淺談腫瘤病毒和細胞遺傳物質的相互作用

摘要：David Baltimore,著名的美國生物學家,因“發現腫瘤病毒和細胞中的遺傳物質之間的聯系”,于1975年(37歲時),被授予諾貝爾生理學醫學獎.他發現的逆轉錄機制,對于人們揭開遺傳信息工作機理之謎有著深遠影響。

關鍵字：諾貝爾獎獲得者，生理學，醫學獎，研究腫瘤病毒杰出貢獻者。

癌癥是人類威脅人類健康的主要殺手之一，全球每年約有800萬人死于癌癥，比艾滋病、瘧疾和結核病加起來還要多。人類也一直未放棄同癌癥的斗爭。諾貝爾生理或醫學獎作為對世界上對生理學和醫學領域做出重要貢獻的科學家而設立的，頒獎儀式于每年12月10日在由瑞典首都斯德哥爾摩的醫科大學卡羅琳學院舉行。諾貝爾醫學獎自1901年首次頒發以來，已有7項與癌癥相關的研究獲得了該獎項，本文旨在通過對這七次諾貝爾獎的回顧來探求科學家和醫生們在尋求解決癌癥疾病道路上的足跡，以饗讀者。

1975年諾貝爾醫學獎得主戴維·巴爾的摩（David Baltimore）從賓夕法尼亞州的斯沃思莫爾學院畢業后，在紐約市的洛克菲勒大學及麻省理工學院學習病毒學。并于1965年至1968年間在加利福尼亞州霍亞的索爾克研究所工作。兩年后他用兩種癌癥病毒進行試驗，嘗試找出其共同點，發現它們均含一種酶，能將病毒RNA轉譯為DNA，從而改變了分子生物學的一個法則：遺傳信息總是從DNA流入RNA的。在1975年時，他與其老師雷納托·杜爾貝科（Renato Dulbecco）及霍華德·馬丁·特明（Howard Martin Temin）因發現腫瘤病毒和細胞的遺傳物質之間的相互作用而共獲諾貝爾生理學或醫學獎。巴爾的摩與特明獨立地發現，某些主要由RNA構成的動物癌癥病毒能將本身的遺傳物質轉譯為DNA，該DNA又改變了寄生細胞的遺傳方式，使之轉化為癌細胞。

戴維·巴爾的摩（David Baltimore）博士是一位世界著名的生物科學家。在1938年，出生于美國；1965年至1968年，在加利福尼亞州霍亞的索爾克研究所工作；1975年，獲得諾貝爾生理學或醫學獎；1986年，遭遇“巴爾的摩事件”；從1997年起就擔任加州理工大學校長,37歲時獲得諾貝爾獎,并且在重組DNA研究病毒的致病機理,基因轉錄調控,免疫學中的信號傳導等領域做出了杰出的貢獻產生相當深遠的影響。現擔任美國科學促進會會長。此外，他還是一位杰出的教育家、管理者和公眾倡導者David Baltimore教授生于紐約。他于1960年在Swarthmore大學獲得化學專業學士學位,并于1964年在Rockefeler大學獲得博士學位。David Baltimore授早期的工作是研究脊髓灰質炎病毒感染細胞的分了機制。這些工作使他進一步深入研究了其他致癌RNA病毒如何進入人體健康細胞,并使之癌變。研究中,他證實了RNA逆轉錄聘的存在,為RNA逆轉錄DNA提供了有力證據。正因為這些發現,David Baltimore和Howard Martin Temin及Renato Dulbecco一起獲得了1975年諾貝爾生理學和醫學獎。他們的研究成果讓生物科學界對像HIV這樣的逆轉錄病毒有了更深入的了解,另外,David Baltimore在癌癥、艾滋病、基因轉錄調控、和免疫應答的分子機制等方面也有深入研究。他己經發表了600多篇論文。近30年來，David Baltimore作為麻省理工學院的一名教員。在他早期對脊髓灰質炎病毒的研究中，于1970他發現了腫瘤病毒的逆轉錄酶，從而為病毒從RNA到DNA的轉化過程，提供了強有力的證據。為了解HIV的生命周期做出了關鍵貢獻，也因此，David Baltimore和Howard Temin，獲得了1975年度諾貝爾生理或醫學獎。在接下來的幾年里，他對癌癥、艾滋病和免疫反應的分子基礎都做了廣泛的研究。他目前的研究主要集中在控制炎癥和免疫反應，以及一種使用基因療法來治療艾滋病毒和癌癥的程序，稱為“免疫工程療法”。

戴維·巴爾的摩，他曾就學于費城郊外的斯沃思莫爾學院,1960年獲文學士學位。后來在洛克菲勒學院深造，并于1964年獲哲學博士學位。1963-1964年,他兼麻省理工學院微生物學教研組的教職,該校在自然科學界所占的地位與鄰近的哈佛大學在人文科學界所占的地位十分相似。爾后,于1964-1965年,為艾伯特·愛因斯坦醫學院分子生物學教研組成員。將近1965年歲末,去西海岸就任新成立的索爾克生物研究所的病毒學研究人員。喬納斯·索爾克當然就是那位分離脊位灰質炎病毒制成疫苗,實質上消滅了久已令人畏俱的小兒麻痹癥的醫生。在索爾克研究所,巴爾的摩和兩個將要和他共同度過他一生中最重大時刻的人一起工作,他們是雷納托·杜爾貝科和霍華德·特明醫生,還在這里遇到將來與他結為夫婦的那個女子。巴爾的摩主要研究脊翻灰質炎病毒,他在索爾克研究所的三年獲得不少教益,并在多種科學雜志上廣泛發表論文。1967年,先前對傳染性水皰性口炎病毒（VSV）做過開創性研究的青年女病毒學家艾麗斯·黃參加索爾克研究所的實驗。于1968年巴爾的摩離開拉喬拉時,艾麗斯·黃與之偕行。同年,他們在波士頓結婚。

之后，1977年4月3日,戴維·巴爾的摩出席了在佛羅里達州薩拉索塔召開的全國癌癥學會討論會,報告他和其他人已經在著手探索癌細胞的特殊性,這對試驗和預言最有效的治療方法將是有價值的。這種特殊性將幫助科學家區分不同病人的癌,這些痛在顯微鏡下看來一模一樣,但實質上有基本的生物學區別,對種種治療的反應也各異。巴爾的摩和其他人不斷指出,針對各個病人癌癥的需要對癥施治將日趨可能,將不是把病人歸在一起用千篇一律的方法治療了。這項新的研究證明,即使病人患同類痛癥,例如乳房癌,各人的癌細胞也可能存在重大的差異,因而采取一種療法可能比另一種更有效。

巴爾的摩的報告很重要,似乎說明了為什么患有貌似相同的癌的病人對完全相同的治療反應不同。對某些病人效果很好對別的病人根本無效。在癌癥討論會上,巴爾的摩和波士頓錫德尼·法伯癌癥研究所的斯圖爾特·F·施洛斯曼詳細解說了三種生物學標記,幫助科學家們區分不然似乎無分軒輕的白血病細胞之間的差異。其中最普通的是TDT酶（末端轉脫氧核苷酰酶—譯者），差不多在每個最多發型兒童白血病—急性成淋巴細胞白血病（ALL）患兒血液中都可找到。巴爾的摩報告說,包括輻射療法和一組藥物的治療正維持著這些兒童中五年緩解和生存率50%,這些小家伙大部分實際意味著已永久痊愈。

巴爾的摩建議所有血液內含有TDT酶的患者都可以用醫治ALL患兒的療法治療。他說,很多醫院采取了這種方法,并報道“令人鼓舞”的結果。戴維·巴爾的摩,黑頭發,滿臉絡腮胡子和短髦。他外表確實像一個漸趨蒼老的嬉皮士,但當然遠不止此。如果一些癌癥的特效療法即將出現,那么,敢打賭他將是有功者之一[1]。

在二十一世紀，人們仍然在與腫瘤打交道。而腫瘤病毒中2/3為RNA病毒，1/3為DNA病毒。前者主要引起白血病和淋巴瘤，以及一小部分小鼠乳腺癌；后者包括乳頭狀瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒和皰疹病毒等，可引起多種腫瘤。與人類腫瘤發生關系密切的有四類病毒：①逆轉錄病毒（如T細胞淋巴瘤病毒，HTLV－I）；②乙型肝炎病毒（HBV）；③乳頭狀瘤病毒（HPV）；④Epstein－Bars病毒（EBV），后三類都是DNA病毒。病毒類型：

（一）DNA腫瘤病毒DNA腫瘤病毒感染細胞后，病毒DNA有一定幾率會被細胞的DNA修復機制整合到宿主DNA中，它們的一些基因產物可以導致細胞轉化。有許多DNA病毒可引起動物腫瘤。與人類腫瘤發生密切相關的DNA病毒主要有以下幾種。

1、人類乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）有多種類型。其中，HPV-6和HPV-11與生殖道和喉等部位的乳頭狀瘤有關；HPV16、18與宮頸原位癌和浸潤癌等有關。HPV的E6和E7蛋白能與Rb和p53蛋白結合，抑制它們的功能。

2、Epstein-Barr病毒（EBV）EB病毒與伯基特淋巴瘤和鼻咽癌等腫瘤有關。其主要感染人類口咽部上皮細胞和B細胞。EBV能使B細胞發生多克隆性增殖。在此基礎上再發生其它突變，如N-ras突變，發展為單克隆增殖，形成淋巴瘤。鼻咽癌在我國南方和東南亞多見，腫瘤中有EBV基因組。

3、乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV）HBV本身不含轉化基因，病毒DNA的整合也無固定模式。但是，一些研究發現，HBV感染者發生肝細胞癌的幾率是未感染者的200倍。這可能與慢性肝損傷使肝細胞不斷再生以及HBV產生的HBx蛋白有關。

（二）RNA腫瘤病毒RNA腫瘤病毒屬于逆轉錄病毒（retrovirus）科，可分為急性轉化病毒和慢性轉化病毒。急性轉化病毒含有病毒癌基因，如v-src，v-abl，v-myb等。病毒感染細胞后，以病毒RNA為模板在逆轉錄酶(reverse transcriptase)催化下合成DNA，然后由病毒整合酶整合到宿主DNA中形成前病毒，前病毒活化時，病毒癌基因表達導致細胞癌變。慢性轉化病毒本身不含癌基因，但是有很強的促進基因轉錄的啟動子或增強子。逆轉錄后插入宿主細胞DNA的原癌基因附近，引起原癌基因激活和過度表達，使宿主細胞轉化。主要發生于日本和加勒比海地區的“成人T細胞白血病/淋巴瘤”（ATL），與人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒I（human T-cell leukemia/lymphoma virus I，HTLV-1）有關。HTLV-1不含有已知的癌基因，也不在特定原癌基因附近整合。它的轉化活性與其tax基因有關。Tax基因產物可激活幾種宿主基因的轉錄，如c-fos、c-sis、IL-2及其受體的基因及粒細胞-單細胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。這些基因激活后能引起T細胞增生。清華教授羅永章帶領清華大學抗腫瘤蛋白質藥物國家工程實驗室發現腫瘤標志物熱休克蛋白90α（Hsp90α）[2]與腫瘤惡性成正相關，并與國內著名健康體檢連鎖機構慈銘體檢合作，聯合推出Hsp90α(早找癌)檢測腫瘤項目，是一項在癌癥早期進行檢測和篩檢癌癥的最新腫瘤篩查技術[3]。

自1975年戴維·巴爾的摩（David Baltimore）、雷納托·杜爾貝科（Renato Dulbecco）及霍華德·馬丁·特明（Howard Martin Temin）因發現腫瘤病毒和細胞的遺傳物質之間的相互作用而共獲諾貝爾生理學或醫學獎之后，一些研究癌癥的科學家加大了對其的進攻。

小鼠乳腺腫瘤病毒(mouse mammary tumor virus，MMTV)自首次研究發現與人類乳腺癌有關聯后，研究人員進行一系列研究以驗證MMTV作為與乳腺癌相關的人類病原體的假設，主要從基因水平、免疫學反應、流行病學等方面研究，很多研究結果支持MMTV與人類乳腺癌存在相關，特別是在基因方面，如發現了許多MMTV整合到人DNA的位點，乳腺癌組織存在 MMTV樣病毒的序列等，但仍未獲得具有較強說服力的直接證據，而且也有不少的研究結果是相反，因此，還要不斷研究才能提供更實質證據驗證MMTV在乳腺癌存在與否、及其潛在的作用[4]。

1911年Peyton Rous發現禽肉瘤病毒，從而建立了腫瘤病毒學這一學科領域。2O世紀3O年代，Richard發現哺乳動物腫瘤病毒，60年代發現第一個人類腫瘤病毒--EB病毒，隨后相繼鑒定出乙型肝炎病毒(HBV)和乳頭狀瘤病毒(HPV)。腫瘤病毒的深入研究帶動了癌基因概念的確立和抑癌基因功能的發現，促進癌癥疫苗的研究，后者可以抑制病毒的傳染性并降低腫瘤的發病率。2O世紀8O-9O年代發現了人T細胞白血病I型病毒(HTLV—1)，丙型肝炎病毒(HVC)21卡波西肉瘤病毒(KSHV)。目前已知6種病毒(EBV、HBV、HPV、HTLV_1、HCV、KSHV)引起世界范圍10％．15％的癌癥，因此，病毒不僅是許多人類癌癥的病原體，還可以作為揭示人類惡性腫瘤發病機制的研究工具[5]。

就腫瘤學的發展來看，其開始是以外科為主的。但隨著科技的發展，化學藥物帶來了治療上的巨大成就，一些評價標準也在變化；我個人對腫瘤的治療比較樂觀，相信人類在不久就會有所進步！我站在自己的角度，未來腫瘤治療：“注重整體基礎上選擇性的扶正去邪”，不是單純針對腫瘤，而更應該從病人病征、病因等諸因素出發，這是與中醫思想一脈相承的。未來治療方式：手術+化療（靶向性的藥物，具有低/無毒副作用；個體化治療）+生物治療+中醫藥（提高免疫力，個體化治療）。

參考文獻

[1]William Hoffman，Jerry Shields，朱硯孫，戴維·巴爾的摩和遺傳工程[J].世界科學，1985(09)：60-63.[2]我國發現新腫瘤標志物-熱休克蛋白90α．

[3]國家工程實驗室將與慈銘聯合推廣癌癥早期篩查.[4]張瑩，任占平，戴文斌等，小鼠乳腺腫瘤病毒與人乳腺癌關系的研究進展[J].中華醫院感染學雜志，2016，26(006)：1437-1440.[5]彭學勤,甘潤良.腫瘤病毒的發現歷程及在腫瘤發生機制中的研究意義[J].現代生物醫學進展,2012,12(018):3596-3600.