第一篇：甘油三酯測定試劑盒注冊技術審查指導原則

附件5

甘油三酯測定試劑盒注冊技術審查指導原

則

本指導原則旨在指導注冊申請人對甘油三酯（Triglyceride，TG）測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對甘油三酯測定試劑盒的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

甘油三酯測定試劑盒是指利用酶法對人血清、血漿或其他體液中的甘油三酯含量進行體外定量測定的試劑。本指導原則適用于進行產品注冊和相關許可事項變更的產品。

脂肪酶分解血清中甘油三酯為甘油和脂肪酸。在ATP存在下，甘油激酶將甘油磷酸化成3-磷酸甘油。后者被磷酸甘油氧化酶氧化生成磷酸二羥丙酮和過氧化氫。過氧化氫與過氧化物酶、4-氨基比林進行顯色反應，生成有色苯醌亞胺，在500nm（480nm—550nm）處吸光度值與甘油三酯含量成正比。本文不適用于干化學類測定試劑。

依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）、《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號），甘油三酯檢測試劑屬于酯類檢測試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

甘油三酯（Triglyceride，TG）是3分子長鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人體內含量最多的脂類，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產物供給能量，同時肝臟、脂肪等組織還可以進行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。人血清中甘油三酯水平呈明顯正偏態分布。病理性升高：原發性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發性見于繼發性脂質代謝異常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良綜合征）、內分泌疾患（甲狀腺功能亢進癥、慢性腎上腺皮質不全）及肝素等藥物的應用。綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

包括主要反應成分、質控品、校準品等的選擇、制備、質量標準確定的方法及研究資料；校準品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質控品應提供詳細的定值資料。

（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）1.主要生產工藝介紹，可用流程圖方式表示，并說明主要生產工藝過程的研究資料、每一步生產工藝的確認資料及試驗數據。包括：工作液的配制和分裝，顯色系統的描述和確定依據等。

2.主要反應體系的研究資料，包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應溫度、時間、緩沖體系比較等條件的確認資料及試驗數據，確定樣本和試劑盒組分加樣量的確認資料及試驗數據，校準方法、質控方法等。

（四）分析性能評估資料

申請人應當提交產品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應包括具體的研究項目、實驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數據、統計方法、研究結論等詳細資料。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統的性能是否符合要求。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現，包括實驗地點、適用儀器、試劑規格和批號、所選用的校準品和質控品、臨床樣本來源等。

性能評估應至少包括準確度、精密度、線性范圍、最低檢測限、分析靈敏度、分析特異性、其他影響檢測的因素等。

1.準確度

對測量準確度的評價方法依次包括：相對偏差、回收試驗、比對試驗等方法，甘油三酯項目目前有國家標準品和國際參考物質，建議申請人優先采用相對偏差的方法，申請人也可根據實際情況選擇其他合理方法進行研究。

1.1相對偏差

使用國家標準品或國際參考物質作為樣本進行測試，重復測定3次，計算平均值與標示值的相對偏差。

或用由參考方法定值的高、低2個濃度的人血清對試劑盒進行測試，每個濃度樣品重復測定3次，分別取測試結果均值，計算相對偏差。

1.2回收試驗

在人血清樣品中加入一定體積標準或校準品溶液或純品，每個濃度重復測定3次，計算回收率。

回收試驗注意事項：

1.2.1加入的標準液體積與血清體積比應不大于1:20或其體積比不會產生基質的變化；

1.2.2加入標準或校準品溶液后樣品總濃度應在試劑盒測定線性范圍內；

1.2.3標準品或校準品應有溯源性； 1.3比對試驗

采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品（至少40例樣本），從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。

2.精密度

測量精密度的評估應至少包括兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標的臨界值附近樣本和異常高值樣本。

3.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。

超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應做相關研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數，研究過程應注意基質效應影響，必要時應提供基質效應研究有關的資料。

4.最低檢測限

最低檢測限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或樣品稀釋液）進行至少20次重復檢測，平均值加2倍SD（≥95%臵信區間）即試劑的最低檢測限。

5.分析靈敏度

試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度差值（ΔA）應符合生產企業給定范圍。6.分析特異性

應明確已知干擾因素對測定結果的影響：可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸對檢測結果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態下可能出現的物質濃度。待評價的甘油三酯樣本濃度至少應為高、中、低三個水平，選取線性范圍內有臨床代表性意義的濃度。

藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

7.校準品溯源及質控品賦值（如產品中包含）校準品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質控品應提供詳細的定值資料。應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

8.其他需注意問題

不同適用機型、不同包裝規格，應分別提交分析性能評估報告。如注冊申請中包含不同的包裝規格，需要對不同包裝規格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規格產品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規格產品進行的上述項目評估的試驗資料及總結。如不同包裝規格之間不存在性能差異，需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規格之間的差別及可能產生的影響。

（五）參考區間確定資料

應明確研究采用的樣本來源、詳細的試驗資料、統計方法等，參考區間可參考文獻資料，但應當對至少120例的健康個體進行驗證。研究結論應與產品說明書【參考區間】的相應描述保持一致。

（六）穩定性研究資料

穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。

試劑的穩定性包括實時穩定性、運輸穩定性、開瓶（待機）穩定性等，申請人應至少提供3個生產批次的實時穩定性、開瓶穩定性和運輸穩定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結論等。試劑的穩定性研究應注意選取代表性包裝規格進行研究（例如：校準品穩定性應選取最易受影響的最小裝量）。

適用樣本的穩定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證，可以在合理溫度范圍內選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行性能的分析驗證，從而確認不同類型樣本的效期穩定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。

試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

臨床試驗資料應符合《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關的規定。下面僅對臨床實驗中的基本問題進行闡述。

1.研究方法

選擇境內已批準上市的性能不低于試驗用體外診斷試劑的同類產品作為參比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效。

2.臨床試驗機構的選擇

應選擇至少兩家經國家食品藥品監督管理總局資質認可的臨床試驗機構，臨床試驗機構實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構的方案設臵應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各臨床試驗機構選用的參比試劑應保持一致，以便進行合理的統計學分析。另外，待評試劑的樣本類型應不超越參比試劑的樣本類型。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。

4.研究對象選擇

臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統計分析時，建議對各類人群分別進行數據統計分析。總體樣本數不少于200例，異常值樣本數不少于80例。樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

應明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應明確抗凝劑的要求。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響。

如果聲稱待評試劑同時適用于血清或血漿樣本類型，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進行比對研究，異常值樣本不少于40例進行臨床研究，其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況應一致。也可以分別對同時適用的多個樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）中試驗樣本量一般要求規定的200例進行試驗，異常值樣本數不少于80例。

涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床試驗采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行比對試驗，在至少2家（含2家）臨床試驗機構開展臨床試驗，總樣本數不少于100例，異常值樣本數不少于40例。

5.統計學分析

對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態分布情況，建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析，統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統計學差異。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標準。

6.臨床試驗總結報告撰寫

根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。

6.1臨床試驗總體設計及方案描述

6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

6.1.2納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數及標準。6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。6.1.4統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準。6.2具體的臨床試驗情況

6.2.1待評試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息。

6.2.2對各研究單位的病例數、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。

6.2.3質量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估。

6.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存等。

6.3統計學分析

6.3.1數據預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

6.3.2定量值相關性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數（通常要求R2≥0.95）。

6.4討論和結論

對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。

（八）產品風險分析資料

對體外診斷試劑產品壽命周期的各個環節,從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告。應當符合相關行業標準的要求。

風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容：預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、非特異性、穩定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯誤包括：生產者未按照生產流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組份、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產品說明書設臵參數或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環境污染。

（九）產品技術要求

申請人應當在原材料質量和生產工藝穩定的前提下，根據申請人產品研制、前期臨床評價等結果，依據國家標準、行業標準及有關文獻，按照《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的有關要求，編寫產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。

進口產品的產品技術要求應當包括英文版和中文版，英文版應當由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章。

下面就產品技術要求中涉及的產品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。

1.產品適用的相關標準：（1）GB/T 21415—2008體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性

（2）GB/T 26124—2011臨床化學體外診斷試劑（盒）（3）YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒（酶法）2.主要性能指標： 2.1外觀

應與申請人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內包裝外觀、試劑的外觀。

2.2裝量

試劑裝量應不少于標示裝量。2.3試劑空白吸光度

用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度A(申請人指定的波長，37℃，1.0 cm)≤0.2。

2.4分析靈敏度

試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度差值（ΔA）應符合生產企業給定范圍。

2.5線性范圍

線性范圍應至少達到1.13 mmol/L—9.04 mmol/L。2.5.1相關系數（r）

線性相關系數r應不小于0.990（線性范圍下限應不低于產品的最低檢測線，不高于參考區間下限）。

2.5.2線性偏差

線性偏差應不超過申請人給定值。線性偏差可分段描述或連續描述，若分段描述，應注意分段點的確定。

2.6精密度 2.6.1重復性

用同一樣本或質控品重復測試至少10次，所得結果的精密度（變異系數CV）應≤5.0%。

測定樣本應至少包含兩個濃度點，一般應按醫學決定水平取甘油三酯臨界值和異常高值濃度點。

2.6.2批間差

試劑（盒）批間相對極差應≤10.0%。樣本選取同前。2.7準確度

2.7.1相對偏差 提供參考物質或用參考方法定值的血清測定，實測值與標示值偏差應在±15.0%范圍內。

2.7.2回收試驗 在臨床樣本中加入一定體積標準溶液（標準溶液體積與臨床樣本體積應不會產生基質的變化，加入標準溶液后樣品總濃度必須在試劑（盒）測定線性范圍內）或純品，回收試驗一般選取兩個或兩個以上濃度進行，回收率應在90%—110%之間。

2.7.3比對試驗 用待測試劑盒與申請人選定分析系統（已在國內上市）分別檢測不少于40個在檢測范圍內的人源樣品，用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數r≥0.990以及每個濃度點的偏差，偏差應不超過申請人給定值。偏差可分段描述或連續描述，若分段描述，應注意分段點的確定。

建議按上述優先順序，采用上述方法之一測試試劑盒的準確度。

2.8穩定性

檢測申請人聲稱已到期試劑，產品性能應符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準確度要求。凍干品應同時進行復溶穩定性試驗，復溶后放臵到有效期末，產品性能應符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、測量精密度、準確度要求。

2.9校準品和質控品的性能指標（如產品中包含）應至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準確性、均一性、穩定性。凍干型校準品和質控品還應檢測批內瓶間差和復溶穩定性。

（十）產品注冊檢驗報告

具有相應醫療器械檢驗資質和承檢范圍的醫療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。甘油三酯項目目前有國家標準品，應當使用國家標準品進行注冊檢驗，并符合相關要求。

（十一）產品說明書

說明書承載了產品預期用途、檢驗方法、對檢驗結果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對甘油三酯測定試劑盒說明書的重點內容進行詳細說明。

1.【產品名稱】

根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則，產品名稱通常由被測物質的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應能體現具體反應原理，建議參考分類目錄或行業標準。2.【包裝規格】

包裝規格應明確單、雙或其他多試劑類型；如不同包裝規格有與之特定對應的機型，則應同時明確適用機型。如有貨號，可增加貨號信息。

如:試劑1:1×40 mL,試劑2: 1×20 mL 日立7170生化分析儀

3.【預期用途】應至少包括以下幾部分內容： 3.1說明試劑盒用于體外定量檢測人血清、血漿或其他體液中甘油三酯的含量。

3.2明確與甘油三酯檢測相關的臨床適應癥背景情況。如：病理性升高：原發性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發性見于繼發性脂質代謝異常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良綜合征）、內分泌疾患（甲狀腺功能亢進癥、慢性腎上腺皮質不全）及肝素等藥物的應用。

4.【檢驗原理】應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢驗原理的描述應結合產品主要組成成分、被測物和產物的關系進行描述：

如：用脂蛋白酯酶（LPL）使血清中的甘油三酯（TG）水解成甘油與脂肪酸，將生成的甘油用甘油激酶（GK）及三磷酸腺苷（ATP）磷酸化。以磷酸甘油氧化酶（GPO）氧化3-磷酸甘油（G-3-P），然后以過氧化物酶（POD），4-氨基安替比林（4-AAP）與4-氯酚（三者合稱PAP）反應顯色，在特定波長處監測吸光度值，可計算甘油三酯含量。

反應式如下：

5.【主要組成成分】應明確以下內容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準品或質控品，除明確組成成份及生物學來源外，還應明確其定值及溯源性，溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質或參考物的發布單位及編號，質控品應明確靶值范圍。

例如：

本試劑盒由試劑1、2和校準品組成：

試劑1：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、三磷酸腺苷（ATP）0.20 mmol/L、甘油激酶（GK）1200 U/L、甘油磷酸氧化酶4000 U/L、氯化鎂23 mmol/L、過氧化物酶5 KU/L；

試劑2：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、4-氨基安替比林1.0 mmol/L、脂蛋白脂酶2500 U/L、三磷酸腺苷0.20 mmol/L、3，5-二氯-2-羥基苯磺酸鈉2.0 mmol/L； 校準品：為甘油三酯溶液，校準品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標示，量值可溯源至GBW09148或國際參考物質SRM1595。

6.【儲存條件及有效期】應明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開封后在生化分析儀上待機穩定期。干粉校準品（如適用）應明確復溶穩定性。

注：保存條件不應有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。7.【適用儀器】應明確可適用的具體品牌、型號的儀器。8.【樣本要求】重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運輸條件等。如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求（如果草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽等對甘油三酯濃度造成干擾，應明確避免使用的提示）。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，可凍融次數。特殊體液標本還應詳細描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結果的要求。應對已知的干擾物進行說明，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、藥物等干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。

9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括： 9.1試劑配制方法、注意事項。

9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項。

9.3校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。

9.4質量控制：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質控結果與預期不符，提示檢測結果不可靠，不應出具檢測報告。

9.5檢驗結果的計算：應明確檢驗結果的計算方法。超出線性范圍的樣本如進行稀釋，應結合可檢測范圍研究結果明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。

10.【參考區間】應注明常用樣本類型的參考區間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區間”。

11.【檢驗結果的解釋】說明可能對檢驗結果產生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗。

12.【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性。

13.【產品性能指標】 至少應詳述以下性能指標，性能指標應與產品技術要求中相關技術指標保持一致。

13.1試劑空白吸光度； 13.2分析靈敏度； 13.3準確度；

13.4精密度（重復性和批間差）； 13.5線性范圍； 13.6特異性。

14.【注意事項】應至少包括以下內容：

14.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

14.2本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學成分接觸人體后是否會產生不良的影響后果。

14.3采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫學解釋；建議實驗室在發給臨床醫生的檢測報告注明所用試劑特征。

14.4有關人源組分的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組份作為潛在傳染源對待。

14.5樣本：（1）采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等；（2）對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

14.6其他有關甘油三酯測定的注意事項。

15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻】應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。

17.【基本信息】 17.1境內體外診斷試劑

17.1.1注冊人與生產企業為同一企業的，按以下格式標注基本信息：

注冊人/生產企業名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，生產地址，生產許可證編號

17.1.2委托生產的按照以下格式標注基本信息： 注冊人名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，受托企業的名稱，住所，生產地址，生產許可證編號

17.2進口體外診斷試劑 按照以下格式標注基本信息： 注冊人/生產企業名稱，住所，生產地址，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，代理人的名稱，住所，聯系方式

18.【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】應當寫明醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號。

19.【說明書核準日期及修改日期】應注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、參考文獻

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）

（二）《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

（三）《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）

（四）《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的那廣告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）

（五）《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）

（六）《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）

（七）《關于含有牛、羊源性材料醫療器械注冊有關事宜的公告》（國食藥監械〔2006〕407號）

（八）國家食品藥品監督管理部門發布的其他規范性文件

（九）GB/T 21415—2008體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性

（十）GB/T 26124-2011臨床化學體外診斷試劑（盒）

（十一）YY/T 0316—2008醫療器械 風險管理對醫療器械的應用

（十二）YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒（酶法）

甘油三酯測定試劑盒注冊技術審查指導原

則編寫說明

一、指導原則編寫目的

編制本指導原則旨在指導和規范注冊申請人對甘油三酯（Triglyceride，TG）測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫工作，同時幫助審查人員理解和掌握該類產品原理、組成、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

由于甘油三酯測定試劑盒產品仍在不斷發展，審查人員仍需從風險分析的角度認真確定申報產品的預期用途與風險管理是否相當；由于我國醫療器械法規框架仍在構建中，審查人員仍需密切關注相關法規、標準及最新進展，關注審評產品實際組成、原理、預期用途等方面的個性特征，以保證產品審評符合現行法規安全、有效的要求。

二、指導原則部分內容說明

（一）指導原則主要根據體外診斷試劑產品注冊申報資料的要求，借鑒國家食品藥品監督管理部門已發布的相關產品注冊技術審查指導原則的體例進行編寫，以便于注冊技術審評人員理解。

（二）產品應適用相關標準中給出了現行有效的國家標準、行業標準（包括產品標準、基礎標準）。

（三）產品的主要性能指標中給出了產品需要考慮的各個方面，主要提出共性要求，具體量化指標需要參照相關的國家標準、行業標準和生產商技術能力予以確定。

（四）關于線性偏差以及準確度偏差說明：考慮到，如技術要求中線性偏差以及準確度（比對試驗）偏差均采用相對偏差進行表述，當對線性范圍中某一極低值樣本進行線性范圍以及準確度（比對試驗）試驗時，其試驗結果采用絕對偏差符合申請人的規定更為合理。因此，本指導原則建議企業可對產品線性偏差以及準確度（比對試驗）偏差進行分段要求，分別采用絕對偏差和相對偏差進行表述。

（五）關于產品技術要求中分析靈敏度描述的說明：行業標準YY/T 1199—2013中分析靈敏度指的是產品功能靈敏度，而國家標準GB/T 26124—2011中分析靈敏度，指的是產品校準曲線斜率。鑒于甘油三酯測定試劑盒功能靈敏度指標目前并沒有實際臨床意義，本指導原則中分析靈敏度要求采用國家標準GB/T 26124—2011中校準曲線斜率的描述。

（六）關于參考區間的驗證資料中對健康個體至少120例的說明：此例數的規定，結合已發布產品技術審查指導原則，并參考《WS/T 402—2012臨床實驗室檢驗項目參考區間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗的參考區間：批準指南（2000）》。

（七）關于臨床試驗“總體樣本數不少于200例，異常值樣本數不少于80例”的說明：參照國家局已發布實施的缺血修飾白蛋白、肌酸激酶、堿性磷酸酶產品注冊技術指導原則。

（八）關于綜述資料、產品說明書中有關與甘油三酯檢測相關的臨床適應癥背景的說明：臨床意義的描述參考自《全國臨床檢驗操作規程（第4版）》。

三、指導原則編寫單位和人員

本指導原則編寫人員由浙江省醫療器械技術審評人員、行政審批人員、檢驗和臨床專家、產品專業廠家代表等共同組成。

第二篇：乳酸脫氫酶測定試劑盒注冊技術審查指導原則

附件3

乳酸脫氫酶測定試劑盒注冊技術

審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對乳酸脫氫酶測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對乳酸脫氫酶測定試劑盒的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

乳酸脫氫酶測定試劑盒是指基于分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，對血清、血漿或其他體液中的乳酸脫氫酶活性進行體外定量分析的試劑。

依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）、《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號），乳酸脫氫酶測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

乳酸脫氫酶活性的測定方法目前主要有乳酸→丙酮酸乳酸底物法（L→P）和丙酮酸 →乳酸丙酮酸底物法（P→L）

1.乳酸→丙酮酸乳酸底物法（L→P）

在堿性條件下，乳酸脫氫酶催化L-乳酸生成丙酮酸，同時將NAD+（氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）還原成NADH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）。NADH生成的速率與血清中乳酸脫氫酶的活性成正比，340nm波長處監測NADH吸光度上升時變化速率，計算乳酸脫氫酶的活性。（國際臨床化學聯合會IFCC參考方法）

2.丙酮酸→乳酸丙酮酸底物法（P→L）

中性條件下，乳酸脫氫酶催化丙酮酸生成L-乳酸，同時將NADH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）氧化成NAD+（氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）。NADH消耗的速率與血清中乳酸脫氫酶的活性成正比，340nm波長處監測NADH吸光度下降時變化速率，計算乳酸脫氫酶的活性。

從方法學考慮，本指導原則主要指乳酸脫氫酶催化丙酮酸和乳酸之間的氧化或還原反應的相互轉化的同時，NADH量的下降或上升速率，通過在340nm處吸光度的變化，計算乳酸脫氫酶活性。不包括干化學、酶聯免疫類檢測試劑及電泳等檢測方法。

二、注冊申報材料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。相關描述應至少包含如下內容：

1.產品預期用途及輔助診斷的臨床適應癥背景情況：（1）乳酸脫氫酶的生物學特征、結構與功能，在體內正常和病理狀態下的代謝途徑和存在形式。

（2）與預期用途相關的臨床適應癥背景情況，如臨床相關疾病的發生、實驗室診斷方法等。

2.產品描述：包括產品所采用的技術原理，主要原材料的來源、質量控制及制備方法，主要生產工藝過程及關鍵控制點，質控品、校準品的制備方法及溯源情況。

3.有關生物安全性方面的說明：如果體外診斷試劑中的主要原材料，采用各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經處理或添加某些物質制備而成，為保證產品在運輸、使用過程中對使用者和環境的安全，研究者應提供對上述原材料所采用的滅活等試驗方法的說明。

4.有關產品主要研究結果的總結和評價。

5.其他：包括同類產品在國內外批準上市的情況。相關產品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產品與國內外同類產品的異同等。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）應提供主要原材料、校準品（如產品包含）、質控品（如產品包含）的選擇、制備、質量標準及驗證有關的研究資料，質控品、校準品的定值試驗材料，校準品的溯源性文件等。

（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據，應包含產品的工藝流程圖和關鍵控制點；反應體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應條件（溫度、時間等）等研究資料。

（四）分析性能評估資料

應至少提供多個批次樣品的分析性能評估資料，包括具體的研究方法、試驗數據、統計方法、研究結論等。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統的性能是否符合要求。

性能評估應至少包括準確度、精密度、線性范圍、分析特異性（抗干擾能力）、分析靈敏度、其他影響檢測的因素等。

1.準確度

對測量準確度的評價依次包括：與國家標準品（和/或國際標準品）的偏差分析、方法學比對等方法，企業可根據實際情況選擇合理方法進行研究。

1.1與國家（國際）標準品的比對研究

該研究項目已有相應國家（國際）標準品，優先使用國家（國際）標準品進行驗證，重點觀察對相應標準品檢測結果的偏差情況。

1.2方法學比對

采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品（至少40例樣本），從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。其中，濃度分布應覆蓋產品的可報告范圍。

2.精密度

測量精密度的評估應至少包括生理和病理兩個濃度水平的樣本進行。

測量精密度的評價方法并無統一的標準可依，可根據不同的試劑特征或申請人的研究習慣進行，建議參考CLSI EP15-A。

3.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。

超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應作相關研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數，研究過程應注意基質效應影響，必要時應提供基質效應研究有關的資料。

4.分析特異性 應明確已知干擾因素對測定結果的影響：可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血對檢測結果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態下可能出現的物質濃度，明確干擾物質影響的最大濃度。藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

5.分析靈敏度

用已知活性的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規定參數下產生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化（ΔA/min）即為本產品的分析靈敏度。

6.其他需注意問題

6.1不同適用機型的反應條件如果有差異應分別評估，不同樣本類型應分別進行分析性能評估。

分析性能評估報告應明確所用儀器設備型號、試劑、校準品、質控品等的產品名稱、生產企業名稱、產品批號、注冊證等信息。

6.2校準品溯源及質控品賦值

應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度的研究資料，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的研究資料。

（五）參考區間確定資料

提供參考區間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料, 建議參考CLSI/NCCLS C28-A2。研究結論應與產品說明書【參考區間】的相應描述保持一致。

（六）穩定性研究資料

穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。這里主要指試劑的穩定性，通常包括保存期穩定性（有效期）、開瓶穩定性、復溶穩定性等（各3個批次）。申請人應至少提供保存期穩定性和開瓶穩定性、干粉試劑同時應提供復溶穩定性研究資料。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實施方案、詳細的研究數據以及結論，應涵蓋產品中受穩定性影響的性能指標（如準確度、線性范圍等）。

保存期穩定性研究，應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

臨床研究資料應符合《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》中臨床研究資料有關的規定。臨床實驗中的基本要求：

1.研究方法

選擇境內已批準上市的性能不低于試驗用體外診斷試劑的同類產品作為參比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效。2.臨床試驗機構的選擇

應選擇至少兩家獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可的臨床試驗機構，臨床試驗機構實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設臵應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應保持一致，以便進行合理的統計學分析。另外，待評試劑的樣本類型應與產品說明書一致，且不應超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應采用其他合理方法對額外的樣本類型進行驗證。

開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風險、預期用途等特性，組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內容：

（1）一般信息（包括產品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申請人相關信息等）；

（2）臨床試驗的背景資料；（3）試驗目的；（4）試驗設計；（5）評價方法；（6）統計方法；

（7）對臨床試驗方案修正的規定；

（8）臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；

（9）數據處理與記錄保存;（10）其他需要說明的內容。4.研究對象選擇

臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統計分析時，建議對各類人群分別進行數據統計分析。總體樣本數不少于200例，異常值樣本數不少于60例。

血漿應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。

樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

申報的樣本類型均應在臨床試驗中進行驗證。如果聲稱同時適用于血清和血漿樣本，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進行比對研究（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況應一致。

如產品發生涉及檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數至少為100例，并在至少兩家臨床試驗機構開展臨床試驗；變更參考區間及增加臨床適應癥等變更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。

5.統計學分析

對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態分布情況，建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析，統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統計學差異。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標準。

6.結果差異樣本的驗證

對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用―金標準‖或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。

7.臨床試驗總結報告撰寫

根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及內容如下：

7.1首篇

首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分內容。

7.1.1封面標題

包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。

7.1.2目錄

列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。7.1.3研究摘要

對臨床試驗情況進行簡單的介紹。7.1.4試驗研究人員

列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學負責人、臨床試驗報告的撰寫人。

7.1.5縮略語

臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。7.2正文內容和報告格式 7.2.1基本內容 引言：介紹與臨床試驗產品有關的背景情況，包括（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等；（4）國內外已批準上市產品的應用現狀等。說明申請人和臨床試驗機構間的合作關系。

7.2.2研究目的。

說明本臨床試驗所要達到的目的。7.2.3試驗管理。

對試驗管理結構的描述：管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及試驗中發生的問題及其處理措施等。

7.2.4試驗設計。

7.2.4.1試驗總體設計及方案的描述。

試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。應包括：

7.2.4.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；

7.2.4.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預期選擇例數及標準；

7.2.4.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等； 7.2.4.1.4統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準 7.2.4.2試驗設計及試驗方法選擇。試驗設計中應包括以下內容： 7.2.4.2.1樣本量及樣本量確定的依據； 7.2.4.2.2樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準；

7.2.4.2.3樣本采集、保存、運輸方法等； 7.2.4.2.4對比試劑的確立；

7.2.4.2.5臨床試驗用所有產品的名稱、規格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

7.2.4.2.6質量控制方法：對質量控制方法進行簡要的闡述。試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估；

7.2.4.2.7臨床試驗數據的統計分析方法：對各研究單位的病例數、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。

7.2.4.2.7.1數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

7.2.4.2.7.2定量值相關性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數，同時應給出b的95%（或99%）臵信區間，定量值結果應無明顯統計學差異。

7.2.4.2.8具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的校驗等。

7.2.4.2.9試驗過程中方案的修改。一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。

7.2.5臨床試驗結果及分析。

7.2.6討論和結論。對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。

7.3有關臨床試驗中特別情況的說明 7.4附件

7.4.1臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及注冊批準情況。

7.4.2臨床試驗中的所有試驗數據，需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

7.4.3主要參考文獻。7.4.4主要研究者簡歷。

7.4.5申請人需要說明的其他情況等。

（八）產品風險分析研究資料

申請人應考慮產品壽命周期的各個環節，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符合YY/T 0316—2008/ISO 14971：2007《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求。

（九）產品技術要求

產品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》和《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的相關規定。

該產品技術要求中涉及的產品適用的引用文件和主要性能指標等相關內容：

產品適用的相關文件：

（1）GB/T 21415—2008 體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性

（2）GB/T 191—2008 包裝儲運圖示標志

（3）GB/T 26124—2011 臨床化學體外診斷試劑（盒）（4）YY/T 0316—2008 醫療器械 風險管理對醫療器械的應用

（5）YY/T 0638—2008 體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性

（6）YY/T 0466.1—2009 醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求

（7）YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測定試劑(盒)2.主要性能指標： 2.1外觀

應與技術要求中表明的試劑外觀一致。這里應當包括試劑（盒）包裝外觀、試劑內包裝外觀、試劑的外觀。

2.2裝量

試劑裝量應不少于標示裝量或規定限。2.3試劑空白 2.3.1試劑空白吸光度

在37℃、340nm、1cm光徑條件下試劑空白吸光度應不大于0.50。

2.3.2試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm、1cm光徑條件下，用生理鹽水作為樣品加入試劑測試時，試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)應不大于0.002。

用生理鹽水測試試劑（盒），在37℃、340nm、1cm光徑條件下，記錄測試啟動時的吸光度（A1）和約5min(t)后的吸光度（A2），A2測試結果即為試劑空白吸光度測試值，計算出吸光度變化值（｜A2-A1｜/t）(t為測量時間間隔)即為試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)。

2.4分析靈敏度

用已知活性的樣本測試試劑（盒），記錄在試劑（盒）在37℃、340nm、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照生產企業規定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度，應符合生產企業聲稱的要求。

2.5線性區間

測試血清樣本，試劑線性在25U/L—750U/L(37℃)區間內；

2.5.1線性相關系數（r）應不小于0.990；

2.5.2 25U/L—100U/L區間內，線性絕對偏差應不超過±10U/L；101U/L—750U/L區間內，線性相對偏差應不超過10%。

用接近線性區間下限的低活性樣品稀釋接近線性區間上限的高活性樣品，混合成至少5個有效稀釋濃度（xi），分別測試試劑（盒），每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計算線性回歸的相關系數（r）。

r? ?[(x-x)(y?y)]?(x-x)?(y-y)ii2ii……………………（1）

2稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。

2.6精密度 2.6.1重復性

在重復性條件下，用（200±20）U/L的血清樣本或質控樣品，重復測試至少20次，分別計算測量值的平均值（x）和標準差（SD）。計算變異系數（CV）應不大于5%。

2.6.2批內瓶間差（適用于干粉或凍干試劑）

用(200±20)U/L的血清樣本或質控樣品分別測試同一批號的10個待檢試劑（盒），并計算10個測量值的平均值（x1）和標準差（SD1）。

用(200±20)U/L的血清樣本或質控樣品對該批號的1個待檢試劑（盒）重復測試10次，計算結果的均值（x2）和標準差（SD2）。按式（2）、式（3）計算瓶間差的變異系數（CV），批內瓶間差均應不大于5%。

當s1＜s2時，令CV=0

2.6.3批間差

用(200±20)U/L的血清樣本或質控樣品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值xi(i=1,2,3)，按公式（4）、（5）計算相對極差（R）。

式中：

xmax——xi中的最大值； xmin——xi中的最小值。

試劑（盒）批間相對極差應不大于10%。2.7準確度

可選用以下方法進行驗證；優先采用相對偏差的方法。2.7.1相對偏差：相對偏差應不超過±10%。

用可用于評價常規方法的有證參考物質（CRM）對試劑（盒）進行測試，重復檢測3次，取測試結果均值（M）按式（6）計算相對偏差（B）。

或用由IFCC乳酸脫氫酶參考測量程序定值的參考范圍上限和上限2—5倍濃度水平各一個人源樣品（可適當添加被測物，以獲得高濃度的樣品）對試劑（盒）進行測試，每個濃度樣品重復檢測3次，分別取測試結果均值按式（6）計算相對偏差（B）。

B?M?TT?100% ………………………（6）

式中： B–相對偏差； M–測試結果均值；

T–有證參考物質標示值，或各濃度人源樣本定值。2.7.2比對試驗：相關系數r2≥0.95,相對偏差應不超過±10%。

參照CLSL EP9-A2的方法，用不少于40個在檢測范圍內不同濃度的人源樣品，用生產企業指定的分析系統作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及比對方法分別測試。用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數及每個濃度點的相對偏差。

2.8穩定性

可選用以下方法之一進行驗證：

2.8.1效期穩定性：生產企業應規定產品的有效期。取到有效期后的樣品檢測，線性區間、準確度應符合技術要求。

2.8.2熱穩定性試驗：檢測線性區間、準確度應符合技術要求。

注1：熱穩定性試驗不能用于推導產品有效期，除非是采用基于大量的穩定性研究數據建立的推導公式。

注2：根據產品特性可選擇a)、b)方法的任意組合，但所選用的方法宜能驗證產品的穩定性，以保證在有效期內產品的性能符合技術要求。凍干品應同時進行復溶穩定性試驗，復溶后放臵到有效期末，產品性能應符合線性區間、準確度的技術要求。

2.9校準品和質控品的性能指標（如產品中包含）應至少包含外觀、裝量、準確度、均一性、穩定性。凍干型校準品和質控品還應檢測批內瓶間差和復溶穩定性。

（十）產品注冊檢驗報告

首次申請注冊的乳酸脫氫酶測定試劑盒，應該在具有相應醫療器械檢驗資質和承檢范圍的醫療器械檢測機構進行注冊檢驗。出具注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。

(十一)產品說明書

說明書承載了產品預期用途、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導使用人員正確操作、臨床醫生準確理解和合理應用試驗結果的重要技術性文件。產品說明書的格式應符合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014第17號）的要求。下面對乳酸脫氫酶測定試劑說明書的重點內容進行詳細說明。

1.【產品名稱】

通用名稱應當按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》規定的命名原則進行命名，可適當參考相關―分類目錄‖和/或國家標準及行業標準。

（1）試劑（盒）名稱：乳酸脫氫酶測定試劑盒（乳酸底物法）或（丙酮酸底物法）

（2）英文名稱：例如：L-Lactate dehydrogenase test reagent（kit）

2.【包裝規格】 注明可測試的樣本數或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進行表述。如產品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號，可增加貨號信息。

（1）包裝規格應明確單、雙試劑類型；（2）不得多于技術要求中所列的包裝規格；

（3）如不同包裝規格有與之特定對應的機型，應同時明確適用機型。

3.【預期用途】

應至少包括以下幾部分內容：

（1）乳酸脫氫酶測定試劑盒用于體外定量檢測血清、血漿和/或其他體液中乳酸脫氫酶的活性；

（2）應明確與目的檢測物相關的臨床適應癥背景情況。乳酸脫氫酶異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫學解釋。

作為支持性資料，申請人應提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻或英文SCI文獻等有關臨床適應癥背景的資料。

4.【檢驗原理】

應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示。

如：在堿性條件下，乳酸脫氫酶催化L-乳酸生成丙酮酸，同時將NAD+ 還原為NADH，因此在37℃、340nm波長下監測吸光度上升速率，可得出乳酸脫氫酶的活性。

反應式如下：

????丙酮酸+NADH+H+ L-乳酸+NAD+?LDH5.【主要組成成分】 應明確以下內容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、數量、每個組成成分在反應體系中的比例或濃度。

如檢測中需使用校準品或質控品，應明確說明，并提供校準品溯源性，溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質或參考物的發布單位及編號，質控品應明確靶值范圍等。

例如：

本試劑盒由試劑

1、試劑2和校準品（選配）組成： 試劑1：Tris緩沖液，80mmol/L（pH9.0±0.1）；L-乳酸，70mmol/L。

試劑2：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），5.0mmol/L。試劑盒如果配備校準品，需注明校準品定值信息及溯源性（量值最終溯源至國際參考物質ERM-AD453/IFCC）。試劑盒如果配備質控品，需注明質控品靶值范圍。

6.【儲存條件及有效期】

（1）應明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開瓶穩定期。干粉試劑應明確復溶穩定期。

（2）說明產品的儲存條件，如：2—8℃、避免／禁止冷凍或-18℃以下等。其他影響穩定性的條件，如：光線、濕度等也必須說明。

（3）如試劑盒各組分的穩定性不一致，則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。

7.【適用儀器】

說明可適用的儀器及型號，并提供與儀器有關的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

8.【樣本要求】 重點明確以下內容：

樣本類型、為保證樣本各組分穩定所必需的抗凝劑或保護劑等、保存期限及保存條件（短期、長期），能夠保證樣本穩定的儲存、處理和運輸方法、已知的干擾物等。如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求（如草酸鹽既可與丙酮酸或乳酸發生競爭性抑制，又能與LDH及NADH或NAD+形成復合物。從而抑制催化的還原或氧化反應。應明確避免使用的提示）。特殊體液標本還應詳細描述對采集條件、保存液、容器等可能影響檢測結果的要求。

中度及重度溶血時，因紅細胞內的乳酸脫氫酶濃度很高（約為血漿中360倍），避免使用此類樣本。

9.【檢驗方法】

詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：（1）試劑配制方法、注意事項。

（2）試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項。

（3）校準程序（如果需要）：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。

（4）質量控制程序：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等。

（5）檢驗結果的計算：應明確檢驗結果的計算方法。包括對每個系數及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說明。如果超出線性范圍，樣本需要稀釋測定時，應根據試劑特性說明稀釋液的種類及最大稀釋倍數。

10.【參考區間】

應注明常用樣本類型及反應方式的參考區間，并說明參考區間確定方法。注明―由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考值（范圍）‖。

11.【檢驗結果的解釋】

說明可能對檢驗結果產生影響的因素。說明在何種情況下需要進行確認試驗。

12.【檢驗方法的局限性】

說明該檢驗方法的局限性，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內、外源性干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。

13.【產品性能指標】

至少應詳述以下性能指標，性能指標應不低于標準有關技術指標的要求。

（1）試劑空白吸光度及試劑空白吸光度變化率；（2）分析靈敏度；（3）準確度；

（4）精密度（重復性和批間差）；

（5）線性區間（線性相關系數和線性偏差）；（6）特異性。14.【注意事項】 應至少包括以下內容：

（1）本試劑盒僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學成分應說明接觸人體后產生不良的影響后果。（2）采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫學解釋；建議實驗室在發給臨床醫生的檢測報告注明所用試劑特征。

（3）有關人源組分的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

（4）樣本：對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

（5）其他有關乳酸脫氫酶測定的注意事項。15.【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16.【參考文獻】

應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。17.【基本信息】

符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》對基本信息的要求。

18.【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】 產品的注冊證編號/產品技術要求編號 19.【說明書核準日期及修改日期】

注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關注點

（一）關注產品預期用途有關的描述是否與臨床研究結論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認試劑的預期用途應與申請產品預期用途一致。申報樣本類型應在臨床研究中進行驗證。

（二）審查產品技術要求時應注意產品應不低于YY/T 1241—2014《乳酸脫氫酶測定試劑（盒）》的有關規定。

（三）說明書中預期用途（樣本類型）、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考區間、產品性能指標等描述應分別與臨床研究資料、穩定性研究資料、主要生產工藝和反應體系研究資料、參考區間研究資料、分析性能評估資料的研究結論相一致。

（四）干粉試劑應提供復溶穩定性研究資料并在說明書儲存條件及有效期中說明。

四、名詞解釋

（一）準確度（Accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

（二）分析特異性（Analytical Specificity）：測量程序只測量被測量物的能力。用于描述檢測程序在樣本中有其他物質存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫學相關濃度值水平的分析干擾程度。（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應物）

（三）線性（Linearity）：在給定測量范圍內，給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。

（四）精密度（Precision）：在規定條件下，相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統計學方法得到的測量不精密度的數字形式表示，如標準差（SD）和變異系數（CV）。

五、參考文獻

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）

（二）《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）

（三）《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）

（四）《全國臨床檢驗操作規范》（第三版），中華人民共和國衛生部醫政司

（五）《臨床化學常用項目自動分析法》（第三版），遼寧科技出版社

（六）GB/T 21415—2008 體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性

（七）GB/T 26124—2011 臨床化學體外診斷試劑（盒）

（八）YY/T 0638—2008 體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性

（九）YY/T0466.1—2009 醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求

（十）YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測定試劑(盒)

（十一）YY/T 1227—2014 臨床化學體外診斷試劑(盒)命名

乳酸脫氫酶測定試劑盒

注冊技術審查指導原則編寫說明

一、編寫目的和背景

（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規范乳酸脫氫酶測定試劑盒產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評；同時也可指導注冊申請人的產品注冊申報。

（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品診斷方法或原理、主要組分、主要性能指標、臨床用途等各個方面進行基本了解，同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的要求尺度，以確保產品的安全、有效。

（三）本指導原則中的乳酸脫氫酶測定試劑盒是指基于分光光度法原理對人血清、血漿或其他體液中的乳酸脫氫酶活性進行體外定量分析的試劑。

（四）本指導原則中的術語、定義采用GB/T 26124—2011《臨床化學體外診斷試劑(盒)》標準的術語和定義。

二、編寫依據

（一）《醫療器械監督管理條例》（國務院令第650號）

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）

（三）《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）

（四）《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）

（五）《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）

（六）《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）

（七）GB/T 26124—2011臨床化學體外診斷試劑(盒)

（八）YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測定試劑（盒）

（九）YY/T 1227—2014 臨床化學體外診斷試劑(盒)命名

（十）國家食品藥品監督管理部門發布的其他規范性文件

三、重點內容說明

（一）指導原則主要根據體外診斷試劑產品注冊申報資料的要求，借鑒國家食品藥品監督管理部門已發布的相關產品注冊技術審查指導原則的體例進行編寫，以便于注冊技術審評人員理解。

（二）在產品綜述資料中，全面介紹了該類體外診斷試劑產品的預期用途、產品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容。

（三）本指導原則不涉及產品作用機理的內容，主要描述相應的診斷方法和原理。

（四）產品應適用的相關標準中給出了現行有效的國家標準、行業標準（包括產品標準、基礎標準），以及相應的國際標準。

（五）產品的主要性能指標中給出了產品需要考慮的各個方面，主要提出共性要求，具體量化指標需要參照相關的國家標準、行業標準和生產商技術能力予以確定。

四、指導原則編寫單位和人員

本指導原則的編寫成員由河北省食品藥品監督管理局醫療器械監管處注冊技術審評人員、行政審批人員、河北省醫療器械與藥品包裝材料檢驗研究院、臨床專家及相關企業技術人員共同組成。

第三篇：6 丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒注冊技術審查指導原則(征求意見稿)

丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒

注冊技術審查指導原則（征求意見稿）

本指導原則的主要目的是規范丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品的原理、組成、性能、預期用途等內容，明確技術審評過程中應該關注和重點把握的內容，對產品安全性、有效性作出系統評價。

本指導原則是對丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒的一般要求，審評人員應依據產品的具體特性確定其中的具體內容是否適用并對注冊申報資料的內容進行補充要求。

本指導原則是對技術審查人員的指導性文件，但不包括注冊 審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規、國家標準、行業標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒用于體外定量測定人血清或血漿中的丙氨酸氨基轉移酶的活性。本指導原則適用于進行首次注冊申報和相關許可事項變更的產品。

丙氨酸氨基轉移酶活性的測定方法目前主要有丙氨酸底物法、丙氨酸底物-丙酮酸氧化酶法和2,4-二硝基苯肼法等。丙氨酸氨基轉移酶活性的測定方法目前主要為丙氨酸底物法。本法采用的原理是在ALT的催化下，L-丙氨酸的氨基轉移至α-酮戊二酸，生成丙酮酸和L-谷氨酸。丙酮酸與NADH在LDH的催化下反應生成乳酸和NAD+。NADH在特定波長

— 1 —（如：340nm處）有特異吸收峰，其氧化的速率與血清中ALT的活性成正比，在此波長處測定NADH吸光度下降的速率，即可計算出ALT活性。從方法學考慮，本指導原則主要指采用丙氨酸氨基轉移酶催化L-丙酮酸和α-酮戊二酸之間的氨基轉移反應，通過在特定波長處吸光度的變化，計算丙氨酸氨基轉移酶活性，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫學實驗室進行丙氨酸氨基轉移酶定量測定所使用的臨床化學體外診斷試劑。本文不適用于干式丙氨酸氨基轉移酶測定試劑。丙氨酸氨基轉移酶同工酶試劑不屬于本指導原則涵蓋的范疇。

依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號），丙氨酸氨基轉移酶檢測試劑屬于酶類檢測試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）和《體外診斷試劑注冊申報資料要求》（2014年第44號）的相關要求。相關描述應至少包含如下內容： 1.產品預期用途及相關的臨床適應癥背景情況：

（1）丙氨酸氨基轉移酶的生物學特征、結構與功能，在體內正常和病理狀態下的代謝途徑和存在形式。

（2）與預期用途相關的臨床適應癥背景情況，如臨床相關疾病的發生、實驗室診斷方法等。

2.產品描述：包括產品所采用的技術原理，主要原材料的來源及制備方法，主要生產工藝過程，質控品、校準品的制備方法及溯源（定值）情況。— 2 — 3.有關生物安全性方面的說明：由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經處理或添加某些物質制備而成，人源性材料須對有關傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明，并提供相關的證明文件。其他動物源及微生物來源的材料，應當提供相應的說明文件，為保證產品在運輸、使用過程中對使用者和環境的安全，應提供對上述原材料所采用的滅活等試驗方法的說明。

4.有關產品主要研究結果的總結和評價。

5.其他：包括同類產品在國內外批準上市的情況。相關產品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產品與國內外同類產品的異同等。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

包括主要反應成分、質控品、校準品等的選擇、制備、質量標準確定的方法及研究資料；校準品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質控品應提供詳細的定值資料。

（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）

主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據，應包含產品的工藝流程圖和關鍵控制點；反應體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應條件（溫度、時間等）等研究資料。不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。

（四）分析性能評估資料

申請人應當提交產品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應包括具體的研究項目、實驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數據、統計方法、研究結論等詳細資料。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統的性能是否符合要求。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現，包括實驗時間、地點、檢驗人員、— 3 — 適用儀器、試劑規格和批號、所選用的校準品和質控品、臨床樣本來源等。

性能評估應至少包括準確度、精密度、線性區間、最低檢測限、分析靈敏度、分析特異性、其它影響檢測的因素等。1.準確度

對測量準確度的評價包括：與國家標準物質（和/或國際標準物質）的偏差分析、方法學比對等方法，企業可根據實際情況選擇合理方法進行研究。

1.1與國家（國際）參考物質的比對研究

使用國家參考物質或國際參考物質作為樣本進行測試，重復測定3次，計算平均值與標示值的相對偏差。

或用由參考方法定值的高、低2個濃度的人血清對試劑盒進行測試，每個濃度樣品重復測定3次，分別取測試結果均值，計算相對偏差。1.2回收試驗

在人血清樣品中加入一定體積標準或校準品溶液或純品，每個濃度重復測定3次，計算回收率。回收試驗注意事項：

1.2.1加入的標準溶液體積與血清體積比應不大于1:20或其體積比不會產生基質的變化；

1.2.2加入標準溶液或校準品溶液后樣品總濃度應在試劑（盒）測定線性范圍內；

1.2.3標準溶液或校準品應有溯源性； 1.3比對試驗

采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品（至少40例樣本），從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或— 4 — 在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。2精密度 2.1批內精密度

測量精密度的評估應至少包括高、低兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標的正常參考值附近和異常高值樣本。批內精密度應不大于5.0%。2.2批間精密度

用一份樣本分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測定3次，測定均值。按相對極差（R）＝（Xmax-Xmin）/Xt×100% 公式計算。相對極差應不大于10.0%。3.線性區間

建立試劑線性區間所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。

以接近線性范圍上限的高濃度（活性）樣品和接近線性區間下限的低濃度（活性）樣品，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。分別測試試劑盒，每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程，并計算線性相關系數（r）。線性范圍上限至少達500U/L, 線性相關系數r應不小于0.9900。

— 5 — 4.最低檢測限

最低檢測限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或樣品稀釋液）進行至少20次重復檢測，平均值加2倍SD（≥95%置信區間）即試劑的最低檢測限。5.分析靈敏度 5.1 速率法

用已知濃度或活性的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規定參數下產生的吸光度改變。換算為單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化應符合企業給定區間。5.2 終點法

稀釋一定濃度樣品（n單位被測物），測定吸光度，計算吸光度值與空白吸光度值有差別的樣品濃度應符合企業給定區間。6.分析特異性

對樣本中常見的干擾物質進行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進行驗證，樣本量選擇應體現一定的統計學意義，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標準，確定可接受的干擾物質極限濃度。

藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

7.校準品溯源及質控品賦值

校準品、質控品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源SOP文件等。應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

— 6 — 8.其他需注意問題

應當對多批產品進行性能評估，對結果進行統計分析。不同適用機型、不同包裝規格，應分別提交分析性能評估報告。如注冊申請中包含不同的包裝規格，需要對不同包裝規格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規格產品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規格產品進行的上述項目評估的試驗資料及總結。如不同包裝規格之間不存在性能差異，需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規格之間的差別及可能產生的影響。

（五）參考區間確定資料

應提交建立參考區間所采用樣本來源及詳細的試驗資料。應明確參考人群的篩選標準，研究各組（如性別、年齡等）例數不應低于120例。若引用針對中國人群參考值范圍研究的相關文獻，應明確說明出處，并進行驗證。參考值研究結論應在說明書【參考區間】的相應描述保持一致。

（六）穩定性研究資料

穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。

試劑的穩定性包括實時穩定性、運輸穩定性、開瓶（待機）穩定性及凍融次數限制等，申請人應至少提供3個生產批次的實時穩定性、開瓶穩定性和運輸穩定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結論等，研究應涵蓋產品的主要性能指標，申請人應至少能提供穩定性末期的除裝量和批間差外的評價資料。試劑的穩定性研究應注意選取代表性包裝規格進行研究（例如：校準品穩定性應選取最易受影響的最小裝量，干粉劑型應提供復溶穩定性研究資料），實時穩定性研究的時間間隔應不大于3個月。

適用樣本的穩定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗

— 7 — 證，可以在合理溫度范圍內選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行全性能的分析驗證，從而確認不同類型樣本的效期穩定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。

試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床試驗研究

臨床評價資料應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關的規定。下面僅對臨床實驗中的基本問題進行闡述。1.研究方法

選擇境內已批準上市的性能不低于擬申報產品的同類產品作為對照試劑，采用擬申報產品（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效。2.臨床研究單位的選擇

應選擇至少兩家臨床試驗機構，體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可。臨床試驗機構實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和對照試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意— 8 — 改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各臨床試驗機構選用的參比試劑應保持一致，以便進行合理的統計學分析。另外，待評試劑的樣本類型應不超越參比試劑的樣本類型。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。4.研究對象選擇

臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統計分析時，建議對各類人群分別進行數據統計分析。總體樣本數不少于200例，異常值樣本比例應不低于試驗總量的30%。樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。應明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應明確抗凝劑的要求。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響。如果待評試劑同時適用于血清和血漿樣本類型，可完成一個樣本類型不少于200例的臨床研究，同時驗證其中至少100例受試者的自身血清、血漿樣本測試結果間的一致性（采用待評試劑檢測），其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況應一致。也可以分別對同時適用的多個樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）中試驗樣本量一般要求規定的200例進行試驗，異常值參照上述規定。

涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類

— 9 — 型等變更事項，臨床試驗采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行比對試驗，在至少2家（含2家）臨床試驗機構開展臨床試驗，總樣本數不少于100例，異常值樣本數不少于30%。5.統計學分析

對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態分布情況，建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析，統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統計學差異。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標準。6.臨床試驗總結報告撰寫

根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第16號）的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。6.1臨床試驗總體設計及方案描述

6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

6.1.2納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數及標準。6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。6.1.4統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準。6.2具體的臨床試驗情況

6.2.1待評價試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信— 10 — 息。

6.2.2對各研究單位的病例數、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。

6.2.3質量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估。6.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存等。6.3統計學分析

6.3.1數據預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

6.3.2定量值相關性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數（通常要求R2≥0.95）。6.4討論和結論

對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。

（八）產品風險分析資料

對體外診斷試劑產品壽命周期的各個環節,從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告。應當符合相關行業標準的要求。

風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容：預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、非特異性、穩定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設計要求的性能、— 11 — 原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯誤包括：生產者未按照生產流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組份、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產品說明書設置參數或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環境污染。

（九）產品技術要求

申請人應當在原材料質量和生產工藝穩定的前提下,根據申請人產品研制、前期臨床評價等結果,依據國家標準、行業標準及有關文獻，按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的有關要求，編寫產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。

進口產品的產品技術要求應當包括英文版和中文版，英文版應當由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章。

下面就產品技術要求中涉及的產品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。產品適用的相關標準：

（1）GB/T 21415—2008體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性

（2）YY/T 0638—2008體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性（3）GB/T 26124-2011 臨床化學體外診斷試劑（盒）

（4）YY/T 1197-2013丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（IFCC法）（5）WS/T 404.1-2012臨床常用生化檢驗項目參考區間血清丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶和γ-谷氨酰基轉移酶 — 12 — 2.主要性能指標： 2.1外觀：

符合制造商規定的正常外觀要求。2.2裝量：

液體試劑的裝量應不少于標示量。2.3試劑空白 2.3.1空白吸光度：

用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度應不小于1.0（340nm,1cm)。2.3.2空白吸光度變化率（終點法不適用）：

用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度變化率△A/min(37℃，340nm,1cm)應不大于0.004。

2.4分析靈敏度

2.4.1速率法：用已知濃度或活性的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規定參數下產生的吸光度改變。換算為單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化應符合制造商給定區間。

2.4.2終點法：稀釋一定濃度（n單位）的樣品（檢測限樣品），測定吸光度，計算吸光度值能夠與空白吸光度區分的樣品濃度應符合制造商給定區間。2.5線性區間

線性區間上限至少達到500 U/L。2.5.1相關系數（r）

線性相關系數r應不小于0.9900（線性范圍下限應不低于產品的最低檢測線，不高于參考區間下限）。2.5.2線性偏差

— 13 — 線性偏差應不超過申請人給定值。線性偏差可分段描述或連續描述，若分段描述，應注意分段點的確定。2.6精密度 2.6.1批內精密度

測量精密度的評估應至少包括高、低兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標的正常參考值附近和異常高值樣本。批內精密度應不大于5.0%。2.6.2 批間精密度

用一份質控品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測定3次，測定均值。相對極差應不大于10.0%。2.7準確度

2.7.1相對偏差 提供參考物質或用參考方法定值的血清測定，實測值與標示值偏差應在±15.0%范圍內。

2.7.2回收試驗 在臨床樣本中加入一定體積標準溶液（標準溶液體積與臨床樣本體積應不會產生基質的變化，加入標準溶液后樣品總濃度必須在試劑（盒）測定線性范圍內）或純品，回收試驗一般選取兩個或兩個以上濃度進行，回收率應在90%～110%之間。

2.7.3比對試驗 用待測試劑盒與申請人選定分析系統（已在國內上市）分別檢測不少于40個在檢測范圍內的人源樣品，用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數r≥0.990以及每個濃度點的偏差，偏差應不超過申請人給定值。偏差可分段描述或連續描述，若分段描述，應注意分段點的確定。

建議按上述優先順序，采用上述方法之一測試試劑盒的準確度。2.8穩定性

檢測申請人聲稱已到期試劑，產品性能應符合試劑空白、分析靈敏度、線性區間、精密度、準確度要求。凍干品應同時進行復溶穩定性試驗，— 14 — 產品性能應符合試劑空白、分析靈敏度、線性區間、測量精密度、準確度要求。

2.9校準品和質控品的性能指標（如產品中包含）

應至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準確性、均一性、穩定性。凍干型校準品和質控品還應檢測批內瓶間差和復溶穩定性。

（十）注冊檢驗

具有相應醫療器械檢驗資質的醫療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。丙氨酸氨基轉移酶項目目前有國家參考物質和國際參考物質，應當使用國家參考品或國際參考物質進行注冊檢驗，并符合相關要求。

（十一）產品說明書

說明書承載了產品預期用途、檢驗原理、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒說明書的重點內容進行詳細說明。1.【產品名稱】

（1）通用名稱，試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（丙氨酸底物法）。通用名稱應當按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》規定的命名原則進行命名，可適當參考相關“分類目錄”和/或國家標準及行業標準。（2）英文名稱應當正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。2.【包裝規格】

注明可測試的樣本數或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，— 15 — 除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進行表述。包裝規格應明確單、雙或其他多試劑類型。

3.【預期用途】應至少包括以下幾部分內容：

3.1說明試劑盒用于體外定量檢測血清/血漿中丙氨酸氨基轉移酶的活性；同時應明確與目的檢測物相關的臨床適應癥背景情況。3.2丙氨酸氨基轉移酶異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫學解釋。

如：丙氨酸氨基轉移酶主要用于輔助評價肝功能。ALT是反映肝損傷的靈敏指標，各種急性肝損傷（如急性傳染性肝炎及藥物或酒精中毒）時，血清ALT可在臨床癥狀（如黃疸）出現之前急劇升高等，并一般與病情輕重和恢復情況相平行；慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝淤血等血清ALT也可升高。另外，膽囊炎、膽石癥、胰腺炎、心肌梗死及服用某些藥物（如氯丙嗪、奎寧、水楊酸制劑等）時可見血清ALT升高。作為支持性資料，申請人應提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻或英文SCI文獻等有關臨床適應癥背景的資料。

4.【檢驗原理】應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應結合產品主要組成成分、被測物和產物的關系進行描述：

如：在ALT的催化下，丙氨酸的氨基轉移到α-酮戊二酸，生成丙酮酸及谷氨酸。丙酮酸與NADH在LDH的催化下反應生成乳酸和NAD-。NADH在波長340nm有特異吸收峰，其氧化的速率與血清中ALT的活性成正比，在340nm處測定NADH吸光度下降的速率，即可計算出ALT活性。

ALT??? 谷氨酸+丙氨酸 丙氨酸+α-酮戊二酸 ?LDH?? 乳酸+NAD 丙氨酸+NADH+H??+

+5.【主要組成成份】應明確以下內容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；— 16 — 如含有校準品或質控品，除明確組成成份及生物學來源外，還應明確其定值及溯源性，溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質或參考物的發布單位及編號，質控品應明確靶值范圍。例如：

本試劑盒由試劑

1、試劑2和校準品（選購）組成：

試劑1： 三羥甲基氨基甲烷緩沖液 100mmol/L，L-丙氨酸 500mmol/L，乳酸脫氫酶 1700U/L 試劑2：α-酮戊二酸15mmol/L，NADH 0.18mmol/L 校準品：含有丙氨酸氨基轉移酶的溶液，校準品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標示，量值可溯源至國家參考物質或國際參考物質。6.【儲存條件及有效期】應明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開封后的待機穩定期或開瓶穩定期。干粉試劑應明確復溶穩定期。注：保存條件不應有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。7.【適用儀器】應明確可適用的具體品牌、型號的生化分析儀器。8.【樣本要求】重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運輸條件,對已知干擾物的抗干擾性（如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內、外源性干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度）等。如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求（如：草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽對丙氨酸氨基轉移酶活性造成干擾，應明確避免使用的提示）。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，可凍融次數。

9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括： 9.1試劑配制方法、注意事項；

9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項；

— 17 — 9.3校準程序：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。9.4質量控制程序：質控品的使用方法、質量控制方法。

9.5試驗結果的計算或讀取：應明確檢驗結果的計算方法。包括對每個系數及對每個計算步驟的解釋。

10.【參考區間】應注明常用樣本類型的正常參考區間，并說明參考值確定方法。

11.【檢驗結果的解釋】說明可能對檢驗結果產生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗。

12.【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性。當測定值超出線性上限時，應說明使用廠家提供的專用稀釋液或明確稀釋方法，并給出稀釋最大倍數說明。

13.【產品性能指標】至少應詳述以下性能指標，性能指標應與技術要求有關技術指標的要求一致。13.1試劑空白； 13.2分析靈敏度； 13.3準確度；

13.4精密度（批內精密度和批間精密度）； 13.5線性區間（線性相關系數和線性偏差）。14.【注意事項】應至少包括以下內容：

14.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。14.2本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學成分接觸人體后是否會產生不良的影響后果。

14.3采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫學解釋。

14.4 有關人源組分的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他— 18 — 人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

14.5對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。14.6其他有關丙氨酸氨基轉移酶測定的注意事項。

15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。16.【參考文獻】注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規范統一。17.【基本信息】 17.1境內體外診斷試劑

17.1.1注冊人與生產企業為同一企業的，按以下格式標注基本信息： 注冊人/生產企業名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，生產地址，生產許可證編號，生產日期 17.1.2委托生產的按照以下格式標注基本信息：

注冊人名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，受托企業的名稱，住所，生產地址，生產許可證編號，生產日期 17.2進口體外診斷試劑 按照以下格式標注基本信息：

注冊人/生產企業名稱，住所，生產地址，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，代理人的名稱，住所，聯系方式，生產日期 18 【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】應當寫明醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號 【說明書核準日期及修改日期】應注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、參考文獻：

1.《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第

— 19 — 5號）

2.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

3.《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）

4.《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）

5.《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）

6.全國臨床檢驗操作規程（第4版）（原中華人民共和國衛生部醫政司）

7.GB/T 21415-2008《體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》

8.GB/T 26124-2011《臨床化學體外診斷試劑（盒）》

9.YY/T 0638—2008體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性

10.YY/T 1197-2013《丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（IFCC法）》 11.YY/T 1227-2014《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》 12.WS/T 404.1-2012臨床常用生化檢驗項目參考區間血清丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶和γ-谷氨酰基轉移酶

— 20 — 丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒 注冊技術審查指導原則編寫說明

一、編寫原則

編制本指導原則旨在指導和規范注冊申請人對丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase，簡稱ALT)測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫工作，同時幫助審查人員理解和掌握該類產品原理、組成、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

由于丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒產品仍在不斷發展，審查人員仍需從風險分析的角度認真確定申報產品的預期用途與風險管理是否相當；由于我國醫療器械法規框架仍在構建中，審查人員仍需密切關注相關法規、標準及最新進展，關注審評產品實際組成、原理、預期用途等方面的個性特征，以保證產品審評符合現行法規安全、有效的要求。

二、指導原則部分內容說明

（一）指導原則主要根據體外診斷試劑產品注冊申報資料的要求，借鑒國家食品藥品監督管理部門已發布的相關產品注冊技術審查指導原則的體例進行編寫，以便于注冊技術審評人員理解。

（二）產品的主要技術指標制定主要參考相關國家標準、行業標準YY/T 1197—2013《丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒（IFCC法）》、GB/T 26124—2011《臨床化學體外診斷試劑（盒）》。

（三）關于檢測樣本類型說明：本指導原則起草過程中檢索了全國范圍內已上市同類產品的注冊信息，同時查閱了有關臨床專著，未能查詢到其他樣本類型中丙氨酸氨基轉移酶與臨床適應癥的直接對應關系。為避免對注冊申報企業和審評人員造成誤導，本指導原則的適用范圍僅限于血清、血漿兩種樣本類型。

（四）關于產品名稱說明：本指導原則關于產品方法學名稱的舉例參考YY/T 1227-2014《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》，同時參考了已上市的丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒產品（如：將連續監測法/速率法規范為丙氨酸底物法，將賴氏法規范為2,4-二硝基苯肼法）。

（五）關于注冊檢驗使用有證參考物質說明：本指導原則編寫過程中充分參考了產品專業廠家代表意見，丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒配套校準品可溯源至國家標準物質（GBW(E)090593）或國際標準物質（ERM?-AD454/IFCC），故建議注冊檢驗應當使用國家參考品或國際參考物質進行注冊檢驗，并符合相關要求。

（六）關于綜述資料、產品說明書中有關與丙氨酸氨基轉移酶檢測相關的臨床適應癥背景的說明：臨床意義的描述參考自《全國臨床檢驗操作規程（第4版）》

（七）關于參考區間的驗證資料中對健康個體至少120例的說明：此例數的規定，結合已發布產品技術審查指導原則，并參考《WS/T 402-2012臨床實驗室檢驗項目參考區間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗的參考區間：批準指南（2000）》。

（八）產品的原材料選擇、生產工藝、使用方法等因素，需按照企業的研發資料設計，企業的注冊資料中應包括此方面的研究資料，由于各企業對產品的研發情況不一定相同，故本指導原則中不作強制性要求，注冊審評人員應按照企業具體的研究資料進行審查。

三、編寫人員

本指導原則編寫人員由浙江省醫療器械技術審評人員、行政審批人員、檢驗和臨床專家、產品專業廠家代表等共同組成，起草過程中廣泛征求了國家總局醫療器械技術審評中心、相關省局、有關體外診斷試劑生產企業和臨床使用單位的意見，以充分利用各方面的信息和資源，綜— 22 — 合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量保證指導原則可操作性和指導性。

第四篇：總膽固醇測定試劑注冊技術審查指導原則

附件2 總膽固醇測定試劑注冊技術審查指導原則 本指導原則旨在指導注冊申請人對總膽固醇（Total cholesterol，TC）測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對總膽固醇測定試劑的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍 本指導原則所指的總膽固醇測定試劑是指利用CHOD-PAP法對人血清、血漿等樣本中總膽固醇含量進行體外定量測定的試劑。

目前，總膽固醇測定已有完整的參考系統：其決定性方法為同位素稀釋質譜法，參考方法為正己烷抽提L-B反應顯色法（ALBK法）或色譜法，常規測定方法為酶法。酶法主要包括膽固醇氧化酶法和膽固醇脫氫酶法，其中膽固醇氧化酶-PAP法是目前應用最為廣泛的常規測定方法。依據YY/T 1227-2014《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》的要求，將膽固醇氧化酶-PAP法規范表述為CHOD-PAP法。本指導原則適用于采用CHOD-PAP法測定的試劑，不適用于脫氫酶法和干化學法測定的試劑，但適用處可參照執行。

依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）、《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號），總膽固醇測定試劑屬于酯類檢測試劑，管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。本指導原則適用于進行產品注冊和相關許可事項變更的產品。

二、注冊申報資料要求 （一）綜述資料 綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性說明、產品主要研究結果的總結和評價以及同類產品上市情況等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。

1.產品預期用途 總膽固醇是指血液中各脂蛋白所含膽固醇之總和，分為酯化型膽固醇（又稱膽固醇酯，CE）和游離型膽固醇（FC），其中CE占60%~70%，FC占30%~40%，健康個體之間兩種類型的比例保持穩定。膽固醇是合成腎上腺皮質激素、性激素、膽汁酸以及維生素D等生理活性物質的重要原料，也是構成細胞膜的主要成分，其濃度可作為脂代謝的指標。

定量測定人體樣本中總膽固醇含量，臨床主要用于心血管疾病的危險分析，高TC血癥是冠心病的主要危險因素之一。病理狀態下，高TC有原發與繼發兩類，原發的如家族性高膽固醇血癥（低密度脂蛋白受體缺陷）、家族性apoB缺陷癥、多源性高TC、混合性高脂蛋白血癥。繼發的多見于腎病綜合征、甲狀腺功能減退、糖尿病、妊娠等。低TC血癥也有原發性的與繼發的，前者如家族性的無或低β脂蛋白血癥，后者如甲亢、營養不良、慢性消耗性疾病等。

2.產品描述 應闡述產品所采用的技術原理、主要原材料的來源及制備方法、主要生產工藝過程，注冊申請包含質控品、校準品時，應明確制備方法及定值（溯源）情況。

3.有關生物安全性方面的說明 如試劑中主要原材料由各種動物、病原體、人源組織和體液等生物材料經處理或添加某些物質制備而成，為保證產品在運輸、使用過程中對使用者和環境的安全，研究者應提供上述原材料有關生物安全性的說明或證明文件。

4.有關產品主要研究結果的總結和評價。

5.其他 包括同類產品在國內外批準上市的情況，相關產品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產品與國內外同類產品的異同等。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）包括主要反應成分、質控品、校準品等的選擇、制備及其質量標準的研究資料；

質控品應提供詳細的定值試驗資料，校準品應提供詳細的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數據及統計分析等詳細資料。

（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）1.主要生產工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.確定反應體系（樣本、試劑等）最適條件的研究資料等。

（四）分析性能評估資料 申請人應當提交三批產品研制階段對試劑進行的所有性能驗證研究資料，對于每項分析性能的評價應包括具體研究目的、實驗設計、研究方法、可接受標準、實驗數據、統計方法等詳細資料。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中體現，包括實驗地點、適用儀器、試劑規格、批號、臨床樣本來源等。

對于總膽固醇測定試劑，分析性能應包括試劑空白吸光度、線性范圍、準確度、分析靈敏度、精密度、分析特異性、其他影響檢測的因素等。

1.試劑空白吸光度 用指定空白樣品（如純化水、生理鹽水等）加入工作試劑作為樣品，在試劑規定主波長下測試吸光度值，重復兩次，均值即為空白吸光度。雙試劑型試劑應不大于0.080，單試劑型試劑應不大于0.100。

2.線性范圍 2.1線性范圍的建立 申請人建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達到預期測定上限的混合人源樣本，制備低濃度樣本時應充分考慮稀釋對樣本基質的影響。建立線性范圍時，需在預期測定范圍內選擇7～11個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內選擇更多的濃度水平，然后依據實驗結果逐漸減少數據點（最終不得少于7個水平）直至表現出線性關系，可發現最寬的線性范圍。

2.2線性范圍的驗證 2.2.1用接近線性范圍上限的高濃度樣本和接近線性范圍下限的低濃度樣本，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。分別測試樣本，每個稀釋濃度測試3次，求出每個稀釋濃度測定結果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。計算線性回歸的相關系數（r），r≥0.9900。

2.2.2用2.2.1方法中稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的絕對偏差或相對偏差，應符合申請人給定值。

3.準確度 測試可用于評價常規方法的國家/國際標準物質3次，測試結果記為（xi），按公式（1）分別計算相對偏差（B%），如果3次結果都在±10%范圍內，即判為合格。如果大于等于2次的結果不符合，即判為不合格。如果有1次結果不符合，則應重新連續測試20次，并分別按照公式（1）計算相對偏差（B%），如果大于等于19次測試的結果都在±10%范圍內，即判為合格。

B%＝|xi－T|／T×100%………………………………（1）式中：

xi為測試結果；

T為國家/國際標準物質標示值。

4.分析靈敏度 測試給定濃度的被測物時，在規定參數下所得的吸光度差值（ΔA）應符合申請人給定的范圍。

5.精密度 5.1批內精密度 重復測試不同濃度（如高、中、低）的質控品或樣本10次，所得結果的變異系數（CV）應不大于4.0%。

5.2批間差 選取3個不同批次的試劑，測試不同濃度（如高、中、低）的質控品或樣本，每個批號測定3次，批間相對極差（R）應不大于6.0%。

6.分析特異性 應明確已知干擾因素對測定結果的影響：對膽紅素、甘油三酯、血紅蛋白、抗壞血酸等干擾物質分別進行驗證。說明樣本的制備方法及實驗的評價標準，確定干擾物質的接受標準。

7.校準品溯源及質控品定值（如適用）校準品應提供詳細的量值溯源資料，包括賦值試驗資料和溯源性文件等；

質控品應提供詳細的定值資料。應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業（工作）校準品及試劑盒配套校準品賦值及不確定度計算記錄，提供質控品在所有適用機型上的定值及其靶值范圍確定的記錄。

8.其他需注意問題 對于適用多個機型的產品，注冊申請時應提供如產品說明書【適用機型】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

注冊申請中包含不同的包裝規格，需要對不同包裝規格之間的差異進行分析或驗證，如不同包裝規格產品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規格產品的分析性能評估。如不同包裝規格之間不存在性能差異，需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規格之間的差別及可能產生的影響。

（五）參考區間確定資料 應明確研究采用的樣本來源、健康個體定義、詳細的試驗資料、統計方法等，參考區間可參考文獻資料，但應當對至少120例的健康個體進行驗證。

產品說明書【參考區間】的相應描述應與研究結論保持一致。

（六）穩定性研究資料 1.穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。

2.試劑的穩定性包括實時穩定性、運輸穩定性、開瓶/復溶穩定性（如適用）等，申請人應至少提供3個生產批次的實時穩定性、運輸穩定性、開瓶/復溶穩定性（如適用）等研究資料，包括研究目的、評價標準、研究方法和研究結論等。

3.適用樣本的穩定性主要包括室溫保存、冷藏和/或冷凍條件下的有效期驗證，在合理溫度范圍內選擇溫度點，間隔一定時間段對儲存樣本進行性能的分析驗證，從而確認樣本的效期穩定性，也可以通過相關文獻資料來證明適用樣本的穩定性。適用冷凍保存的樣本應對凍融次數進行評價。

試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果應分別在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料 此項目已經列入《關于新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號）中免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄。根據體外診斷試劑臨床評價的相關要求，申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第179號）要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價，應進行臨床試驗，臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應符合相關法規及《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求。

1.臨床評價途徑 臨床評價是指申請人通過對涵蓋預期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻資料等非臨床試驗的方式對產品臨床性能進行評價的過程。

申請人可自行或者委托境內機構或實驗室完成該產品的臨床評價，試驗地點的設施、設備、環境等應能夠滿足該產品的檢測要求。申請人對整個試驗過程進行管理和試驗數據的真實性進行負責。臨床評價報告作為臨床評價資料在注冊時提交，其他臨床評價相關資料如試驗方案、原始記錄等由申請人進行保管，保管期限至少為10年。境外申請人可通過其在中國境內的代理人，開展相關臨床評價工作。以下簡要說明臨床評價的相關內容。

1.1研究方法 總膽固醇測定試劑盒目前已有相應的參考方法（ALBK法、色譜法等）和境內已上市同類產品，申請人可以選擇其中一種方法開展比較研究試驗。

與參考方法進行比較研究試驗，考察待評價試劑與參考方法的一致性。一致性評價應選擇在參考實驗室開展研究，參考實驗室應具有中國合格評定國家認可委員會認可關于該項目的檢測資質。

與境內已上市同類產品進行比較研究試驗，證明兩者具有等效性。應選擇目前臨床普遍認為質量較好的產品作為對比試劑，同時應充分了解對比試劑的信息，包括方法學、預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況以及參考區間等，并提供已上市產品的境內注冊信息及說明書。

1.2試驗設計 申請人應根據申請注冊產品的特性建立具體的試驗方案，并詳細說明對比試劑/方法的選擇、入排標準、樣本量要求以及具體試驗操作過程、試驗周期、設盲要求、統計分析方法等內容。

1.2.1樣本要求 評價用樣本應來源于人體樣本，樣本的來源可追溯。評價用樣本應涵蓋申請注冊產品預期用途和含有膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸等干擾物質的樣本，并應考慮到不同人群之間的差異等。所用樣本應能夠充分的被用于評價產品臨床使用的安全性、有效性。

樣本數量應采用合理的統計學方法（如目標值法等）進行計算，并符合統計學要求。可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行雙份測定的方式，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行單次測定的方式。其中參考區間以外樣本應不少于50%，同時應注重醫學決定水平（6.2mmol/L）附近樣本的選擇，并盡量涵蓋檢測范圍。

試驗前應設定臨床評價性能指標的可接受標準,如果比較研究試驗結果無法達到預設標準，則應適當擴大樣本量進行評價。

評價用的樣本類型應與注冊申請保持一致。對于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，可在分析性能評估中對樣本適用性進行研究，或在臨床評價中對每種樣本類型分別進行符合統計學意義數量的評估。

1.2.2試驗操作及周期 申請人可以通過對總樣本量不少于40例，用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行平行試驗，對每份臨床樣本作雙份測定。在試驗操作過程中應對樣本進行編盲，試驗檢測周期至少為5天。

申請人也可以通過對總樣本量不少于100例，用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行平行試驗，作單次測定。在試驗操作過程中應對樣本進行編盲，試驗檢測周期至少為5天。

1.2.3數據收集和處理 應首先進行離群值觀察，離群值的個數不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進行分析；

若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時重新收集樣本進行分析。離群值分析和處理方法應有依據。

1.2.4統計學分析 對試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如相關分析、線性回歸、偏倚/偏差分析等。對于對比試驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和對比試劑/參考方法兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。

1.3臨床評價報告 臨床評價報告應對試驗設計、試驗實施情況和數據分析方法等進行清晰的描述。應至少包括如下內容：

1.3.1基本信息，如產品名稱、申請人名稱及聯系方式、試驗時間及地點等。

1.3.2試驗設計，詳細說明對比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標準、樣本量要求、設盲要求、統計分析方法的選擇等內容。

1.3.3試驗實施情況，具體包括：

樣本選擇情況，包括例數、樣本分布等。樣本例數應詳細說明計算方法及依據。臨床評價所用產品信息，如評價用試劑、對比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產品名稱、生產企業、規格/型號、批號等。實驗過程描述。試驗管理，包括參加人員、質量控制情況、數據管理、出現的問題及處理措施等。數據分析及評價結果總結，根據確定的統計方法對檢測數據進行統計分析，對產品的臨床性能進行合理評價。評價數據表應以附件形式對入組的樣本情況進行匯總描述，應至少包括：可溯源樣本編號、樣本基本信息、樣本類型、評價用試劑和對比試劑/方法檢測結果、樣本臨床背景信息等。

評價報告應由申請人/代理人簽章。

1.4文獻資料 除以上臨床評價報告外,對擬申報產品臨床性能進行評價的相關文獻,可作為補充臨床評價資料提交。文獻的檢索、篩選和分析參照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的文獻檢索要求。

2.臨床試驗途徑 臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應符合相關法規及《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求。

（八）產品風險分析資料 對體外診斷試劑產品壽命周期的各個環節,從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告，應當符合相關YY/T 0316-2016行業標準的要求。

風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容：預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、非特異性、穩定性失效、測量范圍失效、定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯誤包括：生產者未按照生產流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組份、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產品說明書設置參數或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環境污染。

（九）產品技術要求 申請人應當在原材料質量和生產工藝穩定的前提下，根據產品前期研究的結果，依據國家標準、行業標準及有關文獻，按照《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的有關要求，擬定產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。

下面就產品技術要求中涉及的產品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。

1.產品適用的相關標準：

表1相關產品標準 GB/T 21415-2008 《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》 GB/T 26124-2011 《臨床化學體外診斷試劑（盒）》 YY/T 1206-2013 《總膽固醇測定試劑盒（氧化酶法）》 WS/T362-2011 《血清膽固醇參考測量程序分光光度法》 WS/T 120-1999 《血清總膽固醇的酶法測定》 2.主要性能指標：

2.1外觀 符合申請人規定的外觀要求。

2.2裝量 液體試劑的裝量應不少于標示量。

2.3試劑空白吸光度 用指定空白樣品（如純化水、生理鹽水等）加入工作試劑作為樣品，在試劑盒規定主波長下測試吸光度值，重復兩次，均值即為空白吸光度。雙試劑型試劑盒應不大于0.080，單試劑型試劑盒應不大于0.100。

2.4線性范圍 線性范圍應至少包含2～10mmol/L。

2.4.1相關系數（r）線性相關系數r應不小于0.9900。

2.4.2線性偏差 線性偏差應不超過申請人給定值。線性偏差可分段描述或連續描述，若分段描述，應注意分段點的確定。

2.5準確度 試劑盒測試可用于評價常規方法的國家/國際標準物質3次，測試結果記為（xi），按公式（1）分別計算相對偏差（B%），如果3次結果都在±10%范圍內，即判為合格。如果大于等于2次的結果不符合，即判為不合格。如果有1次結果不符合，則應重新連續測試20次，并分別按照公式（1）計算相對偏差（B%），如果大于等于19次測試的結果都在±10%范圍內，即判為合格。

B%＝|xi－T|／T×100%………………………………（1）式中：

xi為測試結果；

T為國家/國際標準物質標示值。

2.6分析靈敏度 試劑盒測試給定濃度的被測物時，在試劑盒規定參數下所得的吸光度差值（ΔA）應符合申請人給定的范圍。

2.7精密度 2.7.1批內精密度 重復測試不同濃度（如高、中、低）的質控品或樣本10次，所得結果的變異系數（CV）應不大于4.0%。

2.7.2批間差 選取3個不同批次的試劑盒，測試不同濃度（如高、中、低）的質控品或樣本，每個批號測定3次，試劑盒批間相對極差（R）應不大于6.0%。

2.8穩定性 2.8.1效期末穩定性 試劑盒在規定的保存條件下保存至有效期末進行檢驗，產品性能應符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。

2.8.2加速穩定性 根據試劑盒的有效期，將試劑盒放置于37℃條件下，一定時間（通常是3d～7d）后進行檢驗，產品性能應符合2.1、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7.1的要求。

注1：熱穩定性不能用于推導產品有效期，除非是采用基于大量的穩定性研究數據建立的推導公式。

注2：根據產品特性可選擇以上方法之一進行驗證，但所選用方法宜能驗證產品的穩定性，以保證在效期內產品性能符合產品技術要求的規定。

2.9校準品和質控品（如適用）應包含外觀、裝量（如適用）、準確度、均一性、穩定性。

2.9.1 外觀 符合申請人規定的外觀要求。

2.9.2裝量 液體校準品和質控品的裝量應不少于標示量。

2.9.3準確度 2.9.3.1校準品準確度 申請人可采用國家/國際標準物質/具有溯源性的工作校準品作校準曲線后測定校準品的方法，計算測試結果與標示值的相對偏差，其結果應在±10.0%范圍內。

2.9.3.2 質控品準確度 測定定值質控品，測試結果應在申請人給定的范圍內。

2.9.4均一性 取相同批號的校準品或質控品10瓶，每瓶測試1次，按公式（2）和公式（3）計算測試結果的平均值（）和標準差S1；

另用上述校準品或質控品中的1瓶連續測10次，計算測試結果的平均值（）和標準差S2；

再按公式(4)和公式(5)計算S瓶間和CV瓶間，其結果應符合申請人的規定。

……………………………………（2）………………………（3）……………………………（4）………………………（5）當S1

S----標準差；

n----測量次數；

xi----指定參數第i 次測量值。

2.10穩定性 校準品、質控品在規定的保存條件下保存至有效期末進行檢驗，性能應符合準確度和均一性的要求。

（十）產品注冊檢驗報告 具有相應醫療器械檢驗資質和承檢范圍的醫療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。總膽固醇項目目前有國家/國際標準物質，建議使用國家/國際標準物質進行注冊檢驗。

（十一）產品說明書 說明書承載了產品預期用途、檢驗方法、檢驗結果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對總膽固醇測定試劑盒說明書的重點內容進行詳細說明。

1.【產品名稱】 試劑盒名稱由三部分組成：被測物質的名稱、用途、方法或原理。如：總膽固醇測定試劑盒（CHOD-PAP法）。

2.【包裝規格】 2.1包裝規格應明確單、雙或其他多試劑類型。

2.2包裝規格應注明可測試的樣本數或裝量，如xx測試/盒、xxmL。

2.3如有貨號，可增加貨號信息。

3.【預期用途】 應至少包括以下內容：

3.1說明試劑盒用于體外定量測定人血清、血漿等樣本中總膽固醇的含量。

3.2明確與總膽固醇測定相關的臨床適應癥背景情況。

4.【檢驗原理】 標本中的膽固醇酯被膽固醇酯酶（CHER）水解為游離膽固醇，和標本中存在的游離膽固醇一起被膽固醇氧化酶（CHOD）氧化為膽甾烯酮和過氧化氫，后者再經過氧化物酶（POD）催化，使4-氨基安替比林和酚發生氧化縮合反應，生成紅色醌亞胺(稱Trinder反應，或稱PAP反應)。標本中的膽固醇含量和生成的醌亞胺呈正比，500nm左右波長檢測醌亞胺的吸光度，對照校準物即可計算出標本中的總膽固醇含量，其反應式如下：

5.【主要組成成分】 應明確以下內容：

5.1說明試劑盒包含組分的名稱、比例或濃度；

對于多組分試劑盒，應明確不同批次試劑中各組分是否可以互換。

5.2對于試劑盒中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應列出此類組分的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關信息。

5.3試劑盒如含有校準品或質控品，除明確組成成分及生物學來源外，還應明確校準品溯源性，溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質編號，質控品應明確靶值范圍。

6.【儲存條件及有效期】 6.1說明試劑盒的效期穩定性、開瓶穩定性（如適用）、復溶穩定性（如適用）等，并標明儲存條件。

6.2應注明生產日期及使用期限，可見標簽。

注：儲存條件不應有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。

7.【適用儀器】 應明確可適用儀器的具體品牌、型號。

8.【樣本要求】 重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件等，如有血漿樣本，應明確抗凝劑的要求。冷藏樣本檢測前是否須恢復室溫，冷凍樣本應明確凍融次數。

對已知干擾物進行說明并明確不產生干擾的最高濃度，如：膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸。

9.【檢驗方法】 詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

9.1試劑配制方法、注意事項。

9.2試驗條件：測定方法（反應類型）、反應方向、溫度、測定主/副波長、樣本用量、試劑用量、空白/測定讀數時間以及試驗過程中的注意事項。

9.3校準：說明使用的校準品，校準曲線的繪制方法。

9.4質量控制：說明質控品的使用、質量控制方法、質控頻率。

9.5檢驗結果的計算：應明確檢驗結果的計算方法。

10.【參考區間】 應注明樣本類型的參考區間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區間”。

11.【檢驗結果的解釋】 說明可能對檢驗結果產生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗，如檢驗結果出現與臨床不符甚至相悖的情況，應分析查找原因并重新確認等。

12.【檢驗方法的局限性】 如試劑盒可稀釋，應明確當測定值超出線性上限時的稀釋方法以及最大稀釋倍數。

說明該檢驗方法的局限性，如本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，不能作為臨床確診依據，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮等。

13.【產品性能指標】 通常包括以下內容：

13.1試劑外觀；

13.2空白吸光度；

13.3線性范圍；

13.4準確度；

13.5分析靈敏度；

13.6精密度（批內精密度和批間差）；

13.7校準品、質控品性能（如適用）。

14.【注意事項】 通常包括以下內容：

14.1采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫學解釋。

14.2有關人源組分（如有）的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

14.3對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

15.【標識的解釋】 如有圖形或符號，解釋其代表的意義。

16.【參考文獻】 應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。

17.【基本信息】 17.1境內體外診斷試劑 17.1.1注冊人與生產企業為同一企業的，按以下格式標注基本信息：

注冊人/生產企業名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，生產地址，生產許可證編號 17.1.2委托生產的按照以下格式標注基本信息：

注冊人名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，受托企業的名稱，住所，生產地址，生產許可證編號 17.2進口體外診斷試劑 按照以下格式標注基本信息：

注冊人/生產企業名稱，住所，生產地址，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，代理人的名稱，住所，聯系方式 18.【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】 19.【說明書核準日期及修改日期】 應注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關注點 （一）技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關行業標準的要求；

技術要求的格式是否符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的相關規定。

（二）產品說明書的編寫內容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，相關內容是否符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標及結果是否滿足產品技術要求的規定；

是否滿足本指導原則中各指標驗證的要求。

（四）參考區間確定使用的方法是否合理，數據統計是否符合統計學的相關要求，結論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩定性研究方法是否合理，穩定性結論是否和說明書聲稱的一致。

（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》對相關內容的規定。

四、編寫單位 浙江省醫療器械審評中心。

第五篇：肌酐測定試劑注冊技術審查指導原則

附件3 肌酐測定試劑注冊技術審查指導原則 本指導原則旨在指導注冊申請人對肌酐（Creatinine，Cr）測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對肌酐測定試劑的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特征對注冊申報資料的內容進行充實和細化。如申請人認為有必要增加本指導原則不包含的研究內容，可自行補充。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料，相關人員應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準體系的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍 肌酐測定試劑用于體外定量測定人血清、血漿或尿液中的肌酐含量。本指導原則僅適用于采用肌氨酸氧化酶法，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫學實驗室進行肌酐定量測定所使用的臨床化學體外診斷試劑。基于其他方法的肌酐測定試劑盒可參照本指導原則，但應根據產品的具體特性確定其中的內容是否適用，若不適用，應另外選擇適合自身方法學特性的研究步驟及方法。

依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號），肌酐檢測試劑管理類別為Ⅱ類。

二、注冊申報資料要求 （一）綜述資料 血液中的肌酐來源包括從食物中攝取的外源性Cr（約占10%）和機體內生成的內源性Cr兩部分，血Cr幾乎全部經腎小球濾過進入原尿，并且不被腎小管重吸收；

機體內Cr每日生成量幾乎保持恒定。因此，血中Cr濃度穩定，測定血Cr濃度可反映腎小球的濾過功能。尿液肌酐由血液中肌酐經腎小球濾出，不被腎小管重吸收。血、尿肌酐同時測定可用于計算內生肌酐清除率，以評價腎小球濾過功能。

綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、生物安全性評價、研究結果的總結評價以及同類產品在國內外上市情況介紹等內容，其中同類產品上市情況介紹部分應著重從方法學、臨床應用情況、申報注冊產品與目前市場上已獲批準的同類產品之間的異同方面進行介紹。應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》的相關要求。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）主要原材料的選擇、制備、質量標準及試驗驗證研究資料；

質控品（如包含）、校準品（如包含）的原料選擇、制備、質控品定值過程及試驗資料；

校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗方法、數據及統計分析等詳細資料。

（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據，應包含產品的工藝流程圖和關鍵控制點；

反應體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本與試劑用量、反應條件（溫度、時間等）等研究資料。不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。

（四）分析性能評估資料 申請人應當提交產品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應包括具體的研究內容、試驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數據、統計方法、研究結論等詳細資料。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統的性能是否符合要求。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現，包括試驗時間、地點、檢驗人員、適用儀器、試劑規格和批號、所選用的校準品和質控品、臨床樣本來源等。

性能評估應至少包括試劑空白吸光度、分析靈敏度、準確度、精密度、線性區間、分析特異性和其他影響檢測的因素。此處僅描述了性能評估的常規方法，申請人亦可采用其它合理方法，對產品性能進行研究（如檢測限等）。

1.試劑空白吸光度 用生理鹽水或其他指定溶液作為樣本在37℃、制造商規定的波長、1cm光徑條件下，測試試劑，測試所得吸光度即為試劑空白吸光度測定值，測定結果應符合要求。

2.分析靈敏度 試劑盒測試已知濃度為（100±10）μmol/L的被測物時，記錄試劑在37℃、制造商規定的波長、1cm光徑條件下的吸光度變化值。換算為100μmol/L的吸光度變化，結果應符合要求。

3.準確度 準確度的評價包括：相對偏差和比對試驗等方法，優先選用相對偏差的方法 3.1相對偏差 建議優先選用國家參考物質或國際參考物質，合理設置2—3個濃度，將其作為樣本進行檢測，每個樣本重復測定3次，測試結果記為（Xi），按公式（1）分別計算相對偏差（Bi），如果3次結果都符合要求，即判為合格。如果3次結果中有2次結果符合，1次結果不符合要求，則應重新連續測試20次，并分別按照公式（1）計算相對偏差，如果大于等于19次測試的結果符合要求，即判為合格，準確度符合要求。

Bi=（Xi-T）/T×100% ………………………………..（1）式中：

Bi—相對偏差；

Xi—測量濃度；

T—參考物質標示值。

3.2比對試驗 采用已公開發布的參考方法或國內已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批待測樣本，從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統對樣本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和對比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質控要求后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。

4.精密度 4.1重復性 申請人應對重復性指標的評價標準做出合理要求，對可能影響重復性的主要變量加以考慮，除申報產品本身的影響外，還應對檢測儀器、操作者、地點、時間等要素進行相應的考慮。

重復性的評估可在線性范圍內選取低濃度和高濃度的樣本進行檢測，其中一個濃度樣本應為（100±10）μmol/L。在各種重復性條件下，分別重復測定樣本10次，計算10次測定結果的平均值（）和標準差（SD），根據公式（2）得出變異系數（CV），結果均應符合要求。

CV=SD/×100% …………………………….…..（2）式中：

CV—變異系數；

SD—10次測量結果的標準差；

—10次測量結果的平均值。

4.2批間差 用濃度為（100±10）μmol/L的待測樣本分別測試3個不同批號的試劑，每個批號測定3次，按公式（3）、公式（4）計算均值T和相對極差（R），相對極差應符合要求。

=…………………………………....（3）R=（max-min）/×100% ……………….....…（4）式中：

R—批間相對極差；

max—i的最大值，i=1、2、3；

min—i的最小值，i=1、2、3；

T—三批測量結果的總平均值。

5.線性區間 建立試劑線性區間所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的人血清（或其他人源樣本），且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。

建立一種定量測定方法的線性區間時，需在預期測定范圍內選擇7—11個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內選擇更多的濃度水平，然后依據試驗結果逐漸減少數據點直至表現出線性關系，確定線性區間。

劑量—反應曲線的線性可用接近線性區間下限的低濃度樣本稀釋接近線性區間上限的高濃度樣本，混合成多個稀釋濃度（xi），分別測試試劑盒，每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（5）計算線性回歸的相關系數（r）。相關系數應符合要求。

……………………………（5）稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。相對偏差或絕對偏差應符合要求。

6.分析特異性 6.1交叉反應：驗證易產生交叉反應的其他結構類似物，應至少驗證肌酸交叉反應情況。可采用純品物質分別添加到健康人樣本、參考區間附近樣本中的方式進行驗證。

6.2干擾物質：驗證樣本中常見的干擾物質對檢測結果的影響，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸等。待評價肌酐樣本濃度應至少包含臨近醫學決定水平（或正常參考區間上限）。使用醫學相關水平的干擾物質濃度（建議為潛在最大濃度）分別進行添加，確定是否產生干擾。如有干擾，梯度稀釋干擾物并進一步確定可接受的干擾物質的最高濃度水平，或產生干擾的濃度水平。應使用多份臨床樣本，每個樣本重復檢測不少于3次。申請人應描述干擾物質的種類，說明樣本的制備方法及待測物的水平，以及不產生干擾的驗收標準。

藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇何種藥物及其濃度進行，已有文獻報道羥苯磺酸鈣和酚磺乙胺對肌酐的測定有明顯的負干擾作用，申請人應提供這兩種藥物對檢測結果影響的研究資料。建議將研究結果在說明書中進行說明。

7.校準品的量值溯源和質控品的賦值（如產品中包含）校準品的研究應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》提供詳細的量值溯源性文件，內容應包括量值溯源的方法和可接受標準，以及各個層次的量值傳遞和確認過程，并充分考慮不確定度的影響，校準品應首選與臨床樣本相同或相似的基質，如存在差異，需要進行基質效應評估。質控品應提交在所有適用機型上進行的定值資料。

8.其他需注意問題 應當對多批產品進行性能評估，對結果進行統計分析。不同適用機型，應分別提交分析性能評估資料。如注冊申請中包含不同的包裝規格，需要對不同包裝規格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規格產品間存在性能差異，需要提交每個包裝規格產品進行上述項目評估的試驗資料及總結。如不同包裝規格之間不存在性能差異，需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規格之間的差別及可能產生的影響。

試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應對二者進行相關性研究以確認二者檢測結果的一致性。對于血漿樣本，申請人應對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及抗凝劑是否會干擾檢測結果。不同樣本類型如血清和尿液應分別進行分析性能評估。

（五）參考區間確定資料 提供參考區間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。如不同性別或不同年齡段的參考區間不同，應保證建立單個參考區間的樣本數量符合統計學要求，不同類型的樣本如血清和尿液的參考區間應分別制定。若引用針對中國人群參考區間研究的相關權威指南，應明確說明出處，提交文獻資料并說明引用依據，應采用一定數量的臨床樣本對該參考區間進行驗證。說明書【參考區間】的相應描述應與參考區間研究結論保持一致。

（六）穩定性研究資料 穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。

試劑的穩定性可參考YY/T 1579-2018《體外診斷醫療器械-體外診斷試劑穩定性評價》要求進行研究，包括實時穩定性、運輸穩定性和使用穩定性（包含在機穩定性、復溶和開瓶穩定性）等，申請人應至少提供3批試劑、多個時間點的實時穩定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結論等，研究應涵蓋產品的主要性能指標，申請人應至少能提供在實際儲存條件下超過聲稱有效期的評價資料。試劑的穩定性研究應注意選取代表性包裝規格進行研究（例如：校準品穩定性應選取最易受影響的最小裝量）。凍干劑型應提供復溶穩定性研究資料。

適用樣本的穩定性研究應包括說明書推薦的所有樣本儲存條件下的有效期驗證，可以在合理溫度范圍內選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行分析驗證，從而確認不同類型樣本的效期穩定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。樣本在不同儲存條件下的穩定性期限若有相關文獻中已明確說明，亦可作為依據。

試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料 根據《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號），肌酐檢測試劑可免于進行臨床試驗，申請人可依照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》開展評價。申請人如無法或不適于按照上述要求對產品進行臨床評價，則應按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求開展臨床試驗。

下面僅對臨床試驗中的基本問題進行闡述。

1.研究方法 選擇境內已批準上市的同類產品作為對比試劑，對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類型、檢測性能等方面應與試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）具有較好的可比性，與之進行對比試驗研究，證明考核試劑與已上市產品等效。

2.臨床試驗機構的選擇 應在至少兩家于醫療器械臨床試驗機構備案管理系統中備案的臨床試驗機構開展臨床試驗。臨床試驗機構試驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個試驗中，考核試劑和對比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案 臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床試驗方案。建議臨床前開展預試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內并由本實驗室承擔本試驗的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉試驗進程，尤其是數據收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床試驗都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各臨床試驗機構選用的對比試劑應保持一致，以便進行合理的統計學分析。另外，考核試劑的樣本類型應不超越對比試劑的樣本類型。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。

4.受試者選擇 臨床試驗受試者應來自產品預期用途所聲稱的適用人群。樣本中待測物濃度應覆蓋考核試劑線性區間，且盡可能均勻分布。總體樣本數不少于200例，異常值樣本比例應不低于試驗總量的30%，同時符合統計學要求。應明確樣本儲存條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應明確抗凝劑的要求。試驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣本時，注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響。

如果考核試劑同時適用于多個樣本類型，具有可比性樣本如血清、血漿，可進行同源性比對。不同樣本類型如血清、尿液樣本，建議分別進行臨床試驗。

5.統計學分析 對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，結合臨床試驗數據的正/偏態分布等情況，建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析，統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統計學差異。如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析、配對t檢驗等。考核試劑和對比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。在臨床試驗方案中應明確統計檢驗假設，即評價考核試劑與對比試劑是否等效的標準。

6.臨床試驗總結報告撰寫 臨床試驗總結報告應對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并包括必要的基礎數據和統計分析方法。具體撰寫內容應符合《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》的要求。

（八）產品風險分析資料 對體外診斷試劑產品壽命周期的各個環節，從產品設計開發、原材料的采購控制、生產、預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告。應當符合相關行業標準的要求。

風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容：

預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、特異性失效、穩定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯誤包括：生產者未按照生產流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組分、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產品說明書設置參數或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環境污染。

（九）產品技術要求 申請人應當在原材料質量和生產工藝穩定的前提下，根據注冊申請人產品研制、前期臨床評價等結果，依據國家標準、行業標準及有關文獻，按照《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》的有關要求，編寫產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。

下面就產品技術要求中涉及的產品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。

1.產品適用的相關標準 GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》 GB/T 29791.1—2013《體外診斷醫療器械制造商提供的信息標示第1部分：術語定義和通用要求》 GB/T 29791.2—2013《體外診斷醫療器械制造商提供的信息標示第2部分：專業用體外診斷試劑》 GB/T 26124—2011《臨床化學體外診斷試劑（盒）》 YY/T 1227—2014 《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》 YY/T 0638—2008《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性》 YY/T 1231—2014《肌酐測定試劑（盒）（肌氨酸氧化酶法）》 YY/T 1579—2018 《體外診斷醫療器械體外診斷試劑穩定性評價》 YY/T 0466.1—2016《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》 YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》 2.性能指標 產品性能指標應至少包括外觀、裝量、空白吸光度、分析靈敏度、線性區間、重復性、批間差、準確度、穩定性等，以上指標應至少符合YY/T 1231—2014《肌酐測定試劑（盒）（肌氨酸氧化酶法）》的要求。

校準品和質控品的性能指標（如產品中包含）應至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準確性、重復性、批內瓶間差和穩定性。凍干型校準品和質控品還應包括含水量和復溶穩定性。

（十）產品注冊檢驗報告 申請人應提交具有相應醫療器械檢驗資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告和產品技術要求預評價意見。若有適用的國家標準品、參考品，應當使用國家標準品、參考品進行注冊檢驗，并符合相關要求。

（十一）產品說明書和標簽 1.說明書 說明書承載了產品預期用途、檢驗原理、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》的要求，下面對肌酐測定試劑盒說明書的重點內容進行詳細說明。

1.1【產品名稱】 根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則，產品名稱通常由被測物質的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應能體現具體反應原理，建議參考分類目錄或行業標準。例如：肌酐測定試劑盒（肌氨酸氧化酶法）。

1.2【包裝規格】 注明可測試的樣本數或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進行表述。

1.3【預期用途】 應至少包括以下幾部分內容：

1.3.1說明試劑盒用于體外定量測定血清、血漿或尿液中肌酐的含量。

1.3.2肌酐異常情況常見于哪些疾病，同時應明確與目的檢測物相關的臨床適應癥背景情況，其升高或降低可能有哪些醫學解釋，說明相關的臨床或實驗室診斷方法等。

1.4【檢驗原理】 應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應結合產品主要組成成分、被測物和產物的關系進行描述：

如：樣本中的Cr在肌酐酶的催化下水解生成肌酸。在肌酸酶的催化下肌酸水解生成肌氨酸和尿素。肌氨酸在肌氨酸氧化酶的催化下氧化成甘氨酸、甲醛和H2O2，最后偶聯Trinder反應，比色法測定，反應形成的色素與肌酐的濃度成正比。反應式如下: 第一反應:消除內源性物質干擾反應 肌酸+ H2O 肌氨酸+尿素 肌氨酸+H2O +O2甘氨酸+甲醛+H2O2 第二反應:正式啟動反應 肌酐+H2O肌酸 肌酸+ H2O +O2肌氨酸+尿素 肌氨酸+H2O +O2甘氨酸+甲醛+H2O2 H2O2+4-氨基氨替比林+N-乙基-N-（2-羥基-3-丙磺基）-3-甲基苯膠（TOOS）醌類色素+5H2O 1.5【主要組成成分】 應明確以下內容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、數量、每個組成成分在反應體系中的比例或濃度。明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

如產品中包含校準品和質控品，應注明校準品的定值及其溯源性。應注明質控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。

1.6【儲存條件及有效期】 應明確未開封的試劑生產日期、實際儲存條件及有效期，開封后的在機穩定性或開瓶穩定性。凍干粉試劑應明確復溶穩定性。并應明確環境溫濕度、避光條件等。注：保存條件不應有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。

1.7【適用儀器】 應明確可適用的具體品牌、型號的生化分析儀器。

1.8【樣本要求】 重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存條件及保存期限，如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求（如：草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽對肌酐含量造成干擾，應避免使用）。如有尿液樣本，各廠家應對樣本測定給出具體方法，比如是否稀釋、稀釋方法等。應明確冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復室溫，可凍融次數。

當待測樣本存在脂濁、嚴重黃疸、溶血時，對本方法有干擾，應盡量避免此類樣本。

1.9【檢驗方法】 詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

1.9.1試劑配制方法、注意事項；

1.9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項；

1.9.3校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制；

1.9.4質量控制：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等；

1.9.5檢驗結果的計算：應明確檢驗結果的計算方法，若申請人聲稱超出線性區間的樣本可進行稀釋后測定，則應提供樣本的最大可稀釋倍數研究資料，說明稀釋液類型。

1.10【參考區間】 應注明所有適用樣本類型的正常參考區間，并說明參考區間確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區間”。

1.11【檢驗結果的解釋】 說明可能對檢驗結果產生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗。

1.12【檢驗方法的局限性】 1.12.1說明檢測結果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據。

1.12.2說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結果產生偏離，或測量結果還不能完全滿足臨床需要。如：存在的干擾因素，明確膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸及藥物等內、外源性干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。

1.13【產品性能指標】 至少應詳述以下性能指標：

1.13.1試劑空白吸光度；

1.13.2分析靈敏度；

1.13.3準確度；

1.13.4精密度（重復性和批間差）；

1.13.5線性區間（線性相關系數和線性偏差）；

1.13.6校準品、質控品性能。（如包含）1.14【注意事項】 應至少包括以下內容：

1.14.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

1.14.2本試劑盒僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學成分應說明接觸人體后產生不良的影響后果及應急處理措施。

1.14.3采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫學解釋，建議實驗室在發給臨床醫生的檢測報告中注明所用試劑特征（如參考區間或方法學）。

1.14.4有關人源組分的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測。但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

1.14.5樣本：對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

1.14.6其他有關肌酐測定的注意事項。

1.15【標識的解釋】 如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

1.16【參考文獻】 注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規范統一。

1.17【基本信息】 根據《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的相關要求編寫。

1.18【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】 1.19【說明書核準日期及修改日期】 2.標簽 標簽中的內容應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》，標簽中應至少載明：

2.1產品名稱和包裝規格；

2.2注冊人名稱、住所、聯系方式，進口醫療器械還應當載明代理人的名稱、住所及聯系方式；

2.3醫療器械注冊證號；

2.4產品批號；

2.5生產日期，使用期限或者失效日期；

2.6特殊儲存、操作條件或者說明；

2.7必要的警示、注意事項。

除以上內容外，應在標簽中明確“其他內容詳見說明書”，標簽中的內容不得多于說明書中的內容，并應當與說明書中的內容相符合。

三、審查關注點 （一）產品技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關行業標準的要求；

技術要求的格式是否符合《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的相關規定。

（二）產品說明書的編寫內容及格式是否符合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關內容是否符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標及結果是否支持產品技術要求的確定；

是否滿足本指導原則中各指標驗證的要求。

（四）參考區間確定使用的方法是否合理，數據統計是否符合統計學的相關要求，結論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑的穩定性研究方法是否合理，穩定性結論是否和說明書聲稱一致。

（六）產品風險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的要求。

四、編寫單位 重慶市醫療器械技術審評認證中心。