第一篇：牙科種植手術用鉆注冊技術審查指導原則（大全）

附件6 牙科種植手術用鉆注冊技術審查 指導原則 本指導原則旨在指導注冊申請人對牙科種植手術用鉆注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對牙科種植手術用鉆產品的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍 本指導原則適用于鋼或硬質合金制作的牙科種植手術用鉆。該產品用于口腔種植手術過程中，制備與所用種植體相匹配的種植窩洞。根據《醫療器械分類目錄》（國家食品藥品監督管理總局2017年第104號公告附件），2018年8月1日起，牙科種植手術用鉆“管理類別”為Ⅱ類，分類編碼為17-04-07口腔車針、鉆。

本指導原則不適用切削牙體組織、修復體的牙科車針，以及采用陶瓷等其他新材料制作的牙科種植手術用鉆。

二、技術審查要點 （一）產品名稱要求 產品的命名應符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《醫療器械分類目錄》等相關法規的要求，或在國家標準、行業標準上的通用名稱。產品名稱在通用名稱基礎上可帶有表示用途、結構等的特征詞，例如：牙科種植體手術用不銹鋼牙鉆、牙科種植用鉆。

注：本指導原則下文中，產品簡稱為“牙鉆”（二）產品的結構和組成 牙鉆由桿部和工作部分組成，工作部分材質為鋼或硬質合金，如不銹鋼、鈦合金、碳化鎢，或有表面處理。

（三）產品工作原理 牙鉆一種牙科旋轉器械，有機用和手動兩種形式，其中機用牙鉆需配合牙科種植設備使用。

牙鉆主要通過端刃和（或）側刃切削。用于口腔種植手術過程中，對牙槽骨進行鉆、削等操作，制備與所用型號種植體相匹配的種植窩洞。

（四）注冊單元劃分的原則和實例 牙鉆注冊單元的劃分，原則上應參照《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）第七十四條以及《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。

實例：不銹鋼材質的牙鉆與硬質合金如碳化鎢材質的牙鉆應劃分為不同注冊單元；

化學成分不同的不銹鋼材質牙鉆應劃分為同一個注冊單元；

臨床應用技術不同的產品應劃分為不同的注冊單元。

（五）產品適用的相關標準 表1相關標準 GB/T 191-2008 包裝儲運圖示標志 GB/T 9937.3-2008 口腔詞匯 第3部分：口腔器械 GB/T 16886.1-2011 醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗 GB/T 16886.5-2017 醫療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗 GB/T 16886.10-2017 醫療器械生物學評價第10部分：刺激與遲發型超敏反應 GB/T 16886.12-2017 醫療器械生物學評價第12部分：樣品制備與參照樣品 YY/T 0268-2008 牙科學 口腔醫療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗 YY/T 0873.1-2013 牙科旋轉器械的數字編碼系統第1部分：一般特征 YY/T 0874-2013 牙科學旋轉器械試驗方法 YY/T 0967.1-2015 牙科旋轉器械 桿 第1部分 金屬桿 YY/T 1011-2014 牙科旋轉器械 公稱直徑和標號 YY/T 1486-2016 牙科學牙科種植用器械及相關輔助器械的通用要求 YY 91010-1999 牙科旋轉器械 配合尺寸 YY 91064-1999 牙科旋轉器械 鋼和硬質合金牙鉆技術條件 ISO 1942-2009 《Dentistry.Vocabulary médecine bucco-dentaire.Vocabulaire second edition》 注: 正文中引用的上述標準以其標準號表述。

上述標準包括了產品研發及注冊申報資料中經常涉及到的標準，不包括根據產品的特點所引用的一些行業外標準或其他標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是審查產品技術要求中與產品相關的國家標準、行業標準是否進行了引用，以及引用是否準確。應注意引用標準的編號、名稱是否完整規范，年號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查，即所引用的標準中的條款要求，是否在產品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

（六）產品的適用范圍/預期用途、禁忌癥 產品用于口腔種植手術過程中，制備與所用型號種植體相匹配的種植窩洞。

禁忌癥應當明確說明該產品不適宜應用的某些疾病、情況或特定的人群。包括且不僅限于以下情形：

免疫缺陷。

精神疾病或嚴重心理障礙。

嚴重的精神系統疾?。ㄈ纾褐酗L，帕金森病，阿爾茲海默氏?。?/p>

在牙科植入物介入前的三個月內有腫瘤和接受化療或進行放射治療的患者。

（七）產品的主要風險 牙鉆應按照YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》進行風險分析。在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害，企業還應根據自身產品特點確定其他危害。

表2 危險（源）清單 能量危害（源）示例 生物學和化學危害（源）示例 操作危害（源）示例 信息危害（源）示例 熱能：

-高溫。

機械能：

-振動；

-扭轉力、剪切力；

-患者的移動和定位。

生物學的：

-細菌；

-病毒；

-其他介質（例如：蛋白病毒）；

-再次或交叉感染。

化學的：

-殘留物；

-污染物；

-加工助劑；

-清潔劑、消毒劑；

-工作部分接觸唾液、齦溝液和牙體組織的溶解和磨損；

-材料生銹。

生物相容性：

-致敏源或刺激，如鎳過敏反應。

功能：

不正確或不適當的輸出或功能；

功能的喪失或變壞。

使用錯誤：

缺乏注意力；

不遵守規則；

缺乏知識；

違反常規；

因產品脫落導致的吞咽或吸入。

標記：

不完整的使用說明書；

性能特征的不適當的描述；

不適當的預期使用規范；

局限性未充分公示。

操作說明書：

使用前檢查規范不適當；

過于復雜的操作說明。

警告：

副作用；

一次性使用醫療器械可能重復使用的危險（源）；

服務和維護規范。

表3危害（源）、可預見的事件序列、危害情況和可發生的傷害之間的關系 危害（源）可預見的事件序列 危害情況 傷害 能量危害（源）熱能；

-高溫。

轉動切削部位性能不穩定或冷卻不夠可能導致摩擦高溫。

設備溫度太高而燙傷病人或操作者。

燙傷或骨灼傷。

機械能-振動；

-扭轉力、剪切力；

-患者的移動和定位。

產品的同軸度不夠，引起過大的振動或擺動；

工作時，產品受力過大或患者移位造成牙鉆桿部斷裂。

錯誤的機械能或機械力施加到病人的組織。

機械損傷。

生物學和化學危害（源）生物學的：

-細菌；

-病毒；

-其他介質（例如：蛋白病毒）；

-再次或交叉感染。

生產環境和產品清潔未控制好導致產品受污染。使用前未進行滅菌/消毒處理。

重復性使用，造成交叉感染。缺少清潔、消毒和滅菌的經過確認的程序，或確認程序的規范不適當。

使用過程中細菌、病毒或其他微生物進入患者的體內。

細菌、病毒等感染。

化學的：

-殘留物；

-污染物；

-加工助劑；

-清潔劑、消毒劑；

-工作部分接觸唾液、齦溝液和牙體組織的溶解和磨損；

-材料生銹。

產品生產加工過程中帶來非預期物質。

使用過程中涂層脫落。

患者接觸到此類非預期物質。

毒理性傷害。

操作危害-功能 功能的喪失或變壞。

產品功能喪失。

使用時導致無法正常使用。

治療中斷。

操作危害：

-使用錯誤；

-不遵守規則；

-缺乏知識；

-違反常規。

錯誤地使用了產品。

損壞產品或產生非預期的治療結果。

治療中斷或失敗。

產品脫落。

產品功能喪失。

使用時導致無法正常使用。

治療中斷或對患者造成傷害。

重復使用。

產品可重復使用，但應徹底消毒或滅菌，否則有微生物殘留。

微生物交叉污染。

傳染疾病。

信息危害-標記 不完整的使用說明。

性能特征的不適當的描述。

使用說明書、標簽等設計錯誤；

標簽使用錯誤。

在使用、操作上誤導用戶，導致無法正常使用。

治療中斷或失敗。

不適當的預期使用規范。

限制未充分公示。

設計錯誤；

標簽使用錯誤。

在使用、操作上誤導用戶，導致無法正常使用。

治療中斷或失敗。

信息危害-操作說明書 使用前的檢查規范不適當。

操作說明中注意事項未寫明或標記不明顯；

使用已損壞的產品；

使用了受污染的產品。

導致無法正常使用；

或出現非預期的結果，如損傷組織，微生物污染等。

治療中斷或失?。?/p>

微生物感染。

信息危害-警告 一次性使用醫療器械可能再次使用的危害的警告 未寫清或標示不明顯；

重復使用。

使用過程中細菌進入患者的體內。

交叉感染。

（八）產品技術要求應包括的主要性能指標 參照《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的規定編寫產品技術要求。

本條款根據YY 91064-1999《牙科旋轉器械 鋼和硬質合金牙鉆技術條件》及行業現狀給出需要考慮的產品基本技術性能指標，制造商可參考相應的國家標準、行業標準，根據自身產品的技術特點制訂相應的要求，并在研究資料中提供性能指標或檢驗方法的確定依據。

1.材料 牙鉆工作部分應由符合YY/T 1486-2016標準要求的鋼質或硬質合金制成，涂層材料（若有）應由符合YY/T 1486-2016要求的材料制成，材料類型的選擇及處理方法由制造商決定。

桿部材料應符合YY/T 0967.1-2015標準的要求。

2.外觀 牙鉆的表面應平整、光滑、勻稱，不得有毛刺、裂紋、銹斑、污點等缺陷。如有刻度，應清晰可見。

3.尺寸 牙鉆各部位幾何尺寸公差應符合以下要求：

長度、工作部分直徑公差：±5%；

機用牙鉆桿部配合尺寸及公差應符合YY 91010-1999或YY/T 0967.1-2015中對1型桿的要求。

4.表面粗糙度 牙鉆桿部表面粗糙度應符合YY/T 0967.1-2015中對1型桿部的要求。

5.硬度 牙鉆頭部硬度應符合適用的標準，并根據臨床要求自行制訂。建議牙鉆的工作部分硬度應不低于450HV5；

牙鉆的桿部硬度應不低于250HV5。硬度試驗應直接在最終產品的指定部位或制造商提供與其最終產品完全等同的材質和工藝加工的樣塊上進行。

6.頸部強度 牙鉆按YY/T 0874-2013中5.9的方法試驗后應不斷裂，且永久變形量應符合以下要求：

鋼質牙鉆應不超過0.08mm；

硬質合金牙鉆應不超過0.05mm。

本試驗應在滅菌熱影響前、滅菌熱影響后分別進行，其中滅菌熱影響試驗按照YY 0803.1-2010中7.8規定的方法。

7.徑向跳動 牙鉆按YY/T 0874-2013中5.8的方法試驗，其徑向跳動應符合以下要求：

鋼質牙鉆應不超過0.08mm；

硬質合金牙鉆應不超過0.05mm。

本試驗應在滅菌熱影響前、滅菌熱影響后分別進行，其中滅菌熱影響試驗按照YY 0803.1-2010中7.8規定的方法進行。

8.切削性能（如適用）牙鉆的切削性能可分為端刃切削（如適用）、側刃切削（如適用）。制造商根據牙鉆的功能特點列出適用的切削性能試驗。

除一次性使用的無菌牙鉆外，切削試驗應在滅菌熱影響后進行，其中滅菌熱影響試驗參照YY 0803.1-2010中7.8規定的方法進行。

如按照本指導原則附錄規定的方法進行切削試驗：

端刃切削試驗時，牙鉆切削五個孔的平均時間應符合制造商技術要求的規定。

側刃切削試驗時，牙鉆切削五倍頭部直徑距離的時間應符合制造商技術要求的規定。產品如有錐形鉆頭，制造商應明確其頭部直徑。

注1：制造商在進行切削試驗時，按照適用標準或參考本指導原則附錄“切削試驗”方法進行；

也可依據臨床使用操作方法（如：轉速、冷卻等因素）自行制訂切削檢驗方法，自行制訂方法應提供完整的支持性驗證資料。

注2：切削性能試驗應在以下（11）滅菌的熱影響后進行。

注3：產品適用標準及本指導原則中未涉及的牙鉆類型或其他工作端形狀之牙鉆切削性能由制造商自行制訂，自行制訂方法應提供完整的支持性驗證資料。

9.無菌 產品若無菌提供，應無菌。

若采用環氧乙烷滅菌，制造商還應規定環氧乙烷殘留量限值。

10.耐腐蝕性 牙鉆按照YY/T 0149-2006中壓力蒸汽試驗法的規定的試驗，應無被腐蝕的痕跡。

11.滅菌的熱影響（一次性使用的無菌鉆頭不適用）經五次滅菌周期后，牙鉆的工作部分無腐蝕痕跡，桿部不發生變形。

（九）同一注冊單元內注冊檢驗代表產品確定原則和實例 1.典型產品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品。

2.應考慮功能最齊全、結構最復雜、風險最高的產品，實例：在同一材料，同一類型的牙鉆中，選擇頸部載荷最大的產品檢測頸部強度。

3.如其他產品的主要性能與被檢產品不一致，則該產品也應作為典型產品進行注冊檢驗。

實例：不同工作端形狀的牙鉆應作為典型產品分別進行注冊檢驗。

（十）產品生產制造相關要求 1.應當明確產品生產工藝過程 工藝過程可采用流程圖的形式，并附有每道工序的操作說明，同時對過程控制要點進行詳細說明。生產工藝的可控性、穩定性應進行確認。

2.生產場地 應詳細說明產品生產場地地址、生產工藝布局、生產環境要求及周邊情況。有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

（十一）產品臨床評價要求 依據《國家藥品監督管理局關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（2018年第94號）附件《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄（修訂）》（以下簡稱《目錄》），牙鉆列《目錄》第651項，產品名稱“種植手術用牙鉆”。注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號附件）及相關的文件要求提交臨床評價資料。

列入《目錄》的產品，注冊申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中牙鉆的對比說明，提交的資料應能證明申報產品與《目錄》所述的產品具有等同性?；砻馇闆r不包括與已上市產品材料、技術、設計或作用機理、功能等不同的產品。

若無法證明申報產品與《目錄》產品具有等同性，則應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》其他要求開展相應工作。

如通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》第六條開展。其中，數據應是合法獲得的相應數據，對于擬使用的同品種醫療器械非公開數據等，申請人應提交同品種醫療器械生產工藝、臨床數據等資料的使用授權書。

如在中國境內開展臨床試驗，基本要求應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》《醫療器械臨床試驗設計指導原則》及本指導原則的要求。應對產品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認。提交的臨床評價資料應當包括臨床試驗協議、臨床試驗方案和臨床試驗報告等。

注：如申請人提交產品的境外臨床試驗數據，應符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求。

（十二）產品的不良事件歷史記錄 牙鉆斷裂。

（十三）產品說明書和標簽要求 產品說明書和標簽應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求。

醫療器械說明書和標簽的內容應當真實、完整、準確、科學，并與產品特性相一致。醫療器械標簽的內容應當與說明書及研究資料有關內容相符合。醫療器械說明書和標簽文字內容應當使用中文，可以附加其他文種。中文的使用應當符合國家通用的語言文字規范。醫療器械說明書、標簽的文字、符號、圖形、表格、數字、照片、圖片等應當準確、清晰、規范。

說明書中應對經風險分析后，針對剩余風險控制所采取的有關告知性、警告性內容進行充分的表達。

除一次性使用的無菌牙鉆外，說明書中應推薦產品的清洗、滅菌/消毒方法（該方法應經過相應的驗證）。

應詳細說明牙鉆的安裝和使用方法、注意事項、警示以及提示的內容，明確產品禁忌癥和其他應該說明的問題，并注明聯合使用器械的要求、使用方法、注意事項。凡宣稱產品性能和特點的，應當有產品技術要求或提交的注冊技術資料依據。不使用“主要”、“等”、“無毒”等表述模糊和絕對性用詞。

說明書不得有以下內容：

1.含有“最高技術”、“最先進”等絕對化的語言；

2.與其他企業產品的功效和安全性能相比的語言；

3.含有“保險公司保險”等承諾性的語言；

4.利用任何單位或個人名義、形象作證明或者推薦；

5.法律、法規規定禁止的其他內容。

（十四）產品的研究要求 1.產品性能研究 應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

應說明產品材料的選擇依據、材料來源，對所選用的材料應當進行質量控制并符合相關材料標準要求，材料應當具有穩定的供貨渠道以保證產品質量。對外購材料應當評估供方資質，提供材料的供方名錄。建議在研究資料中同時提供產品結構示意圖。

若對產品進行表面處理，應當提供表面處理工藝技術資料并對其表面特征進行表征；

應當提供表面處理方法、表面形態特征與產品安全性、有效性關系的研究資料。

2.生物相容性評價研究 應參照GB/T 16886、YY/T 0268等適用標準對成品中與患者直接接觸的材料的生物安全性進行評價。評價資料應包括：生物相容性評價的依據和方法、所用材料的描述及與人體接觸的性質、論證實施或豁免生物學試驗的理由、對于現有數據或試驗結果的評價。評價的試驗項目應至少包括：細胞毒性、皮膚刺激、皮內反應。

3.滅菌/消毒工藝研究 產品通常以非無菌狀態交付，由終端用戶滅菌/消毒。

制造商應向醫療機構提供經過確認的滅菌/消毒方式，若該滅菌/消毒方式為行業內通用，那么制造商應提交滅菌/消毒過程對產品性能影響的相關驗證資料；

若該滅菌/消毒方式行業內不通用，那么制造商除提交該過程對產品性能影響的相關驗證資料外，還應當對滅菌/消毒效果進行確認，并提交相關資料。

4.產品有效期和包裝研究 產品為無源器械，若重復使用產品，應當提供重復使用驗證資料。

產品有效期驗證可依據有關適用的國內、國際標準和驗證方案進行，提交產品的有效期驗證報告。產品有效期可采用實時老化研究、加速老化研究驗證。

在有效期研究中，應監測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數如在產品技術要求中所描述的參數（如外觀、頸部強度、徑向跳動、切削性能（如適用）、耐腐蝕性、滅菌的熱影響等），并提交所選擇測試方法的驗證資料。

若選擇實時老化有效期驗證試驗，產品選擇的老化環境條件應不低于產品說明書宣稱的貯存、運輸環境條件。

若選擇加速老化有效期驗證試驗，應說明所用加速條件的合理性。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品選擇的環境條件的老化機制應與宣稱的貯存、運輸環境條件下產品老化的機制相匹配。建議合理選擇時間點，進行充分驗證。

產品包裝驗證可依據有關適用的國內、國際標準和驗證方案進行，如：產品包裝的跌落試驗、振蕩試驗、極端溫度試驗、極端濕度試驗等，提交產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；

包裝材料與產品的適應性；

包裝材料與成型和密封過程的適應性；

包裝材料所能提供的物理、化學保護；

包裝材料與標簽系統的適應性；

包裝材料與貯存運輸過程的適合性。包裝驗證的資料內容應與包裝說明中給出的信息相符。對于不適用的因素應闡述不適用的依據。

對于包裝的有效期驗證，建議申請人提交最終成品初包裝的初始完整性和維持完整性的驗證結果。

若為非無菌包裝，則產品的包裝應能保證在運輸儲運條件下保持完整；

若為無菌包裝，則產品的包裝在滅菌有效期內以及運輸儲運條件下應保持完整。

5.其他資料 證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

三、審查關注點 （一）產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》的要求。

（二）產品技術要求編寫的規范性，引用標準的適用性、準確性，內容是否符合行業標準的要求，是否齊全，是否為現行有效版本。

（三）應審查產品使用說明書與標簽是否符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求。

（四）注冊檢測報告中所檢測型號的產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。

（五）應關注臨床評價資料中，對比產品與申報產品的基本工作原理、結構組成、適用范圍等是否實質性等同。存在差異的，應對是否會帶來新的風險及影響預期應用做出評價。

（六）注冊資料均應提供完整的支持性驗證資料。

四、編制單位 浙江省醫療器械審評中心 附錄 切削試驗 1.1端刃切削 1.1.1測試儀器 儀器為天平式，如圖1所示。

圖1　 1.1.2測試方法 牙鉆夾裝于臺鉆床或其他類似設備。將被切削試件置于臺面一端，經調整水平后，載荷F2施加于臺面另一端。鉆頭垂直方向鉆孔，至鉆穿被切削試件時為止，其轉速按照產品說明書的規定、載荷F2按表1的規定進行試驗。試驗時不用潤滑劑。記錄鉆5個孔時間的平均值，結果應符合制造商技術要求的規定。

表1　 被切削試件 端刃切削孔數 適用牙鉆 材料 厚度 t mm 鋼 硬質合金 轉速r/min 載荷F2 轉速r/min 載荷F2 N kgf N kgf 聚甲基丙烯酸甲酯板材 3 5 見產品說明書 9.80 1 見產品說明書 2.94 0.3 1.1.3結果報告 制造商根據牙鉆的功能特點區分適用的切削性能試驗。并將測試結果按表2的要求進行報告。

表2　 牙鉆頭部材料、形狀及標號 端刃最大切削時間 s 轉速r/min 1.2側刃切削 1.2.1測試儀器 儀器為滾珠導軌式；

儀器的運動機構為牙鉆垂直定位旋轉，滾珠導軌式溜板水平移動，如圖2所示。

圖2　 1.2.2測試方法 牙鉆垂直夾裝于臺鉆床或其他類似設備。試驗前先測出滾珠溜板的啟動推力（一般不超過20g）。將被切削試件置于溜板臺面上，載荷F3施加于溜板一端，縱向移動進行切削，其轉速按照產品說明書的規定、載荷F3按表3的規定進行試驗，試驗時不用潤滑劑。計算側削5D距離的時間，結果應符合制造商技術要求的規定。

表3　 被切削試件 側刃切削距離 mm 適用牙鉆 材料 厚度 t mm 鋼 硬質合金 轉速r/min 載荷F2 轉速r/min 載荷F2 N kgf N kgf 聚甲基丙烯酸甲酯板材 1 5D* 見產品說明書 4.90 0.5 見產品說明書 2.94 0.3 注1：

D為牙鉆頭部的最大直徑。

注2：

側刃切削試驗的載荷按表3規定值加上儀器溜板啟動推力。

1.2.3結果報告 制造商根據牙鉆的功能特點區分適用的切削性能試驗，并將測試結果按表4的要求進行報告。

表4　 牙鉆頭部材料、形狀及標號 側刃最大切削時間 s 轉速r/min

第二篇：2016年牙科種植體(系統)注冊技術審查指導原則

牙科種植體（系統）注冊技術審查指導原則

（2016年修訂版）

一、前言

本指導原則旨在指導注冊申請人對牙科種植體(系統)的產品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對牙科種植體(系統)的一般要求，申請人應當依據具體產品特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應當在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

本指導原則是原國家食品藥品監督管理局2011年發布的《牙科種植體（系統）產品注冊技術審查指導原則》的修

訂版。本次修訂按新法規的要求調整了原指導原則的順序和條目，沒有對技術要求部分進行實質性修改；在臨床試驗部分增加了臨床評價要求路徑；增加了產品注冊單元劃分原則等內容。

二、范圍

本指導原則適用于經外科手術后保留于口腔內的牙科種植體（系統）（不適用于刃狀穿骨植入體）。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料 1.概述

（1）申報產品管理類別：Ⅲ類。（2）分類編碼：6863（3）產品名稱：根據《醫療器械通用名稱命名規則》命名，并詳細說明確定依據。

2.產品描述

注冊申報資料應當側重闡述產品的設計原理、加工工藝、材料的特性、表面處理等關鍵問題。

產品描述應當包含器械性能參數及要求的完整討論，并附該器械詳細的、帶標示的設計圖紙。應當對器械性能參數、預期用途、競爭優勢（和同類產品比較）進行討論，應當有器械特性的詳細描述。器械特性應當包括形狀、幾何尺寸及公差、抗旋轉性能（如種植體外部/內部六角特性）、種植體

軸向平面特性（如種植體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉溝槽）等。對這些特征的充分研究和討論，有助于解決已確認的器械風險及其他附加風險。

3.注冊單元及型號規格（1）注冊單元劃分原則為：

①不同材質的種植體應劃分為不同的注冊單元。②不同結構的種植體應劃分為不同的注冊單元。③不同表面處理方式的種植體應劃分為不同的注冊單元。

④種植體和基臺應按不同注冊申報單元申報。（2）規格型號的劃分

對于存在多種型號規格的產品，應當明確各型號規格的區別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。同一注冊單元檢測時應考慮產品之間的差異性，如有必要應進行差異性相關檢測。

4.包裝說明

綜述資料應包括有關產品包裝信息，以及與該產品一起銷售的配件包裝情況；應當說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌癥

申報企業可根據申報產品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關內容要求進一步確認申報產品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與同類產品或前代產品的比較信息

參考的同類產品或前代產品應當提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。應綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。提交申報產品與已批準上市的同類產品等同性的對比資料，同時列表比較說明產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式以及適用范圍等方面的異同。

（二）研究資料 1.原材料控制

應當說明材料的選擇依據、材料來源，對所選用的材料應當進行質量控制并符合相關材料標準要求，材料應當具有穩定的供貨渠道以保證產品質量。對外購材料應當評估供方資質，提供材料的供方名錄。對所有組件，應當提供其組成材料的化學性質、物理性質、力學性能和生物學特性（包括生物相容性）評價資料。

材料的化學性質應當包括：化學組成、相對雜質含量及其上限、溶解性及其試驗方法、降解性及其試驗方法、復合材料的吸水性及試驗方法、金屬材料的耐腐蝕性、電化學性

能及其測試方法。

材料的物理性能應當包含：輻射不透過性、磁性(鐵磁性及非鐵磁性)、表面涂層孔隙參數(孔徑及分布)、晶體特性。

材料的力學性能應當包含：對金屬材料，要考慮其0.2%非比例拉伸極限強度、斷裂伸長率、彈性模量；對陶瓷材料，要考慮其彎曲強度及測試方法；對復合材料，要考慮其彎曲強度及彈性模量。應當制定嚴格控制措施，以保證種植體及配件材料成分、性能的一致性。

2.生產工藝

提交產品的生產工藝管理控制文件，詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表。對生產工藝的可控性、穩定性應進行確認。對生產加工過程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）均應說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標準、毒性信息以及安全性驗證報告。

3.產品性能研究（1）成品力學性能

有些成品性能從材料中無法完全反映出來, 例如種植體系統耐疲勞強度、抗壓強度和抗剪切強度、涂層粘結強度等。應當提供這些成品特性及性能研究、試驗資料。

有的種植體并不使用單獨的基臺組件。但是對有些使用單獨基臺組件的種植體，應當對種植體/基臺組裝體進行測

試。

應當建立試驗方法，以確保能測試種植體、種植體/基臺系統的抗壓強度和抗剪切強度。測試條件應當盡量模擬真實的口腔環境，測試方法參考ISO14801 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants。

有涂層的種植體，提供涂層的粘結強度測試結果及檢測方法。

若器械設計及試驗部分依從相關技術標準，應當聲明試驗遵從何種技術標準（應當提供相應標準），企業應當按所依從的技術標準完成符合性試驗。

（2）種植體對基臺的兼容性

如果企業認為已合法上市的某企業生產的基臺或種植體與申請上市的基臺或種植體兼容（可配合使用），應當進行上述種植體（系統）性能測試以證明其兼容性。

提交種植體申請時，應當提交與不同型號種植體相連（配合使用）各種基臺特性的技術文件。提交基臺申請時，應當提交所有不同型號基臺的特性技術文件。在所有的提交材料中，器械特性應當包括尺寸、形狀以及連接類型。

（3）耐腐蝕試驗

若種植體（系統）包含不同種類的金屬組件，并且以前未見相似的用法，應當進行耐腐蝕試驗。耐腐蝕試驗在37℃、生理鹽水溶液中進行。鈍化及未鈍化的金屬表面均需評估。應當通過試驗進行以下評估：

①金屬或合金的腐蝕電位；

②異種金屬組裝種植體的耦合電位；

③異種金屬種植體系統的腐蝕率。

（4）表面改性

種植體表面形態對種植體與骨組織間的結合強度有較大的影響。這不但體現在粗糙度大小上，也體現在表面形態。若對種植體表面進行改性，應當提供表面改性方法工藝技術資料并對其表面特征進行表征，包括表面涂層、噴砂、酸蝕及其他表面處理；應當提供表面處理方法、表面形態特征與產品安全性、有效性關系的研究資料。

① 陶瓷涂層

若種植體表面涂層為陶瓷涂層，應當提供以下信息： 如涂層材料為粉末，需提供用于涂層的粉末顆粒大小及粒度分布、粉末的化學成分及化學性質分析；粉末的X-線衍射圖譜。

涂層信息：涂層制備工藝、后處理工藝及其特點；涂層的平均孔徑、涂層孔隙率以及涂層孔隙參數的測試方法和采用標準；種植體表面涂層100×掃描電鏡照片（表面和截面）；涂層厚度和公差及其測試方法和采用標準；涂層的化學性質分析、涂層中所有晶相的百分比；涂層表面形態特征；涂層

X-線衍射圖譜；涂層磨損、剝脫和溶解特征及其試驗方法；涂層粘結強度及其測定方法和采用標準。

② 金屬涂層

若種植體表面涂層為金屬涂層，應當提供以下信息：涂層材料的化學成分及涂層自身的化學成分、涂層厚度及含孔度、涂層平均孔體積占涂層體積百分數、涂層表面形態特征、涂層中材料的晶相及非晶相比例及分布、涂層表面化學性能特征、種植體涂層100×掃描電鏡照片（表面和截面）、涂層磨損、剝脫和溶解特征及其試驗方法。

③噴砂處理

若對種植體表面進行粗糙化噴砂處理，應當提供以下信息：噴砂處理種植體表面特征、所使用噴砂粒子的化學成分、種植體表面處理方法、是否有噴砂粒子殘留、用于去除噴砂粒子的物質的理化特性及其工藝過程、種植體表面分析及種植體表面顯微照片。

④酸蝕處理

若對種植體表面進行酸蝕處理，應當提供以下信息：種植體表面處理所用酸蝕劑的化學成分，處理工藝，處理后種植體表面酸蝕層的形態特征、表面化學組成分析及分析方法、掃描電鏡照片。應當控制酸蝕劑的殘留量。

⑤其他處理

若對種植體表面進行其他技術處理，應當根據該處理的特點提供相應的技術資料。

4.生物相容性評價

產品應當按照YY/T 0268和YY/T 0127系列標準進行生物學評價。若申報產品包括組件、配件等，應根據組件或配件與口腔組織的接觸類型和時間，充分評價組件或配件的生物相容性。按照國際慣例，使用符合GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》或符合美國ASTM系列標準的植入鈦、鈦合金材料，且器械表面未經改性處理或僅進行了噴砂處理的牙科種植體（系統），可申請豁免進行生物相容性檢測，但應當提交生物相容性評價報告。

5.滅菌工藝

應提交滅菌驗證報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：

（1）產品與滅菌方法的適應性。（2）包裝與滅菌工藝適應性。6.有效期

建議進行有效期驗證來支持企業確定的產品有效期。穩定性研究應監測產品的主要參數以確保在有效期期間產品可正常使用。

7.包裝

產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產品的包裝

驗證報告。直接接觸產品的包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

8.動物實驗研究

應提供申報產品的動物實驗研究。建議根據產品預期用途在適合的動物模型中進行產品的性能評價。動物實驗應與產品臨床使用部位和使用方法相適應，包括以下內容：

①模型選擇的依據

②研究中使用的治療參數與建議用于人體的治療參數的比較。

③實驗方案和方法

若已有同類產品上市，建議選擇同類已上市產品作對照。

④結果（包括原始數據樣本）⑤結論 9.其他

申請人認為在研究中應提交的證明產品安全有效所必

需的其他材料。

（三）臨床試驗及臨床評價資料

應當按照《醫療器械臨床試驗管理規定》提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、倫理委員會意見等資料。如提供臨床評價資料，應根據已經發布的《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）要求提供臨床評價資料。

考慮到牙科種植體（系統）臨床試驗的特殊性，可不設置對照組，而采用國際公認的評價標準來判定是否種植成功，即①臨床檢查種植體無松動；②X線片檢查種植體周圍無透光區，種植體植入術后第一年垂直骨吸收小于1.0mm，以后每年復查垂直骨吸收小于0.2mm；③種植后無持續性和（或）不可逆的癥狀及體征，如疼痛、感染、神經過敏、感覺異常及神經管損傷等；④修復后美學效果滿意。

對牙科種植體（系統）的臨床試驗，還應當關注并記錄種植體及其基臺有無破損及松動、種植體周圍骨吸收、種植體斷裂、感染情況等不良事件，并且對所有不能隨訪受試者做出詳細解釋。牙科種植體（系統）的臨床試驗主要包括以下6個方面的資料：

1.受試者納入標準及排除標準

應當在臨床研究方案中規定完善合理的受試者納入標準及排除標準；原則上，對不符合納入標準及符合排除標準的入選者應當予剔除。臨床試驗建議選擇進行單冠種植修復的病例，并應當根據下列因素對受試者進行描述：預期用途、試驗組人數、性別及年齡分布、牙列狀況、咬合情況、牙槽突的骨量和骨質、使用輔助材料情況等，并對前述的重要非試驗因素的取值范圍作出明確的規定。

確定樣本含量的基本原則：應當給出具體的計算公式和公式的出處，并根據下列五個方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗設計類型；（2）主要評價指標的性質（若采用單組設計，應當根據當前本領域內國內外公認的種植體種植成功評價標準給出主要評價指標的標準值）；（3）擬采取的比較類型；（4）應當明確給出允許犯假陽性錯誤的概率?（?通常不超過0.05）和犯假陰性錯誤的概率?（?通常不超過0.2，1-?被稱為檢驗效能或把握度）；（5）應當考慮20%以內的脫落率。

各中心參與研究人員應當接受統一的高標準的專業培訓；對結果評價有重要影響的試驗或指標的檢測應當由一個有資質的中心試驗單位來完成，以最大限度地減弱和消除中心效應對結果的影響。

2.植入前評估

臨床方案中植入前評估應當包含：受試者的全身狀況、影響試驗結果的任何疾病情況及受試者口腔狀況、預植入的部位、特殊條件下種植體的植入（如IV類骨或上頜竇區域的種植等）、各種病理狀況（如感染、出血及炎癥等）、對頜部位的牙齒、口腔衛生狀態、植入部位的骨質骨量。

植入前評估應當包括種植體植入部位的標準化X-光片/CT片，定量分析牙槽嵴的骨高度及寬度，使用X射線機拍片評估種植部位骨狀況，研究期間所拍攝的X-光片/CT片應當具有可比性。該步驟還可在植入后評估中應用。適合的影像學檢查結果包括：全景X-光片/CT片、根尖X-光片/CT片等。

3.植入中觀察（1）術前準備

應當記錄患者術前牙周治療情況、抗生素及漱口液使用情況、局麻患者常規心電監護等。

（2）術中觀察項目

應當觀察并記錄手術消毒方式、麻醉方法、切口方式、植入部位牙槽骨解剖狀態、種植體類型及基本參數、種植方式、種植體植入后

初期穩定性、是否植骨（植骨的材料和方式）、種植體植入后位置、軟組織瓣縫合狀態、手術中器械使用的順應性等。

（3）術后觀察項目

應當觀察并記錄術后的用藥情況，術后7天、14天傷口愈合情況及術后1個月、3個月X線片觀察種植體愈合情況

等。

4.植入后評估

臨床方案中植入后評估應當包含：（1）臨床及影像學評估頻率

應當說明臨床評估及影像學評估的次數、頻率。對于以下6類種植體：①與已上市器械有不同材料組成及設計的種植體；②長度小于7mm 和（或）直徑小于3.25mm的種植體；③角度大于30°的基臺；④采用了新技術的種植體；⑤預期用途有異于同類器械的種植體；⑥表面有涂層的種植體（表面處理方法符合本指導原則的相關要求），臨床觀察的時間點通常為種植修復完成后1個月、3個月、6個月、1年、2年及3年；除上述以外的種植體，臨床觀察的時間點通常為種植修復完成后1個月、3個月、6個月、1年。

（2）植入期各階段的時間間隔

應當指明在治療各個階段之間的時間間隔（例如：種植體植入后到基臺植入前；種植體植入后到咬合面受力之前）。隨訪期是從種植體承受咬合力開始，應當按臨床研究方案中的要求描述咬合負重(功能性負重、非功能性負重或漸進性負重)情況。

（3）研究過程的藥物治療

應當記錄在臨床研究期間任何可影響研究結果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、止痛劑、漱口水之類的用藥情況均需記錄。

（4）影像學資料

應當獲取方案中提及的影像學資料。應當依據影像學資料定量分析牙槽嵴吸收情況；還應當記錄種植體周圍X-線透射的影像學證據。

植入后評估除上述四項外，臨床評價指標還包括：種植體周圍軟組織健康、牙齒及植入體活動度、種植體周圍軟組織袋探診深度及術后并發癥。

5.不良事件和并發癥

應當對每項不良事件及并發癥進行描述并制表，應當包括如下事件：感染、種植體修復前脫落、種植體破損或斷裂、種植體修復后脫落、基臺螺絲松動或折斷、疼痛、感覺異常等與種植體相關不良事件。應當提供失去隨訪的受試者數目、原因及失訪時間。對每例不良事件，應當提供詳細完備的事件分析報告。

6.數據制表及統計分析

應當對所有受試者報告表中的數據進行制表，包括未完成調查受試者資料的副本，將臨床試驗數據進行統計分析，記錄統計分析的方法及結果。應當根據試驗設計類型、比較類型、資料性質和統計分析目的，合理選擇統計分析方法，并對所用的統計學方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對任何變更進行解釋。

（四）產品風險分析資料

根據YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，應對產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節實施風險管理。在產品安全風險管理報告中應當說明所使用的安全風險管理方法及結果，包括器械特殊設計帶來的風險及安全風險管理結果。指導原則確認了和種植體、基臺有關的一般風險因素及所推薦用以降低風險的措施。

已確認的種植體的風險因素包括：種植體功能不全或種植失?。ㄋ蓜印⑼暾云茐模?、損傷其他牙齒、感染（局部或整體感染，包括細菌性心內膜炎）、術中損傷、穿孔（竇道、牙槽板）及術后并發癥等。已確認的種植體基臺的風險因素包括：基臺功能不全（基臺與種植體不兼容）、種植失?。ㄋ蓜?、完整性破壞）、損傷其他牙齒等。

（五）產品技術要求

1.應當根據產品的質控要求確定產品安全有效、質量可控的技術要求，技術要求可直接引用或部分采用相關行業標準，但制定注冊產品技術指標應當不低于行業標準適用條款。對于不適用項目及產品特性應當予以說明。

2.產品所使用的材料應當在技術要求中明確；申報產品型號、規格劃分的說明，應盡量采用國家標準、行業標準的表示方法，應當能涵蓋產品所有的組件、材料。

3.檢測報告應當由國家食品藥品監督管理局認可的檢測機構出具，產品在檢測機構承檢范圍內。對多型號、涉及非全性能檢測的典型性檢測報告，應當按材料及組件分類分別出具檢測報告。符合豁免生物相容性檢測的，應當提交符合相關規定的說明。

（六）產品說明書、標簽和包裝標識

應按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）編制產品說明書和標簽。說明書還應當注意如下事項：

明確產品是否無菌、滅菌方法、有效期。如以非無菌狀態提供產品，但最終使用時產品應當為無菌狀態，說明書應當提供滅菌方法和滅菌條件。說明書中產品名稱、英文名稱應當和申報名稱、標準名稱相符合。原則上說明書中介紹的產品應當和申報產品（包括規格型號）、標準中規定產品具有唯一的對應性，避免使用涵蓋未申報產品或規格型號的所謂大產品說明書備案，只有當說明書中所介紹的產品和申報產品一起配合使用，有利于最終用戶正確使用申報產品時才可以使用“大”產品說明書備案。

說明書不應當宣示沒有依據和夸大了的產品性能指標，應當實事求是地介紹產品的特點。凡宣稱產品性能和特點的，應當有產品標準或提交的注冊技術資料依據。不使用“系列”“等”“無毒”“對人體無害”等含混和絕對性用詞。明確產

品禁忌癥、使用注意事項和其他應該說明的問題。

四、名稱解釋

（一）牙科種植體 dental implant 一類用外科手術植入頜骨內或置于頜骨上，用以固定支持義齒的醫療器械，可以是穿齦的（種植體的一部分暴露在牙齦外作為基樁）或完全埋置于牙齦下（僅用作支撐可拆卸的牙修復體）。根據需要，牙種植體可做成圓柱狀、葉片狀和螺旋狀等多種形態，可以由金屬、陶瓷、聚合物或天然物質等不同材料所構成或由前述材料復合而成。

（二）種植體基臺 implant abutment 基臺是牙科修復術中種植體的輔助器具，在手術植入種植體后，基臺也將經由手術長久附著于該種植體?；_伸向牙齦外部，構成穿牙齦組分，用以固定義齒及其他矯正物（修復體）。若種植體自身包含完整的穿牙齦部分，則無須使用基臺。

（三）牙科種植體系統 dental implant system 由完整組件組成的器械，也包括臨床和技工室對種植體的預備和放置、附屬修復體的構建和插入所需的輔助工具和專用設備在內。（種植體系統能夠表示一種特定的概念、創造或專利。它包括必須的部件和工具，用以完成種植體部植入和基臺的組裝。）

（四）涂層 coating

覆蓋或部分覆蓋種植體表面的材料層。

（五）生物相容性 biocompatibility 1.材料能執行功能并且在特定應用部位宿主能產生適當反應的能力；

2.能被特定生活環境所接受，且無不良或不期望的副作用的性質。

五、參考文獻

1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）

2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3.《醫療器械臨床試驗規定》（原國家食品藥品監督管理局令第5號）

4.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

5.Guidance for industry and FDA Staff Class Ⅱ Special Controls Guidance Documents: Root-form Endosseous Dental Implant and Endosseous Dental Implant Abutments 6.ISO 10451:2002E Dental Implant Systems-Contents of Technical Files 7.ISO/TS 22911:2005 Dentistry-Preclinical

Evaluation of Dental Implant Systems-Animal Test Methods 8.ISO/TR 11175:1993E Dental Implants-Guidelines for Developing Dental Implants 9.YY0315—2008《鈦及鈦合金人工牙種植體》 10.GB13810—2007《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》 11.GB3620.1—2007《鈦及鈦合金牌號和成分》 12.國際公認的種植體種植成功評價標準（1986年Albrektsson標準）

13.ISO 14801:2007 Dentistry-Implants-Dynamic fatigue test for endosseous dental implants

六、起草單位

國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心。

第三篇：2016-《人類體外輔助生殖技術用液注冊技術審查指導原則》(征求意見稿)

附件1

人類體外輔助生殖技術用液注冊技術審查指導原則

（征求意見稿）

一、前言

本指導原則旨在為食品藥品監管部門對注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為注冊申請人/生產企業進行人類體外輔助生殖用液體類醫療器械產品注冊申報提供參考。

本指導原則系對人類體外輔助生殖技術用液體類醫療器械產品的一般要求，注冊申請人/生產企業應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對注冊申請人/生產企業和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則所涉及的人類體外輔助生殖技術用液，是指與人類配子和/或胚胎發生直接或間接接觸，以獲取、制備、培養、移植或貯存人類配子和/或胚胎的液體類醫療器械產品，如：取卵液、洗精液、精子梯度分離液、精子制動劑、配子緩沖液、卵裂胚培養液、囊胚培養液、胚胎冷凍液、胚胎解凍液、石蠟培養油等。

本指導原則不適用于非按照醫療器械管理的用以添加到培養基中以改善其性能的培養基補充劑類產品（如白蛋白、血清、抗生素等）。

三、注冊單元劃分

化學成分或配比不同的產品應劃分為不同的注冊單元（用于同一操作步驟的配套產品除外）。

四、注冊申報資料要求

注冊申報資料按照國家食品藥品監督管理總局2014年第43號公告《醫療器械注冊申報資料要求及說明》進行提供，尤其注意以下幾方面內容：

（一）綜述資料

1.詳述產品作用原理，提供在取卵、取精、受精、體外培養、胚胎移植等過程中產品預期與人體、配子、合子/胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時間（包括多量次產品的積累時間），提供預期的最長接觸時間的確定依據及相關研究資料。

2.以表格形式提供產品配方（投料比）及終產品中所有組成成分的中文標準化學名稱、各組分所占濃度、作用。

3.提供產品原材料相關資料，包括各原材料來源、質量控制標準及驗證數據等。申請人/生產企業應提交相關資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數據表、相關毒理學數據、臨床應用史等支持資料。說明組成材料中是否含有藥品成分，若有請對其中所含藥品提供獲我國注冊或獲生產國（地區）批準上市的證明性文件。關于產品用水，請提供其質量控制標準和驗證報告。

4.型號規格：對于存在多種型號規格的產品，應當明確各型號規格的區別，對于各型號規格的結構組成、功能及性能指標等方面加以描述。

5.描述產品具體采用的包裝容器的材料和規格。采用的產品包裝容器材料應通過毒理學評價試驗，提供其來源、質量控制標準及包裝容器材料的安全性證明資料。明確包裝容器材料是否含有具有潛在致癌、致畸及致突性風險的成分（如鄰苯二甲酸鹽等）。

6.適用范圍和禁忌癥：申請人應根據臨床資料規范申報產品的適用范圍，明確產品適用的體外輔助生殖階段及其具體作用。如適用，應當說明產品不適宜應用的某些情況或特定的人群。7.以表格形式提供國內外同類產品動態分析情況，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、組成成分及含量、性能指標、適用范圍等方面的對比情況。

（二）研究資料 1.產品性能研究

（1）詳述產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（2）提供各成分濃度選擇的依據。

（3）若申報產品的成分及含量與已在國內上市同類產品差別較大，則需提供產品對配子功能、合子形成、著床前及著床后胚胎生長發育、行為發育影響的臨床前研究資料。必要時，需進行動物實驗研究。

（4）提供本企業系列產品合用后對胚胎形成的整體性研究資料。

（5）提供藥物與其他成分相互作用及穩定性研究資料。（6）提供產品與市場上其它培養基和輔助生殖技術溶液兼容性的研究資料。

（7）若含有抗生素成分，請分析說明抗生素對配子、合子或胚胎的影響。

（8）產品可降解成分的降解可導致組分濃度降低以及有害副產物形成，提供存貯有效期內申報產品中可降解成分降解情況的研究資料，包括關鍵性組分的降解情況、有害生物副產品的生成情況，分析說明降解產物對終產品潛在安全有效性的影響。

2.生物相容性評價研究

需對成品中與患者、配子或胚胎直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。

生物相容性評價研究資料需包括：（1）生物相容性評價的依據和方法。

（2）產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。（4）對于現有數據或試驗結果的評價。

對于可能接觸母體的產品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括細胞毒性、致敏和陰道刺激；對于可能接觸卵子、合子或胚胎的產品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括鼠胚形成和遺傳毒性；對于可能接觸精子的產品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括人精子存活和遺傳毒性。由于囊胚細胞數是一項評價胚胎發育狀況的敏感和定量指標，因此在具備技術條件的情況下，鼓勵鼠胚試驗兼用囊胚細胞計數法對發育期的胚胎進行分析（試驗品處理組與陰性對照組相比囊胚細胞數應無明顯差異）。

對于以上不適用的項目，應提供充分的理由和論證。如對于高滲溶液（如配子/胚胎冷凍復蘇液），可能有些生物相容性評價項目不適用。

若可能，各項生物相容性試驗需采用樣品原液進行。若采用原液進行試驗不可操作，則進行適當稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據。

若申報產品中（包括包裝容器）所含成分具有致癌、致畸及致突性潛在風險，生產商應對該成分的應用進行詳細的分析說明，說明有無相關替代成分，并提供產品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評價資料。

3.生物安全性研究

如產品中含有人源性成分和/或動物源性成分，請提供關于病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性的風險分析及控制措施的描述和驗證資料（可參考《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證指導原則》和《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》）。對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質的產品，生物安全性研究資料應包括以下內容：說明材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻者篩選細節）,并提供生產過程中對病毒、其他病原體及免疫源性物質去除或滅活方法的驗證報告、工藝驗證的簡要總結等。對于人源性成分，還應對其人源供體的病毒傳染風險進行分析說明。

4.滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確產品滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現殘留,需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產品有效期和包裝研究

提供產品有效期的驗證報告（包括產品物理、化學穩定性和包裝密封穩定性的驗證資料），及開瓶后拋棄日期的驗證資料，不同包裝或容器的產品需分別提供。

6.臨床前動物試驗

如適用，需包括動物試驗研究的目的、結果及記錄。7.其他資料

證明產品安全、有效的其他研究資料。

（三）生產制造信息

1.詳述產品生產加工過程，明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。如適用，請明確產品生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應的驗證資料。

2.有多個研制、生產場地的，需概述每個研制、生產場地的實際情況。

（四）臨床評價資料

按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》提交臨床評價資料。進口醫療器械還應提供境外政府醫療器械主管部門批準該產品上市時的臨床評價資料。

（五）風險分析資料

體外輔助生殖用液體類產品風險分析資料應注意危害發生的對象包括患者/母體（包括捐獻者）、配子、合子和/或胚胎，應注意判定產品對患者、配子、合子和/或胚胎每一種可能的潛在危害，以及危害發生的原因、危害水平以及采取的降低危害的措施。另外，體外輔助生殖液體類產品應注意提供單個組分的風險分析，尤其是生物源性成分。

（六）產品技術要求

1.性能指標需根據產品特性制定，包括但不限于：（1）理化性能：外觀、裝量、pH值、滲透壓、重金屬總含量。對于精子梯度分離液等密度梯度離心介質，需制定密度性能指標，組織培養油、精子制動液需制定黏度要求。

（2）對于所含藥品成分（如胰島素、抗生素、白蛋白等），需制定藥物定性、定量指標。

（3）建議增加特征性組分（除以保持pH值和滲透壓為目的以外的所有水溶性成分）要求和檢測方法并檢測，并提供相關指標的確定依據。關于特征性檢測指標的要求，如無法在檢測中心進行檢測，則請以技術資料形式提供該產品特征性組分的定性定量測試數據。若在終產品中無法測定，則請進行說明，并提供由醫療器械生產企業進行的其原材料的定性鑒別測試數據。（4）產品使用性能相關指標要求：如對于精子梯度分離液等精子優選產品應制定精子回收率等指標，精子制動劑應制定精子制動性能指標要求。

（5）相關雜質控制指標（如適用，如組織培養油等）。（6）無菌，細菌內毒素。

（七）產品說明書

產品說明書需按照總局令第6號《醫療器械說明書和標簽管理規定》的要求制訂，此外需注意：

1.說明書中應明確產品中易降解成分和關鍵成分在有效期內損失情況信息（如谷胱甘肽、丙酮酸、維生素等）。

2.產品說明書及標簽中應對產品及包裝材料中相關致癌、致畸及致突變性成分予以明確（如有，如包裝容器含有鄰苯二甲酸鹽成分等），提示相關的風險及應采取的安全預防措施。

3.根據產品與市場上其它培養基和輔助生殖技術溶液兼容性的研究資料，增加相關警示信息。

5.明確產品貯存條件及開瓶拋棄日期。

五、參考文獻

[1] GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準 [2]《中華人民共和國藥典》

[3] YY/T 0995-2015《人類輔助生殖技術用醫療器械 術語和定義》 [4] YY/T 1434-2016《人類體外輔助生殖技術用醫療器械體外鼠胚試驗》

[5]《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》 [6]《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》 [7]《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》

第四篇：甘油三酯測定試劑盒注冊技術審查指導原則

附件5

甘油三酯測定試劑盒注冊技術審查指導原

則

本指導原則旨在指導注冊申請人對甘油三酯（Triglyceride，TG）測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對甘油三酯測定試劑盒的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

甘油三酯測定試劑盒是指利用酶法對人血清、血漿或其他體液中的甘油三酯含量進行體外定量測定的試劑。本指導原則適用于進行產品注冊和相關許可事項變更的產品。

脂肪酶分解血清中甘油三酯為甘油和脂肪酸。在ATP存在下，甘油激酶將甘油磷酸化成3-磷酸甘油。后者被磷酸甘油氧化酶氧化生成磷酸二羥丙酮和過氧化氫。過氧化氫與過氧化物酶、4-氨基比林進行顯色反應，生成有色苯醌亞胺，在500nm（480nm—550nm）處吸光度值與甘油三酯含量成正比。本文不適用于干化學類測定試劑。

依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）、《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號），甘油三酯檢測試劑屬于酯類檢測試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

甘油三酯（Triglyceride，TG）是3分子長鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。甘油三酯是人體內含量最多的脂類，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產物供給能量，同時肝臟、脂肪等組織還可以進行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。人血清中甘油三酯水平呈明顯正偏態分布。病理性升高：原發性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發性見于繼發性脂質代謝異常，如消化道疾病（肝疾患、吸收不良綜合征）、內分泌疾患（甲狀腺功能亢進癥、慢性腎上腺皮質不全）及肝素等藥物的應用。綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產品上市情況介紹等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

包括主要反應成分、質控品、校準品等的選擇、制備、質量標準確定的方法及研究資料；校準品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質控品應提供詳細的定值資料。

（三）主要生產工藝和反應體系的研究資料（如需提供）1.主要生產工藝介紹，可用流程圖方式表示，并說明主要生產工藝過程的研究資料、每一步生產工藝的確認資料及試驗數據。包括：工作液的配制和分裝，顯色系統的描述和確定依據等。

2.主要反應體系的研究資料，包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應溫度、時間、緩沖體系比較等條件的確認資料及試驗數據，確定樣本和試劑盒組分加樣量的確認資料及試驗數據，校準方法、質控方法等。

（四）分析性能評估資料

申請人應當提交產品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應包括具體的研究項目、實驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數據、統計方法、研究結論等詳細資料。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統的性能是否符合要求。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現，包括實驗地點、適用儀器、試劑規格和批號、所選用的校準品和質控品、臨床樣本來源等。

性能評估應至少包括準確度、精密度、線性范圍、最低檢測限、分析靈敏度、分析特異性、其他影響檢測的因素等。

1.準確度

對測量準確度的評價方法依次包括：相對偏差、回收試驗、比對試驗等方法，甘油三酯項目目前有國家標準品和國際參考物質，建議申請人優先采用相對偏差的方法，申請人也可根據實際情況選擇其他合理方法進行研究。

1.1相對偏差

使用國家標準品或國際參考物質作為樣本進行測試，重復測定3次，計算平均值與標示值的相對偏差。

或用由參考方法定值的高、低2個濃度的人血清對試劑盒進行測試，每個濃度樣品重復測定3次，分別取測試結果均值，計算相對偏差。

1.2回收試驗

在人血清樣品中加入一定體積標準或校準品溶液或純品，每個濃度重復測定3次，計算回收率。

回收試驗注意事項：

1.2.1加入的標準液體積與血清體積比應不大于1:20或其體積比不會產生基質的變化；

1.2.2加入標準或校準品溶液后樣品總濃度應在試劑盒測定線性范圍內；

1.2.3標準品或校準品應有溯源性； 1.3比對試驗

采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品（至少40例樣本），從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。

2.精密度

測量精密度的評估應至少包括兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標的臨界值附近樣本和異常高值樣本。

3.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。

超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應做相關研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數，研究過程應注意基質效應影響，必要時應提供基質效應研究有關的資料。

4.最低檢測限

最低檢測限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或樣品稀釋液）進行至少20次重復檢測，平均值加2倍SD（≥95%臵信區間）即試劑的最低檢測限。

5.分析靈敏度

試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度差值（ΔA）應符合生產企業給定范圍。6.分析特異性

應明確已知干擾因素對測定結果的影響：可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸對檢測結果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態下可能出現的物質濃度。待評價的甘油三酯樣本濃度至少應為高、中、低三個水平，選取線性范圍內有臨床代表性意義的濃度。

藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

7.校準品溯源及質控品賦值（如產品中包含）校準品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等；質控品應提供詳細的定值資料。應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

8.其他需注意問題

不同適用機型、不同包裝規格，應分別提交分析性能評估報告。如注冊申請中包含不同的包裝規格，需要對不同包裝規格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規格產品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規格產品進行的上述項目評估的試驗資料及總結。如不同包裝規格之間不存在性能差異，需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規格之間的差別及可能產生的影響。

（五）參考區間確定資料

應明確研究采用的樣本來源、詳細的試驗資料、統計方法等，參考區間可參考文獻資料，但應當對至少120例的健康個體進行驗證。研究結論應與產品說明書【參考區間】的相應描述保持一致。

（六）穩定性研究資料

穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。

試劑的穩定性包括實時穩定性、運輸穩定性、開瓶（待機）穩定性等，申請人應至少提供3個生產批次的實時穩定性、開瓶穩定性和運輸穩定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結論等。試劑的穩定性研究應注意選取代表性包裝規格進行研究（例如：校準品穩定性應選取最易受影響的最小裝量）。

適用樣本的穩定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證，可以在合理溫度范圍內選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行性能的分析驗證，從而確認不同類型樣本的效期穩定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。

試劑穩定性和樣本穩定性兩部分內容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

臨床試驗資料應符合《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關的規定。下面僅對臨床實驗中的基本問題進行闡述。

1.研究方法

選擇境內已批準上市的性能不低于試驗用體外診斷試劑的同類產品作為參比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效。

2.臨床試驗機構的選擇

應選擇至少兩家經國家食品藥品監督管理總局資質認可的臨床試驗機構，臨床試驗機構實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。建議臨床前開展預試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構的方案設臵應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各臨床試驗機構選用的參比試劑應保持一致，以便進行合理的統計學分析。另外，待評試劑的樣本類型應不超越參比試劑的樣本類型。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。

4.研究對象選擇

臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統計分析時，建議對各類人群分別進行數據統計分析?？傮w樣本數不少于200例，異常值樣本數不少于80例。樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

應明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應明確抗凝劑的要求。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響。

如果聲稱待評試劑同時適用于血清或血漿樣本類型，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進行比對研究，異常值樣本不少于40例進行臨床研究，其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況應一致。也可以分別對同時適用的多個樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）中試驗樣本量一般要求規定的200例進行試驗，異常值樣本數不少于80例。

涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床試驗采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行比對試驗，在至少2家（含2家）臨床試驗機構開展臨床試驗，總樣本數不少于100例，異常值樣本數不少于40例。

5.統計學分析

對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態分布情況，建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析，統計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統計學差異。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標準。

6.臨床試驗總結報告撰寫

根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。

6.1臨床試驗總體設計及方案描述

6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

6.1.2納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數及標準。6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。6.1.4統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準。6.2具體的臨床試驗情況

6.2.1待評試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息。

6.2.2對各研究單位的病例數、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。

6.2.3質量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估。

6.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存等。

6.3統計學分析

6.3.1數據預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

6.3.2定量值相關性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數（通常要求R2≥0.95）。

6.4討論和結論

對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。

（八）產品風險分析資料

對體外診斷試劑產品壽命周期的各個環節,從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告。應當符合相關行業標準的要求。

風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容：預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、非特異性、穩定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e誤包括：生產者未按照生產流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組份、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產品說明書設臵參數或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環境污染。

（九）產品技術要求

申請人應當在原材料質量和生產工藝穩定的前提下，根據申請人產品研制、前期臨床評價等結果，依據國家標準、行業標準及有關文獻，按照《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的有關要求，編寫產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。

進口產品的產品技術要求應當包括英文版和中文版，英文版應當由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章。

下面就產品技術要求中涉及的產品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。

1.產品適用的相關標準：（1）GB/T 21415—2008體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性

（2）GB/T 26124—2011臨床化學體外診斷試劑（盒）（3）YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒（酶法）2.主要性能指標： 2.1外觀

應與申請人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝外觀、試劑內包裝外觀、試劑的外觀。

2.2裝量

試劑裝量應不少于標示裝量。2.3試劑空白吸光度

用蒸餾水、去離子水或其他指定溶液作為空白加入工作試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度A(申請人指定的波長，37℃，1.0 cm)≤0.2。

2.4分析靈敏度

試劑盒測試給定濃度的被測物時，吸光度差值（ΔA）應符合生產企業給定范圍。

2.5線性范圍

線性范圍應至少達到1.13 mmol/L—9.04 mmol/L。2.5.1相關系數（r）

線性相關系數r應不小于0.990（線性范圍下限應不低于產品的最低檢測線，不高于參考區間下限）。

2.5.2線性偏差

線性偏差應不超過申請人給定值。線性偏差可分段描述或連續描述，若分段描述，應注意分段點的確定。

2.6精密度 2.6.1重復性

用同一樣本或質控品重復測試至少10次，所得結果的精密度（變異系數CV）應≤5.0%。

測定樣本應至少包含兩個濃度點，一般應按醫學決定水平取甘油三酯臨界值和異常高值濃度點。

2.6.2批間差

試劑（盒）批間相對極差應≤10.0%。樣本選取同前。2.7準確度

2.7.1相對偏差 提供參考物質或用參考方法定值的血清測定，實測值與標示值偏差應在±15.0%范圍內。

2.7.2回收試驗 在臨床樣本中加入一定體積標準溶液（標準溶液體積與臨床樣本體積應不會產生基質的變化，加入標準溶液后樣品總濃度必須在試劑（盒）測定線性范圍內）或純品，回收試驗一般選取兩個或兩個以上濃度進行，回收率應在90%—110%之間。

2.7.3比對試驗 用待測試劑盒與申請人選定分析系統（已在國內上市）分別檢測不少于40個在檢測范圍內的人源樣品，用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數r≥0.990以及每個濃度點的偏差，偏差應不超過申請人給定值。偏差可分段描述或連續描述，若分段描述，應注意分段點的確定。

建議按上述優先順序，采用上述方法之一測試試劑盒的準確度。

2.8穩定性

檢測申請人聲稱已到期試劑，產品性能應符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準確度要求。凍干品應同時進行復溶穩定性試驗，復溶后放臵到有效期末，產品性能應符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、測量精密度、準確度要求。

2.9校準品和質控品的性能指標（如產品中包含）應至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準確性、均一性、穩定性。凍干型校準品和質控品還應檢測批內瓶間差和復溶穩定性。

（十）產品注冊檢驗報告

具有相應醫療器械檢驗資質和承檢范圍的醫療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。甘油三酯項目目前有國家標準品，應當使用國家標準品進行注冊檢驗，并符合相關要求。

（十一）產品說明書

說明書承載了產品預期用途、檢驗方法、對檢驗結果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對甘油三酯測定試劑盒說明書的重點內容進行詳細說明。

1.【產品名稱】

根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則，產品名稱通常由被測物質的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應能體現具體反應原理，建議參考分類目錄或行業標準。2.【包裝規格】

包裝規格應明確單、雙或其他多試劑類型；如不同包裝規格有與之特定對應的機型，則應同時明確適用機型。如有貨號，可增加貨號信息。

如:試劑1:1×40 mL,試劑2: 1×20 mL 日立7170生化分析儀

3.【預期用途】應至少包括以下幾部分內容： 3.1說明試劑盒用于體外定量檢測人血清、血漿或其他體液中甘油三酯的含量。

3.2明確與甘油三酯檢測相關的臨床適應癥背景情況。如：病理性升高：原發性見于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。繼發性見于糖尿病、糖尿累積病，甲狀腺功能衰退、腎病綜合征、妊娠、口服避孕藥、酗酒等。病理性降低：原發性見于無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發性見于繼發性脂質代謝異常，如消化道疾?。ǜ渭不?、吸收不良綜合征）、內分泌疾患（甲狀腺功能亢進癥、慢性腎上腺皮質不全）及肝素等藥物的應用。

4.【檢驗原理】應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢驗原理的描述應結合產品主要組成成分、被測物和產物的關系進行描述：

如：用脂蛋白酯酶（LPL）使血清中的甘油三酯（TG）水解成甘油與脂肪酸，將生成的甘油用甘油激酶（GK）及三磷酸腺苷（ATP）磷酸化。以磷酸甘油氧化酶（GPO）氧化3-磷酸甘油（G-3-P），然后以過氧化物酶（POD），4-氨基安替比林（4-AAP）與4-氯酚（三者合稱PAP）反應顯色，在特定波長處監測吸光度值，可計算甘油三酯含量。

反應式如下：

5.【主要組成成分】應明確以下內容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準品或質控品，除明確組成成份及生物學來源外，還應明確其定值及溯源性，溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質或參考物的發布單位及編號，質控品應明確靶值范圍。

例如：

本試劑盒由試劑1、2和校準品組成：

試劑1：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、三磷酸腺苷（ATP）0.20 mmol/L、甘油激酶（GK）1200 U/L、甘油磷酸氧化酶4000 U/L、氯化鎂23 mmol/L、過氧化物酶5 KU/L；

試劑2：三羥甲基氨基甲烷緩沖液100 mmol/L、4-氨基安替比林1.0 mmol/L、脂蛋白脂酶2500 U/L、三磷酸腺苷0.20 mmol/L、3，5-二氯-2-羥基苯磺酸鈉2.0 mmol/L； 校準品：為甘油三酯溶液，校準品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標示，量值可溯源至GBW09148或國際參考物質SRM1595。

6.【儲存條件及有效期】應明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開封后在生化分析儀上待機穩定期。干粉校準品（如適用）應明確復溶穩定性。

注：保存條件不應有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。7.【適用儀器】應明確可適用的具體品牌、型號的儀器。8.【樣本要求】重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運輸條件等。如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求（如果草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽等對甘油三酯濃度造成干擾，應明確避免使用的提示）。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，可凍融次數。特殊體液標本還應詳細描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結果的要求。應對已知的干擾物進行說明，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、藥物等干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。

9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括： 9.1試劑配制方法、注意事項。

9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項。

9.3校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。

9.4質量控制：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質控結果與預期不符，提示檢測結果不可靠，不應出具檢測報告。

9.5檢驗結果的計算：應明確檢驗結果的計算方法。超出線性范圍的樣本如進行稀釋，應結合可檢測范圍研究結果明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。

10.【參考區間】應注明常用樣本類型的參考區間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區間”。

11.【檢驗結果的解釋】說明可能對檢驗結果產生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗。

12.【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性。

13.【產品性能指標】 至少應詳述以下性能指標，性能指標應與產品技術要求中相關技術指標保持一致。

13.1試劑空白吸光度； 13.2分析靈敏度； 13.3準確度；

13.4精密度（重復性和批間差）； 13.5線性范圍； 13.6特異性。

14.【注意事項】應至少包括以下內容：

14.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

14.2本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學成分接觸人體后是否會產生不良的影響后果。

14.3采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫學解釋；建議實驗室在發給臨床醫生的檢測報告注明所用試劑特征。

14.4有關人源組分的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組份作為潛在傳染源對待。

14.5樣本：（1）采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等；（2）對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

14.6其他有關甘油三酯測定的注意事項。

15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻】應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。

17.【基本信息】 17.1境內體外診斷試劑

17.1.1注冊人與生產企業為同一企業的，按以下格式標注基本信息：

注冊人/生產企業名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，生產地址，生產許可證編號

17.1.2委托生產的按照以下格式標注基本信息： 注冊人名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，受托企業的名稱，住所，生產地址，生產許可證編號

17.2進口體外診斷試劑 按照以下格式標注基本信息： 注冊人/生產企業名稱，住所，生產地址，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，代理人的名稱，住所，聯系方式

18.【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】應當寫明醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號。

19.【說明書核準日期及修改日期】應注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、參考文獻

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）

（二）《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

（三）《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）

（四）《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的那廣告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）

（五）《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）

（六）《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）

（七）《關于含有牛、羊源性材料醫療器械注冊有關事宜的公告》（國食藥監械〔2006〕407號）

（八）國家食品藥品監督管理部門發布的其他規范性文件

（九）GB/T 21415—2008體外診斷醫療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性

（十）GB/T 26124-2011臨床化學體外診斷試劑（盒）

（十一）YY/T 0316—2008醫療器械 風險管理對醫療器械的應用

（十二）YY/T 1199—2013甘油三酯測定試劑盒（酶法）

甘油三酯測定試劑盒注冊技術審查指導原

則編寫說明

一、指導原則編寫目的

編制本指導原則旨在指導和規范注冊申請人對甘油三酯（Triglyceride，TG）測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫工作，同時幫助審查人員理解和掌握該類產品原理、組成、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

由于甘油三酯測定試劑盒產品仍在不斷發展，審查人員仍需從風險分析的角度認真確定申報產品的預期用途與風險管理是否相當；由于我國醫療器械法規框架仍在構建中，審查人員仍需密切關注相關法規、標準及最新進展，關注審評產品實際組成、原理、預期用途等方面的個性特征，以保證產品審評符合現行法規安全、有效的要求。

二、指導原則部分內容說明

（一）指導原則主要根據體外診斷試劑產品注冊申報資料的要求，借鑒國家食品藥品監督管理部門已發布的相關產品注冊技術審查指導原則的體例進行編寫，以便于注冊技術審評人員理解。

（二）產品應適用相關標準中給出了現行有效的國家標準、行業標準（包括產品標準、基礎標準）。

（三）產品的主要性能指標中給出了產品需要考慮的各個方面，主要提出共性要求，具體量化指標需要參照相關的國家標準、行業標準和生產商技術能力予以確定。

（四）關于線性偏差以及準確度偏差說明：考慮到，如技術要求中線性偏差以及準確度（比對試驗）偏差均采用相對偏差進行表述，當對線性范圍中某一極低值樣本進行線性范圍以及準確度（比對試驗）試驗時，其試驗結果采用絕對偏差符合申請人的規定更為合理。因此，本指導原則建議企業可對產品線性偏差以及準確度（比對試驗）偏差進行分段要求，分別采用絕對偏差和相對偏差進行表述。

（五）關于產品技術要求中分析靈敏度描述的說明：行業標準YY/T 1199—2013中分析靈敏度指的是產品功能靈敏度，而國家標準GB/T 26124—2011中分析靈敏度，指的是產品校準曲線斜率。鑒于甘油三酯測定試劑盒功能靈敏度指標目前并沒有實際臨床意義，本指導原則中分析靈敏度要求采用國家標準GB/T 26124—2011中校準曲線斜率的描述。

（六）關于參考區間的驗證資料中對健康個體至少120例的說明：此例數的規定，結合已發布產品技術審查指導原則，并參考《WS/T 402—2012臨床實驗室檢驗項目參考區間的制定》以及《C28-A2 如何確定臨床檢驗的參考區間：批準指南（2000）》。

（七）關于臨床試驗“總體樣本數不少于200例，異常值樣本數不少于80例”的說明：參照國家局已發布實施的缺血修飾白蛋白、肌酸激酶、堿性磷酸酶產品注冊技術指導原則。

（八）關于綜述資料、產品說明書中有關與甘油三酯檢測相關的臨床適應癥背景的說明：臨床意義的描述參考自《全國臨床檢驗操作規程（第4版）》。

三、指導原則編寫單位和人員

本指導原則編寫人員由浙江省醫療器械技術審評人員、行政審批人員、檢驗和臨床專家、產品專業廠家代表等共同組成。

第五篇：一次性醫用喉罩產品注冊技術審查指導原則

附件13

一次性醫用喉罩產品注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導和規范一次性醫用喉罩產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現有產品技術基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。

本指導原則不作為法規強制執行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規的變化，以確認申報產品是否符合法規要求。

一、適用范圍

本指導原則的適用范圍為按第Ⅱ類醫療器械管理的一次性醫用喉罩產品，分類代號為6866。

二、技術審評要點

（一）產品名稱的要求

一次性醫用喉罩產品以產品結構和應用范圍為依據命名。產品名稱中可帶有表示材質的描述性詞語，如“PVC”、“硅膠”等字樣。

（二）產品的結構和組成典型的一次性醫用喉罩產品按外形結構主要有普通型（見圖1）、加強型（見圖2）。產品所用材料主要有硅膠、PVC（聚氯乙烯）、PE(聚乙烯)等。

1-氣囊；

2-連接件；

3-通氣管；

4-充氣管；

5-指示球囊；

6-接頭；

7-充氣閥

圖1

普通型喉罩示例圖

1-氣囊；

2-連接件；

3-通氣管；

4-充氣管；

5-指示球囊；6-接頭；

7-充氣閥

圖2

加強型喉罩示例圖

（三）產品的工作原理

一次性醫用喉罩產品主要用于打開并密封上喉部，在進行自主、輔助或控制通氣時，在患者體內提供一個氣體通道。使用時，將喉罩插入咽喉部，氣囊充氣后起到密封和固定作用。一次性醫用喉罩既可為患者自主呼吸提供通道，又能施行正壓通氣。充氣閥為單向閥，防止氣囊內氣體外泄，醫生可通過指示球囊癟下或鼓起的狀態來監視氣囊是否處在正常工作狀態。插、拔喉罩前，先對氣囊放氣，然后進行插或拔。

（四）產品適用的相關標準

表1

相關產品標準

GB/T

191-2008

《包裝儲運圖示標志》

GB/T

1962.1-2001

《注射器、注射針及其他醫療器械用6%（魯爾）圓錐接頭

第1部分：通用要求》

GB/T

2828.1-2012

《計數抽樣檢驗程序

第1部分：按接受質量限（AQL）檢索的逐批檢驗抽樣計劃》

GB/T

2829-2002

《周期檢驗計數抽樣程序及表（適用于對過程穩定性的檢驗）》

GB/T

14233.1-2008

《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法

第1部分：化學分析方法》

GB/T

14233.2-2005

《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法

第2部分：生物學試驗方法》

GB/T

16886.1-2011

《醫療器械生物學評價

第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》

GB/T

16886.3-2008

《醫療器械生物學評價

第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗》

GB/T

16886.5-2003

《醫療器械生物學評價

第5部分：體外細胞毒性試驗》

GB/T

16886.6-1997

《醫療器械生物學評價

第6部分：植入后局部反應試驗》

GB/T

16886.10-2005

《醫療器械生物學評價

第10部分：刺激與遲發型超敏反應試驗》

GB/T

16886.11-2011

《醫療器械生物學評價

第11部分：全身毒性試驗》

YY/T

0313-1998

《醫用高分子制品包裝、標志、運輸和貯存》

YY

0337.1-2002

《氣管插管

第1部分：常用型插管及接頭

》

YY/T

0466.1-2009

《醫療器械

用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號

第1部分:通用要求》

YY

1040.1-2003

《麻醉和呼吸設備

圓錐接頭

第1部分：錐頭與錐套》

ISO

14155-1

《用于人體的醫療器械的臨床研究

第1部分：一般要求》

ISO

14155-2

《用于人體的醫療器械的臨床研究

第2部分：臨床研究計劃》

上述標準包括了注冊產品標準中經常涉及到的標準。有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產品標準時是否引用了與產品相關的國家標準、行業標準，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對注冊產品標準中“規范性引用文件”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即，所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產品標準中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

注意“規范性引用文件”和“標準編制說明”中編寫標準所引用或參照相關標準和資料的區別，通常不宜直接引用或全面引用的標準不納入規范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現。

如有新版強制性國家標準、行業標準發布實施，產品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業標準。

（五）產品的預期用途

一次性醫用喉罩主要用于打開并密封上喉部，在進行自主、輔助或控制通氣時，在患者體內提供一個氣體通道。

（六）產品的主要風險

1.風險分析方法

（1）在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

（2）風險判定及分析應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環境的危害。

（3）產品每項危害產生的傷害和侵害的定量或定性的風險評估。

（4）風險形成的初始原因應包括：人為因素（包括不合理的操作）、產品結構的危害、原材料危害、綜合危害和環境條件。

（5）風險判定及分析考慮的問題包括：產品原材料生物學危害；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息（包括警示性語言、注意事項以及使用方法）的準確性；留置使用可能存在的危害等。

2.風險分析清單

一次性醫用喉罩產品的風險管理報告應符合《醫療器械

風險管理對醫療器械的應用》（YY/T

0316-2008）的有關要求，審查要點包括：

（1）產品定性定量分析是否準確（依據YY/T

0316-2008

附錄C）。

（2）危害分析是否全面（依據YY/T

0316-2008附錄E）。

（3）風險可接收準則。

（4）產品風險評估。降低風險的措施及采取措施后風險的可接受程度，是否有新的風險產生。

根據YY/T

0316-2008附錄E對“一次性醫用喉罩”已知或可預見的風險進行判定，產品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害，企業還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險，企業應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表2

產品主要危害

危害

可預見的事件序列

危害處境

損害

生物學危害（微生物污染）

(1)生產環境控制不達標

(2)滅菌操作不嚴格

產品帶菌

引起患者感染

化學的（不正確的配比）

(1)未按照工藝要求配料

(2)添加劑或助劑使用比例不正確

(1)可能引起小分子物質殘留量過大，造成毒性危害

(2)產品易老化

器官損傷

功能性喪失

生物相容性

(1)原材料配方不正確

(2)加工工藝控制不嚴格

(3)后處理工藝控制不嚴格

殘留物過多，如：PVC：氯乙烷超標、增塑劑量過大

硅膠：硫化劑分解不完全，紫外吸光超標，可能產生刺激

器官損傷

毒性或刺激

致癌

運輸和儲存

（不適當的環境條件）

儲存條件或運輸條件偏離預定的環境條件（如溫度、濕度）

(1)產品非正常老化

(2)無菌有效期縮短，產品帶菌

功能性、使用性喪失

引起患者感染

儲運、使用過程中發生意外的機械性破壞

(1)產品帶菌

(2)產品使用性能無法得到保證

引起患者感染

功能性、使用性喪失

廢棄物處理

廢棄物或醫療器械處置的污染，如：使用后的產品沒有按照要求集中銷毀

造成環境污染或細菌病毒擴散

環境污染

交叉感染

標記

(1)標記不清晰、錯誤

(2)沒有按照要求進行標記

(1)錯誤使用

(2)儲存錯誤

(3)產品辨別錯誤

(4)導致無法保證使用安全性

引起患者感染

器官損傷

操作失效

操作說明書

(1)與其他醫療器械一起使用的說明不適當

(2)預先檢查規范不適當

(3)操作說明不準確

錯誤使用，導致無法保證使用安全性

器官損傷

操作失效

人為因素（由不熟練/未經培訓的人員使用）

(1)插、拔操作不規范

(2)放置位置不對

(3)頭部位置不對

(4)打折或移位

(5)密封表面打折或扭曲

(6)體位變化

(7)規格型號選用錯誤

(1)造成咽部粘膜摩擦性損傷

(2)呼吸道部分或者完全性梗阻

(3)當醫用喉罩不能準確占據下咽部，正壓通氣中氣體可進入胃中

(4)通氣不暢

(5)密封不足

(6)密封失效或降低

(7)密封過盈

(1)咽喉疼痛、呼吸道阻塞、喉神經損傷與聲帶麻痹

(2)發生胃脹氣

(3)誤吸或反流，造成誤吸性肺炎

(4)導致無法達到滿意的通氣效果，操作失效

警告

對副作用的警告不充分

對操作人員警示提示不足

器官損傷

操作失效

對一次性使用醫療器械很可能再次使用的危害警告不適當

重復使用

交叉感染

功能性失效、老化引起的危害

對醫療器械壽命終止缺少適當的規定，沒有產品標識或標示不清

超出有效期的產品被使用，產品帶菌或老化

引起患者感染或者交叉感染

功能性、使用性喪失

充氣管及單向閥故障

（1）密封不足

（2）密封失效或降低

（3）密封過盈

導致無法達到滿意的通氣效果，操作失效

誤吸或反流

內腔容積增加

密封不足

通氣管破裂

通氣不暢

不適當的包裝

沒有進行包裝確認或確認不準確

造成產品污染，從而導致出現細菌感染

（七）產品的主要技術指標

本條款給出一次性醫用喉罩需要考慮的產品基本技術性能指標，企業應參考相應的國家標準、行業標準，根據企業自身產品的技術特點制定相應的注冊產品標準。以下技術指標如有不適用生產企業產品的條款（包括國家標準、行業標準要求），應該在注冊標準編制說明中說明理由。

1.物理性能：

(1)

產品型號、規格、尺寸、外觀

應由生產企業根據實際產品在注冊產品標準中具體編寫。

喉罩的規格設計一般遵循以下協定：

1）規格范圍應從0到6，允許的最小增量是0.5；

2）規格0到6應設計對應產品規格從最小到最大，從兒童到成人過渡的規格是3。

對加強型喉罩外觀應包括支撐鋼絲不得外露。

(2)通氣開口

在喉罩的病人端或病人端附近要有一個允許通氣的孔，可以做一個輔助通氣開口以降低堵塞的風險。

(3)連接牢固度

接頭與通氣管、充氣管與氣囊、通氣管與連接件連接應牢固，在承受15N軸向靜拉力作用下持續15s，不得脫落或分離、斷裂。

(4)接頭

1）機器端應為一個15mm的外圓錐接頭，尺寸應符合YY

1040.1—2003中的規定。內徑的任何變化都應該是漸進的，方便器械穿過和移動。

2）病人端開口應有一個與接頭病人端的長軸成90°±5°的平面。

(5)充氣系統

1）充氣系統應包括一根充氣管、一個指示球囊或其他能夠指示充氣或放氣的裝置。

2）充氣管的自由端應是開口的，用一個密封裝置或充氣閥封閉。如果需要與外部充氣裝置有接觸面，充氣管自由端應能夠與裝有符合GB/T

1962.1-2001的6%（魯爾）外圓錐接頭相匹配。

3）氣囊放氣時，充氣管、充氣閥或其他起單向閥作用的密封裝置不應阻礙放氣。

(6)密封性

1）在10cmH2O的正壓下，最少3s內氣囊密封不應產生可聽的泄漏。

注：應通過臨床研究測試來檢驗是否符合要求。功能測試器或患者模擬器不應用來驗證喉罩的性能。臨床研究應記錄在保證聲明的產品性能的條件下的測試結果。臨床研究應符合ISO

14155-1和ISO

14155-2的要求。因此，該項要求可不寫入注冊產品標準，但應提供臨床研究測試資料。

2）喉罩氣囊、通氣管、充氣系統及各連接處應密封良好，應無漏氣現象。

(7)氣囊不能堵塞通氣開口或導致呼吸通路塌陷。

注：應通過對生產企業選擇的、基于對風險評估和相應的驗證、確認研究中風險降低措施的方法的檢查來評價是否符合要求。因此，該項要求可不寫入注冊產品標準，但應提供評價研究資料。

(8)生產企業應制定通氣管內腔抗彎曲能力要求。

(9)生產企業應制定內腔容積的要求。

(10)生產企業應規定能夠容易穿過呼吸通路的器械的最大規格（如適用）。

(11）通氣管管體標識

1.生產企業的名稱或商標；

2）用粗體標記規格，包含一系列規格的喉罩應標明相應的范圍；

3）“一次性使用”字樣或等效標識；

4）標稱插入深度標記或指示，它圍繞在上喉部通氣道的管身上，對應于患者的門齒或牙齦，用來指示預期插入深度的典型范圍；

注：插入深度范圍標記不需要在管身整個圓周上連續標記出來。

5）從通氣開口病人端開始，以cm為單位標出深度標識（如提供）。

(12)標記的材料應：

1）能抵抗因麻醉劑引起的老化；

2）在使用過程中保持字跡清晰。

2.化學性能：

根據不同材料特性，由企業決定是否對化學性能提出要求，至少應包括pH值。用環氧乙烷滅菌的產品應規定環氧乙烷殘留量的要求，應不大于10μg/g。

3.生物性能:

一次性醫用喉罩應以無菌形式提供，并進行細胞毒性、口腔粘膜刺激、遲發型超敏反應的生物學評價。

（八）產品的檢測要求

產品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。

出廠檢驗至少包括型號、規格、尺寸、外觀、環氧乙烷殘留量（若采用環氧乙烷滅菌）、無菌的檢驗。

型式檢驗報告是證實生產過程有效性的文件之一。產品注冊申請時提供的型式檢驗報告，應由有資質的檢驗機構進行。型式檢驗時，若標準中無特殊規定，按相應的標準要求進行全性能檢驗，應全部合格。

（九）產品的臨床要求

臨床試驗機構應為國家食品藥品監督管理部門會同國家衛生計生部門認定公布的臨床試驗基地。臨床試驗應按照《醫療器械臨床試驗規定》（國家食品藥品監督管理局令第5號）及《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第16號）附件12的要求進行，同時應注意以下要求：

1.確保受試人群具有代表性，充分考慮成人、小兒的差別。

2.明確產品型號、規格、用途。

3.臨床試驗例數為受試者人數，而不是使用產品的數量。

4.試驗持續時間應根據受試者的狀況和產品預期用途以及統計學的要求確定，例如：受試者的需要應用一次性醫用喉罩的時間、產品允許留置人體的時間等。

5.臨床對照一般采取隨機對照的方式，即受試者隨機分配至試驗組和對照組進行臨床試驗，最后將結果進行比較。應明確對照產品注冊證號、生產廠家等信息。

6.應明確進行臨床研究的科室、臨床負責人、參與者等信息。

7.若提交同類產品臨床試驗資料或臨床文獻資料的醫療器械，則應滿足：

（1）如果提交其他企業已上市的同類產品臨床試驗報告或臨床文獻資料，則應提供詳細的對比說明，包括產品基本原理、結構組成、材料、主要技術性能指標、適用范圍、禁忌癥等方面的比對；

（2）如果兩種產品的材料不一致，如硅膠、PVC等，則應提供材料安全性等同的證明文件；

（3）臨床文獻資料是指“兩篇省級以上核心醫學刊物公開發表的能夠充分說明產品預期臨床使用效果的學術論文、專著以及文獻綜述”。

8.對臨床試驗中如何正確使用產品，生產企業應提供必要的培訓。

（十）產品的不良事件歷史記錄

暫未見相關報道。

（十一）產品說明書、標簽和包裝標識

產品說明書、標簽和包裝標識的編寫要求應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（國家食品藥品監督管理局令第10號）、《醫療器械

用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號

第1部分：通用要求》（YY

0466.1-2009）和《醫用高分子制品包裝、標志、運輸和貯存》（YY/T

0313-1998）等相關標準的要求。同時應注意以下要求：

1.根據注冊資料及有關技術文件，明確產品的適用人群（如按體重或按成人、小兒等）。

2.使用說明書，包括喉罩正確的插入和固定方法。

3.對產品允許留置人體的時間進行說明。

4.對使用長時間留置產品的患者如何監護進行說明。

5.與其他器械一起使用時的使用說明，若標示。

6.按規定的測試方法，可適用的其他器械的最大規格。

7.內腔容量，以mL表示。

8.按規定流量測試時的壓降，以cmH2O表示。

9.插入時最小齒間間隔，以mm表示。

10.喉罩的示意圖，顯示其主要部件，包括從接頭的機器端到通氣開口的內部通路的公稱長度，以cm為單位表示，以及顯示喉罩內部其他任何工作通道。

11.顯示上喉部通氣道解剖部位預期位置的一個示意圖；在風險評估和相關的驗證和確認研究中作為降低風險措施的解剖部位也應標記出來。

12.應提示對產品材料過敏者禁用。

13.喉罩含有天然橡膠（乳膠）的警告（如適用）。

14.應提示飽食、未禁食，具有反流危險者慎用。

15.應提示氣管受壓和軟化的病人麻醉后發生呼吸道梗阻者禁用。

16.應提示咽喉部病變導致呼吸道梗阻、肺順應性降低或呼吸道阻力高需要正壓通氣者慎用。

17.應提示喉部水腫、呼吸道急性炎癥及咽喉部膿腫患者慎用。

18.如果喉罩不能使氣管或者肺避免誤吸風險，則應給出警告。

19.當患者的頭部或者頸部位置發生變化時宜再次確認喉罩暢通的警示。

20.在N2O、O2或其他醫用氣體存在的情況下氣囊容積或壓力會改變的警告（如適用）。

21.在激光和電灼設備存在的情況下喉罩可能易燃的警告。

22.應標明一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴禁使用。

23.應標明滅菌方式、滅菌日期、無菌有效期。

24.證明符合標準要求的一系列方法、材料、數據和臨床研究結果可供獲取的聲明（如適用）。

25.關于生物性危害物處理的預防措施相關信息。

26.生產企業應說明其合適的存儲條件。

(十二)注冊單元劃分的原則和實例

《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第16號）第二十七條規定：醫療器械產品的注冊單元原則上以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據。

例如：普通型、加強型基本性能指標和預期用途都基本一樣，可以作為一個注冊單元。

(十三)同一注冊單元中典型產品的確定原則和實例

1.同一注冊單元中的典型產品是指能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的產品。其功能最齊全、結構最復雜、風險最高。

2.典型產品的確定可以通過比較同一注冊單元內所有產品的技術結構、性能指標和預期用途等相應資料，說明其能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。

例：普通型和加強型一次性醫用喉罩，如果通過申報資料知道兩種型號產品預期用途一致，生物、化學指標一致，而加強型的物理等性能指標涵蓋普通型的指標，能夠代表兩種產品的安全性、有效性。則由此可以確定加強型一次性醫用喉罩為這兩種產品的典型產品。

一次性醫用喉罩產品注冊技術審查指導原則

編制說明

一、指導原則編寫的原則

（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規范第二類一次性醫用喉罩產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評。

（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品機理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

二、指導原則編寫的依據

（一）《醫療器械監督管理條例》

（二）《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第16號）

（三）《醫療器械臨床試驗規定》（國家食品藥品監督管理局令第5號）

（四）《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（國家食品藥品監督管理局令第10號）

（五）《醫療器械標準管理辦法》（國家藥品監督管理局令第31號）

（六）關于印發《境內第一類醫療器械注冊審批操作規范（試行）》和《境內第二類醫療器械注冊審批操作規范（試行）》的通知（國食藥監械〔2005〕73號）

（七）國家食品藥品監督管理部門發布的其他規范性文件

（八）相關現行的國家標準和行業標準

三、指導原則中部分具體內容的編寫考慮

（一）隨著醫療技術的發展與進步，根據臨床使用要求可能會產生一些附加功能的衍生產品，如：插管型、食道引流型、插管及食道引流的多功能型、免充氣型等。

（二）一次性醫用喉罩產品為無菌形式提供。

（三）一次性醫用喉罩產品的主要技術指標、風險分析是在編寫人員對現有產品技術和風險的認知基礎上制定的，供參考使用。

（四）產品的不良事件歷史記錄主要從河南省藥品不良反應監測中心數據庫中查找。

四、指導原則編寫人員

本指導原則的編寫成員由河南省食品藥品監督管理局醫療器械產品注冊技術審評人員、行政審批人員、器械檢驗人員、專業廠家代表、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量保證指導原則正確、全面、實用。