第一篇：淺析仿制藥一致性評(píng)價(jià)片劑濕法制粒工藝的開(kāi)發(fā)

淺析仿制藥一致性評(píng)價(jià)片劑濕法制粒工藝的開(kāi)發(fā)

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作正在緊張地開(kāi)展，很多人都關(guān)心產(chǎn)品能否順利通過(guò)BE試驗(yàn)，來(lái)證明自己的產(chǎn)品質(zhì)量。然而產(chǎn)品的質(zhì)量，包括產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不僅僅通過(guò)某一批產(chǎn)品的BE通過(guò)證明，還是產(chǎn)品質(zhì)量綜合理解程度，產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的體現(xiàn)。工藝開(kāi)發(fā)是建立產(chǎn)品質(zhì)量理解，產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定可控的保證手段一致。產(chǎn)品的工藝開(kāi)發(fā)前，我們首先需要了解工藝開(kāi)發(fā)的目標(biāo)，并且通過(guò)工藝開(kāi)發(fā)，了解各工藝因素（物料屬性和工藝參數(shù)）如何直接或間接影響各項(xiàng)制劑質(zhì)量屬性變化，以及影響的程度大小，并根據(jù)研究結(jié)果建立各工藝因素，特別是關(guān)鍵工藝因素的控制策略，為后續(xù)產(chǎn)品生產(chǎn)和持續(xù)的質(zhì)量控制提供重要的基礎(chǔ)。

一、制劑工藝開(kāi)發(fā)的基本考慮工藝因素、制劑質(zhì)量屬性、質(zhì)量屬性目標(biāo)要求是工藝開(kāi)發(fā)中的三個(gè)重要內(nèi)容。這三項(xiàng)內(nèi)容起初通常根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)獲得，并進(jìn)行充分地研究評(píng)估。

1、工藝因素：包括原輔料的質(zhì)量屬性、工藝參數(shù)、中間體質(zhì)量屬性。工藝因素相互影響，并通過(guò)影響制劑最終的各項(xiàng)指標(biāo)，影響到產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性，我們要選擇什么樣的工藝因素進(jìn)行工藝研究很重要。

2、制劑質(zhì)量屬性：不同的劑型所需要考慮的質(zhì)量屬性經(jīng)常差異較大。產(chǎn)品的質(zhì)量屬性，特別是關(guān)鍵質(zhì)量屬性與產(chǎn)品的安全性和有效性直接相關(guān)，所謂關(guān)鍵質(zhì)量屬性基于當(dāng)該質(zhì)量屬性偏離目標(biāo)要求時(shí)，可能對(duì)患者用藥的安全性和有效性帶來(lái)不利影響的嚴(yán)重程度。因此工藝開(kāi)發(fā)時(shí)我們需要選定合適的質(zhì)量屬性，特別是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

3、質(zhì)量屬性目標(biāo)要求：質(zhì)量屬性應(yīng)該擬定什么樣的目標(biāo)要求，來(lái)獲得產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性，是非常重要的。對(duì)于普通片劑而言，常見(jiàn)的質(zhì)量屬性有片劑的含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、片劑硬度、脆碎度等。這些藥學(xué)質(zhì)量屬性中，特別要提到的是溶出度，因?yàn)樵跊](méi)有充分的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)的情況下，如何擬定合適的溶出度條件及其對(duì)應(yīng)的溶出度目標(biāo)要求通常較難界定。因此在這種情況下，我們常見(jiàn)的做法是首先考察不同溶出條件下參比制劑的溶出特征和溶出曲線(xiàn)，并選定1-2個(gè)溶出條件，用在此條件下和參比制劑溶出曲線(xiàn)和崩解特征的相似程度作為工藝開(kāi)發(fā)時(shí)該項(xiàng)質(zhì)量屬性的目標(biāo)要求。因此選定的溶出條件的正確與否對(duì)工藝開(kāi)發(fā)和產(chǎn)品質(zhì)量的可靠度必然影響很大。在沒(méi)有體內(nèi)預(yù)BE數(shù)據(jù)的情況下，我們通常選擇具有適當(dāng)溶出速度，對(duì)處方工藝的關(guān)鍵變化有適當(dāng)區(qū)分力的溶出條件。除了有適當(dāng)?shù)膮^(qū)分力，此溶出條件還要綜合考慮藥物的理化性質(zhì)、藥物的胃腸道吸收特點(diǎn)等，據(jù)此來(lái)增加相關(guān)的溶出條件，提高溶出條件的可靠度。比如：某弱酸性藥物，主要吸收部位是胃和小腸，酸性介質(zhì)中的溶出度很低，我們選擇溶出介質(zhì)的考慮不僅是選擇合適pH值的介質(zhì)，也要考慮選擇酸性介質(zhì)中合適的增溶劑種類(lèi)和濃度。

二、普通片劑高剪切濕法制粒工藝的開(kāi)發(fā)普通片劑高剪切濕法制粒工藝通常包含如下工藝步驟：原輔料前處理、干粉混合、濕法制粒、干燥、整粒、總混、壓片。工藝開(kāi)發(fā)時(shí)，腦子里首先需有一個(gè)清晰的工藝開(kāi)發(fā)流程，有一個(gè)以終為始的工藝開(kāi)發(fā)思路。首先應(yīng)考慮到最終片子的各項(xiàng)質(zhì)量屬性，如片劑的含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、片重差異、硬度、脆碎度等。然后結(jié)合經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)思考上述工藝步驟中的哪些步驟、以及該步驟中的哪些工藝因素（物料屬性和工藝參數(shù)）可能對(duì)片劑的哪些質(zhì)量屬性有較大影響。進(jìn)一步，每個(gè)工藝步驟的工藝因素如何通過(guò)對(duì)中間體的質(zhì)量屬性的影響，一步步過(guò)渡到對(duì)最終制劑質(zhì)量屬性的影響，這樣才能針對(duì)性地進(jìn)行工藝開(kāi)發(fā)。通過(guò)開(kāi)發(fā)了解每一個(gè)步驟的工藝因素如何影響到最終制劑的質(zhì)量屬性，或通過(guò)影響中間體質(zhì)量屬性而過(guò)渡到影響最終制劑的質(zhì)量屬性。通過(guò)研究對(duì)整個(gè)工藝有充分地了解，并建立對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略（原輔料控制策略、工藝參數(shù)控制策略、中間體控制策略、成品控制策略等）。具體研究時(shí)，可以將工藝倒過(guò)來(lái)考慮，因?yàn)樽罱K制劑的質(zhì)量屬性往往受到前一個(gè)工藝步驟的物料屬性和工藝參數(shù)影響，而前一個(gè)步驟的物料屬性又往往受到其前面步驟的物料屬性和工藝參數(shù)的影響。例如：對(duì)于濕法制粒的片劑而言，壓片是片劑最終獲得的最后一步，那么該步驟中壓片的工藝參數(shù)和顆粒的質(zhì)量屬性是決定片劑各質(zhì)量屬性是否符合擬定目標(biāo)要求的關(guān)鍵，而顆粒的質(zhì)量屬性又往往受到前面步驟的物料屬性和工藝參數(shù)的影響，因此工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中首先需特別重點(diǎn)關(guān)注和研究顆粒的質(zhì)量屬性（如顆粒的粒度、密度、流動(dòng)性、水分等等）。由于顆粒的質(zhì)量屬性不能自行設(shè)定，受到前面幾個(gè)工藝步驟的影響，因此工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中需重點(diǎn)關(guān)注和研究各步驟工藝因素對(duì)顆粒質(zhì)量屬性的影響，以及進(jìn)一步過(guò)渡到對(duì)最終制劑質(zhì)量屬性的影響，建立顆粒質(zhì)量屬性的控制策略。工藝開(kāi)發(fā)時(shí)，選定考察的工藝因素和質(zhì)量屬性思路如下：第一步：分析制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性；第二步：對(duì)于每一個(gè)工藝步驟，分析影響到上述制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性；第三步：分析可能影響上述工藝步驟中中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性，進(jìn)而影響到制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝因素，并進(jìn)行考察。此外，有些工藝步驟及其工藝因素，不易通過(guò)對(duì)中間體質(zhì)量屬性（如顆粒的質(zhì)量屬性）的影響，而評(píng)估其對(duì)最終制劑的影響，如總混潤(rùn)滑步驟，難以通過(guò)對(duì)顆粒的常規(guī)質(zhì)量屬性的影響，評(píng)估其對(duì)制劑質(zhì)量屬性的影響。因此研究時(shí)還需要選擇最終成品的質(zhì)量屬性，研究該步驟工藝因素對(duì)最終成品質(zhì)量屬性的影響。如潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑強(qiáng)度對(duì)片劑硬度、溶出度的影響等。因此除了結(jié)合每個(gè)工藝步驟的工藝因素通過(guò)對(duì)中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響而影響到制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性外，我們還需要通過(guò)直接對(duì)制劑質(zhì)量屬性影響的評(píng)估，來(lái)研究每個(gè)工藝步驟中的工藝因素的影響。以下列表說(shuō)明片劑高剪切濕法制粒工藝開(kāi)發(fā)時(shí)工藝因素和質(zhì)量屬性選擇的考慮。工藝步驟主要關(guān)注的工藝因素（工藝參數(shù)和物料屬性）主要考察的質(zhì)量屬性選擇理由干粉混合1、原輔料粒徑

2、混合速度和時(shí)間

3、混合物的填充體積

4、混合順序

1、混合均勻度

2、混粉含量混粉的含量和混合均勻度，可能影響到制劑的含量和含量均勻度。選擇

1、原輔料粒徑、2、混合速度和時(shí)間、3、填充體積、4、混合順序等可能影響到混合均勻度和混粉含量的工藝因素濕法制粒

1、攪拌速度

2、切刀速度

3、制粒時(shí)間

4、潤(rùn)濕劑量

5、潤(rùn)濕劑加入方式

6、濕整粒篩目

1、顆粒的粒度

2、顆粒的流動(dòng)性

3、顆粒的堆密度

4、不同壓片壓力下的片劑的硬度、脆碎度。

5、片重差異

6、片劑的含量、含量均勻度

7、片劑的溶出度顆粒的質(zhì)量屬性直接影響到片劑的質(zhì)量屬性。本步驟中所列的濕法制粒相關(guān)工藝參數(shù)可能對(duì)顆粒的質(zhì)量屬性有很大的影響，并因此影響到片劑的質(zhì)量屬性。通過(guò)這些工藝研究，了解顆粒質(zhì)量屬性是否以及如何影響片劑質(zhì)量屬性，以及濕法制粒的工藝因素如何影響顆粒質(zhì)量屬性干燥整粒

1、干燥溫度

2、干燥時(shí)間

3、鼓風(fēng)強(qiáng)度

1、顆粒水分

2、有關(guān)物質(zhì)

3、顆粒的粒度、流動(dòng)性、堆密度

4、不同壓片壓力下的片劑的硬度、脆碎度。

5、片重差異

6、片劑的含量、含量均勻度

7、片劑的溶出度同前一步驟，顆粒的質(zhì)量屬性（粒度、堆密度、流動(dòng)性、水分、有關(guān)物質(zhì)）直接影響到片劑的質(zhì)量屬性。本步驟所列干燥整粒的工藝因素可能影響到這些顆粒的質(zhì)量屬性，進(jìn)而影響到片劑的質(zhì)量屬性，通過(guò)研究，了解干燥整粒的工藝因素對(duì)顆粒的影響，以及進(jìn)一步過(guò)渡到對(duì)片劑的影響。總混潤(rùn)滑

1、總混時(shí)間

2、潤(rùn)滑強(qiáng)度

1、片劑硬度、脆碎度

2、片劑溶出及溶出均一性顆粒潤(rùn)滑過(guò)度經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致片劑的可壓性變化，影響硬度和脆碎。另外可能對(duì)溶出度造成一定的影響，因此考察本步驟中所列工藝因素對(duì)片劑相關(guān)質(zhì)量屬性的影響。壓片

1、壓片壓力

2、壓片速度

3、顆粒質(zhì)量屬性

1、片劑外觀

2、片重差異

3、硬度、脆碎度

4、溶出度在若干批次片劑的工藝過(guò)程中，壓片工藝時(shí)，自然需要考察該步驟重點(diǎn)工藝因素，包括顆粒質(zhì)量屬性、壓力和壓片速度等對(duì)片劑的質(zhì)量屬性影響。所選擇的片的質(zhì)量屬性均是可能受到該步驟工藝因素變化影響較大或可直接反應(yīng)其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否符合目標(biāo)要求的指標(biāo)，如片重差異等。

第二篇：仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)專(zhuān)題培訓(xùn)總結(jié)

仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)專(zhuān)題培訓(xùn)總結(jié)

鄭鵬博

二〇一六年一月二十五日

參加2016年1月23日至24日由陜西藥學(xué)會(huì)及藥檢所組織的《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)專(zhuān)題》聘請(qǐng)國(guó)內(nèi)專(zhuān)家謝沐風(fēng)、陳悅、涂家生等就當(dāng)下最熱門(mén)仿制藥一致性評(píng)價(jià)內(nèi)容進(jìn)行講讀，兩天的培訓(xùn)隊(duì)仿制藥一致性工作開(kāi)展及政策要求有了一定認(rèn)識(shí)，為下一步藥廠(chǎng)與科研對(duì)產(chǎn)品工作開(kāi)展有了較好的前期接入基礎(chǔ)。現(xiàn)對(duì)培訓(xùn)內(nèi)容總結(jié)如下：

仿制藥評(píng)價(jià)工作內(nèi)容：

仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評(píng)審批。

全面提高仿制藥質(zhì)量，對(duì)2007年注冊(cè)管理辦法前批準(zhǔn)的仿制藥，國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底之前完成一致性評(píng)價(jià)，屆時(shí)沒(méi)有通過(guò)評(píng)價(jià)的，注銷(xiāo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。對(duì)2007年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和2007年以后批準(zhǔn)上市的仿制藥品，自首家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，其他生產(chǎn)企業(yè)相同品種在3年內(nèi)仍未通過(guò)評(píng)價(jià)的，注銷(xiāo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)下一步工作：國(guó)家提倡體內(nèi)，更鼓勵(lì)體外，因?yàn)轶w外簡(jiǎn)單，節(jié)約，采用分步走，先體外，溶出曲線(xiàn)、雜質(zhì)特征、API晶形、輔料等；后體內(nèi)：BE和大臨床。強(qiáng)調(diào)企業(yè)為主體，按照仿制藥的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制，實(shí)行最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，最嚴(yán)格的監(jiān)管，最嚴(yán)厲的處罰，最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)。

目前國(guó)家尚無(wú)具體詳細(xì)的分步實(shí)施細(xì)則，有望下一步推出。

（1）紡織藥品的BSC分類(lèi),確定一致性評(píng)價(jià)實(shí)施要求包括BE豁免；（2）參比制劑目錄的確定

來(lái)源進(jìn)口原研且上市；原研不生產(chǎn)，遴選歐盟或日本等上市產(chǎn)品或國(guó)際公認(rèn)品牌；地產(chǎn)化知名品牌；從國(guó)內(nèi)企業(yè)中樹(shù)立標(biāo)桿。

國(guó)家指定；行業(yè)協(xié)會(huì)組織同品種企業(yè)提出選擇參比制劑意見(jiàn)；企業(yè)自行選擇并備案等方式尚無(wú)明確。

參比制劑的購(gòu)買(mǎi)是統(tǒng)一一次性進(jìn)口，還是企業(yè)自行購(gòu)置。（3）組織實(shí)施參比制劑體外溶出曲線(xiàn)的研究，避免各藥廠(chǎng)（4）各品種分布實(shí)施的安排

（5）對(duì)改劑型、換酸根、改劑量等仿制藥無(wú)參比制劑，如何做，有待實(shí)施細(xì)則出臺(tái)。允許企業(yè)采用體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評(píng)價(jià)。

制藥企業(yè)目前的應(yīng)對(duì)：

國(guó)家出臺(tái)政策，再尚無(wú)具體細(xì)則，組織研討時(shí)，企業(yè)如何能走在前列按期通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，尚需要盡快組織實(shí)施。

1、按照品種目錄確定自身開(kāi)展評(píng)價(jià)的品種；

2、明確評(píng)價(jià)品種的分類(lèi)及國(guó)家分階段實(shí)施的時(shí)限；

3、確定產(chǎn)品的參比制劑，開(kāi)展前期參比制劑研究；

4、進(jìn)行對(duì)比研究，5、如需調(diào)整工藝處方，展開(kāi)藥劑工作，按照補(bǔ)充申請(qǐng)準(zhǔn)備申報(bào)。

6、完成一致性體外評(píng)價(jià)工作

7、按期申報(bào)資料

8、迎接檢查

9、進(jìn)行BE備案

10、通過(guò)評(píng)價(jià)，嚴(yán)格規(guī)范生產(chǎn)。其他

1、應(yīng)展開(kāi)對(duì)原料的研究，對(duì)于難溶性藥物的口服固體制劑，晶形不同導(dǎo)致的溶解度差異，對(duì)溶出特性產(chǎn)生影響；不同粒度對(duì)溶出曲線(xiàn)的區(qū)分；對(duì)其引濕性、松密度、振實(shí)密度、真密度、粒徑、粒度、熔點(diǎn)、水溶性等應(yīng)做詳細(xì)的研究。關(guān)注主成分，晶形、晶格、粒徑、粒度分布、固有溶出速率

對(duì)輔料影響溶出曲線(xiàn)也應(yīng)進(jìn)行分析研究。

2、確保仿制藥再任何體內(nèi)環(huán)境下即PH值寬范圍下都有一定的崩解，溶出，即對(duì)任何人均有較高的生物利用度，應(yīng)前期評(píng)估（濾膜、溶解度和穩(wěn)定性研究、介質(zhì)、體積、設(shè)備、方法、脫氣、轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間點(diǎn)、取樣、樣品處理等）、方法開(kāi)發(fā)、分析整理、自動(dòng)化、驗(yàn)證確定溶出度試驗(yàn)方法。

3、區(qū)分原研制劑的溶出曲線(xiàn)有區(qū)分力和體內(nèi)外相關(guān)性是最大的難題。應(yīng)進(jìn)行仿制藥與原研制劑體外多介質(zhì)中溶出行為比較，確保生物利用度等效。原研制劑應(yīng)進(jìn)行三批，考察其批波動(dòng)等。

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加200轉(zhuǎn)比較研究，防止劑量?jī)A斜，美國(guó)增加有機(jī)溶劑測(cè)定對(duì)比，4、BE不是金標(biāo)準(zhǔn)

因BE試驗(yàn)的是年輕男性，是人體最佳狀態(tài)，有其局限性，通過(guò)BE試驗(yàn)部分仿制藥與原研制劑臨床療效仍然有差距，原研制劑經(jīng)臨床大量患者驗(yàn)證。體外溶出試驗(yàn)均能夠具有相似的溶出曲線(xiàn)，大多數(shù)藥物生物等效，因BE試驗(yàn)昂貴，不可能試驗(yàn)一個(gè)處方，就進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)，因此應(yīng)進(jìn)行體外多條溶出曲線(xiàn)的相同研究，確保BE的成功率。

緩釋制劑的機(jī)理與原研藥品不同，則無(wú)需強(qiáng)求體外溶出行為一致，只能通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人體預(yù)BE試驗(yàn)驗(yàn)證處方工藝的合理性。日本不允許仿制藥緩釋制劑機(jī)理不同。

5、溶出儀應(yīng)能夠通過(guò)機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證，每6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)。

6、關(guān)于藥品的不良反應(yīng)：

WHO很早就指出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥原則，蓋因“是藥三分毒”，藥物是把雙刃劍，即有七分優(yōu)點(diǎn)，三分缺點(diǎn)，口服因由屏障保護(hù)，安全性較高；輸液直接進(jìn)入血液循環(huán)，人體內(nèi)千變?nèi)f化，其發(fā)生概率很小，但在國(guó)民普及輸液下，概率提高；給藥不良事件與劑量、給藥方案、療程、總劑量、其他基礎(chǔ)特征如腎功能狀態(tài)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征如年齡性別種族等、伴隨用藥、藥物濃度，基本與主成分和個(gè)體體質(zhì)差異相關(guān)，與雜質(zhì)無(wú)關(guān)。

第三篇：我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)中關(guān)于評(píng)價(jià)方法的選擇

目錄

1.引言...................................................………………………………………………………1 2.生物等效性試驗(yàn)……………………………………………………………………………………2 2.1什么是生物等效性試驗(yàn)……………………………………………………………………2 2.2我國(guó)仿制藥生物等效性試驗(yàn)所面臨的問(wèn)題……………………………………2 2.2.1參比制劑難以尋找…………………………………………………………………………2 2.2.2獲得參比制劑困難…………………………………………………………………………2 2.2.3臨床基地資源短缺…………………………………………………………………………2 2.3我國(guó)生物等效性試驗(yàn)所處問(wèn)題的解決方案……………………………………3 3.體外溶出度試驗(yàn)……………………………………………………………………………………3 3.1體外溶出度試驗(yàn)含義…………………………………………………………………………3 3.2我國(guó)體外溶出度試驗(yàn)現(xiàn)狀…………………………………………………………………4 3.2.1溶出媒介單一…………………………………………………………………………………4 3.2.2參比目錄不健全………………………………………………………………………………4 3.3對(duì)我國(guó)體外溶出度試驗(yàn)現(xiàn)狀的改善建議…………………………………………4 4.對(duì)國(guó)外藥品一致性評(píng)價(jià)方法分析…………………………………………………………4 4.1美國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的方法…………………………………………………………4 4.1.1以生物等效性評(píng)價(jià)為主……………………………………………………………………4 4.1.2生物等效性豁免理念………………………………………………………………………5 4.1.3更加重視體外溶出度試驗(yàn)………………………………………………………………5 4.2日本仿制藥一致性評(píng)價(jià)的方法…………………………………………………………5 4.2.1采用體外溶出度試驗(yàn)代替體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)…………………………5 5.仿制藥一致性評(píng)價(jià)中兩種評(píng)價(jià)方法的聯(lián)系…………………………………………5 5.1體外溶出度試驗(yàn)一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況下一致…………5 5.2體外溶出度不一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況不一致………………6 5.3體外溶出度試驗(yàn)與BE試驗(yàn)兩種評(píng)價(jià)方法相輔相成………………………6 5.4仿制藥一致性評(píng)價(jià)兩種方法的內(nèi)在聯(lián)系…………………………………………6 6.我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的選擇………………………………………………………………7 7.結(jié)束語(yǔ)………………………………………………………………………………………………………7 參考文獻(xiàn)………………………………………………………………………………………………………8

我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)中關(guān)于評(píng)價(jià)方法的選擇問(wèn)題

許國(guó)瑞

【摘 要】2016年03月05日，國(guó)務(wù)院發(fā)布開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)，為我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)提出政策導(dǎo)向。本文從仿制藥一致性評(píng)價(jià)方法出發(fā)，通過(guò)介紹我國(guó)對(duì)一致性評(píng)價(jià)方法選擇的困境，國(guó)外一致性評(píng)價(jià)方法的選擇以及兩種評(píng)價(jià)方法的內(nèi)在聯(lián)系，為我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)選擇合理的評(píng)價(jià)方法提出建議。【關(guān)鍵詞】仿制藥一致性評(píng)價(jià)；評(píng)價(jià)方法；生物等效性；溶出度

Generics consistency evaluation in our country about the choice of evaluation method

[Abstract] March 05, 2016, promulgated by the state council to carry out the quality of generic drugs and curative effect of consistency evaluation opinions, put forward policy guidance for generics consistency evaluation in our country.This article embarks from the generic consistency evaluation method, through the introduction of the plight of consistency evaluation method in our country, foreign consistency, the selection of evaluation methods, two methods of evaluation of inner link, for our country to generics consistency evaluation to choose reasonable evaluation methods are also proposed.【Key words 】 generics consistency evaluation;Evaluation method;Bioequivalence.dissolution 1.引言

2012年1月20日，國(guó)務(wù)院下發(fā)的《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中首次明確提出將開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作。將對(duì)2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。[1]2012年11月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)公布了《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案(征求意見(jiàn)稿)》，2013年2月正式推出《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案》，旨在通過(guò)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，促進(jìn)我國(guó)仿制藥整體水平的提升。2016年3月05號(hào)發(fā)布的《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》中明確提出國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)，其中需開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評(píng)價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊(cè)。目前，我國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品有1.6萬(wàn)件，藥品批準(zhǔn)文號(hào)18.7萬(wàn)個(gè)，化學(xué)藥品0.7萬(wàn)種，批準(zhǔn)文號(hào)12.1萬(wàn)個(gè)。[11]這些藥物中的絕大多數(shù)是仿制藥，但總體質(zhì)量比原研藥相差很大，這就使得仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作刻不容緩。對(duì)仿制藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)，通行的做法是：要求仿制藥必須與原研藥進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比和生物等效性研究。主要評(píng)價(jià)方法是體外溶出度試驗(yàn)和體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。[2] 藥品一致性評(píng)價(jià)應(yīng)合理選用評(píng)價(jià)方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。符合豁免生物等效性試驗(yàn)原則的品種，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，具體品種名單由食品藥品監(jiān)管總局另行公布。

2.生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）2.1什么是生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）

生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）是仿制藥一致性評(píng)價(jià)中重要的方法，是反映仿制制劑與參比制劑生物等效程度的藥物制劑質(zhì)量控制研究項(xiàng)目，它以生物利用度研究為基礎(chǔ)，可以間接預(yù)測(cè)藥物制劑的臨床治療效果。

生物等效性試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)，試驗(yàn)對(duì)象為健康男性。

生物等效性試驗(yàn)的目的都是通過(guò)測(cè)定血藥濃度的方法，來(lái)比較不同的制劑對(duì)藥物吸收的影響，以及藥物不同制劑之間的差異，以此來(lái)推測(cè)其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。

2.2我國(guó)仿制藥生物等效性試驗(yàn)所面臨的問(wèn)題 2.2.1參比制劑難以尋找。

參比制劑對(duì)于生物等效性試驗(yàn)非常關(guān)鍵。2007年之前國(guó)家基本藥物目錄中涉及參比的固體制劑約300個(gè)品種，17897個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。但是現(xiàn)在能夠按基本方法找到參比制劑的品種最多只占有百分之二十。[13]按照美國(guó)仿制藥定義與FDA橙皮書(shū)中認(rèn)定參比藥品基本原則，仿制藥與參比藥品必須具有相同的活性成分、給藥途徑、規(guī)格、劑型、說(shuō)明書(shū)。2007年之前申報(bào)的新藥幾乎未做過(guò)嚴(yán)格的生物等效性試驗(yàn)，所以現(xiàn)在想要往回找參比制劑的時(shí)候，是很難找到原來(lái)的參比制劑在哪里。

2.2.2獲得參比制劑困難。

對(duì)于目前來(lái)說(shuō)，盡管我們找到了參比制劑，但是如何獲得參比制劑也時(shí)刻困擾著各個(gè)醫(yī)藥企業(yè)。一方面來(lái)說(shuō)，有的原研藥早就已經(jīng)退出藥品市場(chǎng)，已經(jīng)幾乎找不到原研藥，或者很多都被仿制藥取代，但是取代的仿制藥是否可以作為參比制劑，現(xiàn)在還沒(méi)有官方說(shuō)明，政府也沒(méi)給出合適的解決方案。另一方面，如果其原研藥沒(méi)有在國(guó)內(nèi)上市，參比藥品就要從國(guó)外購(gòu)買(mǎi)，這里就涉及一次性進(jìn)口藥品審批。目前，我國(guó)一次性進(jìn)口藥品審批有嚴(yán)格的程序和要求，其中一項(xiàng)就是要求提供檢測(cè)報(bào)告。而由于國(guó)外處方藥監(jiān)管極為嚴(yán)格，國(guó)內(nèi)企業(yè)購(gòu)買(mǎi)參比藥品的渠道一般是藥店和診所，這些機(jī)構(gòu)沒(méi)有出具檢測(cè)報(bào)告的能力和義務(wù)，企業(yè)根本拿不到報(bào)告。[13]另外，原研企業(yè)并不愿意提供參比藥品，因?yàn)橐恢滦栽u(píng)價(jià)完成后，隨之而來(lái)的可能就是市場(chǎng)互換。

2.2．3臨床基地資源短缺。

CFDA公告《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查情況的公告》（2015年第172號(hào)）涉及到承接人體生物等效性試驗(yàn)和一期臨床試驗(yàn)的82家機(jī)構(gòu)。經(jīng)調(diào)研，只有53家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)表示可以承擔(dān)BE/一期臨床試驗(yàn)。正是因?yàn)橘Y源有限，目前有消息稱(chēng)，BE臨床價(jià)格已經(jīng)從過(guò)去的幾千元跳漲到5萬(wàn)元，并還在飆升中。同時(shí)，在前期臨床數(shù)據(jù)核查風(fēng)聲鶴唳的背景下，臨床基地對(duì)一致性評(píng)價(jià)反應(yīng)冷淡。[13] 2.3 我國(guó)生物等效性試驗(yàn)所處問(wèn)題的解決方案

2.3.1我國(guó)應(yīng)盡快確定參比制劑目錄，唯有確定了參比制劑才能評(píng)價(jià)該藥品與誰(shuí)相一致。按照完成一批，確定一批的原則，不斷完善我國(guó)仿制藥參比制劑目錄。參比制劑最好使用國(guó)外原研藥，必要時(shí)也可以選擇經(jīng)評(píng)估的國(guó)內(nèi)標(biāo)桿產(chǎn)品。當(dāng)參比制劑難以確定時(shí)，企業(yè)可以將相關(guān)情況和建議報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，經(jīng)征詢(xún)專(zhuān)家意見(jiàn)后審核確定，或者由行業(yè)協(xié)會(huì)提出和總局推薦的參比制劑，經(jīng)征詢(xún)專(zhuān)家意見(jiàn)后審核確定。

2.3.2企業(yè)確定參比制劑后在向國(guó)外購(gòu)買(mǎi)參比藥品。3月10日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局起草了《關(guān)于藥物研制過(guò)程中所需對(duì)照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事項(xiàng)的公告(征求意見(jiàn)稿)》征求意見(jiàn)稿》明確其適用范圍是：已在中國(guó)境外上市但尚未在中國(guó)境內(nèi)批準(zhǔn)上市的藥品，并用于在中國(guó)境內(nèi)藥品注冊(cè)相關(guān)研究中用于對(duì)照藥品的藥品和仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究中用于對(duì)照藥品的化學(xué)藥品。申報(bào)的流程為：申請(qǐng)人按要求準(zhǔn)備申請(qǐng)資料，向各省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)提出一次性進(jìn)口申請(qǐng)。各省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)申請(qǐng)人提出的申請(qǐng)進(jìn)行審核，并出具審核意見(jiàn)表。但《征求意見(jiàn)稿》對(duì)一次性進(jìn)口藥品的使用提出了特別的要求：若申請(qǐng)用于開(kāi)展藥學(xué)研究、非臨床研究的對(duì)照藥品，申請(qǐng)人須承諾所進(jìn)口藥品不得用于臨床。申請(qǐng)人及實(shí)際使用者應(yīng)負(fù)責(zé)對(duì)照藥品的監(jiān)督使用，并承擔(dān)使用過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)的防范和處理。

2．3.3要以企業(yè)為主體，政府主導(dǎo)對(duì)臨床基地的擴(kuò)大，加大投資力度，建立可以承接人體生物等效性試驗(yàn)的臨床機(jī)構(gòu)。合理分配臨床基地資源，調(diào)動(dòng)臨床基地的積極性，嚴(yán)格監(jiān)管臨床試驗(yàn)作假，確保生物等效性試驗(yàn)的真實(shí)性。

3.體外溶出度試驗(yàn) 3.1體外溶出度試驗(yàn)的含義

溶出度是指在規(guī)定的條件下，藥物活性成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速率與程度，它作為口服固體制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的一個(gè)重要指標(biāo)。而溶出度試驗(yàn)是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測(cè)方法。自1967藥典中收載，現(xiàn)行的《中國(guó)藥典》藥品質(zhì)量控制來(lái)說(shuō)，體外溶出度試驗(yàn)主要有兩個(gè)作用：一是作為藥品質(zhì)量控制手段，二是制定藥品標(biāo)準(zhǔn)。崩解度合格的同一制劑的不同產(chǎn)品，藥物溶出度的不同將嚴(yán)重影響藥物的生物利用度，因此溶出度試驗(yàn)被列為質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。[12] 3.2我國(guó)體外溶出試驗(yàn)現(xiàn)狀 3.2.1溶出媒介單一。

目前，我國(guó)仿制藥申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只要求提供在一種溶媒下的溶出度數(shù)據(jù)即可，但在實(shí)際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯(lián)合用藥和年老體弱者，其胃腸道環(huán)境、蠕動(dòng)等與健康者具有很大的不同。[3]如只研究藥品在單一溶媒下的溶出度，只能保證該藥品在特定人群胃腸道中的溶出和吸收，并不能保證在各種人群中都能溶出和吸收，也就無(wú)法保證對(duì)所有人群都有療效。

3.2.2 參比目錄不健全。

早期的仿制藥研究中，由于對(duì)溶出度試驗(yàn)及溶出曲線(xiàn)比較的重要性認(rèn)識(shí)不足，沒(méi)有建立系統(tǒng)的參比目錄，沒(méi)有對(duì)上市藥品建立溶出曲線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，從而造成藥品體外溶出度曲線(xiàn)無(wú)從對(duì)比，也就起不到評(píng)價(jià)藥品一致性的作用。

3.3 對(duì)我國(guó)體外溶出度試驗(yàn)現(xiàn)狀的改善建議

3.3.1 采用制劑在4 種不同溶出介質(zhì)下的溶出曲線(xiàn)的比較來(lái)評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性。

3.3.2建立仿制藥參比制劑目錄。

組織專(zhuān)家對(duì)已完成一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)數(shù)據(jù)進(jìn)行審評(píng)，確定我國(guó)仿制藥參比制劑目錄。按照完成一批，確定一批的原則，不斷完善我國(guó)仿制藥參比制劑目錄。建立上市藥品溶出曲線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。以企業(yè)申報(bào)資料為基礎(chǔ)，建立我國(guó)上市藥品溶出曲線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)外公布，作為檢查藥品質(zhì)量的依據(jù)。[5]

4.對(duì)國(guó)外藥品一致性評(píng)價(jià)方法分析

4.1 美國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的方法

美國(guó)仿制藥的評(píng)價(jià)，隨著技術(shù)評(píng)價(jià)體系和注冊(cè)審批體系的不斷完善而不斷進(jìn)步。

4.1.1 以生物等效性評(píng)價(jià)為主。

1984 年美國(guó)政府簽署的《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專(zhuān)利期補(bǔ)償法》，即《Hatch-Waxman 法案》。在該法案中，美國(guó)將之前仿制藥申報(bào)中不合理的要求刪除，規(guī)定仿制藥可以采用以原 研藥為參比進(jìn)行的生物等效性研究而不再進(jìn)行重復(fù)的臨床安全性和有效性的研究，從而對(duì)仿制藥的申請(qǐng)進(jìn)行了科學(xué)的簡(jiǎn)化。[6]

4.1.2 生物等效性豁免理念。盡管相對(duì)于臨床試驗(yàn)而言，生物等效性研究已經(jīng)具有相當(dāng)?shù)暮?jiǎn)化，但是還有需要投入大量的人力物力財(cái)力，限制了仿制藥的發(fā)展。因此，F(xiàn)DA 基于生物藥劑分類(lèi)系統(tǒng)提出了口服制劑生物等效豁免的理念。在FDA 頒布的指導(dǎo)原則中指出，當(dāng)口服固體速釋制劑滿(mǎn)足以下條件時(shí)可以提出生物等效性豁免: 制劑有效成分屬于高溶解性、高滲透性;且與參比制劑比較，受試制劑在pH（1.2，4.5，6.8）的3 種不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)均達(dá)到相似性要求。[6]

4.1.3 更加重視體外溶出度試驗(yàn)。

美國(guó)于2004年1 月起，推出了“固體制劑溶出曲線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)”。其中，詳細(xì)羅列了溶出度試驗(yàn)各參數(shù)以及取樣時(shí)間點(diǎn)，與日本的做法相似。不同于日本規(guī)定4 條曲線(xiàn)的方法，美國(guó)僅選取了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的溶出試驗(yàn)條件下的一條溶出曲線(xiàn)。同時(shí)，F(xiàn)DA 也有一系列的相關(guān)指導(dǎo)原則分別對(duì)不同類(lèi)型制劑、工藝放大、工藝變更等詳細(xì)規(guī)定了溶出曲線(xiàn)的要求。由此可以看出，溶出曲線(xiàn)的研究在口服固體制劑質(zhì)量控制研究中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。

4.2 日本仿制藥一致性評(píng)價(jià)的方法

1998 年日本推出了名為“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程，以厚生勞動(dòng)省為主導(dǎo)，由醫(yī)藥品醫(yī)療器械管理局PMDA)組織，國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所負(fù)責(zé)實(shí)施。

4.2.1采用體外溶出度試驗(yàn)來(lái)代替體內(nèi)的生物等效性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

采用制劑在4 種不同溶出介質(zhì)(pH 1.2，4.0，6.8 的溶出介質(zhì)和水)下的溶出曲線(xiàn)的比較來(lái)評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性。，日本厚生勞動(dòng)省制定了《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》(即日本橙皮書(shū))，公布藥品的有效活性成分、理化性質(zhì)、制劑類(lèi)型與規(guī)格、藥品生產(chǎn)廠(chǎng)家、溶出試驗(yàn)參數(shù)、溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、4 條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線(xiàn)特征等。[10]

5.仿制藥一致性評(píng)價(jià)中兩種評(píng)價(jià)方法的關(guān)系

5.1 體外溶出度試驗(yàn)一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況下一致，即BE試驗(yàn)成功率高

當(dāng)仿制藥體外多條溶出曲線(xiàn)均與原研藥一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率將高達(dá)90％。[7]這一比對(duì)要求，已在各國(guó)的仿制藥BE 試驗(yàn)指導(dǎo)原則中均予以明確。即在進(jìn)行BE 試驗(yàn)前，需進(jìn)行詳盡的體外溶出比對(duì)研究，唯有如此才能最大限度地提高BE 試驗(yàn)的成功率。如果仿制藥體外多條溶出曲線(xiàn)均與原研藥一致，可基本上判定兩者內(nèi)在品質(zhì)一致，體內(nèi)生物利用度一致、臨床療效也基本一致。5.2 體外溶出度不一致，則體內(nèi)生物等效性多數(shù)情況不一致，即BE 試驗(yàn)成功率低

如果研制的仿制藥體外多條溶出曲線(xiàn)與原研藥均相差甚遠(yuǎn)，則兩者體內(nèi)生物利用度不一 致的概率也將高達(dá)90％，BE 試驗(yàn)的失敗率極高。如僅一條曲線(xiàn)不一致，日本《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》明確規(guī)定，必須針對(duì)性選取相應(yīng)受試者(如胃酸缺乏的年輕人)用于BE 試驗(yàn)，以模擬臨床患者中的此類(lèi)人群，該規(guī)定十分具有科學(xué)性與客觀性。那么在用于質(zhì)量評(píng)價(jià)中，以此類(lèi)推，如多條曲線(xiàn)均不一致，體內(nèi)生物利用度極有可能不一致，臨床療效也必將有差異。如僅一條曲線(xiàn)不一致，則可猜測(cè)在該pH 的患者體內(nèi)生物利用度會(huì)有差異，對(duì)于此類(lèi)患者的臨床療效也會(huì)有差異。[8]

5.3 體外溶出度試驗(yàn)與BE試驗(yàn)兩種評(píng)價(jià)方法相輔相成

為彌補(bǔ)BE 試驗(yàn)的缺陷，現(xiàn)階段只有通過(guò)對(duì)體外溶出度的嚴(yán)格要求，才能盡可能增加仿制藥在年老患者、體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)獲得較高生物利用度的概率。只有體內(nèi)外結(jié)合，才能促使仿制藥研發(fā)不斷深入、質(zhì)量不斷提升。體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越全面、多角度、多層次，仿制藥內(nèi)在品質(zhì)才能無(wú)限趨近于原研藥，這就是采用該手段進(jìn)行口服固體制劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的科學(xué)性與可行性。

5.4仿制藥一致性評(píng)價(jià)兩種指標(biāo)的內(nèi)在聯(lián)系

當(dāng)仿制藥體外多條溶出曲線(xiàn)均與原研藥一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率將高達(dá)90％。這一比對(duì)要求，已在各國(guó)的仿制藥BE 試驗(yàn)指導(dǎo)原則中均予以明確。即在進(jìn)行BE 試驗(yàn)前，需進(jìn)行詳盡的體外溶出比對(duì)研究，這樣才能最大限度地提高BE 試驗(yàn)的成功的成功率。如仿制藥體外多條溶出曲線(xiàn)均與原研藥一致，可基本上判定兩者內(nèi)在品質(zhì)一致，體內(nèi)生物利用度一致。[7]所以，只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、全面、多角度、多層次，就越可使仿制藥內(nèi)在品質(zhì)趨近于原研藥。[8]所以說(shuō)溶出度試驗(yàn)是仿制藥一致性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，為其建立了一道技術(shù)上的高標(biāo)準(zhǔn)。[9]只有通過(guò)對(duì)體外溶出度的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率，這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了生物等效性試驗(yàn)的局限與不足。BE試驗(yàn)應(yīng)建立在體外溶出度試驗(yàn)之上，一方面可以提高BE試驗(yàn)的成功率，另一方面又很好的反映了體外溶出度試驗(yàn)的必要性與科學(xué)性。這兩項(xiàng)指標(biāo)的一致性評(píng)價(jià)聯(lián)系密切，互相支持驗(yàn)證。

6.我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)方法的選擇

6.1 《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》政策指導(dǎo)

我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)應(yīng)合理選用評(píng)價(jià)方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。符合豁免生物等效性試驗(yàn)原則的品種，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，具體品種名單由食品藥品監(jiān)管總局另行公布。開(kāi)展體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)仿制藥生物等效性試驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定組織實(shí)施。無(wú)參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)。[14]

6.2我國(guó)現(xiàn)階段仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作取得了很大的進(jìn)展，但還有很大的問(wèn)題。在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)上難以平衡。要想從根本上解決長(zhǎng)期束縛我國(guó)制藥行業(yè)的“多、小、散、亂”的問(wèn)題，就應(yīng)該首先將溶出度試驗(yàn)作為仿制藥一致性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，作為一道高標(biāo)準(zhǔn)的門(mén)檻，然后再進(jìn)行BE試驗(yàn)的一致性評(píng)價(jià)，兩者相互結(jié)合，可以更加科學(xué)有效地提高仿制藥一致性評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。

7.結(jié)束語(yǔ)

仿制藥一致性評(píng)價(jià)對(duì)于我國(guó)而言，異常重要。這不僅僅是我國(guó)藥品質(zhì)量的保證，更是我國(guó)實(shí)現(xiàn)中國(guó)夢(mèng)的必經(jīng)之路。而仿制藥一致性評(píng)價(jià)的方法如何選擇更是值得我們探究。國(guó)外的評(píng)價(jià)方法側(cè)重點(diǎn)有所不同，我們從中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，深入分析了解，結(jié)合我國(guó)現(xiàn)階段仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的逐步展開(kāi)，選擇更加適合我國(guó)的評(píng)價(jià)方法與評(píng)價(jià)策略。要以公司為主體，調(diào)動(dòng)醫(yī)藥企業(yè)的積極性，主動(dòng)開(kāi)展工作;政府給以政策上的解讀和程序上的幫助，為企業(yè)鋪?lái)樀缆贰Ｖ挥羞@樣的齊心協(xié)力，我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)才能順利的展開(kāi)，我國(guó)藥品質(zhì)量才能有所保障，國(guó)民的用藥安全問(wèn)題才能得以解決。

參考文獻(xiàn)：

[1]許鳴鏑，牛劍釗，張啟明.仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)各部門(mén)職責(zé)中國(guó)藥事2014年第28卷第6期

[2]郁慶華謝冉行.開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的探討醫(yī)藥論壇：2014-02-18

[3]郁慶華.我國(guó)仿制藥與原研藥的一致性評(píng)價(jià)上海醫(yī)藥2013年第34卷第5期（3月上）

[4]許明哲，牛劍釗，陳華，林蘭.淺談仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)過(guò)程管理的原則及政策依托ChineseJournalofNewDrugs2013，22(21)

[5]鄭潔，陳玉文.日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程對(duì)我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的借鑒2014年9月20日第23卷第18期

[6]林蘭，牛劍釗，許明哲,楊化新.國(guó)外仿制藥一致性評(píng)價(jià)比較分析

ChineseJournalofNewDrugs2013，22(21)

[7]謝沐風(fēng).解讀“口服固體制劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)手段——多條溶出曲線(xiàn)”ChineseJournalofPharmaceuticals2013,44(4)

[8]謝沐風(fēng).對(duì)“口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)技術(shù)手段——多條溶出曲線(xiàn)”的理解2013，Vol.30，No.2

[9]謝沐風(fēng)，張啟明，陳潔，田頌九.國(guó)外藥政部門(mén)采用溶出曲線(xiàn)評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)情況簡(jiǎn)介中國(guó)藥事2008年第22卷第3期

[10]宋春黎，牛劍釗，張啟明，許鳴鏑.日本藥品再評(píng)價(jià)制度介紹中國(guó)藥學(xué)雜志2014年6月第49卷第12期

[11]余珊珊，張正付，李正奇.仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)狀調(diào)查及對(duì)策

中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2015Jan20（1）[12]黃曉龍，雷繼峰.溶出度在藥品評(píng)價(jià)中的作用探討中國(guó)新藥雜志2015年第24卷第14期 [13]方劍春，仿制藥一致性評(píng)價(jià)進(jìn)入思辨期中國(guó)醫(yī)藥報(bào)2016年02月17日

[14]關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)中國(guó)政府網(wǎng)2016年03月05日

第四篇：剛剛!!CFDI發(fā)布仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查-企業(yè)指南

剛剛！CFDI發(fā)布仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查-企業(yè)指南

為規(guī)范仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，持續(xù)提高檢查工作質(zhì)量和效率，在原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)相關(guān)文件的框架下，核查中心組織起草了《企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)檢查要求》和《企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求》，現(xiàn)向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)。請(qǐng)于2018年5月3日前將有關(guān)意見(jiàn)或建議以電子郵件形式反饋至核查中心。

真誠(chéng)感謝一直以來(lái)對(duì)我中心工作的支持。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（暫）2018年4月2日

企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)檢查要求（草案）

一、前言

為保證開(kāi)展質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的質(zhì)量和效率，特制定本要求，本指南僅代表食品藥品審核查驗(yàn)中心目前對(duì)相關(guān)事宜的考慮，將根據(jù)CFDA對(duì)檢查工作的政策要求適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

本指南所提及的仿制藥具體指：化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前批準(zhǔn)上市的需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的仿制藥。

本指南所指的檢查要求主要包括：申請(qǐng)人在接受現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，需提前準(zhǔn)備的與產(chǎn)品注冊(cè)、研制現(xiàn)場(chǎng)相關(guān)的資料和人員要求。

二、資料要求

（一）首次會(huì)議企業(yè)匯報(bào)資料

首次會(huì)議需要生產(chǎn)企業(yè)以幻燈片的形式介紹如下內(nèi)容： 藥品研制基本情況（如屬委托，應(yīng)說(shuō)明被委托研究單位基本情況）。

研制所涉及的批次（含BE批）批量用途，研制批次（含BE批）生產(chǎn)的地址、生產(chǎn)線(xiàn)、時(shí)間地點(diǎn)、使用量和剩余量等。研制批次（含BE批）所用處方生產(chǎn)工藝、原輔料包裝材料來(lái)源及標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線(xiàn)（設(shè)備設(shè)施）、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含中間控制標(biāo)準(zhǔn)）等是否與已上市/擬上市商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的批次一致。

參比制劑的來(lái)源、采購(gòu)和使用情況。

藥品和參比制劑體外研究的對(duì)比研究情況，研究時(shí)間、批號(hào)和研究結(jié)果

藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（含穩(wěn)定性）研究情況。

（二）檢查時(shí)需事先準(zhǔn)備的文件（盡可能提供原始文件）接受現(xiàn)場(chǎng)檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)全套注冊(cè)申報(bào)資料。

委托研究協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，如有。

參比制劑的來(lái)源及證明，如購(gòu)買(mǎi)發(fā)票、贈(zèng)送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。

藥品相關(guān)研究記錄，包括：* 處方工藝研究原始記錄，如有；* 樣品試制相關(guān)原始記錄；* 質(zhì)量研究相關(guān)原始記錄；* 體外評(píng)價(jià)及穩(wěn)定性研究的相關(guān)原始記錄；* 儀器設(shè)備使用記錄；* 紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。藥品檢驗(yàn)方法確認(rèn)或驗(yàn)證資料。穩(wěn)定性試驗(yàn)方案及報(bào)告。體外研究總結(jié)報(bào)告。溶出度儀的驗(yàn)證資料。

研究用的剩余樣品情況（不應(yīng)銷(xiāo)毀）。

三、人員要求

與藥物研制相關(guān)工作人員應(yīng)在崗配合檢查工作，包括： 藥品研制總負(fù)責(zé)人、關(guān)鍵試驗(yàn)項(xiàng)目研究負(fù)責(zé)人、研究人員、樣品試制、樣品檢驗(yàn)人員；

研究機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人和相關(guān)人員； 藥品注冊(cè)負(fù)責(zé)人；

熟悉檢測(cè)設(shè)備各項(xiàng)功能并具備系統(tǒng)管理權(quán)限的人員；5.原材料、樣品、參比制劑各類(lèi)原始記錄、檔案資料、票證憑據(jù)等的保管人員、財(cái)務(wù)人員。

企業(yè)任何人員不得拒絕、限制、拖延、逃避檢查。被核查機(jī)構(gòu)的相關(guān)人員就申報(bào)品種相關(guān)情況需配合現(xiàn)場(chǎng)檢查員的詢(xún)問(wèn)。必要時(shí)，協(xié)助現(xiàn)場(chǎng)檢查員對(duì)研制現(xiàn)場(chǎng)的場(chǎng)地、設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，必要時(shí)被核查機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人以及相關(guān)人員應(yīng)在檢查記錄和復(fù)制件上注明情況和簽字蓋章。

企業(yè)指南：質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求（草案）

一、前言

為保證開(kāi)展質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的質(zhì)量和效率，特制定本要求，本指南僅代表食品藥品審核查驗(yàn)中心目前對(duì)相關(guān)事宜的考慮，將根據(jù)CFDA對(duì)檢查工作的政策要求適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

本指南所提及的仿制藥具體指：化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前批準(zhǔn)上市的需開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的仿制藥。

本指南所指的檢查要求主要包括：申請(qǐng)人在接受現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，需提前準(zhǔn)備的與產(chǎn)品注冊(cè)、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理相關(guān)的資料和人員要求。

二、資料要求

（一）首次會(huì)議企業(yè)匯報(bào)資料

首次會(huì)議需要生產(chǎn)企業(yè)以幻燈片的形式介紹如下內(nèi)容： 藥品生產(chǎn)基本情況（如屬委托，應(yīng)說(shuō)明被委托生產(chǎn)單位基本情況）。

一致性評(píng)價(jià)工作所涉及的所有藥品生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）生產(chǎn)地址、生產(chǎn)線(xiàn)、批量、生產(chǎn)時(shí)間、地點(diǎn)、用量和剩余量等。

商業(yè)批生產(chǎn)線(xiàn)的設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其他品種共線(xiàn)生產(chǎn)情況及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果。

一致性評(píng)價(jià)所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）所用處方、生產(chǎn)工藝、原輔料、包裝材料來(lái)源及標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)線(xiàn)（設(shè)備設(shè)施）、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含中間控制標(biāo)準(zhǔn)）等是否與已上市/擬上市商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的批次一致。參比制劑的來(lái)源、采購(gòu)和使用情況。

產(chǎn)品和參比制劑體外研究的對(duì)比情況，時(shí)間、批號(hào)和結(jié)果。產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性指標(biāo)（含穩(wěn)定性）變化情況。檢查品種動(dòng)態(tài)生產(chǎn)安排情況。

質(zhì)量體系運(yùn)行情況：藥品GMP執(zhí)行情況，近三年藥品GMP檢查缺陷整改情況。

（二）檢查時(shí)需事先準(zhǔn)備的文件（盡可能提供原始文件）接受現(xiàn)場(chǎng)檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)全套注冊(cè)申報(bào)資料。

委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，如有。

參比制劑的來(lái)源及證明，如購(gòu)買(mǎi)發(fā)票、贈(zèng)送證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)、剩余樣品等。參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證。

藥品生產(chǎn)相關(guān)規(guī)程，包括：* 生產(chǎn)工藝規(guī)程；

* 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（產(chǎn)品相關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、原輔料取樣檢驗(yàn)操作規(guī)程）；* 原批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；* 空白批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)主記錄）。

一致性評(píng)價(jià)工作所涉及的所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批等）相關(guān)記錄，包括：* 批生產(chǎn)記錄；* 批檢驗(yàn)記錄；* 穩(wěn)定性試驗(yàn)記錄；* 儀器設(shè)備使用記錄；* 紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。

工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告，以及設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗(yàn)證情況。藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的供應(yīng)商檔案。藥品所有生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的物料臺(tái)賬及相關(guān)單據(jù)。

BE批的體外評(píng)價(jià)資料。溶出度儀的驗(yàn)證資料。

藥品所有生產(chǎn)批次的剩余樣品情況（不應(yīng)銷(xiāo)毀）。近三年產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告。

近3年該品種生產(chǎn)線(xiàn)接受境內(nèi)外檢查機(jī)構(gòu)檢查情況及整改資料。

三、人員要求

與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)工作人員應(yīng)在崗配合檢查工作，包括：

生產(chǎn)過(guò)程所涉及的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、質(zhì)量保證相關(guān)人員； 藥品注冊(cè)負(fù)責(zé)人；

熟悉檢測(cè)設(shè)備各項(xiàng)功能并具備系統(tǒng)管理權(quán)限的人員； 原材料、樣品、參比制劑各類(lèi)原始記錄、檔案資料、票證憑據(jù)等的保管人員、財(cái)務(wù)人員。

企業(yè)任何人員不得拒絕、限制、拖延、逃避檢查。被核查機(jī)構(gòu)的相關(guān)人員就申報(bào)品種相關(guān)情況需配合現(xiàn)場(chǎng)檢查員的詢(xún)問(wèn)。必要時(shí)，協(xié)助現(xiàn)場(chǎng)檢查員對(duì)研制現(xiàn)場(chǎng)的場(chǎng)地、設(shè)備、儀器以及相關(guān)文件、憑證和原始記錄等進(jìn)行照相或者復(fù)制，必要時(shí)被核查機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人以及相關(guān)人員應(yīng)在檢查記錄和復(fù)制件上注明情況和簽字蓋章。

第五篇：重慶市人民政府辦公廳關(guān)于推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的實(shí)施

重慶市人民政府辦公廳

關(guān)于推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的實(shí)施意見(jiàn)

渝府辦發(fā)〔2016〕278號(hào)

各區(qū)縣（自治縣）人民政府，市政府有關(guān)部門(mén)，有關(guān)單位：

為貫徹落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)），推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作（以下簡(jiǎn)稱(chēng)一致性評(píng)價(jià)），促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級(jí)，提升制藥行業(yè)整體水平，結(jié)合我市實(shí)際，經(jīng)市政府同意，提出如下實(shí)施意見(jiàn)。

一、總體目標(biāo)

全面貫徹落實(shí)國(guó)家有關(guān)要求，鼓勵(lì)和指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥科學(xué)規(guī)范開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，進(jìn)一步提升全市醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值，助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展。

二、工作措施

（一）強(qiáng)化培訓(xùn)，積極引導(dǎo)。深入開(kāi)展調(diào)研，及時(shí)掌握全市藥品生產(chǎn)企業(yè)一致性評(píng)價(jià)藥物品種動(dòng)態(tài)信息和培訓(xùn)需求，加大政策宣傳貫徹力度，提高企業(yè)積極性。根據(jù)一致性評(píng)價(jià)要求和技術(shù)指導(dǎo)原則，就研究方法制定、參比制劑遴選、臨床試驗(yàn)開(kāi)展等方面對(duì)企業(yè)開(kāi)展專(zhuān)題培訓(xùn)，確保企業(yè)依法依規(guī)開(kāi)展相關(guān)研究工作。積極支持藥品生產(chǎn)企業(yè)新建、擴(kuò)建或兼并重組，鼓勵(lì)企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新，引導(dǎo)企業(yè)有序有效開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作。（責(zé)任單位：市食品藥品監(jiān)管局）

（二）摸清底數(shù)，盤(pán)活存量。對(duì)一致性評(píng)價(jià)涉及的藥品生產(chǎn)企業(yè)和化學(xué)藥品口服固體制劑批準(zhǔn)文號(hào)進(jìn)行摸底，全面梳理企業(yè)放棄評(píng)價(jià)或擬轉(zhuǎn)讓的品種，在企業(yè)自愿的基礎(chǔ)上，利用市場(chǎng)機(jī)制進(jìn)行資源優(yōu)化配置。搭建藥物品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓平臺(tái)，引導(dǎo)有能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)其他企業(yè)放棄評(píng)價(jià)的品種開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)研究，促進(jìn)企業(yè)品種結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最大程度盤(pán)活存量。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市經(jīng)濟(jì)信息委）

（三）統(tǒng)籌資源，提升能力。積極統(tǒng)籌全市藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、第三X醫(yī)大學(xué)附屬醫(yī)院、高校、科研院所、第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)等資源，加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)設(shè)施、配套制度和實(shí)驗(yàn)室規(guī)范化建設(shè)，監(jiān)督指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室按照一致性評(píng)價(jià)的要求開(kāi)展試驗(yàn)，提升全市藥物臨床試驗(yàn)承接能力。指導(dǎo)和監(jiān)督藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，合理控制費(fèi)用，優(yōu)先滿(mǎn)足我市一致性評(píng)價(jià)工作需要。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計(jì)生委、市物價(jià)局、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

（四）建立通道，提高效率。完善一致性評(píng)價(jià)政策咨詢(xún)、技術(shù)支持和臨床試驗(yàn)服務(wù)工作機(jī)制，建立一致性評(píng)價(jià)工作“綠色通道”，統(tǒng)籌做好調(diào)研摸底、政策解答、技術(shù)指導(dǎo)等工作，優(yōu)化現(xiàn)場(chǎng)檢查、資料受理、資料匯總上報(bào)工作流程，快速辦理通過(guò)評(píng)價(jià)藥品的包裝標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)備案等補(bǔ)充申請(qǐng)。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計(jì)生委、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

（五）加強(qiáng)指導(dǎo)，協(xié)同攻關(guān)。以全市藥學(xué)和臨床領(lǐng)域的專(zhuān)家為基礎(chǔ)，組建一致性評(píng)價(jià)工作專(zhuān)家指導(dǎo)組。在全國(guó)范圍內(nèi)擴(kuò)充專(zhuān)家資源，為一致性評(píng)價(jià)涉及的技術(shù)問(wèn)題提供支持，力爭(zhēng)我市全國(guó)獨(dú)家、全市獨(dú)家或市場(chǎng)占有率大的重點(diǎn)藥物品種率先通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。鼓勵(lì)企業(yè)組建同品種同聯(lián)盟技術(shù)攻關(guān)，按照要求及時(shí)報(bào)送申報(bào)資料。（牽頭單位：市食品藥品監(jiān)管局；

配合單位：市衛(wèi)生計(jì)生委、市科委、市教委、第三X醫(yī)大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)）

三、實(shí)施步驟

（一）宣傳培訓(xùn)階段。通過(guò)培訓(xùn)會(huì)、座談會(huì)、網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)等多種形式對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作的政策、指導(dǎo)原則和技術(shù)要求進(jìn)行宣傳和培訓(xùn)。2017年2月底前完成集中宣傳和培訓(xùn)，并根據(jù)食品藥品監(jiān)管總局印發(fā)的有關(guān)文件開(kāi)展宣傳貫徹工作。結(jié)合企業(yè)實(shí)際需要，開(kāi)展針對(duì)性較強(qiáng)的專(zhuān)題培訓(xùn)。

（二）統(tǒng)籌推進(jìn)階段。引導(dǎo)和指導(dǎo)企業(yè)對(duì)2018年底前應(yīng)完成評(píng)價(jià)的藥物品種開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，加快啟動(dòng)其他藥物品種一致性評(píng)價(jià)工作。加強(qiáng)臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)設(shè)施、配套制度和實(shí)驗(yàn)室規(guī)范建設(shè)，提升全市臨床試驗(yàn)承接能力。完善政策咨詢(xún)、技術(shù)支持和臨床試驗(yàn)服務(wù)工作機(jī)制，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，指導(dǎo)企業(yè)技術(shù)攻關(guān)。盡快完成全市臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，完善配套制度，形成具備承接生物等效性試驗(yàn)的基本條件。

（三）資料上報(bào)階段。及時(shí)受理一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料和補(bǔ)充申請(qǐng)資料，迅速開(kāi)展研制現(xiàn)場(chǎng)核查、臨床試驗(yàn)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查及抽樣，指定專(zhuān)人對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行初審、匯總，按要求及時(shí)報(bào)送食品藥品監(jiān)管總局仿制藥一致性評(píng)價(jià)辦公室。

四、組織保障

（一）強(qiáng)化組織領(lǐng)導(dǎo)。市仿制藥一致性評(píng)價(jià)領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)全市仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的組織領(lǐng)導(dǎo)、統(tǒng)籌協(xié)調(diào)和政策宣傳等工作，鼓勵(lì)和指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)按要求科學(xué)規(guī)范開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，用市場(chǎng)的方式推進(jìn)我市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。各區(qū)縣（自治縣）人民政府要高度重視，組織引導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)積極參與，科學(xué)規(guī)范開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)相關(guān)工作。

（二）強(qiáng)化協(xié)作配合。市政府有關(guān)部門(mén)和有關(guān)單位要將一致性評(píng)價(jià)工作納入重點(diǎn)工作任務(wù)，建立健全協(xié)調(diào)機(jī)制，按照職能職責(zé)和任務(wù)分工，細(xì)化工作方案，加強(qiáng)協(xié)調(diào)配合，狠抓政策落實(shí)。鼓勵(lì)和支持有關(guān)企業(yè)、高校、科研院所構(gòu)建技術(shù)交流平臺(tái)，發(fā)揮科研優(yōu)勢(shì)，整合產(chǎn)學(xué)研資源，為全市藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)提供技術(shù)支持。

（三）強(qiáng)化政策支持。結(jié)合國(guó)家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相關(guān)政策和我市實(shí)際，出臺(tái)全市仿制藥一致性評(píng)價(jià)專(zhuān)項(xiàng)政策。整合現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)專(zhuān)項(xiàng)資金，對(duì)承接一致性評(píng)價(jià)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，以及通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的藥物品種給予適當(dāng)獎(jiǎng)補(bǔ)。在藥品集中采購(gòu)、醫(yī)保支付等方面落實(shí)國(guó)家相關(guān)優(yōu)惠措施。市發(fā)展改革委、市財(cái)政局、市經(jīng)濟(jì)信息委、市科委等部門(mén)要從中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金、技術(shù)改進(jìn)、科研立項(xiàng)及投融資政策等方面給予支持和傾斜，使企業(yè)并購(gòu)、資產(chǎn)重組、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托加工和產(chǎn)業(yè)發(fā)展等政策切實(shí)發(fā)揮作用，起到實(shí)效。

重慶市人民政府辦公廳

2016年12月27日

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