第一篇：現代生理學研究進展

現代生理學研究進展課程簡介

課程名稱：現代生理學研究進展

課程英文名稱：Progress in Modern Physiological Sciences

總學時：30（理論課）

一、目的要求

生理學是醫學專業基礎課骨干課程之一。在熟悉本科《生理學》教學內容的基礎上，進一步學習生理學基本理論和最新進展，了解新的實驗技能，并將生理學基本理論、最新進展和相應的臨床疾病的發病機理緊密結合，從理論上和實驗技術上為從事本學科和相關學科領域的科學研究奠定堅實的理論基礎。

二、教學內容和方式

主要內容：細胞信號轉導、細胞膜離子通道與膜片鉗、心肌肥大信號轉導通路、心肌細胞的生長、死亡與再生、血管內皮細胞功能與動脈粥樣硬化、心血管RAS研究進展、氣道上皮功能的研究進展與臨床、氣道平滑肌生理及在支氣管哮喘發病中的作用、肺表面活性物質的研究進展與臨床、生長因子與肺、消化系統的研究進展、體溫調節與發熱、腎內分泌與疾病、神經系統研究進展及其相關疾病、神經元信息傳導與臨床、神經遞質的研究進展與臨床疾病、腦缺血損傷的分子機制研究進展、疼痛生理研究進展等。

授課方式：全部以專題講座的方式授課。

三、考試方式

要求學生在課程結束后，就某一專題寫出一篇綜述，據此由任課教師評定分數。

第二篇：現代居住區景觀設計研究進展

沈陽農業大學學士學位論文文獻綜述

現代居住區景觀設計研究進展

摘 要：“居住”是人類的基本生活需要，居住區是城市社會組織和居民生活的基本。住宅建設與景觀有共同的目的：建設適宜人類居住的環境。擁有美好的環境，城市才真正人性化并適宜人類居住，城市、建筑、景觀一體化已成為必然趨勢。近年來居住區景觀環境倍受房居民的重視，環境景觀在居住區中逐漸發揮著重要的作用。當今的居住區開發設計中，景觀已經成為一個重要的組成部分，良好的景觀環境是一個小區成熟的標志，也是購房者所青睞的焦點。創建可持續發展的和諧人居，已成為全社會的目標和愿望，也對設計者提出了更高的挑戰和要求。本文綜述了現代居住區景觀設計的發展現狀，概括了居住區設計對人們生活環境的影響因素，以及在設計和規劃方面的遵循并針對居住區設計中存在的問題，提出了積極的對策。

關鍵詞：居住區景觀設計；居住環境；美學原理

研究發現，城市人約有三分之二時間花費在住區中，居住區環境景觀質量已經直接影響到人們的心理、生理以及精神生活[1]。景觀規劃設計方式為了創造出具有高品質和豐富美學內涵的居住區景觀，在進行居住區環境景觀設計時，硬、軟景觀要注意美學風格和文化內涵的統一。景觀設計范圍最重要的內容是住宅小區景觀，主要針對人們的生活起居和工作環境中的日常活動，提供一個安靜舒適的棲居環境。住宅小區景觀是指以小區人群為本，小區外部過渡帶以內為范圍，綜合科學理性的思維方法和藝術感性的構成手段，以設計出適宜人類停留空間為目的的自然和人文現象的綜合體[2]。

1.當代居住區景觀設計

1.1居住區景觀設計涵義

現代英語中的“景觀”(landscape)一詞大約出現于西方十六與十七世紀之交,作為一個描述自然景色的繪畫術語引自于荷蘭語,意為“描述內陸自然風光的繪畫”,后來亦指所畫的對象——自然風景與田園景色,也用來表達某一區域的地形或者從某一點能看到的視覺環境[3]，景觀設計不再是修補建筑缺憾的“美化”手段,不再為少數權貴炫耀其權勢而專有,而是作為一個實踐主題幾乎了涵蓋人與自然環境關系的方方面面[4]。居住區是指城市主要道路所包圍的獨立生活居住地段。在居住區內設有比較完整的日常性和經常性的生活服務設施，這些設施能滿足居民的基本物質和文化生活需求。住宅組團是居住區的基本居住單位，由若干棟住宅組成。住宅組團內可設一些直接與居民日常生活有關的，如小百貨、煙雜店、衛生站和自行車存放處等微型服務設施。一般不設幼兒園、百貨商店等公共設施。所以稱之為住宅組團，以表示它的單純居住性質。

1.2居住區景觀設計分類

《居住區環境景觀設計導則》(試行稿)將景觀設計分為9大類，其中設計元素根據其不同特征分為功能類元素、園藝類元素和表象類元素, 這三大類元素與綠化種植景觀、道路景觀、場所景觀、硬質景觀、水景景觀、庇護性景觀、模擬化景觀、高視點景

觀和照明景觀等九類設計共同組成了居住區的景觀環境[5]。

2.居住區景觀設計對居住環境的影響

居住環境作為人居環境的一個重要組成部分，擔負著向人們提供舒適的居住生活的任務，同時也提供一定的場所，擔負一定的社會功能。

影響居住環境的因素是多方面的，總體來說可概括為兩大類：自然生態環境和社會文化因素。自然生態環境可簡單地視為外在環境，社會文化環境可視為內在環境[6]。人類的居住形式正是在這兩類因素的相互作用和影響下，展現出自身的豐富多彩。隨著經濟的發展，住宅商品化、市場多元化的刺激以及人們居住消費意識的提高，開發商與居民對居住的要求日益增加，所關注的層面已由單純的戶型平面擴展到住區的整體環境特色和外部空間設計[7]。

3.居住區景觀設計的原則

3.1 重點體現地方特色的設計原則

景觀設計要充分體現地方特征和基地的自然特色。我國幅員遼闊，自然區域和文化地域的特征相去甚遠，住區景觀設計要把握這些特點，營造出富有地方特色的環境，同時住區景觀應充分利用區內的地形地貌特點，塑造出富有創意和個性的景觀空間[8]。自然環境是景觀綠化的基礎，在住區規劃中要充分利用當地的自然地貌、山水環境、氣候特征，對地勢的利用、水系的改造、樹木的保留要因勢利島，創造具有特色的環境空間。

3.2 豐富規劃人居舒適性的設計原則

居住區景觀設計的舒適性著重表現在視覺上與精神上的享受。事實上，優秀的居住景觀不是僅停留在表面的視覺形式中，而是從人與建筑協調的關系中孕育出精神與情感，作為優美的景致深入人心[9]。決定居住區景觀舒適性的第一要素是它的規劃布局，以確定的特色為構思出發點，應用場地知識規劃出結構清晰、空間層次明確的總體布局，將直接決定居住景觀的舒適性。第二要素是住宅本體的形式美，她涉及到住宅的體量、尺度、細部、質感、色彩等多種成分。第三要素是居住區道路設計，作為居民生活領域的擴展，道路景觀具有動態、靜態的雙重特征[10]。第四要素是居住區的環境設施，具有實用的功能性和觀賞性的景觀從幼兒到老人都會感到愉悅，更能豐富人們的室外生活。第五要素是居住區庭院綠化、小品景觀的設計，居住區綠化是提高住宅生態環境質量的必然條件和自然基礎，同時綠化景觀的營造也是居住區總體景觀中的權重因素[11]。

3.3 充分體現人性化的設計原則

人性化的設計原則，在外部空間景觀設計中，還表現為滿足居民的心理需求，為此將外部空間景觀環境塑造成具有濃郁居住氣息的家園，使居民感到安全、溫馨及舒適，產生歸屬感，被居民所認同[11]。人性化設計原則即想居民之所想，造居民之所需。

3.4 合理利用自然壞境的設計原則

回歸自然、親近自然是人的本性，也是居住發展的基本方向。居住區景觀設計第一

步就要考慮到當地的生態，對原有土地、植被、河流等要素進行保護和利用；第二步，就是要進行自然的再創造，即在人們充分尊重自然生態系統的前提下，發揮主觀能動性，合理規劃人工景觀[12]。不論是在住宅本體上或是居住環境中，每一種景觀創造的背后都應與生態原則相吻合，都應體現出形式與內容內在的理性與邏輯性。

4.居住區景觀設計存在的問題

4.1 人們對居住景觀設計認識的局限性

我們往往花很大的精,力去研究風格、手法、形式等問題,往往把建成后的形象當作設計追求的最大目標,而未重視人的行為及心理需求。

4.2 景觀設計還局限在植物造景方面

景觀設計被簡單地理解為綠化,設計,景觀布置也以園藝綠化為主,景觀規劃設計在居住區規劃設計中往往成為建筑設計的附屬,常常是輕描淡寫一筆帶過[13]。

4.3景觀設計盲目追求“檔次” 而輕視內容

目前許多小區的景觀設計,在內容上過于強調裝飾性的景觀，居住區的建設最主要的在于它能否給人們提供一個很方便的居住環境,能否給居民一個徹底放松,完全舒適的家,能否提供讓住戶感到舒暢的人性空間[14]。

5.居住區規劃設計展望

隨著社會的發展，規劃建設網絡化、智能化、信息化、生態化等高標準小區是必然的，但我們更要從實際出發，分析當前市場發展，面對不同收入階層和生活多樣化的需求，應向多檔次和可選擇的方向發展，因此“以人為本”的居住環境的設計要求已經越來越引起居民的注意[15]。

5.1 居住區的空間布置要以人為本

住宅空間布局的合理化、科學化應從“以人為本”出發,建筑與環境并重,現實與適當超前結合,一般應做到年不落后,需要時可再改造、提高[16]。居住區以居住為主體,但在教育、醫療、文化娛樂、體育、交通、景觀綠化等功能上也要環繞居住中心,根據人的需要,合理布置,而不能盲目追求高檔次。要優化居住區空間和功能結構,防止為了盲目提高容積率,只重建房不重環境的傾向[17]。對于住宅區空間的布置,“區內各部分,視其不同之性質,規定人或建筑面積之比例,以保障充分的陽光與空氣”,并按生態要求,本著“以人為本”的原則,控制好群體規模和空間效果,在住宅布置、環境布置、交通系統等環節保證住宅區有充分的日照、清新的空氣、良好的通風等等。

5.2居住區的配套設施要經濟實用

目前的住宅大多數以居住區形式為主,而且要求居住區應配備一套完整的公共基礎設施且比重為一,這樣的小區實際上成了一個縮小的城市,幾乎涵蓋了居民生活的方方面面,造成大量重復建設、低水平建設和低效率利用,而對居民來說,實際上承擔了一份額外成本[18]。

5.3居住區的景觀設計要融洽和諧

在居住區的規劃設計中要以自然環境為主,人工環境為輔,要以借景為主,建景為輔, 著力創造能優化人群身心素質、富有地方特色和豐富多彩的居住環境,從而提高城市總體景觀的品質[19]。

5.4居住區的綠化規劃要簡單自然

居住區環境不僅是整個城市的重要組成部分,并且直接關系到居住區的整體水平及質量,而居住區環境中,綠地景觀環境又是居住者對居住區外環境的第一認識[20]。其實, 居住區綠地及綠化配置具有保護環境、美化環境、拓展生活空間等諸多作用,是人、建筑與自然和諧共生的自然基礎,因此,人們對小區綠化環境、生態環境的要求也就越來越高[21]。大多數人類住區綠地包含一些無論在年齡，大小，文化背景和地理位置的差異。人類對綠色的渴望，往往表現為升值的好處和沖動，就可以與自然融為一體 [22]。城市綠地（開放空間位于市區范圍內具有良好的植被覆蓋種植面積的設計）接受人類頻繁的使用和影響。他們需要不斷管理并可能帶來負面影響。開明的政府不斷改善城市的數量，質量，位置和城市綠地系統的傳播，成功地創造了一些宜居綠色城市[23]。

總之,小區景觀設計理念所創造出來的景觀模式,能夠體現住宅小區景觀設計的多元性、人文性、地域性和生態性,并對現代住宅小區景觀設計具有實踐性的指導意義[24]。因此,對景觀設計師而言,更應該注重理念的設計,只有這樣才能設計出生態和諧環境的住宅景觀。

6.結束語

居住小區的設計是一個綜合性的課題，他能反映出不同時期的社會經濟，文化特點。現代居住區景觀考慮最多的是人性化空間，即以人為本。所以我們的設計應符合人的行為方式。社會的發展和形式的需要向我們提出了更高的要求，需要我們用發展的眼光去研究探索這門學問。運用生態小區的觀點滿足居住區的功能要求，創造風景優美的居住生活環境，這是我們應該不懈追求的目標。

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第三篇：現代生物制藥技術的研究進展

燕京理工學院

Yanching Institute of Technology（2016）屆化工與制藥專業現代制藥技術論文 題目：現代生物制藥技術的研究進展

學院： XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 專業：

XXXXX

學號： XXXXXXX

姓名：

Dream

指導教師：林貝

教研室主任（負責人）：林貝 2015 年 6 月 4 日

現代生物制藥技術的研究進展 Dream 化工與材料工程學院化藥1204班學號XXXXXXX 指導教室林貝 摘要

本文簡述了近年來基因工程在生物制藥技術的發展和應用。其中主要從基因操作中大分子的分離、PCR技術、基因芯片、外源基因的表達這4個方面敘述基因工程相關技術的應用和發展,以及基因工程藥物的產業化現狀與發展趨勢。關鍵詞：生物技術基因工程基因操作技術生物制藥 1 基本概念 1.1 生物技術

廣義的生物技術是指人類對生物資源(包括動物、植物、微生物)的利用、改造的相關技術。其發展經歷了三個不同的階段——以釀造為代表的傳統生物技術，以微生物發酵為代表的近代生物技術，以基因工程、細胞工程、酶工程和蛋白質工程為代表的現代生物技術。

現代生物技術可以理解為是直接操縱有機體細胞和基因的一種全新技術是二十世紀70年代開始異軍突起的高技術領域，在醫療、制藥、農業、輕工食品及環保業發展迅速。[1]以上的生物技術成果集中應用于醫藥工業。1.2 現代生物技術兩大核心工程 1.2.1 工程 概念：基因工程是分子遺傳學和工程技術結合的產物。是現代生物技術的核心它能按人類需要把遺傳物質DNA分子從生物體中分離出來，進行剪切、組合、拼裝合成新的DNA分子。再將新的DNA分子植入某種生物細胞中，使遺傳信息在新的宿主細胞或個體中得到表達，以達到定向改造或重建新物種的目的。1.2.2 細胞工程 概念：利用細胞融合技術把含有不同遺傳物質的細胞合成雜種細胞。并使之分裂生長成為雜種生物。它包括體細胞融合、核移植、細胞器攝取和染色體片段的重組等。 1.3 現代生物制藥

主要指基因重組的蛋白質分子類藥物的制造過程，即利用基因工程、抗體工程或細胞工程技術生產的源自生物體內的天然物質，用于體內診斷、治療或預防藥物的生產過程(也可稱基因工程制藥)。2 基因操作技術

基因大分子的分離主要指質粒(plasmid DNA)和基因組DNA的分離。質粒分離的常用方法有堿變性抽提法、煮沸法、去污劑裂解法、質粒DNA釋放法、酸酚法等。質粒在基因工程中最常用來做成各種克隆載體(cloning vector)或表達載體(expression vector)。質粒載體還可用于RNA干擾(RNA inter-ference)的研究[1](由于這一技術的研究和應用,美國科學家Andrew Z.Fire博士和Craig C.Mello博士獲得了2006的諾貝爾生理學或醫學獎)。基因組DNA的分離通常采用酚-氯仿法、基因文庫(gene library)、Southern雜交以及PCR擴增技術等。其中基因文庫是指含有某種生物基因組不同基因片段的一群DNA重組體克隆,包括cDNA文庫(com-plementaryDNA library, cDNA library)和基因組DNA文庫(genomic library)。最近又有研究者利用名為chum-RNA的小分子RNA建立非PCR擴增的單細胞cDNA文庫[2]。2.1 聚合酶鏈式反應

聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)是一種在體外模擬天然DNA復制過程的核酸擴增技術。該法由Mullis等人于1985年發明,并于1993年獲得了諾貝爾化學獎。PCR技術的基本原理類似于DNA的天然復制過程，其特異性依賴于與靶序列兩端互補的寡核苷酸引物。PCR由變性--退火--延伸三個基本反應步驟構成：①模板DNA的變性：模板DNA經加熱至93℃左右一定時間后，使模板DNA雙鏈或經PCR擴增形成的雙鏈DNA解離，使之成為單鏈，以便它與引物結合，為下輪反應作準備；②模板DNA與引物的退火（復性）：模板DNA經加熱變性成單鏈后，溫度降至55℃左右，引物與模板DNA單鏈的互補序列配對結合；③引物的延伸：DNA模板--引物結合物在TaqDNA聚合酶的作用下，以dNTP為反應原料，靶序列為模板，按堿基互補配對與半保留復制原理，合成一條新的與模板DNA鏈互補的半保留復制鏈，重復循環變性--退火--延伸三過程就可獲得更多的“半保留復制鏈”，而且這種新鏈又可成為下次循環的模板。每完成一個循環需2～4分鐘，2～3小時就能將待擴目的基因擴增放大幾百萬倍。PCR技術可分為定性PCR和定量PCR。2.2 定性PCR技術

定性PCR技術包括:反轉錄PCR(reverse transcription PCR, RT-PCR),是從非常少量的mRNA樣品構建大容量cDNA文庫的方法,還發展出實時RT-PCR用于定量實驗[3];多重PCR(multiplex PCR),是指在同一PCR反應體系中加入多對不同的引物,以擴增同一模板的不同區域;反向PCR(inverse PCR),該法可以對一個已知DNA片段兩側的未知序列進行擴增和研究;錨定PCR(an-chored PCR),現稱為cDNA末端快速擴增技術(rap-id amplification of cDNA ends,RACE)[4]。2.3 熒光標記分子

定量PCR技術以實時PCR(real time PCR)為代表,其基本原理是在PCR反應體系中引入熒光標記分子,對每一反應時刻的熒光信號積累進行實時監測,計算出PCR產物量,或通過標準曲線法得出初始模板量。2.4 基因芯片

基因芯片(gene chip ormicroarray),是生物芯片的一種,其基本技術包括:核酸方陣的構建、樣品的制備、雜交和雜交圖譜的檢測及讀出。根據用途不同可分為表達譜芯片(expression profile chip)、測序芯片和診斷芯片。其中表達譜芯片的應用最為廣泛,可用于基因功能分析、疾病發生機制的探討及藥物研究和篩選[5]。(1)確定藥靶基因:通過比較正常細胞與異常細胞表達譜之間的差異,從而確定藥靶基因。(2)監測藥物治療前后的基因表達變化:該監測可有3方面的作用。一是用于研究藥物作用機制,通過監測基因表達的變化,可研究藥物作用途徑和對細胞信號轉導的影響,從而了解該藥物的作用機制;二是用于研究藥物毒理,從表達譜的改變和異常表達,便可分析藥物毒理;三是用于藥物篩選,利用用藥前后表達譜的改變,通過分析病理、生理、生化原理,能高效地篩選出新的藥物或先導化合物。N A 芯片技術在藥物基因組學的應用, 一方面可加速藥物基因組學的發展;另一方面: D N A 芯片利用藥物基因組學的研究成果, 根據基因型將人群劃分為各種類型。D N A芯片可自動快速地檢測哪些可影響藥物效應的基因(為藥物代謝酶、藥物作用靶標等)例如設計一種淋巴白血病藥物基因組芯片, 包括所有可能影響病人化療反應的基因, 借助于這種芯片, 根據病人的基因型分類, 醫生為每一個病人選擇合適的治療藥物和劑量。2.5 外源基因

導入宿主細胞的外源基因,通過基因表達得到相應的蛋白質產物。根據宿主細胞的不同可分為原核細胞表達系統和真核細胞表達系統。在外源基因表達時,通常把一個報告蛋白的基因與一個目的蛋白的基因融合在一起,形成融合蛋白,用于目的蛋白的檢測與純化。常用的報告蛋白有β-半乳糖苷酶(β-gal-actosidase)、谷胱甘肽S-轉移酶(glutathione s-transfer-ase,GST)、綠色熒光蛋白(green fluorescence protein,GFP)以及硫還蛋白(thioredoxin, Trx)等。其中值得一提的是GFP,2008年8月有3位科學家因此獲得諾貝爾化學獎:日本科學家Osamu Shimomura、美國科學家Martin Chalfie、美籍華人科學家錢永健。除了直接標記目的蛋白用于檢測與純化外,還可利用某些GFP具有熒光共振能量轉移(fluorescence resonanceenergy transfer,FRET)的現象,用于蛋白質折疊[6]、蛋白質-蛋白質相互作用[7]、信號轉導通路等[8]方面的研究。3 現代生物制藥的現狀

國際上,生物制藥業主要集中在美國日本和歐洲,其中美國作為生物制藥的發源地,無論是在經費投入、產品開發和研制,還是在產品生產和市場卜都居于國際領先地位,其它開發的產品和市場銷售額占全球的90%以上。目前, 美國共有生物制藥公司約1400家,具中形成規模生產的有Alzlgen、Seherir一g一Plougll、EliIJ1l一yMcrk、Gelexlteell等20多家公司。日本在生物技術的開發僅次美國, 目前共有生物制藥公司約600家,其中麒麟啤灑、中外制藥、味之素等著名廠商不僅在日本習內處與生物制藥各方面的領先地位,而不斷加強世界市場的開拓,進入歐洲和亞洲市場。歐洲在生物技術的開發上稍落后于日本但近兩年來歐洲在生物技術的投入和新公司成眾的數量上急速增長,目前歐洲的生物制藥公司約有300家但還處在發展的開始階段。

3.1 我國生物制藥的現狀

至2004年我國有現代生物制藥企業114家，其中疫苗生產企業28家，可以生產27種基因工程藥物和26種病毒的41種疫苗。按現價統計規定，生物生化制品生產企業全國409家，總產值220億元，銷售收入196億元。“十五”前四年，平均每年大于20%的速度增長用于該領域的投資不斷加大于固定資產平均增長32.5%。我國現已成為世界疫苗最大生產國年產量超過了10億個計量單位。兒科常見病疫苗年產量達5億人民幣除滿足自用外還向世界衛生組織(WHO)提供疫苗產品用于其他國家。3.2 我國生物制藥存在的問題及應采取的措施

我國生物制藥存在一系列問題開發水平低缺少創新產品生物制藥產業下游技術薄弱重復生產嚴重、資源浪費過大產業化規模小、市場競爭無序。可采取的措施以仿制促進創新最終以創新實現產業飛躍，多渠道建立融資網絡改革科研體制建立新的產學研一體化的機制，加強國際交流與合作積極應對國際競爭加強宏觀調控強化和規范財稅優惠政策。4 基因工程在生物制藥中的發展趨勢

目前基因工程藥物的研發趨勢是:(1)發展表達載體:目前最主要的用于生產的表達載體是哺乳動物細胞和大腸桿菌。大腸桿菌屬于原核表達系統,沒有糖基化功能,只能用于表達功能蛋白不需要糖基化的重組藥物,如胰島素等,且目的蛋白大量表達之后易形成包涵體,不易復性。而功能蛋白需要糖基化的則主要在哺乳動物細胞中表達。也有用真核化的原核表達載體[9]。目前還有“人源化”酵母表達體系和植物表達體系正在發展。(2)對現有的重組藥進行基因工程改造和修飾:通過基因工程的改造和修飾使蛋白藥物在臨床應用上更安全更有療效,如G-CSF和EPO等突變體藥物研究與開發。目前,由于天然基因工程藥物品種的研究已經相當普遍,因此采取對現有的重組藥進行基因工程改造和修飾的策略,既可以避免侵犯知識產權,又可以為新藥研究開辟出新途徑。(3)改變給藥途徑:在繼續改進注射用溶液和注射用無菌粉末的穩定性之外,還發展出化學修飾型、控釋微球型和脈沖式給藥系統。而在鼻腔、口服、直腸、口腔、肺部給藥方面也已取得重大進展。5 生物制藥研究新進展

5.1 計算機輔助藥物設計技術發展

計算機技術的發展和向藥物化學學科的滲透，促進了藥物設計的發展。20世紀90年代計算機輔助藥物設計取得突破性進展，現已成為藥物研究和開發的重要方法和工具。

計算機輔助藥物設計利用了計算機快速、全方位的邏輯推理功能、圖形顯示控制功能，并將量子化學、分子力學、藥物化學、生物化學和信息科學結合起來，研究受體生物分子與藥物結合部位的結構與性質、藥物與受體復合物的構型和立體化學特征、藥物與受體結合的模式和選擇性、特異性、、藥物分子的活性基團和藥效構象關系等，從藥物機理出發，改進現有生物活性物質的結構，快速發現并優化先導化合物，使其盡早進入臨床前研究，減少傳統的新藥研究的盲目性，縮短新藥研制的時間。

計算機輔助藥物設計有兩類方法，一類是基于機理的藥物設計（MBDD），另一類是基于結構的藥物設計（SBDD），基于機理的藥物設計要針對藥物作用機理，從靶點出發，考慮藥物與受體的作用過程，并要模擬藥物在體內的吸收、轉運、代謝等動態過程，比基于結構的藥物設計更合理，但該法還不成熟。目前的計算機輔助藥物設計主要還是基于結構的藥物設計，今后的計算機輔助藥物設計的目標是向基于機理的藥物設計方向發展。相信隨著生命科學和計算機科學的發展，考慮藥物不同作用機理和全部作用過程的計算機輔助藥物設計技術將逐步建立并不斷完善。

5.2 組合化學與高通量篩選技術發展

組合化學是近20年發展起來的一種合成大量化合物的新方法，它是建立在高效平行的合成之上，在同一個反應器內使用相同條件同時制備出多種化合物，建立各類化合物庫的策略。組合化學通常采用操作、分離簡便的固相化學合成。液相化學合成技術也在快速發展和完善中。

在藥物研究過程中，通過化合物活性篩選而獲得具有藥物活性的先導化合物是新藥研究的基礎。隨著分子水平的藥物篩選模型的建立，篩選方法和技術都發生了根本性的變化，出現了高通量篩選的新技術，大大加快了先導化合物的尋找和發現，并促進了高通量有機合成。近年來，組合化學與高通量篩選結合，使組合化學的化合物庫種類、數量不斷擴大，篩選的先導化合物數量和種類也在不斷地增多，使新藥的種類和數量也在不斷地增加。組合化學實現的自動化合成僅20世紀90年代后得到的各類化合物總和已超過了人類有史以來所發現化合物的總和，故有人把組合化學與高通量篩選結合技術稱為“新藥發現的高速公路”，據文獻記載，1992年～1998年的幾年，經過組合化學化合物庫與高通量篩選，確定的候選藥物已有46個，并已進入人體測試階段。[10]顯然，組合化學與高質量篩選的結合技術，大大地加快了新藥研制的步伐。雖然如此，組合化學建立的大型化合物庫，為篩選也帶來了困難，因此，利用組合化學設計，構建具有結構多樣性的小型而便于篩選的組合化合物庫，結合化學信息學和高通量篩選，將是組合化學與高通量篩選結合的一項重要課題。5.3 藥物手性合成技術發展

化學合成技術在新藥發現過程中發揮著十分重要的作用。近年來由于有機化學學科新理論、新反應、新技術不斷發現，使得合成反應具有化學選擇性成為現實，并促進了藥物合成技術的快速發展，其中手性合成技術使新藥研制的領域不斷擴大。

手性是自然界的本質屬性。在生物體手性環境，如酶、受體、離子通道、蛋白質、載體中，分子之間手性匹配是分子識別的基礎，受體與配體的專一作用，酶與底物的高度、區域、位點和立體催化專一性，抗原與抗體的免疫識別都與手性有關，同時藥物的生物應答常受到手性影響，包括藥物在體內的吸收、轉運、分配、位點活性的作用以及代謝和消除。所以，手性藥物的開發是當前醫藥界重點研究的熱點之一，并取得了令人注目的成就。目前已上市的藥物中手性藥物約占1/3，如2000年全球手性藥物銷售額達1233億美元。手性藥物的制備技術主要有拆分法、化學合成法和生物合成等三大類，發展較快的是后二類。化學合成法是在不對稱催化劑存在下，利用化學反應的動力學和熱力學不對稱性，進行單一對映體合成。在已上市的手性藥物中，其手性中間體均可通過現有的重（雙）鍵不對稱還原技術，特別是不對稱氫化和不對稱轉移氫化來合成。至今為止在不對稱催化合成中，昂貴的手性配體和貴金屬的使用，以及手性催化劑的催化效率仍是制約其在手性技術上應用的關鍵。因而，手性催化劑的設計和合成，以及催化劑的回收循環使用是當今不對稱催化合成研究的方向。

生物合成法則利用催化劑, 酶-催化反應的高度、底物、區域、位點和立體選擇性來合成手性藥物。生物合成法具有選擇性高、產率高、反應條件溫和等特點，隨著科學技術的發展，生物合成法將成為手性制備的高效手段。5.4 藥物生物技術發展[11] 生物技術藥物是指利用DNA重組技術或單克隆抗體技術或其它生物技術研制的蛋白質、抗體或核酸類藥物，它是目前生物技術研究最為活躍的領域，給生命科學的研究和生物制藥工業帶來了革命性變化。參考文獻

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[11]生物制藥產業發展概況[J].化學試劑, 2008,(04)

第四篇：近三年針灸推拿與鎮痛的生理學研究進展

近三年針推與鎮痛的生理學研究進展

作者：××× 單位：×××

【摘要】：從針推鎮痛的鎮痛原理、鎮痛進展、取穴部位、止痛特點、四大武器、五類腧穴等幾個方面研究針推與鎮痛的幾年來的進展 【Abstract】：From the principle of Acupuncture analgesia analgesia, analgesic progress acupoints site, pain characteristics, the four arms, five acupoints and other aspects of Acupuncture and pain of years of progress 關鍵詞：針灸 鎮痛 原理 機制 進展

引言：

一、過去：

針灸治療疼痛可追溯到砭石時期，砭石和荊棘成為最古老的針具，疼痛的部位就成了最原始的腧穴（以痛為腧）。

《帛書》中已有灸法鎮痛的記載，《內經》中涉及疼痛的篇章有十余篇，有三篇是痛癥專論，對疼痛的病因病機、臨床表現、治療原則、預后轉歸進行了系統的論述，是現存最早的關于疼痛的理論。在明代楊繼洲《針灸大成》一書中，針灸療法最常用的是治療局部或附近部位的各種疼痛，在所羅列的三百多個穴位中絕大多數有這種功能。

針灸鎮痛既是一個古老的、基本的話題，又是一個新型的、永恒的話題。一直為中外醫學界尤其是針灸臨床所注重。針灸療法最初就是以治療疼痛病癥為基點的。遠古的石器時代砭石療法的發現（百會、合谷、少商、足三里）。從偶然到必然、從被動到主動、從不自覺到自覺、從無意識的發現到有意識的運用。

二、現在：

那么關于鎮痛，到目前2011年根據發展現狀涉及疼痛診療項目可分為：

1、急性疼痛；

2、慢性疼痛；

3、頑固性疼痛；

4、癌性疼痛；

5、特殊疼痛類；

6、相關學科疾病 病痛（疼痛即為病）、痛苦（有痛就苦惱）

我國針灸醫學歷經了漫長歷史歲月的千錘百煉，已經昂然挺立于世界醫學之林。在針灸鎮痛方面創立了一系列基礎理論，積累了豐富的實踐經驗，強有力地指導著針灸對臨床各科病癥的治療。正文

三、針灸鎮痛進展（08年~11年）

根據針刺鎮痛的作用原理，結合“治神調氣”的臨床效應，我國針灸醫務工作者與外科、麻醉學科醫務人員在針灸鎮痛臨床實踐基礎上，首先將針刺技術同外科手術結合起來。經過多年的摸索、探討和實踐，1957年——扁桃體摘除術。六十年代后期才向世界公布，繼而在全國范圍內乃至世界上許多發達國家普遍展開。

上個世紀七十年代末和八十年代初，日本、法國、美國、前蘇聯、德國、意大利等國家也開始運用針刺麻醉技術。針刺麻醉的成功并在國內外推廣使用，既 是針灸發展史上的一個飛躍，也是外科麻醉史上的一大創舉。

2008年最初的肺、胃切除術——80多個穴位——好幾位針灸醫師持續捻針——

七、八、上十個小時。手術切口處也要取穴針刺，給手術操作帶來不便。現在2011年，結合經絡理論，采用按手術切口處的皮膚分部循經遠取最佳腧穴，加上耳穴的介入，僅用數穴甚至1～2穴即可在幾十分鐘內順利完成手術。

四、針灸鎮痛取穴部位

合谷、太沖、內關、水溝、承漿；耳穴為肺、神門透腎。

面部——合谷、太沖；開顱——耳穴神門透腎；胸部——內關（內關透三陽絡既止惡心嘔吐，又升血壓）、郄門（三陽絡透郄門即可施行肺切除手術，郄門兼有防止縱膈撲動作用）；上腹部——足三里；下腹部——三陰交等。

《中國針灸》雜志1984年第4期介紹唇針針刺麻醉（水溝配承漿）用于十幾種腹部手術324例，除闌尾手術成功率為97.3%外，其余均為100%。

五、針麻止痛特點顯著特點:

由于針刺腧穴距手術部位較遠，既方便了術者操作，又縮短了手術時間。例如針麻剖腹產手術，就由最初的幾個小時縮短為二十幾分鐘。

電針治療儀的推廣應用解決了最初作針麻手術需要好幾位針灸醫師持續捻針的現狀。

比起藥物麻醉來，針麻具有以下幾個顯著的特點：

1.使用安全：

針麻效應主要通過針刺而非藥物，所以安全度大，對患者臟腑、器官的功能無不良作用。能減少藥物麻醉的副作用和事故，避免藥物麻醉過程中可能出現的因用藥過量或患者對藥物過敏而發生的麻醉意外。藥物麻醉約有5%并發肺部感染、腦干損傷；2%死于嚴重并發癥。對不適宜藥物麻醉的患者（諸如心、肺、肝腎功能不良、休克、年老體弱、對麻醉藥過敏者）均可使用。

同時，針麻手術過程中，患者始終處于清醒狀態，便于觀察和反映情況。若有異常情況，能及時采取相應的措施，也增強了手術的安全性。

2.有利于手術進行：

在針麻手術過程中，患者始終保持清醒狀態，除痛覺消失外，其他感覺和運動功能基本保持，患者可以與醫務人員密切配合，有助于手術操作的順利進行，提高手術的準確度，及時檢查手術效果。如在顱腦手術中，手術醫師可以通過詢問和檢查患者肢體的感覺和運動功能，最大限度地減少對腦區和神經的損傷。3.生理干擾少：

針刺麻醉能調節機體各種功能，不但對患者的正常生理功能干擾較少，而且對患者因手術創傷所致的功能紊亂還有調整作用。所以，手術中出血較少，呼吸、血壓、脈搏等情況一般都比較平穩。加上針刺腧穴具有包括鎮痛、促進組織代謝、增強免疫功能等針刺后效應，術后感染、后遺癥、并發癥少，少見頭痛、腹脹、尿閉等現象。患者術后的創傷反應較輕，發熱和創口疼痛持續時間較短，胃腸蠕動等生理功能恢復較快，可較早進食，較早下床活動，有利于創傷組織修復，有助于身體康復。4.簡便、易行：

針麻所需要的器具比較簡單，不受時間、地點、條件的限制，在無藥物麻醉設備條件的情況下也能使用。（急性闌尾炎、胸部皮下纖維瘤）

六、好處與不足之處 針刺麻醉與外科手術的成功結合，既為外科手術的麻醉方法開辟了新路，為麻醉醫師增添了新的武器，又豐富了針灸醫學的理論和臨床應用，推動了針灸醫學的發展。

世界衛生組織（WHO）的代表在七十年代的一次針刺麻醉推廣大會上指出：針灸學是東方醫學的一個珍寶，針刺麻醉更是一個偉大的創舉，針刺麻醉是在合格的麻醉師的武器庫中又增添的一種寶貴武器。

不足之處：針麻有很多優點，當然也難免有一些不足之處，如針刺鎮痛不全，有時尚不足以完全消除手術創傷所引起的疼痛；與藥物麻醉相比，肌肉的松弛程度也不夠滿意，尤其是腹腔手術中肌肉緊張往往會給手術操作造成一些困難；內臟反應雖然通常比藥物麻醉時要輕，但還不能完全控制。這在一定程度上限制了它的應用。

七、針灸鎮痛的兩大實施領域： 1.體表疼痛（“痹證”系列）：《素問·痹論》篇說：“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹。”《千金方》中說：“凡病皆由血氣壅滯不得宣通，針以開導之，灸以溫暖之。”可見，“經絡不通，不通則痛”就是體表疼痛性病癥的基本病因病機。現今針灸臨床上，體表疼痛諸如肌肉風濕、落枕、頸椎病、肩周炎、腰腿痛、坐骨神經痛以及各種骨關節病、扭挫傷等，占據了針灸診室大半壁河山。這既是一種好現象，又是一種不正常現象。

大力宣傳針灸療法的適應癥，擴大針灸的治療范圍。

2.針灸治療內臟痛：主要有心絞痛、胃痛、腹痛、胃腸痙攣性絞痛、膽絞痛、泌尿系絞痛以及有關臟腑、組織的炎性腫痛、腫瘤疼痛。早在1979年，聯合國世界衛生組織建議在全世界推廣應用的43種針灸適應病癥中，就有胃痛、十二指腸潰瘍、急性細菌性痢疾、急性扁桃體炎、牙痛等。1996年公布的第二批病癥中，又有膽絞痛、尿路結石、腎絞痛、痛經、分娩疼痛、手術后痛等。

針灸鎮痛在這兩個領域中的運用，體表疼痛因于風、寒、濕邪，以實證為主；而內臟疼痛則虛實兼而有之（虛寒證疼痛隱隱，喜曖喜按；實熱證痛勢劇烈，惡熱拒按）。八、三條治療法則：

針灸鎮痛有三大治療法則，也即三條治療指導思想——疏經通絡、溫中補虛、鎮靜寧神。

1.疏經通絡止痛法：

廣泛用于針灸臨床之中，已為大家所熟知。既然“凡病皆由血氣壅滯不得宣通”，經絡不通，不通則痛。那么我們就應該本著“針以開導之”（疏通）、“灸以溫暖之”（溫通）之法，疏經活絡、通行氣血、活血化瘀、消腫止痛。經絡疏通，通則不痛，這是所有體表疼痛性病癥和部分內臟實性痛癥的治療總則。2.溫中補虛

由于受古代醫家“疼痛為實”（金元·竇漢卿《針灸指南·標幽賦》）學術偏見的影響，溫中補虛止痛法常常被人們所忽視。大凡內臟疼痛，實證多由氣滯血瘀（癌腫）或腑氣不通，這種疼痛以行氣活血、通調腑氣（即第一種止痛法則）即可獲效。虛證常因氣虛感寒、血虛不榮引起，此類疼痛則應補益氣血、溫中散寒。3.鎮靜寧神

相比之下，鎮靜寧神止痛法更是鮮為人知。疼痛是大腦皮質對疼性刺激的一種主觀感覺，針灸臨床如果能利用經絡、腧穴對大腦皮質的鎮靜功能，乃至于在針灸治療中巧妙地利用醫者的語言或行動暗示，調動腦神，治神守氣，則能提高機體的抗痛能力，增高痛閾。

《針灸大成》引用華佗為關羽刮骨療毒的故事（“心不懼怕，暈從何生”）。耳穴麻醉開顱手術——“神門透腎”作主打穴位，也在于調動腦神的抗痛能力（癌腫患者可用）。九、四種有力武器

三棱針刺血療法、電針療法、穴位注射和浮針療法，是針灸臨床醫生治療疼痛性病癥的四件武器。1.三棱針點刺出血

三棱針點刺出血術謂之“刺絡”，獨具疏經活絡、通行氣血、活血化瘀、消腫止痛功能。尤其對各種急性扭挫傷引起的肌膚、關節的劇烈疼痛，往往是針到痛止、血出痛消。是“宛陳則除之”針灸治療原則的具體體現（例）。2.電針療法

電針療法中的連續波，就是一種對各類疼痛有明顯抑制作用的鎮痛波。在使用中，更可配合頻率的調節，來達到抑制疼痛的最佳效果。針刺麻醉手術，也少不了電針治療儀的良好鎮痛作用。3.穴位注射

西醫的封閉療法，是針灸穴位注射（非“水針療法”）療法的前身。它借助某些藥物的止痛功效以及藥液對疼痛部位的擠壓、松解而產生鎮痛效果。例如當歸、川芎、防風、尋骨風、元胡、紅花、骨寧等中藥注射液穴位注射對（風濕性）關節病痛、跌打損傷的治療；西藥阿托品、普魯卡因654-2穴位注射對體表和內臟疼痛的作用。現今針灸臨床以5%低滲葡萄糖液穴位注射，治療泌尿系結石絞痛，既止痛、又排石，已經取得了令人信服的療效。4.浮針療法

浮針療法是一種治在體表、針在皮下、類似腕踝針、皮內針和羊腸線穴位埋藏的新療法。目前主要用于體表疼痛性病癥，例如頸椎病、肩周炎、腰椎間盤突出、坐骨神經痛、各種關節疼痛及扭挫傷等。對內臟痛癥（如胃痛、膽絞痛、癌腫疼痛等）也在觀察應用之中。它與針刺疼痛部位阿是穴不一樣，要求在距痛點6～10cm處進針，針尖朝著壓痛點的方向進針，但針尖不抵達壓痛點（距2～3cm），不要求得氣。十、五類特定腧穴：

1.郄穴：郄穴是經脈氣血深聚之處,主要用于臟腑、經脈的急性、發作性、疼痛性病癥，諸如陰郄、郄門治療冠心病心絞痛，梁丘止急性胃腸痙攣性絞痛，地機治療婦人突發性痛經……正所謂：郄有空隙義，本是氣血聚，病癥反應點，臨床能救急。

2.募穴：募穴是臟腑、經脈氣血輸注于胸腹部的一組經穴,主治相應臟腑的急性實證、痛證。如中府（肺募）治咳嗽胸痛，巨闕（心募）、膻中（心包募）治心絞痛，期門（肝募）、日月（膽募）治肝膽區疼痛，中脘（胃募）治療胃痛，天樞（大腸募）治療急性闌尾炎……急性痛癥（陽證）在胸腹部（陰面）取募穴施治，充分體現了中醫學“陰病治陽、陽病治陰”的法則（肺經經絡痛例）。

3.下合穴：下合穴是專治六腑急性痛癥的特效穴,“肚腹三里留”，足三里主治消化系統（包括胃、脾、大腸、小腸、肝、膽、胰等）一切痛癥；“腰背委中求”，委中主治各種腰背疼痛以及下腹膀胱區的疼痛；膽結石、膽道蛔蟲癥引起的絞痛當取陽陵泉；腸道病引起的腹痛可取上、下巨虛（下巨虛止疝氣墜脹痛例）；滿腹脹痛無定處則取三焦下合委陽穴。臨床上可以結合脘腹疼痛的不同區域來分別選用下合穴：胃區(以中脘穴為中心，上至巨闕穴，下至下脘穴，兩旁至足陽明經線)取足三里；大腸區(以天樞穴為中心，上至滑肉門，下至水道穴，距任脈2寸左右)取上巨虛；小腸區(以肚臍為中心，上至水分穴，下至關元穴，距任脈1寸左右)取下巨虛；膽區(以脅肋下部為中心，內至足陽明經的不容、太乙穴，外至季肋，下至帶脈穴)取陽陵泉；膀胱區(以中極穴為中心，上至關元穴，下至曲骨穴，距任脈1寸左右)取委中(若疼痛非因膀胱引起者，則另當別論)；三焦區(疼痛走竄無定處)取委陽穴。

4.“四關”穴：“四關”即合谷配太沖,合谷為手陽明大腸經原穴，屬陽主氣；太沖屬足厥陰肝經原穴，屬陰主血。二穴相配，疏經絡以通利關節，行氣血以化瘀止痛，治療范圍十分廣泛。在針灸鎮痛中，主治肢體及內臟的多種疼痛，正如《標幽賦》所云：“寒熱痹痛，開四關而已之”。“開四關”，即用瀉的手法施術（點刺出血、電針連續波、開合、呼吸、強刺激）。正因為“四關”的鎮痛作用明顯，才被后來的針刺麻醉列為止痛要穴。

5.筋會穴：筋會穴即八會穴之一的筋之會穴陽陵泉,又為足少陽膽經下合穴。其在痛癥中的運用，古今文獻多用于體表的各種疼痛，例如膝關節及下肢痹痛、經脈拘急、腓腸肌痙攣及各種扭挫傷等。內臟疼痛僅涉及到肝膽疾患引起的脅痛、膽絞痛。

個人認為：

十二經筋的主體結構是機體外周的筋肉系統，在其循行過程中只是與臟腑沒有屬絡關系而已，但并非完全不入內臟。部分經筋，除在體表聚結外，也進入體內散絡，形成有關臟腑的組織結構（如內臟系膜、平滑肌等）。也就是說，胃、膽、膀胱、大腸、小腸這些實質性組織結構，也應屬于經筋的范疇。作為筋之會穴，陽陵泉在體表可舒筋通絡，在內臟能緩急解痙，在針灸鎮痛中能發揮獨特的治療作用。

十一、外國相關文獻（摘錄）

1Acupuncture has been accepted to effectively treat chronic pain by inserting ○needles into a specific “acupuncture points”(acupoints)on the patient's body.During the last decades, our understanding of how the brain processes acupuncture analgesia has undergone considerable development.Acupuncture analgesia is manifested only when the intricate feeling(soreness, numbness, heaviness and distension)of acupuncture in patients occurs following acupuncture manipulation.Manual acupuncture(MA)is the insertion of an acupuncture needle into acupoint followed by the twisting of the needle up and down by hand.In MA, all types of afferent fibers(Aβ, Aδ and C)are activated.In electrical acupuncture(EA), a stimulating current via the inserted needle is delivered to acupoints.Electrical current intense enough to excite Aβ-and part of Aδ-fibers can induce an analgesic effect.Acupuncture signals ascend mainly through the spinal ventrolateral funiculus to the brain.Many brain nuclei composing a complicated network are involved in processing acupuncture analgesia, including the nucleus raphe magnus(NRM), periaqueductal grey(PAG), locus coeruleus, arcuate nucleus(Arc), preoptic area, nucleus submedius, habenular nucleus, accumbens nucleus, caudate nucleus, septal area, amygdale, etc.Acupuncture analgesia is essentially a manifestation of integrative processes at different levels in the CNS between afferent impulses from pain regions and impulses from acupoints.In the last decade, profound studies on neural mechanisms underlying acupuncture analgesia predominately focus on cellular and molecular substrate and functional brain imaging and have developed rapidly.Diverse signal molecules contribute to mediating acupuncture analgesia, such as opioid peptides(μ-, δ-and κ-receptors), glutamate(NMDA and AMPA/KA receptors), 5-hydroxytryptamine, and cholecystokinin octapeptide.Among these, the opioid peptides and their receptors in Arc-PAG-NRM-spinal dorsal horn pathway play a pivotal role in mediating acupuncture analgesia.The release of opioid peptides evoked by electroacupuncture is frequency-dependent.EA at 2 and 100 Hz produces release of enkephalin and dynorphin in the spinal cord, respectively.CCK-8 antagonizes acupuncture analgesia.The individual differences of acupuncture analgesia are associated with inherited genetic factors and the density of CCK receptors.The brain regions associated with acupuncture analgesia identified in animal experiments were confirmed and further explored in the human brain by means of functional imaging.EA analgesia is likely associated with its counter-regulation to spinal glial activation.PTX-sesntive Gi/o protein-and MAP kinase-mediated signal pathways as well as the downstream events NF-κB, c-fos and c-jun play important roles in EA analgesia.2【Abstract】 Literatures on acupuncture analgesia of the recent 30 years are ○analyzed through the target pain syndromes, points and tools selected for needling as well as the chosen direction, angle and depth of insertion.The relationship between effect of acupuncture analgesia and needling direction, angle as well as depth is initially optimized to enhance the analgesic effect.The result shows that the 3 factors are the key influences.However, studies on the above mentioned relation are still far from enough.Aiming at enhancing the effect of acupuncture analgesia and exploring the relative mechanism, it is held that multivariate analysis should be adopted to do systematic analysis on relationship between effect and mechanism of acupuncture analgesia and direction, angle and depth of the needle insertion（Acupuncture & Moxibustion, 2010.11）

十二、總結：

針灸作為一種治療疼痛的方法，愈來愈多地得到國際醫學界的關注。通過對近幾年來針灸治療疼痛文獻的統計分析，表明目前針灸治療疼痛還是以中國的研究較多，但是國外發達國家的研究發展也很迅速，尤其在針刺鎮痛機制的研究方面，國外研究涉及到各種細胞分子或基因成分，更加深入細微，而中國的研究以傳統臨床試驗方式為主，生理學機制方面研究較少。從文獻學角度看，中國在針灸治療疼痛的研究中，文獻發表在國際權威期刊雜志的數量較少，這在一定程度上表明中國針灸治療疼痛的文獻質量與國外相比仍有差距，與我國是針灸大國不符。因此，應該重視針灸文獻被數據庫收錄的情況，了解針灸治療疼痛相關疾病的發展現狀，讓世界了解中國針灸。

如今中醫藥與針灸的研究在全世界已遍地開花，各項研究也在熱火朝天的進行中，關于針灸鎮痛的治療方法因為其各項優點也受到社會各界的關注與支持。作為我國的傳統醫學，在未來碰到了各種機遇與挑戰。

總體來說，國際針灸在治療疼痛方面做了較深入的研究，關于針刺鎮痛效應的機理，世界各國做了較廣泛的研究。

參考文獻 ： 中文：

15-羥色胺痛覺調制與針灸鎮痛相關研究 梁宜,方劍喬 2009.8 ○2不同針灸方法對帶狀皰疹鎮痛效應的觀察 張紅星 劉銀妮 黃國付 鄒燃 魏巍○2009.11 3從全息律探討針灸鎮痛原理 張勇2009.9 ○4腹針治療坐骨神經痛療效觀察 孫方偉 2009.9 ○5解開鎮痛之謎的韓濟生 韓濟生 ○6平衡針灸快速鎮痛療效的臨床觀察 宋玉華 宋艾云 孟凡欣 卞新顏 2005 ○7手法腕踝針臨床進針點及其鎮痛機理研究 張衛華李芳勤趙陽郭新榮 2009 ○8針刺風池穴對原發性三叉神經痛 盧紅慶 易奇燕 張翹惠2009.3 ○9針刺拇小節臨床鎮痛病案舉隅 柴俊英 2009 ○10針灸推拿結合藥物治療腦外傷后綜合征42例臨床觀察 陳義良 張小莉 周國林 2010 ○11針灸治療痛癥的研究 丁心怡 2010 ○122008–2009年 PubMed收錄針灸治療疼痛的文獻統計分析 ○13用科學理論揭示針灸鎮痛治療原理 韓濟生2010-10-09 ○14醫學教育網 《針刺鎮痛》2010-9-3 ○

英文：

1Inhibiting pain with pain LIU Xiang 2001； ○2Effects of acupuncture on patients with fibromyalgia：study protocol ○of a multicentrerandomized controlled trial.Jorge Vas, Manuela Modesto, Inmaculada Aguilar, Koldo Santos-Rey and Nicolás Benítez-Parejo, et al.2011；

3Central neurotransmitters and acupuncture analgesia； ○4Acupuncture Analgesia-I.The Scientific Basis ； ○5Acupuncture Analgesia-II.Clinical Considerations ； ○6Acupuncture ○Anesthesia and Analgesia for Clinical Acute Pain in Japan； ○7Neural mechanism underlying acupuncture analgesia

第五篇：現代生物制藥技術的研究進展

燕京理工學院現代制藥技術論文

燕京理工學院

Yanching Institute of Technology

（2016）屆化工與制藥專業現代制藥技術論

文

題目： 現代生物制藥技術的研究進展 學院： XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 專業： XXXXX 學號： XXXXXXX 姓名： Dream 指導教師： 林貝 教研室主任（負責人）： 林貝

2015 年 6 月 4 日

燕京理工學院現代制藥技術論文

現代生物制藥技術的研究進展

Dream 化工與材料工程學院 化藥1204班 學號XXXXXXX

指導教室 林貝

摘 要

本文簡述了近年來基因工程在生物制藥技術的發展和應用。其中主要從基因操作中大分子的分離、PCR技術、基因芯片、外源基因的表達這4個方面敘述基因工程相關技術的應用和發展,以及基因工程藥物的產業化現狀與發展趨勢。

關鍵詞：生物技術

基因工程

基因操作技術

生物制藥 基本概念 1.1 生物技術

廣義的生物技術是指人類對生物資源(包括動物、植物、微生物)的利用、改造的相關技術。其發展經歷了三個不同的階段——以釀造為代表的傳統生物技術，以微生物發酵為代表的近代生物技術，以基因工程、細胞工程、酶工程和蛋白質工程為代表的現代生物技術。

是二十世紀70年代開始異軍突起的高技術領域，在醫療、制藥、農業、輕工食品及環保業發展迅速。[1]以上的生物技術成果集中應用于醫藥工業。

1.2 現代生物技術兩大核心工程 1.2.1 工程

概念：基因工程是分子遺傳學和工程技術結合的產物。是現代生物技術的核心它能按人類需要把遺傳物質DNA分子從生物體中分離出來，進行剪切、組合、拼裝合成新的DNA分子。再將新的DNA分子植入某種生物細胞中，使遺傳信息在新的宿主細胞或個體中得到表達，以達到定向改造或重建新物種的目的。

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1.2.2 細胞工程

概念：利用細胞融合技術把含有不同遺傳物質的細胞合成雜種細胞。并使之分裂生長成為雜種生物。它包括體細胞融合、核移植、細胞器攝取和染色體片段的重組等。

1.3 現代生物制藥

主要指基因重組的蛋白質分子類藥物的制造過程，即利用基因工程、抗體工程或細胞工程技術生產的源自生物體內的天然物質，用于體內診斷、治療或預防藥物的生產過程(也可稱基因工程制藥)。基因操作技術

基因大分子的分離主要指質粒(plasmid DNA)和基因組DNA的分離。質粒分離的常用方法有堿變性抽提法、煮沸法、去污劑裂解法、質粒DNA釋放法、酸酚法等。質粒在基因工程中最常用來做成各種克隆載體(cloning vector)或表達載體(expression vector)。質粒載體還可用于RNA干擾(RNA inter-ference)的研究[1](由于這一技術的研究和應用,美國科學家Andrew Z.Fire博士和Craig C.Mello博士獲得了2006的諾貝爾生理學或醫學獎)。基因組DNA的分離通常采用酚-氯仿法、基因文庫(gene library)、Southern雜交以及PCR擴增技術等。其中基因文庫是指含有某種生物基因組不同基因片段的一群DNA重組體克隆,包括cDNA文庫(com-plementaryDNA library, cDNA library)和基因組DNA文庫(genomic library)。最近又有研究者利用名為chum-RNA的小分子RNA建立非PCR擴增的單細胞cDNA文庫[2]。

2.1 聚合酶鏈式反應

聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)是一種在體外模擬天然DNA復制過程的核酸擴增技術。該法由Mullis等人于1985年發明,并于1993年獲得了諾貝爾化學獎。PCR技術的基本原理類似于DNA的天然復制過程，其特異性依賴于與靶序列兩端互補的寡核苷酸引物。PCR由變性--退火--延伸三個基本反應步驟構成：①模板DNA的變性：模板DNA經加熱至93℃左右一定時間后，使模板DNA雙鏈或經PCR擴增形成的雙鏈DNA解離，使之成為單鏈，以便它與引

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物結合，為下輪反應作準備；②模板DNA與引物的退火（復性）：模板DNA經加熱變性成單鏈后，溫度降至55℃左右，引物與模板DNA單鏈的互補序列配對結合；③引物的延伸：DNA模板--引物結合物在TaqDNA聚合酶的作用下，以dNTP為反應原料，靶序列為模板，按堿基互補配對與半保留復制原理，合成一條新的與模板DNA鏈互補的半保留復制鏈，重復循環變性--退火--延伸三過程就可獲得更多的“半保留復制鏈”，而且這種新鏈又可成為下次循環的模板。每完成一個循環需2～4分鐘，2～3小時就能將待擴目的基因擴增放大幾百萬倍。PCR技術可分為定性PCR和定量PCR。

2.2 定性PCR技術

定性PCR技術包括:反轉錄PCR(reverse transcription PCR, RT-PCR),是從非常少量的mRNA樣品構建大容量cDNA文庫的方法,還發展出實時RT-PCR用于定量實驗[3];多重PCR(multiplex PCR),是指在同一PCR反應體系中加入多對不同的引物,以擴增同一模板的不同區域;反向PCR(inverse PCR),該法可以對一個已知DNA片段兩側的未知序列進行擴增和研究;錨定PCR(an-chored PCR),現稱為cDNA末端快速擴增技術(rap-id amplification of cDNA ends,RACE)[4]。

2.3 熒光標記分子

定量PCR技術以實時PCR(real time PCR)為代表,其基本原理是在PCR反應體系中引入熒光標記分子,對每一反應時刻的熒光信號積累進行實時監測,計算出PCR產物量,或通過標準曲線法得出初始模板量。

2.4 基因芯片

基因芯片(gene chip ormicroarray),是生物芯片的一種,其基本技術包括:核酸方陣的構建、樣品的制備、雜交和雜交圖譜的檢測及讀出。根據用途不同可分為表達譜芯片(expression profile chip)、測序芯片和診斷芯片。其中表達譜芯片的應用最為廣泛,可用于基因功能分析、疾病發生機制的探討及藥物研究和篩選[5]。(1)確定藥靶基因:通過比較正常細胞與異常細胞表達譜之間的差異,從而確定藥靶基因。(2)監測藥物治療前后的基因表達變化:該監測可有3方面的作用。一是用于研究藥物作用機制,通過監測基因表達的變化,可研究藥物作用途徑和對細胞信號轉導的影響,從而了解該藥物的作用機制;二是用于研究藥物毒

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理,從表達譜的改變和異常表達,便可分析藥物毒理;三是用于藥物篩選,利用用藥前后表達譜的改變,通過分析病理、生理、生化原理,能高效地篩選出新的藥物或先導化合物。N A 芯片技術在藥物基因組學的應用, 一方面可加速藥物基因組學的發展;另一方面: D N A 芯片利用藥物基因組學的研究成果, 根據基因型將人群劃分為各種類型。D N A芯片可自動快速地檢測哪些可影響藥物效應的基因(為藥物代謝酶、藥物作用靶標等)例如設計一種淋巴白血病藥物基因組芯片, 包括所有可能影響病人化療反應的基因, 借助于這種芯片, 根據病人的基因型分類, 醫生為每一個病人選擇合適的治療藥物和劑量。

2.5 外源基因

導入宿主細胞的外源基因,通過基因表達得到相應的蛋白質產物。根據宿主細胞的不同可分為原核細胞表達系統和真核細胞表達系統。在外源基因表達時,通常把一個報告蛋白的基因與一個目的蛋白的基因融合在一起,形成融合蛋白,用于目的蛋白的檢測與純化。常用的報告蛋白有β-半乳糖苷酶(β-gal-actosidase)、谷胱甘肽S-轉移酶(glutathione s-transfer-ase,GST)、綠色熒光蛋白(green fluorescence protein,GFP)以及硫還蛋白(thioredoxin, Trx)等。其中值得一提的是GFP,2008年8月有3位科學家因此獲得諾貝爾化學獎:日本科學家Osamu Shimomura、美國科學家Martin Chalfie、美籍華人科學家錢永健。除了直接標記目的蛋白用于檢測與純化外,還可利用某些GFP具有熒光共振能量轉移(fluorescence resonanceenergy transfer,FRET)的現象,用于蛋白質折疊[6]、蛋白質-蛋白質相互作用[7]、信號轉導通路等[8]方面的研究。現代生物制藥的現狀

國際上,生物制藥業主要集中在美國日本和歐洲,其中美國作為生物制藥的發源地,無論是在經費投入、產品開發和研制,還是在產品生產和市場卜都居于國際領先地位,其它開發的產品和市場銷售額占全球的90%以上。目前, 美國共有生物制藥公司約1400家,具中形成規模生產的有Alzlgen、Seherir一g一Plougll、EliIJ1l一yMcrk、Gelexlteell等20多家公司。日本在生物技術的開發僅次美國, 目前共有生物制藥公司約600家,其中麒麟啤灑、中外制藥、味之素等著名廠商不僅在日本習內處與生物制藥各方面的領先地位,而不斷加強世界市場的開拓,進入歐洲和亞洲市場。歐洲在生物技術的開發上稍落后于日本但

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近兩年來歐洲在生物技術的投入和新公司成眾的數量上急速增長,目前歐洲的生物制藥公司約有300家但還處在發展的開始階段。

3.1 我國生物制藥的現狀

至2004年我國有現代生物制藥企業114家，其中疫苗生產企業28家，可以生產27種基因工程藥物和26種病毒的41種疫苗。按現價統計規定，生物生化制品生產企業全國409家，總產值220億元，銷售收入196億元。“十五”前四年，平均每年大于20%的速度增長用于該領域的投資不斷加大于固定資產平均增長32.5%。我國現已成為世界疫苗最大生產國年產量超過了10億個計量單位。兒科常見病疫苗年產量達5億人民幣除滿足自用外還向世界衛生組織(WHO)提供疫苗產品用于其他國家。

3.2 我國生物制藥存在的問題及應采取的措施

我國生物制藥存在一系列問題開發水平低缺少創新產品生物制藥產業下游技術薄弱重復生產嚴重、資源浪費過大產業化規模小、市場競爭無序。可采取的措施以仿制促進創新最終以創新實現產業飛躍，多渠道建立融資網絡改革科研體制建立新的產學研一體化的機制，加強國際交流與合作積極應對國際競爭加強宏觀調控強化和規范財稅優惠政策。基因工程在生物制藥中的發展趨勢

目前基因工程藥物的研發趨勢是:(1)發展表達載體:目前最主要的用于生產的表達載體是哺乳動物細胞和大腸桿菌。大腸桿菌屬于原核表達系統,沒有糖基化功能,只能用于表達功能蛋白不需要糖基化的重組藥物,如胰島素等,且目的蛋白大量表達之后易形成包涵體,不易復性。

而功能蛋白需要糖基化的則主要在哺乳動物細胞中表達。也有用真核化的原核表達載體[9]。目前還有“人源化”酵母表達體系和植物表達體系正在發展。(2)對現有的重組藥進行基因工程改造和修飾:通過基因工程的改造和修飾使蛋白藥物在臨床應用上更安全更有療效,如G-CSF和EPO等突變體藥物研究與開發。目前,由于天然基因工程藥物品種的研究已經相當普遍,因此采取對現有的重組藥進行基因工程改造和修飾的策略,既可以避免侵犯知識產權,又可以為新藥研究

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開辟出新途徑。(3)改變給藥途徑:在繼續改進注射用溶液和注射用無菌粉末的穩定性之外,還發展出化學修飾型、控釋微球型和脈沖式給藥系統。而在鼻腔、口服、直腸、口腔、肺部給藥方面也已取得重大進展。生物制藥研究新進展

5.1 計算機輔助藥物設計技術發展

計算機技術的發展和向藥物化學學科的滲透，促進了藥物設計的發展。20世紀90年代計算機輔助藥物設計取得突破性進展，現已成為藥物研究和開發的重要方法和工具。

計算機輔助藥物設計利用了計算機快速、全方位的邏輯推理功能、圖形顯示控制功能，并將量子化學、分子力學、藥物化學、生物化學和信息科學結合起來，研究受體生物分子與藥物結合部位的結構與性質、藥物與受體復合物的構型和立體化學特征、藥物與受體結合的模式和選擇性、特異性、、藥物分子的活性基團和藥效構象關系等，從藥物機理出發，改進現有生物活性物質的結構，快速發現并優化先導化合物，使其盡早進入臨床前研究，減少傳統的新藥研究的盲目性，縮短新藥研制的時間。

計算機輔助藥物設計有兩類方法，一類是基于機理的藥物設計（MBDD），另一類是基于結構的藥物設計（SBDD），基于機理的藥物設計要針對藥物作用機理，從靶點出發，考慮藥物與受體的作用過程，并要模擬藥物在體內的吸收、轉運、代謝等動態過程，比基于結構的藥物設計更合理，但該法還不成熟。目前的計算機輔助藥物設計主要還是基于結構的藥物設計，今后的計算機輔助藥物設計的目標是向基于機理的藥物設計方向發展。相信隨著生命科學和計算機科學的發展，考慮藥物不同作用機理和全部作用過程的計算機輔助藥物設計技術將逐步建立并不斷完善。

5.2 組合化學與高通量篩選技術發展

組合化學是近20年發展起來的一種合成大量化合物的新方法，它是建立在高效平行的合成之上，在同一個反應器內使用相同條件同時制備出多種化合物，建立各類化合物庫的策略。組合化學通常采用操作、分離簡便的固相化學合成。液

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相化學合成技術也在快速發展和完善中。

在藥物研究過程中，通過化合物活性篩選而獲得具有藥物活性的先導化合物是新藥研究的基礎。隨著分子水平的藥物篩選模型的建立，篩選方法和技術都發生了根本性的變化，出現了高通量篩選的新技術，大大加快了先導化合物的尋找和發現，并促進了高通量有機合成。近年來，組合化學與高通量篩選結合，使組合化學的化合物庫種類、數量不斷擴大，篩選的先導化合物數量和種類也在不斷地增多，使新藥的種類和數量也在不斷地增加。組合化學實現的自動化合成僅20世紀90年代后得到的各類化合物總和已超過了人類有史以來所發現化合物的總和，故有人把組合化學與高通量篩選結合技術稱為“新藥發現的高速公路”，據文獻記載，1992年～1998年的幾年，經過組合化學化合物庫與高通量篩選，確定的候選藥物已有46個，并已進入人體測試階段。[10]顯然，組合化學與高質量篩選的結合技術，大大地加快了新藥研制的步伐。雖然如此，組合化學建立的大型化合物庫，為篩選也帶來了困難，因此，利用組合化學設計，構建具有結構多樣性的小型而便于篩選的組合化合物庫，結合化學信息學和高通量篩選，將是組合化學與高通量篩選結合的一項重要課題。

5.3 藥物手性合成技術發展

化學合成技術在新藥發現過程中發揮著十分重要的作用。近年來由于有機化學學科新理論、新反應、新技術不斷發現，使得合成反應具有化學選擇性成為現實，并促進了藥物合成技術的快速發展，其中手性合成技術使新藥研制的領域不斷擴大。

手性是自然界的本質屬性。在生物體手性環境，如酶、受體、離子通道、蛋白質、載體中，分子之間手性匹配是分子識別的基礎，受體與配體的專一作用，酶與底物的高度、區域、位點和立體催化專一性，抗原與抗體的免疫識別都與手性有關，同時藥物的生物應答常受到手性影響，包括藥物在體內的吸收、轉運、分配、位點活性的作用以及代謝和消除。所以，手性藥物的開發是當前醫藥界重點研究的熱點之一，并取得了令人注目的成就。目前已上市的藥物中手性藥物約占1/3，如2000年全球手性藥物銷售額達1233億美元。

手性藥物的制備技術主要有拆分法、化學合成法和生物合成等三大類，發展較快的是后二類。化學合成法是在不對稱催化劑存在下，利用化學反應的動力學

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和熱力學不對稱性，進行單一對映體合成。在已上市的手性藥物中，其手性中間體均可通過現有的重（雙）鍵不對稱還原技術，特別是不對稱氫化和不對稱轉移氫化來合成。至今為止在不對稱催化合成中，昂貴的手性配體和貴金屬的使用，以及手性催化劑的催化效率仍是制約其在手性技術上應用的關鍵。因而，手性催化劑的設計和合成，以及催化劑的回收循環使用是當今不對稱催化合成研究的方向。

生物合成法則利用催化劑, 酶-催化反應的高度、底物、區域、位點和立體選擇性來合成手性藥物。生物合成法具有選擇性高、產率高、反應條件溫和等特點，隨著科學技術的發展，生物合成法將成為手性制備的高效手段。

5.4 藥物生物技術發展[11]

生物技術藥物是指利用DNA重組技術或單克隆抗體技術或其它生物技術研制的蛋白質、抗體或核酸類藥物，它是目前生物技術研究最為活躍的領域，給生命科學的研究和生物制藥工業帶來了革命性變化。

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