第一篇：有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則

附件 有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則 有源醫療器械可實現對疾病的診斷、預防、監護和治療等功能，為了在臨床使用中維持上述功能，醫療器械注冊申請人/注冊人需確定產品的使用期限。在該期限內，除了應保證產品安全使用，也應保證產品有效使用。同樣，在該期限內，即意味著產品采用的所有風險控制措施仍然有效，已知剩余風險依然在可接受范圍內。本指導原則旨在指導研究人員分析產品使用期限，指導醫療器械注冊申請人/注冊人提交有源醫療器械使用期限的注冊申報資料，同時指導審評人員對相關文件進行審查。

本指導原則是對有源醫療器械使用期限的一般性要求，注冊申請人應根據申報產品的特性提交注冊申報資料，判斷指導原則中的具體內容是否適用，不適用內容應詳述理由。注冊申請人也可采用其他滿足法規要求的替代方法，但應提供詳盡的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下，并參考了國外法規、指南和技術報告制定的。隨著法規和標準的不斷完善，以及認知水平和技術能力的不斷提高，相關內容也將適時進行修訂。

一、適用范圍 按照我國相關醫療器械法規關于產品使用期限及有效期的要求，醫療器械注冊申請人應在注冊資料中明確產品的使用期限并提供相關的驗證資料。本指導原則適用于有源醫療器械，既包括有源非植入類器械（醫療器械軟件除外），也包括有源植入類醫療器械。

二、基本定義 （一）有源醫療器械使用期限是指由醫療器械注冊申請人/注冊人通過風險管理保證產品安全有效使用的期限，在該期限內產品能夠維持其適用范圍。

失效日期是使用期限的終止，該時間節點之后，醫療器械的安全有效性將不能被保證。有源醫療器械使用期限自器械形成終產品之日起至失效日期止，既要考慮器械投入使用之前的時間段，也要考慮器械投入使用之后的時間段。

（二）有源醫療器械預期使用期限是指由醫療器械注冊申請人在上市前通過風險管理保證產品安全有效使用的預期期限，在該期限內產品能夠維持其適用范圍。

三、適用原則 有源醫療器械的某一安全相關特性或所聲稱的性能可能隨時間推移而退化，則該器械需提供“使用期限”。在分析產品可能退化的特性時，醫療器械注冊申請人/注冊人應考慮風險分析的結果及風險緩解措施。通過采取措施，保證在使用期限內產品的安全有效性能不會降低到不可接受的程度。醫療器械注冊人應在產品整個生命周期過程中通過風險分析動態評價產品的使用期限。當產品上市后在使用期限內未發生不可接受的風險，可維持上市前確定的預期使用期限；

或經重新評估，也可以按法規要求延長上市前確定的預期使用期限；

當產品上市后在使用期限內其安全有效性能降低到風險不可接受的程度時，相關責任方（醫療器械注冊人和/或使用機構）應評估該風險并采取相應措施。

如果器械旨在治療危及生命的疾病且性能易于退化（例如起搏器），則產品必須給出使用期限，且應保證在使用期限內失效率接近零。

四、評價方式 醫療器械注冊申請人/注冊人確定產品使用期限的方式一般有兩種，一種為醫療器械注冊申請人/注冊人根據評價或經驗預先設定使用期限，通過一種或多種方法進行驗證證明預先設定值的合理性；

一種為醫療器械注冊申請人/注冊人不預先設定期限值，通過一種或多種方法最終確定產品的使用期限。

五、評價路徑 評價路徑1為直接對產品進行驗證。可以對該產品進行使用狀態列舉，完整分析出臨床使用的情況，直接進行產品的實時老化試驗或者加速老化試驗等。試驗時需參考臨床使用頻率和強度、使用環境的要求。

評價路徑2為通過將產品（系統）分解為不同子系統/部件的方式進行評價。首先應詳細分析分解關系，在此基礎上通過不同的分解方式（如將產品分為關鍵部件及非關鍵部件和/或特征部件及非特征部件和/或可更換部件及不可更換部件和/或運動部件及非運動部件和/或電子部件及機械部件等）確定產品的使用期限（詳見圖1）。

六、影響因素 使用期限不僅與產品相關，也與產品的使用環境、使用產品上市前的預期使用期限的分析及上市后產品的監測、使用等過程中的其他因素相關（詳見圖2）。為了確定有源醫療器械的使用期限，應綜合考慮不同的影響因素。由于存在影響產品使用期限的因素有許多，醫療器械注冊申請人/注冊人可能無法控制所有因素，但如果考慮得當，可以使這些因素對產品性能的影響最小化。另一方面，沒有一套詳盡的標準適用于所有醫療器械，醫療器械注冊人應根據其生產器械的特點，分析影響該器械的因素。

有源醫療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關鍵部件、使用頻率和強度、運輸儲存及使用環境、清洗/消毒/滅菌、部件維護維修情況及商業因素等。注冊申請人可通過對上述因素的分析確定產品的預期使用期限。醫療器械注冊人應在產品整個生命周期過程中通過風險分析動態評價產品的使用期限。另外，在產品使用過程中，對產品的維修、維護和保養可能是必須的。

評價方法 產品（系統）列舉在臨床應用場景中影響設備使用期限的使用狀態 實時老化試驗 加速老化試驗 … 分析分解關系 不可更換部件 可更換部件 運動部件 非運動部件 電子部件 機械部件 … … 分析方法 加速/實時老化試驗；

經驗數據；

可靠性分析方法、模擬測試方法或其他理論及仿真計算；

… 特征部件 非特征部件 評價路徑1 評價路徑2 圖1 產品使用期限評價路徑 以下列出可能對產品使用期限產生影響的幾個因素：

（一）關鍵部件 有源醫療器械一般由多個部件組成，其中發揮重要作用，與產品預期用途息息相關的部件可作為關鍵部件。關鍵部件的使用期限一般影響整機的使用期限。在評估關鍵部件時，可能需要考慮以下方面內容：關鍵部件的安全有效性能（例如電介質強度、電阻、機械強度或電池電量等理化特性）是否會隨時間退化？關鍵部件之間是否存在相互作用，導致實施預期功能的能力發生退化？不同生產制造過程或生產制造過程的改變是否對關鍵部件長期使用性能產生影響？ 風險分析 產品監測 其他變量 使用狀態 高完善性元器件等關鍵部件 使用頻率和強度 運輸、儲存及使用環境 清洗消毒 部件維護維修情況 商業因素 … 預期使用期限 使用期限 上市前 上市后 確定預期使用期限 維持/延長 評估風險并采取措施 未導致不可避免風險 導致不可避免風險 包裝和滅菌 圖2 產品使用期限影響因素 圖2 產品使用期限影響因素（二）使用頻率和強度 在同樣的使用環境等條件下，臨床使用頻繁或者使用強度較高的產品，其使用期限通常要短于使用次數較少且強度較低的產品。

產品或部件的臨床參考使用頻率既可以包括使用次數，連續工作時長，也可以包括一系列的臨床應用場景，或是各種因素的組合。醫療器械注冊申請人/注冊人應按照臨床使用情況評估產品的使用頻率。

產品或部件使用期限的使用強度可包含產品臨床正常使用情況或極限使用情況，例如正常/最大功率運行，正常/最大電壓，正常/最大電流等情況，也可通過極限壓力測試對產品的使用強度進行驗證。

對有源植入式醫療器械，如果該醫療器械配有植入式電源，則隨機文件應提供有關信息以便估計當醫療器械被調整到醫療器械注冊申請人/注冊人規定的標稱設定值和調整到實際臨床應用最高消耗電流組合參數時電源的使用期限。

（三）運輸、儲存及使用環境 某些受環境影響大，容易老化的產品/部件，即使處于儲存階段放置不用也會減少其使用期限。另外，某些受運輸過程影響大的產品/部件，使用期限也可能會受影響。因此，評估產品和部件的使用期限時應考慮隨機文件中所述的極限運輸及儲存和使用環境條件，如溫度、濕度、空氣壓力、可見光照、其他輻射、振動、沖擊、堆碼等環境及機械條件對其帶來的腐蝕、老化、機械磨損或材料降解等影響。應保證產品的使用期限可滿足運輸、儲存及使用的要求。若通過風險分析后運輸、儲存及使用環境條件并不會對產品產生不利影響，則上述條件可不作為使用期限判定的重點內容。

（四）清洗消毒 產品的使用過程中可能會涉及清洗和消毒。該過程中的升溫或干燥程序以及化學物質殘留產生累積效應可能會對產品性能產生退化影響，醫療器械注冊申請人/注冊人應評估其對產品使用期限的影響。

（五）包裝和滅菌 不同的滅菌方式（蒸汽滅菌、環氧乙烷滅菌、射線滅菌等）和包裝方式對產品的使用期限會產生不同的影響。除了評估其對產品的影響，還需要考慮各自的滅菌有效期特性。如在醫療器械注冊申請人/注冊人滅菌環節/終端用戶滅菌環節應考慮滅菌工藝（方法和參數）等對產品使用期限的影響。

（六）部件維護維修情況 在考慮產品使用期限時，對產品的維修、維護和保養可能是必須的。應考慮產品的維修、維護及部件的更換等因素對產品使用期限的影響。

（七）商業因素 商業因素包括銷售策略、售后服務等，有些有源醫療器械的使用期限會根據該因素而確定。

七、評價方法 對產品的使用期限進行評價時，首先應制定評價方案，在方案中制定產品的采樣計劃，包括收集產品/部件的目的、選取產品/部件的數量及理由、選擇標準和要采樣的批次；

結合如第六部分所述的影響因素，明確使用期限評價時所采用的具體評估分析方法，其次應按照評價方案進行測試或通過其他過程得出結果，最終形成分析報告。

產品使用期限的具體評估分析方法包括：

（一）對產品/關鍵部件使用加速老化試驗（詳見附1）進行前瞻性研究，和/或用實時老化相關性進行驗證；

（二）使用本產品或同類產品的經驗進行匯總研究，其可能涉及樣本的測試、安裝使用情況、維修率或維修記錄、投訴歷史或公開文獻的研究等；

（三）對產品/關鍵部件的可靠性評估分析方法、模擬測試方法或其他理論及仿真計算方法。

以上方法均可以單獨或組合采用。也可以采用其他合理、科學的方法。

（一）不同部件的測試驗證 關鍵電子部件的使用期限分析可以依據可靠性預計或可靠性仿真等分析方法來評估。機械部件的使用期限分析可以采用壽命加速試驗或者直接進行臨床場景累計試驗。例如：預期機械臂在10年內伸縮10萬次，那么可以通過10萬次機械試驗之后觀察機械臂的狀態得出結論。進行加速試驗的部件，需制定加速試驗的理論模型，給出加速因子的計算方法。

（二）類比的原則 同類產品或者同類部件應是硬件結構基本一致，材料基本一致，電氣性能指標（電壓，功率，電流）接近，主要的工藝流程類似，工作環境和臨床參考使用強度接近的產品或部件。

1.如果通過對同類產品的類比分析來評價產品的使用期限需給出詳細的對比信息。

基本信息應包括：名稱，型號，規格或配置，注冊人。

技術信息應包括：關鍵技術指標和工藝特點。這些技術指標應符合實際情況，例如：電壓，功率，電流，適用的占空比，部分性能指標，主要的工藝名稱等。

基準條件信息包括：使用氣候環境（溫度，濕度，氣壓），機械環境（振動耐受特性，碰撞耐受特性），臨床參考使用頻率和強度等。

2.如果通過部件的類比分析來評價部件的使用期限時除了需要提供上述1中的信息外，還應給出部件的如下信息：

基本信息應包括：名稱，型號，規格或配置，生產企業。

技術信息應包括：關鍵技術指標和工藝特點。這些技術指標應符合實際情況，例如：電壓，功率，電流，適用的占空比，部件性能指標，接口規范。

基準條件信息包括：使用氣候環境（溫度，濕度，氣壓），機械環境（振動耐受特性，碰撞耐受特性），臨床參考使用頻率和強度等。

（三）經驗數據 可通過國內外上市同類產品的使用經驗數據分析推斷出申報產品的使用期限。使用已有的經驗數據進行使用期限估計時應考慮數據的如下特性：

1.真實性：市場數據應真實可靠；

2.充足性：達到聲明的使用期限的市場數據應足夠多、覆蓋足夠長的時間，以便統計分析；

3.無偏性：不能有偏向性或者選擇性的提供市場數據；

4.溯源性：數據應可溯源，且數據的追蹤鏈應是可靠的。

應提供具有上述特性數據的分布信息，給出置信區間。

八、使用期限的說明 按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）和《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局2014年第43號），醫療器械注冊申請人/注冊人應在研究資料、說明書及標簽等注冊文件中明確有源醫療器械的使用期限，同時應在產品的風險分析資料中考慮。若產品發生與使用期限相關的變更時，應重新考慮各因素對使用期限的影響。當醫療器械標簽由于大小受限而無法標明使用期限全部內容的，可在標簽中明確“其他內容詳見說明書”。

使用期限可以用時間段來表示，可以用使用次數來表示，也可以通過臨床使用情況將次數換算為時間段。使用期限應與產品的使用環境條件、使用頻率等影響因素同時給出。

在考慮產品使用期限時，對產品的維修、維護和保養可能是必須的。同時產品可用度和維修時間率應符合合理的要求。可用度不應太小，維修時間率不應太大。產品的維修、維護信息和可更換部件的更換方法應在隨機文件中予以說明。

醫療器械注冊申請人/注冊人應提供產品使用期限的分析報告（分析報告及舉例詳見附2）。若有關鍵部件，一般情況下應提供關鍵部件的使用期限，綜合評價產品的使用期限。針對具體產品的使用期限，除了考慮本指導原則的要求，應同時參考具體產品的指導原則提供相應資料。如申報X射線計算機體層攝影設備，應同時參考《X射線計算機體層攝影設備注冊技術審查指導原則》。

九、參考文獻 [1]FDA，Shelf life of medical devices，April，1991 [2]IEC 60601-1 Amd.1 Ed.3 Medical electrical equipment Part 1: General requirements for basic safety and essential performance [3]GB 16174.1-2015《手術植入物 有源植入式醫療器械 第1部分：安全、標記和制造商所提供信息的通用要求》 [4]GB/T 34986-2017《產品加速試驗方法》 [5]GJB/Z 299C-2006《電子設備可靠性預計手冊》 十、起草單位 國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心。

附1 方法介紹 以下方法作為參考：

一、加速壽命試驗。在進行合理工程、統計假設及不改變產品故障模式和故障機理的基礎上，利用與物理失效規律相關的統計模型對在超出正常應力水平的加速環境下獲得的可靠性信息進行轉換，得到試件在額定應力水平下可靠性特征的可復現的數值估計的一種試驗方法。每個加速模型都有其適用范圍，在選擇相應的加速模型時應考慮其適用于試驗應力的類型和試驗對象。

進行加速壽命試驗必須確定一系列的參數，包括（但不限于）：試驗持續時間、樣本數量、試驗目的、要求的置信度、需求的精度、加速因子、實際使用環境、試驗環境、加速因子計算、威布爾分布等。

加速因子是加速壽命試驗的一個重要參數。它是正常應力下壽命特征值與加速應力下產品壽命特征值比值，也可稱為加速系數，是一個無量綱數。加速因子反映加速壽命試驗中某加速應力水平的加速效果，即是加速應力的函數。

有源醫療器械的加速模型有多種，可參考GB/T 34986-2017《產品加速試驗方法》。

二、對有源植入物而言，大多數產品的設計使用壽命都為幾年。因此，在上市前以獲取準確的故障時間或使用壽命信息為目的的試驗常常是不可行的。公認的辦法是改變試驗環境（加速試驗），以縮短獲得信息所需的時間。只要符合下列條件，從這種試驗結果中可以得到在更良好環境下的醫療器械的壽命特性：

a）在加速環境下觀察到的故障與在使用狀態下的觀察到的故障其形式相同；

而且b）對從加速環境下的表現推斷出使用狀態下的表現能夠有一定程度的保證。

附2 分析報告格式及舉例 有源醫療器械使用期限分析評價報告格式 產品名稱：

型號規格：

完成單位及人員簽名：

完成時間：

一、目的 應說明本報告遵照的法規、標準依據，涉及的范圍（包括產品及型號）和驗證的內容。

二、評價方式 驗證醫療器械注冊申請人/注冊人預先設定的使用期限/生產企業使用何種方式確定產品的使用期限。

三、評價路徑 四、影響因素分析 五、評價方法概述 產品（系統）/子系統/部件名稱 影響因素 型號 屬性 分解關系類型（如適用）使用期限/ 故障率 評價方法 評價完成單位 使用期限內是否導致不可接受風險 下級子系統/部件名稱 自主研發/外購件/...關鍵部件/非關鍵部件；

特征部件/非特征部件；

可更換部件/不可更換部件；

運動部件/非運動部件；

電子部件/機械部件/...加速/實時老化試驗；

經驗數據；

可靠性分析方法、模擬測試方法或其他理論及仿真計算；

… 具體評價過程詳見附件 是/否（采取措施詳見風險分析報告）六、結論 綜合上述分析，通過何種評價方式得出產品的使用期限。在何種隨機文件中體現。

附件：相關驗證資料。

有源醫療器械使用期限分析評價報告舉例 有源醫療器械使用期限分析評價報告 產品名稱：X射線計算機體層攝影設備 型號規格：A 完成單位及人員簽名：

完成時間：

一、目的 本報告依據XX法規、標準依據制定完成，旨在驗證型號為A的X射線計算機體層攝影設備的使用期限。

二、評價方式 預先設定型號為A的X射線計算機體層攝影設備的使用期限為X年，通過試驗和分析驗證上述內容。

三、評價路徑 將產品拆分為可更換部件和不可更換部件，通過評價最終確定產品的使用期限。

四、影響因素分析 使用頻率：每天檢查患者數為120例，則每年檢查患者數為30000例（120例*250工作日=30000例）。

使用環境：掃描室：環境溫度范圍、相對濕度范圍、大氣壓力范圍；

操作室：環境溫度范圍、相對濕度范圍、大氣壓力范圍......五、評價方法概述 參照下表所示方式，結合正文第七部分內容，總述在分析本產品使用期限過程中所用的評價方法。

產品（系統）/子系統/部件名稱 影響 因素 型號 屬性 分解關系類型 使用期限/ 故障率 評價方法 評價完成單位 使用期限內是否導致不可接受風險 子系統1：掃描架 準直系統 使用頻率和強度 X 自主研發 可更換部件 X年 加速老化試驗報告，見附件1 生產 企業 否（采取措施詳見風險分析報告）滑環 使用頻率和強度 Y 外購件 不可更換部件 X年 疲勞測試報告，見附件2 供應商 否（采取措施詳見風險分析報告）探測器 使用頻率和強度 Z 自主研發 可更換部件 X年/輻射熱損傷 仿真計算報告，見附件3 生產企業 否（采取措施詳見風險分析報告）高壓發生器 維護維修情況 A 外購件 可更換部件 何條件下的故障率X% 可靠性分析報告，見附件4 供應商 否（采取措施詳見風險分析報告）球管 曝光條件 B 外購件 可更換部件 何條件下的曝光次數 類比分析報告，見附件5 供應商 否（采取措施詳見風險分析報告）...六、結論 綜上分析，在考慮了何種影響因素、采用了何種評價方法的情況下，經風險分析，本產品在何種條件下的使用期限可達X年。在何種隨機文件中體現。

附件（一）加速老化試驗測試報告（二）疲勞測試報告（三）仿真計算報告（四）可靠性分析報告（五）經驗數據類比分析報告（六）風險分析報告

第二篇：醫療器械產品受益-風險評估注冊技術審查指導原則（2019年）

附件2

醫療器械產品受益-風險評估注冊技術審查

指導原則

本指導原則旨在為審評機構在醫療器械上市前申報和審評過程中需要進行受益-風險評估時應考慮的主要因素。通過受益-風險評估表，列出統一的申請/審評考慮因素，有利于提高上市前評審過程的可預測性、一致性和透明度。

本指導原則是供審評機構使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規及當前認知水平下制定的，隨著法規的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、范圍

本指導原則闡釋了審評機構在醫療器械技術審評過程中需要進行受益-風險評估時應考慮的主要因素。在受益風險權衡不易時，起工具作用，必要時啟用。本指導原則中討論的概念適用于從設計到銷售的醫療器械全生命周期過程。因此，在設計、臨床前測試、臨床評價、設計變更等階段，注冊申請人可以考慮本指導原則中規定的受益-風險因素。

二、受益-風險評估中考慮的因素

（一）器械受益的評估

可能的受益：通過單獨或總體考慮以下因素進行評估：在器械的預期用途范圍內，包括目標人群范圍內，考慮可能受益的以下各因素。這些評估因素的內容是提示性的，通過這些因素或方法從數據中得出推論，而非提供器械相關數據要求。

1.受益的類型

包括但不限于器械對臨床應用、患者健康及目標人群中患者滿意度的影響（如改善患者自理能力、提高生活質量、功能恢復、提高生存率、預防功能喪失以及改善癥狀等）。這些指示臨床受益的終點通常可以直接測量，但在某些情況下可能需要使用經過驗證的替代終點證明。對于診斷器械，可能需要按照器械的公眾健康受益評估，因為此類器械能夠識別特定的疾病并由此預防疾病的傳播，預測將來疾病的發生，提供疾病的早期診斷，或者識別該給定療法更可能受益的患者。

2.受益的大小

根據特定評價終點或評估是否達到了預定的健康閾值等評估受益，通常使用臨床評分量表。通過評分量表測定的改變、終點改善或惡化、參與者健康情況改變等，我們可以評估患者受益的大小。同時考慮不同人群受益大小的變化。

3.受益的概率

根據提供的數據，有可能預測哪些患者將會受益。數據可能表明，在目標人群中只有小部分患者受益，或者在整個目標人群患者中某種受益經常發生。另外也有可能的是，不同的患者亞組獲得的受益不同，或同種受益的程度不同。如果可以識別亞組，則指定器械適用于該亞組患者。此外，在權衡受益和風險時應同時考慮受益和風險的大小和概率。與大部分參與者獲得小的受益相比，小部分參與者獲得大的受益可能導致不同的判定結果。舉例來說，對于某種大的受益，即使僅有少數人獲益，也可判定其受益大于風險；對于小的受益，除非受益人群眾多，否則不可判定受益大于風險。

4.效果的持續時間

有些治療方法是治愈性的，有些需要長期重復治療。一般來講，治療效果的持續時間可能會直接影響其受益的確定。必須長期重復的治療可能引入更大的風險，或者受益可能會隨著治療的重復而逐漸減弱。

（二）器械風險的評估

應綜合考慮以下因素評估可能的風險／傷害的程度：

1.與器械使用有關的不良事件的嚴重度、類型、數量和發生率

（1）器械相關的嚴重傷害-因使用器械引起，有下列情況之一者視為嚴重傷害：危及生命；導致機體功能的永久性傷害或者機體結構的永久性損傷；必須采取醫療措施才能避免上述永久性傷害或者損傷。

（2）器械相關的非嚴重傷害-因使用器械引起，且不符合嚴重傷害的其他傷害。

（3）使用中的并發癥-不屬于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的傷害。舉例來說，由于器械植入而引起的麻醉相關的并發癥。對于體外診斷器械產品，采集人體樣本所帶來的風險也應予以考慮。

2.不良事件的概率

預期使用人群中，預計將會遭遇傷害事件的人數比例。在概率計算過程中應考慮該事件是發生一次還是多次。

3.不良事件的持續時間

有些器械可能會導致暫時的、輕微的傷害；有些器械可能會導致重復但可逆的傷害；而有些器械可能會導致永久性的、不可逆的傷害。審評機構將考慮傷害的嚴重性及其持續時間。

4.假陽性或假陰性診斷結果引起的風險

假陽性和假陰性相關風險可以是多種的。舉例來說，如果某種診斷器械給出了假陽性結果，患者可能接受不必要的治療（并導致伴隨該治療出現的所有風險），或可能被誤診某種嚴重疾病。如果診斷器械給出了假陰性結果，患者可能無法接受有效治療（并由此錯過治療帶來的受益），或未被得出正確的疾病診斷。

還應考慮使用某種器械可能引起的不同類型傷害事件的數量，以及它們累積產生的影響的嚴重性。當多個傷害事件同時發生時，將產生更大的累積影響。舉例來說，一個傷害事件在單獨發生時被視為輕微影響，但當它與其他傷害事件一同發生時，則可能對患者產生重大的累積影響。

（三）在評估器械可能的受益和風險時考慮的其他因素

1.不確定性

器械受益和風險的確定程度是評估受益-風險時應考慮的一個因素。諸如臨床試驗設計不合理、實施質量不佳，或者數據分析不充分等因素，可能導致研究結果的確定性降低。此外，對于在試驗設計中無法對研究者和參與者設盲的器械類型，有時很難區分真實效果和安慰劑效應；研究結果的可重復性、分析方法的確認、其他類似研究的結果，以及研究是否為同類首次或獨立研究等因素都會影響確定性水平；試驗結果對預期治療和使用人群的可推廣性非常重要。舉例來說，如果該器械使用者需要經過深層次培訓或達到專業化水平，則試驗結果可能并不適合推廣到更廣泛的醫生群體；如果該器械預期用于診斷亞組人群的某種疾病，則可能無法推廣到一般人群。總之，考慮臨床試驗人群對預期的適用人群的代表性非常重要。

2.以患者為中心的評估和患者報告結局

以患者為中心、經過驗證的的衡量標準，例如與健康有關的生活質量指標和其他患者報告結局（如患者疼痛或身體機能的評級或評分），可幫助患者和醫務人員討論和決定治療方案，并且可以作為產品受益方面的證據。這類型衡量標準可以使醫生站在患者角度，更好地量化器械產生的影響，并幫助患者在了解更多信息的情況下做出決定。

3.疾病的表征

疾病的治療或診斷情況、臨床表現、對患者的影響方式、診斷后是否需要治療、如何治療、病史及治療進展（如病情是日漸好轉還是惡化，預計其概率分別是多少）等均為審評機構進行疾病表征以及確定受益與風險時考慮的重要因素。

4.患者的觀點

如果風險是可識別、可確定的，患者的風險接受水平會存在差異，而這種差異將影響患者個體決定，即與可能獲得的受益相比，風險是否可接受。在做出批準受益風險決策時，審評機構發現相當一部分患者對受益與風險的觀點表現為愿意承受非常高等級的風險以獲得可能的受益，尤其是該受益可以改善生活質量的情況下。在風險和受益難以評估的時候，患者的觀點有助于審評員做出最終決策。不僅是單方面評估，患者偏好的評估還應考慮患者是否愿意使用器械，是否愿意接受風險以換取可能的受益，以及評估患者如何權衡不同治療方案的風險與受益。

患者偏好研究可以提供患者如何評價受益與風險的觀點。在眾多治療的結果或其他特征中，患者對特定方案或選項的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進行定性定量的評估，即為患者偏好信息。審評機構還可以考慮看護人（例如父母）和醫務人員對特定器械的受益風險評估的相關性的偏好。

與患者風險承受能力和其它以患者為中心的評估標準的設定將視情況而定。考慮因素包括疾病的性質、狀況、現有可采用的治療手段，以及其受益風險。

在評估這些數據時，有些患者為實現較低的受益愿意承擔非常高的風險，而其它患者則更加排斥風險。因此，在確定器械是否有效時，審評機構將考慮構成患者觀點中有意義的受益的因素，因為某些患者可能比其他患者更重視受益。應注意，如果某種器械對所有適用的患者來說，可能的風險均超過可能的受益，則審評機構將判定使用該器械本身是不合理的。

患者偏好信息可以顯示大多數患有特定疾病或處于特定病情的患者會考慮接受的受益風險情況。很多因素都可能影響患者對受益風險的看法，包括：

（1）疾病或病情的嚴重度

患有非常嚴重疾病的患者（如危及生命的疾病）可以承受更大的風險。對于診斷器械，患者個體可能更排斥與嚴重疾病假陰性診斷相關的風險。

（2）疾病的長期性

某些慢性疾病的患者，已經適應了所患疾病及其對日常生活的影響，因此他們可承受的風險較低，且要求獲得更大的治療受益；而某些患有嚴重慢性疾病的患者可以承受更高的風險以獲得較小的受益。

（3）替代治療/診斷

如果沒有其他治療/診斷方案可供選擇，即使受益較小，患者也可能愿意承受更大的風險。

5.可供選擇的替代治療或診斷

在做出關于受益風險的判定時，審評機構將考慮是否已經批準了用于該適用范圍和患者人群的其他治療方案或診斷方案（包括非器械治療方法）。

在考慮其他療法時，審評機構將考慮其治療效果如何；已知存在的風險；在現行醫療實踐中的應用；受益風險情況；以及可用的替代方案如何滿足患者和施治者的需求。受益風險對于具有明確受益的高風險器械，如果其治療對象尚無可用的替代治療方案，審評機構將考慮患者因無器械獲批而無法接受治療所面臨的風險。舉例來說，即使一種新器械帶來顯著受益的可能性較低，但如果沒有其他可用的替代治療方案，且可能的受益超過可能的風險，審評機構仍有可能批準該產品。

6.風險降低和適應癥限制

在適當的情況下，使用風險降低措施能夠降低傷害事件發生的概率并改善受益風險狀況。最常用的風險降低方式是在說明書、標簽中包含恰當的信息（例如警告信息和預防措施等），或者限定產品的適用范圍。有些傷害可以通過其他形式的風險控制措施降低，包括培訓和患者告知信息。對于體外診斷器械，可以采用補充診斷試驗以降低風險。

7.上市后數據

器械在真實世界環境中的使用情況可以更好地體現器械的受益風險。在做受益風險的判定時，審評機構可以考慮將收集上市后數據作為證明風險控制措施有效性的方法，也可作為某種器械或特定患者人群的受益風險的附加信息。

這類研究或器械用于真實世界后獲得的數據可能改變特定器械的受益風險情況，尤其當其識別出了新風險、確認特定的風險已被降低、識別出最有可能發生不良事件的患者、或者更具體地區分出不同患者亞組對器械的響應。

8.解決臨床需求的新技術

在評估受益和風險時，審評機構將考慮器械是否采用了突破性技術，并解決了尚未被滿足的醫療需求。滿足以下條件時視為器械解決了尚未被滿足的醫療需求：與現有技術相比臨床上有顯著優勢，與現有療法相比臨床有顯著受益，與現有療法相比帶來更低風險，或者提供了沒有可用替代方案的治療或診斷方法。

解決臨床需求的新器械，往往其受益可能相對較小，即使申請人只能證明相對較小的可能受益，仍可認為該新器械具有合理的安全性和有效性。此外，創新技術的開發將來可以為患者提供額外的受益。隨著器械的持續改進，其受益風險狀況可能會發生變化（例如受益可能增加或風險可能降低），預期的安全性和有效性也可能發生變化，與初始器械相比，改進后的器械可能更具優勢。在這些情況下，為了鼓勵創新，與大多數已經確定的技術相比，在對創新器械的受益風險評估中可以接受更大的不確定性，尤其是在可替代方案有限的情況下。

三、術語和定義

1.嚴重度（severity）

危險（源）可能后果的度量。

2.患者偏好信息（Patient

preference

information，簡稱PPI）

在眾多治療的結果或其他特征中，患者對特定方案或選項的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進行定性定量的評估。

3.患者報告結局（patient-reported

outcome，簡稱PRO）

通常為患者自身健康狀況相關的數據或信息，直接源自患者或受試者本人，而無需經過臨床醫生或任何其他人員的校正或解讀。PRO數據可通過患者自我評估獲得，也可通過他人詢問來進行評估和記錄，但評估者應僅記錄患者的直接反應。

四、編寫單位

遼寧省藥械審評與監測中心

附錄：A

受益-風險評估表

B

假設性示例

C

基于受益-風險評估的實例

附錄A

受益-風險評估表

以下內容，請結合產品的特性判斷，對適用項進行填寫。“考慮的問題”是提示性的，不需要逐條解答。

因素

考慮的主要問題

評價記錄

器械受益的評估

1.受益的類型

a)

評價了哪些主要終點（替代終點）?

b)

評價了哪些次要終點（替代終點）?

c)

患者如何看待受益價值？

注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質量、輔助功能恢復，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

2.受益的大小

a)

對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：

i.每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i.按照該衡量方法，受益大小如何?

3.受益的概率

a)

這項研究是否能夠預測哪些患者將會受益?

b)

預期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總人口的小部分受益，這些患者如何看待受益價值？

4.效果的持續時間

a)

如果相關，治療效果的持續時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。

b)

受益的持續時間對于患者是否有價值?

器械風險的評估

5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數量和發生率：

1)

器械相關的嚴重傷害

該產品有什么器械相關的嚴重傷害的不良事件?

2)

器械相關的非嚴重傷害

該產品有什么器械相關的非嚴重傷害不良事件?

3)

使用中的并發癥

患者會面臨的其他使用中的并發癥?

6.不良事件的概率

a)

在預期使用人群中發生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個不良事件的發生概率是多少?

c)

在上述預期中，評估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風險?

7.不良事件的持續時間

a)

不良事件會持續多長時間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對不良事件，應采取什么樣的應對措施？

8.假陽性或假陰性診斷結果引起的風險

a)

假陽性結果的后果是什么?

b)

假陰性結果的后果是什么?

c)

這是相關疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

評估器械可能受益和風險時考慮的其他因素

9.不確定性：

1)

臨床研究設計的質量

臨床研究數據的可靠性如何?

2)

臨床研究實施質量

a)

臨床試驗是如何設計，實施和分析的?

b)

是否有缺失數據?

3)

臨床研究結果分析的可靠性

a)

研究結果是否可重復?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結果的其他臨床研究?

4)

臨床研究結果的可推廣性

臨床研究結果是否可以應用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?

10.以患者為中心的評估

器械受益和風險是否包括對生活質量造成的影響（與健康相關）?

11.疾病的表征

a)

患病會給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發展?

12.患者的觀點：

1)

患者偏好信息對風險和受益的考慮

a)

申報器械對患者最重要的受益是什么?

b)

申報器械對患者影響最大的風險是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風險來換取可能帶來的受益?

e)

現有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產品風險評價?

f)

現有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風險-受益之間的權衡？

2)

患者偏好信息相關性和可理解性

a)

每項風險是否可識別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風險和風險發生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發生的可能性?

3)

患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預期患者?如果沒有，請具體說明現有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i.不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對替代療法的承受性如何?

i.不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會帶來哪些風險？

風險降低和適應癥限制

a)

是否有降低風險的手段（包括將適應癥限制在受益大于風險的亞組中）？例如使用產品說明書或標簽，組織培訓，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風險的手段?

15.上市后數據

a)

市場上是否還有其他類似適應癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發生率是否與申報器械的預期發生率相似?

b)

已有的上市后數據是否會改變已上市同類產品的風險受益評估?

c)

根據上述風險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?

i.醫療器械的長期性能表現

ii.培訓項目的有效性或使用者使用器械的偏好

iii.亞組人群（例如兒童、女性）

iv.罕見的不良事件

d)

是否有理由預計申報器械的“真實世界”性能表現和上市前的表現有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準的數據可以推遲到上市后收集?

16.解決臨床需求的新技術

這個器械解決的醫療需求多大程度能通過現有治療方法滿足?

受益總結

風險總結

其他因素總結

附錄B

假設性示例

示例1

申報產品為一種用于治療嚴重慢性疾病的植入式器械。目前尚無其他治療方案可治愈此類疾病。在臨床確定性試驗中，進行了單臂研究。研究的主要終點是受益的程度，例如，該研究器械與現行的標準治療方法相比較，能夠減輕受試者癥狀的效果。

臨床研究結果如下：

受益：基于臨床研究結果分析，患者植入該器械可能所獲得實質受益的概率為75%。研究已達成其主要臨床終點。一般而言，患有該嚴重慢性疾病的患者，如果身體能夠保持良好行動機能，預期壽命往往較長。

然而，受試者的隨訪期僅為一年，因此無法確定受益的可持續時間。

風險：臨床研究結果顯示，植入器械后，不良事件的發生率低于3%。然而，所有需采用外科手術植入的器械均有其風險。就本案例而言，從文獻中可知，該器械的外科植入手術并不是常規手術，死亡率為1%。此外，永久性植入物通常終生留在患者體內，并難以移除，從而可能帶來額外的風險。即使是在器械未啟動的停用情況下，其仍為植入狀態，并且仍然存在斷裂、機械故障或不良生理反應的風險（概率低于3%）。

其他因素：

不確定性：受試者癥狀改善的機理難以識別，外科植入手術是否對改善起到了促進作用也難以判斷。受試者的隨訪期僅為一年，難以確定長期受益。患者植入器械后可能獲得受益的概率僅為75%。

患者的觀點：申請人提供的數據顯示，即使受益率僅有75%，大多數患者在考慮到癥狀的嚴重程度，且無有效可替代治療方案的情況下，愿意承擔植入器械的風險。

風險降低：植入和移除（如需要）器械的外科手術是有風險的，但如果要求由專業臨床醫師進行手術，風險可以被降低。

批準/不批準的綜合考量：患者受益率相當高（預期使用人群的受益率約為75%）。在這個案例中，由于不能確定必然受益的患者，所以無法選擇將該器械的適用人群限制在必然受益的患者。此外，植入器械具有重大風險，且研究結果仍具有一定的不確定性。然而，對于可能獲益的目標人群來說，為了能夠緩解癥狀、改善生活質量，有些患者已經表達了愿意接受相關風險的意愿。而且，盡管風險確實存在，但如果僅允許專業臨床醫師操作，可以在一定程度上降低風險。最后，該器械所治療的嚴重慢性疾病的替代治療方案極其有限。因此，該器械很可能會獲得批準。

假設示例1的工作表

因素

考慮的主要問題

評價記錄

器械受益的評估

1.受益的類型

a)

評價了哪些主要終點或替代終點?

b)

評價了哪些次要終點或替代終點?

c)

患者如何看待受益價值？

注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質量、輔助功能恢復，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

減輕癥狀。

改善行動機能。

延長患者預期壽命。

2.受益的大小

a)

對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：

i

每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i

按照該衡量方法，受益大小如何?

有效減輕患者的癥狀。

3.受益的概率

a)

這項研究是否能夠預測哪些患者將會受益?

b)

預期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總人口的小部分受益，這些患者如何看待受益價值？

一旦器械上市銷售，患者有75%的概率（預測概率）可以受益。

受益的患者對器械非常認可。患者重視獲得受益的機會。

4.受益的持續時間

a)

如果相關，治療效果的持續時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。

b)

受益的持續時間對于患者是否有價值?

僅隨訪一年。

行動機能改善的患者的預期壽命可能更長。

患者認可受益，即使受益僅維持一年。

器械風險的評估

5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數量和發生率：

1)

器械相關的嚴重不良事件

該產品有什么器械相關的嚴重不良事件?

與永久植入性器械有關的已知風險。器械斷裂、機械故障或不良生理反應。

如需要，移除器械將比較困難。

2)

器械相關的一般不良事件

該產品有什么器械相關的一般不良事件?

不適用

3)

使用中的并發癥

患者會面臨的其他使用中的并發癥?

器械的外科植入手術并不是常規手術，且具有較高風險。

6.不良事件的概率

a)

在預期使用人群中發生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個不良事件的發生概率是多少?

c)

在上述預期中，評估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風險?

低。

外科手術的死亡率為1%。

植入器械后不良事件的發生率低于3%。

器械斷裂、機械故障或不良生理反應相關的不良事件的發生率低于3%。

7.傷害事件的持續時間

a)

不良事件會持續多長時間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對不良事件，應采取什么樣的應對措施？

與器械有關的不良事件將在器械植入期間持續存在，但在器械移除后這些事件是可逆的。

8.假陽性或假陰性診斷結果引起的風險

a)

假陽性結果的后果是什么?

b)

假陰性結果的后果是什么?

c)

這是相關疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

不適用

評估器械可能受益和風險時考慮的其他因素

9.不確定性：

1)

臨床研究設計的質量

臨床研究數據的可靠性如何?

臨床研究設計和執行情況良好，但隨訪期僅持續了一年。

2)

臨床研究實施質量

a)

臨床試驗是如何設計，實施和分析的?

b)

是否有缺失數據?

可能存在問題：數據缺失。

3)

臨床研究結果分析的可靠性

a)

研究結果是否可重復?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結果的其他臨床研究?

存在數據缺失，但執行了敏感度分析，并且結果相對可靠。

4)

臨床研究結果的可推廣性

臨床研究結果是否可以應用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?

器械應由專業臨床醫師操作。

10.以患者為中心的評估

器械受益和風險是否包括對生活質量造成的影響（與健康相關）?

患者高度重視該治療方法，因為沒有其他有效的替代治療方案，并且該治療方法有可能改善患者的總體生活質量。

11.疾病的表征

a)

患病會給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發展?

疾病非常嚴重并且會影響患者的生活質量和行動能力。疾病是慢性且不可治愈的。

12.患者的觀點：

1)

患者偏好信息對風險和受益的考慮

a)

申報器械對患者最重要的受益是什么?

b)

申報器械對患者影響最大的風險是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風險來換取可能帶來的受益?

e)

現有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產品風險評價?

f)

現有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風險-受益之間的權衡？

為了獲得受益，患者愿意承擔植入器械的風險，因為其癥狀很嚴重，且沒有其他有效的替代治療方案。

2)

患者偏好信息相關性和可理解性

a)

每項風險是否可識別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風險和風險發生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發生的可能性?

3)

患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預期患者?如果沒有，請具體說明現有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對替代療法的承受性如何?

i不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會帶來哪些風險？

有替代治療方案，但對接受該器械治療的患者無效。

風險降低和適應癥限制

a)

是否有降低風險的手段（包括將適應癥限制在受益大于風險的亞組中）？例如使用產品說明書或標簽，組織培訓，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風險的手段?

僅限專業臨床醫師使用該器械。

15.上市后數據

a)

市場上是否還有其他類似適應癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發生率是否與申報器械的預期發生率相似?

b)

已有的上市后數據是否會改變已上市同類產品的風險受益評估?

c)

根據上述風險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?

i.醫療器械的長期性能表現

i.培訓項目的有效性或使用者使用器械的偏好

ii.亞組人群（例如兒童、女性）

iii.罕見的不良事件

d)

是否有理由預計申報器械的“真實世界”性能表現和上市前的表現有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準的數據可以推遲到上市后收集?

市場上有針對不同適應癥的類似器械，得以借此推測其長期不良事件發生率，例如器械斷裂。

可以在上市后評價器械的長期表現，例如受益的持續時間和長期（1年以后）不良事件發生率。

如果器械是由專業臨床醫師遵照守說明書、標簽的要求進行操作，那么“真實世界”的性能表現應與上市前類似。

獲得上市后信息之后，可以對培訓的效果進行評估（和改進）。

16.解決臨床需求的新技術

這個器械解決的醫療需求多大程度能通過現有治療方法滿足?

不適用

受益總結

風險總結

其他因素總結

75%的概率改善患者的移動性和生活質量。

需要外科手術的永久植入式器械。患者有25%的概率不能獲得受益。嚴重的不良事件包括死亡、器械斷裂、機械故障或不良生物反應。

患者愿意接受風險，因為能夠獲得實質性受益的概率較高。通過限制僅由專業臨床醫師使用器械，可以降低風險。

結論

可能受益是否大于可能風險？

是。適用人群沒有有效的替代治療方案，且病情嚴重。患者顯著改善生活質量的概率為75%。患者愿意承擔風險，即使無法確定是否能夠獲得受益，因為一旦受益，則必然是重大受益。這些患者已經嘗試過替代治療方案，但均無效，因此，他們不會因為受益不明確而放棄有效治療的方案。最后，與該器械有關的風險，盡管嚴重，但并不高于類似治療方案。

示例2

申報產品為一種新型記憶替代性器械，預期用于治療癡呆和記憶障礙性疾病。該產品為永久植入式器械，且患者必須接受大腦切除術以使該器械能夠正常工作。患者的所有記憶將被下載到計算機芯片上，進而通過該芯片實現該器械的功能。患者一旦植入該器械，其保留的所有剩余記憶均將丟失。

受益：該器械的臨床試驗表明，癡呆早期的受試者植入該器械后有顯著改善，而癡呆晚期的受試者則改善較小。如在大部分記憶仍完好時植入該器械，受試者可體驗到最大化的受益，其整體生活質量也有所提高。由于該臨床試驗涵蓋了兩個亞組人群，即疾病早期和晚期的受試者，基于該試驗結果推測，如器械獲準上市，處于疾病早期的患者人群可能獲得顯著的改善，而處于疾病晚期的患者人群則可能僅獲得極小的改善。

風險：植入該器械，患者需接受高風險的外科手術。手術過程通常只有接受過特定培訓的神經外科醫生方可執行。即使如此，基于既往臨床研究和文獻數據，此類外科手術本身的嚴重不良事件的風險概率約為8%。此外，針對該器械的臨床試驗結果顯示，患者可能發生的不良事件包括：部分肢體麻痹、失明、運動能力喪失、眩暈以及失眠癥（預期發生率為1%）；非嚴重不良事件包括一過性人格改變、情緒波動、以及言語不清（預期發生率為5%）。

其他因素：

不確定性：針對該器械開展的臨床試驗中，納入的符合入組標準且自愿參加的受試者數量較少，但該試驗的設計和執行情況良好，數據結果可靠。試驗結果具有可推廣性。該試驗結果提示，記憶丟失早期的受試者可能獲得最好的效果。

患者的觀點：由于該產品預期治療的疾病（癡呆和記憶障礙性疾病），對患者的生活質量具有嚴重影響，且考慮到阿茲海默癥病程進展的特點，部分患者及其監護人員為了獲得癥狀改善、減輕疾病發展至晚期可能造成的家庭的負擔，通常能夠承受更高的風險，甚至可以接受發生嚴重不良事件的風險。而其他患者，例如老年患者，可能對類似風險的接受程度偏低。

對于疾病進展至晚期、癥狀更嚴重的患者，使用該器械的潛在獲益較低。且由于此類患者處于疾病晚期，認知功能障礙更為嚴重，其風險承受能力往往難以評估。

可供選擇的替代治療或診斷：目前尚無可用的替代治療方案。

風險降低：與該器械有關的風險較大。通過限定手術操作者必須為接受過特定培訓的外科醫生，可以在一定程度上降低與器械植入和移除（如需要）過程相關的風險，但與人格改變相關的風險無法降低或預測。還可以通過以下方法來降低風險：限定該器械預期適用于處于疾病早期、更可能獲益的患者，并且在說明書、標簽中引用臨床試驗的數據來說明癥狀越嚴重的患者，植入該器械后的獲益可能越低。

解決臨床需求的新技術：目前尚無其他可用的類似技術。未來對于該器械的進一步改進可能使得其適用于治療其他更多類型的影響認知功能的疾病。此外，目前尚無其他治療方法能夠為目標人群帶來與該器械相似的受益。

批準/不批準的綜合考量：該器械可為某個特定且預知的患者亞組帶來實質性受益，而為另一個特定且預知的患者亞組帶來的受益則極小。雖然針對該器械的臨床試驗規模較小，但數據質量良好，且結果的置信區間窄。該試驗結果的不確定性與通常將試驗結果從研究樣本推廣到真實世界人群而導致的不確定性一致。與器械使用相關的風險較高，但通過對植入/移除（如需要）器械的醫生進行培訓可降低部分此類風險。此外，盡早植入器械可能為患者帶來最大受益；但同時由于植入的時間更早，患者也需承擔更長期的風險；因此，那些期待獲得最大受益的患者也必須承擔最大的風險。申請人提供的數據表明，很多罹患記憶障礙的患者愿意嘗試存在較大風險的新療法，來保持他們的記憶和維持生活質量。此外，另一項值得考慮的重要因素是，目前針對該類疾病尚無可用的替代療法。盡管器械相關的風險非常高，但由于其為患者帶來的可能的受益、以及無治療情況下該類疾病逐漸惡化的進展特性，某些患者仍然可以接受這些風險。而相關的風險是已知且可量化的。因此，盡管該器械存在重大風險，綜合上述諸多方面的考慮因素，審評機構可能僅批準該器械適用人群為癡呆早期的患者。對于某個特定患者，是否植入該器械取決于患者偏好（可能包括法定監護人的偏好）和醫學判斷。基于對該類疾病進展的可能性和時間范圍、以及患者不接受醫療干預可能發生的損傷的充分考慮，審評機構有可能批準該器械，但需要申請人在其說明書、標簽中明確提示該類外科手術可能存在8%的嚴重不良事件率，并且規定只有受過充分培訓的醫生才能實施該器械的植入手術。

假設示例2的工作表

因素

考慮的主要問題

評價記錄

器械受益的評估

1.受益的類型

a)

評價了哪些主要終點或替代終點?

b)

評價了哪些次要終點或替代終點?

c)

患者如何看待受益價值？

注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質量、輔助功能恢復，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

維持記憶。

改善生活質量。

患者非常重視這些受益。

2.受益的大小

a)

對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：

i

每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i

按照該衡量方法，受益大小如何?

處于疾病早期的患者受益顯著；處于疾病晚期的患者受益較小。

3.受益的概率

a)

這項研究是否能夠預測哪些患者將會受益?

b)

預期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總人口的小部分受益，這些患者如何看待受益價值？

該試驗針對兩個亞組人群進行了研究，即疾病早期和晚期的受試者。可以推斷出疾病早期階段的患者受益較大，而處于疾病晚期階段的患者受益較小。

4.受益的持續時間

a)

如果相關，治療效果的持續時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。

b)

受益的持續時間對于患者是否有價值?

器械植入后受益持續存在。

器械風險的評估

5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數量和發生率：

1)器械相關的嚴重不良事件

該產品有什么器械相關的嚴重不良事件?

部分肢體麻痹、失明、運動功能喪失、眩暈和失眠癥。

2)器械相關的一般不良事件

該產品有什么器械相關的一般不良事件?

人格改變、情緒波動和言語不清

3)使用中的并發癥

患者會面臨的其他使用中的并發癥?

即使術者是經過充分培訓的神經外科醫生，手術本身嚴重不良事件的發生風險為8%

6.傷害事件概率

a)

在預期使用人群中發生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個不良事件的發生概率是多少?

c)

在上述預期中，評估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風險?

高：手術造成的死亡風險嚴重不良事件為8%；其中失明等嚴重不良事件的概率為1%；；非嚴重不良事件的概率為5%。綜合考慮，器械存在高風險。

對于疾病早期階段的患者，由于接受器械植入后持續的時間更長，其可能面臨更高的風險。然而，這些患者也會獲得更高的受益。

7.傷害事件的持續時間

a)

不良事件會持續多長時間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對不良事件，應采取什么樣的應對措施？

死亡和嚴重不良事件是永久的；非嚴重不良事件可能是可逆的。

8.假陽性或假陰性診斷結果引起的風險

a)

假陽性結果的后果是什么?

b)

假陰性結果的后果是什么?

c)

這是相關疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

不適用

評估器械可能受益和風險時考慮的其他因素

9.不確定性：

1)臨床研究設計的質量

臨床研究數據的可靠性如何?

良好。盡管研究規模小，但臨床終點的置信區間很窄。

2)臨床研究實施質量

a)

臨床試驗是如何設計，實施和分析的?

b)

是否有缺失數據?

非常好。幾乎所有受試者均接受了隨訪。

3)臨床研究結果分析的可靠性

a)

研究結果是否可重復?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結果的其他臨床研究?

非常可靠。可以從結果中識別出器械效果最好的亞組。在試驗設計過程中預先規定了亞組分析。

4)臨床研究結果的可推廣性

臨床研究結果是否可以應用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?

可推廣，因為知道處于疾病早期階段的患者反應更好。

10.以患者為中心的評估

器械受益和風險是否包括對生活質量造成的影響（與健康相關）?

患者高度重視該治療方法，因為他們沒有其他治療方案，且該治療方法可以大幅改善他們的生活質量。

11.疾病的表征

a)

患病會給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發展?

疾病非常嚴重并且會影響患者的生活質量和記憶力。疾病是慢性且不可治愈的。

12.患者的觀點：

1)患者偏好信息對風險和受益的考慮

a)

申報器械對患者最重要的受益是什么?

b)

申報器械對患者影響最大的風險是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風險來換取可能帶來的受益?

e)

現有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產品風險評價?

f)

現有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風險-受益之間的權衡？

患者愿意承擔植入器械的風險，因為沒有其他治療方案，并且他們的癥狀極其嚴重。

此類疾病的患者通常愿意冒死亡的風險以改善他們的預后。

2)患者偏好信息相關性和可理解性

a)

每項風險是否可識別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風險和風險發生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發生的可能性?

3)患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預期患者?如果沒有，請具體說明現有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i

不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對替代療法的承受性如何?

i

不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會帶來哪些風險？

沒有可用的替代治療方案。

風險降低和適應癥限制

a)

是否有降低風險的手段（包括將適應癥限制在受益大于風險的亞組中）？例如使用產品說明書或標簽，組織培訓，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風險的手段?

為外科醫生提供培訓。

在說明書、標簽中聲明該器械對處于疾病早期階段的患者效果更好。

15.上市后數據

a)

市場上是否還有其他類似適應癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發生率是否與申報器械的預期發生率相似?

b)

已有的上市后數據是否會改變已上市同類產品的風險受益評估?

c)

根據上述風險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?

i.醫療器械的長期性能表現

ii.培訓項目的有效性或使用者使用器械的偏好

iii.亞組人群（例如兒童、女性）

iv.罕見的不良事件

d)

是否有理由預計申報器械的“真實世界”性能表現和上市前的表現有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準的數據可以推遲到上市后收集?

該器械是“同類首創”，市場上沒有類似的器械。故沒有關于其他器械的先驗信息可用于推斷本器械的性能。因此，應在上市后評估其長期性能，包括長期有效性、長期不良事件、器械持續時間等。

可能會推薦開展上市后研究。

16.解決臨床需求的新技術

這個器械解決的醫療需求多大程度能通過現有治療方法滿足?

申報器械采用了突破性技術。預期未來對于該器械的改進可能降低當前預期的器械相關風險。

受益總結

風險總結

其他因素總結

處于疾病早期階段的患者獲得受益的機會很大。受益包括保護記憶和提高生活質量。患者及其重視該受益。

長期植入的器械需要外科手術。

手術造成的死亡風險為8%；嚴重不良事件的概率為1%；非嚴重不良事件的概率為5%。對于較年輕的患者來說風險較高，因為他們需要在很長的時間內將該器械置于體內。

患者愿意接受該器械的相關風險，因為如果器械起效患者將獲得實質性受益，且目前尚無其他替代療法。可以通過培訓外科醫生和在說明書、標簽中加以限制說明的方式降低風險。

結論

可能受益是否大于可能風險？

是的。對部分患者來說受益大于風險，審評機構傾向于為愿意接受其風險以換取其受益的患者提供接受該治療的機會。目前沒有其他替代治療方案，該器械預期用于治療某種嚴重疾病，且患者可能能夠顯著改善其生活質量并維持記憶。因為受益巨大且能夠改善生活，患者愿意承擔相關風險，甚至包括較高的死亡風險。盡管與該器械相關的風險很高，但可以通過培訓外科醫生和在說明書、標簽中加以限制說明的方式來降低風險。另外，該療法為創新療法，市場上沒有其他類似的替代療法。縱使其風險高，但考慮到可能的顯著受益且風險可被降低，仍認為其受益高于風險。最后，預期隨著日后產品技術和手術技術的不斷改進，該器械的不良事件率能夠有所下降。

示例3

申報產品為一種新的體外診斷器械（IVD），用于一項血清學檢測試驗，可以將乳房X線鉬靶檢查結果為BI-RADS

4級的患者分為兩組，即低乳腺癌風險組和其它組。對低乳腺癌風險組，醫生將建議等待數月后再進行隨訪檢查，從而避免了因乳腺活組織檢查（活檢）所引起的可能并發癥；而對其它組的BI-RADS

4級患者，則依照現行的診療規范建議其接受乳腺活檢。對于該體外診斷器械擬申請的預期用途為：

該體外診斷試驗可測量10種肽分析物，并產生單一的定性結果。該檢測預期用于經乳房X線照相術認定乳腺病灶為BI-RADS

4級的40歲或以上的女性，以便幫助醫生決定是否建議進行乳腺活檢。

陰性檢查結果（低風險）：不建議立即進行乳腺活檢，等待數月再進行隨訪檢查。

陽性檢查結果（高風險）：建議立即進行乳腺活檢。

對預期適用人群進行的臨床研究的結果（包括所有受試者的活檢結果）為：

乳腺活檢

惡性

良性

血清學檢測試驗

陽性

172

陰性

225

228

300

400

靈敏度＝97%（97/100），95%

雙側置信區間：91.5%至99.0%

特異度＝75%

(225/300)，95%

雙側置信區間：69.8%至79.6%

患病率=25%

(100/400)

陰性預測值（NPV）=98.7%

(225/228)

陽性預測值（PPV）=56.4%

(97/172)

受益：使用該器械的主要受益為使57%（228/400）的檢測結果顯示低乳腺癌患病風險的受試者避免了因立即進行乳腺活檢所引起的可能并發癥。

風險：在血清學檢測結果呈陰性的受試者中基于即刻活檢診斷的癌癥患病率為1.3%（3/228＝1-NPV）。使用該器械的主要風險在于對部分本可以通過活檢確診乳腺癌的BI-RADS

4級患者未能及時進行乳腺活檢，從而延誤了這些患者的診斷和治療。對于該風險，申辦方聲稱，在未接受活檢的BI-RADS

4受試者中，臨床上可接受的癌癥患病率為≤2%，其原因為：a）通常不建議BI-RADS

3級患者立即進行活檢（相反，建議患者等待數月再進行進一步評價）；b）BI-RADS

3級患者中，乳腺癌的預期患病率為2%。從臨床研究中可測量的受益-風險比為75（225/3），未接受活檢的BI-RADS

4級受試者中觀察到的風險低于BI-RADS

3級患者的預期風險。

其他因素：

不確定性：根據觀察到的研究結果所計算的相關統計學置信區間通常存在不確定性。

與遺漏原本通過活檢可確診的癌癥所帶來的臨床影響相比，避免活檢并發癥所帶來的臨床影響并不會左右獲益-風險比。也就是說，受益類型并不一定與風險類型相對應。

不能保證乳房X線照相術結果為BI-RADS

4級的患者中漏診的乳腺癌的臨床影響等同于結果為BI-RADS

3級的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，對于潛在風險/危害的程度存在不確定性。

檢測結果呈陰性且未接受活檢的BI-RADS

4級患者將不會接受已有的良性疾病的組織病理學評估。

患者的觀點：患者通常對延誤乳腺癌診斷和治療的接受能力較低。這一點需要在患者權衡避免與活檢相關的并發癥的價值時予以考慮。

可供選擇的替代治療或診斷：尚未有其它體外診斷器械獲批用于該項新測試的預期用途。

降低風險：檢測結果呈陰性的所有女性患者將接受隨訪以進行進一步評估和檢查。

批準/不批準的綜合考量：申請人合理地定義了受益和風險的類別和可能性。提出了與該檢測的性能參數相一致的針對可接受風險的臨床實踐指南。未能提供權衡不同類型獲受益與風險的直接比較，需要額外的信息以建立可接受的受益風險比。考慮到受益的不確定性以及潛在的顯著風險（對極少數患者），該器械可能暫時不會予以批準，但在作出最終決定前很可能會提交專家委員會討論。

假設示例3的工作表

因素

考慮的主要問題

評價記錄

器械受益的評估

1.受益的類型

a)

評價了哪些主要終點或替代終點?

b)

評價了哪些次要終點或替代終點?

c)

患者如何看待受益價值？

注：從臨床試驗資料中得出，如顯著改善患者自理能力、生活質量、輔助功能恢復，降低死亡率、功能喪失、改善癥狀等。

避免乳腺活組織檢查引起的發病。

2.受益的大小

a)

對于所評價的每個主要終點，次要終點或替代終點：

i

每種治療效果的程度如何?

b)

用什么方法衡量受益?

i

按照該衡量方法，受益大小如何?

避免與乳腺活組織檢查有關的不便、疼痛和并發癥。

3.受益的概率

a)

這項研究是否能夠預測哪些患者將會受益?

b)

預期使用患者獲得受益的概率是多少?

c)

不同亞組人群之間的受益有何差別?（如果研究對于亞組人群是充分有效的，需說明特定亞組、差別的特性和造成這些差別的原因）

d)

不同人群的公眾健康受益是否有差異?

e)

即使是總人口的小部分受益，這些患者如何看待受益價值？

在預期使用人群中約57%（228/400）。

4.受益的持續時間

a)

如果相關，治療效果的持續時間（包括主要和次要終點）是否能夠確定？如是，請明確。

b)

受益的持續時間對于患者是否有價值?

可變的。可能是長期的（終身不需要活組織檢查），或者可能僅持續到隨訪檢查提示進行活組織檢查。

器械風險的評估

5.不良事件（事件和后果）的嚴重程度、類型、數量和發生率：

1)器械相關的嚴重不良事件

該產品有什么器械相關的嚴重不良事件?

某些通過活組織檢查可檢測到的乳腺癌患者在隨訪檢查之前可能不會檢測/治療乳腺癌（假設發生隨訪檢查）。

2)器械相關的一般不良事件

該產品有什么器械相關的一般不良事件?

未能對本應在活組織檢查中檢測到的非惡性疾病進行特征描述。

3)使用中的并發癥

患者會面臨的其他使用中的并發癥?

N/A

6.不良事件的概率

a)

在預期使用人群中發生不良事件的概率是多少?

b)

在研究人群中每個不良事件的發生概率是多少?

c)

在上述預期中，評估的不確定度是多少?

d)

在不同亞組人群中發生不良事件的概率是否有差異（如是，請明確）?

e)

考慮到器械帶來的可能的受益的同時，患者是否愿意接受可能的不良事件的風險?

最嚴重的有害事件發生在約1%（3/400）的預期使用人群中。在檢查呈陰性的受試者中的發生率略超過1%（3/228）。

7.不良事件的持續時間

a)

不良事件會持續多長時間?

b)

不良事件是否是可逆的?

c)

針對不良事件，應采取什么樣的應對措施？

如果未檢測到可治療的/可治愈的乳腺癌，時間可能是終身的。

8.假陽性或假陰性診斷結果引起的風險

a)

假陽性結果的后果是什么?

b)

假陰性結果的后果是什么?

c)

這是相關疾病診斷的唯一方法，還是診斷方法的一部分?

見上文。

評估器械可能受益和風險時考慮的其他因素

9.不確定性：

1)臨床研究設計的質量

臨床研究數據的可靠性如何?

不能保證乳房X線照相術結果為BI-RADS

4的患者中未檢測到的乳腺癌的臨床影響等同于結果為BI-RADS

3的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，可能風險/危害的程度存在不確定性。

2)臨床研究實施質量

a)

臨床試驗是如何設計，實施和分析的?

b)

是否有缺失數據?

好。

3)臨床研究結果分析的可靠性

a)

研究結果是否可重復?

b)

臨床研究是否是同類首次?

c)

是否有取得了類似結果的其他臨床研究?

合理可靠。

4)臨床研究結果的可推廣性

臨床研究結果是否可以應用于一般人群，還是僅適用于個別的、特定的群體?

與未檢測到一個本可通過活組織檢查檢測到的癌癥的臨床影響相比，患者對避免活組織檢查發病的重視程度未知。

10.以患者為中心的評估

器械受益和風險是否包括對生活質量造成的影響（與健康相關）?

患者對受益和風險的重視程度各不相同。患者在收到BI-RADS

3的結果后選擇不接受活組織檢查的相關信息可能有幫助。

11.疾病的表征

a)

患病會給患者帶來哪些影響?

b)

該病是可治療的嗎?

c)

病情將如何發展?

疾病非常嚴重并且會影響患者的生活質量。疾病是慢性的，可能是不可治愈的，并且在某些情況下可能是致命的。

12.患者的觀點：

1)患者偏好信息對風險和受益的考慮

a)

申報器械對患者最重要的受益是什么?

b)

申報器械對患者影響最大的風險是什么?

c)

是否有明確的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者對于該治療結果或替代療法的偏好。

d)

患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申報器械可能造成的風險來換取可能帶來的受益?

e)

現有患者偏好信息（PPI）表明的患者對最大可接受風險和最小可接受受益的觀點，是否改變原有的產品風險評價?

f)

現有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多數或全部患者在考慮了疾病的嚴重性、長期性或缺乏替代療法的因素后，接受風險-受益之間的權衡？

患者對推遲乳腺癌的診斷和治療的接受能力通常較低。這一點需要與患者對避免活組織檢查引起發病的重視程度進行權衡。

2)患者偏好信息相關性和可理解性

a)

每項風險是否可識別和可確定?

b)

患者是否理解每種類型的風險和風險發生的可能性?

c)

患者是否理解每種受益的類型和受益發生的可能性?

3)患者偏好信息的可推廣性和差異性

a)

患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好會因疾病的嚴重性、長期性或其他患者特征而不同?如是，請明確。

b)

患者偏好信息（PPI）是否覆蓋全部預期患者?如果沒有，請具體說明現有患者偏好信息的研究人群。

13.可供選擇的替代治療或診斷

a)

是否有其他治療方法?

b)

替代療法的有效性如何?

i不同亞組人群間替代療法的有效性差異如何？

c)

對替代療法的承受性如何?

i不同亞組人群對替代療法的承受性差異如何？

d)

任何已有的替代療法會帶來哪些風險？

無替代治療方案或診斷可用于擬定的預期用途。

風險降低和適應癥限制

a)

是否有降低風險的手段（包括將適應癥限制在受益大于風險的亞組中）？例如使用產品說明書或標簽，組織培訓，提供附加療法等手段。

b)

建議使用哪些降低風險的手段?

無替代治療方案或診斷可用于擬定的預期用途。

15.上市后數據

a)

市場上是否還有其他類似適應癥的器械?

這些同類器械的有效性和不良事件發生率是否與申報器械的預期發生率相似?

b)

已有的上市后數據是否會改變已上市同類產品的風險受益評估?

c)

根據上述風險受益評價，是否有理由在上市后考慮進一步評價以下方面?

i.醫療器械的長期性能表現

ii.培訓項目的有效性或使用者使用器械的偏好

iii.亞組人群（例如兒童、女性）

iv.罕見的不良事件

d)

是否有理由預計申報器械的“真實世界”性能表現和上市前的表現有顯著差異?

e)

是否有用以支持此批準的數據可以推遲到上市后收集?

如果確定器械是可批準的，則可能需要補充（上市后）信息，以詳細說明對不確定因素的理解以及患者的風險承受能力及對受益的觀點。

16.解決臨床需求的新技術

這個器械解決的醫療需求多大程度能通過現有治療方法滿足?

此技術非最新的。

受益總結

風險總結

其他因素總結

在此案例中的受益是避免絕大部分BIRADS

4患者出現與活組織檢查有關的發病。

約有1%的被測患者（略高于1%的測試結果呈陰性的患者）延遲了乳腺癌的檢測/治療。

在當前的實踐中，約2%的乳房X線照相術結果異常的患者（即BI-RADS

3），由于活組織檢查的推遲，在隨訪檢查之前可能檢測不到乳腺癌。

結論

可能受益是否大于可能風險？

合理地定義了受益和風險的種類和可能性。提出了針對可接受風險的臨床實踐參考，其與檢查出的性能特征一致。未直接說明不同類型的受益與風險的權重，需要其他信息以確定二者的權衡是否可接受。考慮到受益的不確定性和（極少數患者）風險的實質性，該器械可能會被決定不予批準。

附錄C

基于受益-風險評估的實例

冠狀動脈狹窄是否導致冠狀動脈下游心肌供血的缺血，即是否具有功能學意義，是臨床上是否對狹窄進行血運重建的主要依據。已有大量的臨床研究證明冠狀動脈功能學評估比冠狀動脈解剖學評估（狹窄程度）提高了患者的臨床受益。一種用于成人患者冠狀動脈病變血管功能學評價的產品，為臨床常規利用冠狀動脈造影影像判斷冠狀動脈狹窄是否具有功能學意義提供了優效的無創評估方法。

（一）受益評估

綜合回顧性臨床研究和前瞻性臨床試驗研究，產品分析結果的準確性和重復性可控，分析結果的一致性非劣效于金標準評估結果，診斷性能優效于臨床常規評估結果。

產品簡化了現階段臨床中冠狀動脈功能學評估的方法，提高了評估的安全性。產品采用無創分析方法，在臨床應用中對患者沒有額外創傷，在臨床操作中不需要使用壓力導絲，避免了可能在遠端誘發斑塊破裂、損傷血管的風險；無需使用微循環擴張藥，避免誘發充血給患者帶來的副作用。產品解除了無法在哮喘、嚴重高血壓以及二級房室傳導阻滯患者中進行冠狀動脈病變血管功能學評價的限制。另外，產品可節省冠狀動脈功能學評估的時間。

（二）風險評估

1.假陽性和假陰性分析結果導致的風險

部分目標血管的分析結果存在假陽性，患者可能接受不必要的血運重建治療。由于影響因素較多，冠狀動脈病變血管功能學評價的金標準方法的陽性率偏高，導致分析結果可能出現假陽性。如果患者沒有明顯缺血的臨床癥狀，即使分析結果為陽性，臨床醫生應綜合判斷和選擇是否進行血運重建或采取強化藥物治療，進一步降低風險。

部分目標血管的分析結果存在假陰性，延遲介入治療手術可能會增加心肌梗死的風險。如果患者存在明顯缺血的臨床癥狀或者冠狀動脈造影顯示血管狹窄，即使分析為陰性，臨床醫生可以綜合判斷和選擇是否進行血運重建治療或者進行金標準方法評估，進一步降低風險。

2.冠狀動脈造影質量不佳和分析操作不規范導致的風險

冠狀動脈造影質量不佳或者分析人員分析不規范均會增加分析結果出現錯誤的風險。對冠狀動脈造影醫生進行造影采集規范化培訓以及對分析人員進行分析規范化培訓，可控制風險。

（三）其他因素

1.不確定性

產品分析結果指導冠狀動脈血運重建手術的長期臨床效果，需要在產品上市后繼續收集相關信息，設計臨床終點或者患者終點為觀察目標的臨床研究來分析

QFR

指導冠狀動脈血運重建手術的長期臨床效果。

（四）受益-風險的確定

患有哮喘、嚴重高血壓、二級房室傳導阻滯或者其他無法采用金標準方法的適應癥患者，對風險的容忍度較高，使用無創評估方法會提供冠狀動脈功能性評估信息，患者可明顯獲得受益。

患有穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛的患者，對風險的容忍度較低，可以選擇無創評估方法或者金標準方法來獲得功能學評估。由于患者病情穩定，評估結果導致即刻血運重建或者延遲血運重建所帶來的風險較低，而且患者將受益于無創分析結果，避免了由于微循環擴張藥物帶來的不適，減少診斷時間和費用，綜合考慮患者受益大于風險。

對于急性心梗急性期患者，一般需要在對罪犯病變血管進行血運重建幾天后，再次進行非罪犯病變血管的功能學評估。由于無創評估方法避免了再次進行冠狀動脈造影手術，使得患者獲得受益。然而，冠狀動脈功能學評估對急性心梗患者急性期非靶病變血管的臨床指導價值仍需要臨床研究去探索。

考慮到風險控制措施已明確而且無創評估方法不是冠狀動脈功能學評估的唯一依據，臨床中還應結合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結果和臨床醫生的專業判斷來綜合評價冠狀動脈血管，患者可能接受與金標準方法一致性相近、優效于臨床常規方法、操作更便捷和快速、費用更低的新方法。

基于上述內容，可做出受益大于風險的決策。

第三篇：一次性使用避光輸液器產品注冊技術審查指導原則

一次性使用避光輸液器產品注冊技術審查指導原則

一、前言

本指導原則旨在幫助和指導申請人/生產企業對一次性使用避光輸液器產品的注冊申報資料進行準備。在臨床治療過程中，某些藥物需要在避光條件下進行輸注，一次性使用避光輸液器即是針對輸注過程需避光的藥物而設計制造的專用輸液器。注冊申報一次性使用避光輸液器產品，需要提交相關技術資料。

本指導原則是在注冊申報資料滿足常規一次性使用輸液器基本要求的基礎上，針對一次性使用避光輸液器產品特點提出的一些要求。常規一次性使用輸液器的基本要求，參見《一次性使用輸注器具產品注冊技術審查指導原則》。同時，本指導原則是對一次性使用避光輸液器注冊申報資料的通用要求，申請人/生產企業應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。生產企業還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對生產企業和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指

—15— 導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用避光輸液器產品的注冊申報。

三、注冊申報資料要求

（一）產品的技術資料 1.產品描述

產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、預期用途、原材料、工作原理、結構組成（相應圖示）、尺寸、技術指標、特殊性能及規格型號劃分說明。

2.與已上市產品比較

一次性使用避光輸液器的結構形式目前主要有：

2.1可避光的管材多層結構，如內層為常規輸液器材料，外層為含色母粒的材料，采用共擠工藝形成雙層避光輸液器。

2.2以含避光色母粒的高分子材料為原料擠塑成型加工成可避光的均質管材，用此種管材再加工成一次性使用避光輸液器。

如果設計了其他結構形式的避光輸液器，亦可采用。應詳細說明同類產品國內外研究及臨床使用情況。對于首創的與已上市產品結構形式不同的產品，需提交產品特性及關鍵設計點的說明。對于仿制產品，需提交與已上市產品的比較資料，描述本次申報產品與已上市產品的相似點和不同點，比較的項目包括產品設計、預期用途、工作原理、結構組成、原材料、滅菌方式、性能指標、貨架有效期等，建議以列表方式列出。

3.產品名稱

產品通用名應以發布的國家標準、行業標準以及《醫療器械產 — —16品分類目錄》中的產品名稱和產品的技術性能為依據，宜命名為“一次性使用避光輸液器”。

4.原材料

提交各組件全部組成材料（包括主材、所有輔材、著色劑）的基本信息，如：化學名稱、商品名/材料代號、化學結構式/分子式、分子量及分布、密度、單體、起始物質、光學數據、材料熱分析圖譜、組成比例、供應商、符合的標準等基本信息。

應明確所使用的高分子原材料和添加的著色劑是否已有用于制造與血液直接或間接接觸的醫療器械的應用史，提供原材料生產廠家的資質證明及外購協議。對外購組件也應當提交供方名錄、相關資質證書及外購協議。

5.產品設計驗證

對于一次性使用避光輸液器，由于產品具有避光性能，設計驗證的重點建議放在產品是否具有避光性能、與產品避光性能相關的成分與結構是否給人體帶來新的風險上。產品設計驗證應包括、但不限于以下驗證：

5.1 色母粒中各成分應和管壁的原材料有很好的相容性。申請人需提交試驗數據或研究報告來闡明加入著色劑后對高分子材料性能的影響，包括物理機械性能、透明度等。申請人需提交相同材質的避光與非避光產品物理性能評估報告。通過驗證確定著色劑最佳用量。

5.2 產品應進行溶出物試驗，明確產品的溶出物物質名稱及溶出量，必要時需進行生物學評價。對于材料中溶出物的分析應明確前處理條件，建議模擬臨床使用條件或臨床使用惡劣條件，驗證著

—17— 色劑在管壁中的遷移溶出情況。遷移實驗的條件建議至少考慮產品的工藝加工條件和臨床使用條件。雙層結構中外層避光劑向內層的溶出遷移情況也需經過驗證。

5.3 應驗證所宣稱的避光作用，至少應包括可遮蔽的光譜范圍和透光率。由于不同的藥物輸注時需要避光的光譜不同，所以不同避光產品的避光光譜范圍和透光率可能不同。產品的有效避光光譜范圍應涵蓋預期擬輸注藥品所需的避光光譜范圍。詳細試驗方法可參考6.2節內容。

5.4 企業在提交驗證報告中涉及試驗部分的同時，應提供方法學驗證資料。

6.產品的藥物相容性評價

避光輸液器與藥物的相容性試驗應考察輸液器與藥物之間是否會引起相互的或單方面的遷移和吸附、質量的變化以及避光效果。本試驗應在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進行，以探討藥物與輸液器之間的影響。

避光輸液器與藥物的相容性試驗應包括一般相容性試驗和避光性能試驗。

6.1一般性相容性試驗（與藥物的相互作用）

6.1.1藥物相容性試驗是研究藥物通過輸液器后，藥物與輸液器之間產生的吸附、遷移和產生其他變化或相互作用的實驗研究，包括物理相容性、化學相容性等多方面內容。

6.1.2一般相容性試驗應考慮以下方面： a)生產所用材料；

b)添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質；

— —18c)降解產物；

d)其他成分以及它們在輸液器上的相互作用； e)輸液器的性能和特點； f)藥物與輸液器的相互作用； g)試驗用藥物的物理和化學性質。6.1.3一般相容性試驗的要求： a）藥物試驗

本實驗考察藥物通過避光輸液器前后質量的變化情況和輸液器對藥物的吸附作用。

(1)建議選擇預期擬輸注的藥物分別進行研究。試驗用藥物溶液的濃度應采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與輸液器有足夠的接觸時間。按照試驗藥物的質量標準檢測通過避光輸液器前后藥物溶液理化指標，綜合考察藥物通過避光輸液器前后的質量變化。

(2)藥物吸附試驗應考察相同體積的藥物溶液持續通過輸液器或停留在輸液器內的藥物溶液在不同時間周期被輸液器的吸附情況；也可以考慮與其他材料類輸液器進行對比。

b）添加劑、降解產物等的溶出和遷移

除使用第a）款中藥物進行試驗外，還應選用酸、堿以及低極性溶液進行試驗，如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等。建議通過考察在不同溫度條件下，模擬臨床實際使用狀況，經過一定的時間周期接觸后，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、降解產物等的溶出和遷移情況；測定方法需要進行方法學驗證。同時考察模擬臨床使用的藥物溶液

—19— 中的添加劑的溶出和遷移情況。

c)溫度

由于物質在高溫狀態下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態，藥物試驗和遷移試驗應考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與輸液器接觸后的相互變化及輸液器添加劑的遷移情況，通常考慮在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下，采用前面經過方法學驗證過的方法進行。

d)樣本

應選用不少于三批的輸液器進行試驗。

6.1.4一般相容性試驗應不僅限于上述內容，鼓勵研究者開展新的研究。

6.2 避光性能試驗

6.2.1避光性能試驗是研究避光輸液器對有避光輸注要求藥物的保護作用和影響。

6.2.2避光性能試驗應考慮以下方面： a)著色劑的遮光機理； b)光敏藥物的光降解特性； c)藥物在避光輸液器內停留時間； d)避光輸液器的容積；

e)避光物質的組成和化學成分； f)避光物質在最終產品中的比例；

g)避光輸液器性能的改變:參照產品標準，考察藥物經過避光輸液器后，輸液器性能的改變情況。

6.2.3避光試驗的要求：

— —20a)避光范圍:可采用適宜的方法（如分光光度法或其他經過方法學驗證的方法）測定避光輸液器對光線的阻隔范圍，從而推斷產品的避光范圍，避光輸液器應能在盡可能寬的波長范圍內對光線有阻隔作用；而且要分析被避光的藥物是否在本品的避光范圍內。

b)避光物質的溶出和脫落:避光物質的溶出和脫落試驗可參照6.1.3b、6.1.3c的條件進行。若企業采用其他方法測定避光物質的溶出和脫落，應對方法的科學適用性進行論證。避光/遮光物質溶出試驗應選擇適當的溶劑進行，通過采用適當的檢測方法（如比色或重量法等，應該進行方法學驗證）測定溶出物含量；采用適當的測定方法（測定方法需要經過方法學驗證）考察不同溶劑中避光物質的脫落情況。

c)光源的選擇:照度或輻照量應能量化，光源的波長范圍應與日光接近，如有需要可選用日光作為照射光源。

d)試驗時間周期:應有足夠的試驗時間，分別考察試驗周期內和單位時間輸液器對藥物的保護作用、藥物在光的作用下的分解曲線。

e)試驗方法:按試驗藥物質量標準規定的檢測方法模擬臨床實際使用狀況檢測藥物在光照條件下通過避光輸液器前后的理化指標的變化。

f)溫度的選擇:考察避光輸液器對藥物的保護作用，通常考慮在室溫（25℃±1℃）及40℃±1℃下試驗。

g)樣本:應選用不少于三批的避光輸液器進行試驗。

6.2.4 避光性能試驗應不僅限于上述內容，鼓勵研究者開展新的研究。

6.3 試驗結果的評估

—21— 6.3.1生產商應能詳細提供使用材料的配方、工藝流程及說明和安全性資料。

6.3.2應選用經過有效性驗證的產品對以上結果進行評估。6.3.3避光輸液器對于藥物的影響是否在可接受的范圍內。6.3.4添加劑、降解產物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加劑、降解產物等遷移是否帶給藥物不良影響。

6.3.5避光輸液器的避光范圍是否可以對擬輸注的藥物起到保護作用。

6.3.6避光物質的溶出和脫落是否會造成臨床使用風險。7.生產工藝

詳細說明產品生產工藝過程、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩定性。例如：對于雙層結構的一次性使用避光輸液器要詳細描述雙層結構的制備工藝、質控標準及可靠性論證。詳細描述與驗證設計輸出的參數如何通過工藝過程保證實施和符合要求。

8.一般性能要求

主要包括物理性能、化學性能、生物性能等方面的要求及其制定依據。應包括但不限于以下內容：

8.1 物理性能

避光性、脫色，其余應符合GB 8368要求 8.2化學性能

主要包括酸堿度、還原物質（易氧化物）、金屬離子、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量等。

— —228.3生物性能

生物學性能應符合GB/T 16886.1對相關用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產品接觸時間是該產品在人體的最大累積作用時間，生物學評價項目一般應包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、血液相容性等。

9.其他性能要求

對于生產企業采用新材料制造的產品以及具有其他特殊性能的產品，企業應根據產品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求。

（二）產品標準

由于不同產品的擬輸注藥物、著色劑、避光形式可能均不相同，產品的避光范圍和避光效果也會不同，建議申請人依據所申報產品制訂注冊產品標準。技術指標應當不低于國家標準、行業標準要求，對企業宣稱的技術參數和功能，應在注冊產品標準中予以規定。注冊產品標準中應明確規格型號及各規格型號的區別、適用范圍、產品結構及其示意圖，產品各組件的材料，產品性能指標及試驗方法，產品滅菌方法、有效期，產品包裝方法、標志、運輸和儲存要求。

（三）產品說明書、標簽和包裝標識

按照《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（國家食品藥品監督管理局令第10號）的要求提供產品說明書。同時應注意：

1.說明書中應客觀描述產品對波長范圍的透過率試驗數據。2.清楚地標明器械的產品名稱、預期用途、禁忌癥和目標人群。3.標示藥物相容性相關警示信息。

四、其他需要注意的事項

1.該類產品應依據《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械

—23— 實施細則（試行）》（國食藥監械?2009?835號）進行質量體系考核，提交體系考核報告。帶針產品考核報告應當包含輸液針，有外購輸液針的須提交外購協議及醫療器械產品注冊證。

2.質量跟蹤報告至少應包括以下內容：產品的銷售情況；企業對產品的質量控制措施以及內部審核中對產品質量的審查情況的說明；產品周期檢驗、日常檢驗及質量監督抽驗情況；在產品使用過程中，用戶對產品質量的反饋情況；產品上市后企業執行不良事件監測制度及不良事件監測情況報告；企業收集的關于產品的相關質量信息。

五、參考文獻

1.YBB 00142002 藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則（試行）（國藥監注?2002?239號）

2.一次性使用輸注器具產品注冊技術審查指導原則（食藥監辦械函?2011?116號）

3.Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing'(Replaces #G87-1 #8294)；May 1，1995 CDRH FDA

— —24

第四篇：一次性使用輸注器具產品注冊技術審查指導原則

附件8：(食藥監局2011年03月24日 發布)一次性使用輸注器具產品注冊技術審查指導原則

一、前言

本指導原則旨在幫助和指導申請者/生產企業對一次性輸注器具產品注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產品進行科學規范的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則是對一次性使用輸注器具產品注冊申報資料的一般要求，申請者/生產企業應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對生產企業和審查人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行, 如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

臨床治療與診斷時一次性使用，用于將容器內的液體通過插入靜脈的針頭或導管輸入患者血管的器械及用于將液體注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統稱為一次性使用輸注器具。一次性使用輸注器具包括：一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無菌注射器、一次性使用無菌注射針、一次性使用無菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產品，也包括基本結構和預期用途與上述產品相似的產品及其組件，如一次性使用無菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無針輸注裝臵、三通閥、藥液過濾器等器具。

三、基本要求

（一）產品的技術資料

產品的技術資料應當從技術層面論述申報產品的用途、設計、技術特征、與已上市產品的比較、原材料控制、生產工藝、產品包裝驗證、產品滅菌驗證、產品有效期驗證、產品性能要求及依據。至少應包含如下內容但不局限于此：

1．產品描述

產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、預期用途、原材料、工作原理、結構組成（相應圖示）、尺寸、技術指標、特殊性能、規格型號劃分的依據、以及是否符合相關標準。

2．與已上市產品比較

申請者應詳細說明同類產品國內外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業已上市同類產品或其他企業已上市同類產品）的相似點和不同點，比較的項目包括產品設計、預期用途、工作原理、結構組成、原材料、生產工藝、滅菌方式、性能指標、有效期等，建議以列表方式列出。

3．產品命名

產品名稱的命名應以發布的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱和產品的技術性能為依據。產品名稱不得中英文混用。

4．原材料控制

提交各組件全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學名稱、化學結構式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號、組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息。

說明原材料的選擇依據及其來源。原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明及外購協議。對外購組件也應當提交供方名錄、相關資質證書及外購協議。

對原材料應當進行質量控制并符合相關材料標準要求。原材料的生物學性能應符合GB/T 16886．1《醫療器械生物學評價 第1部分：評價與試驗》相關用途及使用部位的具體要求并提交生物學評價報告。對于生產企業自己研制生產的原材料粒料，生產企業應提供詳細的配方研制報告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關標準要求的驗證報告。

如果器具生產企業使用的是外購粒料，則應要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關標準的驗證報告。對不同批次進料，供方都應提供符合GB 15593標準4．1和4．2條，YY/T 0242標準4．

1、4．

2、4．3條，YY/T 0114標準3．

1、3．

2、3．3條, YY/T 0031標準4．

1、4．

2、4．3和4．4條要求的出廠檢驗報告，器具生產企業則應對每批進料按上述條款進行進貨檢驗。

應明確材料中的金屬成分，因為金屬成分可能會影響器械在核磁環境中的安全性。當材料中含有可能影響器械在核磁環境中的安全性的金屬成分時，申報企業應提供器械在核磁環境中的安全性的驗證資料。

應明確每種原材料，包括添加劑、潤滑劑、粘結劑或其他添加物（如：色料添加劑、標記物、不透射線的物質）的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說明DEHP的含量，提交產品中DEHP釋放量范圍的研究報告以及人體可接受的劑量范圍和依據。用于檢測DEHP釋放量的測試液、試驗條件、檢測方法等應當采用經過科學驗證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝，應當進行相關的驗證。

對于預期用于輸注藥物的器具，企業需提交所輸注藥物與器具的相容性研究報告，至少應包括所申報的器具對所輸注藥物的吸附情況的實驗研究的數據與結論。同時，提交國內外關于所申報器具對藥物吸附情況的綜述報告。

對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體的預期使用部位的相關研究資料。

5．生產工藝

詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩定性。對生產加工過程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性驗證報告。

6．產品包裝

產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

7．產品滅菌

提交產品滅菌方法的選擇依據及驗證報告。器械的滅菌應通過GB 18278、GB18279或GB18280確認并進行常規控制，無菌保證水平應保證（SAL）達到1×10－6。滅菌過程的選擇應考慮以下因素：產品與滅菌過程間的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性。

8．產品穩定性要求（有效期驗證）

包括產品有效期和產品包裝有效期。產品穩定性驗證可采用加速老化或實時老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規定儲存條件下實際穩定性要求的方法。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTM F1980。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品在選擇的環境條件的老化機制應與在實時正常使用環境老化條件下真實發生產品老化的機制一致。對首次注冊未提交實時老化研究資料的，企業在重新注冊的資料中應提交實時老化研究資料以確定產品的實際穩定性。

9．一般性能要求

主要包括物理性能、化學性能、生物性能等方面的要求及其制定依據。應包括但不限于以下內容：（1）物理性能

注射器類產品主要包括產品外觀、結構、各組件的顏色、尺寸（內徑、外徑、長度、容量等）、潤滑劑（用量/cm2）、標尺、標尺的刻度容量線、標尺的計量數字、標尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力，注射針針尖構型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護套等。

輸液器類產品主要包括外觀、結構、各組件的顏色、尺寸（內徑、外徑、長度、容量）、預充容量、滴數/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強度、透明度、穿刺無落屑、管路長度、過濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數、殘留液體體積、流量與時間的曲線圖（輸注泵）、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤滑劑、輸液針構型、穿刺力、色標、保護套等。（2）化學性能

主要包括酸堿度、還原物質（易氧化物）、金屬離子、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。（3）生物性能

生物學性能應符合GB/T 16886．1對相關用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產品接觸時間是該產品對人體的最大累積作用時間。輸注器具類產品的生物學評價項目一般應包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、血液相容性等。

10．特殊性能要求（1）自毀性能

對于設計為自毀性能的注射類產品，申報企業應對其自毀性能予以驗證。自毀性能的生效時間可以因設計而不同，主要有以下幾種情況：

①從注射開始時起，自毀特性自動生效并保持有效;②當輸送完預定的固定劑量的50%時，自毀特性自動生效并保持有效;③當輸送完預定的固定劑量時，自毀特性自動生效。

在所有情況下，自毀特性一旦生效，注射器和針就不能被重復使用。

（2）無針輸注系統

無針輸注系統可能會增加患者感染微生物的風險，因為產品的設計有可能導致微生物進入無菌的液體通路。企業應對此開展研究，對這類器械進行微生物侵入試驗，試驗應當模擬臨床上重復多次使用的情況。

應當在模擬臨床使用的狀態下進行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類和數量應當和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態相似。這項試驗旨在證明臨床使用過程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個企業產品的設計、預期用途、留臵期限也不相同，申報企業應根據產品特點來制定適合所申報產品的試驗方法，在制定試驗方案的過程中，應至少考慮以下內容： ①試驗步驟；

②試驗用微生物的數量和種類（建議采用2種革蘭氏陰性細菌和2種革蘭氏陽性細菌，至少應是1種革蘭氏陰性細菌和1種革蘭氏陽性細菌，所選擇用于試驗的微生物應是臨床輸液感染常見的微生物，可參考《血管內導管相關感染的預防與治療指南(2007)》（中華醫學會重癥醫學分會發布）進行選擇；

③試驗用微生物的準備（如：使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽性微生物）；

④微生物接種方法； ⑤無針輸注系統使用步驟； ⑥時間和微生物培養程序；

⑦試驗用微生物作為接種物的合理性解釋（如：數量上最低每套器械為103），試驗環境，試驗過程中使用的陽性（未執行消毒操作程序的器械）和陰性對照（未接種細菌的器械）；

⑧試驗樣本大小；

⑨插入和重新插入無針接口的消毒程序的驗證（運用微生物學技術）。

（3）防針刺設計

為了減少注射針/輸液針的針刺傷害，越來越多的具有防針刺性能的輸注器具應用于臨床，防針刺器械產品的一般要求是使用者能夠容易地區分產品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應能一直保持有效直到其被銷毀。（4）其他特殊性能

對于生產企業采用新材料制造的產品以及具有其他特殊性能的產品，企業應根據產品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求。

（二）產品的風險管理資料

按照YY 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》標準的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。無論是首次注冊還是重新注冊，都應提交風險管理資料。

產品首次注冊時，企業在產品準備注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計劃已被適當地實施；綜合剩余風險是可接受的；已有適當方法獲得相關生產和生產后信息。評審結果應形成風險管理報告。

產品重新注冊時，企業應對產品上市后生產和生產后風險管理活動進行評審，并形成總結報告。當原材料、原材料供方、關鍵工藝、產品標準等方面的變化，如果有先前沒有認識的危害或危害處境出現，或已估計的風險，經評價不再是可接受的，應重新提供以下1、2、3、4項風險管理資料并形成風險管理報告。

風險管理資料應至少包括以下信息： 1．可能影響產品安全性的特征問題清單

企業應參考YY 0316附錄C的要求判定醫療器械與安全性有關特征的問題。

2．產品有關危害的清單

企業應詳細列出與產品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發生的損害）。對該類產品進行危害判定時，至少應有但不限于以下幾方面：

（1）原材料的生物學和化學危害 如材料的生物不相容，材料變更等產生的風險。同時還應特別關注如：

①可抽提物的成分與潛在的生物學危險。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學評價（按GB/T16886．1規定進行）等。可抽提物不僅僅是水的抽提物，還應包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如：聚氯乙烯（PVC）常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出，應對使用DEHP進行風險評估等。

②用于藥物輸注的器材還應排除由于器具對藥物的吸附而導致藥物濃度不足對治療的影響。

（2）生產加工過程可能產生的危害

包括生物學、化學、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應、斷針、漏液、功能失效、標識不清等。同時還應特別關注如：

①熱原反應。熱原反應是一次性醫用器具（耗材）最嚴重的不良反應之一。應注意兩點：a）熱原是用滅菌的方法無法消除的；b）除內毒素外化學致熱物質亦可引起熱原反應。因此，不能以單純檢測內毒素的存在與否來判定有無熱原反應的潛在風險，必須從生產工藝及過程控制來保證防止熱原物質侵入產品。同時要采用批批檢驗的方法來及時發現可能出現的熱原物質。

②潔凈生產環境。③工藝用水。④添加劑。

（3）產品包裝可能產生的危害 如包裝破損、標識不清等。（4）滅菌過程可能產生危害

如滅菌方式對產品不適宜、產品未完全滅菌、滅菌過程產生的有害物質（如環氧乙烷）等。

（5）產品的不正確使用所產生的可能的危害

如無針接頭每次使用前未正確消毒，防針刺產品未正確啟動其防針刺裝臵等。

3．產品風險評價

估計每一危害處境下的風險，并對照風險可接受準則做出風險評價。

4．風險控制措施及剩余風險評價

描述每一不可接受的風險所采取的風險控制措施的方案及相關文檔（如：設計圖紙、工藝文件、管理規定等）清單。（許多標準闡述了產品的某些固有安全性、防護措施和安全性信息，對于那些采用了相關國家標準、行業標準中給出的方法的風險控制措施，可以認為相關的剩余風險是可接受的。）

（三）產品的標準

直接采用國家標準、行業標準作為注冊產品標準的，企業應提供所申報產品采納國家標準、行業標準即可保證產品安全、有效的聲明及承擔上市后質量責任的聲明，同時提交有關產品型號、規格的說明。

企業也可以根據產品特點制定注冊產品標準，技術指標應當不低于國家標準、行業標準要求，對企業宣稱的所有技術參數和功能，應在注冊產品標準中予以規定。注冊產品標準中應明確規格型號及各規格型號的區別、適用范圍、產品結構及其示意圖、產品各組件的材料，產品性能指標及試驗方法，產品滅菌方法、有效期，產品包裝方法、標志、運輸和儲存要求。引用標準應當為現行有效版本。

申報產品型號、規格劃分盡量采用國家標準、行業標準的表示方法，應能涵蓋所有產品的組件、材料，一一對應關系明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。

（四）產品的注冊檢測

注冊檢測資料應包括注冊檢測報告及相關的說明文件。注冊檢測報告應由認可的檢測機構出具，產品在檢測機構承檢范圍內，分包項目優先委托具有受檢目錄的檢測機構進行檢測。此外還應注意如下幾點：

1．典型樣品的選擇

所檢測型號產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。其中使用不同原材料的產品均須分別檢測；相同原材料但產品結構組成不同，應當檢測結構最復雜、能夠覆蓋其他型號的產品，如果每個規格都不能代替其他規格產品，則需要分別單獨檢測；一次性使用注射器檢測最大、中、最小規格產品，至少一個規格產品為全部性能；對于輸注泵產品應檢測不同給液參數。

2．生物學評價

根據國家標準GB/T16886．1《醫療器械生物學評價 第1部分：評價與試驗》,建議根據器械不同的接觸時間和接觸方式來選擇合適的生物學試驗方法。符合國食藥監械?2007?345號和國食藥監械?2008?409號文件的應提交相關的證明文件。

（五）產品的臨床資料

對需要進行臨床試驗的產品，應按照《醫療器械臨床試驗規定》（局令第5號）提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結、統計分析總報告及倫理委員會批件，同時，應提交臨床試驗原始數據光盤（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。臨床試驗時應注意如下幾方面：

1．試驗設計類型

如隨機對照設計、非隨機對照設計、交叉設計、析因設計、目標值法的單組設計等。

2．比較的類型

如優效性檢驗、非劣效檢驗、等效性檢驗，并說明選擇的依據。3．樣本量確定依據

樣本量的大小應根據受試產品的具體特性、主要療效（或安全性）評價指標及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應在臨床試驗方案中明確給出具體的計算公式及其出處，說明計算過程中所采用的所有參數及其估計值。根據下列五個方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗設計類型（常分為單組設計、配對設計、成組設計、單因素多水平設計、交叉設計、析因設計、重復測量設計）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側檢驗）、等效性檢驗、優效性檢驗和非劣效性檢驗]；（3）允許犯假陽性錯誤的概率?（?通常不超過0．05）和犯假陰性錯誤的概率?（?通常不超過0．2，1-?被稱為檢驗效能）；（4）主要評價指標的性質[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關的基礎數據及有臨床意義的界值；（5）應考慮20%以內的脫落率。對于非劣效和等效性試驗，還應給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值。對各臨床試驗中心的入選受試者進行分組時，應盡可能基于重要的非試驗因素進行分層隨機化。

對于具有防針刺功能的產品和無針輸注系統，計算樣本量時應主要從安全性角度考慮。可采用單組目標值法的試驗設計。通過臨床試驗證明研究受試產品的不良事件發生率低于臨床允許的最高水平。

對于微量給液的輸注器具，計算樣本量時應主要從有效性角度考慮。可采用隨機對照的非劣效試驗設計。通過臨床試驗證明受試產品的有效性，與同類已上市產品實質等同。

4．統計分析方法

應在方案中明確寫出將要采用的統計分析方法。所有統計分析均應在ITT（意向性治療）分析集進行，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，必須進行靈敏度分析，并按照失敗或者無效計算。（1）描述性分析

計數資料采用頻數和百分比描述，計量資料采用均數、標準差、最大值、最小值、中位數、第25及第75分位數描述。（2）基線人口統計學分析

對于按照單組目標值法設計的試驗，基線統計按照上述描述性分析方法進行；對于按照隨機對照設計的試驗，基線統計除按上述描述性分析外，對計數資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，非正態分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗。（3）療效指標分析

單組目標值法設計的試驗，其主要終點不良事件的發生率，需給出發生率及其95%可信區間的估計；其余終點指標將按照描述性分析方法進行。

隨機對照設計的試驗，其主要終點有效率的組間比較，采用調整中心效應的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，需給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區間，其余終點指標將參照基線分析進行。（4）安全性評價

實驗室指標：報告實驗室指標治療前正常、治療后異常的例數及所占比例，并進行組間比較。

不良事件：報告不良事件發生例數及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現的全部不良事件的具體表現、程度及其與所使用的研究產品的關系。

5．試驗樣品的信息

應具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產品規格型號、批號、對照品的詳細信息（生產廠家、產品規格型號、批號、醫療器械注冊證號等）、使用方法、輸注的藥物等信息。

6．試驗對象的選擇

詳細說明試驗對象的范圍、入選標準和排除標準，對照組的設臵情況。

7．試驗時間

應說明臨床試驗持續時間、間隔和次數及其確定的理由。8．評價指標

明確臨床性能評價指標，評價的指標應合理并便于臨床觀察，評價指標應至少包括安全性（包括不良反應和禁忌癥）指標和有效性（針對受試產品的特性確定評價標準）指標，對不良反應和禁忌癥應有處理和預防措施，以減少患者的風險。

9．其他

明確適用范圍、禁忌癥、使用方法等。必要時提供新產品臨床前研究資料，如材料質量檢驗、動物實驗等內容。

（六）產品說明書、標簽和包裝標識

按照《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（局令第10號）的要求提供產品說明書。同時應注意：

1．清楚地標明器械的產品名稱、預期用途、禁忌癥和目標人群。2．正確書寫產品規格型號、性能結構。同時應列出產品的主要技術參數，如產品尺寸（長度、內徑、外徑、容積等）、滴數/ml、預充容量、過濾器的過濾介質孔徑、給液參數、殘留液體體積、流量與時間的曲線圖（輸注泵產品）、能承受的壓力值。

3．詳細描述產品的使用方法，并包括：

（1）使用器械的步驟，尤其是對產品的特殊使用性能，如自毀、防針刺等性能的激活方法應有詳細的說明；

（2）對于無針輸注系統，說明書中應給出臨床使用中推薦的消毒操作程序，且推薦的消毒操作程序應與微生物侵入試驗和臨床試驗所用的消毒操作程序一致；

（3）特殊情況的指導（如家庭使用時）；

（4）推薦的更換靜脈輸注器具或無針接入器械的頻率；（5）用于輸注脂肪乳、血液和血制品時的持續使用時間和更換頻率；

（6）每次使用時更換無菌保護帽的指南（僅適用無針輸注器械），若有保持保護帽無菌的方法則除外；（7）使用過的器械如何丟棄的指導；

（8）對輸注的環境或輸注藥物是否有特殊限制的說明（如環境溫度、壓力、液體粘度等）。

可以使用注解、圖表及其他可視的幫助信息來增強對使用方法的理解。

4．明確產品滅菌方法及有效期。產品無菌、無熱原的文字說明或圖示。

5．警示和注意事項

（1）說明書中明確標示“產品使用必須符合醫療部門相關操作規范及相關法規的要求，僅限于經培訓的醫生或護理人員使用”或類似的警示性語言。

（2）針對產品特點的特殊注意事項，如胰島素注射器應注明僅能注射相應濃度的胰島素，對含有天然橡膠的產品應注明對天然橡膠過敏者禁用。

（3）對配套使用的產品應寫明相關配套產品的警示信息,如寫明胰島素筆、采血筆 “僅供個人專用，須一人一筆，不得多人共用”。（4）明確禁止使用的范圍，如標明禁止用于高壓輸注系統。（5）藥物相容性信息應寫明以下信息： ①企業已研究藥物的相容性信息；

②“企業未作其他藥物的相容性試驗，用本產品輸注其他藥物時的相容性信息是未知的”；

③“禁止用于輸注與本產品不相容的藥物”。6．可能發生的不良反應與處理方法。

7．以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的產品，產品說明書中應有以下內容：

（1）明確標識該產品含有DEHP；（2）警示信息寫明以下內容： ① DEHP的相關毒性；

②“本產品不宜貯存和輸注脂肪乳等脂溶性液體和藥物”； ③“新生兒、青春期前的男性、懷孕期和哺乳期的婦女不宜使用本產品輸注藥物”。

四、其他需要注意的事項

（一）企業在遞交申報資料前應對申報資料的內容認真復核，所有申報資料內容應當前后一致，如申請表、標準、說明書中產品結構組成、規格型號、適用范圍應當一致。申報資料中各項目間使用明顯的標志區分，并裝訂成冊。申報的各項內容應完整、清楚，不得涂改。申報資料的復印件應當完整、清晰，并與原件完全一致。申報資料的數據應可靠、用語規范、翻譯準確。申報資料中的研究報告必須詳細描述研究目的、研究條件、所用設備、對照、試驗方法、觀察指標、統計方法、數據分析、結論和討論。生產企業應將所有研究資料妥善保管并歸檔。對于申報資料中引用的參考文獻、相關標準和數據，企業應提交這些資料的原文或復印件。

（二）該類產品應依據現行有效法規（如：《一次性使用無菌醫療器械產品（注、輸器具）生產實施細則》、《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則（試行）》等）進行質量體系考核，提交體系考核報告。如有外購組件，須提交外購協議及醫療器械產品注冊證。

（三）質量跟蹤報告至少應包括以下內容：產品的銷售情況；企業對產品的質量控制措施以及內部審核中對產品質量的審查情況的說明；產品周期檢驗、日常檢驗及質量監督抽驗情況；在產品使用過程中，用戶對產品質量的反饋情況；產品上市后企業執行不良事件監測制度及不良事件監測情況報告；企業收集的關于產品的相關質量信息。

五、名詞解釋

1．無針輸注系統：無針輸注系統是指設計為可以不需針刺而反復向輸液管路輸送或抽取液體的一類器械，此系統可實現液體的單向或雙向流動，液體的雙向流動允許使用者加藥或回抽液體。

2．防針刺設計：指器械的一個組件或附件具有防止使用人員受到注射針/輸液針意外刺傷的一種設計，該功能的激活方式既可以是主動的，也可以是被動的。

六、參考文獻

1．《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第276號）2．《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第16號）

3．《醫療器械臨床試驗規定》（國家食品藥品監督管理局令第5號）4．《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（國家食品藥品監督管理局令第10號）

5．《血管內導管相關感染的預防與治療指南(2007)》（中華醫學會重癥醫學分會）

6．Intravascular Administration Sets Premarket Notification Submissions［510(k)］；July 11, 2008 CDRH FDA 7．Submissions for Piston Syringes[510(K)]；April，1993 CDRH FDA 8．Submissions for Hypodermic Single Lumen Needles[510(K)]；April，1993 CDRH FDA 9．Medical Devices with Sharps Injury Prevention Features；August 9, 2005 CDRH FDA 10．ASTM F1980－07 Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Medical Device Packages 11．Submissions for External Infusion Pumps[510(K)]；March，1993 CDRH FDA 12．Use of International Standard ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing；May 1，1995 CDRH FDA

第五篇：2016年牙科種植體(系統)注冊技術審查指導原則

牙科種植體（系統）注冊技術審查指導原則

（2016年修訂版）

一、前言

本指導原則旨在指導注冊申請人對牙科種植體(系統)的產品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對牙科種植體(系統)的一般要求，申請人應當依據具體產品特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應當在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

本指導原則是原國家食品藥品監督管理局2011年發布的《牙科種植體（系統）產品注冊技術審查指導原則》的修

訂版。本次修訂按新法規的要求調整了原指導原則的順序和條目，沒有對技術要求部分進行實質性修改；在臨床試驗部分增加了臨床評價要求路徑；增加了產品注冊單元劃分原則等內容。

二、范圍

本指導原則適用于經外科手術后保留于口腔內的牙科種植體（系統）（不適用于刃狀穿骨植入體）。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料 1.概述

（1）申報產品管理類別：Ⅲ類。（2）分類編碼：6863（3）產品名稱：根據《醫療器械通用名稱命名規則》命名，并詳細說明確定依據。

2.產品描述

注冊申報資料應當側重闡述產品的設計原理、加工工藝、材料的特性、表面處理等關鍵問題。

產品描述應當包含器械性能參數及要求的完整討論，并附該器械詳細的、帶標示的設計圖紙。應當對器械性能參數、預期用途、競爭優勢（和同類產品比較）進行討論，應當有器械特性的詳細描述。器械特性應當包括形狀、幾何尺寸及公差、抗旋轉性能（如種植體外部/內部六角特性）、種植體

軸向平面特性（如種植體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉溝槽）等。對這些特征的充分研究和討論，有助于解決已確認的器械風險及其他附加風險。

3.注冊單元及型號規格（1）注冊單元劃分原則為：

①不同材質的種植體應劃分為不同的注冊單元。②不同結構的種植體應劃分為不同的注冊單元。③不同表面處理方式的種植體應劃分為不同的注冊單元。

④種植體和基臺應按不同注冊申報單元申報。（2）規格型號的劃分

對于存在多種型號規格的產品，應當明確各型號規格的區別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。同一注冊單元檢測時應考慮產品之間的差異性，如有必要應進行差異性相關檢測。

4.包裝說明

綜述資料應包括有關產品包裝信息，以及與該產品一起銷售的配件包裝情況；應當說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌癥

申報企業可根據申報產品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關內容要求進一步確認申報產品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與同類產品或前代產品的比較信息

參考的同類產品或前代產品應當提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。應綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。提交申報產品與已批準上市的同類產品等同性的對比資料，同時列表比較說明產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式以及適用范圍等方面的異同。

（二）研究資料 1.原材料控制

應當說明材料的選擇依據、材料來源，對所選用的材料應當進行質量控制并符合相關材料標準要求，材料應當具有穩定的供貨渠道以保證產品質量。對外購材料應當評估供方資質，提供材料的供方名錄。對所有組件，應當提供其組成材料的化學性質、物理性質、力學性能和生物學特性（包括生物相容性）評價資料。

材料的化學性質應當包括：化學組成、相對雜質含量及其上限、溶解性及其試驗方法、降解性及其試驗方法、復合材料的吸水性及試驗方法、金屬材料的耐腐蝕性、電化學性

能及其測試方法。

材料的物理性能應當包含：輻射不透過性、磁性(鐵磁性及非鐵磁性)、表面涂層孔隙參數(孔徑及分布)、晶體特性。

材料的力學性能應當包含：對金屬材料，要考慮其0.2%非比例拉伸極限強度、斷裂伸長率、彈性模量；對陶瓷材料，要考慮其彎曲強度及測試方法；對復合材料，要考慮其彎曲強度及彈性模量。應當制定嚴格控制措施，以保證種植體及配件材料成分、性能的一致性。

2.生產工藝

提交產品的生產工藝管理控制文件，詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表。對生產工藝的可控性、穩定性應進行確認。對生產加工過程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）均應說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標準、毒性信息以及安全性驗證報告。

3.產品性能研究（1）成品力學性能

有些成品性能從材料中無法完全反映出來, 例如種植體系統耐疲勞強度、抗壓強度和抗剪切強度、涂層粘結強度等。應當提供這些成品特性及性能研究、試驗資料。

有的種植體并不使用單獨的基臺組件。但是對有些使用單獨基臺組件的種植體，應當對種植體/基臺組裝體進行測

試。

應當建立試驗方法，以確保能測試種植體、種植體/基臺系統的抗壓強度和抗剪切強度。測試條件應當盡量模擬真實的口腔環境，測試方法參考ISO14801 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants。

有涂層的種植體，提供涂層的粘結強度測試結果及檢測方法。

若器械設計及試驗部分依從相關技術標準，應當聲明試驗遵從何種技術標準（應當提供相應標準），企業應當按所依從的技術標準完成符合性試驗。

（2）種植體對基臺的兼容性

如果企業認為已合法上市的某企業生產的基臺或種植體與申請上市的基臺或種植體兼容（可配合使用），應當進行上述種植體（系統）性能測試以證明其兼容性。

提交種植體申請時，應當提交與不同型號種植體相連（配合使用）各種基臺特性的技術文件。提交基臺申請時，應當提交所有不同型號基臺的特性技術文件。在所有的提交材料中，器械特性應當包括尺寸、形狀以及連接類型。

（3）耐腐蝕試驗

若種植體（系統）包含不同種類的金屬組件，并且以前未見相似的用法，應當進行耐腐蝕試驗。耐腐蝕試驗在37℃、生理鹽水溶液中進行。鈍化及未鈍化的金屬表面均需評估。應當通過試驗進行以下評估：

①金屬或合金的腐蝕電位；

②異種金屬組裝種植體的耦合電位；

③異種金屬種植體系統的腐蝕率。

（4）表面改性

種植體表面形態對種植體與骨組織間的結合強度有較大的影響。這不但體現在粗糙度大小上，也體現在表面形態。若對種植體表面進行改性，應當提供表面改性方法工藝技術資料并對其表面特征進行表征，包括表面涂層、噴砂、酸蝕及其他表面處理；應當提供表面處理方法、表面形態特征與產品安全性、有效性關系的研究資料。

① 陶瓷涂層

若種植體表面涂層為陶瓷涂層，應當提供以下信息： 如涂層材料為粉末，需提供用于涂層的粉末顆粒大小及粒度分布、粉末的化學成分及化學性質分析；粉末的X-線衍射圖譜。

涂層信息：涂層制備工藝、后處理工藝及其特點；涂層的平均孔徑、涂層孔隙率以及涂層孔隙參數的測試方法和采用標準；種植體表面涂層100×掃描電鏡照片（表面和截面）；涂層厚度和公差及其測試方法和采用標準；涂層的化學性質分析、涂層中所有晶相的百分比；涂層表面形態特征；涂層

X-線衍射圖譜；涂層磨損、剝脫和溶解特征及其試驗方法；涂層粘結強度及其測定方法和采用標準。

② 金屬涂層

若種植體表面涂層為金屬涂層，應當提供以下信息：涂層材料的化學成分及涂層自身的化學成分、涂層厚度及含孔度、涂層平均孔體積占涂層體積百分數、涂層表面形態特征、涂層中材料的晶相及非晶相比例及分布、涂層表面化學性能特征、種植體涂層100×掃描電鏡照片（表面和截面）、涂層磨損、剝脫和溶解特征及其試驗方法。

③噴砂處理

若對種植體表面進行粗糙化噴砂處理，應當提供以下信息：噴砂處理種植體表面特征、所使用噴砂粒子的化學成分、種植體表面處理方法、是否有噴砂粒子殘留、用于去除噴砂粒子的物質的理化特性及其工藝過程、種植體表面分析及種植體表面顯微照片。

④酸蝕處理

若對種植體表面進行酸蝕處理，應當提供以下信息：種植體表面處理所用酸蝕劑的化學成分，處理工藝，處理后種植體表面酸蝕層的形態特征、表面化學組成分析及分析方法、掃描電鏡照片。應當控制酸蝕劑的殘留量。

⑤其他處理

若對種植體表面進行其他技術處理，應當根據該處理的特點提供相應的技術資料。

4.生物相容性評價

產品應當按照YY/T 0268和YY/T 0127系列標準進行生物學評價。若申報產品包括組件、配件等，應根據組件或配件與口腔組織的接觸類型和時間，充分評價組件或配件的生物相容性。按照國際慣例，使用符合GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》或符合美國ASTM系列標準的植入鈦、鈦合金材料，且器械表面未經改性處理或僅進行了噴砂處理的牙科種植體（系統），可申請豁免進行生物相容性檢測，但應當提交生物相容性評價報告。

5.滅菌工藝

應提交滅菌驗證報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：

（1）產品與滅菌方法的適應性。（2）包裝與滅菌工藝適應性。6.有效期

建議進行有效期驗證來支持企業確定的產品有效期。穩定性研究應監測產品的主要參數以確保在有效期期間產品可正常使用。

7.包裝

產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產品的包裝

驗證報告。直接接觸產品的包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

8.動物實驗研究

應提供申報產品的動物實驗研究。建議根據產品預期用途在適合的動物模型中進行產品的性能評價。動物實驗應與產品臨床使用部位和使用方法相適應，包括以下內容：

①模型選擇的依據

②研究中使用的治療參數與建議用于人體的治療參數的比較。

③實驗方案和方法

若已有同類產品上市，建議選擇同類已上市產品作對照。

④結果（包括原始數據樣本）⑤結論 9.其他

申請人認為在研究中應提交的證明產品安全有效所必

需的其他材料。

（三）臨床試驗及臨床評價資料

應當按照《醫療器械臨床試驗管理規定》提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、倫理委員會意見等資料。如提供臨床評價資料，應根據已經發布的《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）要求提供臨床評價資料。

考慮到牙科種植體（系統）臨床試驗的特殊性，可不設置對照組，而采用國際公認的評價標準來判定是否種植成功，即①臨床檢查種植體無松動；②X線片檢查種植體周圍無透光區，種植體植入術后第一年垂直骨吸收小于1.0mm，以后每年復查垂直骨吸收小于0.2mm；③種植后無持續性和（或）不可逆的癥狀及體征，如疼痛、感染、神經過敏、感覺異常及神經管損傷等；④修復后美學效果滿意。

對牙科種植體（系統）的臨床試驗，還應當關注并記錄種植體及其基臺有無破損及松動、種植體周圍骨吸收、種植體斷裂、感染情況等不良事件，并且對所有不能隨訪受試者做出詳細解釋。牙科種植體（系統）的臨床試驗主要包括以下6個方面的資料：

1.受試者納入標準及排除標準

應當在臨床研究方案中規定完善合理的受試者納入標準及排除標準；原則上，對不符合納入標準及符合排除標準的入選者應當予剔除。臨床試驗建議選擇進行單冠種植修復的病例，并應當根據下列因素對受試者進行描述：預期用途、試驗組人數、性別及年齡分布、牙列狀況、咬合情況、牙槽突的骨量和骨質、使用輔助材料情況等，并對前述的重要非試驗因素的取值范圍作出明確的規定。

確定樣本含量的基本原則：應當給出具體的計算公式和公式的出處，并根據下列五個方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗設計類型；（2）主要評價指標的性質（若采用單組設計，應當根據當前本領域內國內外公認的種植體種植成功評價標準給出主要評價指標的標準值）；（3）擬采取的比較類型；（4）應當明確給出允許犯假陽性錯誤的概率?（?通常不超過0.05）和犯假陰性錯誤的概率?（?通常不超過0.2，1-?被稱為檢驗效能或把握度）；（5）應當考慮20%以內的脫落率。

各中心參與研究人員應當接受統一的高標準的專業培訓；對結果評價有重要影響的試驗或指標的檢測應當由一個有資質的中心試驗單位來完成，以最大限度地減弱和消除中心效應對結果的影響。

2.植入前評估

臨床方案中植入前評估應當包含：受試者的全身狀況、影響試驗結果的任何疾病情況及受試者口腔狀況、預植入的部位、特殊條件下種植體的植入（如IV類骨或上頜竇區域的種植等）、各種病理狀況（如感染、出血及炎癥等）、對頜部位的牙齒、口腔衛生狀態、植入部位的骨質骨量。

植入前評估應當包括種植體植入部位的標準化X-光片/CT片，定量分析牙槽嵴的骨高度及寬度，使用X射線機拍片評估種植部位骨狀況，研究期間所拍攝的X-光片/CT片應當具有可比性。該步驟還可在植入后評估中應用。適合的影像學檢查結果包括：全景X-光片/CT片、根尖X-光片/CT片等。

3.植入中觀察（1）術前準備

應當記錄患者術前牙周治療情況、抗生素及漱口液使用情況、局麻患者常規心電監護等。

（2）術中觀察項目

應當觀察并記錄手術消毒方式、麻醉方法、切口方式、植入部位牙槽骨解剖狀態、種植體類型及基本參數、種植方式、種植體植入后

初期穩定性、是否植骨（植骨的材料和方式）、種植體植入后位置、軟組織瓣縫合狀態、手術中器械使用的順應性等。

（3）術后觀察項目

應當觀察并記錄術后的用藥情況，術后7天、14天傷口愈合情況及術后1個月、3個月X線片觀察種植體愈合情況

等。

4.植入后評估

臨床方案中植入后評估應當包含：（1）臨床及影像學評估頻率

應當說明臨床評估及影像學評估的次數、頻率。對于以下6類種植體：①與已上市器械有不同材料組成及設計的種植體；②長度小于7mm 和（或）直徑小于3.25mm的種植體；③角度大于30°的基臺；④采用了新技術的種植體；⑤預期用途有異于同類器械的種植體；⑥表面有涂層的種植體（表面處理方法符合本指導原則的相關要求），臨床觀察的時間點通常為種植修復完成后1個月、3個月、6個月、1年、2年及3年；除上述以外的種植體，臨床觀察的時間點通常為種植修復完成后1個月、3個月、6個月、1年。

（2）植入期各階段的時間間隔

應當指明在治療各個階段之間的時間間隔（例如：種植體植入后到基臺植入前；種植體植入后到咬合面受力之前）。隨訪期是從種植體承受咬合力開始，應當按臨床研究方案中的要求描述咬合負重(功能性負重、非功能性負重或漸進性負重)情況。

（3）研究過程的藥物治療

應當記錄在臨床研究期間任何可影響研究結果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、止痛劑、漱口水之類的用藥情況均需記錄。

（4）影像學資料

應當獲取方案中提及的影像學資料。應當依據影像學資料定量分析牙槽嵴吸收情況；還應當記錄種植體周圍X-線透射的影像學證據。

植入后評估除上述四項外，臨床評價指標還包括：種植體周圍軟組織健康、牙齒及植入體活動度、種植體周圍軟組織袋探診深度及術后并發癥。

5.不良事件和并發癥

應當對每項不良事件及并發癥進行描述并制表，應當包括如下事件：感染、種植體修復前脫落、種植體破損或斷裂、種植體修復后脫落、基臺螺絲松動或折斷、疼痛、感覺異常等與種植體相關不良事件。應當提供失去隨訪的受試者數目、原因及失訪時間。對每例不良事件，應當提供詳細完備的事件分析報告。

6.數據制表及統計分析

應當對所有受試者報告表中的數據進行制表，包括未完成調查受試者資料的副本，將臨床試驗數據進行統計分析，記錄統計分析的方法及結果。應當根據試驗設計類型、比較類型、資料性質和統計分析目的，合理選擇統計分析方法，并對所用的統計學方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對任何變更進行解釋。

（四）產品風險分析資料

根據YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，應對產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節實施風險管理。在產品安全風險管理報告中應當說明所使用的安全風險管理方法及結果，包括器械特殊設計帶來的風險及安全風險管理結果。指導原則確認了和種植體、基臺有關的一般風險因素及所推薦用以降低風險的措施。

已確認的種植體的風險因素包括：種植體功能不全或種植失敗（松動、完整性破壞）、損傷其他牙齒、感染（局部或整體感染，包括細菌性心內膜炎）、術中損傷、穿孔（竇道、牙槽板）及術后并發癥等。已確認的種植體基臺的風險因素包括：基臺功能不全（基臺與種植體不兼容）、種植失敗（松動、完整性破壞）、損傷其他牙齒等。

（五）產品技術要求

1.應當根據產品的質控要求確定產品安全有效、質量可控的技術要求，技術要求可直接引用或部分采用相關行業標準，但制定注冊產品技術指標應當不低于行業標準適用條款。對于不適用項目及產品特性應當予以說明。

2.產品所使用的材料應當在技術要求中明確；申報產品型號、規格劃分的說明，應盡量采用國家標準、行業標準的表示方法，應當能涵蓋產品所有的組件、材料。

3.檢測報告應當由國家食品藥品監督管理局認可的檢測機構出具，產品在檢測機構承檢范圍內。對多型號、涉及非全性能檢測的典型性檢測報告，應當按材料及組件分類分別出具檢測報告。符合豁免生物相容性檢測的，應當提交符合相關規定的說明。

（六）產品說明書、標簽和包裝標識

應按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）編制產品說明書和標簽。說明書還應當注意如下事項：

明確產品是否無菌、滅菌方法、有效期。如以非無菌狀態提供產品，但最終使用時產品應當為無菌狀態，說明書應當提供滅菌方法和滅菌條件。說明書中產品名稱、英文名稱應當和申報名稱、標準名稱相符合。原則上說明書中介紹的產品應當和申報產品（包括規格型號）、標準中規定產品具有唯一的對應性，避免使用涵蓋未申報產品或規格型號的所謂大產品說明書備案，只有當說明書中所介紹的產品和申報產品一起配合使用，有利于最終用戶正確使用申報產品時才可以使用“大”產品說明書備案。

說明書不應當宣示沒有依據和夸大了的產品性能指標，應當實事求是地介紹產品的特點。凡宣稱產品性能和特點的，應當有產品標準或提交的注冊技術資料依據。不使用“系列”“等”“無毒”“對人體無害”等含混和絕對性用詞。明確產

品禁忌癥、使用注意事項和其他應該說明的問題。

四、名稱解釋

（一）牙科種植體 dental implant 一類用外科手術植入頜骨內或置于頜骨上，用以固定支持義齒的醫療器械，可以是穿齦的（種植體的一部分暴露在牙齦外作為基樁）或完全埋置于牙齦下（僅用作支撐可拆卸的牙修復體）。根據需要，牙種植體可做成圓柱狀、葉片狀和螺旋狀等多種形態，可以由金屬、陶瓷、聚合物或天然物質等不同材料所構成或由前述材料復合而成。

（二）種植體基臺 implant abutment 基臺是牙科修復術中種植體的輔助器具，在手術植入種植體后，基臺也將經由手術長久附著于該種植體。基臺伸向牙齦外部，構成穿牙齦組分，用以固定義齒及其他矯正物（修復體）。若種植體自身包含完整的穿牙齦部分，則無須使用基臺。

（三）牙科種植體系統 dental implant system 由完整組件組成的器械，也包括臨床和技工室對種植體的預備和放置、附屬修復體的構建和插入所需的輔助工具和專用設備在內。（種植體系統能夠表示一種特定的概念、創造或專利。它包括必須的部件和工具，用以完成種植體部植入和基臺的組裝。）

（四）涂層 coating

覆蓋或部分覆蓋種植體表面的材料層。

（五）生物相容性 biocompatibility 1.材料能執行功能并且在特定應用部位宿主能產生適當反應的能力；

2.能被特定生活環境所接受，且無不良或不期望的副作用的性質。

五、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）

2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3.《醫療器械臨床試驗規定》（原國家食品藥品監督管理局令第5號）

4.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

5.Guidance for industry and FDA Staff Class Ⅱ Special Controls Guidance Documents: Root-form Endosseous Dental Implant and Endosseous Dental Implant Abutments 6.ISO 10451:2002E Dental Implant Systems-Contents of Technical Files 7.ISO/TS 22911:2005 Dentistry-Preclinical

Evaluation of Dental Implant Systems-Animal Test Methods 8.ISO/TR 11175:1993E Dental Implants-Guidelines for Developing Dental Implants 9.YY0315—2008《鈦及鈦合金人工牙種植體》 10.GB13810—2007《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》 11.GB3620.1—2007《鈦及鈦合金牌號和成分》 12.國際公認的種植體種植成功評價標準（1986年Albrektsson標準）

13.ISO 14801:2007 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants

六、起草單位

國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心。