第一篇：可吸收性外科縫線注冊技術審查指導原則-四川食品藥品監督（本站推薦）

附件4

可吸收性外科縫線注冊技術審查指導原則

一、前言

本指導原則旨在指導注冊申請人對可吸收性外科縫線產品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對可吸收性外科縫線產品注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產品特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件,不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行, 如有能滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應當在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

二、適用范圍

本指導原則所涉及的可吸收性外科縫線（以下簡稱可吸收縫線）是由健康哺乳動物的膠原或人工合成的聚合物加工而成，可被活體哺乳動物組織吸收。涵蓋的材料包括聚乙醇酸(PGA)、乙交酯-丙交酯共聚物（PGLA）、聚對二氧環己酮（PDS）等可吸收合成材料和動物源性材料。可吸收縫線可用合適的涂層、軟化劑浸漬或處理，可以是單股或多股形式。

本指導原則不適用于非吸收性外科縫線。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料 1.概述

描述申報產品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據。2.產品描述

產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、產品組成成分（包括主要材料、涂層和添加劑）和各成分百分比、結構（單股/多股）、制式（平制/鉻制）、染色情況、適用部位、預期用途、技術性能指標及其制定依據、體內吸收及降解特性、降解產物，以及產品的其他詳細特征等內容。必要時提供圖示說明。

3.規格型號

說明產品的規格型號及劃分依據、明確各規格型號的區別。可采用對比表對不同規格型號的結構組成、性能指標加以描述。帶針的產品應同時說明縫針的規格型號信息、針線連接方式（如適用）。

4.包裝說明

說明原材料的選擇依據，起始材料及來源，建議盡量選用已有相關人類臨床應用史的原材料。原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明及外購協議。應明確所用原材料的質控標準及生產過程中的檢驗步驟，提交原材料符合相應標準的全性能驗證報告。若縫線單包裝中含液體成分，亦應提供液體的組成成分和質量控制文件。

對于首次應用于醫療器械的新材料，應提供該材料適合用于人體預期使用部位的相關研究資料。

對于動物源性原材料，如動物來源的膠原蛋白，還需要提交如下資料：

（1）動物的種屬、地理來源、年齡、取材部位（組織的類型和解剖來源）、動物及取材組織健康狀況的具體描述；

（2）對于常規定點飼養的動物種類，提供申請人與動物定點飼養單位簽訂的長期供貨協議及飼養單位的資質證明；如果涉及中間商，應提供所有中間商的有關供貨協議及資質證明；

（3）對于常規定點屠宰的動物種類，提供申請人（或動物源性材料供應商）與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

（4）所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,在我國一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫衛生合格證等；

（5）申請人對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至

性要求、材料純度要求、重金屬殘留、可溶性鉻化合物試驗（鉻制縫線適用）、免疫原性或相關性能的控制指標（以證明產品的免疫原性可控制在可接受范圍）、終產品中有害物質的殘留量要求等。

（3）降解吸收性能研究

申請人應闡明產品的降解機理，建議提交支持降解機理的試驗資料或文獻資料。對于采用新材料制成的縫線，申請人應通過體內和體外試驗來證明可吸收縫線的降解吸收特性；對于采用成熟材料制成的縫線，申請人可通過體內或體外試驗來證明可吸收縫線的降解吸收特性，若僅進行體外試驗，還應提供體內-體外試驗相關性的支持性資料。申請人應提供降解周期、降解產物的研究資料，提供產品降解速率和產品主要性能（如抗張強度）隨著時間而變化的研究資料。降解特性說明中應包含圖表，以說明可吸收縫線的殘留抗張強度的持續時間具有臨床意義。具有臨床意義的時間長度取決于縫線的預期用途。建議申請人應指明吸收特性與預期用途（如組織縫合能力的保持時間）的一致性。

降解研究選擇的縫線規格應能覆蓋申請注冊的最大、最小及中等線徑的縫線規格進行研究。研究的縫線線徑規格之間的差異不得超過兩個規格，如要對規格從7至7-0的所有線徑規格縫線申請注冊，建議對7，4，1，2-0，5-0和7-0的縫線進行降解研究。

若產品帶有抗菌涂層，申請人應對其抗菌性能開展研究。應進行體外試驗和體內試驗以對產品的抗菌作用機理、安全性、有效性進行初步評價。由于各個產品的材料、組成、作用機理不同，申請人應依據產品的特點進行試驗設計。

若產品帶有藥物涂層，應按照藥械組合產品增加對藥物涂層的相關要求。

對于申請人采用新材料制造的產品以及具有其他特殊性能的產品，企業應根據產品特點制定相應的性能要求，設計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學確認資料。

可參照的國家標準及行業標準舉例（未標明年代號表示應參照最新版本）：

YY 1116《可吸收性外科縫線》 YY 0043《醫用縫合針》

YY/T 0661《外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標準規范》 YY/T 0510《外科植入物用無定形聚丙交酯樹脂和丙交酯-乙交酯共聚樹脂》

YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》 GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準

GB/T 14233.1《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》

GB/T 14233.2《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2-8

－6貨架有效期包括產品有效期和包裝有效期。產品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規定儲存條件下實際穩定性要求的方法，應遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTM F1980（YY/T 0681.1）。

對于包裝的有效期驗證，建議提交在選擇恰當的材料和包裝結構合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品選擇的環境條件的老化機制應與與宣稱的運輸儲存條件真實下發生產品老化的機制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導致產品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應以實時老化方法測定和驗證。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。

產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D-4169等），提交產品的包裝驗證報告。

6.其他資料

結合申報產品的特點，提交證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

（三）生產制造信息

1.應當明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工

0 特征的問題，但識別風險的來源并不局限于此。應對該類產品進行充分的風險識別，風險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產品的投訴/抱怨數據、醫學文獻、試驗室檢測、動物試驗數據、產品標簽標識、專家觀點等。對于風險識別信息的來源企業應具體說明，并提交有關支持文件或文獻。

2．產品有關危害的清單

申請人應詳細列出與產品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發生的損害）。

申請人應指出擬申報產品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險應至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物學和化學危害：

材料或材料來源變化； 原材料純度；

材料的生物相容性和可降解性能。

（2）生產加工過程可能產生的危害：

污染；

添加劑、助劑、輔劑的殘留； 病毒滅活； 免疫原性控制；

剩余風險在可接受范圍內。可通過產品設計控制、產品原材料選擇、產品技術性能指標的制定、動物試驗、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限于上述內容。

（五）產品技術要求

申請人應結合產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與檢驗方法。產品技術要求中應明確規格型號及其劃分的說明、產品性能指標及試驗方法、產品描述一般信息（原材料、組成成分、結構、染色情況等）及產品包裝信息。產品技術要求中的內容引用國家標準、行業標準或中國藥典的，應保證其有效性，并注明相應標準的編號、年號及中國藥典的版本號。制定可吸收縫線技術要求的常用參考標準如下：

YY 1116《可吸收性外科縫線》 YY 0043《醫用縫合針》

GB/T 14233.1《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》

GB/T 14233.2《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》 《中華人民共和國藥典》

產品技術要求中的性能指標應不低于YY 1116《可吸收性外科縫線》中的相關要求，檢驗方法應采用行業標準中的方法，4 格，如要對規格從7至7-0的所有尺寸縫線申請注冊，建議對7，4，1，2-0，5-0和7-0的縫線進行物理性能的檢驗。

不同色素和涂層的縫線應進行全性能檢驗。

（七）臨床評價

對于按照《醫療器械注冊管理辦法》規定需要進行臨床試驗的可吸收縫合線產品，臨床試驗應符合國家食品藥品監督管理總局頒布的《醫療器械臨床試驗質量管理規范》、《醫療器械臨床評價技術指導原則》及本指導原則制定臨床試驗方案并實施試驗。

臨床試驗時應注意如下幾方面： 1.臨床適應征的選擇

詳細說明試驗對象的選擇范圍、入選標準和排除標準，對照組的設置情況。

臨床試驗選擇的手術部位、組織類型應能覆蓋產品申報的臨床適用范圍。

2.評價指標

明確臨床性能評價指標，評價的指標應合理并便于臨床觀察，評價指標應包括有效性指標、安全性指標及術中操作性能評估指標。

以用于體表傷口為例：

（1）有效性評價指標為傷口愈合情況，包括以下內容：愈合進度、感染、水腫、紅斑、皮膚溫度、漿液瘤、縫線竇及疼

建議申請人采用前瞻性、隨機對照設計，將擬申報器械與已獲準上市器械進行對比。對照器械應與擬申報器械采用類似的材料制成且具有相似的預期用途。

4.比較的類型

如優效性檢驗、非劣效性檢驗、等效性檢驗，申請人應說明選擇的依據。

5.樣本量確定依據

試驗例數應具有統計學意義，應足以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發揮作用。

樣本量的大小應根據受試產品的具體特性、主要有效性（或安全性）評價指標及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其來源出處，說明計算過程中所采用的所有參數及其估計值。建議根據下列五個方面確定所需要的樣本量，即（1）擬采取的試驗設計類型（常分為單組設計、配對設計、成組設計、單因素多水平設計、交叉設計、析因設計、重復測量設計等）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側檢驗）、等效性檢驗、優效性檢驗和非劣效性檢驗]；（3）參數選擇建議：Ⅰ類錯誤概率α值為雙側0.05（即單側0.025），Ⅱ類錯誤概率β通常不超過0.2（即把握度不小于80%）；（4）主要評價指標的性質[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關的基礎數據及有臨床意義的8 準差、最大值、最小值、中位數、第25及第75分位數描述。

（2）基線人口統計學分析

基線統計除按上述描述性分析外，對計數資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，非正態分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗。

（3）臨床終點選擇及分析

隨機對照設計的試驗，其主要終點有效率的組間比較，采用調整中心效應的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，需給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區間，其余終點指標參照基線分析進行。

（4）安全性評價

為評估器械的安全性，建議申請人提交使用該器械時觀察到的所有不良事件和患者手術恢復期的全面評價，直到患者退出臨床研究。

實驗室指標：報告實驗室指標治療前正常、治療后異常的例數及所占比例，并進行組間比較。

不良事件：報告不良事件發生例數及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現的全部不良事件的具體表現、程度及其與所使用的研究產品的關系。

7.試驗所用樣品的信息

應具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產品規格型號、批

0 證據證明不適用于縫線的手術類型、身體部位或患者人群。4.警示信息

應列出適用于可吸收外科縫線的警告。警告中包括器械相關的嚴重不良反應或潛在的安全危害，并且還應包含可能的后果。舉例來講，“避免長期接觸尿液或膽汁”的警告，應包括后果情況，因此應聲明“長期接觸尿液或膽汁可能會導致結石形成”。

5.注意事項

應列出適用于縫線的注意事項。即將避免器械使用時的不良事件或潛在安全危害的措施告知用戶的聲明。比如，“用鑷子或持針器處理縫線時，應避免擠壓或卷曲縫線。擠壓或卷曲縫線可能會對縫線的抗張強度或吸收率造成不良影響”。（液體成分包裝的縫線在使用時應注明是否進行清洗及清洗步驟）與警告事項相同，注意事項中也應說明后果情況。

6.不良事件

應識別與縫線使用相關的不良事件。應單獨列出在所有縫線中觀察到的不良事件（僅在企業申報的縫線類型中觀察到的不良事件）。

7.應提交標簽、單包裝的印刷版示意圖。

四、名詞解釋

可吸收性外科縫線：是可被人體組織吸收的外科縫線，可由健康哺乳動物的膠原或人工合成的聚合物等材料加工而成。

第二篇：總膽固醇測定試劑注冊技術審查指導原則

附件2 總膽固醇測定試劑注冊技術審查指導原則 本指導原則旨在指導注冊申請人對總膽固醇（Total cholesterol，TC）測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對總膽固醇測定試劑的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍 本指導原則所指的總膽固醇測定試劑是指利用CHOD-PAP法對人血清、血漿等樣本中總膽固醇含量進行體外定量測定的試劑。

目前，總膽固醇測定已有完整的參考系統：其決定性方法為同位素稀釋質譜法，參考方法為正己烷抽提L-B反應顯色法（ALBK法）或色譜法，常規測定方法為酶法。酶法主要包括膽固醇氧化酶法和膽固醇脫氫酶法，其中膽固醇氧化酶-PAP法是目前應用最為廣泛的常規測定方法。依據YY/T 1227-2014《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》的要求，將膽固醇氧化酶-PAP法規范表述為CHOD-PAP法。本指導原則適用于采用CHOD-PAP法測定的試劑，不適用于脫氫酶法和干化學法測定的試劑，但適用處可參照執行。

依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）、《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號），總膽固醇測定試劑屬于酯類檢測試劑，管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。本指導原則適用于進行產品注冊和相關許可事項變更的產品。

二、注冊申報資料要求 （一）綜述資料 綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性說明、產品主要研究結果的總結和評價以及同類產品上市情況等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。

1.產品預期用途 總膽固醇是指血液中各脂蛋白所含膽固醇之總和，分為酯化型膽固醇（又稱膽固醇酯，CE）和游離型膽固醇（FC），其中CE占60%~70%，FC占30%~40%，健康個體之間兩種類型的比例保持穩定。膽固醇是合成腎上腺皮質激素、性激素、膽汁酸以及維生素D等生理活性物質的重要原料，也是構成細胞膜的主要成分，其濃度可作為脂代謝的指標。

定量測定人體樣本中總膽固醇含量，臨床主要用于心血管疾病的危險分析，高TC血癥是冠心病的主要危險因素之一。病理狀態下，高TC有原發與繼發兩類，原發的如家族性高膽固醇血癥（低密度脂蛋白受體缺陷）、家族性apoB缺陷癥、多源性高TC、混合性高脂蛋白血癥。繼發的多見于腎病綜合征、甲狀腺功能減退、糖尿病、妊娠等。低TC血癥也有原發性的與繼發的，前者如家族性的無或低β脂蛋白血癥，后者如甲亢、營養不良、慢性消耗性疾病等。

2.產品描述 應闡述產品所采用的技術原理、主要原材料的來源及制備方法、主要生產工藝過程，注冊申請包含質控品、校準品時，應明確制備方法及定值（溯源）情況。

3.有關生物安全性方面的說明 如試劑中主要原材料由各種動物、病原體、人源組織和體液等生物材料經處理或添加某些物質制備而成，為保證產品在運輸、使用過程中對使用者和環境的安全，研究者應提供上述原材料有關生物安全性的說明或證明文件。

4.有關產品主要研究結果的總結和評價。

5.其他 包括同類產品在國內外批準上市的情況，相關產品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產品與國內外同類產品的異同等。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）包括主要反應成分、質控品、校準品等的選擇、制備及其質量標準的研究資料；

質控品應提供詳細的定值試驗資料，校準品應提供詳細的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數據及統計分析等詳細資料。

（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）1.主要生產工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.確定反應體系（樣本、試劑等）最適條件的研究資料等。

（四）分析性能評估資料 申請人應當提交三批產品研制階段對試劑進行的所有性能驗證研究資料，對于每項分析性能的評價應包括具體研究目的、實驗設計、研究方法、可接受標準、實驗數據、統計方法等詳細資料。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中體現，包括實驗地點、適用儀器、試劑規格、批號、臨床樣本來源等。

對于總膽固醇測定試劑，分析性能應包括試劑空白吸光度、線性范圍、準確度、分析靈敏度、精密度、分析特異性、其他影響檢測的因素等。

1.試劑空白吸光度 用指定空白樣品（如純化水、生理鹽水等）加入工作試劑作為樣品，在試劑規定主波長下測試吸光度值，重復兩次，均值即為空白吸光度。雙試劑型試劑應不大于0.080，單試劑型試劑應不大于0.100。

2.線性范圍 2.1線性范圍的建立 申請人建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達到預期測定上限的混合人源樣本，制備低濃度樣本時應充分考慮稀釋對樣本基質的影響。建立線性范圍時，需在預期測定范圍內選擇7～11個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內選擇更多的濃度水平，然后依據實驗結果逐漸減少數據點（最終不得少于7個水平）直至表現出線性關系，可發現最寬的線性范圍。

2.2線性范圍的驗證 2.2.1用接近線性范圍上限的高濃度樣本和接近線性范圍下限的低濃度樣本，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。分別測試樣本，每個稀釋濃度測試3次，求出每個稀釋濃度測定結果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。計算線性回歸的相關系數（r），r≥0.9900。

2.2.2用2.2.1方法中稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的絕對偏差或相對偏差，應符合申請人給定值。

3.準確度 測試可用于評價常規方法的國家/國際標準物質3次，測試結果記為（xi），按公式（1）分別計算相對偏差（B%），如果3次結果都在±10%范圍內，即判為合格。如果大于等于2次的結果不符合，即判為不合格。如果有1次結果不符合，則應重新連續測試20次，并分別按照公式（1）計算相對偏差（B%），如果大于等于19次測試的結果都在±10%范圍內，即判為合格。

B%＝|xi－T|／T×100%………………………………（1）式中：

xi為測試結果；

T為國家/國際標準物質標示值。

4.分析靈敏度 測試給定濃度的被測物時，在規定參數下所得的吸光度差值（ΔA）應符合申請人給定的范圍。

5.精密度 5.1批內精密度 重復測試不同濃度（如高、中、低）的質控品或樣本10次，所得結果的變異系數（CV）應不大于4.0%。

5.2批間差 選取3個不同批次的試劑，測試不同濃度（如高、中、低）的質控品或樣本，每個批號測定3次，批間相對極差（R）應不大于6.0%。

6.分析特異性 應明確已知干擾因素對測定結果的影響：對膽紅素、甘油三酯、血紅蛋白、抗壞血酸等干擾物質分別進行驗證。說明樣本的制備方法及實驗的評價標準，確定干擾物質的接受標準。

7.校準品溯源及質控品定值（如適用）校準品應提供詳細的量值溯源資料，包括賦值試驗資料和溯源性文件等；

質控品應提供詳細的定值資料。應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業（工作）校準品及試劑盒配套校準品賦值及不確定度計算記錄，提供質控品在所有適用機型上的定值及其靶值范圍確定的記錄。

8.其他需注意問題 對于適用多個機型的產品，注冊申請時應提供如產品說明書【適用機型】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

注冊申請中包含不同的包裝規格，需要對不同包裝規格之間的差異進行分析或驗證，如不同包裝規格產品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規格產品的分析性能評估。如不同包裝規格之間不存在性能差異，需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規格之間的差別及可能產生的影響。

（五）參考區間確定資料 應明確研究采用的樣本來源、健康個體定義、詳細的試驗資料、統計方法等，參考區間可參考文獻資料，但應當對至少120例的健康個體進行驗證。

產品說明書【參考區間】的相應描述應與研究結論保持一致。

（六）穩定性研究資料 1.穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。

2.試劑的穩定性包括實時穩定性、運輸穩定性、開瓶/復溶穩定性（如適用）等，申請人應至少提供3個生產批次的實時穩定性、運輸穩定性、開瓶/復溶穩定性（如適用）等研究資料，包括研究目的、評價標準、研究方法和研究結論等。

3.適用樣本的穩定性主要包括室溫保存、冷藏和/或冷凍條件下的有效期驗證，在合理溫度范圍內選擇溫度點，間隔一定時間段對儲存樣本進行性能的分析驗證，從而確認樣本的效期穩定性，也可以通過相關文獻資料來證明適用樣本的穩定性。適用冷凍保存的樣本應對凍融次數進行評價。

試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果應分別在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料 此項目已經列入《關于新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號）中免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄。根據體外診斷試劑臨床評價的相關要求，申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第179號）要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價，應進行臨床試驗，臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應符合相關法規及《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求。

1.臨床評價途徑 臨床評價是指申請人通過對涵蓋預期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻資料等非臨床試驗的方式對產品臨床性能進行評價的過程。

申請人可自行或者委托境內機構或實驗室完成該產品的臨床評價，試驗地點的設施、設備、環境等應能夠滿足該產品的檢測要求。申請人對整個試驗過程進行管理和試驗數據的真實性進行負責。臨床評價報告作為臨床評價資料在注冊時提交，其他臨床評價相關資料如試驗方案、原始記錄等由申請人進行保管，保管期限至少為10年。境外申請人可通過其在中國境內的代理人，開展相關臨床評價工作。以下簡要說明臨床評價的相關內容。

1.1研究方法 總膽固醇測定試劑盒目前已有相應的參考方法（ALBK法、色譜法等）和境內已上市同類產品，申請人可以選擇其中一種方法開展比較研究試驗。

與參考方法進行比較研究試驗，考察待評價試劑與參考方法的一致性。一致性評價應選擇在參考實驗室開展研究，參考實驗室應具有中國合格評定國家認可委員會認可關于該項目的檢測資質。

與境內已上市同類產品進行比較研究試驗，證明兩者具有等效性。應選擇目前臨床普遍認為質量較好的產品作為對比試劑，同時應充分了解對比試劑的信息，包括方法學、預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況以及參考區間等，并提供已上市產品的境內注冊信息及說明書。

1.2試驗設計 申請人應根據申請注冊產品的特性建立具體的試驗方案，并詳細說明對比試劑/方法的選擇、入排標準、樣本量要求以及具體試驗操作過程、試驗周期、設盲要求、統計分析方法等內容。

1.2.1樣本要求 評價用樣本應來源于人體樣本，樣本的來源可追溯。評價用樣本應涵蓋申請注冊產品預期用途和含有膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸等干擾物質的樣本，并應考慮到不同人群之間的差異等。所用樣本應能夠充分的被用于評價產品臨床使用的安全性、有效性。

樣本數量應采用合理的統計學方法（如目標值法等）進行計算，并符合統計學要求。可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行雙份測定的方式，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行單次測定的方式。其中參考區間以外樣本應不少于50%，同時應注重醫學決定水平（6.2mmol/L）附近樣本的選擇，并盡量涵蓋檢測范圍。

試驗前應設定臨床評價性能指標的可接受標準,如果比較研究試驗結果無法達到預設標準，則應適當擴大樣本量進行評價。

評價用的樣本類型應與注冊申請保持一致。對于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，可在分析性能評估中對樣本適用性進行研究，或在臨床評價中對每種樣本類型分別進行符合統計學意義數量的評估。

1.2.2試驗操作及周期 申請人可以通過對總樣本量不少于40例，用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行平行試驗，對每份臨床樣本作雙份測定。在試驗操作過程中應對樣本進行編盲，試驗檢測周期至少為5天。

申請人也可以通過對總樣本量不少于100例，用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行平行試驗，作單次測定。在試驗操作過程中應對樣本進行編盲，試驗檢測周期至少為5天。

1.2.3數據收集和處理 應首先進行離群值觀察，離群值的個數不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進行分析；

若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時重新收集樣本進行分析。離群值分析和處理方法應有依據。

1.2.4統計學分析 對試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如相關分析、線性回歸、偏倚/偏差分析等。對于對比試驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和對比試劑/參考方法兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。

1.3臨床評價報告 臨床評價報告應對試驗設計、試驗實施情況和數據分析方法等進行清晰的描述。應至少包括如下內容：

1.3.1基本信息，如產品名稱、申請人名稱及聯系方式、試驗時間及地點等。

1.3.2試驗設計，詳細說明對比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標準、樣本量要求、設盲要求、統計分析方法的選擇等內容。

1.3.3試驗實施情況，具體包括：

樣本選擇情況，包括例數、樣本分布等。樣本例數應詳細說明計算方法及依據。臨床評價所用產品信息，如評價用試劑、對比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產品名稱、生產企業、規格/型號、批號等。實驗過程描述。試驗管理，包括參加人員、質量控制情況、數據管理、出現的問題及處理措施等。數據分析及評價結果總結，根據確定的統計方法對檢測數據進行統計分析，對產品的臨床性能進行合理評價。評價數據表應以附件形式對入組的樣本情況進行匯總描述，應至少包括：可溯源樣本編號、樣本基本信息、樣本類型、評價用試劑和對比試劑/方法檢測結果、樣本臨床背景信息等。

評價報告應由申請人/代理人簽章。

1.4文獻資料 除以上臨床評價報告外,對擬申報產品臨床性能進行評價的相關文獻,可作為補充臨床評價資料提交。文獻的檢索、篩選和分析參照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的文獻檢索要求。

2.臨床試驗途徑 臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應符合相關法規及《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求。

（八）產品風險分析資料 對體外診斷試劑產品壽命周期的各個環節,從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告，應當符合相關YY/T 0316-2016行業標準的要求。

風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容：預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、非特異性、穩定性失效、測量范圍失效、定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯誤包括：生產者未按照生產流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組份、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產品說明書設置參數或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環境污染。

（九）產品技術要求 申請人應當在原材料質量和生產工藝穩定的前提下，根據產品前期研究的結果，依據國家標準、行業標準及有關文獻，按照《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的有關要求，擬定產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。

下面就產品技術要求中涉及的產品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。

1.產品適用的相關標準：

表1相關產品標準 GB/T 21415-2008 《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》 GB/T 26124-2011 《臨床化學體外診斷試劑（盒）》 YY/T 1206-2013 《總膽固醇測定試劑盒（氧化酶法）》 WS/T362-2011 《血清膽固醇參考測量程序分光光度法》 WS/T 120-1999 《血清總膽固醇的酶法測定》 2.主要性能指標：

2.1外觀 符合申請人規定的外觀要求。

2.2裝量 液體試劑的裝量應不少于標示量。

2.3試劑空白吸光度 用指定空白樣品（如純化水、生理鹽水等）加入工作試劑作為樣品，在試劑盒規定主波長下測試吸光度值，重復兩次，均值即為空白吸光度。雙試劑型試劑盒應不大于0.080，單試劑型試劑盒應不大于0.100。

2.4線性范圍 線性范圍應至少包含2～10mmol/L。

2.4.1相關系數（r）線性相關系數r應不小于0.9900。

2.4.2線性偏差 線性偏差應不超過申請人給定值。線性偏差可分段描述或連續描述，若分段描述，應注意分段點的確定。

2.5準確度 試劑盒測試可用于評價常規方法的國家/國際標準物質3次，測試結果記為（xi），按公式（1）分別計算相對偏差（B%），如果3次結果都在±10%范圍內，即判為合格。如果大于等于2次的結果不符合，即判為不合格。如果有1次結果不符合，則應重新連續測試20次，并分別按照公式（1）計算相對偏差（B%），如果大于等于19次測試的結果都在±10%范圍內，即判為合格。

B%＝|xi－T|／T×100%………………………………（1）式中：

xi為測試結果；

T為國家/國際標準物質標示值。

2.6分析靈敏度 試劑盒測試給定濃度的被測物時，在試劑盒規定參數下所得的吸光度差值（ΔA）應符合申請人給定的范圍。

2.7精密度 2.7.1批內精密度 重復測試不同濃度（如高、中、低）的質控品或樣本10次，所得結果的變異系數（CV）應不大于4.0%。

2.7.2批間差 選取3個不同批次的試劑盒，測試不同濃度（如高、中、低）的質控品或樣本，每個批號測定3次，試劑盒批間相對極差（R）應不大于6.0%。

2.8穩定性 2.8.1效期末穩定性 試劑盒在規定的保存條件下保存至有效期末進行檢驗，產品性能應符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。

2.8.2加速穩定性 根據試劑盒的有效期，將試劑盒放置于37℃條件下，一定時間（通常是3d～7d）后進行檢驗，產品性能應符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。

注1：熱穩定性不能用于推導產品有效期，除非是采用基于大量的穩定性研究數據建立的推導公式。

注2：根據產品特性可選擇以上方法之一進行驗證，但所選用方法宜能驗證產品的穩定性，以保證在效期內產品性能符合產品技術要求的規定。

2.9校準品和質控品（如適用）應包含外觀、裝量（如適用）、準確度、均一性、穩定性。

2.9.1 外觀 符合申請人規定的外觀要求。

2.9.2裝量 液體校準品和質控品的裝量應不少于標示量。

2.9.3準確度 2.9.3.1校準品準確度 申請人可采用國家/國際標準物質/具有溯源性的工作校準品作校準曲線后測定校準品的方法，計算測試結果與標示值的相對偏差，其結果應在±10.0%范圍內。

2.9.3.2 質控品準確度 測定定值質控品，測試結果應在申請人給定的范圍內。

2.9.4均一性 取相同批號的校準品或質控品10瓶，每瓶測試1次，按公式（2）和公式（3）計算測試結果的平均值（）和標準差S1；

另用上述校準品或質控品中的1瓶連續測10次，計算測試結果的平均值（）和標準差S2；

再按公式(4)和公式(5)計算S瓶間和CV瓶間，其結果應符合申請人的規定。

……………………………………（2）………………………（3）……………………………（4）………………………（5）當S1

S----標準差；

n----測量次數；

xi----指定參數第i 次測量值。

2.10穩定性 校準品、質控品在規定的保存條件下保存至有效期末進行檢驗，性能應符合準確度和均一性的要求。

（十）產品注冊檢驗報告 具有相應醫療器械檢驗資質和承檢范圍的醫療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。總膽固醇項目目前有國家/國際標準物質，建議使用國家/國際標準物質進行注冊檢驗。

（十一）產品說明書 說明書承載了產品預期用途、檢驗方法、檢驗結果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對總膽固醇測定試劑盒說明書的重點內容進行詳細說明。

1.【產品名稱】 試劑盒名稱由三部分組成：被測物質的名稱、用途、方法或原理。如：總膽固醇測定試劑盒（CHOD-PAP法）。

2.【包裝規格】 2.1包裝規格應明確單、雙或其他多試劑類型。

2.2包裝規格應注明可測試的樣本數或裝量，如xx測試/盒、xxmL。

2.3如有貨號，可增加貨號信息。

3.【預期用途】 應至少包括以下內容：

3.1說明試劑盒用于體外定量測定人血清、血漿等樣本中總膽固醇的含量。

3.2明確與總膽固醇測定相關的臨床適應癥背景情況。

4.【檢驗原理】 標本中的膽固醇酯被膽固醇酯酶（CHER）水解為游離膽固醇，和標本中存在的游離膽固醇一起被膽固醇氧化酶（CHOD）氧化為膽甾烯酮和過氧化氫，后者再經過氧化物酶（POD）催化，使4-氨基安替比林和酚發生氧化縮合反應，生成紅色醌亞胺(稱Trinder反應，或稱PAP反應)。標本中的膽固醇含量和生成的醌亞胺呈正比，500nm左右波長檢測醌亞胺的吸光度，對照校準物即可計算出標本中的總膽固醇含量，其反應式如下：

5.【主要組成成分】 應明確以下內容：

5.1說明試劑盒包含組分的名稱、比例或濃度；

對于多組分試劑盒，應明確不同批次試劑中各組分是否可以互換。

5.2對于試劑盒中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應列出此類組分的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關信息。

5.3試劑盒如含有校準品或質控品，除明確組成成分及生物學來源外，還應明確校準品溯源性，溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質編號，質控品應明確靶值范圍。

6.【儲存條件及有效期】 6.1說明試劑盒的效期穩定性、開瓶穩定性（如適用）、復溶穩定性（如適用）等，并標明儲存條件。

6.2應注明生產日期及使用期限，可見標簽。

注：儲存條件不應有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。

7.【適用儀器】 應明確可適用儀器的具體品牌、型號。

8.【樣本要求】 重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件等，如有血漿樣本，應明確抗凝劑的要求。冷藏樣本檢測前是否須恢復室溫，冷凍樣本應明確凍融次數。

對已知干擾物進行說明并明確不產生干擾的最高濃度，如：膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸。

9.【檢驗方法】 詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

9.1試劑配制方法、注意事項。

9.2試驗條件：測定方法（反應類型）、反應方向、溫度、測定主/副波長、樣本用量、試劑用量、空白/測定讀數時間以及試驗過程中的注意事項。

9.3校準：說明使用的校準品，校準曲線的繪制方法。

9.4質量控制：說明質控品的使用、質量控制方法、質控頻率。

9.5檢驗結果的計算：應明確檢驗結果的計算方法。

10.【參考區間】 應注明樣本類型的參考區間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區間”。

11.【檢驗結果的解釋】 說明可能對檢驗結果產生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗，如檢驗結果出現與臨床不符甚至相悖的情況，應分析查找原因并重新確認等。

12.【檢驗方法的局限性】 如試劑盒可稀釋，應明確當測定值超出線性上限時的稀釋方法以及最大稀釋倍數。

說明該檢驗方法的局限性，如本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，不能作為臨床確診依據，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮等。

13.【產品性能指標】 通常包括以下內容：

13.1試劑外觀；

13.2空白吸光度；

13.3線性范圍；

13.4準確度；

13.5分析靈敏度；

13.6精密度（批內精密度和批間差）；

13.7校準品、質控品性能（如適用）。

14.【注意事項】 通常包括以下內容：

14.1采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫學解釋。

14.2有關人源組分（如有）的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

14.3對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

15.【標識的解釋】 如有圖形或符號，解釋其代表的意義。

16.【參考文獻】 應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。

17.【基本信息】 17.1境內體外診斷試劑 17.1.1注冊人與生產企業為同一企業的，按以下格式標注基本信息：

注冊人/生產企業名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，生產地址，生產許可證編號 17.1.2委托生產的按照以下格式標注基本信息：

注冊人名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，受托企業的名稱，住所，生產地址，生產許可證編號 17.2進口體外診斷試劑 按照以下格式標注基本信息：

注冊人/生產企業名稱，住所，生產地址，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，代理人的名稱，住所，聯系方式 18.【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】 19.【說明書核準日期及修改日期】 應注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關注點 （一）技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關行業標準的要求；

技術要求的格式是否符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的相關規定。

（二）產品說明書的編寫內容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，相關內容是否符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標及結果是否滿足產品技術要求的規定；

是否滿足本指導原則中各指標驗證的要求。

（四）參考區間確定使用的方法是否合理，數據統計是否符合統計學的相關要求，結論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩定性研究方法是否合理，穩定性結論是否和說明書聲稱的一致。

（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》對相關內容的規定。

四、編寫單位 浙江省醫療器械審評中心。

第三篇：孕酮檢測試劑注冊技術審查指導原則

附件3 孕酮檢測試劑注冊技術審查指導原則 本指導原則旨在指導注冊申請人對孕酮檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對孕酮檢測試劑的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍 從方法學考慮，在本文中孕酮檢測試劑是指采用化學發光免疫分析技術，以競爭法為基本原理，利用全自動、半自動化學發光免疫分析儀，在醫學實驗室對人體樣本中孕酮的含量進行體外定量分析的試劑。依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）、《體外診斷試劑注冊管理辦法修正案》（國家食品藥品監督管理總局令第30號）和《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號），孕酮檢測試劑管理類別為Ⅱ類醫療器械，分類編碼為6840。

本指導原則不適用于：

（一）單獨申請注冊的孕酮校準品和質控品。

（二）化學發光免疫分析法原理之外的其他孕酮檢測試劑。

二、注冊申報材料要求 （一）綜述資料 孕酮是一種重要的孕激素，屬于類固醇激素，相對分子量 314.5，主要由卵巢黃體和妊娠期胎盤生成，是睪酮、雌激素及腎上腺皮質激素的前體。正常男性和女性卵泡期產生的孕酮水平很低，分泌入血后主要結合于白蛋白和性激素結合蛋白在體內進行循環。孕酮水平與黃體的發育和萎縮有關。

孕酮的主要功能是使子宮為受精卵的著床做好準備，并維持妊娠。在月經周期的卵泡期，孕酮水平很低。排卵之后，由黃體產生的孕酮迅速升高，并在排卵后5—7天達到濃度最大值10ng/mL—20ng/mL，使子宮內膜從增生狀態轉為分泌狀態。若未受孕，在月經周期的最后4天黃體萎縮，孕酮濃度降低。若受孕，黃體不會凋落，繼續分泌孕酮，使孕酮保持在相當于黃體中期的水平，并一直持續到妊娠的第六周。在懷孕期間，胎盤逐漸成為孕酮的主要來源，濃度從懷孕前3個月的10ng/mL—50ng/mL升高到7—9個月的50ng/mL—280ng/mL。臨床研究證明孕酮在非孕期女性體內發揮著促進排卵和維持黃體的正常功能。如果黃體產生的孕酮不足，可能說明黃體功能不足，而黃體功能不足與不孕及早期流產有關。

血中孕酮升高可見于以下情況：（1）觀察婦女排卵的時間及黃體酮的生成情況：在排卵的－1、0、+1天，孕酮含量成倍增加，提示為有排卵。（2）正常妊娠、雙胎和多胎妊娠時孕酮合成量明顯增加，血液中孕酮水平相對升高。（3）妊娠毒血癥、先兆子癇、葡萄胎及原發性高血壓時，孕酮含量也會升高。

血中孕酮含量降低見于以下情況：（1）先兆流產、宮外孕、早產、閉經、不孕癥。（2）黃體功能不全、卵巢黃體發育不全時，孕酮含量相應降低。（3）腎上腺、甲狀腺功能嚴重失調也可影響卵巢功能，使排卵發生障礙，孕酮含量也會相應降低。

孕酮的檢測方法主要為酶聯免疫法、化學發光免疫分析法，化學發光免疫分析法是目前臨床檢測孕酮應用較多的檢測方法。

綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、生物安全性方面的說明、產品主要研究結果的總結和評價以及同類產品上市情況介紹等內容，其中同類產品上市情況介紹部分應著重從方法學、臨床應用情況、申報注冊產品與目前市場上已獲批準的同類產品之間的異同方面進行介紹，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）1.主要原材料的選擇、制備、質量標準及實驗驗證研究資料 檢測試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為申請人自制，則應詳述抗體的名稱及生物學來源，申請人對該抗體技術指標的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），且其生產工藝必須相對穩定，并對其工藝有相關的驗證。同時確定該抗體作為主要原材料的依據和質量標準；

如為申請人外購，則應詳述其名稱及生物學來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標及檢驗報告，詳述申請人對該抗體技術指標的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據。供貨商應相對固定。

其他主要原材料的選擇及驗證資料，申請人應詳述每一原材料技術指標的要求以及確定該原材料作為主要原材料的依據，確定質量標準。若為外購，應提供外購方名稱并提交外購方出具的檢驗報告。

2.質控品、校準品的原料選擇、制備、定值過程及實驗資料 3.校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數據及統計分析等詳細資料。申請人應根據GB/T21415—2008/ ISO17511:2003《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》提供所用校準品的來源、賦值過程和相應指標，以及不確定度等內容。

（三）主要生產工藝及反應體系的研究資料（如需提供）1.主要生產工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.反應原理介紹；

3.檢測方法的介紹：含樣本采集、標準品和質控品、測試步驟、結果計算等；

4.反應體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如有）、質控方法等的研究資料；

5.不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。

（四）分析性能評估資料 申請人應提交在產品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數據、統計方法等詳細資料。應當對多批（至少3批）產品進行性能評估。對于孕酮檢測試劑，建議著重對以下分析性能進行研究。

1.通過重復性和批間差考察精密度 1.1重復性 在重復性條件下，對濃度（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L的樣品分別重復測定10次，計算10次測定結果的平均值（）和標準差（SD），根據公式（1）得出變異系數（CV），其測量結果的變異系數（CV）應不大于10%（儀器自動操作法）或不大于15%（手工操作法）。

CV=SD/×100%........................................（1）1.2批間差 使用3個批次試劑盒對濃度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范圍內的樣本各重復測定10次，計算30個測量值的平均值（）和標準差（SD）。按公式（1）計算變異系數（CV）。其測量結果的變異系數（CV）應不大于15%。

2.準確度性能評估 按以下優先順序選擇準確度性能評估方法：

2.1相對偏差 2.1.1用可用于評價常規方法的參考物質/有證參考物質（CRM）對試劑（盒）進行測試，重復檢測3次，取測試結果記為（Xi），按公式（2）計算相對偏差（Bi）。如果3次結果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結果不合格，即判為不合格。如果有1次結果不符合要求，則應重新連續測試20次，并分別按照公式（2）計算相對偏差，如果大于等于19次測試的結果符合要求，則準確度符合企業規定要求。

Bi =（Xi －T）/T………………………（2）式中：Xi—單次測試結果；

T—有證參考物質標示值或各濃度人源樣本定值；

Bi—單次相對偏差。

注：首選國家參考物質，如無國家參考物質可選用國際參考物質。

2.1.2對企業參考品進行檢測 用參考方法定值的企業參考品對試劑（盒）進行測試，重復檢測3次，取測試結果記為（Xi），按公式（2）計算相對偏差（Bi）。如果大于等于2次的結果不合格，即判為不合格。如果有1次結果不符合要求，則應重新連續測試20次，并分別按照公式（2）計算相對偏差，如果大于等于19次測試的結果符合要求，則準確度符合企業規定要求。

2.2回收實驗 選擇接近參考區間的常規檢測樣本，分為體積相同的3—4份，在其中2—3份樣本中加入不同濃度相同體積的待測物標液制備待回收分析樣本，加入體積不大于原體積的10%，制成2—3個不同濃度的待回收分析樣本，計算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無待測物的溶劑，制成基礎樣本。用待評價系統對待回收分析樣本和基礎樣本進行測定，通常對樣本進行3次重復測定，計算均值，取其均值進行下述計算。

回收率應在85%—115%范圍內。用公式（3）計算回收率：

…………………………………（3）式中：R-回收率；

V-加入待測物標準液的體積；

V0-基礎樣本的體積 C-樣本加入待測標準物質后的檢測濃度；

C0-基礎樣本的檢測濃度；

Cs-待測物標準液的濃度。

2.3比對實驗 參考相關國際或國內有關體外診斷產品性能評估的文件進行準確度評估。

用不少于40個覆蓋檢測濃度范圍內不同濃度的人源樣品，以申請人指定的試劑（盒）作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）及比對試劑（盒）的操作方法分別檢測。線性回歸計算兩組結果的相關系數（r）、斜率及偏差，結果應符合企業規定要求。

3.檢出限性能評估 申請人需提供試劑盒的空白限、檢出限及參考區間等相關信息。根據提供信息，對5份濃度近似檢出限的低值樣本進行測定，每份樣本測定5次。對測量結果按照大小進行排序，符合如下條件，即可認為所提供的空白限和檢出限的設置基本合理。

3.1低于申請人提供的空白限數值的檢測結果數量應小于等于3個；

3.2無高于3.18nmol/L的測量結果。

4.線性范圍性能評估 將接近線性范圍上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度。其中，低值濃度的樣本須接近線性范圍的下限。將每一濃度的樣本重復測定最少2次，計算平均值，將結果平均值和稀釋比例用最小二乘法進行直線擬合，并計算線性相關系數（r）。

5.特異性性能評估 推薦參考《WS/T416-2013 干擾實驗指南》或相關國際、國內有關體外診斷產品性能評估的文件進行特異性評估。孕酮的干擾物質選取可參見表1，企業可在不低于行業標準的前提下根據實際情況選擇適用的干擾物質進行評估干擾程度。

5.1溶血（血紅蛋白）、脂血（甘油三酯）、黃疸（膽紅素）等干擾因素對檢測結果的影響；

5.2樣本中其他可能干擾試劑反應的物質對檢測結果的影響；

5.3資料中所提到的干擾物質，其干擾程度均不應使用模糊的描述方式，而應細化到干擾量，并提供相應的實驗數據予以支持。

表 1 孕酮干擾物參考表 序號 干擾物質 序號 干擾物質 序號 干擾物質 1 11-去氧皮質酮 6 17β-雌二醇 11 克羅米酚 2 孕烯醇酮 7 雌酮 12 11-脫氧皮質醇 3 皮質醇 8 雌三醇 13 保泰松 4 皮質酮 9 醛甾酮 14 睪酮 5 17a-羥基孕酮 10 丹那唑 15 強的松龍 評估方法：設置對照樣本組，使孕酮目標濃度為64nmol/L（允許相對偏差為±15%），重復測定（n≥7）并計算平均值（M）與標準差（SD）。設置待測樣本組，分別添加潛在干擾物于含有孕酮的樣本中，獲得待測樣本中孕酮的目標濃度為64nmol/L（允許相對偏差為±15%），待測樣本測量結果的平均值（n≥2）應在對照樣本組孕酮目標濃度M±2SD范圍內。其中，所添加潛在干擾物與含有孕酮的樣本之間體積比例為不大于1：9，對照樣本組的基質盡可能與待測樣本組樣本的基質一致。

6.校準品及質控品 參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業（工作）校準品及試劑盒配套校準品溯源相關資料，提供質控品賦值及其質控范圍確定的相關資料。同時，應對校準品、質控品的瓶間均勻性進行評價。

7.其他需注意問題 7.1對于適用多個機型的產品，應提供如產品說明書【適用機型】項中所列的所有適用機型的性能評估資料。

7.2如注冊申請中包含不同的包裝規格，需要對不同包裝規格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規格產品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規格產品進行的上述項目評估的試驗資料及總結。如不同包裝規格之間不存在性能差異，需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規格之間的差別及可能產生的影響。

（五）參考區間確定資料 應提交驗證參考值（區間）所采用樣本來源及詳細的試驗資料。參考區間可參考文獻資料，應明確參考人群的篩選標準，樣本來源應考慮不同性別、生理周期等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。建議參考相關國際、國內有關體外診斷產品性能評估文件開展評估。

孕酮參考區間的確定可以按性別（男性、女性）及女性的不同生理周期。如：非孕正常女性卵泡期、黃體期、絕經后 ；

孕早期、中期、晚期等，以下列舉具有代表性的國內外廠家參考區間僅供參考（見表2）。參考值研究結果應在說明書【參考區間】項中進行相應說明。

表2 各廠家參考區間篩選分組示例 廠家 篩選分組 A ng/mL B ng/mL C ng/mL D ng/mL 男性 0.27—1.22 0.2—1.4 0.026—2.75 0.1—2.0 卵泡期 0.15—1.39 0.2—1.5 0.4—2.3 0.2—2.40 排卵期 / 0.8—3.0 1.2—18.8 0.5—3.60 黃體期 3.33—25.55 1.7—27 / 6.0—20.5 絕經期 ND—0.73 0.1—0.8 0.4—1.4 0.1—1.8 早期妊娠 0—12周 / / 15.8—46 / 中期妊娠13—28周 / / 15.6—74 / 晚期妊娠 29—40 周 / / 45—143 /（六）穩定性研究資料 穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。

試劑穩定性研究主要包括注冊單元中所有組成部分的效期穩定性及開瓶（復溶）穩定性等，如有需要可增加運輸穩定性、機載穩定性研究等。如試劑需要配制，還應對配制后試劑的穩定性進行研究。企業可根據實際需要選擇合理的穩定性研究方案。常用的穩定性研究方案為證實試劑在經過被作用于指定條件后仍能證明主要性能指標要求與未被作用于指定條件的試劑性能一致。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體方法及過程。對于效期穩定性和開瓶（復溶）穩定性研究，應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期/開封效期后的研究資料。

適用樣本的穩定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證，可以在合理溫度范圍內選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行穩定性驗證，從而確認不同類型樣本的保存穩定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果分別在說明書《儲存條件及有效期》和《樣本要求》兩項中進行詳細說明。樣本在不同儲存條件下的穩定性期限若有相關文獻中已明確說明，亦可作為依據。

（七）臨床評價資料 此項目已經列入《關于新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號）中免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄。根據體外診斷試劑臨床評價的相關要求，申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第179號）要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價，應進行臨床試驗。

對于通過臨床試驗方式進行臨床評價時，臨床試驗資料應符合《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》中臨床研究資料有關的規定。臨床試驗中的基本要求如下：

1.研究方法 選擇境內已批準上市的性能相近的同類產品作為對比試劑，采用試驗用體外診斷試劑與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效或優于已上市產品。建議企業盡量選擇方法學相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為對比試劑。

2.臨床試驗機構的選擇 應選擇不少于兩家（含兩家）已經在備案系統備案的醫療器械臨床試驗機構，臨床試驗機構實驗操作人員應充分熟悉檢測系統的各環節（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下，定期對儀器進行校準、保養，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案 臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。臨床試驗中所涉及的樣本類型應與產品說明書一致，且不應超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應采用其他合理方法對額外的樣本類型進行驗證。

開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風險、預期用途等特性，組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內容：

3.1一般信息（包括產品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申請人相關信息等）；

3.2臨床試驗的背景資料；

3.3試驗目的；

3.4試驗設計；

3.5評價方法；

3.6統計方法；

3.7對臨床試驗方案修正的規定；

3.8臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；

3.9數據處理與記錄保存; 3.10其他需要說明的內容。

4.研究對象的選擇 4.1總體要求 選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群/在進行結果統計分析時，建議對各類人群分別進行數據統計分析，孕酮檢測樣本通常為血清，總體樣本數不少于200例，參考區間范圍外的樣本數不少于30%。樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍。如果樣本類型包含血漿樣本，在上述樣本例數基礎上再增加100例與血清樣本的同源樣本比對，參考區間范圍外的樣本數不少于30%。建議在臨床試驗中選擇部分含干擾物質的樣本，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風濕因子陽性樣本及其他可能產生交叉反應的樣本等。

4.2非孕女性不同生理周期的考慮 非懷孕正常女性在不同的生理期，其孕酮的含量也不同，樣本選擇時，應含有一定數量的各生理周期的樣本。如:卵泡期、排卵期、黃體期、絕經期。

4.3懷孕女性不同孕期的考慮 選取一定數量的各孕期樣本，如：孕0—12周、孕13—28周、孕29—40周。

4.4樣本數量的考慮 申報的樣本類型均應在臨床試驗中進行驗證。如產品發生涉及檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗機構開展臨床試驗；

變更抗體等主要原材料的供應商、參考區間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。

4.5樣本類型的考慮 血清應明確存貯條件、可否凍融等。

血漿應明確抗凝劑的要求、離心速度及時間要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。試驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。

5.統計學分析 對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如相關分析、Bland-Altman分析、線性回歸、配對t檢驗等。建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析，統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無統計學差異。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標準。

6.結果差異樣本的驗證 對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。

7.臨床試驗總結報告撰寫 根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。

申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及內容如下：

7.1首篇 首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分內容。

7.1.1封面標題 包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。

7.1.2目錄 列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。

7.1.3研究摘要 對臨床試驗情況進行簡單的介紹。

7.1.4試驗研究人員 列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學負責人、臨床試驗報告的撰寫人。

7.1.5縮略語 臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

7.2正文內容和報告格式 7.2.1基本內容 介紹與臨床試驗產品有關的背景情況，包括：

7.2.1.1被測物的來源、生物及理化性質；

7.2.1.2臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；

7.2.1.3所采用的方法、原理、技術要求等；

7.2.1.4國內外已批準上市產品的應用現狀等。說明申請人和臨床試驗機構間的合作關系。

7.2.2研究目的 說明本臨床試驗所要達到的目的。

7.2.3試驗管理 對試驗管理結構的描述。

管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及試驗中發生的問題及其處理措施等。

7.2.4試驗設計 7.2.4.1試驗總體設計及方案的描述 試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。應包括：

7.2.4.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；

7.2.4.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預期選擇例數及標準；

7.2.4.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

7.2.4.1.4統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準 7.2.4.2試驗設計及試驗方法選擇 試驗設計中應包括以下內容：

7.2.4.2.1樣本量及樣本量確定的依據。

7.2.4.2.2樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。

7.2.4.2.3樣本采集、保存、運輸方法等。

7.2.4.2.4對比試劑的確立。

7.2.4.2.5臨床試驗用所有產品的名稱、規格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息。

7.2.4.2.6質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估；

7.2.4.2.7臨床試驗數據的統計分析方法。對各研究單位的病例數、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。

數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

定量值相關性和一致性分析：用相關分析、Bland-Altman分析、線性分析、配對t檢驗等進行定量值相關性和一致性分析，應給出相關系數、95%一致性界限、回歸分析的擬合方程y=ax+b和R2、t值、p值、95%（99%）置信區間等統計結果，定量值結果應無明顯統計學差異。

7.2.4.2.8具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的校驗等。

7.2.4.2.9試驗過程中方案的修改 一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。

7.2.5臨床試驗結果及分析 7.2.6討論和結論。對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。

7.3有關臨床試驗中特別情況的說明 7.4附件 7.4.1臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及注冊批準情況。

7.4.2臨床試驗中的所有試驗數據，需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

7.4.3主要參考文獻 7.4.4主要研究者簡歷 7.4.5申請人需要說明的其他情況等。

（八）產品風險分析資料 申請人應考慮產品壽命周期的各個環節，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符合YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求。

（九）產品技術要求 產品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》及《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的相關規定。產品注冊單元劃分應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。如已有相應的國家/行業標準發布，則技術要求中不得低于其相關要求。

作為定量檢測試劑，孕酮檢測試劑的注冊檢測應主要包括以下性能指標：外觀、裝量、溯源性、準確度、檢出限、線性范圍、重復性、批間差、特異性、穩定性。各性能指標的檢驗方法應清晰明了且具可操作性。

下面就技術要求中涉及的相關內容作簡要敘述。

1.產品型號/規格及其劃分說明 明確試劑的組成、組成成分及規格。

注1：如不同包裝規格適用不同的儀器型號，則應在劃分說明中標明。

注2：如試劑盒注冊單元中包含校準品、質控品，校準品質控品可選購，但不能單獨銷售。包裝規格中可分別設計含校準品/質控品和不含校準品/質控品的兩種包裝規格。

2.性能指標 2.1外觀 外觀應做如下要求：

2.1.1試劑盒各組分組成、性狀；

2.1.2試劑盒內外包裝完整，文字符號標識清晰。

2.2溯源性 應根據GB/T21415及有關規定提供試劑盒校準品的來源、賦值過程以及不確定度等內容。

2.3檢出限 應符合企業規定要求。

2.4線性范圍 應規定線性范圍，在所規定的線性范圍內，試劑盒相關系數（r）應≥0.9900.2.5 重復性 使用同一批試劑盒測試同一份樣本，其測試結果的變異系數（CV）應不大于10%。

2.6批間差 用三批試劑盒測試同一份樣本，其測試結果的變異系數（CV）應不大于15%。

2.7 準確度 應規定準確度要求。

注：按相對偏差、比對實驗、回收實驗優先順序。

2.8特異性 分別添加潛在干擾物于含有孕酮的樣本中，獲得待測樣本中孕酮目標濃度為64nmol/L（允許相對偏差為±15%，潛在干擾物濃度符合企業規定要求），各個樣本測量結果的均值應在目標濃度平均值（M）±2標準差（SD）范圍內。

2.9穩定性 根據產品特性，選擇以下方法進行驗證。

2.9.1應規定產品有效期，取到效期后一定時間內的樣品檢測試劑檢出限、線性、重復性、準確性、特異性應符合規定要求。

2.9.2根據所聲稱的熱穩定性條件取有效期內的試劑盒進行熱加速后，測定其檢出限、線性、重復性、準確性，特異性，結果應符合要求。

3.檢驗方法 3.1外觀 目測檢查，應符合2.1的要求。

3.2溯源性 應根據GB/T21415—2008《體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量及有校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》要求提供試劑盒校準品的來源及溯源的賦值過程和不確定度的內容2.2的要求。

3.3檢出限 需提供試劑盒的空白限、檢出限及參考區間等相關信息。根據所提供信息，對5份濃度近似檢出限的低值樣本進行測定，每份樣本測定5次。對測量結果按照大小進行排序，符合如下條件，即可認為提供的空白限和檢出限的設置基本合理。

3.3.1低于提供的空白限數值的檢測結果數量應小于等于3個；

3.3.2無高于3.18nmol/L的測量結果。

3.4線性范圍 將接近線性范圍上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度，其中低值濃度的樣本須接近線性范圍的下限。將每一濃度的樣本重復測定最少2次，計算平均值，將結果平均值和稀釋比例用最小二乘法進行直線擬合，并計算線性相關系數（r），所得結果應符合2.4的要求。

3.5重復性 使用同一批號試劑盒對濃度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范圍內的樣本各重復測定10次，計算10次測量濃度結果的平均值（）和標準差（SD）。按公式（1）計算變異系數（CV）。所得結果應符合2.5的要求。

3.6批間差 使用3個批次試劑盒對濃度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范圍內的樣本各重復測定10次，計算30個測量值的平均值（）和標準差（SD）。按公式（1）計算變異系數（CV）。所得結果應符合2.6的要求。

3.7準確度 方法見（四）分析性能評估資料部分，結果符合2.7的要求。

3.8特異性 方法見（四）分析性能評估資料部分，結果符合2.8的要求。

3.9穩定性 3.9.1取到效期后一定時間內的產品，按照檢出限、線性、重復性、準確性、特異性檢測方法進行檢測，應符合2.9.1的要求。

3.9.2熱穩定性 根據所聲稱的熱穩定性條件取有效期內的試劑盒進行熱加速后，測定其檢出限、線性、重復性、準確性，特異性，應符合2.9.2的要求。

如注冊單元中包含校準品或質控品，其性能指標的檢驗方法應在技術要求中予以描述。應當包括準確度、均勻性檢驗方法的詳細描述。

（十）產品注冊檢驗報告 根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》要求，首次申請注冊的第二類產品應該在具有相應醫療器械檢驗資質和承檢范圍的醫療器械檢測機構進行注冊檢測。承接注冊檢測的機構在出具檢測報告的同時，應出具相應的預評價意見，預評價意見在提交注冊資料時應隨注冊檢測資料時一并提交。

（十一）產品說明書 產品說明書承載了產品預期用途、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據。因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）和《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，以申報產品為基礎，以研究結果為依據，對孕酮測定試劑說明書的重點內容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.【產品名稱】 1.1通用名稱：試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：孕酮測定試劑盒（化學發光免疫分析法）。名稱中不應當出現定性/定量等內容。

1.2英文名稱（適用進口產品）。如不適用，可刪除。

2．【包裝規格】 2.1應與產品技術要求包裝規格一致；

2.2應能清晰地描述出試劑盒的構成，不得出現試劑盒的組成成分與包裝規格中描述不一致的情況。

2.3應注明可測試的樣本數或裝量，如××測試/盒、××mL。

2.4如不同包裝規格有與之特定對應的機型，則應同時明確適用機型。

2.5單一包裝規格，可以不加標點符號；

多個包裝規格，按照分隔層次分別適用頓號、逗號、分號進行區分，以句號結束。不得采用列表形式進行描述。

3.【預期用途】 3.1第一段說明試劑盒用于體外定量測定血清或血漿中的孕酮的含量。

3.2第二段應強調臨床適應癥（可使用不同的描述方式），參考（一）綜述資料部分。

4.【檢驗原理】 應詳細闡明試劑的工作原理，例如采用基于磁微粒化學發光免疫分析技術的競爭法反應原理為：樣本中的孕酮和磁微粒包被的孕酮抗原競爭與吖啶酯標記的抗體結合，樣本中的孕酮越多，吖啶酯標記的抗體與固相磁珠包被的孕酮抗原結合的越少，樣本中的孕酮含量與光量子數成反比。

5.【主要組成成分】 5.1說明試劑盒包含組分的名稱信息，如果對于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應詳細說明。對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

5.2如注冊單元含校準品或質控品也應對主要組成成分及生物學來源進行相應說明，校準品需注明其定值及溯源性。溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質或參考物的發布單位及編號。

如：校準品：校準品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標示，量值可溯源至國家標準物質GBW09199。

質控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。

6．【儲存條件及有效期】 6.1對試劑盒的效期穩定性、開瓶穩定性等信息做詳細介紹，包括環境溫濕度、避光條件等。如注冊單元含校準品或質控品且其形態為干粉（包含試劑為凍干粉狀態），則應對復溶后的儲存條件、穩定性做詳細介紹。如試劑需要配制，則應對配制后的試劑的儲存條件、穩定性做詳細介紹。

6.2保存溫度不應有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應直接以℃為單位。小于3個月的穩定期限應以日或小時為單位，大于或等于3個月的穩定期限應以月為單位。

6.3如試劑盒各組分的穩定性不一致，則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。

6.4對于可以冷凍的試劑應注明凍融次數限制。

6.5生產日期、使用期限或失效日期（可見標簽）。

7.【適用機型】 注明所適用的儀器類型，應細化到型號。如需要可提供與儀器有關的信息以指導用戶操作。

如適用儀器為酶標儀則需給出對酶標儀配置的要求，如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號，避免“系列”。

8.【樣本要求】 　 應在以下幾方面進行說明：

8.1適用的樣本類型。

8.2在樣本收集過程中的特別注意事項。

8.3為保證樣本各組分穩定所必需的抗凝劑或保護劑等。

8.4已知的干擾物。

8.5能夠保證樣本穩定的儲存、處理和運輸方法。

9.【檢驗方法】 詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2校準程序（如有）：應說明校準品的使用方法、注意事項、推薦的校準周期，以及何種情況須重新校準。

9.3質量控制程序：應說明質控品的使用方法、注意事項、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等。

9.4試驗結果的計算或讀取，包括對每個系數及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說明。

10.【參考區間】 簡要參考區間的確定方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及孕期等差異，建議各實驗室建立自己的參考區間”。

應與資料（五）參考區間確定性資料數據一致。

11．【檢驗結果的解釋】 應根據其臨床意義對可能出現的結果進行合理的解釋。

說明試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查等情況綜合考慮。

說明在何種情況下應對樣本進行重復測試，以及在重復測試時需要采取的樣本處理方式。

12.【檢驗方法的局限性】 明確常見干擾物質對檢測結果的影響，企業可根據自身情況對特殊干擾物進行說明，并注明可接受的最高限值，不應使用模糊的描述方式。不建議使用存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等樣本。

試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據，為達到診斷目的，此檢測結果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結果結合適用。

13.【產品性能指標】 與技術要求中主要性能指標保持一致，孕酮產品主要性能指標可包含：

13.1檢出限；

13.2線性范圍；

13.3重復性；

13.4準確度；

13.5特異性。

14.【注意事項】 14.1必要內容，如：“本品僅用于體外診斷”。

14.2如該產品含有人源或動物源性物質，應給出具有潛在感染性的警告。說明不同分析系統間的檢測結果可能存在的差異。

說明對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

14.3說明檢測過程中應嚴格按照說明書提供的操作步驟及相關實驗室規范要求進行操作，否則可能對結果造成的影響。

14.4其他需要說明的注意事項。

15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。可參考相關標準：YY/T0466.1—2016。

16.【參考文獻】 注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規范統一，符合相關標準要求。

17.【基本信息】 17.1境內體外診斷試劑 17.1.1注冊人與生產企業為同一企業的，按以下格式標注基本信息：注冊人/生產企業名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，生產地址，生產許可證編號。

17.1.2委托生產的按照以下格式標注基本信息：注冊人名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，受托企業的名稱，住所，生產地址，生產許可證編號。

17.2進口體外診斷試劑 按照以下格式標注基本信息：注冊人/生產企業名稱，住所，生產地址，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，代理人的名稱，住所，聯系方式。

18.【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】 應當寫明醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號。

19.【說明書核準日期及修改日期】 應注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關注點 （一）關注檢驗報告中檢測結果的報告單位，孕酮的結果報告單位分為兩種：ng/mL和nmol/L兩個單位的轉換公式為。ng/mL×3.18=nmol/L。

（二）關注產品技術要求及說明書中性能指標的一致性。

（三）關注臨床試驗所采用的樣本類型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》對相關內容的規定。

（四）由于孕酮在不同時期的參考范圍不同，因此需關注臨床評價資料中是否涵蓋了不同時期的臨床數據，并重點關注參考范圍研究資料。

（五）說明書中預期用途、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考區間、產品性能指標、抗干擾能力等描述應分別與臨床評價資料、穩定性研究資料、主要生產工藝和反應體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評估資料的研究結論相一致。

四、名詞解釋 （一）化學發光免疫分析法。化學發光分析是根據化學反應產生的輻射光的強度來確定物質含量的分析方法。化學發光免疫分析是將化學發光系統與免疫反應相結合，用化學發光相關的物質標記抗體或抗原，與待測的抗原或抗體反應后，經過分離游離態的化學發光標記物，加入化學發光系統的其他相關物產生化學發光，進行抗原或抗體的定量或定性檢測。

（二）準確度（Accuracy）。一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

（三）分析特異性（Analytical Specificity）。測量程序只測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫學相關濃度值水平的分析干擾程度。

（四）線性（Linearity）。在給定測量范圍內，給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。

（五）精密度（Precision）。在規定條件下，相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統計學方法得到的測量精密度的數字形式表示，如標準差（SD）和變異系數（CV）。

（六）參考物質（Reference Material）。具有一種或多種足夠均勻和很好地確定了特性，用于校準測量裝置、評價測量方法或給材料賦值的一種材料或物質。對于該項目，指國家標準物質、可溯源至IFCC糖化血紅蛋白參考方法或標準品的標準物質、可溯源至NGSP參考方法或標準品的標準物質。

五、指導原則編寫單位和人員 吉林省食品藥品監督管理局。

第四篇：醫用口罩產品注冊技術審查指導原則

附件10 醫用口罩產品注冊技術審查指導原則 本指導原則旨在指導和規范醫用口罩產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現有產品技術基礎上形成的。因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。

本指導原則不作為法規強制執行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規的變化，以確認申報產品是否符合法規要求。

一、適用范圍 本指導原則適用于醫用防護口罩、醫用外科口罩和醫用普通口罩（一次性使用醫用口罩）。《醫療器械分類目錄》中管理類別為Ⅱ類，分類代號為6864。

本指導原則不適用于普通脫脂紗布口罩和各種含有殺菌、抑菌和抗病毒成分，預期用于抗菌抗病毒的口罩。

二、技術審查要點 （一）產品名稱的要求 產品名稱應以產品的預期用途和適用范圍為依據，一般應為醫用防護口罩、醫用外科口罩和一次性使用醫用口罩。

（二）產品的結構組成 1.醫用口罩一般由以下材料構成：

主體過濾材料：如聚丙烯熔噴布等。

其他材料：金屬（用于鼻夾）、染色劑、彈性材料（用于口罩帶）等。

2.醫用口罩一般有以下幾種形式：

按照面罩形狀可以分為平面形、鴨嘴形、拱形或折疊式等。

按照佩戴方式可以分為耳掛式、綁帶式或頭帶式。

平面形 鴨嘴形（頭帶式）拱形 折疊式 耳掛式 綁帶式 圖1 口罩形式（三）產品工作原理 醫用口罩大部分為自吸式過濾口罩，其工作原理是使含有害物的空氣通過口罩的濾料過濾后再被人吸入或者呼出。口罩濾料的過濾機理主要有以下幾種（見圖2）：

圖2 濾料纖維過濾機制示意圖 1.擴散沉積：粒子布朗運動擴散位移到過濾纖維，受分子引力作用而被吸附。最易捕捉小尺度粒子、細纖維和低速運動的粒子。

2.截留沉積：隨氣流運動的較大粒子被過濾材料的機械篩濾作用截留。粒子直徑與濾膜纖維的直徑的比率影響攔截效率。

3.慣性沉積：粒子通過過濾材料彎曲的網狀通道時，粒子由于慣性作用脫離氣流撞擊過濾纖維，并受分子引力作用被截留。大粒子、高密度、速度快時截留效果好。

4.靜電吸引沉積：粒子被過濾纖維的靜電作用產生的沉積。

顆粒越小時，1、4沉積效應越強，顆粒越大時，2、3效果越好，所以并非越小的顆粒越難被過濾。綜合4種過濾機制的協同作用，普通機械性濾料最易穿透粒徑的范圍是0.1μm～0.3μm（見圖3）。

圖3 濾料穿透率和粒徑關系（四）產品適用的相關標準 醫用口罩產品應根據自身特點適用以下標準，但不限于引用以下標準：

表1 相關產品標準 標準編號 標準名稱 GB/T 1.1-2009 標準化工作導則 第1部分：標準的結構和起草規則 GB/T 191-2008 包裝貯運圖示標志 GB/T 2828.10-2010 計數抽樣檢驗程序 第10部分：GB/T 2828計數抽樣檢驗系列標準導則 GB/T 14233.1-2008 醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法 GB/T 14233.2-2005 醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法 GB 15979-2002 一次性使用衛生用品衛生標準 GB 15980-1995 一次性使用醫療用品衛生標準 GB/T 16886.1-2011 醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗 GB/T 16886.5-2003 醫療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗 GB/T 16886.7-2001 醫療器械生物學評價 第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量 GB/T 16886.10-2005 醫療器械生物學評價 第10部分：刺激與遲發型超敏反應試驗 GB 18279-2000 醫療器械 環氧乙烷滅菌確認和常規控制 GB 18280-2000 醫療保健產品滅菌確認和常規控制要求 輻射滅菌 GB 19083-2010 醫用防護口罩技術要求 GB/T 19633-2005 最終滅菌醫療器械的包裝 YY/T 0466.1-2009 醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求 YY 0469-2011 醫用外科口罩 YY/T 0615.1-2007 標示“無菌”醫療器械的要求 第1部分：最終滅菌醫療器械的要求 YY/T 0969-2013 一次性使用醫用口罩 中華人民共和國藥典二部（2010版）產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產品標準時是否引用了與產品相關的國家標準、行業標準，以及引用是否準確。可以通過對注冊產品標準中“規范性引用文件”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規范，年代號是否有效。

其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用標準中的條款，是否在注冊產品標準中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，內容繁多的、復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版國家標準、行業標準發布實施，應執行最新版本的國家標準、行業標準。

（五）產品的預期用途 醫用防護口罩適用于醫務人員和相關工作人員對經空氣傳播的呼吸道傳染病的防護。

醫用外科口罩適用于醫務人員或相關人員的基本防護，以及在有創操作過程中阻止體液和噴濺物傳播的防護。

一次性使用醫用口罩適用于佩戴者在不存在體液和噴濺風險的普通醫療環境下的衛生護理。

（六）產品的主要風險 醫用口罩產品在進行風險分析時應符合YY/T0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的要求。

企業在進行風險分析時，至少應考慮表2中的主要危害，企業還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險，企業應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表2 產品主要危害 危害類型 可能產生的危害 形成因素 控制措施 生物學危害 生物污染 產品沒有消毒/滅菌或消毒/滅菌沒有達到標準 嚴格控制消毒/滅菌工藝有明確的消毒/滅菌程序，每批進行消毒/滅菌效果檢驗 生物相容性 生產引入的外來有害物質沒有被有效去除；

環氧乙烷殘留量超標 原材料入廠檢驗；

嚴格控制滅菌工藝 與產品使用相關的危害 不適當的標簽 產品最小包裝標記不清晰、不全面、不正確 標記印刷清晰正確；

標記內容按相關要求標記全面 說明書上的注意事項不全 如缺少詳細的使用方法、缺少必要的警告說明 規范說明書 對一次性使用產品的很可能再次使用的危害性警告不適當 說明書中未包含只限一次性使用 規范說明書 功能失效引起的危害 不適當的預期用途表述 說明書中未能清楚表明產品用途 規范說明書 不適當的產品包裝 生產、運輸、搬運和儲存過程中導致包裝破損；

包裝封口不嚴密；

包裝材料選擇不適當 嚴格控制包裝工藝；

失去產品的完整性 產品各構件之間縫制、粘合不嚴密或材料本身存在破損達不到隔離要求 嚴格控制生產工藝、產品檢驗 產品對環境的危害 環境污染 生產環境污染產品，如外來的纖維、粉塵、細菌等其他雜質；

產品原材料受到污染；

儲運環節污染產品 嚴格控制生產環境；

嚴格控制原材料采購、檢驗；

嚴格控制產品儲運環節（七）產品的主要技術指標 本條款給出醫用口罩產品需要滿足的性能要求，其他性能要求企業可參考相應的國家標準、行業標準，根據企業自身產品的技術特點制定相應的要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業標準的有關要求。如有不適用條款（包括國家標準、行業標準要求），企業在標準的編制說明中必須說明理由。

如企業直接采用國家標準、行業標準作為產品標準的，應提交所采納的國家標準或行業標準的有效文本及采標說明。采標說明應至少包括產品規格型號的劃分、產品的結構組成、產品的管理類別、產品的出廠檢測項目、完全執行此標準的承諾及其他應說明的內容。

如企業制定注冊產品標準，則標準中應明確規格型號的劃分、產品的結構組成等內容，且性能指標應能滿足以下要求：

1.醫用防護口罩：應符合GB 19083-2010《醫用防護口罩技術要求》；

2.醫用外科口罩：應符合YY 0469-2011《醫用外科口罩》；

3.一次性使用醫用口罩：應符合YY/T 0969-2013《一次性使用醫用口罩》要求。

（八）產品的檢測要求 醫用口罩產品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。

出廠檢驗項目至少應有以下項目：外觀、結構與尺寸、鼻夾、口罩帶、微生物指標、環氧乙烷殘留量（若采用環氧乙烷滅菌）的要求。

型式檢驗應為產品標準的全性能檢驗。

（九）產品的臨床要求 根據《關于印發豁免提交臨床試驗資料的第二類醫療器械目錄（試行）的通知》（國食藥監械〔2011〕475號），醫療器械生產企業在申報《豁免提交臨床試驗資料的第二類醫療器械目錄（試行）》范圍內產品注冊時，可以書面申請免于提交臨床試驗資料，但應同時提交申報產品與已上市同類產品的對比說明。對比說明應當包括工作原理、產品材質、結構組成、主要技術性能指標、消毒/滅菌方法、預期用途、是否家庭使用等內容。

（十）產品的不良事件歷史記錄 暫未見相關報道。

（十一）產品說明書、標簽、包裝標識 產品說明書、標簽、包裝標識應當符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（國家食品藥品監督管理局令第10號）及相關標準的要求。

1.醫用口罩產品說明書或包裝標識應至少包括以下內容：

（1）產品名稱、型號、規格；

（2）生產企業名稱、注冊地址、生產地址、聯系方法；

（3）《醫療器械生產企業許可證》編號、《醫療器械注冊證》編號、執行標準代號；

（4）產品生產批號；

（5）產品使用的原材料及結構、組成；

（6）產品的主要性能；

（7）產品的規格尺寸；

（8）產品的適用范圍；

（9）注明“使用前應參見使用說明”；

（10）注明佩戴方法，若口罩防護功能受正反面佩戴影響還應明確標識口罩正反面識別方法。應提示避免手部接觸口罩內側；

（11）一次性使用產品應注明“一次性使用”字樣或符號，禁止重復使用；

（12）已消毒/滅菌產品應當注明消毒/滅菌方式及失效期；

（13）應提醒使用者勿使用包裝已損毀的產品；

（14）產品貯存條件和方法；

（15）產品開封后應盡快使用的提示；

（16）產品使用后需要處理的，應當注明相應的處理方法。

2.醫用防護口罩除應達到以上要求還應包含：

（1）應注明使用前需進行的檢查；

（2）應提示佩戴適合性；

（3）應給出口罩使用時間的建議；

（4）應注明濾料級別或相關說明。

（十二）注冊單元劃分的原則 醫用口罩產品的注冊單元原則上以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據。通常按照口罩的分類劃分為醫用防護口罩、醫用外科口罩和一次性使用醫用口罩三個注冊單元。

（十三）同一注冊單元中典型產品的確定原則 同一注冊單元內，典型產品作為被檢測的產品。典型產品是指能夠涵蓋本注冊單元內全部產品工藝的一個或多個產品。

按照“同一注冊單元內，所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品”的原則，抽取樣品應能涵蓋該注冊單元全部產品的技術要求。面罩形狀不同的口罩應分別進行密合性檢測，如鴨嘴形口罩密合性檢測不可覆蓋平面形口罩。

三、審查關注點 （一）產品標準要求 應關注醫用口罩產品注冊標準編寫的規范性，引用標準的適用性、準確性。如直接采用國家標準、行業標準作為產品標準的，應注意采標說明內容的完整性。

（二）產品技術報告要求 應關注醫用口罩的質量控制要求，主要包括過濾材料和生產工藝。應對產品的過濾材料進行控制，明確過濾材料的來源及質量要求，材料應具有相對穩定的生產工藝及供貨來源以保證產品的質量。

（三）產品說明書要求 應關注說明書中聲稱的產品結構、尺寸和其他技術信息應與標準及注冊檢測報告一致。應關注產品適用范圍應與所采用的產品標準相符。應根據口罩類別保證說明書注意事項的完整性。

（四）注冊檢測的典型產品 應關注注冊檢測產品是否能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性。應注意醫用防護口罩不同形式產品的密合性差異，例如立體口罩的密合性一般優于平面口罩。

醫用口罩產品注冊技術審查指導原則編制說明 一、指導原則編寫的原則（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規范第二類醫用口罩產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評。

（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品原理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

二、指導原則編寫的依據 （一）《醫療器械監督管理條例》（二）《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第16號）（三）《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（國家食品藥品監督管理局令第10號）（四）《醫療器械標準管理辦法》（國家藥品監督管理局令第31號）（五）關于印發《境內第一類醫療器械注冊審批操作規范（試行）》和《境內第二類醫療器械注冊審批操作規范（試行）》的通知（國食藥監械〔2005〕73號）（六）關于加強醫用口罩監管工作的通知（食藥監辦械〔2009〕95號）（七）關于進一步規范醫用口罩注冊工作的通知（國食藥監械〔2009〕755號）（八）關于印發豁免提交臨床試驗資料的第二類醫療器械目錄（試行）的通知（國食藥監械〔2011〕475號）（九）國家食品藥品監督管理部門發布的其他規范性文件 三、指導原則中部分具體內容的編寫考慮（一）根據《關于進一步規范醫用口罩注冊工作的通知》（國食藥監械〔2009〕755號）規定了口罩的分類并參考專家意見確定了各類口罩的適用范圍。

（二）目前醫用防護口罩、醫用外科口罩和一次性使用醫用口罩的相關國家標準或行業標準都已發布，所以產品的主要技術指標完全執行相關國家標準或行業標準。

（三）醫用口罩的安全性、有效性只是其起到防護作用的一部分因素。口罩正確的使用及佩戴方法也直接影響了防護的效果。因此本指導原則在產品說明書的編寫上給予指導，目的在于使說明書內容能夠更加全面，明示出使用者需要的全部信息以避免口罩的誤用，降低交叉感染的風險。目前，醫護人員對于不同種類醫用口罩的適用范圍還沒有十分明確的認識。應在說明書中清楚地注明口罩的適用范圍并加強醫護人員的培訓工作。

（四）產品的主要風險參照YY/T0316-2008中附錄E進行。

（五）產品的不良事件歷史記錄主要從國家藥品不良反應監測中心數據庫中查找。

（六）鑒于目前對醫用口罩的過濾材料質量難以通過便捷有效的檢驗方式來控制，生產質量管理體系的規范運行是企業保證口罩產品質量穩定的主要手段，故在審查關注點中要求審核人員應關注過濾材料的生產工藝及供貨來源。

四、相關參考資料 本指導原則在編寫過程中也參考了美國食品藥品管理局（FDA）的相關指導原則，例如2004年發布的《Guidance for Industry and FDA Staff：Surgical Masks – Premarket Notification [510(k)] Submissions》和2007年發布的《Guidance for Industry and FDA Staff-Class II Special Controls Guidance Document: Filtering Facepiece Respirator for Use by the General Public in Public Health Medical Emergencies》。

五、指導原則編寫人員 本指導原則的編寫成員由北京市食品藥品監督管理局醫療器械產品注冊技術審評人員、行政審批人員、北京市醫療器械檢驗所專家、臨床醫學專家、預防醫學專家、專業廠家代表共同組成，特別是北京市醫療器械評審專家委員會委員全程參與了本原則的研討和制訂，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量保證指導原則正確、全面、實用。

第五篇：肌酐測定試劑注冊技術審查指導原則

附件3 肌酐測定試劑注冊技術審查指導原則 本指導原則旨在指導注冊申請人對肌酐（Creatinine，Cr）測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對肌酐測定試劑的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特征對注冊申報資料的內容進行充實和細化。如申請人認為有必要增加本指導原則不包含的研究內容，可自行補充。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料，相關人員應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準體系的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍 肌酐測定試劑用于體外定量測定人血清、血漿或尿液中的肌酐含量。本指導原則僅適用于采用肌氨酸氧化酶法，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫學實驗室進行肌酐定量測定所使用的臨床化學體外診斷試劑。基于其他方法的肌酐測定試劑盒可參照本指導原則，但應根據產品的具體特性確定其中的內容是否適用，若不適用，應另外選擇適合自身方法學特性的研究步驟及方法。

依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號），肌酐檢測試劑管理類別為Ⅱ類。

二、注冊申報資料要求 （一）綜述資料 血液中的肌酐來源包括從食物中攝取的外源性Cr（約占10%）和機體內生成的內源性Cr兩部分，血Cr幾乎全部經腎小球濾過進入原尿，并且不被腎小管重吸收；

機體內Cr每日生成量幾乎保持恒定。因此，血中Cr濃度穩定，測定血Cr濃度可反映腎小球的濾過功能。尿液肌酐由血液中肌酐經腎小球濾出，不被腎小管重吸收。血、尿肌酐同時測定可用于計算內生肌酐清除率，以評價腎小球濾過功能。

綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、生物安全性評價、研究結果的總結評價以及同類產品在國內外上市情況介紹等內容，其中同類產品上市情況介紹部分應著重從方法學、臨床應用情況、申報注冊產品與目前市場上已獲批準的同類產品之間的異同方面進行介紹。應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》的相關要求。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）主要原材料的選擇、制備、質量標準及試驗驗證研究資料；

質控品（如包含）、校準品（如包含）的原料選擇、制備、質控品定值過程及試驗資料；

校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗方法、數據及統計分析等詳細資料。

（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據，應包含產品的工藝流程圖和關鍵控制點；

反應體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本與試劑用量、反應條件（溫度、時間等）等研究資料。不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。

（四）分析性能評估資料 申請人應當提交產品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應包括具體的研究內容、試驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數據、統計方法、研究結論等詳細資料。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統的性能是否符合要求。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現，包括試驗時間、地點、檢驗人員、適用儀器、試劑規格和批號、所選用的校準品和質控品、臨床樣本來源等。

性能評估應至少包括試劑空白吸光度、分析靈敏度、準確度、精密度、線性區間、分析特異性和其他影響檢測的因素。此處僅描述了性能評估的常規方法，申請人亦可采用其它合理方法，對產品性能進行研究（如檢測限等）。

1.試劑空白吸光度 用生理鹽水或其他指定溶液作為樣本在37℃、制造商規定的波長、1cm光徑條件下，測試試劑，測試所得吸光度即為試劑空白吸光度測定值，測定結果應符合要求。

2.分析靈敏度 試劑盒測試已知濃度為（100±10）μmol/L的被測物時，記錄試劑在37℃、制造商規定的波長、1cm光徑條件下的吸光度變化值。換算為100μmol/L的吸光度變化，結果應符合要求。

3.準確度 準確度的評價包括：相對偏差和比對試驗等方法，優先選用相對偏差的方法 3.1相對偏差 建議優先選用國家參考物質或國際參考物質，合理設置2—3個濃度，將其作為樣本進行檢測，每個樣本重復測定3次，測試結果記為（Xi），按公式（1）分別計算相對偏差（Bi），如果3次結果都符合要求，即判為合格。如果3次結果中有2次結果符合，1次結果不符合要求，則應重新連續測試20次，并分別按照公式（1）計算相對偏差，如果大于等于19次測試的結果符合要求，即判為合格，準確度符合要求。

Bi=（Xi-T）/T×100% ………………………………..（1）式中：

Bi—相對偏差；

Xi—測量濃度；

T—參考物質標示值。

3.2比對試驗 采用已公開發布的參考方法或國內已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批待測樣本，從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統對樣本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和對比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質控要求后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。

4.精密度 4.1重復性 申請人應對重復性指標的評價標準做出合理要求，對可能影響重復性的主要變量加以考慮，除申報產品本身的影響外，還應對檢測儀器、操作者、地點、時間等要素進行相應的考慮。

重復性的評估可在線性范圍內選取低濃度和高濃度的樣本進行檢測，其中一個濃度樣本應為（100±10）μmol/L。在各種重復性條件下，分別重復測定樣本10次，計算10次測定結果的平均值（）和標準差（SD），根據公式（2）得出變異系數（CV），結果均應符合要求。

CV=SD/×100% …………………………….…..（2）式中：

CV—變異系數；

SD—10次測量結果的標準差；

—10次測量結果的平均值。

4.2批間差 用濃度為（100±10）μmol/L的待測樣本分別測試3個不同批號的試劑，每個批號測定3次，按公式（3）、公式（4）計算均值T和相對極差（R），相對極差應符合要求。

=…………………………………....（3）R=（max-min）/×100% ……………….....…（4）式中：

R—批間相對極差；

max—i的最大值，i=1、2、3；

min—i的最小值，i=1、2、3；

T—三批測量結果的總平均值。

5.線性區間 建立試劑線性區間所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的人血清（或其他人源樣本），且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。

建立一種定量測定方法的線性區間時，需在預期測定范圍內選擇7—11個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內選擇更多的濃度水平，然后依據試驗結果逐漸減少數據點直至表現出線性關系，確定線性區間。

劑量—反應曲線的線性可用接近線性區間下限的低濃度樣本稀釋接近線性區間上限的高濃度樣本，混合成多個稀釋濃度（xi），分別測試試劑盒，每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（5）計算線性回歸的相關系數（r）。相關系數應符合要求。

……………………………（5）稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。相對偏差或絕對偏差應符合要求。

6.分析特異性 6.1交叉反應：驗證易產生交叉反應的其他結構類似物，應至少驗證肌酸交叉反應情況。可采用純品物質分別添加到健康人樣本、參考區間附近樣本中的方式進行驗證。

6.2干擾物質：驗證樣本中常見的干擾物質對檢測結果的影響，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸等。待評價肌酐樣本濃度應至少包含臨近醫學決定水平（或正常參考區間上限）。使用醫學相關水平的干擾物質濃度（建議為潛在最大濃度）分別進行添加，確定是否產生干擾。如有干擾，梯度稀釋干擾物并進一步確定可接受的干擾物質的最高濃度水平，或產生干擾的濃度水平。應使用多份臨床樣本，每個樣本重復檢測不少于3次。申請人應描述干擾物質的種類，說明樣本的制備方法及待測物的水平，以及不產生干擾的驗收標準。

藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇何種藥物及其濃度進行，已有文獻報道羥苯磺酸鈣和酚磺乙胺對肌酐的測定有明顯的負干擾作用，申請人應提供這兩種藥物對檢測結果影響的研究資料。建議將研究結果在說明書中進行說明。

7.校準品的量值溯源和質控品的賦值（如產品中包含）校準品的研究應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》提供詳細的量值溯源性文件，內容應包括量值溯源的方法和可接受標準，以及各個層次的量值傳遞和確認過程，并充分考慮不確定度的影響，校準品應首選與臨床樣本相同或相似的基質，如存在差異，需要進行基質效應評估。質控品應提交在所有適用機型上進行的定值資料。

8.其他需注意問題 應當對多批產品進行性能評估，對結果進行統計分析。不同適用機型，應分別提交分析性能評估資料。如注冊申請中包含不同的包裝規格，需要對不同包裝規格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規格產品間存在性能差異，需要提交每個包裝規格產品進行上述項目評估的試驗資料及總結。如不同包裝規格之間不存在性能差異，需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規格之間的差別及可能產生的影響。

試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應對二者進行相關性研究以確認二者檢測結果的一致性。對于血漿樣本，申請人應對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及抗凝劑是否會干擾檢測結果。不同樣本類型如血清和尿液應分別進行分析性能評估。

（五）參考區間確定資料 提供參考區間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。如不同性別或不同年齡段的參考區間不同，應保證建立單個參考區間的樣本數量符合統計學要求，不同類型的樣本如血清和尿液的參考區間應分別制定。若引用針對中國人群參考區間研究的相關權威指南，應明確說明出處，提交文獻資料并說明引用依據，應采用一定數量的臨床樣本對該參考區間進行驗證。說明書【參考區間】的相應描述應與參考區間研究結論保持一致。

（六）穩定性研究資料 穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。

試劑的穩定性可參考YY/T 1579-2018《體外診斷醫療器械-體外診斷試劑穩定性評價》要求進行研究，包括實時穩定性、運輸穩定性和使用穩定性（包含在機穩定性、復溶和開瓶穩定性）等，申請人應至少提供3批試劑、多個時間點的實時穩定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結論等，研究應涵蓋產品的主要性能指標，申請人應至少能提供在實際儲存條件下超過聲稱有效期的評價資料。試劑的穩定性研究應注意選取代表性包裝規格進行研究（例如：校準品穩定性應選取最易受影響的最小裝量）。凍干劑型應提供復溶穩定性研究資料。

適用樣本的穩定性研究應包括說明書推薦的所有樣本儲存條件下的有效期驗證，可以在合理溫度范圍內選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行分析驗證，從而確認不同類型樣本的效期穩定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。樣本在不同儲存條件下的穩定性期限若有相關文獻中已明確說明，亦可作為依據。

試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料 根據《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號），肌酐檢測試劑可免于進行臨床試驗，申請人可依照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》開展評價。申請人如無法或不適于按照上述要求對產品進行臨床評價，則應按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求開展臨床試驗。

下面僅對臨床試驗中的基本問題進行闡述。

1.研究方法 選擇境內已批準上市的同類產品作為對比試劑，對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類型、檢測性能等方面應與試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）具有較好的可比性，與之進行對比試驗研究，證明考核試劑與已上市產品等效。

2.臨床試驗機構的選擇 應在至少兩家于醫療器械臨床試驗機構備案管理系統中備案的臨床試驗機構開展臨床試驗。臨床試驗機構試驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個試驗中，考核試劑和對比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案 臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床試驗方案。建議臨床前開展預試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內并由本實驗室承擔本試驗的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉試驗進程，尤其是數據收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床試驗都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各臨床試驗機構選用的對比試劑應保持一致，以便進行合理的統計學分析。另外，考核試劑的樣本類型應不超越對比試劑的樣本類型。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。

4.受試者選擇 臨床試驗受試者應來自產品預期用途所聲稱的適用人群。樣本中待測物濃度應覆蓋考核試劑線性區間，且盡可能均勻分布。總體樣本數不少于200例，異常值樣本比例應不低于試驗總量的30%，同時符合統計學要求。應明確樣本儲存條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應明確抗凝劑的要求。試驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣本時，注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響。

如果考核試劑同時適用于多個樣本類型，具有可比性樣本如血清、血漿，可進行同源性比對。不同樣本類型如血清、尿液樣本，建議分別進行臨床試驗。

5.統計學分析 對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，結合臨床試驗數據的正/偏態分布等情況，建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析，統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統計學差異。如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析、配對t檢驗等。考核試劑和對比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。在臨床試驗方案中應明確統計檢驗假設，即評價考核試劑與對比試劑是否等效的標準。

6.臨床試驗總結報告撰寫 臨床試驗總結報告應對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并包括必要的基礎數據和統計分析方法。具體撰寫內容應符合《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》的要求。

（八）產品風險分析資料 對體外診斷試劑產品壽命周期的各個環節，從產品設計開發、原材料的采購控制、生產、預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告。應當符合相關行業標準的要求。

風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容：

預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、特異性失效、穩定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯誤包括：生產者未按照生產流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組分、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產品說明書設置參數或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環境污染。

（九）產品技術要求 申請人應當在原材料質量和生產工藝穩定的前提下，根據注冊申請人產品研制、前期臨床評價等結果，依據國家標準、行業標準及有關文獻，按照《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》的有關要求，編寫產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。

下面就產品技術要求中涉及的產品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。

1.產品適用的相關標準 GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》 GB/T 29791.1—2013《體外診斷醫療器械制造商提供的信息標示第1部分：術語定義和通用要求》 GB/T 29791.2—2013《體外診斷醫療器械制造商提供的信息標示第2部分：專業用體外診斷試劑》 GB/T 26124—2011《臨床化學體外診斷試劑（盒）》 YY/T 1227—2014 《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》 YY/T 0638—2008《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性》 YY/T 1231—2014《肌酐測定試劑（盒）（肌氨酸氧化酶法）》 YY/T 1579—2018 《體外診斷醫療器械體外診斷試劑穩定性評價》 YY/T 0466.1—2016《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》 YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》 2.性能指標 產品性能指標應至少包括外觀、裝量、空白吸光度、分析靈敏度、線性區間、重復性、批間差、準確度、穩定性等，以上指標應至少符合YY/T 1231—2014《肌酐測定試劑（盒）（肌氨酸氧化酶法）》的要求。

校準品和質控品的性能指標（如產品中包含）應至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準確性、重復性、批內瓶間差和穩定性。凍干型校準品和質控品還應包括含水量和復溶穩定性。

（十）產品注冊檢驗報告 申請人應提交具有相應醫療器械檢驗資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告和產品技術要求預評價意見。若有適用的國家標準品、參考品，應當使用國家標準品、參考品進行注冊檢驗，并符合相關要求。

（十一）產品說明書和標簽 1.說明書 說明書承載了產品預期用途、檢驗原理、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》的要求，下面對肌酐測定試劑盒說明書的重點內容進行詳細說明。

1.1【產品名稱】 根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則，產品名稱通常由被測物質的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應能體現具體反應原理，建議參考分類目錄或行業標準。例如：肌酐測定試劑盒（肌氨酸氧化酶法）。

1.2【包裝規格】 注明可測試的樣本數或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進行表述。

1.3【預期用途】 應至少包括以下幾部分內容：

1.3.1說明試劑盒用于體外定量測定血清、血漿或尿液中肌酐的含量。

1.3.2肌酐異常情況常見于哪些疾病，同時應明確與目的檢測物相關的臨床適應癥背景情況，其升高或降低可能有哪些醫學解釋，說明相關的臨床或實驗室診斷方法等。

1.4【檢驗原理】 應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應結合產品主要組成成分、被測物和產物的關系進行描述：

如：樣本中的Cr在肌酐酶的催化下水解生成肌酸。在肌酸酶的催化下肌酸水解生成肌氨酸和尿素。肌氨酸在肌氨酸氧化酶的催化下氧化成甘氨酸、甲醛和H2O2，最后偶聯Trinder反應，比色法測定，反應形成的色素與肌酐的濃度成正比。反應式如下: 第一反應:消除內源性物質干擾反應 肌酸+ H2O 肌氨酸+尿素 肌氨酸+H2O +O2甘氨酸+甲醛+H2O2 第二反應:正式啟動反應 肌酐+H2O肌酸 肌酸+ H2O +O2肌氨酸+尿素 肌氨酸+H2O +O2甘氨酸+甲醛+H2O2 H2O2+4-氨基氨替比林+N-乙基-N-（2-羥基-3-丙磺基）-3-甲基苯膠（TOOS）醌類色素+5H2O 1.5【主要組成成分】 應明確以下內容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、數量、每個組成成分在反應體系中的比例或濃度。明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

如產品中包含校準品和質控品，應注明校準品的定值及其溯源性。應注明質控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。

1.6【儲存條件及有效期】 應明確未開封的試劑生產日期、實際儲存條件及有效期，開封后的在機穩定性或開瓶穩定性。凍干粉試劑應明確復溶穩定性。并應明確環境溫濕度、避光條件等。注：保存條件不應有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。

1.7【適用儀器】 應明確可適用的具體品牌、型號的生化分析儀器。

1.8【樣本要求】 重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存條件及保存期限，如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求（如：草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽對肌酐含量造成干擾，應避免使用）。如有尿液樣本，各廠家應對樣本測定給出具體方法，比如是否稀釋、稀釋方法等。應明確冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復室溫，可凍融次數。

當待測樣本存在脂濁、嚴重黃疸、溶血時，對本方法有干擾，應盡量避免此類樣本。

1.9【檢驗方法】 詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

1.9.1試劑配制方法、注意事項；

1.9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項；

1.9.3校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制；

1.9.4質量控制：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等；

1.9.5檢驗結果的計算：應明確檢驗結果的計算方法，若申請人聲稱超出線性區間的樣本可進行稀釋后測定，則應提供樣本的最大可稀釋倍數研究資料，說明稀釋液類型。

1.10【參考區間】 應注明所有適用樣本類型的正常參考區間，并說明參考區間確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區間”。

1.11【檢驗結果的解釋】 說明可能對檢驗結果產生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗。

1.12【檢驗方法的局限性】 1.12.1說明檢測結果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據。

1.12.2說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結果產生偏離，或測量結果還不能完全滿足臨床需要。如：存在的干擾因素，明確膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸及藥物等內、外源性干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。

1.13【產品性能指標】 至少應詳述以下性能指標：

1.13.1試劑空白吸光度；

1.13.2分析靈敏度；

1.13.3準確度；

1.13.4精密度（重復性和批間差）；

1.13.5線性區間（線性相關系數和線性偏差）；

1.13.6校準品、質控品性能。（如包含）1.14【注意事項】 應至少包括以下內容：

1.14.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

1.14.2本試劑盒僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學成分應說明接觸人體后產生不良的影響后果及應急處理措施。

1.14.3采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫學解釋，建議實驗室在發給臨床醫生的檢測報告中注明所用試劑特征（如參考區間或方法學）。

1.14.4有關人源組分的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測。但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

1.14.5樣本：對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

1.14.6其他有關肌酐測定的注意事項。

1.15【標識的解釋】 如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

1.16【參考文獻】 注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規范統一。

1.17【基本信息】 根據《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的相關要求編寫。

1.18【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】 1.19【說明書核準日期及修改日期】 2.標簽 標簽中的內容應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》，標簽中應至少載明：

2.1產品名稱和包裝規格；

2.2注冊人名稱、住所、聯系方式，進口醫療器械還應當載明代理人的名稱、住所及聯系方式；

2.3醫療器械注冊證號；

2.4產品批號；

2.5生產日期，使用期限或者失效日期；

2.6特殊儲存、操作條件或者說明；

2.7必要的警示、注意事項。

除以上內容外，應在標簽中明確“其他內容詳見說明書”，標簽中的內容不得多于說明書中的內容，并應當與說明書中的內容相符合。

三、審查關注點 （一）產品技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關行業標準的要求；

技術要求的格式是否符合《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的相關規定。

（二）產品說明書的編寫內容及格式是否符合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關內容是否符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標及結果是否支持產品技術要求的確定；

是否滿足本指導原則中各指標驗證的要求。

（四）參考區間確定使用的方法是否合理，數據統計是否符合統計學的相關要求，結論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑的穩定性研究方法是否合理，穩定性結論是否和說明書聲稱一致。

（六）產品風險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求。

四、編寫單位 重慶市醫療器械技術審評認證中心。