照2l CFR210．3(b)(2)定義，“批次”的意思是一種特定質量的藥品或其他物質，在規定的范圍內具有同一的特性和質量，并且是在相同生產周期內按照相同的生產程序生產的產品。

4．原料藥(Bulk drug substance)：在配制前，具有藥理活性組成的藥品。

5．承諾(Commitment)：由新藥申請、簡略的新藥申請或生物制品許可證申請的申請人簽署的聲明，在一個申請批準以后，在工業生產批次實施(或完成)規定的研究。在提供的特殊產品(容器—密封件)的數據沒有包括其整個有效期時，按承諾獲得的數據來代替自身數據可以被接受，但要有充分的數據和高度的把握來預測有效的結果(例當—個新藥申請批準時穩定性數據僅來自試驗模擬或中間規模而不是生產批次，或當補充件批準時其數據沒有包括整個有效期時)。承諾構成—個協議以：

——實施或完成所希望的研究。

——按照給FDA的規定，定期提交結果。

——一旦發現有不符合藥品批準規格的批次，要從市場撤回：如果申請人能證明這—偏差是單一事件，且不影響藥品的安全性和有效性者，則申請者應立即和復檢部門討論并提供對該批次繼續銷售的正當理由。在銷售藥品中的變化或變質需要按21CFR314．81（b）(1)（ii）要求報告。

6．藥品（Drug product)：按21CFR210．3(b)(4)定義，“藥品”是已完成的制劑(如：片劑、膠囊、溶液劑等)。通常含有—種活性藥物成分，與非活性成分配合，但不是必需的。

7．有效期(Expiration date)：指在容器標簽上注明的時期，是表示在此期間產品能保持在規定的范圍內。如果有效期只有—個月或—年，則可認為產品直到這個月的最后—天都符合規定。

8．有效期限(Expiration dating period)：藥品制造后能保持在所批準規定范圍內的一段時間。有效期限是被用于確定各個批次有效期的，假如在批準的穩定性研究草案規定的標準與得到的數據相符合，僅在年度報告中被延長，否則，在變動前應補充修訂要求FDA認可是必要的(21CFR314．70（b）(2)(ix))。

9．批次（Lot）：按21CFR 210．3（b）（10）的定義是一批或一批的特定的部分，在規定的限度內，具有相同的性質和質量；或在藥品生產情況下指單位時間內生產的具有相同特性的量或在能保證具有相同性質和質量并符合規定的限度的情況下生產的數量。

10．原始的穩定性數據(Primary stability data)：在藥品中，在適用于市場的貯存條件下，用所建議的密閉容器—密閉件，貯存整個所建議的有效期所得的數據。

11．隨機樣品(Random sample)：選取樣品單位是從一大批的單元中選擇，使得樣品在給定單元中包含的幾率可限定。在樣品中，每—個單元的隨機樣品具有同等的機會，隨機樣品通常在許多統計學教材的隨機數目附表中選擇。

12．穩定性指示的方法學(Stability—Indicating methodology)：定最分析的方法是根據藥品每種活性組分的結構特征、化學的或生物的特性以及從它的降解產物中區分每種活性組分，使得活性組分量能準確測定。

13．穩定性(Stability)：藥品保持在規格標準范圍內，保證其特性、含量(效價)濃度、質量和純度的能力。

14．含量(效價)(Strength)：活性組分要定量測定，其他組分也需要定量，如酒精和防腐劑(見21CFR210．3(b)(16))。

15．應力試驗(Stress testing)：見“加速試驗”。

16．基礎性穩定性數據(Supportive stability bata)：這個數據不同于原始的穩定性數據。例如不投入市場的研究性配方的穩定性數據；關于原料藥物的加速研究；已發表的穩定性數據；由代理機構具有適當的批準信件而參考檔案中其他的提交件；準備投入市場藥品的加速研究；容器有關試驗結果的報告和其他準備制訂有效期和貯存條件的基礎資料的科學原理的闡述。

17．暫定的有效期(Tentative expiration dating period)暫定的有效期是從不是全周期的數據中設定(例加速研究)，并選用準備上市藥品的容器—密閉件。

Ⅲ．穩定性研究的設計和說明

穩定性草案的設計應包含原料藥和藥品的穩定性測定，以及與樣品和分析數據有關的統計的方法學。

穩定性指示方法應通過生產廠家的驗證(與規定的準確度和精確度)、以及充分詳細的描述，以得到FDA實驗室的批準驗證[1]。

按21CFR314．70(d)(5)部分新藥申請規定的修訂看，更應注意嚴格設計穩定性研究的重要性，因為只需通過提交的從批準的穩定性草案中得到的整個貨架壽命的數據能申請延長有

效期，而不需再補充申請。

A．原料藥的概況

在規定的貯存條件下，原料藥穩定性資料有助于在制定配方前對完整分子的特性變化進

行鑒別。對于所有制劑的原料藥，當發現有不穩定特性時，可在穩定性研究的設計草案中加入貯存條件。根據指南的意圖，對在相同生產工藝生產的每種新藥，研究以規定原料藥穩定性概況只需一次。這些研究也可用于規定包裝要求、貯存條件以及所定的效期(抗生素)。

當需要充足的穩定性資料時，不論是從原先的研究中還是從文獻中得到，原料藥的穩定性研究足不可避免的[2]。作為穩定性評價的方案應包括環境溫度和加速條件下的貯存。加速試驗條件—般包括：溫度(例5℃、50℃和75℃)、濕度(需要時；例75％或更高)、以及在—各種電磁輻射波長中的暴露(例：190—780nm即紫外和可見光區)[36]。必要時適宜于在敞開的容器中進行。

對原料藥的溶液或混懸液，建議采用下列條件評估其穩定性研究： ——酸堿度pH； ——高氧氣壓；

——在研究中，作為產品的配方的添加物的存在。

這對檢測、離析和鑒別降解產物是重要的：如果可能，對降解產物應能定量，并確定其反應動力學。

B．藥品

樣品穩定性研究的制訂應在模擬藥品成品生產條件下進行，并應包括在標簽注明的溫度下用于市場包裝的貯藏，需要對有效期的說明。藥品的加速試驗常用于鑒別在貯存和運輸期間遇到的潛在問題，并提供估計的有效期。其他特殊的研究對特殊的藥品是重要的(見Ⅲ．B．6．a—m)。

在設計穩定性研究時，應考慮以下內容。

1．容器—密封件

每種上市藥品的容器—密封件類型，凡有不同于其他容器—密閉件的組成或設計者(例可塑性容器的壁厚、扭矩等)，不管其內襯如何相似，應有穩定性數據，包括防止兒童觸及、防止損壞等等。提供給醫生的藥品如果與上市的包裝不同，也應包括在穩定性研究中。在貯存期間，若在藥品和容器—密封件間有相互影響，以及可能浸瀝人在藥品處方中的雜質應有靈敏的方法測定，若可能應定量，這是必要的，即使容器—密封件符合相應的檢驗，例如在美國藥典中有概述的塑料容器、橡膠或塑料密封件。

對多數固體制劑，穩定性數據只需得到用于市場的最大和最小容器—密封件的，中間尺寸的容器—密封件應有完全相同的組成。穩定性數據應提交多單元的容器的所有尺寸，例如非腸道藥，氣霧劑等(詳見Ⅲ．B．6附錄)。①

①

原文未見附錄，但此處未做處壩——澤者注。

在研究草案中，應對包裝容器—密封件的完整性加以評估。宜在大于75％相對濕度，在37℃下可做粘著性能的應力試驗。

2．極限溫度波動

在選擇藥品儲存和運輸條件時應考慮溫度波動的影響(即包裝好的藥品應經受得住模擬在藥品銷售過程中可能碰到的溫度條件的變化)。

3．貯藏溫度

在穩定性研究期間采用的實際貯藏溫度(數值)應注明。

4．微生物質量

含有防腐劑的藥品的微生物污染的控制必須監測防腐劑的含量(最少在藥品有效明的開

始和最后)，可通過微生物挑戰性試驗來完成(如對未開封的藥品進行美國藥典的抗微生物防

腐劑有效性試驗)或通過防腐劑的化學含量測定法。當防腐劑的標準劑量較低時，必需達到有效的微生物控制限度。若按定期性進行挑戰性試驗[7]，做化學含量測定就可以。對多用途的容器在使用條件下充分考慮防腐劑系統是特別重要的(如非腸道藥品、糖漿劑、輸液、懸浮液等)[8]。

對需控制的微生物質量和不含防腐劑的非滅菌制劑應住在有效期內按生物負荷的發放規格標準在規定的間隔時間進行試驗(如美國藥典的微生物限度試驗)。另外，建議時局部用藥也要進行局部病原休試驗，因可鑒定潛在的危害性(如假單孢菌cepacia，曲霉，niger，白色念珠菌)；對于瓶裝的局部用藥和眼科用藥，模擬使用試驗是合乎需要的。

5．變質藥產品

當發現變質產品時，若可能，應按以下內容呈報：

——名稱和化學結構；

．

——有關生物作用及該濃度可能導致的重大影響的交叉參考資料；

——分離和精制程序；

——形成機理，包括反應的順序(見Ⅲ．C．1．c)；

——物理和化學性質；

——預期存住的水平或濃度的檢驗規格標準及指導；

——所具有的標準，目前濃度要求的規格和試驗說明；

——指出藥理活性與否。

6．特殊藥品可行性設計考慮的—般原則

a．片劑：穩定性試驗應包括下列片劑特性的試驗一—外觀易碎性、硬度、顏色、氣味、含水量、含量(效價)、溶解和溶出度。

b．膠囊：穩定性試驗應包括下列特性試驗——含量(效價)、含水量、顏色、外觀、外形、易裂性和溶出度(對軟膠囊，裝填物溶劑應檢查其沉淀、混濁度和pH)。

c．乳劑：下列特性應檢查——外觀(象分界面)、顏色、氣味、pH、粘度和含量(效價)。另外建議貯藏時橫置或倒置以評估其密閉件系統情況；建議采用熱(或)冷循環(如：在4℃—．45℃之間)[9] [10]。

d．口服液和混懸劑：檢查下列特性——外觀(沉淀、混濁)、含量(效價)、pH、顏色、氣味、分散性、溶出度(混懸劑)和澄明度(溶液)。液體和混懸劑應橫置或倒置貯藏，以便確定密封件系統與藥品接觸是否影響產品的完好性。應備有貯存后的混懸劑的樣品，按標簽注明進行含量測定。

e．口服粉劑：多數口服粉劑需用藥前重新配制。檢查口服粉劑的下列特性—一外觀、含量(效價)、顏色、氣味和含水量配制應按標簽介紹的進行。對配制材料應檢查其特殊性質，包括外觀、pH、分散性和在推薦的貯藏期內的含量(效價)。

f．標定劑量的吸入氣霧劑：所有大小規格的容器—密封件內的穩定性試驗應檢查下列特性——含量(效價)、每次動作排出劑量、劑量數、顏色、澄明度(溶液)、顆粒大小分布(混懸劑)、發射劑的損失、壓力、閥門磨損及噴霧形式[11]。

因為容器內容物是處于壓力下的，所以在整個有效期內必須檢查填充容器的重量損失，對混懸劑、凝聚物(或溶化物)的形式可導致閥門阻塞或藥理作用下降，標定閥門的腐蝕或墊片的損壞會影響藥物正確劑量。

用于呼吸系統藥品，對初次釋放藥液的規格標準中保證不含致病性生物(如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌和沙門氏菌)以及每瓶總微生物限量進行規定是重要的。

g．局部和眼科用制劑：此類制劑主要包括軟膏、乳劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、溶液劑及用于皮膚的非刻度的氣霧劑。對于局部用的軟膏、乳劑、洗劑和凝膠劑的穩定性州究，應按如下特性進行檢測。

藥品：外觀、澄明度、顏色、均勻性、氣味、pH、再懸浮性(洗劑)、稠度、粒度分布、含量(效價)和重量損失(塑料容器)。軟膏劑、糊劑及乳劑在裝置超過3．5g時，應測定在溶器的表面、中部和底部的樣品。另外，對管裝的，應檢測接近卷回打褶處的樣品。

對非刻度氣霧劑的評估應包括：外觀、氣味、含量(效價)、壓力、重量損失、凈重、噴出速度和噴霧形式。

對眼科制劑的評估(如乳劑、軟膏、溶液劑和混懸劑)應包括下列藥品特性：外觀、氣味、稠度、pH、再懸浮性、粒度、均—性（混懸劑、乳劑、軟膏)、含量(效價)和無菌。

h．小容量非腸道藥品(SVP’s)：小容量非腸道藥品包括含在極廣泛的制品及容器—密封件，都應進行穩定性研究。對這些藥品的評估至少應包括：含量(效價)、外觀、顏色、微粒數、pH、無菌和熱原(在一定的間隔內)。對粉針劑的穩定性研究應說明，在可接受期限內水分的保持和產品在整個建議的貯存期內的穩定性情況。

對再組成藥劑的穩定性在按煦標簽所推薦組成后測定。在整個預計的最長的藥品組成的使用期限和在標簽建議的條件下貯存，按適當間隔測定的特殊參數是：外觀、氣味、顏色、pH、含量(效價)、散度和微粒數。

對所有滅菌制劑應采用多種方法測定，包括采用挑戰性試驗評價容器—密封件的完整性，防腐劑(如存在)試驗和(或)無菌試驗來持續確信其無菌。

對最終滅菌的藥品，以提供最大工藝的規格標準，其穩定性研究應評估并提供工藝致死率

(如F0、Mratls等)的最大釋放規格標準的合適程度。

非腸道藥品(除安瓿外)應倒置或側放，以確定藥品或溶劑與密封件系統對接觸藥品完整性的影響或是否會導致化學物質從密封材料中滲出。

i．大容量非腸道藥品(LVP’s)：大容量；非腸道藥品的穩定性試驗與小容量非腸道藥品相似，最低限度的評估應包括含量(效價)、外觀、顏色、澄明度、微粒數(美國藥典或相當的)，pH、容量(塑料容器)、萃取物(塑料容器)、無菌、熱原(在一定間隔)。

對所有的滅菌產品應采取多種手段檢驗，以保證其持續的無菌。如通過挑戰性試驗、防腐劑(如有)試驗或無菌檢驗來評估容器—密封件的完整性。

這些產品應側放或倒置，以便確定接觸藥品的容器—密封件系統對產品的完整性影響或

從容器—密封件材料中滲出的化學物質。

j．栓劑：應評估其含量(效價)、軟化程度、外觀和溶出度。同時從栓劑的硬化法觀察其老化作用以及藥物的多形體轉換。因此，控制和穩定性試驗應包含37℃時的溶解時間。

k．藥品添加劑：對任何用作另—種藥品添加劑的藥品都可能存在與配伍禁忌，因此，任何加入添加劑后的藥品(如非腸道藥品、氣霧劑)都必須做其混合物的穩定性和相容性研究。

穩定性研究草案應提供0—6小時，6—8小時，8小時以上和24小時間隔或其他適當的間隔的試驗，應包括：

一一藥品和添加劑含量測定；

——pH(尤其是無緩沖的大容量非腸道藥品)，顏色、澄明度；

——微粒數；

一一與容器的相互作用。

1．作為藥物用于子宮內和陰道的器具。

子宮器具(1UD’s)的穩定性試驗應包括：對非T型器具(框形)其水平管或其他部分的偏差、牽引線的抗張強度、包裝的完整性(如浸入部分的密封強度和無菌性)。

若器具中含有—個可通過緩釋膜往外釋放藥品的藥物庫應檢測藥品總量、分解產物，并在上述試驗中增加藥品釋放速度。

陰道器具如環形硅或其他可均勻釋放藥品的聚合物模子，必須檢測藥品釋放速度和外來滲入物質對穩定性的影響及藥品與模子的相容性。

m．生物制品：除特定藥品規定的參數外，還應測定生物制品的生物活性。一般說來，正式的活性試驗(21CFR部分600～680)或生產商對該藥品申報批準材料中所述的活性試驗即可。

C．統計學問題

根據21CFR314．70(d)(5)新藥申批應在批準的穩定性研究草案基礎上進行，如以整個貨架壽命的數據為依據延長有效期。根據314．81(b)(2)，在補充申請沒有預先批準時應把這些變化寫在下一年度的報告中。穩定性研究草案不但要描述穩定性研究是如何設計和進行的，還要描述在分析數據中統計學方法的應用。采用方法在下述部分2中描述。若報告人希望采用其他的統計學方法，則必須在穩定性研究草案中描述。這部分的第一部分描述的是與統計學分析有關的穩定性的專門設計特征。

1．在周圍環境下長期研究的設計(非加速數據)

穩定性研究的設計是建立在以有限批次的藥品試驗基礎上，可適用于在類似環境下生產的所有批次藥品的有效期。這種方法是以少量批次的試驗推斷到所有的批次，因此，試驗批次必須在各方面都具有代表性(如配方、容器—密封件系統、生產工藝、原材料的壽命等)，并且符合所有質量標準。

穩定性研究的設計應把單個劑量單位之間的差異，同一批次的容器間的、批與批之間的差異考慮進去，以確保每一批次的數據結果具有代表性并且能定量表示批次間的變化。變化的程度會影響以后各批次直到有效期結束仍在規定范圍的能力的可靠程度。

a．批抽樣考慮：理想上被用于穩定性研究的批次應是生產批次中隨機抽取的樣品。在實際中，為建立有效期而試驗的批次往往是最先生產的批次，但有時也可能是小試或中試批次。若采用小試或中試批次，則必須具有與生產批次相同的性質，包括活性成分與非活性成分的相對比例，也可能在將來的生產中變化會導致最初的穩定性研究結果作廢。

至少要試驗3批或3批以上，才能對批與批之間的差異作出評估，由此對所有批次的有效期才有合理性。

單—批次的試驗不能估計出批次之間的差異，兩個批次的試驗估計出的結論也不可靠，盡管多一些的數據(批次)能得到更精確的估計，但實際中不可能無限制的收集數據。在統計學和實際情況中最低的要求為至少3批試驗。

b．容器—密封件和藥品的取樣：要考慮從批中選取的容器(瓶、盒、小瓶等)用于穩定性研究，應使其對整批具有代表性。這可以從成品批中隨機抽取，也可以在生產線上從—個隨機點

開始起取第幾個容器(n的選擇應使樣品能遍及整個批次)或其他可確保無偏向的選擇設計。

由于一個給定抽樣的次數做含量測定的樣品是取自預先未打開的容器中，因此，在穩定性研究中抽樣單位的數量至少與取樣次數相同。在任何情況下，每次取樣以至少取自兩個容器為宜。

一般說來，從一給定容器中抽取的劑量單位是隨機的抽取，每個劑量單位有相同的被抽取機會，如果單個的單位是被隨機地裝入容器中，那么在已打開的容器中抽取是可接受的。對于大的容器，由于在瓶蓋附近的藥劑與容器其他部分藥劑相比具有不同的穩定性，所以應從容器的各部位抽取樣品(在這種方式中從容器的各個部位抽取的劑量單位應進行鑒定并記錄在最后的結果中)。

混樣檢驗可代替單個單位的，如果在一個給定抽樣單位中抽取的容器不止一個，則在每個容器中抽取相同數量的單位進行混合。建議在整個穩定性研究過程中采用相同形式混合的樣品。例如，如最初的試驗使用20片混合，那么以后也使用20片混合；如果在一個給定抽樣次數中要求較多的樣品，則可重復20片的混合進行試驗，而不是單—抽取超過20片的量進行混合的試驗。如果是使用混樣進行的，則要在穩定性研究報告中補充說明混合方法。

c．抽樣時間：取樣時間的選擇應足以反映樣品的降解情況(即以足夠頻率的測定來保證降解曲線的真實、合理)。通常這種關系能適當的用數學的線性、二次或三次函數或按對數比例繪制表明(Ⅲ．B．6部分)。

穩定性試驗一般第—年每隔3個月進行—次，第二年每隔6個月進行—次，以后每年—次。對預計會迅速降解的藥品(如某些放射物質)，增加抽樣頻次是必要的。

降解曲線估計最精確的是在抽樣時間平均值周圍，包括研究在內(根據置信區間寬度大約估計，曲線說明見插圖1)。因此，在較近的抽樣時間，特別是最后的抽樣時間應增加檢驗次數，因為這將增加對于要求的有效期的平均抽樣時間。

2．分析數據和說明的長期研究

這部分描述方法是用于以較高度、可信度來確定在整個有效期間這批藥品特性的—般水平(如含量與效價)仍保持在規格標準范圍內，這個有效期應適合這個工藝藥品的所有批次。如果多數獨立批次水平在提出的有效期末不符合規格標準，那么，保證生產過程水平在規定范圍內提出的有效期是不充分的。

如果申請人選擇的有效期使單個藥劑的大部分的特性保持在規定范圍內，那就需要采用下面提出的不同的統計方法。例如見[12]。同時，還需要個別單元的試驗而不是混合的，然而如前所述，以下面內容代表一種可接受的方法。

a．決定每批允許的有效期：一批樣品保持在規格標準范圍內的時間不僅取決于降解速率，而且取決于其最初的評價。這樣，此批最初評價的任何資料，如最初的實驗報告，是與允許的有效期的測定有關，并應寫入穩定性研究報告中。同樣，簽上標明的百分率(不是最初平均值的百分率)是重要的變量。

當確定獨立批次有效期時，其依據可在從對定量藥品特性研究中(含量與效價)觀察到的降解模式中研究而獲得，并且對其精確度進行評價。用于藥品特性的—種可接受方法，是期望隨時間下降的測定在95％單側置從下限(有時被稱為95%低置信范圍)上，這意味平均降解曲線在可接受的規格下限交叉。

Carstensen和Nelsen[13]提出了—個等效的可行方法，并在他們論文中對平均數95%置信下限進行了描述，而且在圖1羅馬數Ⅰ中進行說明。但要注意，Carstensen和Nelsen 提出有效期應根據不同曲線測定(所謂“預測極限”在圖1羅馬數字Ⅱ)并進行描述，在圖1所示的例子中(假設要求規格下限是90%)，4年有效期限是允許的，對于隨時間增加的藥品的特性應采用95%單側置信上限(例降解產物應有一定數量作為上限)。

對于規定上、下限的藥品，可能有特殊情況，則可采用95％雙側置信限。例如假設重要的藥品特性是溶液。活性組分的濃度沒有變化，活性組分的化學降解使濃度降低；另—方面，溶劑的蒸發(可能是密封件特性造成的)使濃度增加，這兩種可能都必須考慮到，雙側置信限才適用(如果兩種機理起作用，濃度可能最初降低然后增加。在這種情況下，降解型式可能不是線性的，并需要復雜的統計方法)。

如果使用這部分方法，我們有95%的把握使各批藥品特性在整個有效期均符合規格標準。通過測定適合的最小二乘方線與適宜的規格限度相交確定可允許的有效期是不合理的，這種方法很可能過高或過低評估有效期(例如使用適合的最小二乘方線，僅有50％把握使正常批次在有效期滿后符合規格標準)。

上面描述基礎規程的統計學假設(例如在批次中經數次抽樣，個別單元的變化性—般水平保持在恒定的假設幾個抽樣單元以上)是眾所周知的，并在許多統計學教材中論述，既使這些假設有—定偏差，但以上規程將仍是有效的。在數據中若假設有嚴重明顯的偏差，則替代的方法應在高可信度廠完成測定觀察整個有效期，在藥品仍符合規定期間不要過高估計其真實期限。

有這樣的情況，從數據觀察幾乎無降解．而且數據無偏差，那么所提出的有效期可確定。在這種情況下，可不需要上述分析中的整個有效計算。但是，這種情況與其說是規定不如說是例外，而且最后判定是否計算需由藥品和生物制品中心的評審員確定。因而，如果評審員認為需要計算，那么上面分析結果的失敗描繪可能導致穩定性復查的推遲，所以，建議定期進行分析。

b．以所有批次的資料為基礎確定有效期：如果批與批之間差異不大(即重要的藥品特性間關系，例如批與批之間的含量與效價和時間基本一致)，那么，將有助于混合資料進行全面的評估。混合資料應通過相似批次的初步試驗進行證實，通過應用相等的斜率和零時截距的統—試驗對每—試驗批次的降解曲線的相似性進行評估。試驗的顯著性水平應選擇，唯有有利于結果的強力的證據才能決定混合。Bancroft和他的合作者[14]建議初步的與此類似的統計試驗顯著性是0.25。如果對于相等的斜率和某截距試驗沒有舍棄0.25的顯著性，那么應集中這些批次的資料，如果這些試驗結果的P值低于0.25，那么應由藥品和生物制品中心的評審員判斷是否允許集中。

如果最初的統計試驗因為截距不相等而否定了批次相似性的假設，但仍可能是平行線(即斜率相同)，那么在這種情況下應集中這些數據以判斷其共通的斜率。在穩定性研究中通過考慮最初的數值，并使用適當的統計方法，可確定每批可允許的有效期，如果數據來自可以混合的幾個批次，則批次愈多愈可行，因為降解曲線的置信限隨著批數的增加變得更窄，這樣會產生一個較長的可允許的有效期。

如果將幾個批次的數據混合不合適，則整個的有效期依賴于可允許限度范圍內最短的批次而定。

3．用外推法推出的在實測以外期間應注意事項

這種統計學方法用來確定有效期即適用于超出實際觀察到的貯存時間，以適用于同樣測定在觀察范圍內的有效期間。可是，在對超出觀察范圍采用外推法情況時，優先校正作為時間函數的降解假設形式是決定性的。

在建立超出數據觀察范圍假沒的降解線或曲線時，數據本身就提供檢驗這一假沒關系的修正。而統計學方法可提供對假設降解線或曲線數據合適與否的實驗；對超出觀察數據的范圍是沒有內部的檢查方法。

例如，假設含量與效價的對數值和時間之間的關系是—條直線，而實際上這種關系是一條曲線，對于超出觀察數據范圍的實際曲線十分接近直線，這樣可以將降解關系近似為—條直線，就不會有嚴重誤差。但由于最后的觀察數據點和估計有效期時間二者之間實際的曲線，可能偏離直線，對估計的有效期足以有重要的影響；

假設的降解關系必須適用于整個估計的有效期，才能作為推斷超出觀察范圍外的根據，因此根據外推法假設的有效期應經常以實際的穩定性數據進行核實，直到此假定的有效期能適用為止。

D．穩定性研究草案的選擇變更

如果由于某—限定的原因使在這些指南中提出的方法不適用于開發中的新藥或生物制品，那么在臨床研究階段期間創始人應設計另—種穩定性研究草案(Ⅲ．C．1)。創始人應保證這—穩定性草案能被藥品和生物制品的評審員通過。

Ⅳ．新藥臨床試驗申請(IND’s)

在開發新藥或生物制品期間進行研究不需嚴格區分1、2，、3個階段，但下述作為—般的新藥臨床試驗申請開發程序，目的是在調查階段為產品開發的穩定性資料提供指導。

A．新藥臨床試驗申請

第1期

原料藥的穩定特性應盡早測定，有助于原料藥在毒性研究(即預先—新藥臨床試驗申請研究、飼料的混合等)中的使用條件以及在臨床藥理研究中有助最初制定配方時藥物的穩定性研究。這些資料應放人提交給FDA的最初的新藥臨床試驗申請調查中，穩定性資料要求證實用于臨床的產品在調查持續期間是穩定的。如果需要，可提交在臨床研究過程中得到的附加數據。

B．新藥臨床試驗申請

第2期

將試驗處方的穩定性研究放在第2期末進行。

在第2期(和第3期)中開發的藥品或生物制品的處方應以在原料或在實驗研究中的處方穩定性研究中得到的穩定性資料為依據；在第1期、第2期中穩定性實驗的目的是：(a)評價用于臨床試驗的實驗處方穩定情況；(b)為產生最終處方而得到所需的補充資料(例如藥物和系統中其他組分潛在的相互作用的配伍研究。在需要時，這些資料應進行總結并提交給新藥臨床試驗申請。

C．新藥臨床試驗申請

第3期

在第3期小穩定性實驗的重點為用于市場包裝的最終處方、有效期和對出現的降解產物的研究。在第3期中應完成整個提出的有效期的基礎資料，可能時，應寫入最初的新藥申請或生物制品的生物制品許可證申請中。

V．新藥申請(NDA’s)

A．最初的呈遞書

一般，最初的新藥申請提呈應包括整個提出的有效期的原始穩定性數據及相應的統計學分析(圖1)。同時，提供的其他穩定數據必須有清楚地證明所指定的時間期限和標簽注明貯存條件的根據。而且必須提出繼續穩定性研究的標準的承諾(見Ⅱ．5．承諾)。作為批準的條件，期望采用生產的最初三個批次的樣品進行整個有效期的穩定性研究以證實給定的期限。

對原料藥穩定性的完整報告應提供本指南Ⅲ．A和Ⅲ．B．5的關于—般穩定性和降解產物所述的內容。

對在臨床試驗期間，使用的所有處方進行實施的穩定性研究提呈按本指南Ⅲ的B、C及Ⅶ進行描述。

穩定性試驗使用的批次應完全符合商品包裝中提出的產品規格標準。在指定的貯存條件下，使用于銷售的具有代表性的幾批樣品進行整個有效期的研究，應在新藥申請前盡早地開始。

由于評審者不可能與其他申請中所包含數據比較，所以穩定性數據的提呈必須完整。如果在新藥申請批準前希望更選設備，請參考V．D．3的內容。

B．有效期的計算

上市包裝的新藥品批次的有效期計算應從該批檢驗合格的時間開始，從生產日期到這個日期—般不超過30天，不考慮包裝日期。

如果產品批次中含有返工產品的，有效期應從最早返工的、且符合新藥申請中所制定的特性、含量(效價)、質量和純度的質量標準，批次的生產、日期計算。

—般來說，對長期穩定性數據相應的統計學分析，按Ⅲ．C．1．a和圖1所示收集及圖示，必須支持至少一年的有效期。

C．簡略的新藥申請(ANDA’s)對已批準銷售的藥品在簡略的新藥申請中，其資料諸如加速試驗，涉及公開發表的或其他描述藥物穩定性概況的原始資料，以及對所建議的藥物和新藥發明者藥物的穩定性數據比較(特別是此對比數據是用于生物利用度／生物平衡研究時資料)是可接受的。

當在建議的貯存條件下缺少足夠數據時，加速試驗可用來制定暫定的有效期，并提供足夠的涉及藥物穩定性資料。我們建議的加速試驗的條件是：

——40℃或接近藥物特性的適宜溫度； ——75％相對溫度(如適宜者)。

樣品應進行開始時和1、2、3個月的分析。在收集各種藥物的穩定性數據時應考慮在Ⅲ．B部分的參數描述。報告中應包括取得的長期穩定性數據，并按照本指南Ⅶ所述內容。

如果結果是滿意的，暫定的有效期在24個月內是可以的。如果在簡略的新藥申請批準前打算更選設備，請參考V．D．3部分。呈遞書還應包括下列承諾。

①

1．穩定性試驗應采用工業生產的最初三個批號的產品，在Ⅱ．C．6部分有明確說明。

試驗應在推薦的貯存條件下進行，開始時在第3、6、9、12、18和24個月，以后每年—次，直到到達產品要求的有效期。如果上市的包裝規格不止—種，則應取最大和最小規格的頭三個工業生產批號進行試驗。同樣，如果使用特殊尺寸的不止—種的容器—密封件，則應提交每種容器—密封件的穩定性數據。以后，至少每年有一個生產批次增加到穩定性計劃中。

2．結果應在下一個定期報告中提呈或按FDA的規定。

3．對超出標準的批次。

任何批次發現超出所批準的規格標準的藥品，允許從市場撤回。對不影響產品的安全性和有效性的偏差應立即由申請人和審查部門進行討論，并且必須按21CFR314．81(b)(1)(ⅱ)報告給FDA(也可見“承諾”規定)。

D．新藥申請的補充

補充材料應按下面幾個種類進行分類。

l．處方供應商和容器—密封件的改變

對提供的關于藥品處方、原料供應商或用于銷售藥品的容器—密封件的改變的補充材料，要求有這種變化對穩定性無不良影響的數據。通常，加速數據說明和先前批準的藥品比較，因加以繼續穩定性研究的標準承諾就夠了，對于被認為是相對不穩定的重大變化的產品，要求有6個月的在常規貯存溫度和加速條件下的數據。

如果數據不能證明提出的變化將改變產品的穩定性，則原批準的有效期仍可適用。

2．聚乙烯容器的互換性

對符合美國藥典的規格標準及檢驗方法的膠囊和片劑，聚乙烯容器的互換性是一種特殊情況。此時，如果不具有預先的穩定性數據，而提供—個準備按原批準的穩定性研究草案或按FDA規定做穩定性試驗的承諾的補充材料可被批準。

3．新的生產設施

對同—產品將用同類的設備而僅改變新的生產設施，根據其產品的性質、工藝的過程和原先的穩定性數據需3個月的加速數據，并提交—個以已批準的穩定性研究草案為基礎對最初至少三個工業生產批進行穩定性研究的承諾。通常，在這些條件下已批準的有效期可適用。

4．返工原料

對使用返工原料的補充材料應包括返工原料的特性、含量(效價)、質量和純度與新藥申請批準指定的有效期比較的數據說明；同時，應提交繼續穩定性研究的標準承諾。

5．新的容器加工廠

當提出新的塑料容器加工廠時；而材料或規格標準沒有變化，申請人應把容器的詳盡規格提供給新加工廠；而新加工廠應提交生產資料給申請人(或直接給FDA)，并且當樹脂牌號或供應商有任何變化時，應立即通知藥品生產廠。申請人應提供提出穩定性研究的標準承諾，以開展在新加工廠生產的容器包裝的至少前三個工業生產批的穩定性研究。在這些情況下，不需要加速或原始的穩定性數據，可使用原批準的有效期。

Ⅵ．生物制品許可證申請(PLA’s)

A．生物制品穩定性研究的一般準則

生物制品的組分通常是蛋白質衍生物或其他有機物，這樣的物質—般具有熱敏性，并且需要冷藏或冷凍，以保護產品的效價：因此，對用于測定藥品穩定特性和有效期的—套統計學分析方法不適用于生物制品。

因為生物制品組成復雜具多樣化。對不同類型的產品，測定穩定性的要求可能明顯的不同。

對于新的生物制品和最近批準的生物制品，當其組分或容器—密閉件發生重大變化時，要求有生物制品穩定性的文獻資料。有關生物制品穩定性數據要求按下面提供的指導進行描述。不論是在最初提交的許可證申請中完成產品許可證，還是對現有產品許可證申請提交一份修正件，其建議和提呈都與生物制品的穩定性有關。每個提呈將根據產品的組成和特性考慮。

B．最初的提呈

1．與申請—起提交的研究

生物制品有效期的研究應使用至少三批用于銷售并且有代表性的產品，并在規定的貯存條件下進行，而且應和許可證申請資料同時提呈。這些批次應完全符合銷售包裝的產品的規格標準，通常許可證的批準要求至少三批穩定性資料。

2．基礎性數據

生物制品有效期是以基于在標簽中所規定的條件下貯存，下—定的時間得到數據。對于產品散裝貯存(灌裝前)的穩定性研究，可考慮為成品有效期提供基礎。另外應測定在產品運輸過程中可能遇到的激烈溫度的影響。

3．附有承諾的有效期

在有些情況下，穩定性數據可能不包括所要求的整個期間。若提供的所付數據和資料能清楚地證明這—結論，并且從產品設計到實際投產有足夠的時間進行涉及要求有效期數據的開發，那么要求的有效期是準許的。在建議的貯存條件下繼續穩定性研究的標準承諾也必須提交，以便證實。

C．修訂

1．處方和密閉—密封件的改變

由于產品處方的改變，包括用于活的有機體生長的培養基或用于銷售產品的容器—密封件而要修訂已批準的生物制品許可證申請，通常要求數據能顯示出所提交的變化對產品的穩定性無有害的影響。在某種情況下，加速貯存數據能證明與已批準產品相似，加上標準承諾就可以。對于某些具有相對不穩定性的生物制品，要求有最少6個月的在正常建議的貯存溫度下的數據，并與加速條件的數據—起提供。

2．新的生產設備

對具有相同產品許可證，使用相似設備的，而提出改變一個新的生產沒備。如果可能，應提交加速數據；同時應提呈用新設備生產的至少前3批的穩定性研究。通常，在這些條件下，可采用已批準的有效期。

3．有效期的延長

有效期需要延長的修訂件應與最新的穩定性數據一起提供。

4．返工原料

在恰當時候，返工原料使用的修訂件應包括確證該返工的產品符合成品規格標準的數據，以及對返工原料所生產的任何批次穩定性試驗的標準承諾。

Ⅶ．穩定性報告的內容

建議穩定性報告應包括下面的資料和數據，以便制定有關穩定性方案。

A．產品的一般資料

1．原料藥、藥品或生物制品的名稱。

2。劑型和含量(效價)，包括處方(當研究的處方不止一種時，應提供所研究的各種處方的表格)。

3．標簽。

4．組成、類別和容器—密封件的尺寸。

B．規格標準和檢驗方法的資料

1．物理、化學和微生物的特性，及最先呈報的規格標準(或詳見新藥申請或美國藥典)。

2．每種樣品檢驗方法(或詳見有關的新藥申請，最先的呈報件或美國藥典)。

3．有關準確度、精確度和方法適用性方面資料(引用有關的部分)。

4．對于生物制品，測定生物活性效價試驗的描述，包括效價測定的規格標準。

C．研究設計和研究條件

1．抽樣計劃的描述、包括：

a．選擇的批次和數目；

b．選擇的容器—密封件和數量；

c．抽取的劑量單位數目，以及是單獨單位還是將單獨單位混合后進行檢驗；

d．抽樣時間；

2．研究的期望持續時間。

3．在研究(溫度、濕度、光照)情況下產品的貯存條件。

D．穩定性數據(資料)

1．批號(研究、中型試驗、生產)及生產日期。

2．對抗生素藥物，在生產批中，使用的活性原料藥的出廠時間長短。

3．分析數據以及每個數據點的來源(例批、容器、化合物等)。如果獨個的數據點已提供，還應提交匯總的判斷。

4．在產品開發期間得到的原先處方的資料摘要(如已提呈可作為參考)，摘要應包括容器—密封件的調查。

E．數據分析和結論

1．在分析中，采用的適宜的統計學方法和公式的文件。

2．數據的評估，包括計算、統計分析、標繪圖或圖解。

3．用于微生物效價評估的統計學試驗的結果。

4．所提出的有效期及其證明。

5．產品發放的規格標準(建立在最初發放時考慮到保證整個有效期合格的最低效價)。

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美國衛生及人類服務部

公共衛生署

食品藥品管理局

(張

暉譯

俞堅凈校)

第二篇：美國FDA藥品質量控制實驗室檢查指南1 9 9 3年

美國FDA 藥品質量控制實驗室

檢查指南 1 9 9 3年 1.導言

藥品質量控制實驗室是藥品生產及管理的最重要的職能部門之一。現行藥品生產質量管理規范(21CFR211)中很多篇章均與質量控制實驗和產品檢驗有關。類似的概念也適用于原料藥。

本檢查指南增補了—些含在其他機構檢查指南文件中的內容。例如要求新藥批準前進行的新藥申請或簡略的新藥申請檢查的7346·832號文件中，含有進行產品新藥申請或簡略的新藥申請檢查審計的—般指導，以衡量是否符合新藥申請和現行藥品生產質量管理規范的要求。這些要求包括對半成品和成品檢驗實驗室的檢查。

2．目的

檢查之前應當講明該檢查的特別目的。對實驗室的檢查可以限定在—些特定的方面，也可以圍繞實驗室是否符合現行藥品生產質量管理規范方面進行—次綜合評價。每個藥品質量控制實驗驗室至少第二年要進行一次這樣的綜合評價，以此作為法定檢查職責的一部分。

——般來說這些檢查包括：

一—將用于新產品檢驗的特殊方法；

—一實驗室是否符合藥品生產質量管理規范的全面評價；

——特定的實驗室操作。

3.檢查前的準備

FDA的檢查指南是建立在組隊檢查方式基礎上的。我們對實驗室的檢查也是如此。為了力求獲得相關—致的檢查結果，我們希望由—位具有專業知識并有實踐經驗的實驗室分析專家對復雜的、高技術的、專門的化驗設備、化驗程序、數據處理及科學化實驗室操作進行評價。檢查人員的委派由地區主管部門確定，然而我們希望，調查人員、分析人員和其他人員能組成—個檢查組，并在需要時為了完成—項有意義的檢查，可建議主管部門增加有關方面的專家。

參加新藥審批前檢查的小組成員必須閱讀并熟悉7346·832號文件即審批前檢查或調查文件的內容。檢查前應當審查新藥申請或簡略的新藥申請的有關部分，如果該申請書不能從別的來源得到，可對由公司提供的副本進行審查。

如果可能的話，小組成員在檢查之前就應當集中，以討論檢查方法，明確每位組員的角色，并確定目標以完成委派的任務。檢查前還要確定負責起草各報告，包括準備FDA483文件的責任。

藥品評價和研究中心(CDER)可能已經發出有關缺陷信件，列舉出存在的各種問題。要求受檢企業必須在新藥申請或簡略的新藥申請和補充文件被批準前予以改正。希望檢查組審查這些已經在FDA地區辦公室歸檔的信件，并向藥廠要求了解這些信件的內容。檢查組還要評價藥廠對這些信件的答復，以確保數據的準確和真實。即使藥廠沒有對這些信件作出答復，或者認為藥廠的答復不充分，也應當完成這項檢查工作。

4．檢查方法

A.總則

除了采用對藥品進行現行藥品生產質量管理規范的—般檢查方法之外，對實驗室的檢查還要采用觀察實驗操作和檢查原始數據的方法，以評價其符合現行藥品生產質量管理規范的情況，以及實現申請書中或者藥品工藝檔案中約定的義務。對實驗室進行綜合檢查時，應評價實驗室操作的各個方面。

實驗室記錄和實驗記錄本是不可缺少的資料來源，從這些資料中可以全面了解從業人員的技術能力和全部質量控制程序。標準操作程序應當是全面而恰當的，實驗室的操作應當與書面的規程相—致。規格標準和分析程序應當合適，而且也符合申請中記載的內容及法定方法的要求。

要評價原始實驗數據、實驗程序和方法、實驗室設備，包括設備的維護和校正，以及實驗方法的驗證數據，以確定實驗室操作的總體質量和符合現行藥品生產質量管理規范的能力。檢查色譜和光譜圖譜以發現是否存在雜質、是否存在操作失當或者有儀器未校正的情況的證據。

大多數生產企業具有對實驗室不合格檢驗結果進行調查的體系。通常這些調查結果記錄在某種實驗記錄本上。要求查看幾批不符合規格標準產品的測試結果。審查幾批被復檢、報廢或返工的產品的分析數據。對于某些批次的產品，當實驗室結果表明該產品不能滿足規格標準而被發放時，應當評價該發放決定并查明由準決定發放了這些批次的產品。

B．審批前檢查

有關產品處方、原料藥的合成、產品規格標準、產品分析和其他方面的文件在總部審查工藝過程時進行檢查。然而這些檢查和評價依賴那些能真正代表產品的準確而又真實的數據。

審批前檢查是為了確定藥廠在申請中提供的數據是否真實和準確，以及申請中所列出的程序是否是實際上用來產生這些數據的程序。此外，審批前的檢查也是為了進—步證實藥廠(包括質量控制實驗室)是否符合現行藥品生產質量管理規范的要求。

藥物申請的分析部分通常只包含化驗結果和用來獲得這些結果的方法，并不要求負責人提交所有的化驗數據，因為這樣做會使提交的資料體積太大，并可導致提供過多不必要的資料。負責人可能有意無意地選擇并報告那些能顯示藥物安全有效并能得到批準的數據，而不報告那些證明該產品不能滿足預先制定的規格標準的數據。檢查組必須確定這樣做是否存在有效的、科學的解釋。

企業總部與生產現場的協調一致對完成藥物申請和藥廠的全面審查是必不可少的。當發現有關規格和標準的問題時，有經驗的凋查人員和分析人員可以同參加審查的化學家聯系(由合適的主管人員協助)。

檢查時應將提交的分析結果與所生產的其他批次的分析結果比較。評價這些方法并且注意實際使用的程序或設備與申請中所列的程序和設備有無例外，要進—步證實申請中所列的方法與實際用的方法是相同的。希望分析人員評價對參檢批次(小試與臨床試驗樣品)所檢驗

得到的原始實驗數據，并將該原始數據與申請中的數據比較。

5.不合格[不符合規格標準(Out—of—specification))的實驗室結果

評價公司用來調查實驗室檢驗結果不合格的系統。這些調查對于決定一種產品是被發放或是報廢起著至關重要的作用，它也是復檢、重新取樣的基礎。

在最近一次法院的裁決中，法官用術語“不符合規格標準(OOS)”的實驗室結果代替FDA調查人員和檢驗人員更習慣的術語“產品不合格”。法官裁定，—項不符合規格標準結果如經調查或者經outlier檢驗(系指一數據超出一般偏差，為決定是否可以不采用而做的檢驗)，發現是由實驗室誤差所致，或復檢結果符合規定，則并不表示產品不合格。

不符合規格標準結果可以分成三類：

一——實驗室誤差；

——一非生產工藝性誤差或者稱為操作者誤差；

———和生產工藝有關的誤差或者稱為生產工藝誤差；

A．實驗室誤差

實驗室誤差產生于下列情況：化驗員未能正確地按分析方法操作；使用不正確的標準和(或)簡單地算錯了數據。實驗室誤差必須通過一項調查來確定，以便鑒定不符合規格標準的原因。—旦不符合規格標準結果的性質被確定了，就可以把它歸入上述三類中的一類。由于調查的目的不一樣，查詢可能很不相同。

B.實驗室調查

要確定化驗員誤差或差錯的確切原因是困難的，同時希望化驗員誤差總能確定和記錄下來是不現實的。然而，一項實驗室調查并不僅限于進行復試，無法有把握地鑒別誤差原因會影響復檢的程序，而不影響對最初的不符合規格標準結果所要求的調查詢問。

藥廠化驗員應當遵循書面的調查程序，如同完成分析過程—樣，核對每一操作步驟。

我們希望實驗室檢驗數據能直接記在記錄本上，避免使用紙片或活頁紙。這些常識性方法可以增強數據的準確性和完整性。

審查和評價實驗室用于進行產品不合格調查的標準操作程序，對單一和多個不符合規格標準結果的調查應遵循不同的程序。對單一不符合規格標準結果，調查應包括下列步驟，并且這些調查應當在該樣品被復檢之前進行：

進行檢驗的化驗員應向主管人報告不符合規格標準結果；

化驗員和主管人應進行一次非正式的實驗室調查。

調查范圍如下：

(1）討論檢驗程序；

(2)討論汁算過程；

(3)檢查儀器；

(4)審查包含不符合規格標準結果的記錄本。

如果對不合格結果的凋查不能查明原因，—種可以使最初的不符合規格標準結果歸于無效的變通方法是outliertest。但是使用這種檢驗應有特別的限制：

(1）公司不能經常以此為基礎否定化驗結果；

(2)美國藥典標準規定outlier test只用于特定的情況；

(3)該檢驗不適用于化學分析結果”；

(4)以統計為基礎的檢驗(如含量均勻度和溶出度檢驗)不能用outliertest。

確定藥廠是否使用outliertest，并評價其不符合規格標準。

確定對多個不符合規格標準結果是否做了全面的查詢，這種查詢不僅與實驗室工作人員有關，也涉及到質量控制和質量保證人員，以便確定誤差是否與生產工藝有關。

當實驗室調查不能得出結論(誤差原因不明)時，該藥廠：

(1)不得進行兩次復檢和根據三次化驗的平均值對產品進行發放；

(2)不能用。outlinertest做化學檢驗；

(3)不能用重復取樣的辦法假定取樣或制備過程誤差；

(4)當確認可以復檢時(見另外的標準)，可以取同一樣品中的不同藥片做復檢。

C．正式調查

超出廠實驗室范圍的正式調查，必須依照一個提綱進行，并要特別注意整改措施。

公司應當：

(1)闡明調查的理由；

(2)提供可能引起問題的生產工藝的各個步驟；

(3)提出必要的可保留該批藥品，并防止類似問題再發生的整改措施；

(4)列出其他可能受影響的批次和產品，對這些批次和產品的調查結果及各項整改措施，特別是檢查由臨時工或代用機器生產的其他批次產品，檢查臨時加工或操作生產的其他產品；

(5)保存好所有曾參加調查及批準使用再檢后返工物料的生產和質量控制人員的評語和簽字。

D．調查記錄

化驗員的差錯，如未被發現的計算誤差，應當詳細說明并提供證據。調查及取得的結論要以書面文件形式保存，文件中應列出調查的每一步。如有評估、結論和整改措施的話，應當保存在調查報告里，并存人中心檔案。

E．調查時限

全部對不合格結果的調查應當在問題產生起20個工作日內完成，并且要記錄和寫進對不合格結果的調查報告中去：

6．產品不合格

—個不符合規格標準實驗室結果如果被證明為實驗室誤差所致，就可以被認定為無效。然而，由于操作者的差錯、設備(實驗室設備除外)故障、欠缺的生產工藝(如不恰當的混合時間)等引起的與生產工藝無關和有關的誤差，則意味著產品不合格。用上述指南第五部分作指導，檢查調查結果，評估對產品的發放、復檢或返工的決定。

7．復檢

評價公司復檢的標準操作規程是否依照了科學上正確、合適的程序。最近的一次法庭判決所做出的重要裁決提供了一套程序用來指導復檢項目。這項地方法院的裁決為評價藥品實驗室的某些方面提供了出色的指導，但該裁決尚不能被視為法律、法規或有約束力的法律判例。法庭認為公司應具備一套預先確定的檢驗程序，應確定檢驗終止和產品評估的時間，如果結果不令人滿意，產品將被拒收。

此外，公司應根據該產品一切記錄文件考慮所有復檢結果，包括該產品的歷史數據、所進行的檢驗類型、以及生產過程中檢驗的結果。不能單純因為藥品含量均勻度的結果可以接受，就無視不合格的含量測定結果。

在藥廠得出結論，認為一項無法解釋的不符合規格標準結果無效或產品不能予以接受之所進行的復檢次數是個科學判斷的問題。復檢的目的是為了剔除不符合規格標準結果，但不能無限制地復檢。

至于與生產工藝有關和無關的差錯，復檢值得懷疑。因為在這些情況下，最初的檢驗是真實的，附加檢驗本身無益于產品的質量。法庭承認某些復檢可能是在與生產工藝有關或無關的誤差發現之前進行的。盡管如此，以測定產品是否符合規格標準與目的的附加復檢是不能接受的。

例如在為檢測混料或片劑的差異性而設計的含量均勻度檢驗中，合格和不合格的檢驗結果在本質上并非毫不相關，經過數次復檢而獲得過的結果并不排除一種可能性，即這批藥品不均勻。作為調查的—部分，藥廠應參照前幾個批次的記錄，因為不同批次中相似或相關的不合格結果也許是由同一原因所致。

法庭認為對不符合規格標準結果進行的復檢只有在此種情況下才是適合的，即對不合格的調查正在進行且該調查部分地決定廠復檢是否合適。當調查發現不符合規格標準結果確由化驗員誤差所致或對化驗員工作的復查是“無結論性的(inconclusive)”情況下，復檢是合適的。而對于眾所周知，沒有爭議的與生產過程有關或無關的錯誤，復檢是不合適的。

對于復檢，法庭規定：

必須使用原樣品，不得用其他樣品；

可以使用與第一等份式樣同一來源樣品中的第二等份試樣；

可以使用以前為實驗目的而取的同—個樣品中的一部分。

8．再取樣

藥廠不得依賴再取樣來發放經檢驗和復檢均不合格的產品，除非對不合格結果的調查查出證據表明原樣品不具有代表性或準備不當。

評價每次再取樣活動是否遵照廠本指南。

9．平均分析結果

當考察的對象是全批產品的含量測定時，平均法不失為一種合理的、有效的方法。但作為—般性原則，應避免使用平均法，因為平均數掩蓋廠每個測試結果的差異性。當檢驗既得出不符合規格標準結果，也有單個合格的結果，而平均結果又合乎規格標準時，這種現象特別麻煩，這里，不對單個不符合規格標準結果進行審查和解釋就信任平均數，極易造成誤導，而且是不能接受的。

含量均勻度和溶出度結果不允許采用平均法以獲得通過。

至于含量測定的微生物濁度分析法和培養皿分析法，美國藥典優先采用平均值，在這種

情況下，將不符合規格標準結果包括在平均數內較好，除非outliertest(微生物法含量測定)表明不符合規格標準結果異常。

10．混料的取樣和檢驗

實驗室極其重要的一項功能就是檢驗混料，在提高發現劣等產品批次的可能性方面，混料檢驗必不可少。不能因偏好于依賴對成品的檢驗而放棄對混料均勻度的檢驗，因為成品檢驗有其局限性。

某法庭規定，因取樣量影響最終混料檢驗的結果，取樣量應與制劑取樣量相當，其他任何做法只會混淆混料各部分之間的區別，從而無法達到檢驗目的。如果樣品的首次取樣量必須大于使用的單位量，則應仔細取出與制劑取樣量相當的等份用于檢驗、復檢及留樣。顯然，最初的大用量樣品在等份被取出前不易另行攪拌或處理，否則會掩蓋樣品的非均勻性。用作混料均勻度測試的數個樣品，如果采自不同區域，則相互之間不得混合，除非在以含量測定為目的而不是為了考察其差異性的情況下，才允許混合。

如果藥廠的樣品不是取自混合器，則應通過驗證證明其取樣技術能反映混料各個部分和總體的特征。也就是說，這些樣品必須能夠代表生產中可能發生問題的位點，如混料中的薄弱點或過熱點。

11．微生物方面

對制劑產品微生物學數據的審查最好由微生物學家(化驗員)完成。應審查的數據包括防腐劑的有效性測試、生物負荷數據以及特定產品的微生物檢驗及其方法。

從細菌內毒素與無菌性兩方面審查過濾前和(或)滅菌前產品的生物負荷狀況。對于原料藥檢驗實驗室，要評價其方法驗證以及無菌性和細菌內毒素檢驗、環境監測、濾器及過濾方法驗證的原始數據。此外，還要評價實驗室檢驗及確定生物負荷量所采用的方法。

參考《微生物學檢驗指南》，以便獲取更多關于檢查微生物實驗室的資料。

12．取樣

在藥品審批前檢查時采集樣品。依照CP7346．832第三部分，第五、六頁上關于取樣的指導進行取樣。

13．實驗室記錄和文件

審查化驗員保存的實驗室個人分析記錄，并將其與工作單及總實驗室記錄比較。為廠準確與可靠起見，準備檢查所有記錄與工作單，核實確已保留下來的原始數據，以便保證從實驗室結果中得出的結論。

參照生產日期的順序審查實驗室記錄的分析順序。檢驗的日期應與樣品確實存在于實驗室的日期相符合。如果使用電腦數據庫，應確定改變數據的方案，對數據變更應建立跟蹤審計程序。

我們希望原始實驗數據能成冊保存(避免散亂或用零碎紙張記錄)，或以書本、或以事先編號可以計數的化驗單的形式保存。大多數生產企業復印的多套記錄或“原始數據”中，不乏未標明頁碼的散紙片。一些公司使用磁盤或磁帶記錄并儲存原始數據，只要表述明確(原始數據予以標明)，且經過驗證，這樣的系統是可以接受的。

仔細檢查并評價實驗室工作記錄、工作單和其他記錄，其中包括諸如稱量、稀釋、儀器狀態、計算等原始數據。注意原始數據有無遺失，記錄是否經過改寫，是否使用廠涂改液來掩蓋失誤。結果變更必須有解釋。將被更改過的數據互相參照以證實其真實性。未經凋查得出科學的、有效的依據，不得隨意將不符合規格標準的實驗室結果貼上“實驗誤差”的標簽，產品不得以此種方式“被檢驗合乎要求”。

不得只抄錄檢驗結果而不保留原記錄，也不得有選擇地記錄檢驗結果。例如有調查發現藥廠用散頁紙有選擇地抄錄理想數據代替化驗單和(或)工作記錄薄的作法，有的吸收度值和計算數字竟然寫在臺歷上。

對沒有進針顯示的剪切下的圖表、在直接數據輸入系統中的對文件的刪除、未經驗證就間接輸入的數據以及無視程序特征而改變計算機程序的行為應仔細檢查。這些作法應引起對數據整體質量的懷疑。

藥廠應對遺失的進針記錄，尤其是應對從正式的工作單或卷宗內遺失連續的進針記錄作出書面解釋。多次記錄下的進針記錄必須保存于連續的文件內，并具有連續記錄的時間。

希望看到對各種文件的刪除作出的書面的正確解釋。

確定藥廠的檢驗程序是否充分，是否能保證藥廠在原輔料的接受、生產過程、成品和保留的穩定性樣品等方面已考慮過所有有效的實驗數據。對照實驗室工作記錄和文件可能會發現某些數據被藥廠刪除了，藥廠決定發放產品而對表明產品不符合規格標準的檢驗結果又不能做出任何令人滿意的解釋。對這種無視檢驗結果(表明產品不符合規格標準)的行為所作的解釋進行評價。

14．實驗室標準溶液

確定(實驗室)是否使用了適當的標準品，如在有效期內且保存適當。檢查是否未確定其穩定性就再次使用儲備液。儲備液通常存放于實驗室冰箱內。檢查實驗室冰箱內的溶液，核對區別標記是否適當。審查制備標準溶液的記錄以確信文件完整而準確。任何藥廠幾乎都不可能“準確地、始終如一地稱量到”同樣的微克數。因此，反映這種水平的標準化或模式的數據值得懷疑，應予以仔細調查。

15．檢驗方法的驗證

對檢驗方法驗證資料的評價應仔細考察其完整性、準確性和可靠性。尤其是當有—種法定方法存在，而藥廠卻采用其他方法時，應將兩種方法進行比較，并證明所用內控方法與正式程序相比，其效果相當，甚至更佳。藥廠還應證明法定方法是在實際使用條件下使用的。

有幾種途徑可以驗證檢驗方法。美國藥典中的方法被視為已經過驗證；被批準的簡略的新藥申請方法也視為經過驗證。藥廠也可以對他們的方法進行驗證研究，但系統適應性數據本身不足以也不構成對方法的驗證。

在審查方法驗證數據時，希望復檢的數據具有一致性，受檢溶液的濃度變化應能夠得出線性結果。現在，許多含量分析和雜質檢驗都使用高效液相色譜儀，在系統適當性檢驗中，這些分析的精確性應等同于或低于RSD的精度，美國藥典第22章(1225頁)列舉的分析參數，標題為“法定方法的驗證”可以用作確定方法驗證中的分析參數(如準確性、精密度、線性、可靠性等)的指導。

16.儀器設備

檢查實驗室設備的使用、維護狀況、校正記錄、維修記錄及維護的標準操作規程。確認是否備有在分析方法中使用的專用設備，注意其狀況。核實當檢驗各批次產品時，所用儀器確實存在并處于良好的工作狀態。確定儀器是否使用正確。

除此之外，如果某儀器參與了臨床試驗樣品或小試樣品的分析，則應核實該儀器在所有使用中是否均處于良好的工作狀態，因為人們會懷疑從一臺失靈的儀器中得出的數據。所以，繼續使用該儀器并據此發放產品是對現行藥品生產質量管理規范的嚴重違反。

17．原料檢驗

有的調查還包括原料藥生產廠。制劑的安全性與有效性在很大程度上取決于原料藥的純度與質量，考查原料藥分析的原始數據，其中包括純度檢驗、圖表等。核查用于小試和臨床試驗樣品的原料藥雜質分析結果，以確定其是否與生產整批產品所用的原料藥結果相同。確定生產廠家是否有審查原料藥分析證書的項目規程，如果有，考查這些檢驗結果。如發現雜質分析結果與其他檢測結果有實質上的區別，應給以報告。

一些老的法定測試方法可能測不出產品的雜質含量，而雜質含量的分析又是控制生產過程所不可缺少的。已經研究出—些新測試法可以檢測這些產品。這些新方法必須經驗證以確保它們能滿足對控制和驗證原料藥生產過程進行分析的目的。藥品生產企業必須完全了解生產過程和最終產品中可能出現的潛在雜質。沒有一種適當的、經過驗證的方法就無法評價這些雜質。

物理檢測，比如原料的粒徑、膏藥的粘連測試、注射劑擠壓測試等對于保證生產和控制系統的連續操作，保證產品的質量與藥效來說是必不可少的。這些檢測右的已列入新藥申請文件中，其他的可以通過藥品生產方案來建立。對這些檢測力法的驗證，與對藥物的化學特性的檢測同等重要。

物理性能的檢測經常要求有專門的設備和方法規程，這些檢測在其他實驗室可能不能重復。因此，有必要進行現場評價。

18.生產過程控制及規格標準

評價在生產區域或實驗室內完成的生產過程檢測結果，看其是否符合制定的取樣、檢驗方案、分析方法和規格標準，例如評價重量差異、硬度和脆度。這些檢測可以在壓片或裝膠囊過程中每15或30分鐘進行一次。各項檢測應遵循現行藥品生產質量管理規范的要求。

藥品申請書中可能包括某些生產過程檢測計劃，其中包括檢測方法及規格標準。調查必須核實生產過程中的檢測已按計劃進行，且檢測結果符合規格標準。對較長時間檢測的實驗室工作也應予以審查。

生產過程中檢測所用的方法可能不同于藥品發放檢測方法。一般說來，無論方法異同，生產過程中檢測的規格標準可能更嚴格些。如某產品發放的含量檢測標準90.0％-110.0％，而其生產過程中的混料規格標準可能需限制在95.0％-105.0％之間。生產過程中所做的檢驗也可能不同于發放檢驗。例如藥廠可以把崩解測試作為生產過程中檢測，而將溶出測試作為發放檢測。

希望各批次內部和基于同一處方或生產工藝的不同批次之間(包括研制批次與樣品批次)的生產過程中檢測的結果具有一致性。如果檢測結果之間并無一致性，希望看到科學的數據對其中的差異能作出合理的解釋。

19．穩定性

必須用一種能顯示穩定性的方法來檢測產品的樣品，如果沒有顯示穩定性的含量測定方法，則應采用其他方法，如薄層層析，作為一般含量測定方法的補充。應提供證據表明該方法可以顯示產品的穩定性，法定方法也不例外。生產企業可能會被要求做產品的加速或強迫分解試驗，以表明該項測試可以顯示產品的穩定性。在某些情況下，簡略的新藥申請的負責人可以查找文獻，找到關于某種特殊方法的背景數據。這方面的資料也可從原料藥供應商處得到，這樣驗證就變得相對簡單明了了。在美國藥典的第1225節還列出了驗證可應用的法定方法的典型參數。

評價生產商關于穩定性測試的驗證報告，同時還應復審原始實驗數據和在不同地方進行檢測所得出的結果，核實實際報告的數據是否與現場記錄的數據相符。

評價用于審報文件的原始數據，從而了解所用檢測方法是否能顯示產品的穩定性并廠解雜質含量。

20．計算機實驗數據獲取系統

使用計算機實驗數據獲取系統不是什么新事物，以下幾處現行藥品生產質量管理規范指導文件中均有閘述。

《政策遵循指南〉7132a．07”計算機化藥品生產:輸入與輸出檢驗”；

《政策遵循指南》7132a.03“計算機化藥品生產:批生產與控制記錄中“人”的識別；

《政策遵循指南》7132a．11“計算機化藥品生產:現行藥品生產質量管理規范應用硬件和軟件”；

《政策遵循指南≥7132a.12“計算機化藥品生產：供應商的責任”；

《政策遵循指南》7132a．15“計劈：機化藥品生產：生產控制應用程序源碼”；

《藥品生產過程計算機系統檢查指南》。

對于計算機系統和非計算機系統來說，很重要的是要限定收集數據的范圍、收集程序和證明其準確性的方法。同樣重要的是審計數據和計劃以及糾正誤差的程序。評價計算機化實驗室系統時，應注意的事項包括數據收集、處理、數據的完整性和可靠性。

只有在數據可靠、原始數據未遺失及數據不能被篡改的情況下，處理過程才被認為是充分的。該計算機系統必須確保原始數據得到儲存并切實地處理。

制定規章，做到只有經過授權的人才能輸入數據；

數據條目不得刪除，只能以修正的形式改動；

數據庫應盡可能具有防篡改功能；

標準操作程序應描述確保數據有效性的方法。

對實驗室計算機化數據獲取系統進行驗證的一個基本方面，就是將由基本一分析儀器得到的數據與通過系統電子傳遞和打印機上顯示的同—數據進行比較。為保證計算機系統得出連貫的、有效的結果，應在足夠長的時間內進行數據比較，只有以此為前提，定期進行的數據比較才是充分的。

21．實驗室管理

對實驗室的工作和實驗室人員的全面管理及對分析結果的評價是評價質控實驗室的重要內容。主管人員的職責范圍、人員的素質、化驗貝的調整，以及實驗室的責任范圍等，都是決定全面管理和工作監督質量所要考察的重要事項。只有在這些因素單獨或整體地致使現行藥品生產質量管理規范所要求的工作任務無法完成時，它們才可成為實驗室管理不合格的依據。

審查實驗室日記，以確定分析順序和生產順序的符合情況。檢查實驗室記錄和日記，以了解有關職員的技術水平及實驗室質量控制程序的重要信息。

觀察化驗員按照申請書中描述的操作演示，沒有其他方法能代替親眼觀看操作并注意化驗員是否技術良好。不應站在化驗員身旁，可以在稍遠處觀察并評價其操作。

有時候，公司的職員因缺乏足夠的訓練或時間，意識不到實驗中存在需要進一步調查和解釋的問題。他們會不經努力去鑒別無法解釋的色譜峰就加以接受。他們也許會接受藥品穩定性分析中，隨著時間的推移含量明顯遞增的檢測結果，卻不提出任何明確的疑問。同樣，在進行高效液相色譜分析時，當系統穩定幾小時后，重復能力衰減的現象也會被不加思索地接受。

藥品生產質量管理規范要求有積極的培訓計劃及對化驗員培訓的書面評價。

刪除文件的權力和越過計算機系統的權力應當被嚴格審查。評估對計算程序加以更改的歷史數據。有些更改可能要求管理者對已發放產品的數據進行重新審查。

(美國食品藥物管理局

法規事務辦公室

地方業務辦公室

現場調查部)

(朱

艷、朱世斌譯

賴婉楓校)