第一篇：藥物毒理學小論文

藥

說起藥，我們會想到各式各樣包裝里包的不同顏色、形狀、味道、物理狀態的要，吃下去這些藥，我們會期待奇跡的發現——病痛瞬間消失、重拾健康。但是在新聞的報道下，部分藥品的副作用與不良反應實在是令人震驚，為了更好的管制藥品的上市，新藥上市之前，往往都要進行臨床前藥物毒理學評價。而能被我們所能購買的藥，往往都是通過了臨床前藥物地理學評價的，讓我們好好認識一下臨床前藥物毒理學評價。

臨床前藥物毒理學評價（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據，并為臨床毒副反應監測測提供重要信息。

臨床前藥物毒理學評價的目的和意義：通過動物實驗以確立：出現毒性反應的癥狀、程度、劑量、時間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。通過上述資料的獲得，達到預測人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。

臨床前藥物毒理學評價程序：

1、急性毒性試驗(acute)：

判斷反應與藥物作用相關性：

時間、發生率、劑量-反應關系

動物種屬及背景數據

病理學檢查結果

同類藥物特點

安全范圍、毒性嚴重程度及可恢復性

毒性作用靶器官

毒性可能涉及部位

大體解剖和組織病理學檢查結果

2、長期毒性試驗(chronic)

結合藥學，藥理學、PK、TK和其它毒理學研究(+臨床研究)，綜合評價

找到：不良反應(T&D&R)、毒性靶器官(O)、安全范圍(S)、臨床需重點檢測指標(→)及臨床監護或解救措施(A)

3、特殊毒性試驗(遺傳、生殖、致癌)

研究是否會引起畸胎、腫瘤，對遺傳物質是否有損傷等；特殊毒性試驗存在著種屬差異性

4、其它毒性試驗(過敏、刺激 etc.)

臨床前藥物毒理學評價局限性：種屬差異（假陽性或假陰性）、實驗動物數量有限、健康狀態不同、研究方法的局限。

新藥上市后仍應注意的問題：了解臨床前藥物毒理學評價的局限性，能更好地認識新藥在臨床試驗時，甚至上市后，動物實驗未觀察到的毒性仍有可能出現。應密切關注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發揮治療作用時，對人類造成的毒性反應。

嚴重的藥害事件使人們認識到臨床前藥物毒理學評價的重要意義。臨床前藥物毒理學評價涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據，并為臨床毒副反應監測提供重要信息。了解藥物毒理學研究的局限性，能更好地認識新藥在臨床試驗時，甚至上市后，動物實驗未觀察到的毒性仍有可能出現。應密切關注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發揮治療作用時，對人類造成的毒性反應。隨著藥物毒理學研究思路的改變,各種新技術的成功應用將會改變人們對毒理學的觀念,重視藥物毒理學的發展,應用藥物毒理學的新技術、新思路提高藥物研發的成功率。總而總之，藥物并不像我們的想像那樣神奇，是藥三分毒，提倡健康飲食，加強鍛煉來抵抗外來疾病。健康需要和我們的良好的生活習慣聯系起來，有好的生活習慣我們會守終生。

第二篇：藥物毒理學課件

?三環類抗抑郁藥的藥物合用 高壓危象 合用：單胺氧化酶抑制劑、增強去甲腎上腺素釋放藥物 血管a受體過度興奮 ②藥物-神經遞質受體相互作用 GABA受體 激動 巴比妥類 鎮靜、麻醉、中樞抑制 ③藥物-信號傳導相互作用 電壓門控Na通道

利多卡因/普魯卡因

局部麻醉

抑制

心動過緩 第三水平，長期毒性試驗（第二階段）

（1）動物長期毒性試驗（半年以上）；（2）哺乳類動物致突變試驗；（3）嚙齒類動物2年至癌試驗；（4）人類藥代動力學試驗；（5）人類臨床試驗；（6）短期和長期用藥的流行病學資料。

（四）藥物毒理學研究 在新藥臨床試驗階段的任務 第一期臨床研究 第二期臨床研究 第三期臨床研究 不良反應監測 探索安全的人用劑量 安全性 { 大范圍的社會考察 提高療效，降低不良反應 療效（有效性）不良反應（安全性）第一章?? 總論

一、論述題 1．舉例說明藥物毒性作用的類別。2.??試述新藥臨床前毒理學研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應注意的問題。3.??試述修復不全導致藥物毒性的機制。ＧＬＰＳ ? 非臨床實驗研究工作質量管理規范 ? Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies ? 要點有三：

1、參加研究的人員必須訓練有素；

2、從始至終必須有嚴格的管理和監督；

3、實驗的各環節都必須制定出標準操作的歸程。

藥物不良反應的發生率

據國外有關文獻報道，藥物不良反應的發生率如下：（1）住院病人：10%~20%；

（2）住院病人因藥物不良反應死亡者：0.24%~2.9%；

（3）因藥物不良反應而住院的病人：0.3%~5.0%。

藥物毒理學研究意義重大，任務艱巨 中草藥的藥物不良反應

普遍認為中草藥及其制劑比較安全，無不良反應。但近年來，隨著中醫藥事業的發展，中草藥及其制劑的應用更加廣泛，有關其不良反應的報道也逐年增多，中草藥及其制劑的安全性，特別是中草藥針劑的安全性，已引起醫藥界的關注。

中草藥及其制劑引致不良反應的機理比較復雜，臨床表現多樣，可發生在人體各個系統，反應程度輕重不一，其中以過敏反應和毒性反應為多見。

WHO要求醫務工作者關注、記錄和報告草藥的不良反應，以利于保障公眾用藥安全。

ADR監測的主要方法

鑒于藥物不良反應的危害性，WHO在60年代即制訂了國際藥物監測合作計劃，針對藥物不良反應進行監測。目前，國際上已有多種監測ADR的方法，這些方法各有其優缺點，但其目的均在于及時、準確地發現不良反應。ADR監測的主要方法有以下幾種： ??自發報告系統(spontaneous reporting system)； ??處方事件監測(prescription event monitoring)； ??醫院集中監測(intensive hospital monitoring)； ??病例對照研究(case-control studies)； ??隊列研究(cohort studies)； ??醫學記錄鏈(record linkage)等。

ADR監測方法中哪種最常用?

??在多種ADR監測方法中，以自發報告系統最為常用。

??自發報告系統又稱自愿報告系統(voluntary reporting system)，在英國由于該報告系統所用的報告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(yellow card scheme)。自發報告系統是一種自愿而有組織的報告系統，醫務工作人員發現藥物不良反應后填表報告監測機構，后者將報表加工整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。優點：1．監測范圍廣，能監測所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時間限制，可作長期觀察)；2.最為經濟，不需要昂貴設備，耗資少，便于推廣；3.可發現罕見的、新的不良反應，以及特殊人群和藥物合用發生的ADR；4.可以及早發現潛在的ADR問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。自發報告系統的主要缺點是漏報和不報。迄今為止，自發報告系統仍然是上市藥品安全性監測的最主要方法，是WHO國際藥物監測合作計劃大多數成員國采用的基本方法。

藥物毒理學 第三講 中國醫科大學藥學院 藥物毒理學教研室 郝麗英 第二節

藥物毒性作用及其機制 中國醫科大學藥學院藥物毒理學教研室 郝麗英 藥物毒性作用發展的潛在階段 到達 與靶分子相互作用 細胞功能 紊亂，損傷 修復紊亂 毒物 1 2 3 4 毒性作用 Ａ Ｂ Ｃ 步驟 途徑

一、從給藥部位到靶組織 終毒物： ? 與內源性靶分子起作用，并導致結構或功能改變的毒性作用化學物質； ? 原型藥物，藥物代謝產物或藥物在生物轉化中產生的活性氧。

二、終毒物與靶分子的反應 靶分子 靶分子屬性 ??反應性 ??易感性 ??關鍵功能 反應類型 ??非共價鍵結合??去氫反映 ??共價鍵結合??電子轉移 ??酶反應 靶分子 結果 ??功能紊亂 ??結構破壞 ??新抗原生成 終毒物 終毒物與靶分子的反應

（一）毒性反應類型

1、非共價鍵結合： ??氫鍵和離子鍵形成；

??終毒物和膜受體、細胞內受體、離子通道和某些酶相互作用；

??士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結合；

??因為鍵能相對低，通常是可逆的；

2、共價鍵結合： ??從根本上改變生物大分子；

??具有不可逆性；

3、氫的吸引： R-SH R-S-S-R

4、電子轉移： 血紅蛋白Fe2+ 血紅蛋白Fe3+

5、酶反應：

蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶

（二）靶分子屬性 ??靶分子通常是

也可以是

一般不是 大分子：核酸和蛋白質 小分子：膜脂質 高能化合物：ATP和輔酶A ??靶分子是：

酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。

受體：嗎啡與阿片受體。

離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。

DNA: 黃曲霉素與DNA。

（三）靶分子的毒物效應

1、靶分子功能障礙 嗎啡：阿片受體

激活； 佛波酯：蛋白激酶C

激活;阿托品：膽堿能M受體

阻斷； 筒劍毒：膽堿能N受體

阻斷； 士的寧：甘氨酸受體

阻斷； 河豚毒素：鈉離子通道

阻斷； 長春堿：微管蛋白

防礙聚合； 松胞菌素：肌動蛋白

解聚；

2、靶分子結構破壞： ? 與DNA分子形成加成物

黃曲霉素與DNA:造成復制時核苷酸錯配。

阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結構。

? 通過交叉聯結等使靶分子結構破壞：氮芥

3、新抗原形成 ? 氟烷：肝炎樣綜合征； ? 藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細胞缺乏；

三、細胞功能失調導致的毒性 細胞 調節 細胞 維持 基因表達失調 細胞活動失調 內部維持失調 外部維持失調 靶分子 的作用 不適當的： ? 細胞分裂→腫瘤形成，致癌

? 凋亡→組織退化，致畸 如，不適當的神經肌肉活動： ? 震顫、驚厥、痙攣、心律失常 損傷： ? ATP合成、鈣調節、蛋白合成、微觀功能、膜功能 集成系統功能損傷

如：止血→出血

毒性發展第三步：細胞的調節或維持功能改變

（一）毒物源性細胞調節紊亂

1、基因表達失調：（1）轉錄失調：

轉錄: DNA→mRNA 轉錄因子 外源藥物/毒物 配基活化 在極量或發育的關鍵時期引起配基活化轉錄因子介導的毒性。

P15 表1-1（2）信號轉導失調： 干擾細胞內信號傳導系統 例：藥物毒性作用引起的凋亡：

烷化劑引起胸腺細胞凋亡

肝毒物引起肝細胞凋亡

（3）信號產生失調： 垂體：促甲狀腺激素 TSH 下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素 TRH 甲狀腺：甲狀腺激素 負反饋 負反饋 氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥 降低 刺激 刺激 甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤 刺激 負反饋 負反饋

2、細胞活動失調：

藥物在中毒劑量時，能通過干擾信號傳導的任何步驟影響細胞活動。（1）電興奮細胞活動失調：

神經細胞、骨骼肌、心肌、平滑肌 ? 酰肼：降低GABA合成→引起驚厥；

? 利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和

多巴胺遞質耗竭；

? 有機磷：乙酰膽堿酶抑制→乙酰膽堿堆積→激活膽堿受體；

①神經遞質水平改變 ? 可卡因和三環類抗抑郁藥的外周毒性 嚴重的粘膜潰瘍和心肌梗死 抑制去甲腎上腺素攝取 血管a受體過度興奮 ? 苯丙胺的毒性反應： 心肌梗死 抑制去甲腎上腺素攝取、增強去甲腎上腺素釋放 血管a受體過度興奮

（三）特異質反應（idiosyncrasy）? 用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應特別敏感，出現的反應性質可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。

? 特點：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴重程度與劑量成比例。

? 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。

（四）致癌性（carcinogenesis）? 屬于長期用藥產生的毒性： 遺傳毒性致癌物 非遺傳毒性致癌物 致癌 ? 可以是遲發效應： 己烯雌酚 胚胎 20-30年 陰道癌 參見第21頁 圖1-4 ? 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、? 已有致癌報道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。

（五）生殖毒性和發育毒性(reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：針對育齡人群，用藥后對生殖系統及與生育相關的神經或內分泌系統產生的毒性。

發育毒性：關注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。

多代生殖毒性評價：涉及藥物對子代生殖系統的影響。

（六）致突變與遺傳毒性(mutagenesis and genetic toxicity)? 藥物損傷遺傳物質而發生突變作用，產生對人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）。

?

染色體畸變（數目及形態）；

遺傳物質損傷（堿基取代和移碼突變）突變的后果 損害細胞排除。DNA 損害 血液系統疾病、癌變（致癌毒性）畸變（致畸毒性）損害細胞成活。速發性毒性作用：治療過程中，給藥后不久出現的。遲發性毒性作用：給藥后很久才出現的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效應：停藥或減量后可以逐漸減輕消失。不可逆性毒性效應：一旦出現，就不可逆轉。局部毒性作用： 全身毒性作用： ??藥物研制開發（臨床前研究）時如何觀察藥物的毒性作用 ??新藥物臨床前藥理毒理研究的主要內容: 一般藥理研究 急性毒性作用 長期毒性作用 特殊毒性作用 部位局部反應 毒理學研究 毒性作用 安全性藥理研究 副作用 藥物是一把雙刃劍 致病 藥理學 藥物毒理學 安全合理用藥 Pharma-cology 治病 Pharmaceutical Toxicology 藥物毒性作用類別 藥物不良反應 副反應 后遺效應 停藥反應 毒性反應 變態反應 特異質反應

毒性作用 致癌性

致畸性

致突變性

藥源性疾病 第一章?? 總論

一、論述題 1．舉例說明藥物毒性作用的類別。2.??試述新藥臨床前毒理學研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應注意的問題。3.??試述修復不全導致藥物毒性的機制。

二、解釋下述概念: 1.??藥物毒理學；2.??治療指數（therapeutic index）；3.??安全范圍(marhin of safety)；4.??毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.??靶部位（target site）；6.??量反應（graded response）；7.??質反應（all-or-onen response）；8.??變態反應（allergic reaction）；9.??特異質反應（idiosyncrasy）；10.毒性反應（toxic reaction）；11.遲發性毒性作用（delayed toxicity）；12.不可逆性毒性效應（irreversible toxic effects）；

藥物毒理學 第二講 中國醫科大學藥學院

第三篇：藥物毒理學總結

1.藥物毒性作用包括哪些類型？并分別解釋其含義

（1）一般毒性反應：在治療劑量下不出現，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內藥物蓄積過多時才出現的反應

（2）變態反應：機體對藥物產生的免疫反應。非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結合后，經過敏化過程而發生的反應（3）致癌作用

（4）生殖毒性和發育毒性：生殖毒性指針對育齡人群，用藥后對生殖系統及與生育相關的神經或內分泌系統產生的毒性/發育毒性指出生前接觸藥物，從而影響個體從受精卵到性成熟青春期的生長發育過程。關注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性

（5）致突變與遺傳毒性：某些藥物或化學物質可以損傷人類或哺乳動物的遺傳物質而發生突變作用，從而產生對人類本身及后代的影響

（6）特異質反應：用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應特別敏感，出現的反應性質可能與常人不同

（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性

2.試述新藥臨床前毒理學研究的目的、意義及局限性

（1）目的是通過研究出現毒性反應的癥狀、程度、劑量、時間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍，從而預測人類臨床用藥的可能毒性，以制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍；為新藥進一步結構改造提供依據。

（2）意義：確保臨床用藥安全

（3）局限：仍不能完全排除新藥上臨床時的風險。

（4）原因：1）新藥本身產生的新的藥理毒理學特征，可能超出了人們現有的預測水平。2）另一方面來自現有毒理學評價手段，可能不能完全適應新藥評價的需要，動物實驗還存在很多缺陷。有以下五點：

①試驗動物和人對藥物反應的種屬差異。

②試驗動物的數量有限，難以發現發生率低的毒性反應。③常規毒性試驗所用的動物多系實驗室培育的品種，反應較單一，而臨床病人很廣泛且對藥物的敏感性各不相同。

④毒性試驗所用的動物多是健康的，而臨床用藥病人可能有多種疾病。⑤動物毒性試驗中采用大劑量的做法也與臨床用藥相差甚遠，特別是毒性低給藥量很大的藥，實驗結果可能會產生假象。3.試述副作用與毒性作用的區別（1）副作用：在正常劑量情況下出現與用藥目的無關的反應。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用

（2）毒性作用：通常是藥物不良反應的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過大或蓄積過多是體現的危害性反應。在一般情況下是可以預知的，但不一定是可以避免的。4.機體對藥物損傷修復不全時可導致哪些主要后果？

（1）炎癥：微循環改變和炎癥細胞聚集是炎癥的標志。炎癥時的活性化學物質和溶酶體酶損傷鄰近的健康組織

（2）組織壞死：在足夠大的劑量下，藥物（毒物）引起損傷并抵抗修復，使損傷繼續進行，導致組織壞死

（3）纖維化：是一種以異常組分在細胞外過度沉積為特征的病理狀態，由于細胞損傷激發大量細胞增生和細胞外基質生成，細胞外基質生成如果沒有終止，就發展為纖維癥（4）致癌：①DNA修復失敗 ②凋亡失敗 ③終止細胞分裂增殖失效 5.定量描述或比較藥物毒性作用的參數

（1）致死劑量或濃度（2）閾值（3）LOAEL（4）NOAEL（5）安全限值或實際安全劑量（6）毒作用帶（7）效價強度和效能

（8）治療指數和安全范圍

6.藥物引起肝損傷的主要類型有哪幾種？肝細胞易于受到藥物損害的區域在哪里？

（1）肝細胞死亡。許多肝臟毒性藥物可以直接損傷肝細胞，大致細胞變性壞死。藥物所致的肝細胞損傷的毒性機制一般有：脂質過氧化、不可逆地與大分子結合、線粒體損傷、鈣超負荷、破壞細胞骨架、抗體介導的免疫攻擊

（2）脂肪肝。導致脂質在細胞中聚集的潛在化學作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯與脂蛋白結合降低、VLDL轉運受阻、經由線粒體的脂質氧化損害、脂肪酸合成增加。

（3）膽汁淤積。有些膽汁淤積是由各種嚴重的肝細胞損傷所致。當肝臟受損時，可繼發引起膽汁淤積。許多藥物可以引起肝壞死并伴有少量膽汁淤積；有些藥物可產生原發性膽汁淤積同時伴有肝壞死；而一些藥物引起膽汁淤積卻無肝細胞損傷。

（4）血管損傷。肝臟血管內皮細胞也是肝毒性藥物的潛在靶位，肝內血流受阻繼而引發組織缺氧，導致肝臟壞死或者充血性肝纖維化。紫殿肝是另一種血管損傷，其毒性機制目前不明。

（5）肝纖維化。慢性肝損傷晚期?？梢砸鹉z原纖維蓄積而導致纖維化，最常見的例子是長期飲酒。

（6）過敏性肝炎。有兩種類型。一是膽汁淤積型，以氯丙嗪為代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，與病毒性肝炎類似。

（7）肝腫瘤。亞硝酸鹽、性激素、合成抗氧化劑、藥酶誘導劑如苯巴比妥和具有遺傳毒性的藥物均有產生肝臟腫瘤的可能。（8）肝腺泡3帶細胞色素P450蛋白含量高，該區是大量藥物和化學物質生物轉化的場所，是肝中毒的主要靶部位

7.簡述肝損傷評價的主要血液學試驗有哪幾種

（1）血清白蛋白：肝臟損傷后肝臟合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量與有功能的肝細胞數量呈正比。

（2）凝血酶原時間：肝臟合成很多凝血因子，其受損后可導致凝血時間變長。

（3）血清膽紅素：急性肝損傷、膽汁淤積性損傷或膽道梗死時，血清膽紅素水平升高。（4）燃料廓清試驗：試驗設計染料被肝臟清除以及其從血液中消除的速率。（5）藥物廓清試驗：設計是基于肝臟損傷對生物轉化的影響。（6）血清肝臟酶測定：主要有ALT、AST、ALP和GGTP等 8.簡述 NSAIDs引起的三種不同類型的腎毒性作用（1）急性腎功能衰竭

①表現：使用大劑量NSAIDS后數小時可引起；表現為腎血流量和腎小球濾過率減少及少尿；停藥后通?？赡孓D

②原因：正常情況下具有血管擴張作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，體內的兒茶酚胺和血管緊張素占優勢，導致腎血流量減少和腎局部缺血（2）鎮痛劑腎病

①表現：長期服用NSAIDS，尤其是對乙酰氨基酚（>3年）引起，不可逆：乳頭壞死伴慢性間質性腎炎

②機制：慢性缺血繼發；細胞內反應性介質形成（對乙酰氨基酚在腎皮質被微粒體細胞色素P450氧化酶系氧化為有毒代謝物。）（3）腎間質腎炎

①病理特征：彌漫性間質水腫伴炎癥細胞浸潤；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停藥后，1-3個月內改善

9.慶大霉素和頭孢唑啉引起腎毒性的原因分別是什么？（1）慶大霉素：氨基苷類抗生素的腎毒性發生，是由于本品主要經腎排泄并在腎皮質蓄積，且氨基苷類藥物可破壞溶酶體膜

（2）頭孢唑啉：通過近曲小管有機離子轉運系統分泌，進入小管，中毒劑量時出現腎小管壞死

10.簡述藥物引起腎臟毒性作用的主要機制（1）NSAIDs（非甾體抗炎藥）：第一種情況是使用大劑量NSAIDs后引起的急性腎功能衰竭，機制可能是正常情況下具有血管擴張作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，體內的兒茶酚胺和血管緊張素占優勢，導致腎血流量減少和腎局部缺血。第二種情況是長期使用NSAIDs后造成不可逆的腎毒性。機制尚不明。

（2）氨基苷類抗生素：本品主要經腎排泄并在腎皮質蓄積。

（3）第一代頭孢：其機制是近曲小管有機離子轉運系統將其分泌進入腎小管，達到具有毒性的高濃度。

（4）馬兜鈴酸腎病。

（5）其他藥物，如四環素類、兩性霉素B、環孢素等 11.了解評價腎小球和腎小管損傷的主要指標（1）腎小球濾過率（GFR）

概念：單位時間內（每分鐘）兩腎生成的超濾液量 正常值：約為125ml/min（2）腎血流量（RPF）正常值：600－800ml/min 測定方法：對氨基馬尿酸法

（3）內生肌酐清除率、菊粉清除率

12.腎臟容易受到藥物毒性損傷的主要原因是什么？（1）腎臟血供應量大，化合物濾過、濃集多。（2）腎小球：

①腎小球由毛細血管構成，因而腎臟內皮細胞表面積較大，易致免疫復合物大量沉積，造成免疫性腎損傷；

②腎小球系膜被稱為“清道夫”，具有吞噬和清除毒物和異物的功能，但也可因此產生某些藥物所致的系膜增生和免疫復合物沉積。③藥物損傷基膜可導致血漿蛋白滲出增多（3）腎小管

①腎小管上皮細胞的分泌和重吸收功能，使其胞內藥物濃度較高； ②濃縮尿液使腎小管腔內某些藥物或其代謝產物的濃度也隨之增高，與小管上皮細胞表面接觸可造成損傷；

③腎小管內pH的變化影響藥物溶解度，易發生藥物沉積。腎組織的高代謝活性：每克組織的耗氧量僅次于心肌，含有多種酶，因此易受缺氧、毒素(代謝抑制物、尤其是硫氫基結合物質)、免疫因素或藥物的損傷

13.肺對藥物代謝的作用與藥物的肺損傷有何關系？

（1）無纖毛的支氣管上皮細胞(Clara細胞)： Clara細胞有P450細胞色素酶系，許多藥物都需要P450活化。

（2）藥物吸入呼吸道后可能直接損傷呼吸道及肺，經其它途徑吸收的藥物也可作用于肺。（3）肺臟氧氣負荷高，當進一步代謝藥物時，易出現氧自由基損傷。14.呼吸道吸入藥物的理化性質與其呼吸系統損傷有何關系？

（1）氣體的水溶性與其在呼吸系統達到的深度和毒性作用有重要關系。

①高水溶解性的氣體只能到達鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的氣體可對接觸局部產生刺激作用，主要在接觸局部或上呼吸道引起局部急性炎癥反應。

②水溶性差的氣體能進入肺泡，產生毒性作用。如O3，NO2。有些氣體還可進入肺循環，隨血液分布到全身，如吸入性全麻藥、CO，H2S。一般對上呼吸道刺激性小，吸入后不易發覺，易進入呼吸道深部對肺泡產生刺激和腐蝕作用，易導致化學性肺炎或中毒性肺水腫等。（2）對于霧化吸入的藥物微粒，其直徑大小是決定在呼吸道內沉積部位的主要因素。大量沉積于肺泡的微粒難以被巨噬細胞完全吞噬和清除，會造成持續性的，難以消除的肺部炎癥和肺纖維化等傷害。

15.藥物呼吸系統損害的主要類型和毒理學機制是什么？（1）抑制呼吸：各種中樞性麻醉藥、中樞性鎮痛藥、鎮靜催眠藥均對呼吸系統有抑制作用，中樞性呼吸麻痹是藥物急性中毒致死的主要原因。（2）呼吸道反應：

①鼻塞：由藥物舒張鼻部血管，引起鼻組織水腫、充血，影響鼻腔通氣。②喉頭水腫：大多屬于I型變態反應。

③哮喘：主要的作用機制有：誘發變態反應、影響支氣管平滑肌的神經調節（擬膽堿藥物引起支氣管平滑肌收縮）、干擾呼吸道活性物質的代謝（白三烯）、對呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入給藥刺激）。

④咳嗽：血管緊張素抑制劑可能通過減少緩激肽降解，使氣管-支氣管的緩激肽、前列腺素和P物質局部濃度升高，增強了呼吸道的反應，易引起咳嗽。（3）肺水腫：由于肺臟血流豐富、組織疏松，藥物引起的各種肺損傷、肺血管通透性增高，以及血容量過大等均容易引起程度不同的肺水腫。臨床用藥引起肺水腫最常見的原因是靜脈滴注給藥時，短時間內大量輸入液體。（4）肺炎及肺纖維化：藥物引起的肺炎癥性損傷可以是藥物或其他代謝物的直接毒性作用，也可以是代謝中產生的自由基（博來霉素、呋喃妥英）以及藥物誘發的肺部變態反應等間接毒性作用引起。各種長期的肺臟損傷都可引起肺纖維化。

（5）肺栓塞：用藥后引起的外周血管內皮損傷，血液高凝狀態等誘發了靜脈栓塞形成。（6）肺出血。肺部血管豐富，各種抗凝血藥、抗血小板藥和纖維蛋白溶解藥的過量使用都可能誘發肺出血。

（7）肺動脈高壓。在缺氧、炎癥等刺激和損傷的情況下，肺動脈血管容易收縮、痙攣而出現肺動脈高壓。

（8）鼻黏膜纖毛毒性。藥物及制劑成分損傷鼻腔黏膜的上皮細胞，造成纖毛脫落和纖毛運動停止，影響鼻腔的自潔功能。

16.檢查藥物呼吸系統損害的主要指標和意義有哪些？（1）呼吸功能檢查：包括通氣功能和換氣功能，可以反映藥物對呼吸系統功能損傷的情況。（2）組織形態學檢查：可以形態學觀察：有無出血、水腫、肺實變、肺氣腫、肺纖維化等急、慢性病理變化。

（3）支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查。灌洗液的細胞和生化指標分析，敏感度高，是肺臟毒理學檢查中重要的實驗方法之一。

（4）肺組織羥脯氨酸測定?？煞从吃缙诜卫w維化的病理變化，特異性好、相關性強。（5）物理學檢查?？蛇M行連續的動態觀察。

17.藥物引起神經系統損害有幾種類型？主要機理是什么？

一、腦損害(一)藥源性頭痛(二)藥源性癲癇發作

(三)藥源性昏迷和腦病。藥源性昏迷的發生可能是藥物通過對中樞神經系統的直接神經毒性作用、對大腦代謝的間接作用或者通過改變大腦的血流狀況而引起

二、脊髓損害。大劑量造影劑作股動脈至主動脈造影可產生橫貫性脊髓炎，多數患者后遺癥有痙攣性截癱；破傷風疫苗可致胸腰段脊髓炎。

三、藥源性神經疾病。一些藥物可能具有腦神經和外周神經的毒性作用，引起神經毒性癥狀。受到影響的腦神經包括視神經、動眼神經、嗅神經等。腦神經損害主要有耳毒性和視神經毒性等。受到影響的外周神經包括感覺神經和運動神經。細胞毒劑如長春生物堿、異環磷酰胺、鉑化合物、氟尿嘧啶以及紫杉醇等可能引起腦神經毒性和外周神經毒性。

四、藥源性錐體外系疾病。藥物引起的錐體外系疾病(即運動疾病)包括帕金森綜合征、急性肌張力失常、急性靜坐不能和遲發性運動障礙等。

五、神經肌肉損害。

①、藥源性重癥肌無力綜合征

氨基苷類藥物神經-肌肉阻滯作用的機制是與突觸前膜上“鈣結合部位”結合，當神經沖動到達神經末梢時，Ca2+內流受阻，從而阻止乙酰膽堿的釋放。②、藥源性肌病

其機制可能與藥物使肌肉生化功能發生障礙，引起肌肉和神經發生退行性變性，或誘發電解質、酸堿平衡紊亂等有關。

六、精神異常

18.藥物神經毒性損傷有什么特點？(1)CNS受毒物攻擊的靶部位多。

(2)神經系統反應敏感、迅速，毒物作用引起的神經功能改變出現較早。

(3)CNS新陳代謝率高，不僅易受到毒物的直接損害，也易受毒物對供血、供O2和血糖的影響而間接受到損害。

(4)神經元細胞缺乏再生能力。

(5)神經纖維受損后的修復過程十分緩慢。

19.抗精神失常藥物的主要毒性作用和機制是什么？

抗精神病主要引起錐體外系疾病(即運動疾病)，包括帕金森綜合征、急性肌張力失常、急性靜坐不能和遲發性運動障礙等。（1）藥源性帕金森病

藥源性帕金森病是藥物在神經基底核中影響多巴胺神經遞質所致的不良反應，發生機制可能與藥物耗竭突觸前多巴胺或阻滯突觸后多巴胺受體有關。（2）藥源性急性肌張力障礙。

（3）急性靜坐不能。是一種客觀的不安的感覺，通常不能保持平穩狀態，是抗精神病藥物最常見的運動副作用。（4）藥源性遲發性運動障礙。遲發性運動障礙是一種慢性疾病，包括舞蹈病樣運動，手足徐動或有節律的定性運動。

20.氨基糖苷類抗生素有哪些神經毒性?機制是什么？ 氨基苷類抗生素具有前庭毒性和耳蝸毒性。耳毒性發生機制可能是內耳淋巴液藥物濃度過高，損害內耳柯蒂器內外細胞的糖代謝及能量代謝，導致內耳毛膜上鈉離子泵發生障礙，從而使細胞受損。

神經系統對藥物毒性損傷易感性的因素有哪些 血-腦屏障與血-神經屏障 神經元的不可再生性

大腦對能量代謝的高敏感性 神經細胞特有的軸突和髓鞘結構

廣泛而持續存在的神經沖動和突觸傳遞

21.藥物對腎上腺的主要毒性表現有哪些？

（1）促激素源性萎縮：長期大劑量使用糖皮質激素，ACTH分泌受到抑制，腎上腺皮質出現萎縮，停藥后腎上腺皮質恢復功能需6個月以上。

（2）損傷性萎縮。原因：腎上腺細胞受到藥物的直接損傷（3）腎上腺髓質增生。原因：激素的促增殖作用 例如：長期使用生長激素誘發嗜鉻細胞瘤

抗精神失常藥引起的催乳素分泌增加導致腎上腺髓質增生

22.藥物腎上腺毒性作用的主要評價指標有哪些？這些指標有何意義？（1）腎上腺重量測定。

（2）腎上腺內抗壞血酸（Vit C）含量測定。ACTH劑量、應激強度與Vit C下降的對數值成正比。急性中毒時，腎上腺內Vit C含量是評價腎上腺功能活動的靈敏、可靠的指標，比重量敏感；

（3）腎上腺內膽固醇含量測定（與Vit C意義類似）。

（4）嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數：皮質激素濃度的增加能引起血循環中嗜酸性粒細胞和淋巴細胞的減少，而且減少的百分率與劑量明顯相關。嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數能評價腎上腺皮質功能活動的情況。

23.藥物對內分泌系統毒性作用的主要特點和機制是什么？（1）主要特點是;內分泌氣管的化學損傷最常發生在腎上腺。（2）機制有：

①干擾促激素的生物合成或分泌。②作為拮抗劑，對抗激素的作用。

③與血循環中的蛋白發生結合，改變結合激素與游離激素的比率。④改變垂體-靶器官激素的相互關系。

24.藥物對心血管毒性作用的主要靶點或途徑有哪些？（1）改變Na+通道，Ca2+、K+通道穩態。（2）β腎上腺素受體

（3）磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等（4）線粒體DNA聚合酶

25.強心苷誘發心律失常和視覺異常的毒性作用機制是什么？

強心苷可與Na+-K+-ATP酶結合并抑制酶的活性，細胞內Na+ 增多，通過Na+-Ca2+交換，使得Ca2+內流增多或者外流減少。Ca2+增多從而誘發心律失常。同時強心苷還可以興奮迷走神經。

強心苷類：抑制視網膜Na+-K+-ATP酶，引起視覺異常。

26.心肌受損的酶學和蛋白生化檢查的主要指標有哪些？各有什么意義？（1）心肌酶譜。

①乳酸脫氫酶：特異性不高。

②天門冬氨酸轉氨酶：因其特異性不高（2）心肌蛋白

①肌紅蛋白：當心肌和橫紋肌損傷時，血液中含量增加。因為肌紅蛋白的敏感性高故而是評價心肌損傷最早的標志物之一。

②肌鈣蛋白：測定肌鈣蛋白的亞單位的濃度可以反映心肌受損的嚴重程度。

27.藥物對血液系統毒性作用主要包括哪些方面？

（1）對紅細胞的毒性：對血紅蛋白氧結合的競爭性抑制；破壞紅細胞造成循環紅細胞數降低的藥源性貧血

（2）對骨髓的毒性：骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應。（3）對白細胞的毒性：:粒細胞減少癥、藥源性白血病。

（4）對血小板以及止血功能的影響：主要包括血小板減少癥和血小板功能障礙、和出血性疾病

28.試述藥物如何引起高鐵血紅蛋白血癥

（1）非那西丁轉化后生成亞氨基醌，能使血紅蛋白變成高鐵血紅蛋白（2）硝酸酯類與血管平滑肌中巰基結合，至使酶消耗過多

29.引起骨髓抑制最常見的藥物是哪一類？

（1）腫瘤化療藥：骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應，主要是通過影響白細胞尤其是中性粒細胞、血小板、紅細胞等快速增殖分化細胞，達到一定程度即造成骨髓抑制。

（2）二類是與藥物劑量關系不大、與體質特異性有關，導致持續的骨髓抑制。常見的藥物有氯霉素、保泰松、磺胺藥物等。可能是由于患者骨髓造血干細胞存在某種遺傳代謝缺陷而對氯霉素等敏感所致。

30.藥物引起的溶血主要有哪幾類？ 高鐵血紅蛋白血癥（非那西?。?、免疫性溶血（甲基多巴、青霉素）、氧化性溶血（奎寧、磺胺）、非免疫性溶血（止痛劑濫用綜合征）

31.藥物對粒細胞有哪些主要的毒性作用？（1）主要的發生機制是由于長期大劑量用藥，直接損傷造血干細胞或阻礙了幼粒細胞的合成，抑制了粒細胞的增殖和分化，達到一定程度即引起骨髓抑制。

（2）糖皮質激素、乙醇可以影響粒細胞的吞噬作用的對微生物的攝入，放射造影劑成分具有抑制粒細胞功能的作用。

32.藥物引起組織損傷的機體免疫系統反應主要可分為哪幾類？

（1）Ⅱ型變態反應：:抗體依賴型細胞毒過敏反應，是由抗體與靶細胞表面的抗原相結合而介導，可通過不同的機制而引起細胞損害

（2）Ⅲ型變態反應：又名免疫復合物介導的過敏反應，免疫復合物可沉積于組織造成廣泛損害。最常累及的靶位是位于肺、關節和腎臟的血管內皮，也可累及皮膚和循環系統。（3）Ⅳ型反應：Ⅳ型反應的表達需預先與藥物接觸及T細胞敏感化。T細胞與抗原反應并釋放淋巴因子，吸引巨噬細胞到該位點而導致炎癥反應

（4）藥源性自身免疫反應：指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導和表達。

33.請分別列舉幾例易導致免疫抑制作用的藥物以及導致I型過敏反應的藥物（1）抑制免疫細胞的增殖：抗腫瘤藥、環磷酰胺

干擾免疫細胞的分化和功能：糖皮質激素，環孢素A，雷帕霉素等（2）I型過敏反應：青霉素，磺胺藥，普魯卡因，碘類化合物

34.藥物引起免疫抑制、過敏反應和自身免疫反應的機制分別是什么？（1）免疫抑制：抑制免疫細胞的增殖和分化、抑制T細胞的分化（2）過敏反應：藥物形成半抗原-載體復合物、藥物作為直接抗原物質、促進過敏介質釋放、藥物毒性損傷誘發共刺激信號、干擾TH細胞的分化與功能。

（2）自身免疫反應：干擾免疫器官的負性篩選、藥物毒性損傷誘發共刺激信號、暴露和提呈自身抗原、干擾細胞免疫基因的表達、誘發交叉免疫反應。

35.藥物對免疫系統的毒性作用有哪些類型？

（1）藥物引起免疫抑制：抑制免疫細胞的增值和分化、抑制T細胞的活化。

（2）藥物引起過敏反應：:I型速發型過敏反應、II型抗體依賴性細胞毒過敏反應、III型免疫復合物介導的過敏反應、IV型細胞介導的過敏反應

（2）藥物引起自身免疫反應：①甲基多巴引起的血小板減少和溶血性貧血。②肼屈嗪等藥物引起的類系統性紅斑狼瘡。③氟烷引起的免疫性肝炎。

免疫毒性檢測的主要器官和組織有哪些（1）免疫球蛋白值（2）T細胞和B細胞值（3）皮膚變態反應

（4）淋巴細胞體外功能試驗（5）抗核抗體分析

36.藥物的理化性質與藥物透皮吸收有什么關系？

（1）第一階段（滲透相）中，非脂溶性物質不易通過表皮，特別是分子量＞300的水溶性物質

（2）第二階段（吸收相）中，真皮組織疏松，故而脂溶性對藥物通透能力不起決定作用。由于藥物進入血液循環前遇到的組織液和淋巴液的主要成分是水，所以藥物在此進一步擴散的速度主要取決于其水溶性，故而只有同時在脂水中溶解的藥物才易被透皮吸收。

37.試述藥物對皮膚的毒性類型。1．原發性刺激

(1)改變皮膚結構的損傷：化合物作用皮膚后使表皮的完整性被破壞

(2)藥物性皮炎：藥物作用皮膚后，可以從輕度紅斑、丘疹到水痘，藥物與皮膚接觸后即可發生。而且，發病僅限于直接接觸部位，邊緣清楚。造成藥物性皮炎的藥物有阿司匹林、磺胺類、巴比妥類。

(3)皮膚色素沉著：例如二甲基亞砜、丙烯腈。

2．皮膚過敏反應：屬于第Ⅳ型變態反應，即遲發型變態反應.3.皮膚光敏反應

（1）光毒性反應：即藥物在日光下，形成有毒物質，如氯丙嗪、熒光染料。損傷主要發生在表皮層。發病急、病程短、消退快。

（2）光變態反應：藥物在日光照射下，形成具有半抗原作用的物質；與皮膚組織蛋白質結合成致敏原，但再次接觸日光時發生反應。例如，灰黃霉素和去甲金霉素。損傷主要發生在真皮層。發病有一定潛伏期，病程可反復發作。

4、藥物皮膚毒性的特殊類型

①、超敏反應綜合征 ②、氨苯砜綜合征 ③、紅人綜合征 ④、經皮膚吸收的全身毒性 ⑤、對皮膚附屬器的毒性

38.眼睛對藥物毒性作用敏感的主要因素有哪些？（1）血流豐富：睫狀血管系統和視網膜血管系統（2）含有豐富的黑色素

（3）含有多種轉化酶，鋅含量高

（4）中樞視覺系統比腦其他部位更易受到藥物損傷

39.抗結核藥物對視覺的主要毒性作用和機制是什么？

（1）抗結核藥乙胺丁醇機制：與在脈絡膜、視網膜和視神經的碳酸酐酶、乳酸脫氫酶和醇脫氫酶輔基中的鋅螯合，導致代謝紊亂。

（2）抗結核藥異煙肼影響正常的維生素代謝，引起視神經炎和視神經萎縮的毒性作用，可以同時服用維生素B6 以預防。

40.可能誘發眼壓升高的主要藥物及機制。

阿托品類散瞳藥對閉角型青光眼或淺前房患者，點眼后可使眼壓明顯升高，有誘發青光眼急性發作的危險。

41.藥物特殊毒性的概念、特點和主要研究內容。

（1）藥物的特殊毒性包括致突變性、致癌性、生殖和發育毒性、依賴性。（2）特點是：周期長、發生率低、毒性反應大。

（3）主要研究給藥時間較長或在特殊條件下才會出現的發生率低但能造成嚴重后果的毒性反應。研究目的是通過評價新藥是否具有致突變性、致癌性、生殖和發育毒性及潛在的依賴性，為新藥的安全性評價提供科學依據 42.藥物誘發突變可能帶來哪些后果？

43.胚胎的發育過程和藥物的毒性作用有什么關系？（1）早胚期：藥物在此期的毒性作用表現為胚胎死亡，引起流產。（在嚙齒類動物表現為胚胎吸收），一般不引起畸形。（2）后胚期和胎兒期：藥物在此期的毒性作用可造成組織、器官的結構和功能缺陷，以及死胎。表現為生長遲緩，神經、內分泌、免疫機能發育障礙，畸形，流產等。其中，引起畸形的最敏感階段是胚胎的器官形成期（人類為懷孕前3個月），人類神經系統和生殖系統分化持續時間長，人類孕期3個月后致畸藥仍可導致這兩個系統的畸形，主要為功能受損。

44.易產生依賴性的藥物有哪些?（1）麻醉藥品：主要指阿片類物質，廣義上還包括卡因類、大麻類、合成麻醉藥品

（2）精神藥物：精神藥物是指直接作用于中樞神經系統，使之興奮或抑制，連續使用能產生依賴性的藥品。主要包括鎮靜催眠藥、中樞興奮藥、抗焦慮藥，以及具有致幻作用的物質等。

（3）其他具有依賴性潛力的化學物質，主要為非麻醉性鎮痛藥。

45.阿片類藥物的依賴性產生主要涉及哪些神經核團或通路的異常變化？

（1）藍斑核是最重要的阿片類身體依賴性的調控部位。阿片戒斷癥狀發作時，藍斑核的放電頻率大幅度增強，向藍斑核內注射阿片拮抗劑可誘發戒斷癥狀，且比腦室內給藥產生的戒斷癥狀更嚴重。損毀藍斑核可減輕阿片戒斷癥狀。

（2）興奮性氨基酸系統。LC內去甲腎上腺素能(NA)神經元的高興奮性、谷氨酸(GLu)水平增高與身體戒斷癥狀表達之間具有密切聯系。谷氨酸能使多巴胺能神經元活動進一步增強，是引起“心理渴求感”的重要原因。

（3）5-羥色胺(5-HT)系統。許多研究證實，急、慢性接受嗎啡的動物，5-HT合成增加，中樞5-HT水平增高。

（4）GABA系統。巴比妥類藥物身體依賴性明顯：發熱、體重下降、腹痛、腹瀉、中樞興奮甚至驚厥等。GABAA受體是巴比妥類藥物的作用的靶受體，與其依賴性的產生有直接的重要關系

46.述用于戒毒治療的化學藥種類和機制。（1）作為替代藥的阿片受體激動劑 代表藥物為美沙酮、丁丙諾啡。用維持時間長、成癮性較低的阿片μ受體激動藥來部分滿足吸毒者的要求，然后將藥量逐漸減少，使戒斷癥狀逐漸消失（2）非阿片受體作用的藥物： 可樂定。

機制：藍斑核是中樞神經中去甲腎上腺素(NA)分布最密集的區域，產生的NA占大腦全部的70%左右。阿片類藥物抑制藍斑區的NA活性，從而引起α腎上腺素能受體數量增加。驟停使用阿片類物質則會出現NA釋放增加，產生阿片類戒斷綜合征?？蓸范ㄗ鳛棣?受體激動劑，在突觸前與α2受體結合使藍斑核NA釋放減少。可使得阿片類戒斷綜合征的大部分癥狀獲得緩解。

（3）阿片受體拮抗劑 納曲酮、納洛酮，口服用于防止復吸 機制：患者從長期對阿片類依賴的狀態下驟然解脫出來后，由于神經內分泌系統功能不平衡，出現稽延性癥狀，如頑固性失眠、焦慮、周身疼痛等?；有园Y狀是導致復吸的主要原因之一。（稽延性戒斷癥狀：急性戒斷癥狀消退以后，多數人通常仍然具有尚未恢復常態的主觀感覺，主觀上也遺留下不安、焦慮、疼痛與睡眠困難等癥狀）納曲酮作為阿片受體完全拮抗劑，對預防阿片類依賴者脫毒后的復吸具有肯定的輔助治療作用。

47.局部用藥的毒性試驗包括哪些內容？ ①、皮膚用藥的毒性研究 包括皮膚用藥的急毒、長期毒性試驗、皮膚刺激性、皮膚吸收、皮膚過敏、皮膚光毒性等試驗。

②、眼睛用藥刺激性試驗。③、肌肉注射局部用藥刺激性試驗 ④、靜脈給藥局部刺激性試驗 ⑤、滴鼻劑和吸入劑的毒性試驗 ⑥、直腸、陰道制劑的毒性試驗

48.創新藥物的臨床前研究包括哪些藥物毒理學的研究內容？

優良的臨床前毒理研究包括急性毒性、長期毒性、特殊毒性和其他有關毒性試驗。

一、安全藥理學試驗：核心組合試驗、追加和補充試驗。核心組合試驗研究受試藥物對中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統等重要生命功能的影響。追加是在對已有的臨床試驗結果產生懷疑后后追加的對上述系統的深入研究。補充是指除上述系統外其他系統功能的影響的研究。

二、急性毒性試驗：24H內一次或多次給予動物受試藥物后觀察所產生的毒性反應。

三、長期毒性試驗：連續給藥14D后觀察藥物對動物的毒性反應。

49.從臨床應用角度，藥物毒性作用包括哪些類型，這些類型的含義和特點如何？

①、變態反應。也稱過敏反應，是非肽類藥物作為半抗原與集體蛋白結合后，經過敏感化過程而發生的反應，常見于過敏體質病人。特點是反應性質與藥物固有的效應以及所用劑量均無關，用藥理拮抗藥無效。

②、毒性反應。是指劑量過大或藥物在體內蓄積過多時，對用藥者靶組織（器官）發生的危害性反應。特點是一般比較嚴重，但可以通過臨床前藥物安全性評價預知避免。

③、致癌性。藥物的致癌性主要是通過損傷遺傳物質產生腫瘤，也可以通過非遺傳物質損傷途徑產生。還可以是遲發的反應。

④、生殖毒性和發育毒性。生殖毒性主要是針對育齡人群，用藥后對生殖系統、與生育有關的神經系統或內分泌系統產生的毒性效應。發育毒性則特指孕期用藥，藥物直接對胚胎產生的影響，可體現為胚胎器官形成期接觸藥物出現的形態畸形，或其他發育階段接觸藥物，出現的功能異?；虬l育遲緩為主的毒性反應。⑤、致突變與遺傳毒性。主要關注用藥后對遺傳物質引起的損害。

⑥、特異質反應。個體藥理遺傳異常，對某些藥物反應異于常人。通常反應嚴重程度與劑量成比例，藥理拮抗藥解救可能有效。但其不是免疫異常反應，因此沒有預先致敏過程。

50.創新藥物的臨床前研究包括哪些藥物毒理學的研究內容？

優良的臨床前毒理研究包括急性毒性、長期毒性、特殊毒性和其他有關毒性試驗。

（1）安全藥理學試驗：核心組合試驗、追加和補充試驗。核心組合試驗研究受試藥物對中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統等重要生命功能的影響。追加是在對已有的臨床試驗結果產生懷疑后后追加的對上述系統的深入研究。補充是指除上述系統外其他系統功能的影響的研究。

（2）急性毒性試驗：24H內一次或多次給予動物受試藥物后觀察所產生的毒性反應。（3）長期毒性試驗：連續給藥14D后觀察藥物對動物的毒性反應。

51.新藥評價的定義

新藥評價：指新藥從發現到上市的全過程。包括：

活性篩選、藥學評價、臨床前藥理學和毒理學評價、臨床藥理學評價及上市后監督管理

52.新藥評價的目的和意義

（1）目的：使安全、有效、優質、穩定的藥 品上市。（2）意義： 防止藥害，保障人民群眾健康；

防止假藥，維護社會穩定(三亂)；

學科發展，為我國新藥評價與國際市場接軌奠定基礎

53.藥品的特殊性主要體現在哪些方面（1）專屬性：用于人體，不得不用；

（2）雙重性：或雙刃性，有利有害，揮之不去；（3）限時性：有效期嚴格；

（4）質控性：GLP、GCP、GMP、地標/國標

54.我國的重大藥害事件：

齊二藥”假藥案件（亮菌甲素注射液）、“欣弗”劣藥案、“廣東佰易”案、奧美定案

55.藥學評價主要內容

（1)研究新藥的化學結構、理化性質、鑒別、檢查和含量測定方法；（2)研制出適合于工業生產的原料藥及其制劑的技術工藝路線；（3)研制出安全、有效、可控、穩定和使用方便的新藥劑型；（4)研究原料藥和制劑的穩定性；

（5)制訂原料藥及其制劑的質量標準；（6)提供臨床前評價和臨床試驗所需的藥品

56.化學原料藥質量標準的主要內容有哪些？

（1）性狀：外觀、色澤、嗅、味、結晶性、吸濕性等。

（2）理化性質：熔點、凝點、餾程、相對密度、折光率、比旋度、吸光系數、黏度、溶解度、油水分配系數、解離度、晶型等。

（3）鑒別 ：化學反應法、色譜法、光譜法。（4）檢查：檢查雜質及及控制限度。

（5）含量（效價）測定：理化方法、生物學或酶學方法

57.劑型的選擇和設計需考慮哪些方面？

（1）藥物的理化性質和生物學特性：一般特性(色澤、氣味、密度、硬度、粒徑、吸濕性、可壓性、揮發性等)、多晶現象、溶解度和溶解速率、油水分配系數和解離度、穩定性。（2）臨床治療的需要（3）臨床用藥的順應性

58.簡述藥物穩定性研究的目的 穩定性研究目的：基于對原料藥或制劑及其生產工藝的系統研究和理解，通過設計試驗獲得原料藥或制劑的質量特性在各種環境因素影響下隨時間變化的規律，并據此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復檢期的確定提供支持性信息

59.急毒、長毒試驗的目的（1）急毒目的：

了解新藥急毒的強弱；

化學物質的急性毒性分級標準（WHO，1977）求出相對毒性參數：LD50、TI、SM等 為長毒等提供劑量設置依據；

獲取新藥毒性反應信息，為臨床毒性監護提供參考：如中毒癥狀、靶器官、致死原因、種屬差異等

（2）長毒：

預測受試物可能引起的臨床不良反應，包括不良反應的性質、程度、量效和時效關系、以及可逆性等；

判斷受試物重復給藥的毒性靶器官或靶組織； 如果可能，確定未觀察到臨床不良反應的劑量水平

推測第一次臨床試驗的起始劑量，為后續臨床試驗提供安全劑量范圍； 為臨床不良反應監測及防治提供參考

60.長毒試驗的動物要求（種類、數量、年齡等）種類：在重復給藥毒性試驗前應采用合適的試驗方法對實驗動物種屬或品系進行選擇，一種嚙齒類（大鼠）加一種非嚙齒類（犬）。（不同情況中藥、天然藥物的試驗要求有所不同）動物數：大鼠雌、雄各≥15只，（主試驗組10只，恢復組5只）犬或猴可為雌、雄各≥ 5只。（主試驗組3只，恢復組2只）

年齡：大鼠為6~9周齡；Beagle犬為6~12月齡；猴3～5歲

61.長毒的主要觀察指標

一般狀況觀察 ：外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸、糞便、攝食量、體重、給藥局部反應。

血液學指標 ： 血液生化學指標 ： 尿液檢查 : 心電圖、體溫（非非嚙齒）：標準II導聯檢查，測定R-R間期、P-R間期、Q-T間期、S-T段和T波，HR。

尸解、臟器系數、病理學檢查

62.特殊毒性試驗主要包括哪些？（1）致突變試驗（遺傳毒性試驗）微生物回復突變試驗（Ames試驗）、染色體畸變試驗、微核試驗（2）生殖毒性試驗（3）致癌試驗

63.新藥臨床前藥理學評價目的

（1）判斷是否有效，有效程度如何；

（2）對機體的其他系統(神經、心血管、呼吸)有何影響；

（3）在動物體內藥物的達峰濃度、達峰時間、半衰期和生物利用度怎樣，為臨床用藥方案提供參考；

（4）通過藥理作用機制的探討為合理用藥和開發新藥提供依據

64.毒代動力學的概念和研究的目的是什么？藥物的毒代動力學消除與藥代動力學消除一般會有什么不同？

（1）毒物代謝動力學（TK）是指運動藥物代謝動力學的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動物體內的吸收、分布、代謝、排泄的過程和特點，今兒探討藥物毒性的發生和發展規律的一門科學。

通過這一過程的研究，了解藥物在體內被吸收的程度，蓄積于何種器官，體內排泄的速度和途徑等，對闡明其在體內可引起的損害作用具有重要意義（2）區別： 研究目的不同：毒代；一是在毒性試驗條件下藥物所達到的全社身曝露與毒性發現的內在聯系，二是比較動物和人的全身曝露來解釋毒理試驗數據的價值，三是為臨床前毒性研究的實驗設計提供依據。藥代；弄清藥物吸收、分布、代謝和消除的特征，發現藥物在體內的轉運規律，弄清藥物療效和毒性與藥物濃度的關系，藥物在體內積蓄部位和積蓄程度，為臨床安全用藥和合理用藥提供依據和參考。研究藥物動力學和生物利用度，弄清新制劑的吸收規律，指導新制劑的設計或改造。

65.全身和局部用藥的毒性試驗在動物的選擇上應注意哪些問題？（1）全身毒性常用近似致死劑量試驗

主要用于非嚙齒類動物試驗。常用6只Beagle犬或猴。（2）局部：動物-家兔、豚鼠、大鼠

66.特殊毒性

給藥時間較長或在特殊條件下才出現的發生率低但造成嚴重后果的毒性反應，包括致突變性、致癌性、生殖和發育毒性、依賴性 特點：發生率低但造成嚴重后果

67.誘發變態反應：形成半抗原-載體復合物、作為直接抗原、毒性損傷誘發共刺激信號、干擾T細胞分化和功能

第四篇：藥物毒理學復習題

帶*的內容是必須理解和記憶的，帶**為重點，無*的部分必須做到理解、判斷。

一、問答題

1.藥物毒性作用包括哪些類型和含義？**

2.新藥臨床前毒理學研究的目的是什么？它存在哪些局限性？

3.藥物可對其毒性作用的靶分子產生有哪些影響？

4.組織對損傷修復不全會導致哪些不良后果？**

5.毒代動力學的概念和特點

6.藥物毒代動力學研究的目的是什么？

7.藥物對血液系統毒性作用主要包括哪些方面？*

8.藥物對免疫系統的有哪些毒性作用？*

9.藥物引起的肝損害有幾種類型？*

10.藥物性肝損害的主要機理是什么？

11.有哪些類型的常用藥物對腎臟有毒性作用？機制如何？**

12.常用藥物（如阿司匹林、青霉素）引起呼吸系統毒性的主要類型和機制是什么？*

13.對于呼吸道吸入的氣體和微粒，其理化性質對吸收有何影響？*

14.藥物引起神經系統損害有幾種類型？主要機理是什么？

15.試述神經毒性損傷的特點。

16.抗精神失常藥物的主要毒性作用和機制是什么？*

17.氨基糖苷類抗生素有哪些神經毒性?機制是什么？*

18.試述藥物對內分泌系統反饋調節的影響及主要毒性作用。

19.藥物對腎上腺的主要毒性表現有哪些？*

20.藥物腎上腺毒性作用的主要評價指標有哪些？這些指標有何意義？*

21.試述藥物對皮膚的毒性類型。

22.藥物引起光敏反應的類型及機制是什么？**

23.可能誘發眼壓升高的主要藥物及機制。

24.抗心律失常藥物對心臟的主要毒性作用有哪些？

25.藥物特殊毒性的概念、特點和主要研究內容。**

26.藥物誘發突變可能帶來哪些后果？*

27.藥物生殖發育毒性的基本概念，誘發不育、流產、畸胎等的主要原因。*

28.藥物誘發的致畸作用有怎樣的毒理學特點？**

29.易產生依賴性的藥物有哪些?

30.阿片類藥物的成癮主要涉及哪些神經核團或通路的異常變化？*

31.試述用于戒毒治療的化學藥種類和機制。*

32.試述新藥急性毒性試驗的目的。**

33.新藥急性毒性試驗設計的基本原則和基本方法**

34.試述新藥長期毒性試驗的目的*

35.新藥長期毒性試驗設計的基本原則和基本方法*

36.新藥臨床前一般藥理學研究的主要內容和目的是什么？*

37.靜脈注射制劑必須進行哪些毒性試驗研究？**

38.局部用藥的毒性試驗包括哪些內容？*

二、名詞解釋*

1.藥物毒理學；

2.治療指數（therapeutic index）；

3.安全范圍(margin of safety)；

4.毒物(toxicant)

5.毒素(toxin)；

6.靶部位（target site）；

7.量反應（graded response）；

8.質反應（all-or-onen response）；

9.變態反應（allergic reaction）；

10.特異質反應（idiosyncrasy）；

11.毒性反應（toxic reaction）；

12.遲發性毒性作用（delayed toxicity）；

13.不可逆性毒性效應（irreversible toxic effects）；

14.藥物的消除(elimination)

15.脂肪肝(fatty liver)

16.胚胎毒性（embryo toxicity）

17.致畸性(teratogenicity)

18.致畸劑(teratogen)

19.母體毒性(maternal toxicity)

20.致畸指數(teratogenic index)

21.突變（mutation）

22.遺傳毒理學（gentic toxicologe）

23.直接致癌物

24.間接致癌物

25.促癌物

26.成癮性（addiction）；

27.身體依賴性（physiological dependence）；

28.精神依賴型(psychological dependence)；

29.戒斷綜合征(abstinence syndrome)；

30.美沙酮療法；

31.LD50

32.ED50；

33.最大耐受量；

34.最大給藥量；

35.特殊毒性

36.一般藥理學

37.最大無作用劑量

38.近似致死量

39.固定劑量試驗

40.絕對致死劑量

第五篇：藥物毒理學復習題C

藥物毒理學復習題C

一、概念

1.2.3.4.5.首過代謝或首過效應 藥物致敏原 藥物的胚胎毒性 支氣管激發試驗 蓄積作用

二、填空

1.關于藥物性肝損害的機制，大體可分為肝細胞毒作用和特異體質性反應兩方面，后者又可分和兩方面。

2.藥物引起的腎小球病理損害中，最常見的是

3.抗癲癇藥苯妥英納或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對葉酸的吸收，長期服用可引起貧血。

4.而胃腸壁對藥物的吸收方式主要是通過

5.硫血紅蛋白、海因茨體的形成以及溶血反應表示紅細胞中存在持續的氧化壓力，一般這三征出現之前會有瞬時的出現。

6.生殖毒性的檢測方法包括：①

三、判斷，正確的劃√，錯誤的劃×，不用改正

1.用光鏡觀察是確定肝損害的傳統方法，現以被其他方法代替。

2.氨基苷類抗生素是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時間劑量有關，一般于用藥5—7天起病，7—10天時最強。

3.測定動物體液免疫功能的方法包括：溶血空斑實驗、血清免疫球蛋白濃度測定和DHRs等。

4.藥物通過結腸的速度較快，并且結腸中分泌液量小，不利于藥物的吸收。

5.甾體類避孕藥直接作用于卵巢而抑制排卵。

四、簡答

1.撲熱息痛對肝臟毒性作用的作用機制

2.使用藥物后血中白細胞數減少是否就一定意味著藥物抑制白細胞的生成？

3.恢復期觀察

4.微核試驗的原理

5.影響新藥毒性試驗實驗動物的內在因素有哪些?

6.為什么說現有藥物毒理學評價手段尚不能完全排除新藥進入臨床時的風險？

7.可逆反應的可逆與否主要取決于哪些因素？

8.我國藥政部門對急性毒性試驗的基本要求。

9.果蠅伴性隱性致死試驗原理

10.GLP對數據的記錄有何要求？當數據需要修改時如何處理？

五、論述

1、舉例說明藥物對腎臟毒性作用的機理。

2、長期毒性試驗與急性毒性試驗的根本差別

藥物毒理復習題C答案

六、概念

6.首過代謝或首過效應：被胃腸吸收的藥物經胃腸內靜脈進入肝門靜脈，藥物由肝門靜脈，進入體循環。藥物吸收通過胃腸道粘膜時，可能被粘膜中的酶代謝。進入肝后，亦可能被生物轉化，藥物進入體循環前的降解或失活稱為“首過代謝”或“首過效應”。

7.藥物致敏原：具有致敏作用的藥物稱為藥物致敏原或藥物致敏物。

8.藥物的胚胎毒性：某些藥物在一定劑量僅對胚胎或胎兒有毒性作用而對

母體沒有毒性作用，此作用被稱為胚胎毒性。胚胎毒性表現為胚胎死亡、胚胎生長遲緩、畸形和功能不全

9.支氣管激發試驗：大氣道周圍分布支氣管平滑肌，有助于肺的膨脹和收

縮維持氣道的張力和直徑，支氣管平滑肌的張力由自主神經系統調節，氣管和大支氣管處存在感受器，受到刺激后可產生反射性收縮。支氣管激發試驗即以這種氣道反應現象為理論依據是檢測人或動物對一定量乙酰膽堿樣藥物敏感性。

10.蓄積作用：藥物進入機體后，機體具有對藥物進行代謝、轉化及排泄的功能，最終將其排出體外。但當較長時間連續、反復給藥，或者說給藥的時間間隔和劑量超過機體消除藥物的能力時，出現藥物進入機體的速度(或總量)超過排除的速度(或總量)的現象，這時藥物就有可能在體內逐漸增加并貯存起來，也就是說出現了蓄積作用。

七、填空

1.關于藥物性肝損害的機制，大體可分為肝細胞毒作用和特異體質性反應兩方面，后者又可分藥物過敏反應和藥物代謝異常兩方面。

2.藥物引起的腎小球病理損害中，最常見的是（膜性腎小球腎炎）。

3.抗癲癇藥苯妥英納或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對葉酸的吸收，長期服用可引起巨幼紅細胞性貧血。

4.而胃腸壁對藥物的吸收方式主要是通過簡單擴散，少數是通過主動轉運。

5.硫血紅蛋白、海因茨體的形成以及溶血反應表示紅細胞中存在持續的氧

化壓力，一般這三征出現之前會有瞬時MetHb血癥的出現。

6.生殖毒性的檢測方法包括：① 一般生殖毒性試驗；②圍產期試驗；③致畸試驗。

八、判斷，正確的劃√，錯誤的劃×，不用改正。

1.用光鏡觀察是確定肝損害的傳統方法，現以被其他方法代替。（×）

2.氨基苷類抗生素是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時間劑量有

關，一般于用藥5~7天起病，7~0天時最強。（√）

3.測定動物體液免疫功能的方法包括：溶血空斑實驗、血清免疫球蛋白濃

度測定和DHRs等。（×）DHRs屬細胞免疫測定方法。

4.藥物通過結腸的速度較快，并且結腸中分泌液量小，不利于藥物的吸收。

（×）

5.甾體類避孕藥直接作用于卵巢而抑制排卵。（×）

九、簡答

1.撲熱息痛對肝臟毒性作用的作用機制

答：服用撲熱息痛后90％的藥物在肝臟與葡萄糖醛結合后排出體外，其余10％的藥物在細胞色素P450酶催化后生成代謝產物乙酰對苯醌，此物質對肝組織具有較強毒性，但生成后經谷胱甘肽轉移酶作用，迅速和谷胱甘肽結合而失去毒性，因此每日用量不超過2克是安全的。但是如服用過多，可使體內谷胱甘肽耗竭，有毒產物不能被解毒．便與肝細胞蛋白結合而引起肝細胞壞死。

2.使用藥物后血中白細胞數減少是否就一定意味著藥物抑制白細胞的生成？ 答案：不一定。血中白細胞數取決于下列各種因素的相互綜合作用：骨髓內粒細胞的生成能力、有效儲備量、釋放至血液的速度、血中破壞程度、流動細胞與血管壁聚集細胞之間的比例，以及組織中所需白細胞的數量。

3.恢復期觀察：最后一次給藥物后24小時，每組活殺部分動物檢測上述各項指標，留下1/3~1/4動物進行恢復期觀察。觀察期一般不超過28天，而后再活殺檢查上述所有指標，以了解毒性反應的可逆程度和可能出現的延遲性毒性反應。

4.微核試驗的原理：骨髓細胞經致突變物作用，其染色體可發生畸變。其斷裂的碎片在分裂間期留在子代細胞內形成規則的一個或幾個圓形或橢圓形結構的小塊物質，由于它比普通細胞核小，故稱之為微核。觀察骨髓細胞中的微核率，有助于檢驗藥物是否具有致突變作用。

5.影響新藥毒性試驗實驗動物的內在因素有哪些?

答案：實驗動物的品種、性別、年齡及體重等因素，是影響藥物毒性的另一方面重要因素，它不僅對藥物的毒性反應產生量的影響，更重要的是還可以產生質的影響。

（以下可不答：同一種化合物在不同種類動物中的靶器官也往往不同。性別對毒性反應的影響一般不大，但有的藥物差別也很明顯。年齡對毒反應的影響也很顯著，一般是新生動物對藥物的敏感性比成年動物低。）

6.為什么說現有藥物毒理學評價手段尚不能完全排除新藥進入臨床時的風險？ 答：

（1）實驗動物與人對藥物的反應性，存在種屬差異。有的反應只出現于動物，有的反應只出現于人，動物與人共同出現的反應僅占一部分。

（2）是實驗動物和數量有限，那些發生率低的毒性反應，在少量動物 難以發現。

（3）常規毒性實驗所用的動物多系實驗室培育的品種，反應較為單一。

（4）毒性實驗所用的動物多是健康的，而臨床用藥的病人則可能同時 患有多種疾病。

7.可逆反應的可逆與否主要取決于哪些因素？

答：（1）毒性作用涉及的器官與系統

（2）藥物的內在毒性

（3）用藥時間的長短

（4）在確定的時間范圍內，藥物在體內的量

（5）實驗動物的年齡（月齡）和健康狀況

8.我國藥政部門對急性毒性試驗的基本要求。

答案：我國藥政部門對急性毒性試驗的基本要求是至少選用兩種實驗動物，小動物如嚙齒類要求做出 LD50（藥物毒性很小做不出 LD50時，可用最大藥物濃度、最大給藥體積進行最大耐受量試驗），大動物如狗可測定單次給藥的近似致死量和最大耐受量。采用兩種給藥途徑，其中有一種必須與臨床用藥途徑相同。給藥后觀察 7-14 天動物毒性反應和死亡情況，死亡動物及時進行尸檢，如發現肉眼可見的病變應進行病理學檢查。如果做 LD50 測定則推薦用 Bliss 法計算其 LD50 值和 95% 可信限。

9.果蠅伴性隱性致死試驗原理

答案：果蠅伴性隱性致死試驗是利用隱性基因在伴性遺傳中的交叉遺傳特征而設計的。雄蠅的X染色體傳給F1代雌蠅，F1代雌蠅為雜合性，不表達；F1代雌蠅將此基因傳給F2代雄蠅，因此，位于X染色體上的隱性基因能在F2代半合子雄蠅中表達出來。如果親代雄性果蠅接受藥物后X染色體上出現隱性致死性突變，則在F1代雄蠅中不表達，但在F2代雄蠅中有一半果蠅接受了這個已經發生突變的X染色體，結果F2代雄蠅數目比雌蠅少了一半，因此可據此推斷致死突變的存在。

10.GLP對數據的記錄有何要求？當數據需要修改時如何處理？

答：所有數據的記錄應做到及時、直接、準確、清楚和不易消除，并應注明記錄日期，記錄者簽名。當記錄的數據需要修改時，應保持原記錄清楚可認，并注明修改的理由及修改日期,修改者簽名。

十、論述

舉例說明藥物對腎臟毒性作用的機理。

1.直接腎毒性作用

概念：藥物通過干擾生化過程而直接影響腎臟實質組織細胞的代謝。

損害細胞膜：氨基苷類、汞劑。

損害腎小管系統：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅱ、兩性

霉素B和四環素。

損害腎小球：嘌呤霉素。

損害腎小球和腎小管：阿霉素、絲裂霉素C。

2.免疫反應

某些藥物進入體內，作為一種全抗原(如抗血清)，可與機體產生的抗體 結合成為抗原—抗體復合物，作用于腎小球基膜而引起病變；另一些藥物則作為半抗原，如先與血漿中蛋白質或直接與腎小球基膜的蛋白質結合，可能需要在補體的參與下，對腎小球基膜發生免疫反應。

代表藥物：青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮等。

異煙肼、普魯卡因胺、甲基多巴、苯妥英鈉、青霉胺、別嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英鈉、撲癲酮、利血平、奎尼丁等藥物引起的典型的系統性紅斑狼瘡與免疫性腎損害有關。

3.腎小管管腔阻塞

腎小管機械性阻塞，可導致其功能喪失，變性，壞死。

代表藥物：

白血病和惡性腫瘤化療藥。

噻嗪類利尿藥

磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺噻唑

右旋糖酐

乙酰唑胺維生素D和A

乙二醇 砷化氫

4.血流動力學改變

對腎臟功能和病理變化有密切關系

去甲腎上腺素和腎上腺素，用藥劑量過大或時間過久，可因腎血管強烈收縮，腎血量嚴重減少，導致急性腎功能衰竭，出現少尿、無尿和腎實質損傷。

長期過量使用水楊酸鹽類鎮痛劑，如水楊酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可導致慢性間質性腎炎一鎮痛劑腎炎的發病機理有兩種說法，一種是認為鎮痛劑可以抑制PGE2的產生，導致髓質血管收縮，使間質細胞缺血所致。另一種是認為鎮痛劑的代謝產物從腎臟排出時，引起腎內小血管、腎小管、腎間質的慢性損害所致。

2、長期毒性試驗與急性毒性試驗的根本差別

（1）給藥的期限不同急性毒性為一次性給藥或24小時內多次給藥，而長期毒性試驗為連續多日接觸一定劑量的藥物，給藥期限為臨

床用藥的3~4倍時間。

（2）給藥的劑量范圍不同長期毒性試驗的給藥劑量比急性毒性試驗要小得多。某些藥物盡管急性毒性或短期研究資料表明屬于無毒范圍，但也不可在安全性評價中輕易地放棄長期給藥試驗。急性試驗無毒的藥物，當長期反復給藥后，雖然在較低的劑量水平，但由于量與質上的積蓄作用，可能會導致生理內環境的紊亂，進而出現毒性反應。

（3）觀察的毒效應不同急性毒性試驗通常是觀察以死亡為效應的質反應過程，而長期毒性試驗常常以動物的體重、攝食量、血液學、血液生化學等量反應為指標，所觀察到的毒效應是從量變到質變逐漸變化的過程。