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第一篇：乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

附件3

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)

審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒是指基于分光光度法原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，對(duì)血清、血漿或其他體液中的乳酸脫氫酶活性進(jìn)行體外定量分析的試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號(hào)為6840。

乳酸脫氫酶活性的測(cè)定方法目前主要有乳酸→丙酮酸乳酸底物法（L→P）和丙酮酸 →乳酸丙酮酸底物法（P→L）

1.乳酸→丙酮酸乳酸底物法（L→P）

在堿性條件下，乳酸脫氫酶催化L-乳酸生成丙酮酸，同時(shí)將NAD+（氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）還原成NADH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）。NADH生成的速率與血清中乳酸脫氫酶的活性成正比，340nm波長處監(jiān)測(cè)NADH吸光度上升時(shí)變化速率，計(jì)算乳酸脫氫酶的活性。（國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)IFCC參考方法）

2.丙酮酸→乳酸丙酮酸底物法（P→L）

中性條件下，乳酸脫氫酶催化丙酮酸生成L-乳酸，同時(shí)將NADH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）氧化成NAD+（氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）。NADH消耗的速率與血清中乳酸脫氫酶的活性成正比，340nm波長處監(jiān)測(cè)NADH吸光度下降時(shí)變化速率，計(jì)算乳酸脫氫酶的活性。

從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則主要指乳酸脫氫酶催化丙酮酸和乳酸之間的氧化或還原反應(yīng)的相互轉(zhuǎn)化的同時(shí)，NADH量的下降或上升速率，通過在340nm處吸光度的變化，計(jì)算乳酸脫氫酶活性。不包括干化學(xué)、酶聯(lián)免疫類檢測(cè)試劑及電泳等檢測(cè)方法。

二、注冊(cè)申報(bào)材料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及輔助診斷的臨床適應(yīng)癥背景情況：（1）乳酸脫氫酶的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能，在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床相關(guān)疾病的發(fā)生、實(shí)驗(yàn)室診斷方法等。

2.產(chǎn)品描述：包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說明：如果體外診斷試劑中的主要原材料，采用各種動(dòng)物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過程中對(duì)使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)提供對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法的說明。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。

5.其他：包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）應(yīng)提供主要原材料、校準(zhǔn)品（如產(chǎn)品包含）、質(zhì)控品（如產(chǎn)品包含）的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證有關(guān)的研究資料，質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的定值試驗(yàn)材料，校準(zhǔn)品的溯源性文件等。

（三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據(jù)，應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點(diǎn)；反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）等研究資料。

（四）分析性能評(píng)估資料

應(yīng)至少提供多個(gè)批次樣品的分析性能評(píng)估資料，包括具體的研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、分析特異性（抗干擾能力）、分析靈敏度、其他影響檢測(cè)的因素等。

1.準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)依次包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析、方法學(xué)比對(duì)等方法，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

1.1與國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對(duì)研究

該研究項(xiàng)目已有相應(yīng)國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，優(yōu)先使用國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證，重點(diǎn)觀察對(duì)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測(cè)結(jié)果的偏差情況。

1.2方法學(xué)比對(duì)

采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批病人樣品（至少40例樣本），從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中，濃度分布應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的可報(bào)告范圍。

2.精密度

測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)至少包括生理和病理兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行。

測(cè)量精密度的評(píng)價(jià)方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征或申請(qǐng)人的研究習(xí)慣進(jìn)行，建議參考CLSI EP15-A。

3.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。

超出線性范圍的樣本如需稀釋后測(cè)定，應(yīng)作相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

4.分析特異性應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響：可采用回收實(shí)驗(yàn)對(duì)不同濃度的溶血、黃疸、脂血對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，明確干擾物質(zhì)影響的最大濃度。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

5.分析靈敏度

用已知活性的樣品進(jìn)行測(cè)試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化（ΔA/min）即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。

6.其他需注意問題

6.1不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別評(píng)估，不同樣本類型應(yīng)分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。

分析性能評(píng)估報(bào)告應(yīng)明確所用儀器設(shè)備型號(hào)、試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品批號(hào)、注冊(cè)證等信息。

6.2校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度的研究資料，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的研究資料。

（五）參考區(qū)間確定資料

提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料, 建議參考CLSI/NCCLS C28-A2。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。這里主要指試劑的穩(wěn)定性，通常包括保存期穩(wěn)定性（有效期）、開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性等（各3個(gè)批次）。申請(qǐng)人應(yīng)至少提供保存期穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性、干粉試劑同時(shí)應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論，應(yīng)涵蓋產(chǎn)品中受穩(wěn)定性影響的性能指標(biāo)（如準(zhǔn)確度、線性范圍等）。

保存期穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

臨床研究資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》中臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。臨床實(shí)驗(yàn)中的基本要求：

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗(yàn)用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱待評(píng)試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，待評(píng)試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)臵應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，待評(píng)試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他合理方法對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。

開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

（1）一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時(shí)間和人員等相關(guān)信息、申請(qǐng)人相關(guān)信息等）；

（2）臨床試驗(yàn)的背景資料；（3）試驗(yàn)?zāi)康模唬?）試驗(yàn)設(shè)計(jì)；（5）評(píng)價(jià)方法；（6）統(tǒng)計(jì)方法；

（7）對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；

（8）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；

（9）數(shù)據(jù)處理與記錄保存;（10）其他需要說明的內(nèi)容。4.研究對(duì)象選擇

血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。

樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

申報(bào)的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如果聲稱同時(shí)適用于血清和血漿樣本，可完成一個(gè)樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時(shí)可選至少100例血清或血漿同源樣本進(jìn)行比對(duì)研究（采用考核試劑評(píng)價(jià)），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更參考區(qū)間及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)待評(píng)試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)待評(píng)試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用―金標(biāo)準(zhǔn)‖或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下：

7.1首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

7.1.1封面標(biāo)題

包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章）、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

7.1.2目錄

列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁碼。7.1.3研究摘要

對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。7.1.4試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。

7.1.5縮略語

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語的全稱。7.2正文內(nèi)容和報(bào)告格式 7.2.1基本內(nèi)容引言：介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況，包括（1）被測(cè)物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。

7.2.2研究目的。

說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。7.2.3試驗(yàn)管理。

對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述：管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等。

7.2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

7.2.4.1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：

7.2.4.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；

7.2.4.1.2病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；

7.2.4.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等； 7.2.4.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn) 7.2.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容： 7.2.4.2.1樣本量及樣本量確定的依據(jù)； 7.2.4.2.2樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)；

7.2.4.2.3樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等； 7.2.4.2.4對(duì)比試劑的確立；

7.2.4.2.5臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。考核試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息；

7.2.4.2.6質(zhì)量控制方法：對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估；

7.2.4.2.7臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法：對(duì)各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

7.2.4.2.7.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。

7.2.4.2.7.2定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）臵信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

7.2.4.2.8具體試驗(yàn)過程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

7.2.4.2.9試驗(yàn)過程中方案的修改。一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說明，對(duì)更改的時(shí)間、理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。

7.2.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析。

7.2.6討論和結(jié)論。對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

7.3有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明 7.4附件

7.4.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。

7.4.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

7.4.3主要參考文獻(xiàn)。7.4.4主要研究者簡(jiǎn)歷。

7.4.5申請(qǐng)人需要說明的其他情況等。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析研究資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2008/ISO 14971：2007《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。

該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容：

產(chǎn)品適用的相關(guān)文件：

（1）GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

（2）GB/T 191—2008 包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志

（3）GB/T 26124—2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）（4）YY/T 0316—2008 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用

（5）YY/T 0638—2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

（6）YY/T 0466.1—2009 醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求

（7）YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測(cè)定試劑(盒)2.主要性能指標(biāo)： 2.1外觀

應(yīng)與技術(shù)要求中表明的試劑外觀一致。這里應(yīng)當(dāng)包括試劑（盒）包裝外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。

2.2裝量

試劑裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量或規(guī)定限。2.3試劑空白 2.3.1試劑空白吸光度

在37℃、340nm、1cm光徑條件下試劑空白吸光度應(yīng)不大于0.50。

2.3.2試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm、1cm光徑條件下，用生理鹽水作為樣品加入試劑測(cè)試時(shí)，試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)應(yīng)不大于0.002。

用生理鹽水測(cè)試試劑（盒），在37℃、340nm、1cm光徑條件下，記錄測(cè)試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1）和約5min(t)后的吸光度（A2），A2測(cè)試結(jié)果即為試劑空白吸光度測(cè)試值，計(jì)算出吸光度變化值（｜A2-A1｜/t）(t為測(cè)量時(shí)間間隔)即為試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)。

2.4分析靈敏度

用已知活性的樣本測(cè)試試劑（盒），記錄在試劑（盒）在37℃、340nm、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計(jì)算公式計(jì)算分析靈敏度，應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)聲稱的要求。

2.5線性區(qū)間

測(cè)試血清樣本，試劑線性在25U/L—750U/L(37℃)區(qū)間內(nèi)；

2.5.1線性相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)不小于0.990；

2.5.2 25U/L—100U/L區(qū)間內(nèi)，線性絕對(duì)偏差應(yīng)不超過±10U/L；101U/L—750U/L區(qū)間內(nèi)，線性相對(duì)偏差應(yīng)不超過10%。

用接近線性區(qū)間下限的低活性樣品稀釋接近線性區(qū)間上限的高活性樣品，混合成至少5個(gè)有效稀釋濃度（xi），分別測(cè)試試劑（盒），每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次，分別求出測(cè)定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測(cè)定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。

r? ?[(x-x)(y?y)]?(x-x)?(y-y)ii2ii……………………（1）

2稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計(jì)算yi的估計(jì)值及yi與估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差。

2.6精密度 2.6.1重復(fù)性

在重復(fù)性條件下，用（200±20）U/L的血清樣本或質(zhì)控樣品，重復(fù)測(cè)試至少20次，分別計(jì)算測(cè)量值的平均值（x）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。計(jì)算變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于5%。

2.6.2批內(nèi)瓶間差（適用于干粉或凍干試劑）

用(200±20)U/L的血清樣本或質(zhì)控樣品分別測(cè)試同一批號(hào)的10個(gè)待檢試劑（盒），并計(jì)算10個(gè)測(cè)量值的平均值（x1）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD1）。

用(200±20)U/L的血清樣本或質(zhì)控樣品對(duì)該批號(hào)的1個(gè)待檢試劑（盒）重復(fù)測(cè)試10次，計(jì)算結(jié)果的均值（x2）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD2）。按式（2）、式（3）計(jì)算瓶間差的變異系數(shù)（CV），批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于5%。

當(dāng)s1＜s2時(shí)，令CV=0

2.6.3批間差

用(200±20)U/L的血清樣本或質(zhì)控樣品分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑（盒），每個(gè)批號(hào)測(cè)試3次，分別計(jì)算每批3次測(cè)定的均值xi(i=1,2,3)，按公式（4）、（5）計(jì)算相對(duì)極差（R）。

式中：

xmax——xi中的最大值； xmin——xi中的最小值。

試劑（盒）批間相對(duì)極差應(yīng)不大于10%。2.7準(zhǔn)確度

可選用以下方法進(jìn)行驗(yàn)證；優(yōu)先采用相對(duì)偏差的方法。2.7.1相對(duì)偏差：相對(duì)偏差應(yīng)不超過±10%。

用可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)（CRM）對(duì)試劑（盒）進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)檢測(cè)3次，取測(cè)試結(jié)果均值（M）按式（6）計(jì)算相對(duì)偏差（B）。

或用由IFCC乳酸脫氫酶參考測(cè)量程序定值的參考范圍上限和上限2—5倍濃度水平各一個(gè)人源樣品（可適當(dāng)添加被測(cè)物，以獲得高濃度的樣品）對(duì)試劑（盒）進(jìn)行測(cè)試，每個(gè)濃度樣品重復(fù)檢測(cè)3次，分別取測(cè)試結(jié)果均值按式（6）計(jì)算相對(duì)偏差（B）。

B?M?TT?100% ………………………（6）

式中： B–相對(duì)偏差； M–測(cè)試結(jié)果均值；

T–有證參考物質(zhì)標(biāo)示值，或各濃度人源樣本定值。2.7.2比對(duì)試驗(yàn)：相關(guān)系數(shù)r2≥0.95,相對(duì)偏差應(yīng)不超過±10%。

參照CLSL EP9-A2的方法，用不少于40個(gè)在檢測(cè)范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，用生產(chǎn)企業(yè)指定的分析系統(tǒng)作為比對(duì)方法，每份樣品按待測(cè)試劑（盒）操作方法及比對(duì)方法分別測(cè)試。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)及每個(gè)濃度點(diǎn)的相對(duì)偏差。

2.8穩(wěn)定性

可選用以下方法之一進(jìn)行驗(yàn)證：

2.8.1效期穩(wěn)定性：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期。取到有效期后的樣品檢測(cè)，線性區(qū)間、準(zhǔn)確度應(yīng)符合技術(shù)要求。

2.8.2熱穩(wěn)定性試驗(yàn)：檢測(cè)線性區(qū)間、準(zhǔn)確度應(yīng)符合技術(shù)要求。

注1：熱穩(wěn)定性試驗(yàn)不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式。

注2：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇a)、b)方法的任意組合，但所選用的方法宜能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品的性能符合技術(shù)要求。凍干品應(yīng)同時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn)，復(fù)溶后放臵到有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)符合線性區(qū)間、準(zhǔn)確度的技術(shù)要求。

2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如產(chǎn)品中包含）應(yīng)至少包含外觀、裝量、準(zhǔn)確度、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

首次申請(qǐng)注冊(cè)的乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒，應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。出具注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。

(十一)產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號(hào)）的要求。下面對(duì)乳酸脫氫酶測(cè)定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

通用名稱應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的命名原則進(jìn)行命名，可適當(dāng)參考相關(guān)―分類目錄‖和/或國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（1）試劑（盒）名稱：乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒（乳酸底物法）或（丙酮酸底物法）

（2）英文名稱：例如：L-Lactate dehydrogenase test reagent（kit）

2.【包裝規(guī)格】注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號(hào)，可增加貨號(hào)信息。

（1）包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙試劑類型；（2）不得多于技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格；

（3）如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒用于體外定量檢測(cè)血清、血漿和/或其他體液中乳酸脫氫酶的活性；

（2）應(yīng)明確與目的檢測(cè)物相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。乳酸脫氫酶異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

作為支持性資料，申請(qǐng)人應(yīng)提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示。

如：在堿性條件下，乳酸脫氫酶催化L-乳酸生成丙酮酸，同時(shí)將NAD+ 還原為NADH，因此在37℃、340nm波長下監(jiān)測(cè)吸光度上升速率，可得出乳酸脫氫酶的活性。

反應(yīng)式如下：

????丙酮酸+NADH+H+ L-乳酸+NAD+?LDH5.【主要組成成分】應(yīng)明確以下內(nèi)容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、每個(gè)組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度。

如檢測(cè)中需使用校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)明確說明，并提供校準(zhǔn)品溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍等。

例如：

本試劑盒由試劑

1、試劑2和校準(zhǔn)品（選配）組成：試劑1：Tris緩沖液，80mmol/L（pH9.0±0.1）；L-乳酸，70mmol/L。

試劑2：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），5.0mmol/L。試劑盒如果配備校準(zhǔn)品，需注明校準(zhǔn)品定值信息及溯源性（量值最終溯源至國際參考物質(zhì)ERM-AD453/IFCC）。試劑盒如果配備質(zhì)控品，需注明質(zhì)控品靶值范圍。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

（1）應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期，開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。

（2）說明產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件，如：2—8℃、避免／禁止冷凍或-18℃以下等。其他影響穩(wěn)定性的條件，如：光線、濕度等也必須說明。

（3）如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

7.【適用儀器】

說明可適用的儀器及型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

樣本類型、為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等、保存期限及保存條件（短期、長期），能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法、已知的干擾物等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求（如草酸鹽既可與丙酮酸或乳酸發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，又能與LDH及NADH或NAD+形成復(fù)合物。從而抑制催化的還原或氧化反應(yīng)。應(yīng)明確避免使用的提示）。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求。

中度及重度溶血時(shí)，因紅細(xì)胞內(nèi)的乳酸脫氫酶濃度很高（約為血漿中360倍），避免使用此類樣本。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：（1）試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

（2）試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、測(cè)定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

（3）校準(zhǔn)程序（如果需要）：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。

（4）質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

（5）檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算：應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。包括對(duì)每個(gè)系數(shù)及對(duì)每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。如果超出線性范圍，樣本需要稀釋測(cè)定時(shí)，應(yīng)根據(jù)試劑特性說明稀釋液的種類及最大稀釋倍數(shù)。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型及反應(yīng)方式的參考區(qū)間，并說明參考區(qū)間確定方法。注明―由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值（范圍）‖。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素。說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說明該檢驗(yàn)方法的局限性，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內(nèi)、外源性干擾物對(duì)測(cè)定的影響，同時(shí)列出干擾物的具體濃度。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)，性能指標(biāo)應(yīng)不低于標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)技術(shù)指標(biāo)的要求。

（1）試劑空白吸光度及試劑空白吸光度變化率；（2）分析靈敏度；（3）準(zhǔn)確度；

（4）精密度（重復(fù)性和批間差）；

（5）線性區(qū)間（線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差）；（6）特異性。14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑盒僅供體外檢測(cè)使用，試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果。（2）采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告注明所用試劑特征。

（3）有關(guān)人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

（4）樣本：對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

（5）其他有關(guān)乳酸脫氫酶測(cè)定的注意事項(xiàng)。15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。16.【參考文獻(xiàn)】

應(yīng)當(dāng)注明在編制說明書時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)。17.【基本信息】

符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》對(duì)基本信息的要求。

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】產(chǎn)品的注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào) 19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請(qǐng)產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報(bào)樣本類型應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

（二）審查產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)應(yīng)注意產(chǎn)品應(yīng)不低于YY/T 1241—2014《乳酸脫氫酶測(cè)定試劑（盒）》的有關(guān)規(guī)定。

（三）說明書中預(yù)期用途（樣本類型）、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。

（四）干粉試劑應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料并在說明書儲(chǔ)存條件及有效期中說明。

四、名詞解釋

（一）準(zhǔn)確度（Accuracy）：一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考值間的一致程度。

（二）分析特異性（Analytical Specificity）：測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。用于描述檢測(cè)程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時(shí)只測(cè)量被測(cè)量物的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物）

（三）線性（Linearity）：在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

（四）精密度（Precision）：在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測(cè)試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

五、參考文獻(xiàn)

（一）《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）

（二）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）

（三）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）

（四）《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)范》（第三版），中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司

（五）《臨床化學(xué)常用項(xiàng)目自動(dòng)分析法》（第三版），遼寧科技出版社

（六）GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

（七）GB/T 26124—2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）

（八）YY/T 0638—2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

（九）YY/T0466.1—2009 醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求

（十）YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測(cè)定試劑(盒)

（十一）YY/T 1227—2014 臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)命名

乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒

注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則編寫說明

一、編寫目的和背景

（一）本指導(dǎo)原則編寫的目的是用于指導(dǎo)和規(guī)范乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過程中審查人員對(duì)注冊(cè)材料的技術(shù)審評(píng)；同時(shí)也可指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)。

（二）本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊(cè)審查人員對(duì)產(chǎn)品診斷方法或原理、主要組分、主要性能指標(biāo)、臨床用途等各個(gè)方面進(jìn)行基本了解，同時(shí)讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)時(shí)把握基本的要求尺度，以確保產(chǎn)品的安全、有效。

（三）本指導(dǎo)原則中的乳酸脫氫酶測(cè)定試劑盒是指基于分光光度法原理對(duì)人血清、血漿或其他體液中的乳酸脫氫酶活性進(jìn)行體外定量分析的試劑。

（四）本指導(dǎo)原則中的術(shù)語、定義采用GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)》標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)語和定義。

二、編寫依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第650號(hào)）

（二）《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）

（三）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）

（四）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）

（五）《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）

（六）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）

（七）GB/T 26124—2011臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)

（八）YY/T 1241—2014 乳酸脫氫酶測(cè)定試劑（盒）

（九）YY/T 1227—2014 臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)命名

（十）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、重點(diǎn)內(nèi)容說明

（一）指導(dǎo)原則主要根據(jù)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的要求，借鑒國家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的體例進(jìn)行編寫，以便于注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員理解。

（二）在產(chǎn)品綜述資料中，全面介紹了該類體外診斷試劑產(chǎn)品的預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。

（三）本指導(dǎo)原則不涉及產(chǎn)品作用機(jī)理的內(nèi)容，主要描述相應(yīng)的診斷方法和原理。

（四）產(chǎn)品應(yīng)適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中給出了現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（包括產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)），以及相應(yīng)的國際標(biāo)準(zhǔn)。

（五）產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)中給出了產(chǎn)品需要考慮的各個(gè)方面，主要提出共性要求，具體量化指標(biāo)需要參照相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)商技術(shù)能力予以確定。

四、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由河北省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械監(jiān)管處注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員、行政審批人員、河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗(yàn)研究院、臨床專家及相關(guān)企業(yè)技術(shù)人員共同組成。

第二篇：甘油三酯測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

附件5

甘油三酯測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原

則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)甘油三酯（Triglyceride，TG）測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)甘油三酯測(cè)定試劑盒的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

一、適用范圍

甘油三酯測(cè)定試劑盒是指利用酶法對(duì)人血清、血漿或其他體液中的甘油三酯含量進(jìn)行體外定量測(cè)定的試劑。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

脂肪酶分解血清中甘油三酯為甘油和脂肪酸。在ATP存在下，甘油激酶將甘油磷酸化成3-磷酸甘油。后者被磷酸甘油氧化酶氧化生成磷酸二羥丙酮和過氧化氫。過氧化氫與過氧化物酶、4-氨基比林進(jìn)行顯色反應(yīng)，生成有色苯醌亞胺，在500nm（480nm—550nm）處吸光度值與甘油三酯含量成正比。本文不適用于干化學(xué)類測(cè)定試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），甘油三酯檢測(cè)試劑屬于酯類檢測(cè)試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號(hào)為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

甘油三酯（Triglyceride，TG）是3分子長鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人體內(nèi)含量最多的脂類，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產(chǎn)物供給能量，同時(shí)肝臟、脂肪等組織還可以進(jìn)行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。人血清中甘油三酯水平呈明顯正偏態(tài)分布。病理性升高：原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質(zhì)代謝異常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良綜合征）、內(nèi)分泌疾患（甲狀腺功能亢進(jìn)癥、慢性腎上腺皮質(zhì)不全）及肝素等藥物的應(yīng)用。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

包括主要反應(yīng)成分、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的方法及研究資料；校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并說明主要生產(chǎn)工藝過程的研究資料、每一步生產(chǎn)工藝的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。包括：工作液的配制和分裝，顯色系統(tǒng)的描述和確定依據(jù)等。

2.主要反應(yīng)體系的研究資料，包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應(yīng)溫度、時(shí)間、緩沖體系比較等條件的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)，確定樣本和試劑盒組分加樣量的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)，校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體的研究項(xiàng)目、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、最低檢測(cè)限、分析靈敏度、分析特異性、其他影響檢測(cè)的因素等。

1.準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)方法依次包括：相對(duì)偏差、回收試驗(yàn)、比對(duì)試驗(yàn)等方法，甘油三酯項(xiàng)目目前有國家標(biāo)準(zhǔn)品和國際參考物質(zhì)，建議申請(qǐng)人優(yōu)先采用相對(duì)偏差的方法，申請(qǐng)人也可根據(jù)實(shí)際情況選擇其他合理方法進(jìn)行研究。

1.1相對(duì)偏差

使用國家標(biāo)準(zhǔn)品或國際參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算平均值與標(biāo)示值的相對(duì)偏差。

或用由參考方法定值的高、低2個(gè)濃度的人血清對(duì)試劑盒進(jìn)行測(cè)試，每個(gè)濃度樣品重復(fù)測(cè)定3次，分別取測(cè)試結(jié)果均值，計(jì)算相對(duì)偏差。

1.2回收試驗(yàn)

在人血清樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液或純品，每個(gè)濃度重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算回收率。

回收試驗(yàn)注意事項(xiàng)：

1.2.1加入的標(biāo)準(zhǔn)液體積與血清體積比應(yīng)不大于1:20或其體積比不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化；

1.2.2加入標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液后樣品總濃度應(yīng)在試劑盒測(cè)定線性范圍內(nèi)；

1.2.3標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品應(yīng)有溯源性； 1.3比對(duì)試驗(yàn)

2.精密度

測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)至少包括兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測(cè)量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義，通常選用該檢測(cè)指標(biāo)的臨界值附近樣本和異常高值樣本。

3.線性范圍

超出線性范圍的樣本如需稀釋后測(cè)定，應(yīng)做相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

4.最低檢測(cè)限

最低檢測(cè)限的確定常使用同批號(hào)試劑對(duì)零濃度校準(zhǔn)品（或樣品稀釋液）進(jìn)行至少20次重復(fù)檢測(cè)，平均值加2倍SD（≥95%臵信區(qū)間）即試劑的最低檢測(cè)限。

5.分析靈敏度

試劑盒測(cè)試給定濃度的被測(cè)物時(shí)，吸光度差值（ΔA）應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。6.分析特異性

應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響：可采用回收實(shí)驗(yàn)對(duì)不同濃度的溶血、黃疸對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。待評(píng)價(jià)的甘油三酯樣本濃度至少應(yīng)為高、中、低三個(gè)水平，選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如產(chǎn)品中包含）校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

8.其他需注意問題

不同適用機(jī)型、不同包裝規(guī)格，應(yīng)分別提交分析性能評(píng)估報(bào)告。如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，參考區(qū)間可參考文獻(xiàn)資料，但應(yīng)當(dāng)對(duì)至少120例的健康個(gè)體進(jìn)行驗(yàn)證。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶（待機(jī)）穩(wěn)定性等，申請(qǐng)人應(yīng)至少提供3個(gè)生產(chǎn)批次的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究（例如：校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量）。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行性能的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗(yàn)用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱待評(píng)試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，待評(píng)試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預(yù)試驗(yàn)工作，最大限度地控制試驗(yàn)誤差。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)臵應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，待評(píng)試劑的樣本類型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類型。

臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。

4.研究對(duì)象選擇

應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱待評(píng)試劑同時(shí)適用于血清或血漿樣本類型，可完成一個(gè)樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時(shí)可選至少100例血清或血漿同源樣本進(jìn)行比對(duì)研究，異常值樣本不少于40例進(jìn)行臨床研究，其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對(duì)同時(shí)適用的多個(gè)樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）中試驗(yàn)樣本量一般要求規(guī)定的200例進(jìn)行試驗(yàn)，異常值樣本數(shù)不少于80例。

涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床試驗(yàn)采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)，在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，總樣本數(shù)不少于100例，異常值樣本數(shù)不少于40例。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

6.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

6.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

6.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

6.1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。6.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。6.2具體的臨床試驗(yàn)情況

6.2.1待評(píng)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。

6.2.2對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

6.2.3質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估。

6.2.4具體試驗(yàn)過程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

6.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

6.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。

6.3.2定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評(píng)試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95）。

6.4討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯(cuò)誤包括：設(shè)計(jì)開始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對(duì)特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測(cè)量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯(cuò)誤、采購的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯(cuò)誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)臵參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

進(jìn)口產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括英文版和中文版，英文版應(yīng)當(dāng)由申請(qǐng)人簽章，中文版由申請(qǐng)人或其代理人簽章。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：（1）GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

（2）GB/T 26124—2011臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）（3）YY/T 1199—2013甘油三酯測(cè)定試劑盒（酶法）2.主要性能指標(biāo)： 2.1外觀

應(yīng)與申請(qǐng)人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。

2.2裝量

試劑裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量。2.3試劑空白吸光度

用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測(cè)試時(shí)，試劑空白吸光度A(申請(qǐng)人指定的波長，37℃，1.0 cm)≤0.2。

2.4分析靈敏度

試劑盒測(cè)試給定濃度的被測(cè)物時(shí)，吸光度差值（ΔA）應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。

2.5線性范圍

線性范圍應(yīng)至少達(dá)到1.13 mmol/L—9.04 mmol/L。2.5.1相關(guān)系數(shù)（r）

線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.990（線性范圍下限應(yīng)不低于產(chǎn)品的最低檢測(cè)線，不高于參考區(qū)間下限）。

2.5.2線性偏差

線性偏差應(yīng)不超過申請(qǐng)人給定值。線性偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應(yīng)注意分段點(diǎn)的確定。

2.6精密度 2.6.1重復(fù)性

用同一樣本或質(zhì)控品重復(fù)測(cè)試至少10次，所得結(jié)果的精密度（變異系數(shù)CV）應(yīng)≤5.0%。

測(cè)定樣本應(yīng)至少包含兩個(gè)濃度點(diǎn)，一般應(yīng)按醫(yī)學(xué)決定水平取甘油三酯臨界值和異常高值濃度點(diǎn)。

2.6.2批間差

試劑（盒）批間相對(duì)極差應(yīng)≤10.0%。樣本選取同前。2.7準(zhǔn)確度

2.7.1相對(duì)偏差提供參考物質(zhì)或用參考方法定值的血清測(cè)定，實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值偏差應(yīng)在±15.0%范圍內(nèi)。

2.7.2回收試驗(yàn) 在臨床樣本中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與臨床樣本體積應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑（盒）測(cè)定線性范圍內(nèi)）或純品，回收試驗(yàn)一般選取兩個(gè)或兩個(gè)以上濃度進(jìn)行，回收率應(yīng)在90%—110%之間。

2.7.3比對(duì)試驗(yàn) 用待測(cè)試劑盒與申請(qǐng)人選定分析系統(tǒng)（已在國內(nèi)上市）分別檢測(cè)不少于40個(gè)在檢測(cè)范圍內(nèi)的人源樣品，用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)r≥0.990以及每個(gè)濃度點(diǎn)的偏差，偏差應(yīng)不超過申請(qǐng)人給定值。偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應(yīng)注意分段點(diǎn)的確定。

建議按上述優(yōu)先順序，采用上述方法之一測(cè)試試劑盒的準(zhǔn)確度。

2.8穩(wěn)定性

檢測(cè)申請(qǐng)人聲稱已到期試劑，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度要求。凍干品應(yīng)同時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn)，復(fù)溶后放臵到有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、測(cè)量精密度、準(zhǔn)確度要求。

2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如產(chǎn)品中包含）應(yīng)至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準(zhǔn)確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。甘油三酯項(xiàng)目目前有國家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，并符合相關(guān)要求。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，下面對(duì)甘油三酯測(cè)定試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》中的命名原則，產(chǎn)品名稱通常由被測(cè)物質(zhì)的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應(yīng)能體現(xiàn)具體反應(yīng)原理，建議參考分類目錄或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。2.【包裝規(guī)格】

包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙或其他多試劑類型；如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。如有貨號(hào)，可增加貨號(hào)信息。

如:試劑1:1×40 mL,試劑2: 1×20 mL 日立7170生化分析儀

3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容： 3.1說明試劑盒用于體外定量檢測(cè)人血清、血漿或其他體液中甘油三酯的含量。

3.2明確與甘油三酯檢測(cè)相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。如：病理性升高：原發(fā)性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發(fā)性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發(fā)性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性見于繼發(fā)性脂質(zhì)代謝異常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良綜合征）、內(nèi)分泌疾患（甲狀腺功能亢進(jìn)癥、慢性腎上腺皮質(zhì)不全）及肝素等藥物的應(yīng)用。

4.【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢驗(yàn)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：

如：用脂蛋白酯酶（LPL）使血清中的甘油三酯（TG）水解成甘油與脂肪酸，將生成的甘油用甘油激酶（GK）及三磷酸腺苷（ATP）磷酸化。以磷酸甘油氧化酶（GPO）氧化3-磷酸甘油（G-3-P），然后以過氧化物酶（POD），4-氨基安替比林（4-AAP）與4-氯酚（三者合稱PAP）反應(yīng)顯色，在特定波長處監(jiān)測(cè)吸光度值，可計(jì)算甘油三酯含量。

反應(yīng)式如下：

5.【主要組成成分】應(yīng)明確以下內(nèi)容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成份及生物學(xué)來源外，還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。

例如：

本試劑盒由試劑1、2和校準(zhǔn)品組成：

試劑1：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、三磷酸腺苷（ATP）0.20 mmol/L、甘油激酶（GK）1200 U/L、甘油磷酸氧化酶4000 U/L、氯化鎂23 mmol/L、過氧化物酶5 KU/L；

試劑2：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、4-氨基安替比林1.0 mmol/L、脂蛋白脂酶2500 U/L、三磷酸腺苷0.20 mmol/L、3，5-二氯-2-羥基苯磺酸鈉2.0 mmol/L；校準(zhǔn)品：為甘油三酯溶液，校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至GBW09148或國際參考物質(zhì)SRM1595。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期，開封后在生化分析儀上待機(jī)穩(wěn)定期。干粉校準(zhǔn)品（如適用）應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定性。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。7.【適用儀器】應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號(hào)的儀器。8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運(yùn)輸條件等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求（如果草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽等對(duì)甘油三酯濃度造成干擾，應(yīng)明確避免使用的提示）。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求。應(yīng)對(duì)已知的干擾物進(jìn)行說明，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、藥物等干擾物對(duì)測(cè)定的影響，同時(shí)列出干擾物的具體濃度。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括： 9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

9.2試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、測(cè)定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。

9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測(cè)結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測(cè)報(bào)告。

9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算：應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。超出線性范圍的樣本如進(jìn)行稀釋，應(yīng)結(jié)合可檢測(cè)范圍研究結(jié)果明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。

10.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】說明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】說明該檢驗(yàn)方法的局限性。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)，性能指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中相關(guān)技術(shù)指標(biāo)保持一致。

13.1試劑空白吸光度； 13.2分析靈敏度； 13.3準(zhǔn)確度；

13.4精密度（重復(fù)性和批間差）； 13.5線性范圍； 13.6特異性。

14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學(xué)成分接觸人體后是否會(huì)產(chǎn)生不良的影響后果。

14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告注明所用試劑特征。

14.4有關(guān)人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組份作為潛在傳染源對(duì)待。

14.5樣本：（1）采集時(shí)間要求、與用藥的先后順序或用藥后時(shí)間間隔等；（2）對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

14.6其他有關(guān)甘油三酯測(cè)定的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】應(yīng)當(dāng)注明在編制說明書時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)。

17.【基本信息】 17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)

17.2進(jìn)口體外診斷試劑按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。

三、參考文獻(xiàn)

（一）《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）

（二）《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

（三）《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）

（四）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的那廣告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）

（五）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）

（六）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）

（七）《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜的公告》（國食藥監(jiān)械〔2006〕407號(hào)）

（八）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

（九）GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

（十）GB/T 26124-2011臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）

（十一）YY/T 0316—2008醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用

（十二）YY/T 1199—2013甘油三酯測(cè)定試劑盒（酶法）

甘油三酯測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原

則編寫說明

一、指導(dǎo)原則編寫目的

編制本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)甘油三酯（Triglyceride，TG）測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫工作，同時(shí)幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

由于甘油三酯測(cè)定試劑盒產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風(fēng)險(xiǎn)分析的角度認(rèn)真確定申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險(xiǎn)管理是否相當(dāng)；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進(jìn)展，關(guān)注審評(píng)產(chǎn)品實(shí)際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個(gè)性特征，以保證產(chǎn)品審評(píng)符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、指導(dǎo)原則部分內(nèi)容說明

（二）產(chǎn)品應(yīng)適用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中給出了現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（包括產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)）。

（三）產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)中給出了產(chǎn)品需要考慮的各個(gè)方面，主要提出共性要求，具體量化指標(biāo)需要參照相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)商技術(shù)能力予以確定。

（四）關(guān)于線性偏差以及準(zhǔn)確度偏差說明：考慮到，如技術(shù)要求中線性偏差以及準(zhǔn)確度（比對(duì)試驗(yàn)）偏差均采用相對(duì)偏差進(jìn)行表述，當(dāng)對(duì)線性范圍中某一極低值樣本進(jìn)行線性范圍以及準(zhǔn)確度（比對(duì)試驗(yàn)）試驗(yàn)時(shí)，其試驗(yàn)結(jié)果采用絕對(duì)偏差符合申請(qǐng)人的規(guī)定更為合理。因此，本指導(dǎo)原則建議企業(yè)可對(duì)產(chǎn)品線性偏差以及準(zhǔn)確度（比對(duì)試驗(yàn)）偏差進(jìn)行分段要求，分別采用絕對(duì)偏差和相對(duì)偏差進(jìn)行表述。

（五）關(guān)于產(chǎn)品技術(shù)要求中分析靈敏度描述的說明：行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1199—2013中分析靈敏度指的是產(chǎn)品功能靈敏度，而國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 26124—2011中分析靈敏度，指的是產(chǎn)品校準(zhǔn)曲線斜率。鑒于甘油三酯測(cè)定試劑盒功能靈敏度指標(biāo)目前并沒有實(shí)際臨床意義，本指導(dǎo)原則中分析靈敏度要求采用國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 26124—2011中校準(zhǔn)曲線斜率的描述。

（六）關(guān)于參考區(qū)間的驗(yàn)證資料中對(duì)健康個(gè)體至少120例的說明：此例數(shù)的規(guī)定，結(jié)合已發(fā)布產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則，并參考《WS/T 402—2012臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗(yàn)的參考區(qū)間：批準(zhǔn)指南（2000）》。

（七）關(guān)于臨床試驗(yàn)“總體樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于80例”的說明：參照國家局已發(fā)布實(shí)施的缺血修飾白蛋白、肌酸激酶、堿性磷酸酶產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則。

（八）關(guān)于綜述資料、產(chǎn)品說明書中有關(guān)與甘油三酯檢測(cè)相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景的說明：臨床意義的描述參考自《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第4版）》。

三、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

本指導(dǎo)原則編寫人員由浙江省醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)人員、行政審批人員、檢驗(yàn)和臨床專家、產(chǎn)品專業(yè)廠家代表等共同組成。

第三篇：6 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒

注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則的主要目的是規(guī)范丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒的技術(shù)審評(píng)工作，幫助審評(píng)人員理解和掌握該類產(chǎn)品的原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，明確技術(shù)審評(píng)過程中應(yīng)該關(guān)注和重點(diǎn)把握的內(nèi)容，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒的一般要求，審評(píng)人員應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用并對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充要求。

本指導(dǎo)原則是對(duì)技術(shù)審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè) 審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒用于體外定量測(cè)定人血清或血漿中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的活性。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性的測(cè)定方法目前主要有丙氨酸底物法、丙氨酸底物-丙酮酸氧化酶法和2,4-二硝基苯肼法等。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性的測(cè)定方法目前主要為丙氨酸底物法。本法采用的原理是在ALT的催化下，L-丙氨酸的氨基轉(zhuǎn)移至α-酮戊二酸，生成丙酮酸和L-谷氨酸。丙酮酸與NADH在LDH的催化下反應(yīng)生成乳酸和NAD+。NADH在特定波長

— 1 —（如：340nm處）有特異吸收峰，其氧化的速率與血清中ALT的活性成正比，在此波長處測(cè)定NADH吸光度下降的速率，即可計(jì)算出ALT活性。從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則主要指采用丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶催化L-丙酮酸和α-酮戊二酸之間的氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，通過在特定波長處吸光度的變化，計(jì)算丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶定量測(cè)定所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本文不適用于干式丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶同工酶試劑不屬于本指導(dǎo)原則涵蓋的范疇。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶檢測(cè)試劑屬于酶類檢測(cè)試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號(hào)為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求》（2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容： 1.產(chǎn)品預(yù)期用途及相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況：

（1）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能，在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床相關(guān)疾病的發(fā)生、實(shí)驗(yàn)室診斷方法等。

2.產(chǎn)品描述：包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程，質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法及溯源（定值）情況。— 2 — 3.有關(guān)生物安全性方面的說明：由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動(dòng)物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測(cè)予以說明，并提供相關(guān)的證明文件。其他動(dòng)物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說明文件，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過程中對(duì)使用者和環(huán)境的安全，應(yīng)提供對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法的說明。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

（三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據(jù)，應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點(diǎn)；反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）等研究資料。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體的研究項(xiàng)目、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、— 3 — 適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性區(qū)間、最低檢測(cè)限、分析靈敏度、分析特異性、其它影響檢測(cè)的因素等。1.準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)）的偏差分析、方法學(xué)比對(duì)等方法，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

1.1與國家（國際）參考物質(zhì)的比對(duì)研究

使用國家參考物質(zhì)或國際參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算平均值與標(biāo)示值的相對(duì)偏差。

或用由參考方法定值的高、低2個(gè)濃度的人血清對(duì)試劑盒進(jìn)行測(cè)試，每個(gè)濃度樣品重復(fù)測(cè)定3次，分別取測(cè)試結(jié)果均值，計(jì)算相對(duì)偏差。1.2回收試驗(yàn)

在人血清樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液或純品，每個(gè)濃度重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算回收率。回收試驗(yàn)注意事項(xiàng)：

1.2.1加入的標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與血清體積比應(yīng)不大于1:20或其體積比不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化；

1.2.2加入標(biāo)準(zhǔn)溶液或校準(zhǔn)品溶液后樣品總濃度應(yīng)在試劑（盒）測(cè)定線性范圍內(nèi)；

1.2.3標(biāo)準(zhǔn)溶液或校準(zhǔn)品應(yīng)有溯源性； 1.3比對(duì)試驗(yàn)

采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批病人樣品（至少40例樣本），從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或— 4 — 在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。

測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)至少包括高、低兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測(cè)量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義，通常選用該檢測(cè)指標(biāo)的正常參考值附近和異常高值樣本。批內(nèi)精密度應(yīng)不大于5.0%。2.2批間精密度

用一份樣本分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑（盒），每個(gè)批號(hào)測(cè)定3次，測(cè)定均值。按相對(duì)極差（R）＝（Xmax-Xmin）/Xt×100% 公式計(jì)算。相對(duì)極差應(yīng)不大于10.0%。3.線性區(qū)間

建立試劑線性區(qū)間所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。

以接近線性范圍上限的高濃度（活性）樣品和接近線性區(qū)間下限的低濃度（活性）樣品，混合成至少5個(gè)稀釋濃度（xi）。分別測(cè)試試劑盒，每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次，分別求出測(cè)定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測(cè)定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)（r）。線性范圍上限至少達(dá)500U/L, 線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.9900。

— 5 — 4.最低檢測(cè)限

最低檢測(cè)限的確定常使用同批號(hào)試劑對(duì)零濃度校準(zhǔn)品（或樣品稀釋液）進(jìn)行至少20次重復(fù)檢測(cè)，平均值加2倍SD（≥95%置信區(qū)間）即試劑的最低檢測(cè)限。5.分析靈敏度 5.1 速率法

用已知濃度或活性的樣品進(jìn)行測(cè)試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化應(yīng)符合企業(yè)給定區(qū)間。5.2 終點(diǎn)法

稀釋一定濃度樣品（n單位被測(cè)物），測(cè)定吸光度，計(jì)算吸光度值與空白吸光度值有差別的樣品濃度應(yīng)符合企業(yè)給定區(qū)間。6.分析特異性

對(duì)樣本中常見的干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對(duì)模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值

校準(zhǔn)品、質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn)資料和溯源SOP文件等。應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

— 6 — 8.其他需注意問題

應(yīng)當(dāng)對(duì)多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評(píng)估，對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不同適用機(jī)型、不同包裝規(guī)格，應(yīng)分別提交分析性能評(píng)估報(bào)告。如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例。若引用針對(duì)中國人群參考值范圍研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。參考值研究結(jié)論應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶（待機(jī)）穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等，申請(qǐng)人應(yīng)至少提供3個(gè)生產(chǎn)批次的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等，研究應(yīng)涵蓋產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)，申請(qǐng)人應(yīng)至少能提供穩(wěn)定性末期的除裝量和批間差外的評(píng)價(jià)資料。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究（例如：校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量，干粉劑型應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料），實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究的時(shí)間間隔應(yīng)不大于3個(gè)月。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)

— 7 — 證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行全性能的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（七）臨床試驗(yàn)研究

臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報(bào)產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為對(duì)照試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱待評(píng)試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)選擇至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，待評(píng)試劑和對(duì)照試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預(yù)試驗(yàn)工作，最大限度地控制試驗(yàn)誤差。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意— 8 — 改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，待評(píng)試劑的樣本類型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類型。

臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。4.研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。總體樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本比例應(yīng)不低于試驗(yàn)總量的30%。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。如果待評(píng)試劑同時(shí)適用于血清和血漿樣本類型，可完成一個(gè)樣本類型不少于200例的臨床研究，同時(shí)驗(yàn)證其中至少100例受試者的自身血清、血漿樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性（采用待評(píng)試劑檢測(cè)），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對(duì)同時(shí)適用的多個(gè)樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）中試驗(yàn)樣本量一般要求規(guī)定的200例進(jìn)行試驗(yàn)，異常值參照上述規(guī)定。

涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類

— 9 — 型等變更事項(xiàng)，臨床試驗(yàn)采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)，在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，總樣本數(shù)不少于100例，異常值樣本數(shù)不少于30%。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第16號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。6.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

6.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

6.2.1待評(píng)價(jià)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信— 10 — 息。

6.2.2對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

6.2.3質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估。6.2.4具體試驗(yàn)過程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。6.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

6.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。

6.3.2定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評(píng)試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95）。6.4討論和結(jié)論

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯(cuò)誤包括：設(shè)計(jì)開始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對(duì)特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測(cè)量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯(cuò)誤、采購的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、— 11 — 原材料儲(chǔ)存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯(cuò)誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果,依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

（1）GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

（2）YY/T 0638—2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性（3）GB/T 26124-2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）

（4）YY/T 1197-2013丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒（IFCC法）（5）WS/T 404.1-2012臨床常用生化檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶 — 12 — 2.主要性能指標(biāo)： 2.1外觀：

符合制造商規(guī)定的正常外觀要求。2.2裝量：

液體試劑的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示量。2.3試劑空白 2.3.1空白吸光度：

用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測(cè)試時(shí)，試劑空白吸光度應(yīng)不小于1.0（340nm,1cm)。2.3.2空白吸光度變化率（終點(diǎn)法不適用）：

用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測(cè)試時(shí)，試劑空白吸光度變化率△A/min(37℃，340nm,1cm)應(yīng)不大于0.004。

2.4分析靈敏度

2.4.1速率法：用已知濃度或活性的樣品進(jìn)行測(cè)試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化應(yīng)符合制造商給定區(qū)間。

2.4.2終點(diǎn)法：稀釋一定濃度（n單位）的樣品（檢測(cè)限樣品），測(cè)定吸光度，計(jì)算吸光度值能夠與空白吸光度區(qū)分的樣品濃度應(yīng)符合制造商給定區(qū)間。2.5線性區(qū)間

線性區(qū)間上限至少達(dá)到500 U/L。2.5.1相關(guān)系數(shù)（r）

線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不小于0.9900（線性范圍下限應(yīng)不低于產(chǎn)品的最低檢測(cè)線，不高于參考區(qū)間下限）。2.5.2線性偏差

— 13 — 線性偏差應(yīng)不超過申請(qǐng)人給定值。線性偏差可分段描述或連續(xù)描述，若分段描述，應(yīng)注意分段點(diǎn)的確定。2.6精密度 2.6.1批內(nèi)精密度

用一份質(zhì)控品分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑（盒），每個(gè)批號(hào)測(cè)定3次，測(cè)定均值。相對(duì)極差應(yīng)不大于10.0%。2.7準(zhǔn)確度

2.7.1相對(duì)偏差提供參考物質(zhì)或用參考方法定值的血清測(cè)定，實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值偏差應(yīng)在±15.0%范圍內(nèi)。

建議按上述優(yōu)先順序，采用上述方法之一測(cè)試試劑盒的準(zhǔn)確度。2.8穩(wěn)定性

檢測(cè)申請(qǐng)人聲稱已到期試劑，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白、分析靈敏度、線性區(qū)間、精密度、準(zhǔn)確度要求。凍干品應(yīng)同時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn)，— 14 — 產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白、分析靈敏度、線性區(qū)間、測(cè)量精密度、準(zhǔn)確度要求。

2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如產(chǎn)品中包含）

應(yīng)至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準(zhǔn)確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十）注冊(cè)檢驗(yàn)

具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶項(xiàng)目目前有國家參考物質(zhì)和國際參考物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)使用國家參考品或國際參考物質(zhì)進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，并符合相關(guān)要求。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。

結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，下面對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。1.【產(chǎn)品名稱】

（1）通用名稱，試劑（盒）名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒（丙氨酸底物法）。通用名稱應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的命名原則進(jìn)行命名，可適當(dāng)參考相關(guān)“分類目錄”和/或國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。（2）英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。2.【包裝規(guī)格】

注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL，— 15 — 除國際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙或其他多試劑類型。

3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1說明試劑盒用于體外定量檢測(cè)血清/血漿中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的活性；同時(shí)應(yīng)明確與目的檢測(cè)物相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。3.2丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

如：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶主要用于輔助評(píng)價(jià)肝功能。ALT是反映肝損傷的靈敏指標(biāo)，各種急性肝損傷（如急性傳染性肝炎及藥物或酒精中毒）時(shí)，血清ALT可在臨床癥狀（如黃疸）出現(xiàn)之前急劇升高等，并一般與病情輕重和恢復(fù)情況相平行；慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝淤血等血清ALT也可升高。另外，膽囊炎、膽石癥、胰腺炎、心肌梗死及服用某些藥物（如氯丙嗪、奎寧、水楊酸制劑等）時(shí)可見血清ALT升高。作為支持性資料，申請(qǐng)人應(yīng)提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻(xiàn)或英文SCI文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。

4.【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢測(cè)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：

如：在ALT的催化下，丙氨酸的氨基轉(zhuǎn)移到α-酮戊二酸，生成丙酮酸及谷氨酸。丙酮酸與NADH在LDH的催化下反應(yīng)生成乳酸和NAD-。NADH在波長340nm有特異吸收峰，其氧化的速率與血清中ALT的活性成正比，在340nm處測(cè)定NADH吸光度下降的速率，即可計(jì)算出ALT活性。

ALT??? 谷氨酸+丙氨酸丙氨酸+α-酮戊二酸 ?LDH?? 乳酸+NAD 丙氨酸+NADH+H??+

+5.【主要組成成份】應(yīng)明確以下內(nèi)容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；— 16 — 如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成份及生物學(xué)來源外，還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。例如：

本試劑盒由試劑

1、試劑2和校準(zhǔn)品（選購）組成：

試劑1：三羥甲基氨基甲烷緩沖液 100mmol/L，L-丙氨酸 500mmol/L，乳酸脫氫酶 1700U/L 試劑2：α-酮戊二酸15mmol/L，NADH 0.18mmol/L 校準(zhǔn)品：含有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的溶液，校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至國家參考物質(zhì)或國際參考物質(zhì)。6.【儲(chǔ)存條件及有效期】應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期，開封后的待機(jī)穩(wěn)定期或開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。7.【適用儀器】應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號(hào)的生化分析儀器。8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運(yùn)輸條件,對(duì)已知干擾物的抗干擾性（如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內(nèi)、外源性干擾物對(duì)測(cè)定的影響，同時(shí)列出干擾物的具體濃度）等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求（如：草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性造成干擾，應(yīng)明確避免使用的提示）。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括： 9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)；

9.2試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、測(cè)定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)；

— 17 — 9.3校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、質(zhì)量控制方法。

9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取：應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。包括對(duì)每個(gè)系數(shù)及對(duì)每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。

10.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并說明參考值確定方法。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】說明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】說明該檢驗(yàn)方法的局限性。當(dāng)測(cè)定值超出線性上限時(shí)，應(yīng)說明使用廠家提供的專用稀釋液或明確稀釋方法，并給出稀釋最大倍數(shù)說明。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)，性能指標(biāo)應(yīng)與技術(shù)要求有關(guān)技術(shù)指標(biāo)的要求一致。13.1試劑空白； 13.2分析靈敏度； 13.3準(zhǔn)確度；

13.4精密度（批內(nèi)精密度和批間精密度）； 13.5線性區(qū)間（線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差）。14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。14.2本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學(xué)成分接觸人體后是否會(huì)產(chǎn)生不良的影響后果。

14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。

14.4 有關(guān)人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他— 18 — 人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

14.5對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。14.6其他有關(guān)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。16.【參考文獻(xiàn)】注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。17.【基本信息】 17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)，生產(chǎn)日期 17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)，生產(chǎn)日期 17.2進(jìn)口體外診斷試劑按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式，生產(chǎn)日期 18 【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào) 【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說明書的修改日期。

三、參考文獻(xiàn)：

1.《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第

— 19 — 5號(hào)）

2.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

3.《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）

4.《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）

5.《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）

6.全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第4版）（原中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司）

7.GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》

8.GB/T 26124-2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》

9.YY/T 0638—2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

10.YY/T 1197-2013《丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒（IFCC法）》 11.YY/T 1227-2014《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》 12.WS/T 404.1-2012臨床常用生化檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶

— 20 — 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則編寫說明

一、編寫原則

編制本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，簡(jiǎn)稱ALT)測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫工作，同時(shí)幫助審查人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

由于丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員仍需從風(fēng)險(xiǎn)分析的角度認(rèn)真確定申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險(xiǎn)管理是否相當(dāng)；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進(jìn)展，關(guān)注審評(píng)產(chǎn)品實(shí)際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個(gè)性特征，以保證產(chǎn)品審評(píng)符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。

二、指導(dǎo)原則部分內(nèi)容說明

（二）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)制定主要參考相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1197—2013《丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒（IFCC法）》、GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》。

（三）關(guān)于檢測(cè)樣本類型說明：本指導(dǎo)原則起草過程中檢索了全國范圍內(nèi)已上市同類產(chǎn)品的注冊(cè)信息，同時(shí)查閱了有關(guān)臨床專著，未能查詢到其他樣本類型中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與臨床適應(yīng)癥的直接對(duì)應(yīng)關(guān)系。為避免對(duì)注冊(cè)申報(bào)企業(yè)和審評(píng)人員造成誤導(dǎo)，本指導(dǎo)原則的適用范圍僅限于血清、血漿兩種樣本類型。

（四）關(guān)于產(chǎn)品名稱說明：本指導(dǎo)原則關(guān)于產(chǎn)品方法學(xué)名稱的舉例參考YY/T 1227-2014《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》，同時(shí)參考了已上市的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒產(chǎn)品（如：將連續(xù)監(jiān)測(cè)法/速率法規(guī)范為丙氨酸底物法，將賴氏法規(guī)范為2,4-二硝基苯肼法）。

（五）關(guān)于注冊(cè)檢驗(yàn)使用有證參考物質(zhì)說明：本指導(dǎo)原則編寫過程中充分參考了產(chǎn)品專業(yè)廠家代表意見，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒配套校準(zhǔn)品可溯源至國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（GBW(E)090593）或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（ERM?-AD454/IFCC），故建議注冊(cè)檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)使用國家參考品或國際參考物質(zhì)進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，并符合相關(guān)要求。

（六）關(guān)于綜述資料、產(chǎn)品說明書中有關(guān)與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶檢測(cè)相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景的說明：臨床意義的描述參考自《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第4版）》

（七）關(guān)于參考區(qū)間的驗(yàn)證資料中對(duì)健康個(gè)體至少120例的說明：此例數(shù)的規(guī)定，結(jié)合已發(fā)布產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則，并參考《WS/T 402-2012臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗(yàn)的參考區(qū)間：批準(zhǔn)指南（2000）》。

（八）產(chǎn)品的原材料選擇、生產(chǎn)工藝、使用方法等因素，需按照企業(yè)的研發(fā)資料設(shè)計(jì)，企業(yè)的注冊(cè)資料中應(yīng)包括此方面的研究資料，由于各企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)情況不一定相同，故本指導(dǎo)原則中不作強(qiáng)制性要求，注冊(cè)審評(píng)人員應(yīng)按照企業(yè)具體的研究資料進(jìn)行審查。

三、編寫人員

本指導(dǎo)原則編寫人員由浙江省醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)人員、行政審批人員、檢驗(yàn)和臨床專家、產(chǎn)品專業(yè)廠家代表等共同組成，起草過程中廣泛征求了國家總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心、相關(guān)省局、有關(guān)體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)和臨床使用單位的意見，以充分利用各方面的信息和資源，綜— 22 — 合考慮指導(dǎo)原則中各個(gè)方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則可操作性和指導(dǎo)性。

第四篇：一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

附件13

一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)工作，幫助審評(píng)人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)識(shí)水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的，因此，審評(píng)人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評(píng)人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則的適用范圍為按第Ⅱ類醫(yī)療器械管理的一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品，分類代號(hào)為6866。

二、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱的要求

一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和應(yīng)用范圍為依據(jù)命名。產(chǎn)品名稱中可帶有表示材質(zhì)的描述性詞語，如“PVC”、“硅膠”等字樣。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成典型的一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品按外形結(jié)構(gòu)主要有普通型（見圖1）、加強(qiáng)型（見圖2）。產(chǎn)品所用材料主要有硅膠、PVC（聚氯乙烯）、PE(聚乙烯)等。

1-氣囊；

2-連接件；

3-通氣管；

4-充氣管；

5-指示球囊；

6-接頭；

7-充氣閥

圖1

普通型喉罩示例圖

1-氣囊；

2-連接件；

3-通氣管；

4-充氣管；

5-指示球囊；6-接頭；

7-充氣閥

圖2

加強(qiáng)型喉罩示例圖

（三）產(chǎn)品的工作原理

一次性醫(yī)用喉罩產(chǎn)品主要用于打開并密封上喉部，在進(jìn)行自主、輔助或控制通氣時(shí)，在患者體內(nèi)提供一個(gè)氣體通道。使用時(shí)，將喉罩插入咽喉部，氣囊充氣后起到密封和固定作用。一次性醫(yī)用喉罩既可為患者自主呼吸提供通道，又能施行正壓通氣。充氣閥為單向閥，防止氣囊內(nèi)氣體外泄，醫(yī)生可通過指示球囊癟下或鼓起的狀態(tài)來監(jiān)視氣囊是否處在正常工作狀態(tài)。插、拔喉罩前，先對(duì)氣囊放氣，然后進(jìn)行插或拔。

（四）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

表1

相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

GB/T

191-2008

《包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志》

GB/T

1962.1-2001

《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械用6%（魯爾）圓錐接頭

第1部分：通用要求》

GB/T

2828.1-2012

《計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序

第1部分：按接受質(zhì)量限（AQL）檢索的逐批檢驗(yàn)抽樣計(jì)劃》

GB/T

2829-2002

《周期檢驗(yàn)計(jì)數(shù)抽樣程序及表（適用于對(duì)過程穩(wěn)定性的檢驗(yàn)）》

GB/T

14233.1-2008

《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法

第1部分：化學(xué)分析方法》

GB/T

14233.2-2005

《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法

第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法》

GB/T

16886.1-2011