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干法制粒

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第一篇:干法制粒

【干貨】干法制粒

2016-02-18丁亞麗藥物一致性評價

干法制粒是繼傳統的濕法混合制粒而發展起來的一種新的制粒工藝,它是利用物料本身的結晶水,通過機械擠壓直接對原料粉末進行壓縮→成型→破碎→造粒的一種制粒工藝。其特點:原料粉末連續地直接成型、造粒,省略了加濕和干燥工序,節約了大量的電能;環保式的制粒工藝,無需添加粘合劑,既節能又無污染。干法制粒機是一種投入少,效率高,節省人力、物力、財力的節能環保型設備。本文通過干法制粒與濕法制粒的比較來闡述干法制粒的節能降耗。干法制粒概述

制藥工業涉及對各種活性的藥品原料以及一種或多種賦形劑的加工處理,這些原料藥大部分是細的粉末,且這些粉末粒徑大小不

一、密度不均、流動性不好、易于成層。因此,必須經過一個關鍵的制粒工序,才能進行下道壓片、膠囊填充或原料藥以顆粒形式進行直接包裝等。而目前的制粒工藝主要有4種:

1.1 傳統的濕法制粒

即槽形混合機先混合成濕的“軟材”,然后通過搖擺顆粒機制粒。目前,此種方法還在被一些廠家所沿用,但此類設備存在著混合不均勻、清洗不干凈、密封不良及漏油等問題。

1.2 新的濕法混合制粒

即高效濕法混合制粒,它是利用混合攪拌漿將粉粒物料與粘合劑攪拌混合成潤濕軟料,并由高速破碎刀切割制成濕的“軟材”顆粒,目前此種方法被普遍應用。其設備與工藝不完善之處:需用大量的粘合劑、清洗產生的污水對環境造成污染。另外,制出的濕顆粒目數分布范圍廣而不均勻、細粉多,一般多用于壓片或膠囊填充。

1.3 一步沸騰制粒

此工藝是將噴霧技術和流化技術綜合運用,使傳統的混合、制粒、干燥過程在同一密閉容器中一次完成。同樣,其設備與工藝需用大量的粘合劑,清洗后需污水處理,且制粒時間偏長。

1.4 干法制粒

此工藝是利用物料本身的結晶水,依靠機械擠壓原理,直接對原料粉末進行壓縮→成型→粗碎→造粒,且能進行連續造粒的一種節能降耗、操作簡單方便的工藝。干法制粒與濕法制粒比較

干法制粒與濕法制粒是各有千秋,各有其應用。但干法制粒同以上3種濕法制粒相比較,具有以下的優勢:

(1)干法制粒比起濕法制粒投入設備少、維護成本低、占地面積少,故其生產成本低。

(2)干法制粒比濕法制粒工藝簡單,中間環節少,既可控制粉塵飛揚又減少粉料浪費。同時,無廢氣排放、減少環境污染。

(3)干法制粒比起濕法制粒來,最大的優勢是低能耗,這由于干法制粒無需加濕再干燥。

(4)干法制粒無需添加任何粘合劑;有些藥物(抗生素類、熱敏性強)以及中藥提取物比重達不到要求,又不能加粘合劑,必須通過干法制粒工藝來完成。

(5)干法制粒后成品的粒度均勻,堆積密度增加、流動性改善及可控制崩解度,同時便于后序加工、貯存和運輸。3 干法制粒的節能降耗

節能是加強用能的管理,采取技術上可行、經濟上合理以及環境和社會可以承受的措施,盡可能減少從能源生產到消費各個環節中的損失和浪費,更加有效、合理地利用能源;降耗是減少投入、降低生產中的消耗。本文以生產200 kg/h物料進行制粒為例,對干法制粒與濕法制粒在節能降耗方面作一比較。

3.1 設備投資少

濕法制粒投入設備:(1)SL150型濕法制粒機1臺,生產能力50 kg/批,制粒時間10 min/批左右,加上輔助時間一般4批/h,即200 kg/h;(2)FG120型沸騰干燥機1臺,生產能力(濕料)120 kg/批,干燥時間15~45 min(約2批/h),折合成干粉為200 kg/h);(3)TA120壓縮空氣機1臺、YK200搖擺顆粒機1臺。總設備需投入40萬~50萬元。

干法制粒投入設備:(1)GL200干法制粒機1臺,生產能力200 kg/h;(2)ZL制冷機1臺。2臺設備可聯接為一體,需投入35萬~40萬元。

具體選用設備的技術參數如表1所示。

表1 選用設備的技術參數表

產品名稱

生產能力

總功率/kW

外形尺寸 /mm 600×1 250×2 700

840×420×820 2 200×1 010×1 460 GL200干法制粒機 200 kg/h 18.12 制冷機 5~25 ℃ 0.725 SL150濕法制粒機 FG120沸騰干燥機 TA120壓縮空氣機

kg/批 120 kg/批 1.5 m3/min 18.5 11 700×2 200×3 130 640×670×1 460 YK200搖擺顆粒機 300 kg/h 2.2 1 160×470×1 230

產品名稱 GL200干法制粒機

制冷機 SL150濕法制粒機 FG120沸騰干燥機 TA120壓縮空氣機 YK200搖擺顆粒機

蒸汽用量 /(kg/h)

/ / / 211 / /

壓縮空氣量 /(m3/min)

/ / 0.5 0.9 / /

423.2 空間與廠房需求小

從表1可知:濕法制粒機所占空間為2 220 mm×1 010 mm×1 460 mm;沸騰干燥機主機空間為1 700 mm×2 200 mm×3 130 mm及輔機、風機及管道空間;壓縮空氣機所占空間1 640 mm×670 mm×1 420 mm;搖擺顆粒機所占空間為1 160 mm×470 mm×1 230 mm。把以上設備進行綜合考慮,整套濕法制粒設備所需廠房為4 m×4 m×4 m、4 m×2.5 m×4 m、4 m×2.5 m×3 m共3間,總面積約36 m2。

干法制粒所占空間為2 600 mm×1 300 mm×2 700 mm(包含制冷機的空間),考慮到生產時輔助空間及安全生產所需保證的空間,干法制粒所需廠房為3.6 m×2.5 m×3.2 m,總面積約9 m2 ,其只占濕法的1/4。

3.3 操作人員少

干法制粒只需2名操作工人,而濕法制粒需4~6名操作工人。相應工資支出費用干法為濕法的1/3。3.4 設備的維修、保養費用低

濕法制粒工藝:加料→加粘合劑混合制粒(包含供壓縮空氣工序)→整粒→沸騰干燥(包含供蒸汽及壓縮空氣工序)→出粒等多道工序。

干法制粒工藝:加料后,連續地直接壓縮成型、造粒,整個制粒只有1道工序。

由于每個加工設備都需要相應的維修、保養,故干法的維修保養成本低。

3.5 能量消耗少

3.5.1 制粒過程的耗電量對比

干法制粒200 kg的原料需耗電量Q=18.845 kW×1 h=18.845 kW·h;

濕法制粒200 kg的原料需耗電量Q=46.7×1 h=46.7 kW·h。

因此,干法制粒耗電量只占濕法制粒的40.4%。

3.5.2 制粒過程的蒸汽耗量對比

干法制粒過程不需要蒸汽,濕法制粒蒸汽消耗量為211 Kg/h,而蒸汽量與用電度數關系為Q=2.6/3 600×1 000×211=152 kW·h。注:每度電產生的熱能約為3 600 kJ,每g20 ℃水蒸發為100 ℃的蒸汽需要熱能為:80×4.31J/(kW·h·g)+2 260汽化熱=2 600 J=2.6 kJ。

3.5.3 對比結論

二項對比進行綜合分析可知:干法制粒耗電量只占濕法制粒的9.5%,大大地節省了能耗。同樣,成本支出也大大減少(按1元/ kW·h計算,生產200 kg的物料就可省電費179.9元)。

3.6 無需消耗粘合劑

干法制粒過程是依靠物料自身的結晶水,利用機械擠壓、破碎原理直接造粒,不需要添加粘合劑。濕法制粒的原理就是在藥物粉末中加入液體粘合劑,靠粘合劑的架橋或粘結作用使粉末聚結在一起而制備成顆粒。粘合劑一般采用水、糊精、淀粉漿、酒精等等,不同的物料,不同用途粘合劑不同,消耗量也有所不同,一般占物料的5%~30%。

3.7 環保性

干法制粒過程中壓輪冷卻是利用制冷機強制循環冷卻,不但冷卻效果好而且不消耗水資源。因此,制粒過程中無廢氣、廢水產生。清洗過程工藝簡單,清洗方便,制粒部件除壓輪外都可拆卸清洗,且生產設備少,故產生的污水也少。

濕法制粒從準備加料到整個制粒過程,應始終通氣,故易粉塵飛揚。其中,沸騰干燥是利用離心風機使筒體內形成高壓、蒸汽經過濾純凈后,熱空氣再通過料斗氣體分布板形成沸騰床,對物料進行熱交換,干燥物料同時也通過捕集裝置排出濕氣流。因此,干燥過程會產生大量的廢氣。濕法制粒從加濕到干燥工序多,設備也多,且需添加粘合劑,故清洗時需消耗大量的水,產生大量的污水。結語

綜上所述,干法制粒從設備投入到產品輸出,無論它的成本,還是能耗都比濕法制粒低許多。隨著干法工藝的不斷完善,以及能源漸漸緊張,干法制粒工藝將逐步替代濕法制粒流水線的投入。據德國客戶反映的信息,目前在固體制劑行業中,國外客戶使用干法制粒比例占市場的85%,可見它的優點已被國內外大都多藥廠所認可。總之,干法制粒機是投入少,效率高,節省人力、物力、財力的節能環保型新設備。

第二篇:干法制粒技術

干法制粒技術

干法制粒: 它是干粉經擠壓、破碎、整粒,制成所需干顆粒的過程。使用的設備就是干法造粒機。關于干法造粒機的討論,本樓主查遍了百度、谷歌等網站,未找到類似的闡述干法造粒機缺陷及改進的文獻。究其原因,可能是大家關注的不多,另外,這種設備的使用用戶相對也不多。

一、干法造粒作業的目的以下幾點: 1.將物料制成理想的結構和形狀; 2.為了準確定量、配劑和管理; 3.減少粉料的飛塵污染;

4.制成不同種類顆粒體系的無偏析混合體; 5.改進產品外觀;

6.防止某些固相物產生過程中的結塊現象; 7.改善分離狀原料的流動特性;

8.增加粉料的體積質量,便于儲存和運輸;

9.降低有毒和腐蝕性物料處理作業過程中的危險性; 10.控制產品的溶解速度;

11.調整成品的空隙率和比表面積; 12.改善熱傳遞效果和幫助燃燒; 13.適應不同的生物過程。

二、粉體物料顆粒形狀性質

在用強壓造粒法進行造粒過程中,粉末是在限定的空間中通過施加外力而壓緊為密實狀態的。產生穩定團聚的力有絮團的橋連力、低粘度液體粘結力、表面力和互聚力。團聚操作的成功與否,一方面取決于施加外力的有效利用和傳遞,另一方面也取決于顆粒物料的物理性質。顆粒形狀是指一個顆粒的輪廓邊界或表面上各點所構成的圖像。顆粒形狀直接影響粉體的其他特性,如流動性、填充性等,亦直接與顆粒在混合、貯存、運輸、燒結等單元過程中的行為有關。工程中,根據不同的使用目的,人們對顆粒的形狀有不同的要求。例如:高速干壓法成型的墻地磚坯粉,要求在模具中填充迅速、排氣順暢,故以球形粒子為宜;混凝土集料則要求強度高和緊密的填充結構,因此碎石的形狀希望是正多面體。反過來,顆粒形狀因形成的過程不同而不同,例如,簡單擺動式顎式破碎機會產生較多的片狀產物;噴霧干燥制備的粉料則多為球形顆粒。因此,對各種顆粒形狀需要定量加以描述,以示區別。

另一方面,在理論研究和工業實際中,往往將形狀不規則的顆粒假定為球形,以方便計算粒徑,實驗結果也容易再現。正因如此,從而成為理論計算與實際情況出入很大的主要原因之一。所以一般需將有關理論公式中的顆粒尺寸乘以表示外形影響的系數加以修正。

自然界中和工業生產中遇到的顆粒并非理想的規則體,如球形,其形狀是千差萬別的:球形(spherical)、立方體(cubical)、片狀(platy,discs)、柱狀(prismoidal)、鱗狀(flaky)、粒狀(granular)、棒狀(rodlike)、針狀(needle-like,acicular)、纖維狀(fibrous)、樹枝狀(dendritic)、海綿狀(sponge)、塊狀(blocky)、尖角狀(sharp)、圓角狀(round)、多孔(porous)、聚集體(aglomelate)、中空(hollow)、粗糙(rough)、光滑(smooth)、毛絨的(fluffy,nappy)。

用數學語言描述的幾何形狀,除特殊場合需要三種數據以外,一般至少需要兩種數據及其組合。通常使用的數據包括三軸方向顆粒大小的代表值,二維圖像投影的輪廓曲線,以及表面和體積等立體幾何各有關數據。習慣上將顆粒大小的各種無因次組合稱為形狀指數(shape index),立體幾何各變量的關系則定義為形狀系數(shape factor)。1 形狀指數 1)均齊度(proportion)

顆粒兩個外形尺寸的比值——長短度(elongation)N和扁平度(flackiness,flatness)M可以根據三軸徑L、B、T之間的比值導出:

長短度N=長徑/短徑=L/B(≥1)

扁平度M=短徑/厚高度=B/T(≥1)

當L=B=T時,即立方體的上述兩指數均等于1 2)充滿度(space filling factor)

體積充滿度Fv,又稱容積系數,表示顆粒的外接直方體體積與顆粒體積V之比,即:

Fv=LBT/V(≥1)

Fv的倒數可看作顆粒接近直方體的程度,極限值為1。

面積充滿度 Fb,又稱外形放大系數,表示顆粒投影面積A與最小外接矩形面積之比,即:

Fb=A/LB(≤1)

3)球形度(degree of sphericity)

球形度或稱真球度,表示顆粒接近球體的程度:

ψ0=πDV2/S(≤1)DV=(6V/π)1/3

式中DV表示顆粒的球體積相當經,S為顆粒表面積,V為顆粒的體積。

對于形狀不規則的顆粒,當測定其表面積困難時,可采用實用球形度,即:

ψ0′=與顆粒投影面積相等的圓的直徑/顆粒投影的最小外接圓的直徑(≤1)

4)圓形度(degree of circularity)圓形度又稱輪廓比,表示顆粒的投影與圓接近的程度: ψc=πDH/L DH=(4A/π)1/2 L表示顆粒投影的周長。5)圓角度(roundness)

表示顆粒棱角磨損的程度,其定義為:

圓角度=∑ri/NR(≤1)

式中 ri——顆粒輪廓上的曲率半徑;R——最大內接圓半徑;N——角數。

形狀系數

1)表面積形狀系數

Фs=顆粒的表面積/(平均粒徑)2=S/dp2(>1)2)體積形狀系數

Фv=顆粒的體積/(平均粒徑)3=V/dp3(≤1)3)比表面積形狀系數

Φ=表面積形狀系數/體積形狀系數=Фs/Фv(>1)

對于球形顆粒,上述三個形狀系數分別為:

Фs=πd02/d02=π

Фv =πdo3/6d03=π/6

Φ=Фs/Фv =6π/π=6

必須指出的是,由于顆粒的粒徑表示方法很多,因此采用不同的粒徑表示方法可以定義出不同的形狀系數。另外,粒徑值又與粒徑的測量方法有關,因此形狀系數的數值亦隨測量方法不同而異。所以,在使用形狀系數時,一定要注意顆粒徑的具體表達形式。4)粗糙度系數

前述的形狀系數是個宏觀量。如果微觀地考察顆粒,會發現粒子表面往往是高低不平的,有許多微小裂紋和孔洞。其表面的粗糙程度用粗糙度系數R來表示: R = 粒子微觀的實際表面積/表觀視為光滑粒子的宏觀表面積(>1)

顆粒的粗糙程度直接關系到顆粒間和顆粒與固體壁面間的摩擦、粘附、吸附性、吸水性以及孔隙率等顆粒性質,也是影響造粒操作設備工件被磨損程度的主要因素之一。因此,粗糙度系數是一個不容忽視的參數。

目前干法制粒機進口的主要有日本友誼公司、德國亞歷山大、美國 Fitzpatrick 公司等。

干法制粒或直接壓片,應選擇粘合性和可壓性較好的輔料。這樣有利于生產操作和成品的質量穩定。乳糖有較好的可壓性,制得片劑外觀也好;蔗糖有較好的可壓性,但可能會吸潮;MCC的粘合性較好;可壓性淀粉,可壓性好,流動性也好,可作為必選;甘露醇的可壓性和流動性都一般;糊精的粘合性也不錯。

建議用可壓性淀粉,乳糖,糊精,MCC,按照一定的比例組方,當然也要考慮主藥的性質,估計會有較滿意的結果。

干法制粒及粉末直接壓片用輔料應有良好的流動性和壓縮成型性,即干燥粘合作用。

(1)微晶纖維素 也用于濕法制粒的輔料。其噴霧干燥法制成的產品的流動性較好,藥品的容納量較大(即加入較多藥品不致對其流動性及壓縮成型性產生嚴重不良影響)。

(2)預膠化淀粉 部分預膠化的淀粉稱為可壓性淀粉。本品是由淀粉加工制成,其流動性好,休止角<40°,壓縮成型性好,兼有崩解作用,壓成之藥片崩解快,藥物的釋放性能好;本品有自身潤滑作用,推片力小。用本品壓片時,應含有適量的水分,否則片劑的硬度不足;為改善片劑的外觀而加入潤滑劑時,如選用硬脂酸鎂,應盡量減少用量,否則影響片劑的硬度,硬脂酸對片劑的硬度影響較小。

單用本品為稀釋劑壓成的藥片的硬度雖較好,但片劑的脆碎度不太好,如與微晶纖維素配合應用,則效果更好。

(3)乳糖(噴霧干燥品等)、磷酸氫鈣、硫酸鈣等均可用干法制粒及粉末直接壓片。

(4)復合輔料 國外有多種直接壓片用的輔料,醫學`教育網搜集整理多數主要由糖類組成,例如前述的“Ludipress”即由乳糖、PVP、交聯PVP組成,并成細顆粒狀;再如“Di-Pac”主要由蔗糖制成:“Soludexl5”由麥芽糖糊精等組成:“Emdex”中含有90%~92%的葡萄糖及2.25%的麥芽糖。上等復合輔料的休止角均在30°左右或小于30°,流動性很好,壓縮成型性好,片劑的外觀、崩解及藥物溶出均較好,可以大幅度地簡化片劑生產過程。迄今我國尚無國產優質復合輔料上市,急待填補空白。

第三篇:干法制粒技術

干法制粒技術

干法制粒: 它是干粉經擠壓、破碎、整粒,制成所需干顆粒的過程。使用的設備就是干法造粒機。關于干法造粒機的討論,本樓主查遍了百度、谷歌等網站,未找到類似的闡述干法造粒機缺陷及改進的文獻。究其原因,可能是大家關注的不多,另外,這種設備的使用用戶相對也不多。

一、干法造粒作業的目的以下幾點: 1.將物料制成理想的結構和形狀; 2.為了準確定量、配劑和管理; 3.減少粉料的飛塵污染;

4.制成不同種類顆粒體系的無偏析混合體; 5.改進產品外觀;

6.防止某些固相物產生過程中的結塊現象; 7.改善分離狀原料的流動特性;

8.增加粉料的體積質量,便于儲存和運輸; 9.降低有毒和腐蝕性物料處理作業過程中的危險性; 10.控制產品的溶解速度; 11.調整成品的空隙率和比表面積; 12.改善熱傳遞效果和幫助燃燒; 13.適應不同的生物過程。

二、粉體物料顆粒形狀性質

在用強壓造粒法進行造粒過程中,粉末是在限定的空間中通過施加外力而壓緊為密實狀態的。產生穩定團聚的力有絮團的橋連力、低粘度液體粘結力、表面力和互聚力。團聚操作的成功與否,一方面取決于施加外力的有效利用和傳遞,另一方面也取決于顆粒物料的物理性質。

顆粒形狀是指一個顆粒的輪廓邊界或表面上各點所構成的圖像。顆粒形狀直接影響粉體的其他特性,如流動性、填充性等,亦直接與顆粒在混合、貯存、運輸、燒結等單元過程中的行為有關。工程中,根據不同的使用目的,人們對顆粒的形狀有不同的要求。例如:高速干壓法成型的墻地磚坯粉,要求在模具中填充迅速、排氣順暢,故以球形粒子為宜;混凝土集料則要求強度高和緊密的填充結構,因此碎石的形狀希望是正多面體。反過來,顆粒形狀因形成的過程不同而不同,例如,簡單擺動式顎式破碎機會產生較多的片狀產物;噴霧干燥制備的粉料則多為球形顆粒。因此,對各種顆粒形狀需要定量加以描述,以示區別。

另一方面,在理論研究和工業實際中,往往將形狀不規則的顆粒假定為球形,以方便計算粒徑,實驗結果也容易再現。正因如此,從而成為理論計算與實際情況出入很大的主要原因之一。所以一般需將有關理論公式中的顆粒尺寸乘以表示外形影響的系數加以修正。

自然界中和工業生產中遇到的顆粒并非理想的規則體,如球形,其形狀是千差萬別的:球形(spherical)、立方體(cubical)、片狀(platy,discs)、柱狀(prismoidal)、鱗狀(flaky)、粒狀(granular)、棒狀(rodlike)、針狀(needle-like,acicular)、纖維狀(fibrous)、樹枝狀(dendritic)、海綿狀(sponge)、塊狀(blocky)、尖角狀(sharp)、圓角狀(round)、多孔(porous)、聚集體(aglomelate)、中空(hollow)、粗糙(rough)、光滑(smooth)、毛絨的(fluffy,nappy)。

用數學語言描述的幾何形狀,除特殊場合需要三種數據以外,一般至少需要兩種數據及其組合。通常使用的數據包括三軸方向顆粒大小的代表值,二維圖像投影的輪廓曲線,以及表面和體積等立體幾何各有關數據。習慣上將顆粒大小的各種無因次組合稱為形狀指數(shape index),立體幾何各變量的關系則定義為形狀系數(shape factor)。

形狀指數

1)均齊度(proportion)

顆粒兩個外形尺寸的比值——長短度(elongation)N和扁平度(flackiness,flatness)M可以根據三軸徑L、B、T之間的比值導出:

長短度N=長徑/短徑=L/B(≥1)

扁平度M=短徑/厚高度=B/T(≥1)

當L=B=T時,即立方體的上述兩指數均等于1

2)充滿度(space filling factor)

體積充滿度Fv,又稱容積系數,表示顆粒的外接直方體體積與顆粒體積V之比,即:

Fv=LBT/V(≥1)

Fv的倒數可看作顆粒接近直方體的程度,極限值為1。

面積充滿度 Fb,又稱外形放大系數,表示顆粒投影面積A與最小外接矩形面積之比,即:

Fb=A/LB(≤1)

3)球形度(degree of sphericity)

球形度或稱真球度,表示顆粒接近球體的程度:

ψ0=πDV2/S(≤1)

DV=(6V/π)1/3

式中DV表示顆粒的球體積相當經,S為顆粒表面積,V為顆粒的體積。

對于形狀不規則的顆粒,當測定其表面積困難時,可采用實用球形度,即:

ψ0′=與顆粒投影面積相等的圓的直徑/顆粒投影的最小外接圓的直徑(≤1)

4)圓形度(degree of circularity)

圓形度又稱輪廓比,表示顆粒的投影與圓接近的程度:

ψc=πDH/L

DH=(4A/π)1/2 L表示顆粒投影的周長。

5)圓角度(roundness)

表示顆粒棱角磨損的程度,其定義為:

圓角度=∑ri/NR(≤1)

式中 ri——顆粒輪廓上的曲率半徑;R——最大內接圓半徑;N——角數。

形狀系數

1)表面積形狀系數

Фs=顆粒的表面積/(平均粒徑)2=S/dp2(>1)

2)體積形狀系數

Фv=顆粒的體積/(平均粒徑)3=V/dp3(≤1)

3)比表面積形狀系數

Φ=表面積形狀系數/體積形狀系數=Фs/Фv(>1)

對于球形顆粒,上述三個形狀系數分別為:

Фs=πd02/d02=π

Фv =πdo3/6d03=π/6

Φ=Фs/Фv =6π/π=6

必須指出的是,由于顆粒的粒徑表示方法很多,因此采用不同的粒徑表示方法可以定義出不同的形狀系數。另外,粒徑值又與粒徑的測量方法有關,因此形狀系數的數值亦隨測量方法不同而異。所以,在使用形狀系數時,一定要注意顆粒徑的具體表達形式。

4)粗糙度系數

前述的形狀系數是個宏觀量。如果微觀地考察顆粒,會發現粒子表面往往是高低不平的,有許多微小裂紋和孔洞。其表面的粗糙程度用粗糙度系數R來表示:

R = 粒子微觀的實際表面積/表觀視為光滑粒子的宏觀表面積(>1)

顆粒的粗糙程度直接關系到顆粒間和顆粒與固體壁面間的摩擦、粘附、吸附性、吸水性以及孔隙率等顆粒性質,也是影響造粒操作設備工件被磨損程度的主要因素之一。因此,粗糙度系數是一個不容忽視的參數。

目前干法制粒機進口的主要有日本友誼公司、德國亞歷山大、美國 Fitzpatrick 公司等。

干法制粒或直接壓片,應選擇粘合性和可壓性較好的輔料。這樣有利于生產操作和成品的質量穩定。乳糖有較好的可壓性,制得片劑外觀也好;蔗糖有較好的可壓性,但可能會吸潮;MCC的粘合性較好;可壓性淀粉,可壓性好,流動性也好,可作為必選;甘露醇的可壓性和流動性都一般;糊精的粘合性也不錯。

建議用可壓性淀粉,乳糖,糊精,MCC,按照一定的比例組方,當然也要考慮主藥的性質,估計會有較滿意的結果。

干法制粒及粉末直接壓片用輔料應有良好的流動性和壓縮成型性,即干燥粘合作用。

(1)微晶纖維素 也用于濕法制粒的輔料。其噴霧干燥法制成的產品的流動性較好,藥品的容納量較大(即加入較多藥品不致對其流動性及壓縮成型性產生嚴重不良影響)。(2)預膠化淀粉 部分預膠化的淀粉稱為可壓性淀粉。本品是由淀粉加工制成,其流動性好,休止角<40°,壓縮成型性好,兼有崩解作用,壓成之藥片崩解快,藥物的釋放性能好;本品有自身潤滑作用,推片力小。用本品壓片時,應含有適量的水分,否則片劑的硬度不足;為改善片劑的外觀而加入潤滑劑時,如選用硬脂酸鎂,應盡量減少用量,否則影響片劑的硬度,硬脂酸對片劑的硬度影響較小。單用本品為稀釋劑壓成的藥片的硬度雖較好,但片劑的脆碎度不太好,如與微晶纖維素配合應用,則效果更好。

(3)乳糖(噴霧干燥品等)、磷酸氫鈣、硫酸鈣等均可用干法制粒及粉末直接壓片。(4)復合輔料 國外有多種直接壓片用的輔料,醫學`教育網搜集整理多數主要由糖類組成,例如前述的“Ludipress”即由乳糖、PVP、交聯PVP組成,并成細顆粒狀;再如“Di-Pac”主要由蔗糖制成:“Soludexl5”由麥芽糖糊精等組成:“Emdex”中含有90%~92%的葡萄糖及2.25%的麥芽糖。上等復合輔料的休止角均在30°左右或小于30°,流動性很好,壓縮成型性好,片劑的外觀、崩解及藥物溶出均較好,可以大幅度地簡化片劑生產過程。迄今我國尚無國產優質復合輔料上市,急待填補空白。

干法制粒需要注意的幾個方面

干法制粒的優點:干法制粒一般情況下不需要加入添加劑,直接可以將干粉制成顆粒,增加堆積密度,改善外觀和流動性及可控制崩解度,便于貯存和運輸,較濕法制粒節省能源,改善濕法制粒的多道工序,減少污染。另對于某些濕熱條件下不穩定的藥物制粒效果更為明顯。

干法制粒的適用范圍:一般含結晶水的物料、中藥提取物,以及含一定水分(3%-8%)左右的物料均可用干法制粒,除少數特殊物料如面粉、炭黑、石墨之類的物料很難制粒,還有純中藥粉碎的沒經過特殊處理的也很難造粒,可以考慮加入適當輔料;粉料的細度在80-300目左右較佳,對較粗或較細粉對干粉制粒均有較大影響:對較粗的粉,制粒的顆粒不均勻,對較細的粉末,在送料和壓片時存在一定的難度,會直接影響顆粒的成品率。干法制粒機的成品率:干法制粒機的原理就是將干粉直接壓制成薄片再進行粉碎和整粒,所以干法制粒中成品率高與低,首先與物料配方有著直接的關系,可壓性好的物料成品率要高點;另與所壓的片的強度及制粒的刀具結構及粉碎速度快慢有很大的關系,壓片的強度與壓力的大小和送料、壓片速度有關,送料過程也是一個預壓過程和脫氣過程,如果盡可能的將物料中空氣排盡,并且讓物料有一個預停留區,這樣壓出的片就不會出現斷斷續續,這樣在其他情況不變的情況下,成品率相對也會提高;制粒的刀具結構會直接影響顆粒的成品率,如果所壓的片在制粒箱體內頻率粉碎,這樣也會降低成品率,本公司參考國外制粒方式采用滾壓式,使物料很快從篩網中滾壓出去,而提高成品率,另粉碎速度越慢顆粒成品率越高,在不堵網孔的情況下盡可能慢點。國內標準只要成品率達30%干法制粒機已符合要求。(以淀粉為標準20-60目)制粒過程中物料變色問題:一般物料通過干法制粒后顏色會和原來粉料有差異,因為粉的表面積比顆粒的表面積大,所以對光線的反射也有所不同,另經過壓制后的顆粒較原粉的堆積密度增加,所以顆粒的顏色也會加深,一般情況下作用的壓輪上的壓力越大顏色會變得越深,作用在壓輪上的壓力不僅僅是油泵的壓力,還與送料速度和壓片速度有關,在壓力和壓片速度一定的情況下,送料速度越快,作用在壓輪間的壓力越大,反之越小,同樣在壓力和送料速度一定的情況壓片速度越慢,作用在壓輪間的壓力越大,反之越小。故用戶在使用干法制粒機時要根據物料的實際情況選擇一個最佳的壓力和速度,這樣在保證產品性能基礎上提高產品的一次成品率。

干法制粒參數的調整問題干法制粒機為適用于多種物料,所以干法制粒機的壓力、送料、壓片、破碎、整粒速度均可調整,這樣對操作干法制粒機的要求就會高一點,一般出廠前生產廠家會提供一個相對參數,但在實際使用時要根據物料特性以及所要求的顆粒結實程度、顆粒大小進行合理調整,一般對于流動性較好的物料,送料速度可以較慢一點,對易成形物料壓力可以小一點,對于所做顆粒較大的情況,破碎整粒速度可以慢一點,只要不堵篩網網孔即可,在調整時,可以將其他參數不變的情況下,適當改變一個參數進行調節。總之調整參數,只要掌握每個參數所表示的意義即可,在實際操作時根據具體情況進行調節,也是靠不斷試驗總結經驗,達到最佳效果。

干法制粒顆粒的圓整度:對于干法制粒的顆粒的圓整度相對于濕法制粒要稍差,但干法制粒的圓整度與片的厚薄以及制粒刀具的形式有一定關系,(除物料本身原因外)可以通過改變片的厚度來提高顆粒的圓整度,一般可以根據顆粒大小來適當調節所壓的片的厚薄,這樣經整粒后顆粒的圓整度要好一點,另改進整粒刀的結構,也能提高顆粒的圓整度。總之,希望客戶在選擇干法制粒機之前,最好能給我們寄點物料,先做一下試驗,看所做的顆粒是否能滿足客戶的需要,因為每一種料,每一個配方都會有不同的結果,這樣讓客戶能選擇到更合適的設備。

第四篇:濕法制粒

濕法制粒

濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑,靠黏合劑的橋架或黏結作用使粉末聚結在一起而制備顆粒的方法。它包括擠壓制粒、轉動制粒、流化制粒和攪拌制粒等。濕法制成的顆粒經過表面潤濕,具有顆粒質量好,外形美觀、耐磨性較強、壓縮成型性好等優點,在醫藥工業中應用最為廣泛。

基本信息中文名稱: 濕法制粒

法: 藥物粉末中加入黏合劑

括: 擠壓制粒、轉動制粒、流化制粒等 優

點: 表面潤濕,具有顆粒質量好 目錄: 1濕法制粒2制粒機理 濕法制粒

制粒

制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態的物料經加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。幾乎所有的固體制劑的制備過程都離不開制粒過程。所制成的顆粒可能是最終產品,如顆粒劑;也可能是中間產品,如片劑。制粒操作使顆粒具有某種相應的目的性,以保證產品質量和生產的順利進行。如在顆粒劑、膠囊劑中顆粒是產品,制粒的目的不僅僅是為了改善物料的流動性、飛散性、黏附性及有利于計量準確、保護生產環境等,而且必須保證顆粒的形狀大小均勻、外形美觀等。而在片劑生產中顆粒是中間體,不僅要改善流動性以減少片劑的重量差異,而且要保證顆粒的壓縮成型性。制粒方法有多種,制粒方法不同,即使是同樣的處方不僅所得制粒物的形狀、大小、強度不同,而且崩解性、溶解性也不同,從而產生不同的藥效。因此,應根據所需顆粒的特性選擇適宜的制粒方法。

在醫藥生產中廣泛應用的制粒方法可以分為三大類:濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒,其中濕法制粒應用最為廣泛。此外,還有一種新型制粒法――液相中晶析制粒法。

濕法制粒

濕法制粒機理 濕法制粒首先是黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕,使粉粒間產生黏著力,然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒的方法。經干燥后最終以固體橋的形式固結。

制粒機理

粒子間的結合力

制粒時多個粒子粘結而形成顆粒,Rumpf提出粒子間的結合力有五種不同方式[10]: 固體粒子間引力

固體粒子間發生的引力來自范德華力(分子間引力)、靜電力和磁力。這些作用力在多數情況下雖然很小,但粒徑<50μm時,粉粒間的聚集現象非常顯著。這些作用隨著粒徑的增大或顆粒間距離的增大而明顯下降,在干法制粒中范德華力的作用非常重要。自由可流動液體

(freely movable liquid)產生的界面張力和毛細管力 以可流動液體作為架橋劑進行制粒時,粒子間產生的結合力由液體的表面張力和毛細管力產生,因此液體的加入量對制粒產生較大影響。液體的加入量可用飽和度S表示:在顆粒的空隙中液體架橋劑所占體積(VL)與總空隙體積(VT)之比,即。液體在粒子間的充填方式由液體的加入量決定,參見圖16-25。(A)干粉狀態;(a)S≤0.3時,液體在粒子空隙間充填量很少,液體以分散的液橋連接顆粒,空氣成連續相,稱鐘擺狀(pendular state);(b)適當增加液體量0.3

(immobile liquid)產生的附著力與粘著力 不可流動液體包括高粘度液體和吸附于顆粒表面的少量液體層(不能流動)。因為高粘度液體的表面張力很小,易涂布于固體表面,靠粘附性產生強大的結合力;吸附于顆粒表面的少量液體層能消除顆粒表面粗糙度,增加顆粒間接觸面積或減小顆粒間距,從而增加顆粒間引力等,如圖16-26A[11]。淀粉糊制粒產生這種結合力。

粒子間固體橋 粒子間機械鑲嵌

(mechanical interlocking bonds)機械鑲嵌發生在塊狀顆粒的攪拌和壓縮操作中。結合強度較大(如圖16-26C),但一般制粒時所占比例不大。由液體架橋產生的結合力主要影響粒子的成長過程,制粒物的粒度分布等,而固體橋的結合力直接影響顆粒的強度和其它性質,如溶解度。濕法制粒首先是液體將粉粒表面潤濕,水是制粒過程中最常用的液體,制粒時含濕量對顆粒的長大非常敏感。研究結果表明,含濕量與粒度分布有關,即含濕量大于60%時粒度分布較均勻,含濕量在45%~55%范圍時粒度分布較寬。科學家們為找到最適宜含濕量的計算方法作了不少努力,普遍認為濕式轉動制粒時第一粒子間的液體以毛細管狀存在。從液體架橋到固體架橋的過渡

在濕法制粒時產生的架橋液經干燥后固化,形成一定強度的顆粒。從液體架橋到固體架橋的過渡主要有以下二種形式: 架橋液中被溶解的物質

(包括可溶性粘合劑和藥物)經干燥后析出結晶而形成固體架橋。高粘度架橋劑靠粘性使粉末聚結成粒

干燥時粘合劑溶液中的溶劑蒸發除去,殘留的粘合劑固結成為固體架橋。

第五篇:響應曲面法優化板藍根顆粒干法制粒工藝

響應曲面法優化板藍根顆粒干法制粒工藝

[摘要]目的 確定板藍根顆粒的最佳制粒工藝條件,考察輔料、送料速度、滾壓速度、滾輪壓力對干法制粒工藝的影響。方法 以送料速度、滾壓速度和滾壓壓力為自變量,以顆粒一次成型率、溶化性為因變量,通過Box-Behnken響應曲面法優化干法制粒工藝參數。結果 送料速度和滾輪轉速是影響板藍根干法制粒的關鍵工藝參數,確定最佳工藝條件為:送料速度(X1)為50 r/min、滾輪轉速(X2)為8 r/min、滾輪壓力(X3)為15 MPa。通過3批放大工藝驗證,顯示優化后工藝參數制備的板藍根顆粒具有成型率高(80.88%)、溶化性(14.3 min)好的優點,實測值與模型預測值具有較小的偏差。結論 采用響應曲面法優化板藍根干法制粒工藝參數合理、可行,重復性較好,模型預測性強,為今后該產品產業化發展提供了參考和技術支持。

[關鍵詞]板藍根;干法制粒;處方;工藝

[中圖分類號] R944.2+7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721(2017)08(c)-0082-03

[Abstract]Objective To determine the optimum granulating process conditions of Radix Isatidis granules,and to investigate the influence of auxiliary material,feeding speed,rolling speed and roller pressure on dry granulation technique.Methods Taking the rolling wheel speed and pressure and feeding speed as the independent variable,the shaping rate and dissolubility as the dependent variable,the parameters for Isatidis Radix dry granulation were optimized and validated through response surface methodology.Results The results of the statistical model showed that rolling wheel rate and feeding rate were the key variables which had significant impact on the properties of Isatidis Radix granules.The optimum parameters were identified as follows,feeding rate at 50 r/min(X1),rolling wheel rate(X2)at 8 r/min and pressure(X3)at 15 MPa.The three scaled-up batches of validated experiments showed that the granules manifested higher shaping rate at one time and lower dissolution time(80.88% and 14.3 min,respectively).Based on the data obtained from predicted values and measured values,the model showed good prediction ability and accuracy.Conclusion The approach of response surface methodology applies to investigate and optimize dry granulation of Isatidis Radix is feasible and reasonable.The model is robust and high predictble to provide reliable basis for production.[Key words]Isatidis Radix;Dry granulation;Formulation;Preparation process

干法制粒是把藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板?詈螅?粉碎成所需大小顆粒的方法[1-2]。該方法輔料用量少,耗能低,生產效率高,尤其適用于濕熱敏感型物料,可最大程度減少藥物與水和熱的接觸,提高制劑的穩定性[3-4]。采用輥壓法制備顆粒為配制好的物料通過垂直送料螺桿和水平送料螺桿的輸送及擠壓,物料被推送至兩滾輪間,經滾輪的壓制成胚片后粉碎成顆粒物[5],可通過調節送料速度、滾輪壓力、滾輪轉速等參數,有效控制顆粒質量。

板藍根藥材為十字花科植物菘藍(Isatis Indigotica Fort.)的干燥根,味苦,性寒,具有清熱解毒、涼血利咽的功效[6]。現代藥理實驗表明板藍根具有抗病毒、抗菌、抗內毒素、抗炎、鎮痛等藥理作用,常用于治療流行性感冒、咽喉腫痛、口咽干燥、極性扁桃體炎癥等疾病[7-9]。

本研究以顆粒一次成型率和顆粒溶化性為指標,采用Box-Behnken實驗設計結合響應曲面法優化干法制粒成型工藝,考察投料速度、滾輪壓力、滾輪轉速對上述指標的影響,旨在為板藍根的開發研究、產業化應用和干法制粒技術在中藥提取物中的推廣應用提供參考和技術支持。

1儀器與試藥

1.1儀器

噴霧干燥:MOBILE MINOR“2000”型噴霧干燥機(GEA公司);粉碎機:DFT-250型粉碎機(上海市藥材有限公司中藥機械廠);混合機:實驗室制劑多功能設備(德國ERWEKA16.31);干法制粒機:GZL-100-25L型干法制粒機(石家莊市科源機械);粉體綜合特性測試儀:BT-1000(丹東百特)。

1.2試藥

糊精(安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號160411);乳糖(美劑樂公司,批號:L1411);甘露醇(青島明月海藻集團有限公司,批號:361602004);淀粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號:111206);板藍根藥材(上海康橋中藥飲片有限公司,批號:160616)。

2方法與結果

2.1板藍根浸膏粉的制備

取板藍根藥材,加入8倍量水煎煮3次,每次1 h,過濾后合并濾液,減壓濃縮到相對密度為1.16左右(50℃測定)的稠膏,在優選條件下(進風口溫度??170~175℃、出風口溫度為70~75℃、進料速度為35~40 ml/min)噴霧干燥制成板藍根浸膏粉,含水量為3.5%,備用。

2.2板藍根浸膏粉基本物性測定

2.2.1休止角

采用BT-1000粉體綜合特性測試儀,按照儀器SOP測定板藍根浸膏粉的休止角為41°。由結果可知,板藍根浸膏粉具有較好的流動性,無需再添加助流劑。

2.2.2吸濕性

取底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器,放入25℃的恒溫培養箱內恒溫24 h,在已恒重的稱量瓶底部分別放入約2 g樣品,分別在15、30、45、60、75、90、105 min等7個時間點稱定質量,按公式吸濕率=(吸濕后藥粉質量一吸濕前藥粉質量)/吸濕前藥粉質量×100%[10-11]計算藥粉吸濕率,平行操作2次。

2.3輔料種類的篩選

根據板藍根顆粒浸膏粉的得率及配制總量可知,在干法制粒時約有20%的輔料空間。本研究選取制粒常用的可溶性淀粉、糊精、甘露醇、蔗糖4種充填劑,分別與板藍根浸膏粉均勻混合,配制成充填劑含量為20%的處方,并按照“2.2.2”項下吸濕性試驗測定方法測定處方吸濕性,繪制吸濕曲線(圖1)。由圖1可知,4種充填劑在30 min前吸濕率差別較小,從45 min起開始出現差別,吸濕率大小順序為:甘露醇>蔗糖>糊精>可溶性淀粉,因此本研究選擇可溶性淀粉作為最終的充填劑。

2.4干法制粒顆粒質量評價方法

2.4.1一次成型率

將第一次制得的顆粒分別過1號篩和5號篩,按下式計算即得制粒一次成型率。一次成型率=顆粒質量/送料質量×100%[12]。

2.4.2顆粒溶化性

取10 g顆粒置于200 ml熱水中,充分攪拌并觀察,記錄可溶顆粒全部溶化所需的時間。

2.5工藝參數優化

2.5.1試驗設計

選取對干法制粒工藝影響較大的送料速度(X1)、滾輪轉速(X2)、滾輪壓力(X3)為自變量進行3因素3水平Box-Behnken試驗設計[13],以顆粒一次成型率(Y1)和顆粒溶化性(Y2)為響應值,通過回歸方程分析工藝參數與響應值之間的關系,并由此預測最佳工藝條件。Box-Behnken試驗設計的因素水平如表1所示。

2.5.2試驗結果與分析

2.5.2.1 Box-Behnken試驗結果 Box-Behnken試驗設計及結果如表2所示。

2.5.2.2三維響應面及最佳工藝參數的選擇 經方差分析得知,X3對一次成型率和顆粒溶化性不存在顯著性影響,因此可固定X3為13 MPa,分別建立以X1、X2、Y1為坐標軸和以X1、X2、Y2為坐標軸的三維響應曲面圖,如圖3右側兩圖所示。

根據文獻及生產經驗可知,一次成型率達到75%以上可認為該工藝條件較為理想,同時,根據藥典制劑通則中顆粒劑項下對顆粒溶化性的要求,一般溶化時間應<5 min[14-15],因此,分別以Y1≥75%和Y2≤5 min為界,繪制等值線平面圖,并將兩等值平面圖疊加,如圖3左側所示。其中,圖形左上部為Y1≤75%區域,圖形右下部為Y2≥5 min區域,在排除上述兩區域后所剩的白色區域為同時符合Y1≥75%和Y2≤5 min的區域,該區域中所包含的工藝參數組合為最佳工藝參數組合。由圖3中網格線的交叉點可以直觀看出共存在3組最佳工藝參數。

3討論

本文以吸濕性、一次成型率、溶化性為指標,考察了板藍根顆粒干法制粒的輔料、軋輪壓力、軋輪轉速、送料速度對干法制粒工藝的影響,最終確定了板藍根顆粒劑干法制粒的最佳處方和最佳工藝參數組合。通過3批放大工藝驗證,顆粒一次成型率和顆粒溶化性兩考核指標基本與模型預測值一致,提示響應面法擬合預測程度較好,應用響應曲面法優化板藍根顆粒干法制粒工藝合理、可行。

正交與單因素試驗設計法的實質是在給定的一系列工藝參數組合中選出最合理的一組,其缺陷在于并不能保證最優的工藝參數包含于給定的工藝參數組合之中。Box-Behnken試驗設計響應曲面法則可以通過對評價指標和因素間的非線性擬合,將不連續的工藝參數轉化為連續的工藝參數,彌補了正交與單因素試驗設計上的不足。同時,由于在實際生產中無法像在實驗室中一樣,實現對工藝的精準控制,因此根據質量源于設計(quality by design,QbD)理念,應在工藝研究過程中引入設計空間的概念,即在保證質量合格的前提下給予工藝參數上下調整的范圍。響應曲面法能夠尋找出優化區域,滿足建立工藝參數設計空間的需求。

本研究通過Box-Behnken試驗設計及響應曲面法優化板藍根干法制粒處方與工藝,為中藥制劑工藝優化提供了良好示范。

[參考文獻]

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