第一篇：CTD格式申報品種審評中發現的主要問題

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20121212

化藥藥物評價>>化藥質量控制

CTD格式申報品種審評中發現的主要問題

黃曉龍

化藥藥學二部

自2010年9月25日國家食品藥品監督管理局發布“關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知（國食藥監注[2010]387號）”以來，藥品審評中心根據文件精神做了大量的前期準備工作，并于去年開始進入實操階段。CTD格式的申報資料體現了過程控制和終點控制相結合的、全面系統的藥品質量控制理念，更加符合藥學研發的一般規律，其實施將有助于我國藥品研發的水平向國際先進標準看齊，也有利于推動國產仿制藥在歐美的出口注冊。為進一步推進CTD格式申報，按照國際先進標準研發出高質量的仿制藥，中心從今年10月份開始對按照CTD格式申報的品種單獨按序進行審評，至今已列入審評計劃的有約五十個品種。在審評中發現僅有少部分品種基本是按照CTD的系統研發的理念與技術要求進行研發的，而大部分品種仍存在較多的問題。為不斷提高藥品研發的水平與申報資料的質量，現將近階段審評中發現的主要問題進行匯總公布，希望各申報單位在今后的研發和申報時予以關注：

1、未真正按照過程控制和終點控制相結合的、全面系統的藥品質量控制理念，進行系統而深入的研發，僅簡單地將原有的申報資料按照CTD的格式重新組合。

2、信息匯總表過于簡單。應將藥學研究中的主要研究項目進行綜述，并將重要的研究過程、內容與數據列出，不能簡單地注明參見申報資料XX章節。否則不利于審評人員在審評時通過信息匯總表對申報品種的工藝可行性與質量控制體系的可靠性及全面性有一個整體的了解與判斷。同時因為信息匯總表是審評報告的重要組成部分，如果其信息不夠全面、重要信息缺失，還會嚴重影響審評的效率。

3、在工藝研究中未結合大生產的設備、操作流程和擬定規模對處方、生產工藝進行系統的篩選和優化；也未對關鍵步驟及其工藝參數控制范圍進行全面的研究與驗證，將關鍵工藝步驟及關鍵工藝參數與普通的工藝及參數混為一談，有些品種更是直接將S.2.2（或P.3.2）“生產工藝和過程控制”中的內容全部拷貝粘貼在S.2.4（或P.3.3）“關鍵步驟和中間體的控制”這一章節中；未按照相關要求提供無菌、除菌工藝的驗證資料。現有資料無法證明申報的品種已具備大生產的可行性，并能在實際生產線上持續生產出質量合格的藥品。

4、在“S.3.2 雜質”部分未結合在研產品的生產工藝、結構特點、降解途徑以及現行版國內外藥典等文獻對其雜質譜進行全面分析，并對研究中涉及的各特定已知雜質的結構進行研究確證，同時根據其生產工藝、化學結構與文獻資料等對雜質的來源進行合理的分析，為后續的雜質控制研究奠定基礎。備注

5、在S.4.2（或P.5.2）分析方法一節中未按要求列明各色譜方法的色譜條件和溶出度檢查的溶出條件、定量方法等；在質量研究中未根據雜質譜分析的結果篩選合適的雜質分析方法、并采用相應的雜質對照品對優選后擬采用的分析方法進行全面的方法學驗證，而僅采用主成分對雜質分析方法進行檢測限等的驗證，所得結果無法證明該方法確實能夠檢出各特定雜質；未根據雜質研究技術指導原則的要求和質量對比研究及穩定性考察的結果，在質量標準中制訂各特定雜質、其他任一單個雜質和總雜質的合理限度。

6、未準確理解設置放行標準與貨架期標準（即通常所說的注冊標準）的重要意義，未根據標準中各項目在生產及放置過程中的變化趨勢分別設定合理的限度，從而不能充分發揮放行標準在保證有效期內產品質量始終符合貨架期標準中的作用。

7、申報生產的資料中未詳細提供臨床研究用樣品的批生產記錄和質量研究資料，也未比較并說明其處方工藝是否與申報的大生產的處方工藝一致。如果臨床樣品的批量、主要生產設備的型號、關鍵技術參數等與擬定的生產線有不同，應詳細分析這些差異是否會影響產品的質量，并提供相應的研究驗證資料。

第二篇：CTD格式申報品種審評中發現的主要問題（范文模版）

國家食品藥品監督管理局藥品審評中心

CTD格式申報品種審評中發現的主要問題

發布日期：20121212 欄目：化藥質量控制

標題：CTD格式申報品種審評中發現的主要問題 作者：黃曉龍 部門：化藥藥學二部 正文內容：

自2010年9月25日國家食品藥品監督管理局發布“關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知（國食藥監注[2010]387號）”以來，藥品審評中心根據文件精神做了大量的前期準備工作，并于去年開始進入實操階段。CTD格式的申報資料體現了過程控制和終點控制相結合的、全面系統的藥品質量控制理念，更加符合藥學研發的一般規律，其實施將有助于我國藥品研發的水平向國際先進標準看齊，也有利于推動國產仿制藥在歐美的出口注冊。為進一步推進CTD格式申報，按照國際先進標準研發出高質量的仿制藥，中心從今年10月份開始對按照CTD格式申報的品種單獨按序進行審評，至今已列入審評計劃的有約五十個品種。在審評中發現僅有少部分品種基本是按照CTD的系統研發的理念與技術要求進行研發的，而大部分品種仍存在較多的問題。為不斷提高藥品研發的水平與申報資料的質量，現將近階段審評中發現的主要問題進行匯總公布，希望各申報單位在今后的研發和申報時予以關注：

1、未真正按照過程控制和終點控制相結合的、全面系統的藥品質量控制理念，進行系統而深入的研發，僅簡單地將原有的申報資料按照CTD的格式重新組合。

2、信息匯總表過于簡單。應將藥學研究中的主要研究項目進行綜述，并將重要的研究過程、內容與數據列出，不能簡單地注明參見申報資料XX章節。否則不利于審評人員在審評時通過信息匯總表對申報品種的工藝可行性與質量控制體系的可靠性及全面性有一個整體的了解與判斷。同時因為信息匯總表是審評報告的重要組成部分，如果其信息不夠全面、重要信息缺失，還會嚴重影響審評的效率。

3、在工藝研究中未結合大生產的設備、操作流程和擬定規模對處方、生產工藝進行系統的篩選和優化；也未對關鍵步驟及其工藝參數控制范圍進行全面的研究與驗證，將關鍵工藝步驟及關鍵工藝參數與普通的工藝及參數混為一談，有些品種更是直接將S.2.2（或P.3.2）“生產工藝和過程控制”中的內容全部拷貝粘貼在S.2.4（或P.3.3）“關鍵步驟和中間體的控制”這一章節中；未按照相關要求提供無菌、除菌工藝的驗證資料。現有資料無法證明申報的品種已具備大生產的可行性，并能在實際生產線上持續生產出質量合格的藥品。

壹 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心

CTD格式申報品種審評中發現的主要問題

4、在“S.3.2 雜質”部分未結合在研產品的生產工藝、結構特點、降解途徑以及現行版國內外藥典等文獻對其雜質譜進行全面分析，并對研究中涉及的各特定已知雜質的結構進行研究確證，同時根據其生產工藝、化學結構與文獻資料等對雜質的來源進行合理的分析，為后續的雜質控制研究奠定基礎。

5、在S.4.2（或P.5.2）分析方法一節中未按要求列明各色譜方法的色譜條件和溶出度檢查的溶出條件、定量方法等；在質量研究中未根據雜質譜分析的結果篩選合適的雜質分析方法、并采用相應的雜質對照品對優選后擬采用的分析方法進行全面的方法學驗證，而僅采用主成分對雜質分析方法進行檢測限等的驗證，所得結果無法證明該方法確實能夠檢出各特定雜質；未根據雜質研究技術指導原則的要求和質量對比研究及穩定性考察的結果，在質量標準中制訂各特定雜質、其他任一單個雜質和總雜質的合理限度。

6、未準確理解設置放行標準與貨架期標準（即通常所說的注冊標準）的重要意義，未根據標準中各項目在生產及放置過程中的變化趨勢分別設定合理的限度，從而不能充分發揮放行標準在保證有效期內產品質量始終符合貨架期標準中的作用。

7、申報生產的資料中未詳細提供臨床研究用樣品的批生產記錄和質量研究資料，也未比較并說明其處方工藝是否與申報的大生產的處方工藝一致。如果臨床樣品的批量、主要生產設備的型號、關鍵技術參數等與擬定的生產線有不同，應詳細分析這些差異是否會影響產品的質量，并提供相應的研究驗證資料。

貳

第三篇：關于按CTD格式開展技術審評的幾點說明

關于按CTD格式開展技術審評的幾點說明

發布日期：20110412

國家食品藥品監督管理局于2010年9月25日發布的“關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知（國食藥監注[2010]387號）”，引起了藥品注冊申請人的廣泛關注，部分申請人已在積極準備按照CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料。

CTD格式藥學部分細化了藥品生產工藝等項目的申報資料提交要求，體現了過程控制和終點控制相結合的、全面系統的藥品質量控制理念，更加符合藥學研發和評價的邏輯思路。在該通知發布后，我中心也在積極準備按照CTD格式開展技術審評工作。目前，中心已正式啟動了化學藥品CTD格式（藥學部分）申報和審評的試點工作，為推進CTD格式申報在我國的全面實施積累經驗。現就試點階段的有關事宜說明如下：

一、中心鼓勵注冊申請人按照CTD格式提交申報資料，具體格式要求詳見國食藥監注

[2010]387號文的附件。對于按CTD格式提交申報資料的注冊申請，中心將根據國家局通知的要求單獨按序進行審評，并向其申請人公開技術審評報告。

二、對于采用《藥品注冊管理辦法》附件2格式的仿制藥申請，包括已受理和未受理的注冊申請，建議申請人按照本通知附件的要求撰寫藥學研究主要信息匯總表并電子提交。該信息匯總表中的各項內容和數據應與申報資料保持一致。

對于已受理的仿制藥，如未采用CTD格式撰寫申報資料，注冊申請人也可以自行要求撤回，并按照CTD格式撰寫申報資料后重新申報。

三、試點階段審評任務的管理序列為：

仿制藥申請將分為三個審評序列：（1）CTD格式申報資料+CTD格式主要研究信息匯總表（含電子版）；（2）《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料+藥學研究主要信息匯總表電子版；（3）《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料。

其他注冊分類的化學藥品申報生產申請將分為兩個審評序列：（1）CTD格式申報資料+CTD格式主要研究信息匯總表（含電子版）；（2）《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料。

四、申報資料無論采用CTD格式還是采用《藥品注冊管理辦法》附件2格式，技術要求是一致的。申請人如選用《藥品注冊管理辦法》附件2格式提交申報資料，亦請注意參照CTD格式的相關要求提供必要的研究信息和數據。

五、中心將開通網上通道以方便申請人提交研究信息匯總表的電子版，提交方式和途徑與質量標準等的電子提交相同；同時，中心對按照CTD格式提交申報資料的注冊申請進行標記。附件：藥學研究主要信息匯總表

第四篇：CTD格式申報資料要求

CTD格式申報資料撰寫要求（藥學部分）

目錄

3.2.S 原料藥

3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 藥品名稱 3.2.S.1.2 結構 3.2.S.1.3 理化性質 3.2.S.2 生產信息 3.2.S.2.1 生產商

3.2.S.2.2 生產工藝和過程控制 3.2.S.2.3 物料控制

3.2.S.2.4 關鍵步驟和中間體的控制 3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 3.2.S.2.6 生產工藝的開發 3.2.S.3 特性鑒定

3.2.S.3.1 結構和理化性質 3.2.S.3.2 雜質

3.2.S.4 原料藥的質量控制 3.2.S.4.1 質量標準 3.2.S.4.2 分析方法

3.2.S.4.3分析方法的驗證 3.2.S.4.4 批檢驗報告

3.2.S.4.5 質量標準制定依據 3.2.S.5 對照品

3.2.S.6 包裝材料和容器 3.2.S.7 穩定性

3.2.S.7.1 穩定性總結

3.2.S.7.2 上市后穩定性承諾和穩定性方案 3.2.S.7.3 穩定性數據

申報資料正文及撰寫要求

3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 藥品名稱

提供原料藥的中英文通用名、化學名，化學文摘（CAS）號以及其他名稱（包括國外藥典收載的名稱）3.2.S.1.2 結構

提供原料藥的結構式、分子式、分子量，如有立體結構和多晶型現象特別說明。

3.2.S.1.3 理化性質

提供原料藥的物理和化學性質（一般來源于藥典盒默克索引等），具體包括如下信息：性狀（如外觀，顏色，物理狀態）；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH，分配系數，解離常數，將用于制劑生產的物理形態（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2 生產信息 3.2.S.2.1 生產商

生產商的名稱（一定要寫全）、地址、電話、傳真以及生產場所的地址、電話、傳真等。

3.2.S.2.2 生產工藝和過程控制

（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數和所用溶劑。如為化學合成的原料藥，還應提供其化學反應式，其中包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結構式。

（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應物料的投料量及各步驟收率范圍，明確關鍵生產步驟、關鍵工藝參數以及中間體的質量控制指標。

（3）生產設備：提供主要和特殊設備的型號和技術參數。（4）說明大生產的擬定批量范圍。

3.2.S.2.3 物料控制

按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，如下表。

提供以上物料的質量控制信息，明確引用標準，或提供內控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。

對于關鍵的起始原料，尚需要相關技術指導原則、技術要求提供其制備工藝資料。

3.2.S.2.4 關鍵步驟和中間體的控制

列出所有關鍵步驟（包括終產品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數控制范圍。

列出已分離中間體的質量標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。

3.2.S.2.5 工藝驗證和評價

對無菌原料藥應提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，但是應同時提交上市后對前三批商業生產批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產記錄等應有編號和版本號，且應由合適人員（例如QA、QC、質量及生產負責人等）簽署。3.2.S.2.6 生產工藝的開發

提供工藝路線的選擇依據（包括文獻依據和/或理論依據）。

提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說明關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。

詳細說明在工藝開發過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線等的變化）及相關的支持性驗證研究資料。

第五篇：關于按CTD格式申報藥學資料及相關審評工作的補充說明

關于按CTD格式申報藥學資料及相關審評工作的補充說明

發布日期：20110704

國家食品藥品監督管理局于2010年9月25日發布的“關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知（國食藥監注[2010]387號）”，引起了藥品注冊申請人的廣泛關注，部分申請人已經按照或者正在積極準備按照CTD格式提交或撰寫化學藥品注冊申報資料。

自該通知發布后，我中心通過積極準備已經正式啟動了化學藥品CTD格式（藥學部分）申報和審評的試點工作，并于2011年4月12日發布了“關于按CTD格式開展技術審評的幾點說明”。

近期，我中心頻繁接到申請人關于CTD格式申報資料提交和審評任務管理序列等方面問題的咨詢，現結合我中心試點工作情況，就相關事宜補充說明如下：

一、關于CTD格式申報資料和電子版資料的提交：

1.申報資料的提交。目前申請人針對化學藥品申請生產藥學部分申報資料的提交有以下三種情況：（1）CTD格式申報資料+CTD格式主要研究信息匯總表；（2）《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料+藥學研究主要信息匯總表；（3）《藥品注冊管理辦法》附件2格式申報資料。針對上述三種情況提交的申報資料，我中心業務管理部資料組均予以正常接收，并在中心審評系統中進行相應提交情況的標記，以便于后續審評任務的管理。

2.電子版資料的提交。我中心已開通網上通道以方便申請人提交“CTD格式主要研究信息匯總表”或“藥學研究主要信息匯總表”。我中心電子提交系統分別設置了（1）“藥品注冊申請的藥學資料已按CTD格式申報者電子提交入口”和（2）“藥品注冊申請藥學資料已按《藥品注冊管理辦法》附件要求申報者電子提交入口”兩個入口進行提交。具體針對上述“1.（1）”種情況提交申報資料的品種，選擇“（1）”入口進行電子版資料的提交；針對上述“1.（2）、（3）”二種情況提交申報資料的品種，選擇“（2）”入口進行電子版資料的提交。

二、關于CTD格式申報資料審評任務管理序列：

為鼓勵注冊申請人嚴格按照CTD格式要求提交申報資料，不斷提高申報資料的質量。我中心對于按照CTD格式提交申報資料的注冊申請，將根據國家局通知的要求單獨按序進行審評，并向申請人公開技術審評報告。針對具體審評任務管理序列的確認分以下兩個階段：

1.待確認納入CTD格式申報資料審評序列。對于申請人按照本新聞“

一、1.（1）”種情況提交申報資料的品種，將在我中心網站“各部門審評任務公示”中“待確認納入CTD格式申報資料審評序列”項下排序，等待審評部門進一步審核確認所申報資料是否符合CTD格式申報資料的提交要求。

2.CTD格式申報資料審評序列。根據上述經審評部門審核確認，申請人提交的申報資料符合CTD格式申報資料要求的品種，將被正式納入“CTD格式申報資料審評序列”項下排序，后續將單獨按序進行審評，并向申請人公開技術審評報告，關于技術審評報告的查詢方式，將另行告知。

3.正常審評序列。根據上述經審評部門審核確認，申請人提交的申報資料不符合CTD格式申報資料要求的品種，將按照正常相應序列排序。申請人按照本新聞“

一、1.（2）、（3）”二種情況提交申報資料的品種，將按照正常相應序列排序。