第一篇：新版GMP問題解答(二)

新版GMP問題解答

（二）來源：安徽省藥監(jiān)局網(wǎng)站

潔凈區(qū)的消毒一直是困擾使用方的難題，采用何種消毒劑比較合適？

答：在選擇一種消毒劑時，首先要了解消毒劑的性質(zhì)，但同時也應(yīng)該認(rèn)識到?jīng)]有一種消毒劑是完全理想的。目前大多數(shù)企業(yè)采用甲醛熏蒸的方式，缺點是對人員的毒性大，殘留量比較難測試。

越來越多的企業(yè)采用過氧化氫和過氧乙酸的噴霧方式（VHP），干霧或者蒸汽。滅菌效果可以驗證，殘留量容易測試。

是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干？采用空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式是否符合此條？

答：物品應(yīng)該在清洗后干燥，干燥后再存放。干燥可采用壓縮空氣吹干、烘干、通風(fēng)等方式，不推薦采取空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式，空調(diào)加大通風(fēng)干燥方式耗時長，干燥效果不理想。

清洗完畢的設(shè)備應(yīng)及時干燥，以防止微生物滋生以及水或溶劑、清潔劑對設(shè)備的腐蝕、氧化，干燥一般采用烘干、壓縮空氣吹干的方式。通過通風(fēng)的方式干燥，應(yīng)考慮干燥的時間較長造成的不良影響。

化驗室的儀器維修后是否要進(jìn)行重新驗證？如HPLC（高效液相色譜）更換氘燈或電路板、修理進(jìn)樣器。

答：需要重新確認(rèn)。

維修、更換關(guān)鍵部件需要針對影響部分重新確認(rèn)。更換氘燈需要校驗；換電路板視其功能而定，如果是主板需要確認(rèn)；修理進(jìn)樣器需進(jìn)行功能測試和校驗。

稱量間是否可放置多個物料？

答：原則是只可以放置一種物料。未開始稱量的物料可以在稱量間外指定區(qū)域短暫放置。稱量時應(yīng)逐個物料分別稱量，稱量完成后應(yīng)按產(chǎn)品將不同物料集中存放。

持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容

答：A.每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)。

B.相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法。C.容器密封系統(tǒng)的描述。

D.檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。E.檢驗方法依據(jù)。

有下列情況之一的，由藥品監(jiān)督管理部門收回《藥品GMP證書》

答：A.企業(yè)（車間）不符合藥品GMP要求的。

B.企業(yè)因違反藥品管理法規(guī)被責(zé)令停產(chǎn)整頓的。

C.其他需要收回的。

標(biāo)簽和使用說明書應(yīng)當(dāng)怎樣管理？

答：標(biāo)簽和使用說明書均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格管理

A.專人保管。B.有專柜或?qū)齑娣拧.按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。只有滿足什么條件才允許制劑產(chǎn)品返工處理？

答：1.不影響產(chǎn)品質(zhì)量 2.符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3.對相關(guān)風(fēng)險充分評估后 4.根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循的要求是什么？

答：A.灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。

B.灌裝數(shù)量在5000至10000支時：

（1）有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗；（2）有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再試驗。C.灌裝數(shù)量超過10000支時：

（1）有1支污染，需調(diào)查；

（2）有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再試驗。

D.發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查偏差批次產(chǎn)品放行前必須完成哪些工作？

答：1）根本原因調(diào)查清楚； 2）根據(jù)根本原因已經(jīng)制定了糾正和預(yù)防措施； 3）產(chǎn)品質(zhì)量影響評估已經(jīng)完成。

規(guī)范中沒有提及“消毒劑輪換”，是否說消毒劑可以不輪換？

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第四十三條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。”

雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有強制規(guī)定消毒劑必須輪換使用，但實際上對生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學(xué)的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進(jìn)行消毒劑輪換，而對消毒劑輪換使用對潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，進(jìn)而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性。

規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌是否需要在全過程 進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測？

根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。

這里強調(diào)的是對無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況，這個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進(jìn)行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了“動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響”。企業(yè)應(yīng)對采取的監(jiān)測方法和程序進(jìn)行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關(guān)干預(yù)可能會對關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以，在關(guān)鍵操作中對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌不需要進(jìn)行全程動態(tài)監(jiān)測。

規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致”。如何理解“與生產(chǎn)要求一致”，是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致？

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為“第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。”

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風(fēng)險。從風(fēng)險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會放大污染和交叉污染的風(fēng)險，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。

我們無菌車間要進(jìn)行廠房改造，因為面積受限，工器具滅菌設(shè)備只能安裝 一臺濕熱滅菌柜，無法安裝干熱滅菌柜，是否可以？

干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內(nèi)表面的熱原（內(nèi)毒素），僅進(jìn)行濕熱滅菌只能完成滅菌，而無法進(jìn)行熱原（內(nèi)毒素）的去除或降低。降低熱原（內(nèi)毒素）水平有化學(xué)法、稀釋法等多種方法，在無干熱滅菌柜的情況下，可以采取相應(yīng)的方法和設(shè)備設(shè)施，并經(jīng)過驗證或確認(rèn)，證明該去除熱原（內(nèi)毒素）方法和設(shè)備設(shè)施的科學(xué)合理。

我公司已對物料的供應(yīng)商進(jìn)行審計，是否可直接采用供應(yīng)商報告作為物料 的放行依據(jù)（鑒別項自己做）？

供應(yīng)商審計并不能代替進(jìn)廠的物料檢驗和放行。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照有關(guān)要求、產(chǎn)品的特性和工藝的要求等制定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并檢驗、放行。對入廠的物料進(jìn)行全項檢驗還是部分檢驗，應(yīng)基于風(fēng)險管理的原則，結(jié)合物料在產(chǎn)品中的作用、供應(yīng)商質(zhì)量等情況進(jìn)行綜合評估決定。

如果供應(yīng)商提供的是用于制劑生產(chǎn)的物料，則不可以直接采用供應(yīng)商的檢驗報告放行。僅當(dāng)物料的生產(chǎn)企業(yè)與使用物料的企業(yè)屬于同一集團(tuán)公司，且運輸過程無被篡改、假冒、替換、變質(zhì)等質(zhì)量風(fēng)險，企業(yè)可考慮直接采用物料生產(chǎn)企業(yè)的檢驗報告作為放行依據(jù)，但鑒別項目必須由接收企業(yè)自己完成。

用于原料藥生產(chǎn)的物料，根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五條的規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計系統(tǒng)時，供應(yīng)商的檢驗報告可以用來替代其他項目的測試”。同時第十七條規(guī)定，企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次部分項目的檢驗，但應(yīng)當(dāng)定期全檢，并與供應(yīng)商的檢驗報告比較。應(yīng)當(dāng)定期評估供應(yīng)商檢驗報告的可靠性、準(zhǔn)確性”。第十六條還規(guī)定，“工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對其容器、標(biāo)簽和批號進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄”。

規(guī)范要求由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣。這里經(jīng)授權(quán)的人員可以是哪個部門的人？我們目前是質(zhì)量部門的人員，是否是有授權(quán)書并經(jīng)過培訓(xùn)上崗資質(zhì)即可，而不只 是由QA或只是由QC執(zhí)行取樣？

取樣是質(zhì)量控制的活動之一，應(yīng)是質(zhì)量管理部門的職責(zé)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)取樣。經(jīng)授權(quán)的取樣人員應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量部門人員，可以是QA人員，也可以是QC人員。

取樣的關(guān)鍵是最大限度地降低取樣過程中產(chǎn)生的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對取樣操作人員進(jìn)行較為完整的培訓(xùn)及考核。無論是QA還是QC人員負(fù)責(zé)取樣，都要經(jīng)過上崗前的培訓(xùn)和考核并獲得企業(yè)允許其從事取樣操作的授權(quán)。

規(guī)范要求培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存，請問保存時限有何規(guī)定

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對培訓(xùn)記錄的保存時限未作規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身實際情況合理規(guī)定保存時限。建議長期保存，至少應(yīng)留存至員工離開企業(yè)時其參與生產(chǎn)產(chǎn)品有效期后一年，以保證企業(yè)能夠?qū)Ξa(chǎn)品在其生命周期內(nèi)進(jìn)行相關(guān)調(diào)查。

我公司有一條生產(chǎn)線生產(chǎn)多個固體制劑品種。每次生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清場，由質(zhì)量管理部門來最終確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，由生產(chǎn)人員對前次清場情況進(jìn)行確 認(rèn)。這樣做是否可以？還是必須由質(zhì)量管理部門進(jìn)行確認(rèn)？

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》僅規(guī)定了需要在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清場，并在下次生產(chǎn)前對前次清場情況確認(rèn)，但沒有強制要求必須由質(zhì)量管理部門進(jìn)行確認(rèn)。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百九十四條規(guī)定：“每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)”；第二百零一條規(guī)定：“每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄”。

實際工作中，企業(yè)由于產(chǎn)品和生產(chǎn)質(zhì)量管理方式不同而對清場工作的風(fēng)險劃分等級不同。有些企業(yè)賦予質(zhì)量管理部門對生產(chǎn)后的清場情況監(jiān)督或復(fù)核以及生產(chǎn)前對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)的職責(zé)，有些企業(yè)的這些職責(zé)則全部由生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)，還有一部分企業(yè)將生產(chǎn)前、生產(chǎn)后的清場確認(rèn)或復(fù)核分別交給生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門。

企業(yè)可根據(jù)自身產(chǎn)品和生產(chǎn)質(zhì)量管理方式，確定由哪個部門進(jìn)行清場情況的確認(rèn)。但是，無論由哪個部門執(zhí)行這些職責(zé)，企業(yè)均應(yīng)保證清場的效果。

制劑使用的原料有專家建議一般是按照100%投料，如果特殊情況也可適當(dāng)提高投料量，但不要超過標(biāo)示量的上限

產(chǎn)品的生產(chǎn)處方應(yīng)當(dāng)與注冊申報的相一致。本問題中，微克級的主藥成分在生產(chǎn)中易被活性炭吸附和過濾耗損，從而在生產(chǎn)過程中增加生產(chǎn)處方中的主藥投料量，以這種方式來控制產(chǎn)品的標(biāo)識量很不科學(xué)。企業(yè)應(yīng)針對活性炭和過濾器對該藥品的吸附情形進(jìn)行研究，也可考慮重新研究生產(chǎn)工藝，但最終必須按法規(guī)要求進(jìn)行相關(guān)注冊申報（補充申請）更改藥品生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝。

對于滅菌降解幅度數(shù)大的藥品，說明該藥品的熱穩(wěn)定性較差，應(yīng)考慮其降解物質(zhì)是否會對藥品的安全性產(chǎn)生影響，并進(jìn)行研究，不可以簡單增加其生產(chǎn)處方的投料量解決產(chǎn)品的含量問題。

總之，企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品前期研究過程中確定大生產(chǎn)的生產(chǎn)處方，如：工藝中是否被吸附，或者是否需要折干折純投料等等。一般來說，在生產(chǎn)處方和工藝不變的情況下，應(yīng)嚴(yán)格按照注冊批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，如處方工藝有變化，應(yīng)按要求進(jìn)行相應(yīng)的研究、審批或備案工作。有些企業(yè)，為滿足市場需求，生產(chǎn)計劃部門會將小幅提高計劃批量的投料量，來確保成品批量滿足市場需求。例如，計劃生產(chǎn)1萬片，投料時按照1.02萬片的生產(chǎn)處方投料，這是可以的。

我公司僅有一個地址，但生產(chǎn)品種較多，受權(quán)人可以轉(zhuǎn)受權(quán)給其他人嗎（長期或短期）？如果是委托生產(chǎn)，受權(quán)人可以轉(zhuǎn)受權(quán)給受托方質(zhì)量人員嗎？

受權(quán)人可以轉(zhuǎn)受權(quán)給其他人。但是企業(yè)必須對轉(zhuǎn)受權(quán)人進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)、考核和確認(rèn)工作，以確保其知識和能力，并能有效履行產(chǎn)品放行職責(zé)。

在委托生產(chǎn)中，委托方質(zhì)量受權(quán)人不可以轉(zhuǎn)授權(quán)給受托方質(zhì)量人員。產(chǎn)品質(zhì)量由委托方負(fù)責(zé)，委托方應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)或檢驗的全過程進(jìn)行監(jiān)督，并確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊的要求完成生產(chǎn)和檢驗。檢驗人員須經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓(xùn)且通過考核。是不是藥企的QC只要經(jīng)過公司內(nèi)部的崗位培訓(xùn)并考核合格就能上崗，不再需要經(jīng)過藥檢或藥品監(jiān)管部門認(rèn)可的機構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗？

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對檢驗人員提出了要求：質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓(xùn)且通過考核。

該規(guī)范沒有強制規(guī)定企業(yè)的檢驗人員需經(jīng)過藥檢或藥監(jiān)部門認(rèn)可的機構(gòu)培訓(xùn)后發(fā)證上崗，其注重的是培訓(xùn)的有效性，企業(yè)應(yīng)確保培訓(xùn)后檢驗人員檢驗的準(zhǔn)確性。企業(yè)可采取理論培訓(xùn)、實踐培訓(xùn)、或者師傅帶徒弟等多種方式，也可以采取委托第三方機構(gòu)進(jìn)行培訓(xùn)的方式對檢驗人員進(jìn)行培訓(xùn)，但必須注意，培訓(xùn)和考核僅僅是確保檢驗結(jié)果準(zhǔn)確性的手段。

我們生產(chǎn)最終滅菌的大容量注射劑，從配制到滅菌的時限，工藝規(guī)程描述為不超過12小時，但實際工作中最多也超不過8小時，那么，12小時的時限是否必須要通過驗證？8小時的時限也是否必須要通過驗證？

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十七條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。

滅菌工藝的有效性不僅與滅菌參數(shù)有關(guān)，還與待滅菌物品的微生物負(fù)荷量有關(guān)。建立間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)的目的是為了控制待滅菌產(chǎn)品的微生物負(fù)荷量，使滅菌工藝能夠達(dá)到相應(yīng)的效果。

藥液的微生物負(fù)荷量會隨著時間的延長而增加。企業(yè)根據(jù)滅菌工藝能力確定可接受的最大微生物負(fù)荷量之后，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件考察、建立并控制藥液從配制至滅菌的時間，以控制微生物負(fù)荷量在可接受的最大范圍之內(nèi)。

問題中工藝規(guī)程規(guī)定的時限應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過驗證的。如果最長的12小時時限已經(jīng)過驗證，根據(jù)實際工作情況，在其他條件不變的情形下，將時限縮短至8小時可不再驗證。

原料藥生產(chǎn)所用原料是否也必須每批留樣？其留樣時間如何確定？

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》明確要求制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣，并對留樣作出了詳細(xì)要求，而對于原料藥則沒有詳細(xì)規(guī)定，但在第十二條

（七）中明確規(guī)定：物料和最終包裝的成品應(yīng)當(dāng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗。

原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產(chǎn)品出現(xiàn)問題，企業(yè)能夠從物料角度查找分析可能產(chǎn)生的原因。因此，企業(yè)還是應(yīng)當(dāng)根據(jù)其對成品質(zhì)量影響的情形進(jìn)行分析，從而決定是否留樣、如何留樣并形成操作規(guī)程。一般而言，原料藥生產(chǎn)所用的起始物料、對原料藥質(zhì)量有直接或關(guān)鍵影響的那些關(guān)鍵物料均應(yīng)當(dāng)留樣。

檢驗方法確認(rèn)和檢驗方法驗證的區(qū)別是什么？哪些檢驗方法或在何種情況下，要做“檢驗方法確認(rèn)”？我公司常年生產(chǎn)成品的檢驗均采用藥典方法，是需要做檢驗方法驗證，還是需要做檢驗方法確認(rèn)？

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒有明確檢驗方法確認(rèn)和檢驗方法驗證的區(qū)別，但無論是方法確認(rèn)還是驗證，其目的都是為了確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。

一般說來，檢驗方法的驗證是證明所采用的方法適合于相應(yīng)物料或產(chǎn)品檢驗要求。制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、采用新的檢驗方法、或已有檢驗方法進(jìn)行方法學(xué)變更之時需要驗證該檢驗方法對該物料或產(chǎn)品的適用性。

檢驗方法的確認(rèn)是證明通過已驗證的方法進(jìn)行產(chǎn)品測試的實驗室條件適合于該物料或產(chǎn)品檢驗的過程。經(jīng)驗證的檢驗方法或藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)收載的檢驗方法，在實驗室批準(zhǔn)使用該方法前或當(dāng)實驗人員或?qū)嶒瀮x器發(fā)生變化后需要進(jìn)行檢驗方法的確認(rèn)，確保該測試條件下與原先的檢驗結(jié)果一致。

采取藥典方法，企業(yè)在第一次使用時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗方法確認(rèn)。但如果這個法定檢驗方法已經(jīng)在實驗室成功實施了較長時間，且實施過程中未發(fā)現(xiàn)該檢驗方法不適用，則企業(yè)不再需要進(jìn)行方法的確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)注意，并非所有檢驗都需要進(jìn)行確認(rèn)，一些通用的檢驗方法如：pH值測定、干燥失重、熾灼殘渣等可根據(jù)情況無需確認(rèn)。

原輔料和內(nèi)包裝材料的留樣時間不超過有效期嗎？如果產(chǎn)品放行后二年已超過有效期，是不是只需留樣到有效期？

關(guān)于物料的留樣，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》規(guī)定：制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短。

原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產(chǎn)品出現(xiàn)問題，企業(yè)能夠從物料角度查找分析可能產(chǎn)生的原因。問題中的留樣如果超出了有效期，由于時間的原因物料性質(zhì)可能發(fā)生了變化，難以達(dá)到留樣的目的。此時，留樣的期限可以相應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，即可只留樣到有效期。

有些包裝材料沒有有效期，如何進(jìn)行操作？有些原輔料也沒有有效期，只

注明復(fù)驗期是否可以？

有效期和復(fù)驗期的確定均依據(jù)穩(wěn)定性試驗考察數(shù)據(jù)而制定。原輔料應(yīng)當(dāng)按照有效期或復(fù)驗期貯存。

對直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料沒有有效期的情形，企業(yè)應(yīng)在供應(yīng)商審計過程中關(guān)注內(nèi)包材生產(chǎn)商的穩(wěn)定性考察、留樣數(shù)據(jù)及其歷史經(jīng)驗知識，為制定內(nèi)包材的復(fù)驗期提供支持。必要時，可要求內(nèi)包材生產(chǎn)商對內(nèi)包材進(jìn)行相關(guān)考察，結(jié)合考察數(shù)據(jù)制定有效期或復(fù)驗期。

對于外包材，藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)心的往往是包裝的牢固程度，以及顏色、字跡等信息，包材生產(chǎn)商往往沒有更多的技術(shù)數(shù)據(jù)，企業(yè)可根據(jù)歷史經(jīng)驗，自行設(shè)定相應(yīng)的有效期或復(fù)驗期。

對于沒有有效期的原輔料，企業(yè)應(yīng)根據(jù)物料性質(zhì)、儲存條件、用途、使用的歷史情況來決定該物料的復(fù)驗期。原輔料復(fù)驗期原則上應(yīng)該有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持，也可以根據(jù)企業(yè)對物料的使用歷史經(jīng)驗和相關(guān)知識來確定。

我公司每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，結(jié)果表明工藝和產(chǎn)品都很穩(wěn)定，是否還需要進(jìn)行產(chǎn)品工藝的再驗證？

產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析是用來確認(rèn)工藝是否穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否適用的。做好產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，能夠使企業(yè)及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。

驗證是證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。工藝驗證是證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百四十四條規(guī)定：“確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。”

驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。產(chǎn)品是否需要進(jìn)行再驗證，以及再驗證的周期確定為多少，均應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證的評估意見及理由，由此確定再驗證工作計劃進(jìn)行的時間。總之，無論產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果如何，關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程均應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，以確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。

對于有電子簽名日期的自動打印記錄、圖譜，是否還需要手工簽注姓名和日期？例如HPLC系統(tǒng)，其系統(tǒng)進(jìn)入、圖譜打印均有權(quán)限控制，并經(jīng)過了確認(rèn)，該HPLC圖譜還必須手簽名嗎？

如果企業(yè)的電子記錄和電子簽名系統(tǒng)均經(jīng)過了相關(guān)驗證，能夠保證電子記錄及電子簽名的合法性和唯一性，并有每次修改的記錄及安全措施。同時，企業(yè)將以上這些內(nèi)容形成了文件化的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相應(yīng)記錄，可以不需要操作人員再用手工簽注姓名和日期。但是，復(fù)核人員進(jìn)行復(fù)核時，仍應(yīng)進(jìn)行手工簽名，并簽署日期。

如果企業(yè)無法完成以上工作，無法達(dá)到電子簽名的控制要求，不能確保電子簽名的安全性和唯一性，則必須要采取手工簽名等相應(yīng)的措施。

自動打印的記錄紙為光感性材料，過一段時間后打印內(nèi)容會變淡，甚至消失，此類原始記錄是否可復(fù)印后再一同附在批記錄中？

藥品生產(chǎn)企業(yè)的記錄應(yīng)當(dāng)有一定的保存時限。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百六十二條規(guī)定：每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。

如果由于記錄形式的原因而導(dǎo)致不易保存，企業(yè)應(yīng)采取相應(yīng)措施達(dá)到保存期限的要求。本問題中打印內(nèi)容變淡，甚至消失，很多時候是油墨的問題，有機材質(zhì)的油墨不穩(wěn)定，其本身易氧化導(dǎo)致字跡發(fā)生變化，可以改變使用的油墨進(jìn)行打印記錄。問題中所提出的“原始記錄復(fù)印后再一同附在批記錄中”的方式也是記錄保存的一種有效控制措施。

我公司批準(zhǔn)的供應(yīng)商，印刷包材實樣/稿樣、取樣、有效期，均有獨立的文件或清單，如獨立的經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商清單，獨立的印刷包材實樣、樣稿管理，獨立的取樣管理文件等。這些內(nèi)容是否還必須在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中體現(xiàn)？

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百六十五條規(guī)定：

物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)當(dāng)包括：

（一）物料的基本信息：

企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)；經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；印刷包裝材料的實樣或樣稿。

（二）取樣、檢驗方法或相關(guān)操作規(guī)程編號；

（三）定性和定量的限度要求；

（四）貯存條件和注意事項；

（五）有效期或復(fù)驗期。

藥品GMP對物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容進(jìn)行要求是為了確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可應(yīng)用性。如果這些信息均有獨立的文件或清單，形成了相應(yīng)的書面文件，并經(jīng)過了批準(zhǔn)，則企業(yè)可以在相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中參引這些文件或清單，而不必再將這些文件或清單的內(nèi)容重新編寫到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之中。

清潔驗證過程中，如果清潔方法、使用的清潔劑、清潔周期等所有條件均

未改變，還需要做再驗證嗎？

清潔驗證的目的是證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。

確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。關(guān)鍵的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。

如果影響清潔效果的任何因素都沒有發(fā)生變化，清潔驗證能夠持續(xù)證明清潔效果得到保證，可以不需進(jìn)行再驗證。但是，隨著生產(chǎn)批次的增加、生產(chǎn)設(shè)備的損耗、人員或物料的更替等等的變化，生產(chǎn)條件可能會發(fā)生遷移，因此原有的清潔方法是否持續(xù)有效需要進(jìn)行重新確認(rèn)。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取措施定期確認(rèn)清潔的有效性，確認(rèn)清潔驗證是否保持了持續(xù)的驗證狀態(tài)，最大限度地降低污染和交叉污染的風(fēng)險。

物料平衡計算必須是每道工序嗎？如輸液的流水生產(chǎn)線，在灌裝時，機器讀取的灌裝數(shù)并不十分精確，我們可否在生產(chǎn)結(jié)束后，即包裝成品后進(jìn)行本批次產(chǎn)品的最終物料平衡，一批次只計算一次可以嗎？

物料平衡計算考查的就是生產(chǎn)工序的物料平衡。工藝規(guī)程應(yīng)包括生產(chǎn)操作預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)當(dāng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度。工藝規(guī)程還應(yīng)當(dāng)包括待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。

計算物料平衡的目的是確認(rèn)每道工序沒有發(fā)生混淆、差錯。物料平衡是否合理，能夠反映企業(yè)的生產(chǎn)是否正常，如有偏差能及早發(fā)現(xiàn)，并及時處理。盡管新修訂GMP沒有強制要求每步工序都應(yīng)進(jìn)行物料平衡，但企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身生產(chǎn)管理情況，確定哪些步驟應(yīng)當(dāng)計算物料平衡，以及物料平衡的限度。

以問題中的大輸液為例，如果僅在生產(chǎn)結(jié)束后，即包裝成品后進(jìn)行本批次產(chǎn)品的最終物料平衡，不計算灌裝工序的物料平衡，則很可能無法發(fā)現(xiàn)灌裝過程中可能出現(xiàn)的偏差，后續(xù)的標(biāo)簽等包裝材料的物料平衡也難以計算，最終可能無法確保產(chǎn)品質(zhì)量。對于該問題的情形，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對灌裝機的計數(shù)設(shè)備進(jìn)行維修調(diào)試并進(jìn)行確認(rèn)，使其可以幫助該工序完成物料平衡。

我公司在原輔料進(jìn)廠接收時未自行編制公司內(nèi)部的物料批號，仍使用供應(yīng)商提供的批號，是否允許？

GMP沒有強制要求企業(yè)必須自行編制物料批號。企業(yè)倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，要有指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼，還要有接收時設(shè)定的批號，目的是使物料有唯一性的標(biāo)識。如果直接采用供應(yīng)商的批號，可能會存在標(biāo)識并非唯一，存在不易追溯的風(fēng)險。

如果企業(yè)在原輔料進(jìn)廠接收時自行編制公司內(nèi)部的物料批號，仍堅持使用供應(yīng)商提供的批號，應(yīng)采取額外的控制措施，確保每一批物料的唯一性，避免混淆。

由于生產(chǎn)車間改造，我公司正在重新進(jìn)行純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的驗證。以前純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的PQ是連續(xù)監(jiān)測21天水質(zhì)符合要求即可，現(xiàn)是這樣執(zhí)行是否還可以？

純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)的PQ應(yīng)當(dāng)分為3個階段，其中第一階段和第二階段都可以是21天或30天，期間進(jìn)行密集監(jiān)控，這主要是考慮系統(tǒng)最初開始運行時的功能情況，確認(rèn)現(xiàn)有SOP能確保水的質(zhì)量在一定時間內(nèi)保持穩(wěn)定。

如果第一階段和第二階段PQ數(shù)據(jù)表明水系統(tǒng)運行穩(wěn)定，一般情況下，第三個階段還應(yīng)持續(xù)進(jìn)行一年時間，以進(jìn)一步證明水系統(tǒng)的長期穩(wěn)定性。

我公司所用說明書是整箱包裝，但每箱內(nèi)有6個用牛皮紙包裝的小包裝，根據(jù)生產(chǎn)部門領(lǐng)料單，我們拆箱發(fā)放小的包裝后，倉庫會剩余部分未打開的小包裝，這算是散裝印刷包裝材料，必須用密閉包裝容器進(jìn)行包裝嗎？ 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百二十四條規(guī)定：“印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準(zhǔn)人員不得進(jìn)入。切割式標(biāo)簽或其他散裝印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)分別置于密閉容器內(nèi)儲運，以防混淆”。

藥品GMP的目的是為了降低混淆、差錯的風(fēng)險，說明書的儲運過程也是如此。從問題描述來看，企業(yè)的說明書最小包裝為牛皮紙小包裝，并且發(fā)放時是按照該最小包裝進(jìn)行發(fā)放的，如果該最小包裝上清晰的標(biāo)示出了說明書的規(guī)格、批號等相關(guān)信息，能夠避免與其他說明書的混淆和差錯，則可以采用非密閉容器進(jìn)行儲運。如果該最小包裝不能被清晰標(biāo)示，則應(yīng)當(dāng)將其采用密閉容器進(jìn)行包裝儲運。

（未完，待續(xù)）

第二篇：新版GMP若干問題解答

新版GMP發(fā)布 CFDA解答十三大焦點問題

2013年12月31日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于無菌藥品實施<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范>（2010年修訂）有關(guān)事宜的公告》。公告的發(fā)布標(biāo)志著新修訂藥品GMP的實施取得了階段性成果。為了使各界全面了解、準(zhǔn)確把握新修訂藥品GMP實施的有關(guān)情況，現(xiàn)就相關(guān)問題解讀如下：

一、2014年1月1日起未通過新修訂藥品GMP認(rèn)證的無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)必須停止生產(chǎn) 解讀：根據(jù)《藥品管理法》及原衛(wèi)生部79號令，報請國務(wù)院同意，原國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)了《關(guān)于貫徹實施<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）>的通知》（國食藥監(jiān)安〔2011〕101號）。通知規(guī)定2015年底前全部藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)達(dá)到新修訂藥品GMP要求，其中無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2013年12月31日前達(dá)到新修訂藥品GMP要求。根據(jù)實施規(guī)劃過渡期的有關(guān)要求，2013年12月31日是企業(yè)可以執(zhí)行98版藥品GMP生產(chǎn)無菌藥品的最后期限，2014年1月1日起未通過新修訂藥品GMP認(rèn)證的無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)（或生產(chǎn)車間）必須停止生產(chǎn)。

二、無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)通過新修訂藥品GMP認(rèn)證的情況如何？

答：我國無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)共計1319家，截至2013年12月31日，已有870家提出新修訂藥品GMP認(rèn)證申請，占全部企業(yè)總數(shù)的66%；其中855家已完成現(xiàn)場檢查。通過檢查并公告的企業(yè)有796家，占全部企業(yè)數(shù)量的60.3%。

三、通過新修訂藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)藥品產(chǎn)能和品種能否滿足我國藥品市場供應(yīng)？ 答：按2012年我國藥品市場需求估算，目前我國已通過的新修訂GMP認(rèn)證企業(yè)的無菌藥品4種主要劑型的總體產(chǎn)能已達(dá)160%，完全能夠滿足市場需求。從品種分析，《國家基本藥物目錄》（2012版）收載無菌藥品171個，全部都有已通過認(rèn)證的企業(yè)生產(chǎn)。《國家醫(yī)保藥品目錄》（2013版）及臨床常用藥品分別收載無菌藥品629個和563個，已通過認(rèn)證的企業(yè)分別可以生產(chǎn)其中的621個和556個，均占98.7%。目前尚未覆蓋的個別品種，也已完成了產(chǎn)品儲備。總體來看，能夠有效保證藥品市場供應(yīng)。據(jù)近幾年統(tǒng)計，正常情況下每年都會有一些品種（包括各種劑型）出現(xiàn)供應(yīng)短缺現(xiàn)象，如甲巰咪唑、人凝血因子Ⅷ、蛇毒抗血清等都是由原料、價格、市場等原因造成的，與新修訂藥品GMP的推行并無內(nèi)在聯(lián)系。

四、如何界定停產(chǎn)？停產(chǎn)后企業(yè)能否繼續(xù)申請認(rèn)證？此前生產(chǎn)的產(chǎn)品后能否繼續(xù)銷售？ 答：為了準(zhǔn)確界定停產(chǎn)行為，考慮到部分企業(yè)生產(chǎn)的連續(xù)性，《公告》中明確，以完成最終包裝為標(biāo)志來確定停產(chǎn)行為，即對于2013年12月31日前已完成最終包裝，尚未完成檢驗的，可繼續(xù)進(jìn)行檢驗工作，合格后予以放行，允許其繼續(xù)上市銷售。疫苗類產(chǎn)品按要求需要進(jìn)行批簽發(fā)，2013年12月31日以前生產(chǎn)并送批簽發(fā)的疫苗產(chǎn)品，在批簽發(fā)合格后仍可上市銷售。

未通過GMP認(rèn)證的企業(yè)，2013年12月31日前生產(chǎn)的產(chǎn)品可以繼續(xù)銷售，也就是說在2014年仍會有2013年12月31日以前生產(chǎn)的產(chǎn)品陸續(xù)上市。

對2013年12月31日前，已通過認(rèn)證現(xiàn)場檢查并進(jìn)行公示的企業(yè)，2014年1月1日后仍可繼續(xù)生產(chǎn)，待取得新《藥品GMP證書》后產(chǎn)品方可銷售。

企業(yè)停產(chǎn)以后，如完成GMP改造，可以繼續(xù)申請認(rèn)證。對于放棄認(rèn)證的企業(yè)也可以，自主選擇品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓、企業(yè)兼并重組等方式有序退出。

五、新修訂藥品GMP的實施對于我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生了怎樣的影響？

答：新修訂藥品GMP充分參照世界衛(wèi)生組織、歐盟等國際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)，對無菌藥品生產(chǎn)的要求有了較大的提升，更重要的是強調(diào)全過程質(zhì)量管理體系的有效運行，強調(diào)藥品生產(chǎn)全過程的風(fēng)險控制，更加有效地保障藥品質(zhì)量安全。

新修訂藥品GMP的穩(wěn)步實施，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的優(yōu)勝劣汰、兼并重組提供了歷史性的機遇。部分規(guī)模小、效益差、產(chǎn)品無市場、質(zhì)量管理水平落后的企業(yè)，將逐步被淘汰出局。生產(chǎn)上規(guī)模、管理上水平、市場占主導(dǎo)的優(yōu)勢企業(yè)也利用本次機會，調(diào)整了品種布局，提升了產(chǎn)業(yè)集中度。以大容量注射劑為例，我國排名前5位的生產(chǎn)企業(yè)，已占有全國市場近50%的份額。新修訂藥品GMP有效促進(jìn)了我國制藥工業(yè)與國際接軌，加快了我國醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國際市場的步伐。截至2013年底，我國已有160家企業(yè)的450個原料藥、103家企業(yè)的143個制劑品種通過國外藥品GMP認(rèn)證檢查。2013年10月9日，成都生物制品研究所的乙型腦炎減毒活疫苗通過世界衛(wèi)生組織疫苗預(yù)認(rèn)證，首次進(jìn)入國際采購目錄，具有里程碑意義。

六、2014年1月1日后，未通過認(rèn)證企業(yè)的停產(chǎn)是否會對行業(yè)造成沖擊？

答：根據(jù)統(tǒng)計，全國制藥五百強企業(yè)中涉及注射劑生產(chǎn)的僅有22家未申請新修訂藥品GMP認(rèn)證。100強中99家已經(jīng)通過，僅剩的1家也已提交認(rèn)證申請。

新修訂藥品GMP是技術(shù)要求的提升，更是產(chǎn)業(yè)發(fā)展到新階段市場做出的選擇。不過，我們對于尚在改造暫時停產(chǎn)的企業(yè)并沒有關(guān)閉認(rèn)證的大門。只要企業(yè)提出認(rèn)證申請，在堅持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的基礎(chǔ)上，將繼續(xù)組織認(rèn)證檢查，通過認(rèn)證后可以恢復(fù)生產(chǎn)。

七、在新修訂藥品GMP的實施過程中是如何保證認(rèn)證檢查工作質(zhì)量的？

答：在新修訂藥品GMP整個實施過程中，食品藥品監(jiān)管部門始終堅持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，及時頒布相關(guān)附件和認(rèn)證檢查指南，修訂原有質(zhì)量手冊及34個程序文件，并新增4個文件，從制度方面進(jìn)一步完善了藥品GMP認(rèn)證檢查。

加強檢查人員的業(yè)務(wù)和紀(jì)律培訓(xùn)，新修訂藥品GMP實施以來，2011年首先培訓(xùn)了117名檢查組長，然后培訓(xùn)了163名骨干檢查員，后期對600名檢查員進(jìn)行了新修訂GMP相關(guān)培訓(xùn)。2012年、2013年采用多種形式陸續(xù)對長期從事檢查工作的550名藥品GMP檢查員進(jìn)行再培訓(xùn)，包括無菌理論學(xué)習(xí)與現(xiàn)場操作結(jié)合、與世界衛(wèi)生組織共同舉辦8期疫苗專項培訓(xùn)、世界衛(wèi)生組織派專家對我國檢查員的檢查進(jìn)行觀察檢查和教學(xué)檢查等方式，確保了藥品GMP認(rèn)證檢查員的檢查能力。

藥品檢查質(zhì)量體系不斷完善。2011年初，原國家食品藥品監(jiān)管局國家疫苗監(jiān)管體系通過了世界衛(wèi)生組織對我國國家疫苗監(jiān)管的評估。2012年藥品認(rèn)證管理中心通過ISO9000認(rèn)證，藥品檢查質(zhì)量管理體系獲得專家的好評。

明確檢查認(rèn)證的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和紀(jì)律要求。對認(rèn)證檢查的結(jié)果實行公示制度。對認(rèn)證檢查情況進(jìn)行跟蹤檢查，及時發(fā)現(xiàn)實施過程執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和紀(jì)律的情況，發(fā)現(xiàn)問題及時糾正。

八、下一步總局將采取什么措施監(jiān)督未通過認(rèn)證企業(yè)確保停產(chǎn)措施到位？ 答：下一步總局要求：

各地要認(rèn)真落實《公告》要求，凡是未通過認(rèn)證的血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)或生產(chǎn)車間，必須自2014年1月1日起停止生產(chǎn)。請各地立即通知未通過藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)，一律按《公告》要求停止藥品生產(chǎn)活動。

各地應(yīng)加強對行政區(qū)域內(nèi)應(yīng)停產(chǎn)企業(yè)或生產(chǎn)車間的監(jiān)督檢查。各縣（市、區(qū)）食品藥品監(jiān)管局要對應(yīng)停產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行全面梳理并逐一進(jìn)行現(xiàn)場檢查，確認(rèn)停產(chǎn)狀態(tài)。各省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)管局對停產(chǎn)情況和檢查情況進(jìn)行匯總，于2014年1月10日前報總局藥品化妝品監(jiān)管司。同時要密切關(guān)注停產(chǎn)企業(yè)狀況，凡發(fā)現(xiàn)未按規(guī)定停產(chǎn)的，應(yīng)按照《藥品管理法》及相關(guān)規(guī)定依法查處。

各地要對應(yīng)停產(chǎn)企業(yè)的原輔料、包裝材料等進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控，采取切實有效的管控措施。特別要加強對停產(chǎn)的麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品和放射性藥品等特殊藥品生產(chǎn)企業(yè)的原、輔材料的監(jiān)督管理，采取嚴(yán)控措施，加貼封條，防止流入非法渠道，給社會帶來危害。各地要統(tǒng)一思想，提高認(rèn)識，切實把《公告》要求落到實處。在執(zhí)行過程中如發(fā)現(xiàn)新的問題，及時報總局藥品化妝品監(jiān)管司。

九、為什么要實施新修訂藥品GMP？

答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（藥品GMP）是國際通行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理基本準(zhǔn)則，是藥品生產(chǎn)必須遵循的重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，已成為國際上評價藥品質(zhì)量保證體系和參與藥品國際貿(mào)易的一項基本內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)。藥品GMP對藥品生產(chǎn)中原輔料采購和檢驗、生產(chǎn)投料、制劑加工、質(zhì)量檢驗、倉儲保存及產(chǎn)品出廠放行等生產(chǎn)全過程的條件和方法進(jìn)行科學(xué)、合理、規(guī)范的規(guī)定和要求，從而確保藥品生產(chǎn)企業(yè)可以持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格藥品。

我國在1988年開始逐步推行藥品GMP。經(jīng)過1992年和1998年兩次修訂和依法實施，在2004年7月1日實現(xiàn)了所有藥品均在符合藥品GMP條件下生產(chǎn)的目標(biāo)。通過實施藥品GMP，我國藥品供應(yīng)保障水平大幅提升，產(chǎn)品質(zhì)量不斷提高，取得了良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。但是，原有藥品GMP已頒布實施10多年，受當(dāng)時經(jīng)濟(jì)發(fā)展和技術(shù)條件所限，其中有些規(guī)定過于寬泛，有些制度存在缺失，已經(jīng)不能適應(yīng)新形勢下藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量可控的目標(biāo)要求，在理念、制度和標(biāo)準(zhǔn)上已經(jīng)落后于國際上較為先進(jìn)的藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)。為了全面提升我國藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平，藥品生產(chǎn)更加規(guī)范、質(zhì)量更加可控，借鑒國際先進(jìn)經(jīng)驗，必須對我國藥品GMP進(jìn)行修訂并推動實施。

十、新修訂藥品GMP的特點是什么？

答：此次藥品GMP修訂工作從2005年啟動，本著公開透明、從國情出發(fā)、優(yōu)先提高質(zhì)量管理和人員素質(zhì)的原則，在參考世界衛(wèi)生組織藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，結(jié)合我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實際，并針對我國藥品質(zhì)量現(xiàn)狀和以往藥品質(zhì)量事件暴露的問題進(jìn)行修訂。

新修訂的藥品GMP由正文和附錄組成，更加注重質(zhì)量管理的細(xì)節(jié)，篇幅內(nèi)容由原來的88條增加至313條。新修訂藥品GMP相比原有藥品GMP，標(biāo)準(zhǔn)要求更高，內(nèi)容更加全面，制度和措施更加具體可操作，基本達(dá)到了世界衛(wèi)生組織藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)。

新修訂藥品GMP的主要特點是：一是明確要求企業(yè)建立和完善質(zhì)量管理體系，在組織機構(gòu)、職責(zé)、程序、活動和資源等方面提出了更高的要求，可以保證藥品GMP的有效執(zhí)行；二是提高了企業(yè)從業(yè)人員資質(zhì)要求，明確將企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員；三是細(xì)化操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理規(guī)定，增加指導(dǎo)性和可操作性。四是提高了無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)。采用了世界衛(wèi)生組織最新藥品GMP的空氣凈化A、B、C、D分級標(biāo)準(zhǔn)，并增加了生產(chǎn)環(huán)境在線監(jiān)測要求。同時，按生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別對廠房設(shè)施的設(shè)計提出要求，對設(shè)備的設(shè)計、安裝、維護(hù)及使用等方面也做出具體規(guī)定。五是圍繞質(zhì)量風(fēng)險管理增設(shè)一系列新制度。引入質(zhì)量風(fēng)險管理的概念，分別從原輔料采購、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的監(jiān)控方面，增加了如供應(yīng)商審計、變更控制、糾正和預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等新制度和措施，對各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險進(jìn)行管理和控制，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生。

十一、實施新修訂藥品GMP的目標(biāo)是什么？

答：實施新修訂藥品GMP，一方面可以全面提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，從源頭上強化藥品質(zhì)量管理，確保藥品質(zhì)量安全；另一方面，可以提高醫(yī)藥行業(yè)的準(zhǔn)入條件，淘汰落后生產(chǎn)力，有利于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)做大做強，從而推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)業(yè)升級結(jié)構(gòu)調(diào)整。同時有利于，推動我國藥品生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)型和與國際接軌，加快醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國際主流市場。

十二、新修訂藥品GMP的實施規(guī)劃是什么？

答：新修訂藥品GMP發(fā)布實施后，原國家食品藥品監(jiān)督管理局在2011年2月，就制定了詳細(xì)的實施規(guī)劃。規(guī)劃充分考慮了企業(yè)升級改造的過渡時間和品種風(fēng)險因素，確定了分兩個階段實施的計劃。一是注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，要求在2013年12月31日前達(dá)到新修訂藥品GMP的要求；二是除無菌藥品外的其他藥品，均應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到新修訂藥品GMP的要求。屆時，未在規(guī)定時限達(dá)到要求的企業(yè)（車間），不得再繼續(xù)生產(chǎn)藥品。

十三、實施新修訂藥品GMP的促進(jìn)措施有哪些？

答：針對實施初期出現(xiàn)的部分地區(qū)推進(jìn)慢，企業(yè)等待觀望等狀況，實施進(jìn)展不平衡的問題較為突出，特別是無菌藥品生產(chǎn)要在2013年底實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，任務(wù)尤為緊迫。因此，食品藥品監(jiān)管部門與發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部、原衛(wèi)生部從藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓、招標(biāo)采購、藥品價格以及鼓勵兼并重組等方面加大支持力度，鼓勵企業(yè)加快新修訂藥品GMP認(rèn)證，鼓勵藥品生產(chǎn)向優(yōu)勢企業(yè)集中。

2013年2月和10月，食品藥品監(jiān)管部門為做好新修訂藥品GMP實施過渡期間企業(yè)文號轉(zhuǎn)移等工作，連續(xù)下發(fā)相關(guān)通知，鼓勵企業(yè)藥品技術(shù)有序流動，推動新修訂藥品GMP順利實施，促進(jìn)企業(yè)資源優(yōu)化配置。

2013年10月，食品藥品監(jiān)管部門又發(fā)布了新修訂藥品GMP檢查有關(guān)事宜的通知，在新舊車間銜接、注冊現(xiàn)場核查與藥品GMP檢查銜接等方面出臺多項制度和措施，保證了新修訂藥品GMP認(rèn)證工作的順利開展

第三篇：新版GMP第八章 文件(上)重點問題解答

第八章 文件管理（上）

質(zhì)量管理是一個全面、全方位的管理。全面質(zhì)量管理要靠完善的組織機構(gòu)、程序、過程和必要的資源在內(nèi)的質(zhì)量管理體系來完成。而質(zhì)量管理體系最完整的表達(dá)形式就是一個組織的文件體系，體現(xiàn)在GMP實施上，那就是GMP文件系統(tǒng)。

GMP文件體系統(tǒng)不僅是藥企運作的文字依據(jù)，也是企業(yè)提供給外部質(zhì)量審計或認(rèn)證的證明。同時，為企業(yè)的質(zhì)量改進(jìn)提供了原始依據(jù)，也為人員培訓(xùn)及操作評價打下基礎(chǔ)。

通過建立與實施GMP文件系統(tǒng)，實現(xiàn)管理工作由“人治”到“法制”的轉(zhuǎn)型，確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量活動“有章可循、照章辦事、可以追蹤”。從而避免混淆，污染和差錯。

GMP文件體系從形式上分為指令性文件與記錄兩大類。前者稱為標(biāo)準(zhǔn)，后者則為實施或執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。

指令性文件是標(biāo)準(zhǔn)文件，用以描述完成一項工作的程序。它分為：管理標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、工作標(biāo)準(zhǔn)。

管理標(biāo)準(zhǔn)（SMP）：是以“事”為主要對象，包括了管理制度及所有通用性的管理程序，一般不涉及技術(shù)性和操作性細(xì)節(jié)，是非特異性規(guī)程。如規(guī)章制度（崗位職責(zé)），以及廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、自檢等管理管程。

在GMP管理標(biāo)準(zhǔn)中一定要要明確公司的質(zhì)量目標(biāo)和方針，確定組織機構(gòu)中每個部門/崗位各自的職責(zé)權(quán)限、工作關(guān)系及“交流”方式。以充分體現(xiàn)和發(fā)揮不同層次管理者（副總、總監(jiān)、經(jīng)理、主管、車間工段長和組長）的“領(lǐng)導(dǎo)作用”，明確處理每一類事物的方針和原則。

管理標(biāo)準(zhǔn)對確保GMP有效實施相當(dāng)關(guān)鍵。如果崗位職責(zé)不明確，就會出現(xiàn)對工作相互推諉的現(xiàn)象。如果橫向與縱向的工作關(guān)系及“交流”方式不明確，就會導(dǎo)致混亂，各行其事。這就根本談不上“質(zhì)量管理體系”，所建立的“GMP文件體系”也如同一堆廢紙，中看不中用。

能夠制訂與執(zhí)行好管理標(biāo)準(zhǔn)，就能做到“方針政策明確，職責(zé)清晰”。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（TS）：是以“物”為主要對象，只為某一具體東西（如產(chǎn)品）所用，是特異性規(guī)程。如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、確認(rèn)與驗證方案及報告等。

就GMP文件系統(tǒng)中的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)來講，除了物料與成品等嚴(yán)格執(zhí)行已有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)把重點放在工藝規(guī)程與“注冊工藝”一致性上，以及中間產(chǎn)品質(zhì)量（控制）標(biāo)準(zhǔn)的合理性與“強制性”上。

雖然目前大多國內(nèi)企業(yè)的產(chǎn)品（尤其是中成藥）由于前期研發(fā)工作的不嚴(yán)謹(jǐn)，導(dǎo)致了按照注冊時的工藝無法生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。但生產(chǎn)工藝與注冊工藝必須保證一致是GMP法規(guī)要求，因此，企業(yè)必須加強產(chǎn)品工藝研究，通過再注冊等合法手段加以解決。

中間產(chǎn)品質(zhì)量（控制）標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)制定的，必須使其科學(xué)、可行，既能確保最終成品出廠是符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，又不增加生產(chǎn)成本（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過度嚴(yán)格，必然增加生產(chǎn)的難度和生產(chǎn)成本）。

能夠制定與執(zhí)行好技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，就可實現(xiàn)“有法可依”。操作標(biāo)準(zhǔn)(SOP)：是以“人”的工作為對象，也叫工作標(biāo)準(zhǔn)。用來從技術(shù)性和可行性細(xì)節(jié)上指導(dǎo)員工如何去完成具體的一件事或進(jìn)行一項操作。如各種崗位操作規(guī)程，各種設(shè)備操作、清潔及維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程等。

就GMP文件系統(tǒng)中的操作標(biāo)準(zhǔn)來講，重點要確保符合GMP要求、符合工藝與各種技術(shù)參數(shù)要求、符合實際情況，切實可行。

能制定與執(zhí)行好操作標(biāo)準(zhǔn)，就為“按章辦事”奠定了堅實的基礎(chǔ)。

在這三類指令性文件（標(biāo)準(zhǔn)）中，管理標(biāo)準(zhǔn)是保證，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是基礎(chǔ)，操作標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)鍵。

記錄是歷史性文件，用以描述或證明按照指令性文件（標(biāo)準(zhǔn)）完成了什么工作以及完成的情況。它可確保整個企業(yè)從管理到操作對GMP的實施都處于“有案可查”的狀態(tài)，為發(fā)現(xiàn)問題后的原因分析與處理改進(jìn)、責(zé)任追究與獎懲提供了依據(jù)。

實施記錄可分為：過程記錄（如崗位操作記錄、批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、質(zhì)量管理記錄、工程設(shè)備維修記錄及各種臺帳等）、憑證（如標(biāo)示物料、設(shè)備與操作間等狀態(tài)的單、證、卡、牌等）或報告（如產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告、各種趨勢分析報告、內(nèi)/外部審計報告，以及各種檢驗報告等）。

雖然由于每家制藥企業(yè)的規(guī)模、產(chǎn)品、人員素質(zhì)、設(shè)施設(shè)備水平各不相同，致使質(zhì)量管理體系的GMP文件體系也不盡相同。但只要在文件制定方面，能夠達(dá)到“一切行為有標(biāo)準(zhǔn)；一切行為有記錄；一切行為有監(jiān)控；一切行為可追溯”的要求，在文件執(zhí)行方面，只要所有員工能真正做到“寫你所做、做你所寫、記你所做、糾你所錯、持續(xù)改進(jìn)”，就一定會把GMP管理工作提升到一個新水平。

（一）原則

良好的文件（含記錄）是企業(yè)“質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素”，同時也是質(zhì)量管理體系的基本要素，同時也是GMP的基本要素。沒有文件化的GMP—質(zhì)量保證系統(tǒng)—質(zhì)量管理體系，就很難保證，也無法證明企業(yè)能夠持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠的藥品。因此，新版GMP第一百五十條對GMP文件的重要性做出了定位，并突出強調(diào)了要有“書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄”。同樣，在第十四章附則的 “GMP術(shù)語含義”對文件的解釋中，再次加以明確（見第三百一十二條-三十四），旨在突出這些文件的正確制定與嚴(yán)格執(zhí)行對確保所生產(chǎn)的藥品合格具有極其關(guān)鍵的影響，務(wù)必加以重視。

新版GMP對文件管理的系統(tǒng)性與嚴(yán)謹(jǐn)性做出了要求，明確指出企業(yè)應(yīng)建立一個文件管理規(guī)程，強調(diào)了質(zhì)量管理部門具有對GMP相關(guān)文件“進(jìn)行審核”的義務(wù)和責(zé)任（見第一百五十一條）。

建立一個用以指導(dǎo)如何設(shè)計、制定、審核、批準(zhǔn)和發(fā)放文件的指導(dǎo)性文件，對文件管理至關(guān)重要。它應(yīng)能反映出各部門在文件管理中的職責(zé)范圍和如何進(jìn)行跨部門間的合作，以保證文件系統(tǒng)的嚴(yán)謹(jǐn)性與唯一性。如果對文件管理工作規(guī)定不合理或缺乏規(guī)定，那所制定的文件從形式上就很難符合GMP文件管理的要求，在實際的跨部門運行中也難以執(zhí)行。另外，對質(zhì)量部門必須審核GMP文件的要求，也是為了保證所制定文件的“合規(guī)性”。

新版GMP第一百五十二條為新增條款，強調(diào)了GMP相關(guān)技術(shù)文件（如產(chǎn)品生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程）的內(nèi)容應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可及注冊資料保持一致，并提出可對產(chǎn)品質(zhì)量信息追溯的要求。

為了避免企業(yè)內(nèi)部由于文件的不統(tǒng)一（如已撤銷不用的文件、新舊的文件同時存在于工作現(xiàn)場等）而造成混亂，必須建立一個有關(guān)“文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀”的操作規(guī)程來進(jìn)行管理（見第一百五十三條），并有相應(yīng)的“文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄。”這就需要做到對文件“運作”的流程概念有一個準(zhǔn)確的理解。

其中，“起草”即擬定初稿，是文件從無到有的第一步。“修訂”是對已有文件中內(nèi)容的修正、更新或完善。“審核”是對所起草或修訂文件的再“核對”。一般分為技術(shù)性審核與法規(guī)符合性審核兩個方面。“批準(zhǔn)”是對文件的最終同意發(fā)放執(zhí)行的確認(rèn)與認(rèn)可。“替換”是對使用的現(xiàn)行文件因破損等原因而進(jìn)行的更換。“撤銷”是文件停止使用而進(jìn)行的“收回”。“復(fù)制”是對原版簽發(fā)文件的復(fù)印，以分發(fā)給相關(guān)執(zhí)行部門。“保管”對文件的保存與管理。“銷毀”是為防止混淆而對收回或非現(xiàn)行版文件進(jìn)行的破壞性處理。而且，文件的“分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀”行為均要有記錄來加以證明。另外在實際執(zhí)行中，企業(yè)還應(yīng)注意文件批準(zhǔn)后在實施前的培訓(xùn)并記錄。

與98版相比，新版GMP在要求對文件的“起草、修訂、審核、批準(zhǔn)”均需適當(dāng)人員簽名的基礎(chǔ)上，增加了需“注明日期”的要求（見第一百五十四條）。

一般來講，與操作及檢驗有關(guān)的文件均要經(jīng)過驗證。在此特別強調(diào)：需經(jīng)過確認(rèn)與驗證方可生效實施的文件（如工藝規(guī)程、清潔操作規(guī)程及設(shè)備操作規(guī)程等），起草日期不得在確認(rèn)與驗證方案之后，審核與批準(zhǔn)日期不得在確認(rèn)與驗證報告批準(zhǔn)之前，這事關(guān)文件真實性問題，日期是不可以隨便寫的。

文件的起草應(yīng)該由文件使用與執(zhí)行部門中具有專業(yè)知識和經(jīng)驗的人員來完成。

尤其是操作標(biāo)準(zhǔn)（SOP）的起草，它是工作流程的反映，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述到操作可以被實施的程度方可指導(dǎo)執(zhí)行者的操作，只有那些將來要使用這些SOP的人員才對這個工作流程熟悉，才最有資格去起草SOP。只有如實記錄下按照SOP操作后的結(jié)果，才能了解到操作的實際情況。

因此，如工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)該由最熟悉、最專業(yè)的研發(fā)人員、生產(chǎn)人員和QC人員來起草。例如在驗證方案中, 安裝確認(rèn)（IQ）主要涉及維護(hù),設(shè)備/工程部門最熟悉、最專業(yè)，運行確認(rèn)（OQ）主要涉及操作,生產(chǎn)部門最熟悉、最專業(yè)，性能確認(rèn)（PQ）工藝驗證（PV）主要涉及生產(chǎn)和取樣,生產(chǎn)部門和QC最熟悉、最專業(yè),應(yīng)當(dāng)由他們來起草.新版GMP第一百五十一條強調(diào)了質(zhì)量管理部需審核“本規(guī)范相關(guān)文件”。可見，質(zhì)量管理部門只是充當(dāng)文件審核或批準(zhǔn)者，只需確保文件有人寫，并且得到執(zhí)行，確保不出現(xiàn)污染、混淆和混批等問題，使人員失誤最低即可。很多企業(yè)都會犯這樣的錯誤：SOP、工藝規(guī)程、驗證方案報告都由QA起草。

在具體的GMP文件“起草、修訂、審核、批準(zhǔn)”實施過程中，一般遵循以下方式辦理：文件的起草與修訂人一般由文件使用部門中既懂專業(yè)技術(shù)又有豐富實際操作經(jīng)驗精英來擔(dān)任，由他們出具初稿。文件審核人由使用部門的經(jīng)理、主管副總從專業(yè)技術(shù)角度進(jìn)行“技術(shù)符合性”審核；質(zhì)量管理部門QA人員、經(jīng)理或質(zhì)量負(fù)責(zé)人從GMP等法規(guī)的角度進(jìn)行“合規(guī)性”審核。文件批準(zhǔn)人除按照GMP有明確指定性要求執(zhí)行外，可按企業(yè)自已的規(guī)定執(zhí)行。

文件修訂可分兩種情況：一是因法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)（如《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《中國藥典》等）變化引發(fā)的系統(tǒng)性修訂；二是因相關(guān)變更或某個（或某些）文件在執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)錯誤或不妥之處而引發(fā)的修訂。均需由舉證人/部門提出文件變更申請，按變更流程執(zhí)行。

對于文件的分發(fā)、替換/撤銷、復(fù)制、保管、銷毀等工作，可按企業(yè)的《文件管理操作規(guī)程》由質(zhì)量部指定的文件管理人員與各部門指定的文件分管人員負(fù)責(zé)辦理。

所有經(jīng)過批準(zhǔn)文件的復(fù)制由質(zhì)量管理部文件管理員按分發(fā)部門數(shù)量復(fù)印，加蓋“受控章”后分發(fā)到相關(guān)部門。原版簽字文件由質(zhì)量部歸檔保管。

在撤銷不再執(zhí)行的文件或用經(jīng)修訂文件替換原文件時，要同時收回舊版文件，以避免操作現(xiàn)場出現(xiàn)不再執(zhí)行或過期的文件，收回的文件要及時進(jìn)行銷毀處理。文件分發(fā)后各相關(guān)部門應(yīng)組織相關(guān)培訓(xùn)。

在進(jìn)行文件的“分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀”時，一定要及時填寫相應(yīng)的記錄。

新版GMP要求文件要標(biāo)明“題目、種類、目的以及文件編號和版本號”，并強調(diào)了文字內(nèi)容要“確切、清晰、易懂，不能模棱兩可”（見第一百五十五條）。

其中，文件的“題目”應(yīng)能清楚交待文件的內(nèi)容與主題；文件的“種類”用以明確文件的歸屬類別。“目的”用以明示為什么要制定這個文件，這個文件想要解決什么問題或達(dá)到什么效果。文件的“編號”用于確保文件具有“唯一性”、不重復(fù)，使各部門用于多方面管理的諸多文件系統(tǒng)條理化和系統(tǒng)化。文件的“版本號”用以表明文件的修訂次數(shù)。另外，許多企業(yè)在文件里寫明該文件的適用“范圍”及 “職責(zé)”，即需要哪些人或部門參與，參與者或部門應(yīng)該承擔(dān)何種責(zé)任或參與哪些活動。

與98版相比，新版GMP新增了對文件存放的具體的要求，即“分類存放”（見第一百五十六條），以便于在實際工作時隨時查閱。同時，新增了對文件復(fù)制質(zhì)量控制的專門要求（見第一百五十七條），即在原版文件復(fù)制時，所復(fù)制的文件要絕對無誤，文字清晰可辨。

出于對“文件系統(tǒng)進(jìn)行維護(hù)”的目的，新版GMP提出了要對文件定期進(jìn)行審核、修訂，以及舊版文件（除留檔備查外），不得出現(xiàn)在工作現(xiàn)場，防止被誤用的要求（見第一百五十八條）。

第四篇：四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)《增值稅問題解答[之一、二]》(新)

四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)《增值稅問題解答[之二]》的通知

川國稅函[2009]306號

一、問：生產(chǎn)供應(yīng)水、電、氣的企業(yè)購進(jìn)的注明工程車、搶險車字樣但屬于應(yīng)征消費稅的小汽車、越野車，能否抵扣進(jìn)項稅額？

答：根據(jù)《中華人民共和國增值稅暫行條例實施細(xì)則》第二十五條規(guī)定，生產(chǎn)供應(yīng)水、電、氣的企業(yè)購進(jìn)自用的應(yīng)征消費稅的汽車，無論注明何種用途，其進(jìn)項稅額均不得從銷項稅額中抵扣。

二、問：新《中華人民共和國增值稅暫行條例實施細(xì)則》對非正常損失范圍的界定刪除了自然災(zāi)害損失部分，對企業(yè)自然災(zāi)害損失收到保險賠款或者責(zé)任人賠償?shù)牟糠郑欠褡鬟M(jìn)項稅額轉(zhuǎn)出？

答：不作進(jìn)項稅額轉(zhuǎn)出。

三、問：對于銷貨方企業(yè)在2008年采取賒銷和分期收款方式銷售的固定資產(chǎn)，合同約定的收款日期和增值稅專用發(fā)票的開具時間均是2009年，購貨方企業(yè)購買的這類固定資產(chǎn)是否允許抵扣進(jìn)項稅額？

答：根據(jù)《中華人民共和國增值稅暫行條例實施細(xì)則》第三十八條第三項的規(guī)定，允許抵扣進(jìn)項稅額。

四、問：礦產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)由于產(chǎn)品結(jié)算的特殊性，2008年銷售的產(chǎn)品，要在2009年憑化驗結(jié)果才能最終結(jié)算。對于2008年銷售的礦產(chǎn)品，在2009年進(jìn)行結(jié)算時產(chǎn)生的差額，適用稅率是13%還是17%？

答：根據(jù)企業(yè)銷售收入的確認(rèn)時間來確認(rèn)適用稅率。如果企業(yè)的銷售收入確定在2008年，結(jié)算時產(chǎn)生的差額適用13%的稅率；如果企業(yè)的銷售收入確定在2009年，結(jié)算時產(chǎn)生的差額適用17%的稅率。

五、問：《中華人民共和國增值稅暫行條例》第十五條規(guī)定，農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者銷售的自產(chǎn)農(nóng)產(chǎn)品免征增值稅。《財政部國家稅務(wù)總局關(guān)于農(nóng)民專業(yè)合作社有關(guān)稅收政策的通知》（財稅[2008]081號）明確：對農(nóng)民專業(yè)合作社銷售本社成員生產(chǎn)的農(nóng)業(yè)產(chǎn)品，視同農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者銷售自產(chǎn)農(nóng)業(yè)產(chǎn)品免征增值稅。新條例實行后，財稅[2008]081號文件是否有效？

答：有效，繼續(xù)執(zhí)行。

六、問：《增值稅暫行條例實施細(xì)則》第二十九條規(guī)定的“不經(jīng)常發(fā)生應(yīng)稅行為的企業(yè)”如何界定？

答：在國家稅務(wù)總局未明確前，“不經(jīng)常發(fā)生應(yīng)稅行為的企業(yè)”可暫按以下原則掌握：一是企業(yè)的主營業(yè)務(wù)為非增值稅應(yīng)稅業(yè)務(wù)，二是內(nèi)發(fā)生應(yīng)稅業(yè)務(wù)的月份累計不超過5個月。但應(yīng)同時具備上述兩個條件。

七、問：《增值稅暫行條例實施細(xì)則》第二十八條，明確了小規(guī)模納稅人的標(biāo)準(zhǔn)，其“年應(yīng)征增值稅銷售額”的時限是否包括從2008年起計算跨至2009年的連續(xù)12個月？新認(rèn)定的小型商貿(mào)企業(yè)一般納稅人是否實行輔導(dǎo)期管理？

答：上述標(biāo)準(zhǔn)可按以下原則掌握：1.連續(xù)12個月（含2008年）達(dá)到上述新標(biāo)準(zhǔn)，納稅人自行申請一般納稅人，可認(rèn)定為一般納稅人。2.連續(xù)12個月（含2008年）達(dá)到上述新標(biāo)準(zhǔn)，納稅人不申請一般納稅人的，其連續(xù)12個月可從2009年1月1日起計算。

新認(rèn)定的小型商貿(mào)企業(yè)一般納稅人，必須經(jīng)過輔導(dǎo)期管理。

八、問：一般納稅人的標(biāo)準(zhǔn)對免稅企業(yè)是否適用？

答：一般納稅人標(biāo)準(zhǔn)對免稅企業(yè)同樣適用。

九、問：國有糧食購銷企業(yè)免稅政策和國有糧食購銷企業(yè)銷售糧食開具增值稅專用

發(fā)票的規(guī)定是否繼續(xù)執(zhí)行？

答：根據(jù)《財政部、國家稅務(wù)總局關(guān)于公布若干廢止和失效的增值稅規(guī)范性文件目錄的通知》（財稅[2009]017號）規(guī)定，國有糧食購銷企業(yè)免稅政策和國有糧食購銷企業(yè)銷售糧食開具增值稅專用發(fā)票的規(guī)定應(yīng)繼續(xù)執(zhí)行。

十、問：增值稅一般納稅人銷售免稅農(nóng)產(chǎn)品時使用增值稅普通發(fā)票，如何填寫增值稅普通發(fā)票上的金額欄和稅額欄？

答：目前在“一機多票”系統(tǒng)中，一般納稅人銷售免稅農(nóng)產(chǎn)品開具增值稅普通發(fā)票只能填寫金額欄，不能填寫稅額欄，故按買價填寫金額欄。

十一、問：新《增值稅暫行條例實施細(xì)則》實施后，對稅率變化的貨物發(fā)生退貨或折讓，銷方?jīng)_減銷項稅額，購方進(jìn)項稅額轉(zhuǎn)出，是按原稅率計算還是按調(diào)整后的稅率計算？

答：對適用稅率發(fā)生變化的購進(jìn)貨物，如在新條例和細(xì)則實施前購進(jìn)貨物現(xiàn)在又發(fā)生銷貨退回或折讓的，銷方?jīng)_減銷項稅額、購方進(jìn)項稅額轉(zhuǎn)出均按原稅率計算。

十二、問：《財政部國家稅務(wù)總局關(guān)于資源綜合利用及其他產(chǎn)品增值稅政策的通知》（財稅[2008]156號）涉及的“污水處理后的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)、部分新型墻體材料產(chǎn)品、利用風(fēng)力生產(chǎn)的電力”的相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，主管稅務(wù)機關(guān)應(yīng)采信哪個部門或哪一級部門的認(rèn)定？

答：根據(jù)《國家稅務(wù)總局關(guān)于清理減并納稅人報送涉稅資料有關(guān)問題的通知》（國稅函[2007]1077號）文件精神，凡享受優(yōu)惠政策的納稅人，在國家稅務(wù)總局未明確前，應(yīng)向主管稅務(wù)機關(guān)提供地市級（含）以上相關(guān)部門的產(chǎn)品質(zhì)量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量檢測報告及復(fù)印件、《新型墻體材料產(chǎn)品資質(zhì)認(rèn)定證書》及復(fù)印件。

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十三、問：對財稅[2008]156號第一條第四款中特定建材產(chǎn)品中的“砌塊”與第四條第六款中“新型墻體材料”中的“砌塊類”有何區(qū)別？

答：財稅[2008]156號第一條第四款中所指“砌塊”即“砌塊類”。“砌塊”可以分成燒結(jié)和非燒結(jié)兩類。燒結(jié)類砌塊是指以頁巖、粉煤灰、煤矸石、江河湖淤泥、建筑垃圾等為原料，經(jīng)成型、干燥、焙燒等工序制成的人造塊材，常見的產(chǎn)品品種有燒結(jié)空心砌塊（符合GB13545－2003技術(shù)要求）；非燒結(jié)類砌塊是指以水泥、石膏、石灰、集料和工業(yè)廢棄物等為原料，經(jīng)成型、養(yǎng)護(hù)等工序制成的人造塊材，常見的產(chǎn)品品種有普通混凝土小型空心砌塊（符合GB8239－1997技術(shù)要求）、輕集料混凝土小型空心砌塊（符合GB/T15229－2002技術(shù)要求）、粉煤灰混凝土小型空心砌塊（符合JC/T862－2008技術(shù)要求）、蒸壓加氣混凝土砌塊（符合GB11968－2006技術(shù)要求）、石膏砌塊（符合JC/T698—1998技術(shù)要求）等。

十四、問：財稅[2008]156號中第一條第四項所指“燒結(jié)普通磚”應(yīng)如何理解？

答：燒結(jié)普通磚是以粘土或頁巖、煤矸石、粉煤灰為主要原料，經(jīng)過焙燒而成的普通磚。按材質(zhì)分為：粘土磚、頁巖磚、煤矸石磚、粉煤灰磚等，具體標(biāo)準(zhǔn)見國標(biāo)GB5101-2003《燒結(jié)普通磚》。

十五、問：關(guān)于財稅[2008]156號文中提到的相關(guān)“摻廢比例”的確認(rèn)，在納稅人申請稅收優(yōu)惠時，能否要求提供質(zhì)檢、環(huán)保、經(jīng)貿(mào)等相關(guān)部門出具的產(chǎn)品檢驗證書、達(dá)標(biāo)認(rèn)定證明等，降低稅務(wù)執(zhí)法風(fēng)險？綜合資源利用政策調(diào)整后，是否對繼續(xù)享受增值稅優(yōu)惠政策的企業(yè)進(jìn)行重新認(rèn)定并重新核發(fā)《資源綜合利用證書》？

答：根據(jù)財稅[2008]156號文第七條的規(guī)定，為認(rèn)定“摻廢比例”更加準(zhǔn)確，在國家稅務(wù)總局未明確前，納稅人享受稅收優(yōu)惠時，應(yīng)當(dāng)向主管稅務(wù)機關(guān)提供其地市級（含）以上質(zhì)監(jiān)、環(huán)保、經(jīng)貿(mào)等相關(guān)部門出具的產(chǎn)品檢驗證書、達(dá)標(biāo)認(rèn)定證明、《資源綜合利用認(rèn)定證書》等。凡取得有效期內(nèi)的《資源綜合利用認(rèn)定證書》不需重新認(rèn)定和核發(fā)。

十六、問：企業(yè)生產(chǎn)的“飼料級混合油”可否比照“單一大宗飼料”享受免征增值稅的優(yōu)惠政策？

答：根據(jù)《財政部國家稅務(wù)總局關(guān)于飼料產(chǎn)品免征增值稅問題的通知》（財稅[2001]121號）規(guī)定，“飼料級混合油”不屬于免稅“單一大宗飼料”范圍，不能享受免征增值稅的優(yōu)惠政策。

十七、問：糧食倉儲機械（包括通風(fēng)道、單管風(fēng)機、振動篩、進(jìn)倉機、輸送機和裝包機等），是否屬于農(nóng)機中的場上作業(yè)機械，適用13%的增值稅稅率？

答：糧食倉儲機械（包括通風(fēng)道、單管風(fēng)機、振動篩、進(jìn)倉機、輸送機和裝包機等），不屬于《關(guān)于印發(fā)〈增值稅部分貨物征稅范圍注釋〉的通知》（國稅發(fā)[1993]151）中農(nóng)機的范圍，應(yīng)適用17%的增值稅稅率。

十八、問：飼料生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的奶牛精料補充料和貓犬復(fù)合預(yù)混料是否免征增值稅？

答：據(jù)調(diào)查，奶牛精料補充料屬于混合飼料，如符合混合飼料的產(chǎn)品配方和質(zhì)量要求，應(yīng)免征增值稅；貓犬復(fù)合預(yù)混料屬于添加劑，不屬于免征飼料范圍，應(yīng)征收增值稅。

十九、問：利用粉煤灰生產(chǎn)的混凝土外加劑可否享受資源綜合利用增值稅稅收優(yōu)惠政策？

答：根據(jù)《財政部國家稅務(wù)總局關(guān)于資源綜合利用及其他產(chǎn)品增值稅政策的通知》（財稅[2008]156號）第一條第四項的規(guī)定，混凝土外加劑不屬于“生產(chǎn)原料中摻兌廢渣比例不低于30%的特定建材產(chǎn)品”，應(yīng)征收增值稅。

二十、問：企業(yè)利用生物菌，采取人工干預(yù)下的生物強化技術(shù)治理開放性水域污染，使污染水域達(dá)到國家地表水環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，向政府相關(guān)部門收取的治理費，是否征收增值稅？

答：運用生物技術(shù)治理開放性水域收取的治理費，在國家稅務(wù)總局未明確前，暫不征收增值稅。

四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)《增值稅若干政策問題解答[之一]》的通知

川國稅函[2008]155號

四川省國家稅務(wù)局 2008-6-11

各市、州國家稅務(wù)局，省局直屬稅務(wù)分局、稽查局：

1994年稅制改革以來，省局先后印發(fā)了8個《增值稅若干問題解答》，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和稅收政策的的調(diào)整，原有解答中的部分內(nèi)容已經(jīng)廢止或者發(fā)生改變。近期省局組織力量對解答內(nèi)容進(jìn)行了全面清理和修訂，現(xiàn)將修訂后的《增值稅若干政策問題解答（之一）》印發(fā)你們，請在國家稅務(wù)總局沒有出臺新規(guī)定前暫按此執(zhí)行。

本通知自2008年7月1日起執(zhí)行。執(zhí)行之日起，以下文件全文或相關(guān)文件列舉條款同時廢止，即《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)﹤增值稅若干問題解答

（一）﹥的通知》（川國稅函發(fā)[1995]第100號）、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)﹤增值稅若干問題解答

（二）﹥的通知》（川國稅函發(fā)[1995]第122號）、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)﹤增值稅問題解答之四﹥的通知》（川國稅函發(fā)[1997]第2號）、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)﹤增值稅問題解答之五﹥的通知》（川國稅函[1998]第259號）、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)增值稅問題解答的通知》（川國稅函[2000]第185號）、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)增值稅問題解答的通知》（川國稅函[2002]第242號）及《轉(zhuǎn)發(fā)財政部、國家稅務(wù)總局關(guān)于對部分資源綜合利用產(chǎn)品免征增值稅的通知》（川國稅發(fā)[1995]096號）、《四川省國家稅務(wù)局轉(zhuǎn)發(fā)財政部、國家稅務(wù)總局關(guān)于繼續(xù)對部分資源綜合利用產(chǎn)品等實行增值稅優(yōu)惠政策的通知》（川國稅發(fā)[1996]095號）、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于明確對資源綜合利用建材產(chǎn)品實行增值稅優(yōu)惠政策有關(guān)問題的通知》（川國稅發(fā)[1997]第250號）、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于加強對資源綜合利用建材產(chǎn)品增值稅免稅政策管理的通知》（川國稅函[2000]001號）、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于加強對資源綜合利用產(chǎn)品增值稅免稅管理的補充通知》（川國稅流一函[2000]001號）、《四川省國家稅務(wù)局轉(zhuǎn)發(fā)財政部、國家稅務(wù)總局關(guān)于部分資源綜合利用及其他產(chǎn)品增值稅政策問題的通知》（川國稅函[2002]011號）、《四川省國家稅務(wù)局轉(zhuǎn)發(fā)國家稅務(wù)總局關(guān)于平銷行為征收增值稅問題的通知》（川國稅發(fā)[1997]第267號）、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于進(jìn)一步明確有關(guān)稅收審批權(quán)限的通知》（川國稅函[2003]127號）第一條第一、二款、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于嚴(yán)格其他抵扣憑證管理的通知》（川國稅函[2006]337號）第三條。（注：《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)﹤增值稅若干問題解答

（三）﹥的通知》、《四川省國家稅務(wù)局關(guān)于印發(fā)﹤增值稅若干問題解答之六﹥的通知》已納入四川省國家稅務(wù)局《關(guān)于公布省局第一批稅收規(guī)范性文件清理結(jié)果的通知》中失效的稅收規(guī)范性文件目錄。）

二○○八年六月十一日增值稅若干政策問題解答（之一）

一、問：對納稅人外購貨物進(jìn)行分包（裝）后銷售是否按生產(chǎn)性行為對待？

答：對納稅人從事外購貨物進(jìn)行分包（裝）后銷售的，在征稅時按生產(chǎn)性行為對待。

二、問：對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)單位（農(nóng)場、林場等）自產(chǎn)農(nóng)產(chǎn)品移送到跨縣（市）總、分支機構(gòu)用于生產(chǎn)、加工銷售的，其總、分支機構(gòu)是否作為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)單位自產(chǎn)自銷農(nóng)產(chǎn)品對待予以免稅？

答：對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)單位（農(nóng)場、林場等）自產(chǎn)農(nóng)產(chǎn)品移送到跨縣（市）總、分支機構(gòu)用于生產(chǎn)、加工和銷售的，對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)單位免征增值稅并應(yīng)開具普通發(fā)票，跨縣（市）的總、分支機構(gòu)再銷售時不得作為自產(chǎn)自銷行為對待，應(yīng)按有關(guān)規(guī)定予以征稅。跨縣（市）總、分支機構(gòu)取得農(nóng)業(yè)生產(chǎn)單位開具普通發(fā)票允許按13%抵扣進(jìn)項稅額。

同一縣（市）總、分支機構(gòu)之間移送自產(chǎn)農(nóng)產(chǎn)品用于生產(chǎn)、加工后銷售，企業(yè)要求開具普通發(fā)票的，亦可按照上述規(guī)定辦理。

三、問：納稅人丟失、被盜專用發(fā)票、防偽稅控專用設(shè)備應(yīng)如何處理？稅務(wù)機關(guān)丟失、被盜專用發(fā)票應(yīng)如何處理？

答：納稅人丟失、被盜專用發(fā)票、防偽稅控專用設(shè)備應(yīng)及時向當(dāng)?shù)毓矙C關(guān)報案并在3個工作日內(nèi)書面上報主管稅務(wù)機關(guān)。稅務(wù)機關(guān)應(yīng)按照國稅函[2004]123號規(guī)定于接到納稅人書面報告當(dāng)日內(nèi)，將專用發(fā)票信息錄入增值稅失控發(fā)票快速反應(yīng)機制數(shù)據(jù)庫。

各級國家稅務(wù)機關(guān)應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定，設(shè)專人并有相應(yīng)的防盜設(shè)施妥善保管專用發(fā)票。若稅務(wù)機關(guān)丟失、被盜專用發(fā)票，應(yīng)及時向上級國稅機關(guān)報告和向當(dāng)?shù)毓矙C關(guān)報案，將丟失、被盜專用發(fā)票信息錄入增值稅失控發(fā)票快速反應(yīng)機制數(shù)據(jù)庫。

四、問：企業(yè)為銷售貨物收取的內(nèi)段運輸費用應(yīng)如何征稅？

答：企業(yè)為銷售貨物利用自備鐵路（公路）專用線承運貨物，向購貨方收取內(nèi)段運費，屬混合銷售行為，應(yīng)按《增值稅暫行條例實施細(xì)則》第五條規(guī)定，應(yīng)作為所售貨物的銷售額一并征收增值稅。對銷貨方開出的內(nèi)段運輸結(jié)算憑證，不能作為購貨方的運輸?shù)挚蹜{證。

五、問：對納稅人銷售免稅貨物時出借出租和出售的包裝物應(yīng)如何征收增值稅？

答：根據(jù)《國家稅務(wù)總局關(guān)于印發(fā)<增值稅若干具體問題的規(guī)定>的通知》（國稅發(fā)[1993]154號）第二條第（一）款的規(guī)定，納稅人為銷售貨物而出租出借包裝物收取的包裝物押金，單獨記帳核算的，不并入銷售額征稅。對逾期未收回包裝物不再退還的押金，應(yīng)按包裝貨物適用稅率征收增值稅。若納稅人銷售的貨物屬免稅貨物范圍，其收取的包裝物押金，無論是否退還，應(yīng)隨同所包裝的免稅貨物免征增值稅，如果銷售免稅貨物的同時出售包裝物的，應(yīng)分別以下情況處理：（1）對不單獨計價的包裝物隨免稅貨物銷售額免征增值稅；（2）對包裝物單獨計價，但免稅貨物與包裝物在同一張發(fā)票上分別注明的，對包裝物可隨免稅貨物免征增值稅；（3）對包裝物單獨計價并另開發(fā)票和記帳核算的，應(yīng)按相應(yīng)的適用稅率征收增值稅。

六、問：部分企業(yè)將自產(chǎn)貨物無償出借或出租給其他單位和個人使用，是否應(yīng)征收增值稅？

答：出借或出租屬于非增值稅應(yīng)稅項目，根據(jù)《增值稅暫行條例實施細(xì)則》第四條第四款的規(guī)定將自產(chǎn)或委托加工的貨物用于非應(yīng)稅項目屬于視同銷售行為，應(yīng)按照貨物適用稅率征收增值稅。

七、問：按照《增值稅暫行條例》規(guī)定，避孕藥具屬免征增值稅項目，節(jié)育藥具（如息隱等藥品）是否屬此免稅項目范圍？

答：《增值稅暫行條例》第十六條規(guī)定，避孕藥品和用具免征增值稅。避孕節(jié)育藥具的具體名目和范圍應(yīng)該依據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，即由國家計劃生育委員會、衛(wèi)生部、化工部、國家醫(yī)藥管理局四部委聯(lián)合發(fā)布的《我國現(xiàn)用避孕節(jié)育藥具和技術(shù)名目》，米非司酮（化學(xué)名，商品名即息隱）、前列腺素類等藥品及扁桃酸避孕栓等藥具均屬列入名目的避孕節(jié)育藥具，并由國家定點廠生產(chǎn)，因此，這類藥具屬于免征增值稅項目，應(yīng)予免征增值稅。

八、問：對鮮奶、純牛奶及其加工品如何征收增值稅？

答：1.根據(jù)財政部、國家稅務(wù)總局關(guān)于《印發(fā)<農(nóng)業(yè)產(chǎn)品征稅范圍注釋>的通知》（財稅字[1995]052號）和《國家稅務(wù)總局關(guān)于營養(yǎng)強化奶適用增值稅稅率問題的批復(fù)》（國稅函[2005]676號）的規(guī)定，對鮮奶以及按照《食品營養(yǎng)強化劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB14880-94）在鮮奶中添加微量元素生產(chǎn)的鮮奶，可依照《農(nóng)業(yè)產(chǎn)品征稅范圍注釋》中的鮮奶按13%的增值稅稅率征收增值稅。

2.在財政部、國家稅務(wù)總局未明確前，純牛奶可暫比照鮮奶適用稅率征稅。

3.對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者用自養(yǎng)的哺乳類動物生產(chǎn)、銷售的鮮奶免征增值稅，對其銷售的外購鮮奶以及從其他單位外購鮮奶經(jīng)凈化、殺菌等加工工序生產(chǎn)銷售的鮮奶，不屬于免稅范圍，應(yīng)按農(nóng)業(yè)產(chǎn)品的適用稅率征收增值稅；

4、對在鮮奶加工過程中，摻加了其他物質(zhì)（如核桃、花生、芝麻、果汁等），所生產(chǎn)的各種奶制品，則按17%稅率征收增值稅。

九、問：企業(yè)銷售過期、過季節(jié)商品、缺碼（不配套）商品、工業(yè)企業(yè)銷售報廢產(chǎn)品等是否屬非正常損失范圍，其外購貨物或應(yīng)稅勞務(wù)的進(jìn)項稅額是否允許從銷項稅額中抵扣？其殘值收入是否征收增值稅？

答：根據(jù)《增值稅暫行條例實施細(xì)則》第二十一條的規(guī)定，非正常損失是指生產(chǎn)經(jīng)營過程中正常損耗以外的損失，其范圍主要包括自然災(zāi)害損失、因管理不善造成貨物被盜竊、發(fā)生霉?fàn)€變質(zhì)等損失及其他非正常損失。企業(yè)銷售過期、過季節(jié)商品、缺碼（不配套）商品、工業(yè)企業(yè)報廢產(chǎn)品等屬正常損失范圍，其外購貨物或應(yīng)稅勞務(wù)的進(jìn)項稅額允許抵扣，不作進(jìn)項轉(zhuǎn)出。這部分產(chǎn)品及商品的殘值收入應(yīng)按規(guī)定征收增值稅。

十、問：增值稅一般納稅人開發(fā)研制新產(chǎn)品失敗后，所耗用的購進(jìn)貨物或應(yīng)稅勞務(wù)是否屬非正常損失范圍？其進(jìn)項稅額能否抵扣？

答：對增值稅一般納稅人開發(fā)研制新產(chǎn)品失敗后，其購進(jìn)貨物或應(yīng)稅勞務(wù)的進(jìn)項稅額，不屬于非正常損失的范圍，允許從銷項稅額中抵扣。

十一、問：報刊雜志社或其他單位按低于報刊雜志定價發(fā)行銷售報刊雜志，應(yīng)如何確定增值稅計稅價格？

答：報刊雜志社或其他單位按低于報刊雜志定價發(fā)行、銷售的報刊雜志，屬于折扣銷售方式。應(yīng)根據(jù)折扣銷售的有關(guān)規(guī)定征收增值稅。

十二、問：如何確定掛面（或干面）的增值稅稅率？

答：財政部、國家稅務(wù)總局1994年5月下發(fā)的《關(guān)于增值稅、營業(yè)稅若干政策規(guī)定的通知》中明確，切面、餃子皮、米粉等經(jīng)簡單加工的糧食復(fù)制品（不包括掛面）比照糧食稅率征稅。1995年6月下發(fā)的《農(nóng)業(yè)產(chǎn)品征稅范圍注釋》（財稅字[1995]052號）中，將切面、餃子皮、餛飩皮、面皮、米粉等糧食復(fù)制品納入了糧食范圍，但對掛面（或干面）未作明確。由于掛面（或干面）的加工工藝不是簡單加工過程，仍應(yīng)按17%的稅率征收增值稅。

十三、問：對屬小規(guī)模納稅人的報刊雜志社發(fā)行銷售的報刊雜志，其增值稅征收率如何確定？答：《財政部、國家稅務(wù)總局關(guān)于貫徹國務(wù)院有關(guān)完善小規(guī)模商業(yè)企業(yè)增值稅政策的決定的通知》（財稅字[1998]113號）明確：商業(yè)批發(fā)、零售小規(guī)模納稅人適用4%的征收率，商業(yè)批發(fā)、零售以外的其它納稅人適用6%的征收率。報刊雜志社不屬于商業(yè)范疇。對屬小規(guī)模納稅人的報刊雜志社，出版發(fā)行銷售的報刊雜志按6%的征收率計繳增值稅。

十四、問：對水、電、氣生產(chǎn)經(jīng)營單位內(nèi)部職工使用的自產(chǎn)水、電、氣等產(chǎn)品價格明顯偏低的，主管國稅機關(guān)應(yīng)如何核定其銷售價格？

答：根據(jù)《增值稅暫行條例》及《實施細(xì)則》規(guī)定，對納稅人銷售貨物或應(yīng)稅勞務(wù)的價格明顯偏低并無正當(dāng)理由的，由主管稅務(wù)機關(guān)核定其銷售額。銷售額的確定順序當(dāng)?shù)貫椋?/p>

1、按納稅人當(dāng)月同類貨物的平均銷售價格確定；

2、按納稅人最近時間的同類貨物的平均銷售價格確定。因此對水、電、氣生產(chǎn)經(jīng)營單位提供給內(nèi)部職工使用的自產(chǎn)水、電、氣產(chǎn)品價格明顯偏低的，其計稅價格由主管國稅機關(guān)按當(dāng)?shù)厮㈦姟饨?jīng)營單位銷售給當(dāng)?shù)鼐用竦漠?dāng)月水、電、氣平均價格確定。其他行業(yè)或部門有此類情況的，也按照此規(guī)定辦理。

十五、問：對礦泉水、純凈水可否比照自來水征收增值稅？

答：根據(jù)《增值稅暫行條例》和國家稅務(wù)總局《關(guān)于印發(fā)〈增值稅部分貨物征稅范圍注釋〉的通知》（國稅發(fā)[1993]151號）有關(guān)規(guī)定，自來水是指自來水公司及工礦企業(yè)經(jīng)抽取、過濾、沉淀、消毒等工序后，通過供水系統(tǒng)向用戶供應(yīng)的水。礦泉水、純凈水不屬于自來水范圍，應(yīng)按17%的稅率征收增值稅。

十六、問：對商業(yè)企業(yè)采取購物返券、買一贈一等方式贈送給消費者的貨物和購物券，應(yīng)如何確定增值稅應(yīng)稅銷售額？

答：商業(yè)企業(yè)的購物返券行為不是無償贈送，不能視同銷售計算增值稅；購物返券與商業(yè)折扣的銷售方式相似，因此購物返券應(yīng)該比照商業(yè)折扣，按實際取得的現(xiàn)金（或銀行存款）收入計算增值稅。商場從顧客手中收回的購物券，其收入已在購物返券時體現(xiàn)，不應(yīng)征收增值稅。

買一贈一是目前商業(yè)零售企業(yè)普遍采用的一種促銷方式，其行為性質(zhì)屬于降價銷售，應(yīng)按照實際取得的銷售收入計算繳納增值稅。

購物返券、買一贈一中返券金額和贈一的商品價格不能大于購買貨物所支付的金額。

十七、問：納稅人享受資源綜合利用企業(yè)稅收優(yōu)惠政策應(yīng)提供哪些資料？其稅收優(yōu)惠政策屬報批類還是備案類？

答：根據(jù)《財政部、國家稅務(wù)總局關(guān)于部分資源綜合利用及其他產(chǎn)品增值稅政策問題的通知》（財稅[2001]198號）、《國家發(fā)展和改革委員會辦公廳關(guān)于印發(fā)<資源綜合利用目錄（2003年修訂）>的通知》（發(fā)改環(huán)資[2004]73號）、《財政部國家稅務(wù)總局關(guān)于以三剩物和次小薪材為原料生產(chǎn)加工的綜合利用產(chǎn)品增值稅即征即退政策的通知》（財稅[2006]102號）等文件規(guī)定，企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品必須是《資源綜合利用目錄（2003年修訂）》所列產(chǎn)品，必須符合國家的產(chǎn)業(yè)政策，產(chǎn)品必須達(dá)到相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。

1.生產(chǎn)水泥、以三剩物和次小薪材為原料生產(chǎn)加工的綜合利用產(chǎn)品的企業(yè)必須提供以下資料：（1）有效的《資源綜合利用認(rèn)定證書》；（2）省級質(zhì)量監(jiān)督檢驗部門出具的當(dāng)期《資源綜合利用核查報告》；（3）省級質(zhì)量監(jiān)督檢驗部門出具的當(dāng)期《產(chǎn)品質(zhì)量檢驗報告》。

2.其它企業(yè)必須提供以下資料：

（1）有效的《資源綜合利用認(rèn)定證書》；

（2）質(zhì)量監(jiān)督檢驗部門出具的當(dāng)期《資源綜合利用核查報告》；

（3）質(zhì)量監(jiān)督檢驗部門出具的當(dāng)期《產(chǎn)品質(zhì)量檢驗報告》。

3.資源綜合利用增值稅稅收優(yōu)惠政策管理屬報批類，由縣級國稅機關(guān)審批。

十八、問：目前很多公司代理銷售移動通訊公司SIM卡，移動通訊公司對售卡公司支付手續(xù)費。對公司售卡收入及手續(xù)費是否應(yīng)征增值稅？

答：移動通訊公司SIM卡所提供的是電信勞務(wù)服務(wù)，受托方——售卡公司代理銷售移動通訊公司SIM卡，用戶購買的是一種電信服務(wù)，屬于營業(yè)稅稅目中郵電通信業(yè)的征稅范圍；受托方從移動通訊公司收取的代銷手續(xù)費，是其從事服務(wù)業(yè)——代理業(yè)務(wù)而向委托方收取的價款，不屬于增值稅的征稅范圍。因此，根據(jù)現(xiàn)行稅法規(guī)定，對上述售卡收入及手續(xù)費不征增值稅。

十九、問：企業(yè)將報廢的固定資產(chǎn)（如車輛、成套設(shè)備）出售，能否按照《國家稅務(wù)總局關(guān)于印發(fā)<增值稅問題解答（之一）>的通知》（國稅函發(fā)[1995]288號）規(guī)定的條件不征收增值稅？

答：企業(yè)將報廢的固定資產(chǎn)出售，只要符合《國家稅務(wù)總局關(guān)于印發(fā)<增值稅問題解答（之一）>的通知》（國稅函發(fā)[1995]288號）規(guī)定的條件（即：屬于企業(yè)固定資產(chǎn)目錄所列貨物；企業(yè)按固定資產(chǎn)管理，并確已使用過的貨物；銷售價格不超過其原值的貨物），免征增值稅。

二十、問：從事節(jié)電業(yè)務(wù)的企業(yè)，為他人免費提供設(shè)備和技術(shù)，使其達(dá)到節(jié)電的目的，并從他人的節(jié)電金額中按一定比例取得收入，其從事節(jié)電業(yè)務(wù)的企業(yè)取得收入是否征收增值稅？

答：上述情況行為屬技術(shù)服務(wù)不屬增值稅的征稅范圍。

二十一、問：將二甲醚（DEM）摻入液化石油氣（LPG）后形成混合氣（LPGD），應(yīng)適用13%或17%的稅率？

答：鑒于混合氣（LPGD）與液化石油氣用途一致，在財政部、國家稅務(wù)總局未明確前，可暫比照液化石油氣13%的稅率征收增值稅。

二十二、問：有的企業(yè)以化工企業(yè)生產(chǎn)中產(chǎn)生的硫酸渣（含鐵）為原料，采用粉碎后磁選的方式，或采用添加部分硫鐵礦石和其他材料的方式生產(chǎn)的有色金屬化合物，應(yīng)適用何種稅率？

答：企業(yè)使用以上方式生產(chǎn)的有色金屬化合物，與《財政部、國家稅務(wù)總局關(guān)于調(diào)整金屬礦、非金屬礦采選產(chǎn)品增值稅稅率的通知》（（94）財稅字第022號）的第二條第二項規(guī)定直接用天然礦石進(jìn)行煅燒或焙燒生產(chǎn)的有色金屬化合物不同，應(yīng)按照17％征收增值稅。

二十三、問：目前部分化肥如鉀肥在生產(chǎn)環(huán)節(jié)屬于征稅化肥，在商業(yè)批發(fā)和零售環(huán)節(jié)又免征增值稅，如企業(yè)從商業(yè)環(huán)節(jié)購入上述化肥作為原料生產(chǎn)復(fù)混肥，并且上述免稅化肥成本占原料中全部化肥成本的比重高于70％，能否免征增值稅？

答：根據(jù)《財政部、國家稅務(wù)總局關(guān)于若干農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料征免增值稅政策的通知》（財稅[2001]113號）第一條第三款規(guī)定以免稅化肥為主要原料的復(fù)混肥（企業(yè)生產(chǎn)復(fù)混肥產(chǎn)品所用的免稅化肥成本占原料中全部化肥成本的比重高于70％）免征增值稅，上述規(guī)定中并未限制免稅化肥的購進(jìn)途徑，對于鉀肥等在生產(chǎn)環(huán)節(jié)征稅的化肥，如企業(yè)是在免稅的商業(yè)環(huán)節(jié)購入的，可以視為免稅化肥，以之為主要原料的復(fù)混肥符合財稅[2001]113號文件第一條第三款規(guī)定條件的可以免征增值稅。

第五篇：GMP認(rèn)證藥廠潔凈區(qū)環(huán)境問題解答

GMP認(rèn)證之廠房 “制藥廠潔凈室潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測各類問題分享”

1.純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應(yīng)該用什么方法？

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求企業(yè)應(yīng)對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，而沒有強制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多，如紫外線波長、強度、照射時間、水層厚度等，不易控制，可作為消毒的輔助手段。

純化水系統(tǒng)和注射用水的消毒有多重方式，例如：純化水系統(tǒng)可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式，可以延長消毒周期，但其效果十分有限。

企業(yè)可以根據(jù)自身的設(shè)備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式，并對其進(jìn)行充分的驗證。但一般情況下，不建議純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。

2.潔凈區(qū)監(jiān)控，半球型攝像頭每次清洗清潔不干凈，而且死角清洗不等，非常不衛(wèi)生環(huán)保，請問有什好的清潔方法？

采用潔凈區(qū)專用攝像頭。它是專門為藥廠、電子廠、醫(yī)院手術(shù)室、食品廠等的潔凈區(qū)/無菌室/無塵車間開發(fā)的專用網(wǎng)絡(luò)攝像頭。該攝像頭可以無縫嵌入彩鋼板安裝，純平圓形外表面與彩鋼板平齊，無衛(wèi)生死角，易清潔易消毒。潔凈區(qū)專用攝像頭可對關(guān)鍵工序、關(guān)鍵崗位進(jìn)行24小時的定點監(jiān)控。該攝像頭與維遠(yuǎn)泰克OPCMES軟件結(jié)合使用可實現(xiàn)潔凈區(qū)監(jiān)測報警事件與視頻片段關(guān)聯(lián)。潔凈區(qū)作為制藥企業(yè)的生產(chǎn)場所，對環(huán)境、著裝、人員流動等有嚴(yán)格的規(guī)定和要求。通過單個半球型攝像頭無法全面的監(jiān)控潔凈室人員的操作，更無法對重要設(shè)備的運行狀態(tài)、操作過程進(jìn)行實時定點監(jiān)控。如何實現(xiàn)潔凈區(qū)遠(yuǎn)程非現(xiàn)場的重點崗位、關(guān)鍵設(shè)備的定點實時監(jiān)控？

要實現(xiàn)潔凈區(qū)操作間的多點監(jiān)控，現(xiàn)有技術(shù)條件下，需要增加潔凈室的監(jiān)控攝像頭的數(shù)量。半球型攝像頭安裝于天花板，安裝位置過高，清理不方便，同時存在衛(wèi)生死角，加大了潔凈室清潔和驗收的工作量。

潔凈區(qū)嵌入式專用攝像頭解決了該項難題。潔凈區(qū)嵌入式專用攝像頭安裝于潔凈區(qū)彩鋼板墻體上，通過嵌入彩鋼板的方式安裝，安裝高度距離天花板約 40-60cm。該攝像頭平面為純平面板，嵌入彩鋼板后，攝像頭平面與彩鋼板平面平齊，在利用墻擦清潔墻面的同時實現(xiàn)了攝像頭的清潔。同時，攝像頭的純平面板零衛(wèi)生死角，不存在清理不到位的情況。3.藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)與依據(jù)是什么？《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》未明確規(guī)定潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，例如：換氣次數(shù)、溫度、濕度等，那么第三方在對潔凈室進(jìn)行潔凈度級別檢測確認(rèn)時應(yīng)采用何種標(biāo)準(zhǔn)？

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十二條規(guī)定：“廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳌囟取穸群屯L(fēng)，確保生產(chǎn)和儲存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響”。企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。

關(guān)于潔凈室技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，我國有多個國標(biāo)均有所涉及，如：《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》（GB 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標(biāo)。

4.規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌是否需要在全過程進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測？

根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。

這里強調(diào)的是對無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況，這個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進(jìn)行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了“動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響”。企業(yè)應(yīng)對采取的監(jiān)測方法和程序進(jìn)行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關(guān)干預(yù)可能會對關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以，在關(guān)鍵操作中對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌不需要進(jìn)行全程動態(tài)監(jiān)測。5.原料藥專用生產(chǎn)設(shè)備（單一品種）在進(jìn)行清潔驗證時，是否還需要檢測活性成分的殘留量？按目測殘留無可見物料為標(biāo)準(zhǔn)是否可行？

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百四十三條規(guī)定：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。

清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

單一品種原料藥生產(chǎn)過程中專用設(shè)備的清潔驗證，從風(fēng)險的角度看，專用設(shè)備上的活性成分殘留對后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量影響不大。清潔驗證的重點在于確認(rèn)是否存在相關(guān)雜質(zhì)（降解產(chǎn)物、反應(yīng)物）的殘留，該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。

如果為生產(chǎn)單一品種的專用設(shè)備，應(yīng)綜合評估原料藥（或中間體）在相關(guān)設(shè)備上的性質(zhì)，是否有高活性的雜質(zhì)產(chǎn)生、該雜質(zhì)在本清潔方式下殘留的標(biāo)準(zhǔn)能否達(dá)到等。通常情況下，清潔驗證需要通過取樣檢測的方式來證明，不能僅以目測無可見殘留為指標(biāo)。

目測殘留無可見物料通常作為每次清潔行為之后的檢測標(biāo)準(zhǔn)。

6.規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致”。如何理解“與生產(chǎn)要求一致”，是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致？

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為“第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。”

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風(fēng)險。從風(fēng)險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會放大污染和交叉污染的風(fēng)險，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。