第一篇：干法制粒

【干貨】干法制粒

2016-02-18丁亞麗藥物一致性評價(jià)

干法制粒是繼傳統(tǒng)的濕法混合制粒而發(fā)展起來的一種新的制粒工藝，它是利用物料本身的結(jié)晶水，通過機(jī)械擠壓直接對原料粉末進(jìn)行壓縮→成型→破碎→造粒的一種制粒工藝。其特點(diǎn)：原料粉末連續(xù)地直接成型、造粒，省略了加濕和干燥工序，節(jié)約了大量的電能；環(huán)保式的制粒工藝，無需添加粘合劑，既節(jié)能又無污染。干法制粒機(jī)是一種投入少，效率高，節(jié)省人力、物力、財(cái)力的節(jié)能環(huán)保型設(shè)備。本文通過干法制粒與濕法制粒的比較來闡述干法制粒的節(jié)能降耗。干法制粒概述

制藥工業(yè)涉及對各種活性的藥品原料以及一種或多種賦形劑的加工處理，這些原料藥大部分是細(xì)的粉末，且這些粉末粒徑大小不

一、密度不均、流動性不好、易于成層。因此，必須經(jīng)過一個關(guān)鍵的制粒工序，才能進(jìn)行下道壓片、膠囊填充或原料藥以顆粒形式進(jìn)行直接包裝等。而目前的制粒工藝主要有4種：

1.1 傳統(tǒng)的濕法制粒

即槽形混合機(jī)先混合成濕的“軟材”，然后通過搖擺顆粒機(jī)制粒。目前，此種方法還在被一些廠家所沿用，但此類設(shè)備存在著混合不均勻、清洗不干凈、密封不良及漏油等問題。

1.2 新的濕法混合制粒

即高效濕法混合制粒，它是利用混合攪拌漿將粉粒物料與粘合劑攪拌混合成潤濕軟料，并由高速破碎刀切割制成濕的“軟材”顆粒，目前此種方法被普遍應(yīng)用。其設(shè)備與工藝不完善之處：需用大量的粘合劑、清洗產(chǎn)生的污水對環(huán)境造成污染。另外，制出的濕顆粒目數(shù)分布范圍廣而不均勻、細(xì)粉多，一般多用于壓片或膠囊填充。

1.3 一步沸騰制粒

此工藝是將噴霧技術(shù)和流化技術(shù)綜合運(yùn)用，使傳統(tǒng)的混合、制粒、干燥過程在同一密閉容器中一次完成。同樣，其設(shè)備與工藝需用大量的粘合劑，清洗后需污水處理，且制粒時間偏長。

1.4 干法制粒

此工藝是利用物料本身的結(jié)晶水，依靠機(jī)械擠壓原理，直接對原料粉末進(jìn)行壓縮→成型→粗碎→造粒，且能進(jìn)行連續(xù)造粒的一種節(jié)能降耗、操作簡單方便的工藝。干法制粒與濕法制粒比較

干法制粒與濕法制粒是各有千秋，各有其應(yīng)用。但干法制粒同以上3種濕法制粒相比較，具有以下的優(yōu)勢：

(1)干法制粒比起濕法制粒投入設(shè)備少、維護(hù)成本低、占地面積少，故其生產(chǎn)成本低。

(2)干法制粒比濕法制粒工藝簡單，中間環(huán)節(jié)少，既可控制粉塵飛揚(yáng)又減少粉料浪費(fèi)。同時，無廢氣排放、減少環(huán)境污染。

(3)干法制粒比起濕法制粒來，最大的優(yōu)勢是低能耗，這由于干法制粒無需加濕再干燥。

(4)干法制粒無需添加任何粘合劑；有些藥物(抗生素類、熱敏性強(qiáng))以及中藥提取物比重達(dá)不到要求，又不能加粘合劑，必須通過干法制粒工藝來完成。

(5)干法制粒后成品的粒度均勻，堆積密度增加、流動性改善及可控制崩解度，同時便于后序加工、貯存和運(yùn)輸。3 干法制粒的節(jié)能降耗

節(jié)能是加強(qiáng)用能的管理，采取技術(shù)上可行、經(jīng)濟(jì)上合理以及環(huán)境和社會可以承受的措施，盡可能減少從能源生產(chǎn)到消費(fèi)各個環(huán)節(jié)中的損失和浪費(fèi)，更加有效、合理地利用能源；降耗是減少投入、降低生產(chǎn)中的消耗。本文以生產(chǎn)200 kg/h物料進(jìn)行制粒為例，對干法制粒與濕法制粒在節(jié)能降耗方面作一比較。

3.1 設(shè)備投資少

濕法制粒投入設(shè)備：(1)SL150型濕法制粒機(jī)1臺，生產(chǎn)能力50 kg/批，制粒時間10 min/批左右，加上輔助時間一般4批/h，即200 kg/h；(2)FG120型沸騰干燥機(jī)1臺，生產(chǎn)能力(濕料)120 kg/批，干燥時間15～45 min(約2批/h)，折合成干粉為200 kg/h）；(3)TA120壓縮空氣機(jī)1臺、YK200搖擺顆粒機(jī)1臺。總設(shè)備需投入40萬～50萬元。

干法制粒投入設(shè)備：(1)GL200干法制粒機(jī)1臺，生產(chǎn)能力200 kg/h；(2)ZL制冷機(jī)1臺。2臺設(shè)備可聯(lián)接為一體，需投入35萬～40萬元。

具體選用設(shè)備的技術(shù)參數(shù)如表1所示。

表1 選用設(shè)備的技術(shù)參數(shù)表

產(chǎn)品名稱

生產(chǎn)能力

總功率/kW

外形尺寸 /mm 600×1 250×2 700

840×420×820 2 200×1 010×1 460 GL200干法制粒機(jī) 200 kg/h 18.12 制冷機(jī) 5～25 ℃ 0.725 SL150濕法制粒機(jī) FG120沸騰干燥機(jī) TA120壓縮空氣機(jī)

kg/批 120 kg/批 1.5 m3/min 18.5 11 700×2 200×3 130 640×670×1 460 YK200搖擺顆粒機(jī) 300 kg/h 2.2 1 160×470×1 230

產(chǎn)品名稱 GL200干法制粒機(jī)

制冷機(jī) SL150濕法制粒機(jī) FG120沸騰干燥機(jī) TA120壓縮空氣機(jī) YK200搖擺顆粒機(jī)

蒸汽用量 /（kg/h）

/ / / 211 / /

壓縮空氣量 /（m3/min）

/ / 0．5 0．9 / /

備

423.2 空間與廠房需求小

從表1可知：濕法制粒機(jī)所占空間為2 220 mm×1 010 mm×1 460 mm；沸騰干燥機(jī)主機(jī)空間為1 700 mm×2 200 mm×3 130 mm及輔機(jī)、風(fēng)機(jī)及管道空間；壓縮空氣機(jī)所占空間1 640 mm×670 mm×1 420 mm；搖擺顆粒機(jī)所占空間為1 160 mm×470 mm×1 230 mm。把以上設(shè)備進(jìn)行綜合考慮，整套濕法制粒設(shè)備所需廠房為4 m×4 m×4 m、4 m×2.5 m×4 m、4 m×2.5 m×3 m共3間，總面積約36 m2。

干法制粒所占空間為2 600 mm×1 300 mm×2 700 mm（包含制冷機(jī)的空間），考慮到生產(chǎn)時輔助空間及安全生產(chǎn)所需保證的空間，干法制粒所需廠房為3.6 m×2.5 m×3.2 m，總面積約9 m2 ,其只占濕法的1/4。

3.3 操作人員少

干法制粒只需2名操作工人，而濕法制粒需4～6名操作工人。相應(yīng)工資支出費(fèi)用干法為濕法的1/3。3.4 設(shè)備的維修、保養(yǎng)費(fèi)用低

濕法制粒工藝：加料→加粘合劑混合制粒（包含供壓縮空氣工序）→整粒→沸騰干燥（包含供蒸汽及壓縮空氣工序）→出粒等多道工序。

干法制粒工藝：加料后，連續(xù)地直接壓縮成型、造粒，整個制粒只有1道工序。

由于每個加工設(shè)備都需要相應(yīng)的維修、保養(yǎng)，故干法的維修保養(yǎng)成本低。

3.5 能量消耗少

3.5.1 制粒過程的耗電量對比

干法制粒200 kg的原料需耗電量Q=18.845 kW×1 h=18.845 kW·h；

濕法制粒200 kg的原料需耗電量Q=46.7×1 h=46.7 kW·h。

因此，干法制粒耗電量只占濕法制粒的40.4％。

3.5.2 制粒過程的蒸汽耗量對比

干法制粒過程不需要蒸汽，濕法制粒蒸汽消耗量為211 Kg/h，而蒸汽量與用電度數(shù)關(guān)系為Q=2.6/3 600×1 000×211=152 kW·h。注：每度電產(chǎn)生的熱能約為3 600 kJ，每g20 ℃水蒸發(fā)為100 ℃的蒸汽需要熱能為：80×4.31J/（kW·h·g）+2 260汽化熱=2 600 J=2.6 kJ。

3.5.3 對比結(jié)論

二項(xiàng)對比進(jìn)行綜合分析可知：干法制粒耗電量只占濕法制粒的9.5％，大大地節(jié)省了能耗。同樣，成本支出也大大減少（按1元/ kW·h計(jì)算,生產(chǎn)200 kg的物料就可省電費(fèi)179.9元）。

3.6 無需消耗粘合劑

干法制粒過程是依靠物料自身的結(jié)晶水，利用機(jī)械擠壓、破碎原理直接造粒，不需要添加粘合劑。濕法制粒的原理就是在藥物粉末中加入液體粘合劑，靠粘合劑的架橋或粘結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備成顆粒。粘合劑一般采用水、糊精、淀粉漿、酒精等等，不同的物料，不同用途粘合劑不同，消耗量也有所不同，一般占物料的5％～30％。

3.7 環(huán)保性

干法制粒過程中壓輪冷卻是利用制冷機(jī)強(qiáng)制循環(huán)冷卻，不但冷卻效果好而且不消耗水資源。因此，制粒過程中無廢氣、廢水產(chǎn)生。清洗過程工藝簡單，清洗方便，制粒部件除壓輪外都可拆卸清洗，且生產(chǎn)設(shè)備少，故產(chǎn)生的污水也少。

濕法制粒從準(zhǔn)備加料到整個制粒過程，應(yīng)始終通氣，故易粉塵飛揚(yáng)。其中，沸騰干燥是利用離心風(fēng)機(jī)使筒體內(nèi)形成高壓、蒸汽經(jīng)過濾純凈后，熱空氣再通過料斗氣體分布板形成沸騰床，對物料進(jìn)行熱交換，干燥物料同時也通過捕集裝置排出濕氣流。因此，干燥過程會產(chǎn)生大量的廢氣。濕法制粒從加濕到干燥工序多，設(shè)備也多，且需添加粘合劑，故清洗時需消耗大量的水，產(chǎn)生大量的污水。結(jié)語

綜上所述，干法制粒從設(shè)備投入到產(chǎn)品輸出，無論它的成本，還是能耗都比濕法制粒低許多。隨著干法工藝的不斷完善，以及能源漸漸緊張，干法制粒工藝將逐步替代濕法制粒流水線的投入。據(jù)德國客戶反映的信息,目前在固體制劑行業(yè)中，國外客戶使用干法制粒比例占市場的85%,可見它的優(yōu)點(diǎn)已被國內(nèi)外大都多藥廠所認(rèn)可。總之，干法制粒機(jī)是投入少，效率高，節(jié)省人力、物力、財(cái)力的節(jié)能環(huán)保型新設(shè)備。

第二篇：干法制粒技術(shù)

干法制粒技術(shù)

干法制粒： 它是干粉經(jīng)擠壓、破碎、整粒，制成所需干顆粒的過程。使用的設(shè)備就是干法造粒機(jī)。關(guān)于干法造粒機(jī)的討論，本樓主查遍了百度、谷歌等網(wǎng)站，未找到類似的闡述干法造粒機(jī)缺陷及改進(jìn)的文獻(xiàn)。究其原因，可能是大家關(guān)注的不多，另外，這種設(shè)備的使用用戶相對也不多。

一、干法造粒作業(yè)的目的以下幾點(diǎn)： 1.將物料制成理想的結(jié)構(gòu)和形狀； 2.為了準(zhǔn)確定量、配劑和管理； 3.減少粉料的飛塵污染；

4.制成不同種類顆粒體系的無偏析混合體； 5.改進(jìn)產(chǎn)品外觀；

6.防止某些固相物產(chǎn)生過程中的結(jié)塊現(xiàn)象； 7.改善分離狀原料的流動特性；

8.增加粉料的體積質(zhì)量，便于儲存和運(yùn)輸；

9.降低有毒和腐蝕性物料處理作業(yè)過程中的危險(xiǎn)性； 10.控制產(chǎn)品的溶解速度；

11.調(diào)整成品的空隙率和比表面積； 12.改善熱傳遞效果和幫助燃燒； 13.適應(yīng)不同的生物過程。

二、粉體物料顆粒形狀性質(zhì)

在用強(qiáng)壓造粒法進(jìn)行造粒過程中，粉末是在限定的空間中通過施加外力而壓緊為密實(shí)狀態(tài)的。產(chǎn)生穩(wěn)定團(tuán)聚的力有絮團(tuán)的橋連力、低粘度液體粘結(jié)力、表面力和互聚力。團(tuán)聚操作的成功與否，一方面取決于施加外力的有效利用和傳遞，另一方面也取決于顆粒物料的物理性質(zhì)。顆粒形狀是指一個顆粒的輪廓邊界或表面上各點(diǎn)所構(gòu)成的圖像。顆粒形狀直接影響粉體的其他特性，如流動性、填充性等，亦直接與顆粒在混合、貯存、運(yùn)輸、燒結(jié)等單元過程中的行為有關(guān)。工程中，根據(jù)不同的使用目的，人們對顆粒的形狀有不同的要求。例如：高速干壓法成型的墻地磚坯粉，要求在模具中填充迅速、排氣順暢，故以球形粒子為宜；混凝土集料則要求強(qiáng)度高和緊密的填充結(jié)構(gòu)，因此碎石的形狀希望是正多面體。反過來，顆粒形狀因形成的過程不同而不同，例如，簡單擺動式顎式破碎機(jī)會產(chǎn)生較多的片狀產(chǎn)物；噴霧干燥制備的粉料則多為球形顆粒。因此，對各種顆粒形狀需要定量加以描述，以示區(qū)別。

另一方面，在理論研究和工業(yè)實(shí)際中，往往將形狀不規(guī)則的顆粒假定為球形，以方便計(jì)算粒徑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也容易再現(xiàn)。正因如此，從而成為理論計(jì)算與實(shí)際情況出入很大的主要原因之一。所以一般需將有關(guān)理論公式中的顆粒尺寸乘以表示外形影響的系數(shù)加以修正。

自然界中和工業(yè)生產(chǎn)中遇到的顆粒并非理想的規(guī)則體，如球形，其形狀是千差萬別的：球形(spherical)、立方體(cubical)、片狀(platy，discs)、柱狀(prismoidal)、鱗狀(flaky)、粒狀(granular)、棒狀(rodlike)、針狀(needle-like，acicular)、纖維狀(fibrous)、樹枝狀(dendritic)、海綿狀(sponge)、塊狀(blocky)、尖角狀(sharp)、圓角狀(round)、多孔(porous)、聚集體(aglomelate)、中空(hollow)、粗糙(rough)、光滑(smooth)、毛絨的(fluffy，nappy)。

用數(shù)學(xué)語言描述的幾何形狀，除特殊場合需要三種數(shù)據(jù)以外，一般至少需要兩種數(shù)據(jù)及其組合。通常使用的數(shù)據(jù)包括三軸方向顆粒大小的代表值，二維圖像投影的輪廓曲線，以及表面和體積等立體幾何各有關(guān)數(shù)據(jù)。習(xí)慣上將顆粒大小的各種無因次組合稱為形狀指數(shù)(shape index)，立體幾何各變量的關(guān)系則定義為形狀系數(shù)(shape factor)。1 形狀指數(shù) 1)均齊度(proportion)

顆粒兩個外形尺寸的比值——長短度(elongation)N和扁平度(flackiness，flatness)M可以根據(jù)三軸徑L、B、T之間的比值導(dǎo)出：

長短度N=長徑/短徑=L/B(≥1)

扁平度M=短徑/厚高度=B/T(≥1)

當(dāng)L=B=T時，即立方體的上述兩指數(shù)均等于1 2)充滿度(space filling factor)

體積充滿度Fv，又稱容積系數(shù)，表示顆粒的外接直方體體積與顆粒體積V之比，即：

Fv=LBT/V(≥1)

Fv的倒數(shù)可看作顆粒接近直方體的程度，極限值為1。

面積充滿度 Fb，又稱外形放大系數(shù)，表示顆粒投影面積A與最小外接矩形面積之比，即：

Fb=A/LB(≤1)

3)球形度(degree of sphericity)

球形度或稱真球度，表示顆粒接近球體的程度：

ψ0=πDV2/S(≤1)DV=(6V/π)1/3

式中DV表示顆粒的球體積相當(dāng)經(jīng)，S為顆粒表面積，V為顆粒的體積。

對于形狀不規(guī)則的顆粒，當(dāng)測定其表面積困難時，可采用實(shí)用球形度，即：

ψ0′=與顆粒投影面積相等的圓的直徑/顆粒投影的最小外接圓的直徑(≤1)

4)圓形度(degree of circularity)圓形度又稱輪廓比，表示顆粒的投影與圓接近的程度： ψc=πDH/L DH=(4A/π)1/2 L表示顆粒投影的周長。5)圓角度(roundness)

表示顆粒棱角磨損的程度，其定義為：

圓角度=∑ri/NR(≤1)

式中 ri——顆粒輪廓上的曲率半徑；R——最大內(nèi)接圓半徑；N——角數(shù)。

形狀系數(shù)

1)表面積形狀系數(shù)

Фs=顆粒的表面積/(平均粒徑)2=S/dp2(＞1)2)體積形狀系數(shù)

Фv=顆粒的體積/(平均粒徑)3=V/dp3(≤1)3)比表面積形狀系數(shù)

Φ=表面積形狀系數(shù)/體積形狀系數(shù)=Фs/Фv(＞1)

對于球形顆粒，上述三個形狀系數(shù)分別為：

Фs=πd02/d02=π

Фv =πdo3/6d03=π/6

Φ=Фs/Фv =6π/π=6

必須指出的是，由于顆粒的粒徑表示方法很多，因此采用不同的粒徑表示方法可以定義出不同的形狀系數(shù)。另外，粒徑值又與粒徑的測量方法有關(guān)，因此形狀系數(shù)的數(shù)值亦隨測量方法不同而異。所以，在使用形狀系數(shù)時，一定要注意顆粒徑的具體表達(dá)形式。4)粗糙度系數(shù)

前述的形狀系數(shù)是個宏觀量。如果微觀地考察顆粒，會發(fā)現(xiàn)粒子表面往往是高低不平的，有許多微小裂紋和孔洞。其表面的粗糙程度用粗糙度系數(shù)R來表示： R = 粒子微觀的實(shí)際表面積/表觀視為光滑粒子的宏觀表面積(＞1)

顆粒的粗糙程度直接關(guān)系到顆粒間和顆粒與固體壁面間的摩擦、粘附、吸附性、吸水性以及孔隙率等顆粒性質(zhì)，也是影響造粒操作設(shè)備工件被磨損程度的主要因素之一。因此，粗糙度系數(shù)是一個不容忽視的參數(shù)。

目前干法制粒機(jī)進(jìn)口的主要有日本友誼公司、德國亞歷山大、美國 Fitzpatrick 公司等。

干法制粒或直接壓片，應(yīng)選擇粘合性和可壓性較好的輔料。這樣有利于生產(chǎn)操作和成品的質(zhì)量穩(wěn)定。乳糖有較好的可壓性，制得片劑外觀也好；蔗糖有較好的可壓性，但可能會吸潮；MCC的粘合性較好；可壓性淀粉，可壓性好，流動性也好，可作為必選；甘露醇的可壓性和流動性都一般；糊精的粘合性也不錯。

建議用可壓性淀粉，乳糖，糊精，MCC，按照一定的比例組方，當(dāng)然也要考慮主藥的性質(zhì)，估計(jì)會有較滿意的結(jié)果。

干法制粒及粉末直接壓片用輔料應(yīng)有良好的流動性和壓縮成型性，即干燥粘合作用。

（1）微晶纖維素 也用于濕法制粒的輔料。其噴霧干燥法制成的產(chǎn)品的流動性較好，藥品的容納量較大（即加入較多藥品不致對其流動性及壓縮成型性產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響）。

（2）預(yù)膠化淀粉 部分預(yù)膠化的淀粉稱為可壓性淀粉。本品是由淀粉加工制成，其流動性好，休止角<40°，壓縮成型性好，兼有崩解作用，壓成之藥片崩解快，藥物的釋放性能好；本品有自身潤滑作用，推片力小。用本品壓片時，應(yīng)含有適量的水分，否則片劑的硬度不足；為改善片劑的外觀而加入潤滑劑時，如選用硬脂酸鎂，應(yīng)盡量減少用量，否則影響片劑的硬度，硬脂酸對片劑的硬度影響較小。

單用本品為稀釋劑壓成的藥片的硬度雖較好，但片劑的脆碎度不太好，如與微晶纖維素配合應(yīng)用，則效果更好。

（3）乳糖（噴霧干燥品等）、磷酸氫鈣、硫酸鈣等均可用干法制粒及粉末直接壓片。

（4）復(fù)合輔料 國外有多種直接壓片用的輔料，醫(yī)學(xué)`教育網(wǎng)搜集整理多數(shù)主要由糖類組成，例如前述的“Ludipress”即由乳糖、PVP、交聯(lián)PVP組成，并成細(xì)顆粒狀；再如“Di-Pac”主要由蔗糖制成：“Soludexl5”由麥芽糖糊精等組成：“Emdex”中含有90%～92%的葡萄糖及2.25%的麥芽糖。上等復(fù)合輔料的休止角均在30°左右或小于30°，流動性很好，壓縮成型性好，片劑的外觀、崩解及藥物溶出均較好，可以大幅度地簡化片劑生產(chǎn)過程。迄今我國尚無國產(chǎn)優(yōu)質(zhì)復(fù)合輔料上市，急待填補(bǔ)空白。

第三篇：干法制粒技術(shù)

干法制粒技術(shù)

干法制粒： 它是干粉經(jīng)擠壓、破碎、整粒，制成所需干顆粒的過程。使用的設(shè)備就是干法造粒機(jī)。關(guān)于干法造粒機(jī)的討論，本樓主查遍了百度、谷歌等網(wǎng)站，未找到類似的闡述干法造粒機(jī)缺陷及改進(jìn)的文獻(xiàn)。究其原因，可能是大家關(guān)注的不多，另外，這種設(shè)備的使用用戶相對也不多。

一、干法造粒作業(yè)的目的以下幾點(diǎn)： 1.將物料制成理想的結(jié)構(gòu)和形狀； 2.為了準(zhǔn)確定量、配劑和管理； 3.減少粉料的飛塵污染；

4.制成不同種類顆粒體系的無偏析混合體； 5.改進(jìn)產(chǎn)品外觀；

6.防止某些固相物產(chǎn)生過程中的結(jié)塊現(xiàn)象； 7.改善分離狀原料的流動特性；

8.增加粉料的體積質(zhì)量，便于儲存和運(yùn)輸； 9.降低有毒和腐蝕性物料處理作業(yè)過程中的危險(xiǎn)性； 10.控制產(chǎn)品的溶解速度； 11.調(diào)整成品的空隙率和比表面積； 12.改善熱傳遞效果和幫助燃燒； 13.適應(yīng)不同的生物過程。

二、粉體物料顆粒形狀性質(zhì)

在用強(qiáng)壓造粒法進(jìn)行造粒過程中，粉末是在限定的空間中通過施加外力而壓緊為密實(shí)狀態(tài)的。產(chǎn)生穩(wěn)定團(tuán)聚的力有絮團(tuán)的橋連力、低粘度液體粘結(jié)力、表面力和互聚力。團(tuán)聚操作的成功與否，一方面取決于施加外力的有效利用和傳遞，另一方面也取決于顆粒物料的物理性質(zhì)。

顆粒形狀是指一個顆粒的輪廓邊界或表面上各點(diǎn)所構(gòu)成的圖像。顆粒形狀直接影響粉體的其他特性，如流動性、填充性等，亦直接與顆粒在混合、貯存、運(yùn)輸、燒結(jié)等單元過程中的行為有關(guān)。工程中，根據(jù)不同的使用目的，人們對顆粒的形狀有不同的要求。例如：高速干壓法成型的墻地磚坯粉，要求在模具中填充迅速、排氣順暢，故以球形粒子為宜；混凝土集料則要求強(qiáng)度高和緊密的填充結(jié)構(gòu)，因此碎石的形狀希望是正多面體。反過來，顆粒形狀因形成的過程不同而不同，例如，簡單擺動式顎式破碎機(jī)會產(chǎn)生較多的片狀產(chǎn)物；噴霧干燥制備的粉料則多為球形顆粒。因此，對各種顆粒形狀需要定量加以描述，以示區(qū)別。

另一方面，在理論研究和工業(yè)實(shí)際中，往往將形狀不規(guī)則的顆粒假定為球形，以方便計(jì)算粒徑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也容易再現(xiàn)。正因如此，從而成為理論計(jì)算與實(shí)際情況出入很大的主要原因之一。所以一般需將有關(guān)理論公式中的顆粒尺寸乘以表示外形影響的系數(shù)加以修正。

自然界中和工業(yè)生產(chǎn)中遇到的顆粒并非理想的規(guī)則體，如球形，其形狀是千差萬別的：球形(spherical)、立方體(cubical)、片狀(platy，discs)、柱狀(prismoidal)、鱗狀(flaky)、粒狀(granular)、棒狀(rodlike)、針狀(needle-like，acicular)、纖維狀(fibrous)、樹枝狀(dendritic)、海綿狀(sponge)、塊狀(blocky)、尖角狀(sharp)、圓角狀(round)、多孔(porous)、聚集體(aglomelate)、中空(hollow)、粗糙(rough)、光滑(smooth)、毛絨的(fluffy，nappy)。

用數(shù)學(xué)語言描述的幾何形狀，除特殊場合需要三種數(shù)據(jù)以外，一般至少需要兩種數(shù)據(jù)及其組合。通常使用的數(shù)據(jù)包括三軸方向顆粒大小的代表值，二維圖像投影的輪廓曲線，以及表面和體積等立體幾何各有關(guān)數(shù)據(jù)。習(xí)慣上將顆粒大小的各種無因次組合稱為形狀指數(shù)(shape index)，立體幾何各變量的關(guān)系則定義為形狀系數(shù)(shape factor)。

形狀指數(shù)

1)均齊度(proportion)

顆粒兩個外形尺寸的比值——長短度(elongation)N和扁平度(flackiness，flatness)M可以根據(jù)三軸徑L、B、T之間的比值導(dǎo)出：

長短度N=長徑/短徑=L/B(≥1)

扁平度M=短徑/厚高度=B/T(≥1)

當(dāng)L=B=T時，即立方體的上述兩指數(shù)均等于1

2)充滿度(space filling factor)

體積充滿度Fv，又稱容積系數(shù)，表示顆粒的外接直方體體積與顆粒體積V之比，即：

Fv=LBT/V(≥1)

Fv的倒數(shù)可看作顆粒接近直方體的程度，極限值為1。

面積充滿度 Fb，又稱外形放大系數(shù)，表示顆粒投影面積A與最小外接矩形面積之比，即：

Fb=A/LB(≤1)

3)球形度(degree of sphericity)

球形度或稱真球度，表示顆粒接近球體的程度：

ψ0=πDV2/S(≤1)

DV=(6V/π)1/3

式中DV表示顆粒的球體積相當(dāng)經(jīng)，S為顆粒表面積，V為顆粒的體積。

對于形狀不規(guī)則的顆粒，當(dāng)測定其表面積困難時，可采用實(shí)用球形度，即：

ψ0′=與顆粒投影面積相等的圓的直徑/顆粒投影的最小外接圓的直徑(≤1)

4)圓形度(degree of circularity)

圓形度又稱輪廓比，表示顆粒的投影與圓接近的程度：

ψc=πDH/L

DH=(4A/π)1/2 L表示顆粒投影的周長。

5)圓角度(roundness)

表示顆粒棱角磨損的程度，其定義為：

圓角度=∑ri/NR(≤1)

式中 ri——顆粒輪廓上的曲率半徑；R——最大內(nèi)接圓半徑；N——角數(shù)。

形狀系數(shù)

1)表面積形狀系數(shù)

Фs=顆粒的表面積/(平均粒徑)2=S/dp2(＞1)

2)體積形狀系數(shù)

Фv=顆粒的體積/(平均粒徑)3=V/dp3(≤1)

3)比表面積形狀系數(shù)

Φ=表面積形狀系數(shù)/體積形狀系數(shù)=Фs/Фv(＞1)

對于球形顆粒，上述三個形狀系數(shù)分別為：

Фs=πd02/d02=π

Фv =πdo3/6d03=π/6

Φ=Фs/Фv =6π/π=6

必須指出的是，由于顆粒的粒徑表示方法很多，因此采用不同的粒徑表示方法可以定義出不同的形狀系數(shù)。另外，粒徑值又與粒徑的測量方法有關(guān)，因此形狀系數(shù)的數(shù)值亦隨測量方法不同而異。所以，在使用形狀系數(shù)時，一定要注意顆粒徑的具體表達(dá)形式。

4)粗糙度系數(shù)

前述的形狀系數(shù)是個宏觀量。如果微觀地考察顆粒，會發(fā)現(xiàn)粒子表面往往是高低不平的，有許多微小裂紋和孔洞。其表面的粗糙程度用粗糙度系數(shù)R來表示：

R = 粒子微觀的實(shí)際表面積/表觀視為光滑粒子的宏觀表面積(＞1)

顆粒的粗糙程度直接關(guān)系到顆粒間和顆粒與固體壁面間的摩擦、粘附、吸附性、吸水性以及孔隙率等顆粒性質(zhì)，也是影響造粒操作設(shè)備工件被磨損程度的主要因素之一。因此，粗糙度系數(shù)是一個不容忽視的參數(shù)。

目前干法制粒機(jī)進(jìn)口的主要有日本友誼公司、德國亞歷山大、美國 Fitzpatrick 公司等。

干法制粒或直接壓片，應(yīng)選擇粘合性和可壓性較好的輔料。這樣有利于生產(chǎn)操作和成品的質(zhì)量穩(wěn)定。乳糖有較好的可壓性，制得片劑外觀也好；蔗糖有較好的可壓性，但可能會吸潮；MCC的粘合性較好；可壓性淀粉，可壓性好，流動性也好，可作為必選；甘露醇的可壓性和流動性都一般；糊精的粘合性也不錯。

建議用可壓性淀粉，乳糖，糊精，MCC，按照一定的比例組方，當(dāng)然也要考慮主藥的性質(zhì)，估計(jì)會有較滿意的結(jié)果。

干法制粒及粉末直接壓片用輔料應(yīng)有良好的流動性和壓縮成型性，即干燥粘合作用。

（1）微晶纖維素 也用于濕法制粒的輔料。其噴霧干燥法制成的產(chǎn)品的流動性較好，藥品的容納量較大（即加入較多藥品不致對其流動性及壓縮成型性產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響）。（2）預(yù)膠化淀粉 部分預(yù)膠化的淀粉稱為可壓性淀粉。本品是由淀粉加工制成，其流動性好，休止角<40°，壓縮成型性好，兼有崩解作用，壓成之藥片崩解快，藥物的釋放性能好；本品有自身潤滑作用，推片力小。用本品壓片時，應(yīng)含有適量的水分，否則片劑的硬度不足；為改善片劑的外觀而加入潤滑劑時，如選用硬脂酸鎂，應(yīng)盡量減少用量，否則影響片劑的硬度，硬脂酸對片劑的硬度影響較小。單用本品為稀釋劑壓成的藥片的硬度雖較好，但片劑的脆碎度不太好，如與微晶纖維素配合應(yīng)用，則效果更好。

（3）乳糖（噴霧干燥品等）、磷酸氫鈣、硫酸鈣等均可用干法制粒及粉末直接壓片。（4）復(fù)合輔料 國外有多種直接壓片用的輔料，醫(yī)學(xué)`教育網(wǎng)搜集整理多數(shù)主要由糖類組成，例如前述的“Ludipress”即由乳糖、PVP、交聯(lián)PVP組成，并成細(xì)顆粒狀；再如“Di-Pac”主要由蔗糖制成：“Soludexl5”由麥芽糖糊精等組成：“Emdex”中含有90%～92%的葡萄糖及2.25%的麥芽糖。上等復(fù)合輔料的休止角均在30°左右或小于30°，流動性很好，壓縮成型性好，片劑的外觀、崩解及藥物溶出均較好，可以大幅度地簡化片劑生產(chǎn)過程。迄今我國尚無國產(chǎn)優(yōu)質(zhì)復(fù)合輔料上市，急待填補(bǔ)空白。

干法制粒需要注意的幾個方面

干法制粒的優(yōu)點(diǎn)：干法制粒一般情況下不需要加入添加劑，直接可以將干粉制成顆粒，增加堆積密度，改善外觀和流動性及可控制崩解度，便于貯存和運(yùn)輸，較濕法制粒節(jié)省能源，改善濕法制粒的多道工序，減少污染。另對于某些濕熱條件下不穩(wěn)定的藥物制粒效果更為明顯。

干法制粒的適用范圍：一般含結(jié)晶水的物料、中藥提取物，以及含一定水分(3%-8%)左右的物料均可用干法制粒，除少數(shù)特殊物料如面粉、炭黑、石墨之類的物料很難制粒，還有純中藥粉碎的沒經(jīng)過特殊處理的也很難造粒，可以考慮加入適當(dāng)輔料；粉料的細(xì)度在80-300目左右較佳，對較粗或較細(xì)粉對干粉制粒均有較大影響：對較粗的粉，制粒的顆粒不均勻，對較細(xì)的粉末，在送料和壓片時存在一定的難度，會直接影響顆粒的成品率。干法制粒機(jī)的成品率：干法制粒機(jī)的原理就是將干粉直接壓制成薄片再進(jìn)行粉碎和整粒，所以干法制粒中成品率高與低，首先與物料配方有著直接的關(guān)系，可壓性好的物料成品率要高點(diǎn)；另與所壓的片的強(qiáng)度及制粒的刀具結(jié)構(gòu)及粉碎速度快慢有很大的關(guān)系，壓片的強(qiáng)度與壓力的大小和送料、壓片速度有關(guān)，送料過程也是一個預(yù)壓過程和脫氣過程，如果盡可能的將物料中空氣排盡，并且讓物料有一個預(yù)停留區(qū)，這樣壓出的片就不會出現(xiàn)斷斷續(xù)續(xù)，這樣在其他情況不變的情況下，成品率相對也會提高；制粒的刀具結(jié)構(gòu)會直接影響顆粒的成品率，如果所壓的片在制粒箱體內(nèi)頻率粉碎，這樣也會降低成品率，本公司參考國外制粒方式采用滾壓式，使物料很快從篩網(wǎng)中滾壓出去，而提高成品率，另粉碎速度越慢顆粒成品率越高，在不堵網(wǎng)孔的情況下盡可能慢點(diǎn)。國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)只要成品率達(dá)30%干法制粒機(jī)已符合要求。(以淀粉為標(biāo)準(zhǔn)20-60目)制粒過程中物料變色問題：一般物料通過干法制粒后顏色會和原來粉料有差異，因?yàn)榉鄣谋砻娣e比顆粒的表面積大，所以對光線的反射也有所不同，另經(jīng)過壓制后的顆粒較原粉的堆積密度增加，所以顆粒的顏色也會加深，一般情況下作用的壓輪上的壓力越大顏色會變得越深，作用在壓輪上的壓力不僅僅是油泵的壓力，還與送料速度和壓片速度有關(guān)，在壓力和壓片速度一定的情況下，送料速度越快，作用在壓輪間的壓力越大，反之越小，同樣在壓力和送料速度一定的情況壓片速度越慢，作用在壓輪間的壓力越大，反之越小。故用戶在使用干法制粒機(jī)時要根據(jù)物料的實(shí)際情況選擇一個最佳的壓力和速度，這樣在保證產(chǎn)品性能基礎(chǔ)上提高產(chǎn)品的一次成品率。

干法制粒參數(shù)的調(diào)整問題干法制粒機(jī)為適用于多種物料，所以干法制粒機(jī)的壓力、送料、壓片、破碎、整粒速度均可調(diào)整，這樣對操作干法制粒機(jī)的要求就會高一點(diǎn)，一般出廠前生產(chǎn)廠家會提供一個相對參數(shù)，但在實(shí)際使用時要根據(jù)物料特性以及所要求的顆粒結(jié)實(shí)程度、顆粒大小進(jìn)行合理調(diào)整，一般對于流動性較好的物料，送料速度可以較慢一點(diǎn)，對易成形物料壓力可以小一點(diǎn)，對于所做顆粒較大的情況，破碎整粒速度可以慢一點(diǎn)，只要不堵篩網(wǎng)網(wǎng)孔即可，在調(diào)整時，可以將其他參數(shù)不變的情況下，適當(dāng)改變一個參數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)。總之調(diào)整參數(shù)，只要掌握每個參數(shù)所表示的意義即可，在實(shí)際操作時根據(jù)具體情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，也是靠不斷試驗(yàn)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，達(dá)到最佳效果。

干法制粒顆粒的圓整度：對于干法制粒的顆粒的圓整度相對于濕法制粒要稍差，但干法制粒的圓整度與片的厚薄以及制粒刀具的形式有一定關(guān)系，(除物料本身原因外)可以通過改變片的厚度來提高顆粒的圓整度，一般可以根據(jù)顆粒大小來適當(dāng)調(diào)節(jié)所壓的片的厚薄，這樣經(jīng)整粒后顆粒的圓整度要好一點(diǎn)，另改進(jìn)整粒刀的結(jié)構(gòu)，也能提高顆粒的圓整度。總之，希望客戶在選擇干法制粒機(jī)之前，最好能給我們寄點(diǎn)物料，先做一下試驗(yàn)，看所做的顆粒是否能滿足客戶的需要，因?yàn)槊恳环N料，每一個配方都會有不同的結(jié)果，這樣讓客戶能選擇到更合適的設(shè)備。

第四篇：濕法制粒

濕法制粒

濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，靠黏合劑的橋架或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。它包括擠壓制粒、轉(zhuǎn)動制粒、流化制粒和攪拌制粒等。濕法制成的顆粒經(jīng)過表面潤濕，具有顆粒質(zhì)量好，外形美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成型性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。

基本信息中文名稱: 濕法制粒

方

法: 藥物粉末中加入黏合劑

包

括: 擠壓制粒、轉(zhuǎn)動制粒、流化制粒等 優(yōu)

點(diǎn): 表面潤濕，具有顆粒質(zhì)量好 目錄: 1濕法制粒2制粒機(jī)理 濕法制粒

制粒

制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。幾乎所有的固體制劑的制備過程都離不開制粒過程。所制成的顆粒可能是最終產(chǎn)品，如顆粒劑;也可能是中間產(chǎn)品，如片劑。制粒操作使顆粒具有某種相應(yīng)的目的性，以保證產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)的順利進(jìn)行。如在顆粒劑、膠囊劑中顆粒是產(chǎn)品，制粒的目的不僅僅是為了改善物料的流動性、飛散性、黏附性及有利于計(jì)量準(zhǔn)確、保護(hù)生產(chǎn)環(huán)境等，而且必須保證顆粒的形狀大小均勻、外形美觀等。而在片劑生產(chǎn)中顆粒是中間體，不僅要改善流動性以減少片劑的重量差異，而且要保證顆粒的壓縮成型性。制粒方法有多種，制粒方法不同，即使是同樣的處方不僅所得制粒物的形狀、大小、強(qiáng)度不同，而且崩解性、溶解性也不同，從而產(chǎn)生不同的藥效。因此，應(yīng)根據(jù)所需顆粒的特性選擇適宜的制粒方法。

在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法可以分為三大類:濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒，其中濕法制粒應(yīng)用最為廣泛。此外，還有一種新型制粒法――液相中晶析制粒法。

濕法制粒

濕法制粒機(jī)理 濕法制粒首先是黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒的方法。經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。

制粒機(jī)理

粒子間的結(jié)合力

制粒時多個粒子粘結(jié)而形成顆粒，Rumpf提出粒子間的結(jié)合力有五種不同方式[10]: 固體粒子間引力

固體粒子間發(fā)生的引力來自范德華力(分子間引力)、靜電力和磁力。這些作用力在多數(shù)情況下雖然很小，但粒徑<50μm時，粉粒間的聚集現(xiàn)象非常顯著。這些作用隨著粒徑的增大或顆粒間距離的增大而明顯下降，在干法制粒中范德華力的作用非常重要。自由可流動液體

(freely movable liquid)產(chǎn)生的界面張力和毛細(xì)管力 以可流動液體作為架橋劑進(jìn)行制粒時，粒子間產(chǎn)生的結(jié)合力由液體的表面張力和毛細(xì)管力產(chǎn)生，因此液體的加入量對制粒產(chǎn)生較大影響。液體的加入量可用飽和度S表示:在顆粒的空隙中液體架橋劑所占體積(VL)與總空隙體積(VT)之比，即。液體在粒子間的充填方式由液體的加入量決定，參見圖16-25。(A)干粉狀態(tài);(a)S≤0.3時，液體在粒子空隙間充填量很少，液體以分散的液橋連接顆粒，空氣成連續(xù)相，稱鐘擺狀(pendular state);(b)適當(dāng)增加液體量0.3

(immobile liquid)產(chǎn)生的附著力與粘著力 不可流動液體包括高粘度液體和吸附于顆粒表面的少量液體層(不能流動)。因?yàn)楦哒扯纫后w的表面張力很小，易涂布于固體表面，靠粘附性產(chǎn)生強(qiáng)大的結(jié)合力;吸附于顆粒表面的少量液體層能消除顆粒表面粗糙度，增加顆粒間接觸面積或減小顆粒間距，從而增加顆粒間引力等，如圖16-26A[11]。淀粉糊制粒產(chǎn)生這種結(jié)合力。

粒子間固體橋 粒子間機(jī)械鑲嵌

(mechanical interlocking bonds)機(jī)械鑲嵌發(fā)生在塊狀顆粒的攪拌和壓縮操作中。結(jié)合強(qiáng)度較大(如圖16-26C)，但一般制粒時所占比例不大。由液體架橋產(chǎn)生的結(jié)合力主要影響粒子的成長過程，制粒物的粒度分布等，而固體橋的結(jié)合力直接影響顆粒的強(qiáng)度和其它性質(zhì)，如溶解度。濕法制粒首先是液體將粉粒表面潤濕，水是制粒過程中最常用的液體，制粒時含濕量對顆粒的長大非常敏感。研究結(jié)果表明，含濕量與粒度分布有關(guān)，即含濕量大于60%時粒度分布較均勻，含濕量在45%~55%范圍時粒度分布較寬。科學(xué)家們?yōu)檎业阶钸m宜含濕量的計(jì)算方法作了不少努力，普遍認(rèn)為濕式轉(zhuǎn)動制粒時第一粒子間的液體以毛細(xì)管狀存在。從液體架橋到固體架橋的過渡

在濕法制粒時產(chǎn)生的架橋液經(jīng)干燥后固化，形成一定強(qiáng)度的顆粒。從液體架橋到固體架橋的過渡主要有以下二種形式: 架橋液中被溶解的物質(zhì)

(包括可溶性粘合劑和藥物)經(jīng)干燥后析出結(jié)晶而形成固體架橋。高粘度架橋劑靠粘性使粉末聚結(jié)成粒

干燥時粘合劑溶液中的溶劑蒸發(fā)除去，殘留的粘合劑固結(jié)成為固體架橋。

第五篇：響應(yīng)曲面法優(yōu)化板藍(lán)根顆粒干法制粒工藝

響應(yīng)曲面法優(yōu)化板藍(lán)根顆粒干法制粒工藝

[摘要]目的 確定板藍(lán)根顆粒的最佳制粒工藝條件，考察輔料、送料速度、滾壓速度、滾輪壓力對干法制粒工藝的影響。方法 以送料速度、滾壓速度和滾壓壓力為自變量，以顆粒一次成型率、溶化性為因變量，通過Box-Behnken響應(yīng)曲面法優(yōu)化干法制粒工藝參數(shù)。結(jié)果 送料速度和滾輪轉(zhuǎn)速是影響板藍(lán)根干法制粒的關(guān)鍵工藝參數(shù)，確定最佳工藝條件為：送料速度（X1）為50 r/min、滾輪轉(zhuǎn)速（X2）為8 r/min、滾輪壓力（X3）為15 MPa。通過3批放大工藝驗(yàn)證，顯示優(yōu)化后工藝參數(shù)制備的板藍(lán)根顆粒具有成型率高（80.88%）、溶化性（14.3 min）好的優(yōu)點(diǎn)，實(shí)測值與模型預(yù)測值具有較小的偏差。結(jié)論 采用響應(yīng)曲面法優(yōu)化板藍(lán)根干法制粒工藝參數(shù)合理、可行，重復(fù)性較好，模型預(yù)測性強(qiáng)，為今后該產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供了參考和技術(shù)支持。

[關(guān)鍵詞]板藍(lán)根；干法制粒；處方；工藝

[中圖分類號] R944.2+7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）08（c）-0082-03

[Abstract]Objective To determine the optimum granulating process conditions of Radix Isatidis granules，and to investigate the influence of auxiliary material，feeding speed，rolling speed and roller pressure on dry granulation technique.Methods Taking the rolling wheel speed and pressure and feeding speed as the independent variable，the shaping rate and dissolubility as the dependent variable，the parameters for Isatidis Radix dry granulation were optimized and validated through response surface methodology.Results The results of the statistical model showed that rolling wheel rate and feeding rate were the key variables which had significant impact on the properties of Isatidis Radix granules.The optimum parameters were identified as follows，feeding rate at 50 r/min（X1），rolling wheel rate（X2）at 8 r/min and pressure（X3）at 15 MPa.The three scaled-up batches of validated experiments showed that the granules manifested higher shaping rate at one time and lower dissolution time（80.88% and 14.3 min，respectively）.Based on the data obtained from predicted values and measured values，the model showed good prediction ability and accuracy.Conclusion The approach of response surface methodology applies to investigate and optimize dry granulation of Isatidis Radix is feasible and reasonable.The model is robust and high predictble to provide reliable basis for production.[Key words]Isatidis Radix；Dry granulation；Formulation；Preparation process

干法制粒是把藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板?詈螅?粉碎成所需大小顆粒的方法[1-2]。該方法輔料用量少，耗能低，生產(chǎn)效率高，尤其適用于濕熱敏感型物料，可最大程度減少藥物與水和熱的接觸，提高制劑的穩(wěn)定性[3-4]。采用輥壓法制備顆粒為配制好的物料通過垂直送料螺桿和水平送料螺桿的輸送及擠壓，物料被推送至兩滾輪間，經(jīng)滾輪的壓制成胚片后粉碎成顆粒物[5]，可通過調(diào)節(jié)送料速度、滾輪壓力、滾輪轉(zhuǎn)速等參數(shù)，有效控制顆粒質(zhì)量。

板藍(lán)根藥材為十字花科植物菘藍(lán)（Isatis Indigotica Fort.）的干燥根，味苦，性寒，具有清熱解毒、涼血利咽的功效[6]。現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)表明板藍(lán)根具有抗病毒、抗菌、抗內(nèi)毒素、抗炎、鎮(zhèn)痛等藥理作用，常用于治療流行性感冒、咽喉腫痛、口咽干燥、極性扁桃體炎癥等疾病[7-9]。

本研究以顆粒一次成型率和顆粒溶化性為指標(biāo)，采用Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)合響應(yīng)曲面法優(yōu)化干法制粒成型工藝，考察投料速度、滾輪壓力、滾輪轉(zhuǎn)速對上述指標(biāo)的影響，旨在為板藍(lán)根的開發(fā)研究、產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用和干法制粒技術(shù)在中藥提取物中的推廣應(yīng)用提供參考和技術(shù)支持。

1儀器與試藥

1.1儀器

噴霧干燥：MOBILE MINOR“2000”型噴霧干燥機(jī)（GEA公司）；粉碎機(jī)：DFT-250型粉碎機(jī)（上海市藥材有限公司中藥機(jī)械廠）；混合機(jī)：實(shí)驗(yàn)室制劑多功能設(shè)備（德國ERWEKA16.31）；干法制粒機(jī)：GZL-100-25L型干法制粒機(jī)（石家莊市科源機(jī)械）；粉體綜合特性測試儀：BT-1000（丹東百特）。

1.2試藥

糊精（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號160411）；乳糖（美劑樂公司，批號：L1411）；甘露醇（青島明月海藻集團(tuán)有限公司，批號：361602004）；淀粉（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：111206）；板藍(lán)根藥材（上海康橋中藥飲片有限公司，批號：160616）。

2方法與結(jié)果

2.1板藍(lán)根浸膏粉的制備

取板藍(lán)根藥材，加入8倍量水煎煮3次，每次1 h，過濾后合并濾液，減壓濃縮到相對密度為1.16左右（50℃測定）的稠膏，在優(yōu)選條件下（進(jìn)風(fēng)口溫度??170～175℃、出風(fēng)口溫度為70～75℃、進(jìn)料速度為35～40 ml/min）噴霧干燥制成板藍(lán)根浸膏粉，含水量為3.5%，備用。

2.2板藍(lán)根浸膏粉基本物性測定

2.2.1休止角

采用BT-1000粉體綜合特性測試儀，按照儀器SOP測定板藍(lán)根浸膏粉的休止角為41°。由結(jié)果可知，板藍(lán)根浸膏粉具有較好的流動性，無需再添加助流劑。

2.2.2吸濕性

取底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器，放入25℃的恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)恒溫24 h，在已恒重的稱量瓶底部分別放入約2 g樣品，分別在15、30、45、60、75、90、105 min等7個時間點(diǎn)稱定質(zhì)量，按公式吸濕率=（吸濕后藥粉質(zhì)量一吸濕前藥粉質(zhì)量）/吸濕前藥粉質(zhì)量×100%[10-11]計(jì)算藥粉吸濕率，平行操作2次。

2.3輔料種類的篩選

根據(jù)板藍(lán)根顆粒浸膏粉的得率及配制總量可知，在干法制粒時約有20%的輔料空間。本研究選取制粒常用的可溶性淀粉、糊精、甘露醇、蔗糖4種充填劑，分別與板藍(lán)根浸膏粉均勻混合，配制成充填劑含量為20%的處方，并按照“2.2.2”項(xiàng)下吸濕性試驗(yàn)測定方法測定處方吸濕性，繪制吸濕曲線（圖1）。由圖1可知，4種充填劑在30 min前吸濕率差別較小，從45 min起開始出現(xiàn)差別，吸濕率大小順序?yàn)椋焊事洞?蔗糖>糊精>可溶性淀粉，因此本研究選擇可溶性淀粉作為最終的充填劑。

2.4干法制粒顆粒質(zhì)量評價(jià)方法

2.4.1一次成型率

將第一次制得的顆粒分別過1號篩和5號篩，按下式計(jì)算即得制粒一次成型率。一次成型率=顆粒質(zhì)量/送料質(zhì)量×100%[12]。

2.4.2顆粒溶化性

取10 g顆粒置于200 ml熱水中，充分?jǐn)嚢璨⒂^察，記錄可溶顆粒全部溶化所需的時間。

2.5工藝參數(shù)優(yōu)化

2.5.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)

選取對干法制粒工藝影響較大的送料速度（X1）、滾輪轉(zhuǎn)速（X2）、滾輪壓力（X3）為自變量進(jìn)行3因素3水平Box-Behnken試驗(yàn)設(shè)計(jì)[13]，以顆粒一次成型率（Y1）和顆粒溶化性（Y2）為響應(yīng)值，通過回歸方程分析工藝參數(shù)與響應(yīng)值之間的關(guān)系，并由此預(yù)測最佳工藝條件。Box-Behnken試驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素水平如表1所示。

2.5.2試驗(yàn)結(jié)果與分析

2.5.2.1 Box-Behnken試驗(yàn)結(jié)果 Box-Behnken試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果如表2所示。

2.5.2.2三維響應(yīng)面及最佳工藝參數(shù)的選擇 經(jīng)方差分析得知，X3對一次成型率和顆粒溶化性不存在顯著性影響，因此可固定X3為13 MPa，分別建立以X1、X2、Y1為坐標(biāo)軸和以X1、X2、Y2為坐標(biāo)軸的三維響應(yīng)曲面圖，如圖3右側(cè)兩圖所示。

根據(jù)文獻(xiàn)及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)可知，一次成型率達(dá)到75%以上可認(rèn)為該工藝條件較為理想，同時，根據(jù)藥典制劑通則中顆粒劑項(xiàng)下對顆粒溶化性的要求，一般溶化時間應(yīng)<5 min[14-15]，因此，分別以Y1≥75%和Y2≤5 min為界，繪制等值線平面圖，并將兩等值平面圖疊加，如圖3左側(cè)所示。其中，圖形左上部為Y1≤75%區(qū)域，圖形右下部為Y2≥5 min區(qū)域，在排除上述兩區(qū)域后所剩的白色區(qū)域?yàn)橥瑫r符合Y1≥75%和Y2≤5 min的區(qū)域，該區(qū)域中所包含的工藝參數(shù)組合為最佳工藝參數(shù)組合。由圖3中網(wǎng)格線的交叉點(diǎn)可以直觀看出共存在3組最佳工藝參數(shù)。

3討論

本文以吸濕性、一次成型率、溶化性為指標(biāo)，考察了板藍(lán)根顆粒干法制粒的輔料、軋輪壓力、軋輪轉(zhuǎn)速、送料速度對干法制粒工藝的影響，最終確定了板藍(lán)根顆粒劑干法制粒的最佳處方和最佳工藝參數(shù)組合。通過3批放大工藝驗(yàn)證，顆粒一次成型率和顆粒溶化性兩考核指標(biāo)基本與模型預(yù)測值一致，提示響應(yīng)面法擬合預(yù)測程度較好，應(yīng)用響應(yīng)曲面法優(yōu)化板藍(lán)根顆粒干法制粒工藝合理、可行。

正交與單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)法的實(shí)質(zhì)是在給定的一系列工藝參數(shù)組合中選出最合理的一組，其缺陷在于并不能保證最優(yōu)的工藝參數(shù)包含于給定的工藝參數(shù)組合之中。Box-Behnken試驗(yàn)設(shè)計(jì)響應(yīng)曲面法則可以通過對評價(jià)指標(biāo)和因素間的非線性擬合，將不連續(xù)的工藝參數(shù)轉(zhuǎn)化為連續(xù)的工藝參數(shù)，彌補(bǔ)了正交與單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)上的不足。同時，由于在實(shí)際生產(chǎn)中無法像在實(shí)驗(yàn)室中一樣，實(shí)現(xiàn)對工藝的精準(zhǔn)控制，因此根據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）理念，應(yīng)在工藝研究過程中引入設(shè)計(jì)空間的概念，即在保證質(zhì)量合格的前提下給予工藝參數(shù)上下調(diào)整的范圍。響應(yīng)曲面法能夠?qū)ふ页鰞?yōu)化區(qū)域，滿足建立工藝參數(shù)設(shè)計(jì)空間的需求。

本研究通過Box-Behnken試驗(yàn)設(shè)計(jì)及響應(yīng)曲面法優(yōu)化板藍(lán)根干法制粒處方與工藝，為中藥制劑工藝優(yōu)化提供了良好示范。

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