第一篇：無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命指導(dǎo)原則

無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命指導(dǎo)原則

2010-12-12 11:26

一、概述

醫(yī)療器械貨架壽命具有保持醫(yī)療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功能的重要作用，一旦超過醫(yī)療器械的貨架壽命，就意味著該器械可能不再具有已知的性能指標及預(yù)期功能，在使用中具有潛在的風(fēng)險。為進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的技術(shù)要求，指導(dǎo)申請人/生產(chǎn)企業(yè)對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命有關(guān)注冊申報資料進行準備，特制訂本指導(dǎo)原則。無源非植入性醫(yī)療器械有關(guān)貨架壽命注冊申報資料的準備可根據(jù)實際情況參照執(zhí)行。

本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命的一般性要求，未涉及其它技術(shù)要求。對于產(chǎn)品其它技術(shù)要求有關(guān)注冊申報資料的準備，申請人/生產(chǎn)企業(yè)還需參考相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)性文件。如有其它法規(guī)和指導(dǎo)性文件涉及某類醫(yī)療器械貨架壽命的具體規(guī)定，建議申請人/生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。

本指導(dǎo)原則系對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則主要適用于無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命的研究及相關(guān)注冊申報資料的準備。

三、基本要求

（一）貨架壽命影響因素

影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素主要包括外部因素和內(nèi)部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫(yī)療器械密切相關(guān)的影響因素，但不僅限于以下內(nèi)容：

外部因素主要包括：

1.儲存條件，例如：溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、污染等； 2.運輸條件，例如：運輸過程中的震動、沖撞；

3.生產(chǎn)方式，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫(yī)療器械產(chǎn)品可能具有不同的貨架壽命；

4.生產(chǎn)環(huán)境，如無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；

5.包裝，例如：在不同尺寸容器中包裝的產(chǎn)品可能具有不同的貨架壽命； 6.原輔材料來源改變的影響，如采購單位、采購批號改變；

7.其它影響因素，如生產(chǎn)設(shè)備改變的影響及設(shè)備所用清洗劑、模具成型后不清洗的脫模劑的影響。

內(nèi)部因素一般包括：

1.醫(yī)療器械中各原材料/組件的自身性能，各原材料/組件隨時間的推移而發(fā)生退化，導(dǎo)致其化學(xué)性能、物理性能或預(yù)期功能的改變，進而影響醫(yī)療器械整體

性能。如某些高分子材料和組合產(chǎn)品中的藥物、生物活性因子等；

2.醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用；

3.醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的相互作用；

4.生產(chǎn)工藝對醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產(chǎn)過程中采用的滅菌工藝等；

5.醫(yī)療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物對醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響；

6.無菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力；

內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標，當超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，生產(chǎn)企業(yè)不可能將全部影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素進行規(guī)避，但應(yīng)盡可能將各因素進行有效控制，使其對醫(yī)療器械技術(shù)性能指標造成的影響降至最低。

需要強調(diào)的是，并不是所有的醫(yī)療器械均需要有一個確定的貨架壽命。當某一醫(yī)療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發(fā)生顯著性改變時，則可能沒有必要確定一個嚴格的貨架壽命，而當某一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風(fēng)險過高時，其貨架壽命則需要進行嚴格的驗證。對于以無菌狀態(tài)供應(yīng)的無源植入性醫(yī)療器械，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)指定一個經(jīng)過驗證的確定的貨架壽命。

（二）貨架壽命驗證過程

醫(yī)療器械貨架壽命的驗證貫穿該器械研發(fā)的整個過程，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在醫(yī)療器械研發(fā)的最初階段考慮其貨架壽命，并在產(chǎn)品的驗證和改進過程中不斷進行確認。

首先，生產(chǎn)企業(yè)要為醫(yī)療器械設(shè)定保證運輸、儲存和預(yù)期功效的貨架壽命。其次，生產(chǎn)企業(yè)需對用于生產(chǎn)和包裝醫(yī)療器械的材料、組件和相關(guān)生產(chǎn)工藝，以及涉及到的參考資料進行全面評估。如必要，還需進行實驗室驗證和調(diào)整生產(chǎn)工藝。

生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)評估結(jié)果設(shè)計醫(yī)療器械的貨架壽命驗證方案，并依據(jù)方案所獲得的驗證結(jié)果確定該醫(yī)療器械的貨架壽命。如驗證結(jié)果不能被生產(chǎn)企業(yè)所接受，則需對其進行改進，并于改進后重新進行驗證。

最后，生產(chǎn)企業(yè)需要制定嚴格的質(zhì)量體系文件以確保產(chǎn)品在貨架壽命內(nèi)進行儲存、運輸和銷售。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)認真保存醫(yī)療器械貨架壽命驗證過程中涉及的各種文件和試驗數(shù)據(jù)，以便在申請注冊時和對貨架壽命進行重新評價時提供詳細的支持性資料。

（三）貨架壽命驗證內(nèi)容 1.驗證試驗類型

醫(yī)療器械貨架壽命的驗證試驗類型通常可分為加速穩(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類。

（1）加速穩(wěn)定性試驗

加速穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品放臵在外部應(yīng)力狀態(tài)下，通過考察應(yīng)力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。

加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認化學(xué)反應(yīng)

產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進行：

r：反應(yīng)進行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）； ：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10eV/K）；t：絕對溫度。

-4大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10℃會導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)建立加速老化簡化公式：

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；TAA：加速老化溫度；TRT：正常儲存條件下溫度。

上述公式反應(yīng)了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應(yīng)的貨架壽命的關(guān)系。其中，Q10一般設(shè)定為2。當生產(chǎn)企業(yè)對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設(shè)定為1.8。如生產(chǎn)企業(yè)在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定的Q10大于2，則應(yīng)同時提供詳細的相關(guān)研究資料。

此外，設(shè)定較高的加速老化溫度可減少加速穩(wěn)定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度可能導(dǎo)致醫(yī)療器械原材料/組件和包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級或多種化學(xué)反應(yīng)，造成試驗結(jié)果的偏差。因此，加速老化溫度一般不應(yīng)超過60℃。如生產(chǎn)企業(yè)在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定了更高的加速老化溫度，亦應(yīng)提供詳細的相關(guān)研究資料。

需要說明的是，當醫(yī)療器械的原材料/組件在高溫狀態(tài)下易發(fā)生退化和損壞時，則不應(yīng)采用加速穩(wěn)定性試驗驗證其貨架壽命。

（2）實時穩(wěn)定性試驗

實時穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品在預(yù)定的儲存條件下放臵，直至監(jiān)測到其性能指標不能符合規(guī)定要求為止。

實時穩(wěn)定性試驗中，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當?shù)臏囟取穸取⒐庹盏葪l件，在設(shè)定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進行檢測。由于中國大部分地區(qū)為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設(shè)定的溫度、濕度條件為：25℃±

2℃，60%RH±10%RH。

無源植入性醫(yī)療器械的實時穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗應(yīng)同時進行。實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架壽命的直接證據(jù)。當加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準。

2.驗證試驗檢測/評價項目

無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，生產(chǎn)企業(yè)均需在試驗方案中設(shè)定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架壽命密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進行生物學(xué)評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

生產(chǎn)企業(yè)在試驗過程中應(yīng)設(shè)立多個檢測時間點（一般不少于3個）對無源植入性醫(yī)療器械進行檢測。可采用零點時間性能數(shù)據(jù)作為檢測項目的參照指標。

3.進行驗證試驗的產(chǎn)品

醫(yī)療器械貨架壽命驗證試驗應(yīng)采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進行。驗證的醫(yī)療器械應(yīng)至少包括三個代表性批次的產(chǎn)品，推薦采用連續(xù)三批。生產(chǎn)企業(yè)可對試驗產(chǎn)品進行設(shè)計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產(chǎn)品可代表最惡劣的生產(chǎn)情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

4.驗證試驗中采用的統(tǒng)計處理方法

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在驗證試驗方案中設(shè)定每一檢測項目的檢測樣品數(shù)量以確保檢測結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，并在試驗報告中提供相關(guān)信息。

（四）參考標準

建議醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)盡可能采用國家標準、行業(yè)標準和公認的國際標準中規(guī)定的方法/措施對其醫(yī)療器械產(chǎn)品貨架壽命進行驗證，以減少驗證結(jié)果的偏差，提高驗證結(jié)論的準確性。附件中列舉了可能在貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內(nèi)容。

（五）注冊時應(yīng)提交的技術(shù)文件

生產(chǎn)企業(yè)在無源植入性醫(yī)療器械首次注冊時需提供詳細的貨架壽命驗證資料，一般包括以下內(nèi)容：

1.與申請注冊產(chǎn)品貨架壽命相關(guān)的基本信息。包括該醫(yī)療器械原材料/組件、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架壽命、儲存運輸條件等；

2.生產(chǎn)企業(yè)在該醫(yī)療器械貨架壽命驗證過程中對相關(guān)影響因素的評估報告； 3.實時穩(wěn)定性試驗的試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；

4.如適用，可提供加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案和試驗報告，同時提供加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、加速老化參數(shù)、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；

5.包裝工藝驗證報告及包裝、密封設(shè)備的詳述；

6.生產(chǎn)企業(yè)認為應(yīng)在注冊時提交的其它相關(guān)支持性資料。

生產(chǎn)企業(yè)可在申請注冊產(chǎn)品的貨架壽命技術(shù)文件中使用其生產(chǎn)的其它醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架壽命研究資料及驗證資料，但應(yīng)同時提供二者在原材料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法（如涉及）等與貨架壽命相關(guān)的信息對比資料和二者在貨架壽命方面具有等同性的論證資料。

四、名詞解釋

1.醫(yī)療器械（Medical Device）

生產(chǎn)企業(yè)的預(yù)期用途是為下列一個或多個特定目的用于人類的，不論單獨使用或組合使用的儀器、設(shè)備、器具、機器、用具、植入物、體外試劑或校準物、軟件、材料或者其它相似或相關(guān)物品。這些目的是： — 疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護、治療、或者緩解； — 損傷的診斷、監(jiān)護、治療、緩解或者補償； — 解剖或生理過程的研究、替代、調(diào)節(jié)或者支持； — 支持或維持生命； — 妊娠控制；

— 醫(yī)療器械的消毒；

— 通過對取自人體的樣本進行體外檢查的方式提供醫(yī)療信息。其作用于人體體表或體內(nèi)的主設(shè)計作用不是用藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝的手段獲得，但可能有這些手段參與并起一定輔助作用。（全球協(xié)調(diào)工作組織，Global Harmonization Task Force）。

2.植入性醫(yī)療器械（Implantable Medical Device）

是指任何通過外科手術(shù)達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自

然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后臵留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械。（全球協(xié)調(diào)工作組織，Global Harmonization Task Force）。

3.貨架壽命（Shelf Life）

是指醫(yī)療器械形成終產(chǎn)品后能夠發(fā)揮擬定作用的時間段。貨架壽命的終點是產(chǎn)品有效期限。超過此期限后，醫(yī)療器械產(chǎn)品將可能不再具有預(yù)期的性能參數(shù)及功能。（Shelf Life of Medical Devices, FDA）。

五、參考文獻

1.Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991

2.Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008

3.Guidance Technical Files and Design Dossiers for

Non Active Medical Devices, T?V S?D Product Service GmbH, July 2008

4.化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2005.3

5.王春仁，許偉，醫(yī)療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，《中國醫(yī)療器械信息》2008年第14卷第5期

附件：貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準

一、基本要求和質(zhì)量體系標準

1.ISO 11607-1 最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)要求

2.ISO 11607-2 最終滅菌醫(yī)療器械的包裝 第2部分成形、密封和裝配過程的確認要求

二、包裝系統(tǒng)試驗方法標準

1.YY/T 0681.1-2009無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南；（ASTM F 1980）

2.YY/T 0681.2無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度；（ASTM F 88）

3.YY/T 0681.3無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內(nèi)壓破壞；（ASTM F 1140）

4.YY/T 0681.4無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏；（ASTM F 1929）

5.YY/T 0681.5無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第5部分：內(nèi)壓法檢測粗大泄漏(氣泡法)；（ASTM F 2096）

6.ASTM D 4169 運輸集裝箱和系統(tǒng)性能測試

7.ASTM F 1608 透氣包裝材料阻微生物穿透等級試驗

三、包裝材料標準

1.YY/T 0698.2-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第2部分：滅菌包裹材料 要求和試驗方法;(EN 868-2)

2.YY/T 0698.3-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第3部分：紙袋、組合袋和卷材生產(chǎn)用紙 要求和試驗方法(EN 868-3)

3.YY/T 0698.4-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第4部分：紙袋 要求和試驗方法；(EN 868-4)

4.YY/T 0698.5-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第5部分：紙與塑料膜組合的熱封和自封袋和卷材 要求和試驗方法；(EN 868-5)

5.YY/T 0698.6-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第6部分：用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統(tǒng)生產(chǎn)用紙 要求和試驗方法；(EN 868)

6.YY/T 0698.7-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第7部分：環(huán)氧乙烷或輻射滅菌的醫(yī)用無菌屏障系統(tǒng)生產(chǎn)用可密封涂膠紙 要求和試驗方法；(EN 868-7)

7.YY/T 0698.8-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第8部分：蒸汽滅菌器用重復(fù)性使用滅菌容器 要求和試驗方法；(EN 868-8)

8.YY/T 0698.9-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第9部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產(chǎn)用無涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法；(EN 868-9)

9.YY/T 0698.10-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第10部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產(chǎn)用涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法；(EN 868-10)

第二篇：無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則

附件4：

無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則

一、前言

醫(yī)療器械貨架壽命具有保持醫(yī)療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功能的重要作用，一旦超過醫(yī)療器械的貨架壽命，就意味著該器械可能不再具有已知的性能指標及預(yù)期功能，在使用中具有潛在的風(fēng)險。為進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的技術(shù)要求，指導(dǎo)申請人/生產(chǎn)企業(yè)對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命有關(guān)注冊申報資料進行準備，特制定本指導(dǎo)原則。無源非植入性醫(yī)療器械有關(guān)貨架壽命注冊申報資料的準備可根據(jù)實際情況參照執(zhí)行。

本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命的一般性要求，未涉及其他技術(shù)要求。對于產(chǎn)品其他技術(shù)要求有關(guān)注冊申報資料的準備，申請人/生產(chǎn)企業(yè)還需參考相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)性文件。如有其他法規(guī)和指導(dǎo)性文件涉及某類醫(yī)療器械貨架壽命的具體規(guī)定，建議申請人/生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。

本指導(dǎo)原則系對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。申請者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則主要適用于無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命的研究及相關(guān)注冊申報資料的準備。

三、基本要求

（一）貨架壽命影響因素

影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素主要包括外部因素和內(nèi)部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫(yī)療器械密切相關(guān)的影響因素，但不僅限于以下內(nèi)容：

外部因素主要包括：

1.儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、污染等； 2.運輸條件，例如運輸過程中的震動、沖撞；

3.生產(chǎn)方式，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫(yī)療器械產(chǎn)品可能具有不同的貨架壽命；

4.生產(chǎn)環(huán)境，如無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；

5.包裝，例如在不同尺寸容器中包裝的產(chǎn)品可能具有不同的貨架壽命；

6.原輔材料來源改變的影響，如采購單位、采購批號改變； 7.其他影響因素，如生產(chǎn)設(shè)備改變的影響及設(shè)備所用清洗劑、模具成型后不清洗的脫模劑的影響。

內(nèi)部因素一般包括：

1.醫(yī)療器械中各原材料/組件的自身性能，各原材料/組件隨時間的推移而發(fā)生退化，導(dǎo)致其化學(xué)性能、物理性能或預(yù)期功能的改變，進而影響醫(yī)療器械整體性能。如某些高分子材料和組合產(chǎn)品中的藥物、生物活性因子等。

2.醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用。3.醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的相互作用。

4.生產(chǎn)工藝對醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產(chǎn)過程中采用的滅菌工藝等。

5.醫(yī)療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物對醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響。

6.無菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。

內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標，當超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，生產(chǎn)企業(yè)不可能將全部影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素進行規(guī)避，但應(yīng)盡可能將各因素進行有效控制，使其對醫(yī)療器械技術(shù)性能指標造成的影響降至最低。

需要強調(diào)的是，并不是所有的醫(yī)療器械均需要有一個確定的貨架壽命。當某一醫(yī)療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發(fā)生顯著性改變時，則可能沒有必要確定一個嚴格的貨架壽命，而當某一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風(fēng)險過高時，其貨架壽命則需要進行嚴格的驗證。對于以無菌狀態(tài)供應(yīng)的無源植入性醫(yī)療器械，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)指定一個經(jīng)過驗證的確定的貨架壽命。

（二）貨架壽命驗證過程

醫(yī)療器械貨架壽命的驗證貫穿該器械研發(fā)的整個過程，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在醫(yī)療器械研發(fā)的最初階段考慮其貨架壽命，并在產(chǎn)品的驗證和改進過程中不斷進行確認。

首先，生產(chǎn)企業(yè)要為醫(yī)療器械設(shè)定保證運輸、儲存和預(yù)期功效的貨架壽命。

其次，生產(chǎn)企業(yè)需對用于生產(chǎn)和包裝醫(yī)療器械的材料、組件和相關(guān)生產(chǎn)工藝，以及涉及到的參考資料進行全面評估。如必要，還需進行實驗室驗證和調(diào)整生產(chǎn)工藝。

生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)評估結(jié)果設(shè)計醫(yī)療器械的貨架壽命驗證方案，并依據(jù)方案所獲得的驗證結(jié)果確定該醫(yī)療器械的貨架壽命。如驗證結(jié)果不能被生產(chǎn)企業(yè)所接受，則需對其進行改進，并于改進后重新進行驗證。

最后，生產(chǎn)企業(yè)需要制定嚴格的質(zhì)量體系文件以確保產(chǎn)品在貨架壽命內(nèi)進行儲存、運輸和銷售。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)認真保存醫(yī)療器械貨架壽命驗證過程中涉及的各種文件和試驗數(shù)據(jù)，以便在申請注冊時和對貨架壽命進行重新評價時提供詳細的支持性資料。

（三）貨架壽命驗證內(nèi)容 1.驗證試驗類型

醫(yī)療器械貨架壽命的驗證試驗類型通常可分為加速穩(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類。

（1）加速穩(wěn)定性試驗

加速穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品放臵在外部應(yīng)力狀態(tài)下，通過考察應(yīng)力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。

加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進行：

r?dqdt?Ae???/kt?

r：反應(yīng)進行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；?：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。

大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10℃會導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)建立加速老化簡化公式：

((AAT?RTQTAA?TRT)10)10

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；TAA：加速老化溫度；TRT：正常儲存條件下溫度。

上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應(yīng)的貨架壽命的關(guān)系。其中，Q10一般設(shè)定為2。當生產(chǎn)企業(yè)對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設(shè)定為1.8。如生產(chǎn)企業(yè)在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定的Q10大于2，則應(yīng)同時提供詳細的相關(guān)研究資料。

此外，設(shè)定較高的加速老化溫度可減少加速穩(wěn)定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度可能導(dǎo)致醫(yī)療器械原材料/組件和包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級或多種化學(xué)反應(yīng)，造成試驗結(jié)果的偏差。因此，加速老化溫度一般不應(yīng)超過60℃。如生產(chǎn)企業(yè)在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定了更高的加速老化溫度，亦應(yīng)提供詳細的相關(guān)研究資料。

需要說明的是，當醫(yī)療器械的原材料/組件在高溫狀態(tài)下易發(fā)生退化和損壞時，則不應(yīng)采用加速穩(wěn)定性試驗驗證其貨架壽命。

（2）實時穩(wěn)定性試驗 實時穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品在預(yù)定的儲存條件下放臵，直至監(jiān)測到其性能指標不能符合規(guī)定要求為止。

實時穩(wěn)定性試驗中，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當?shù)臏囟取穸取⒐庹盏葪l件，在設(shè)定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進行檢測。由于中國大部分地區(qū)為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設(shè)定的溫度、濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH。

無源植入性醫(yī)療器械的實時穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗應(yīng)同時進行。實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架壽命的直接證據(jù)。當加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準。

2.驗證試驗檢測/評價項目

無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，生產(chǎn)企業(yè)均需在試驗方案中設(shè)定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架壽命密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進行生物學(xué)評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

生產(chǎn)企業(yè)在試驗過程中應(yīng)設(shè)立多個檢測時間點（一般不少于3個）對無源植入性醫(yī)療器械進行檢測。可采用零點時間性能數(shù)據(jù)作為檢測項目的參照指標。

3.進行驗證試驗的產(chǎn)品 醫(yī)療器械貨架壽命驗證試驗應(yīng)采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進行。驗證的醫(yī)療器械應(yīng)至少包括三個代表性批次的產(chǎn)品，推薦采用連續(xù)三批。生產(chǎn)企業(yè)可對試驗產(chǎn)品進行設(shè)計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產(chǎn)品可代表最惡劣的生產(chǎn)情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

4.驗證試驗中采用的統(tǒng)計處理方法

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在驗證試驗方案中設(shè)定每一檢測項目的檢測樣品數(shù)量以確保檢測結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，并在試驗報告中提供相關(guān)信息。

（四）參考標準

建議醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)盡可能采用國家標準、行業(yè)標準和公認的國際標準中規(guī)定的方法/措施對其醫(yī)療器械產(chǎn)品貨架壽命進行驗證，以減少驗證結(jié)果的偏差，提高驗證結(jié)論的準確性。附件中列舉了可能在貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內(nèi)容。

（五）注冊時應(yīng)提交的技術(shù)文件

生產(chǎn)企業(yè)在無源植入性醫(yī)療器械首次注冊時需提供詳細的貨架壽命驗證資料，一般包括以下內(nèi)容：

1.與申請注冊產(chǎn)品貨架壽命相關(guān)的基本信息。包括該醫(yī)療器械原材料/組件、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架壽命、儲存運輸條件等；

2.生產(chǎn)企業(yè)在該醫(yī)療器械貨架壽命驗證過程中對相關(guān)影響因素的評估報告；

3.實時穩(wěn)定性試驗的試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料； 4.如適用，可提供加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案和試驗報告，同時提供加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、加速老化參數(shù)、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；

5.包裝工藝驗證報告及包裝、密封設(shè)備的詳述； 6.生產(chǎn)企業(yè)認為應(yīng)在注冊時提交的其他相關(guān)支持性資料。生產(chǎn)企業(yè)可在申請注冊產(chǎn)品的貨架壽命技術(shù)文件中使用其生產(chǎn)的其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架壽命研究資料及驗證資料，但應(yīng)同時提供二者在原材料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法（如涉及）等與貨架壽命相關(guān)的信息對比資料和二者在貨架壽命方面具有等同性的論證資料。

四、名詞解釋

1.植入性醫(yī)療器械（Implantable Medical Device）是指任何通過外科手術(shù)達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后臵留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出。（該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）

2.貨架壽命（Shelf Life）

是指醫(yī)療器械形成終產(chǎn)品后能夠發(fā)揮擬定作用的時間段。貨架壽命的終點是產(chǎn)品有效期限。超過此期限后，醫(yī)療器械產(chǎn)品將可能不再具有預(yù)期的性能參數(shù)及功能。

五、參考文獻

1.Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991 2.Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008 3.Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices, TüV SüD Product Service GmbH, July 2008 4.化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2005.3 5.王春仁，許偉，醫(yī)療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，《中國醫(yī)療器械信息》2008年第14卷第5期

附件：貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準

一、基本要求和質(zhì)量體系標準

1.ISO 11607-1 《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)要求》

2.ISO 11607-2 《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝 第2部分 成形、密封和裝配過程的確認要求》

二、包裝系統(tǒng)試驗方法標準

1.YY/T 0681.1-2009《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》

2.YY/T 0681.2《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度》

3.YY/T 0681.3《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內(nèi)壓破壞》

4.YY/T 0681.4《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏》

5.YY/T 0681.5《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第5部分：內(nèi)壓法檢測粗大泄漏(氣泡法)》

6.ASTM D 4169 《運輸集裝箱和系統(tǒng)性能測試》 7.ASTM F 1608 《透氣包裝材料阻微生物穿透等級試驗》

三、包裝材料標準

1.YY/T 0698.2-2009《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第2部分：滅菌包裹材料 要求和試驗方法》

2.YY/T 0698.3-2009《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第3部分：紙袋、組合袋和卷材生產(chǎn)用紙 要求和試驗方法》

3.YY/T 0698.4-2009《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第4部分：紙袋 要求和試驗方法》

4.YY/T 0698.5-2009《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第5部分：紙與塑料膜組合的熱封和自封袋和卷材 要求和試驗方法》

5.YY/T 0698.6-2009《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第6部分：用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統(tǒng)生產(chǎn)用紙 要求和試驗方法》

6.YY/T 0698.7-2009《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第7部分：環(huán)氧乙烷或輻射滅菌的醫(yī)用無菌屏障系統(tǒng)生產(chǎn)用可密封涂膠紙 要求和試驗方法》

7.YY/T 0698.8-2009《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第8部分：蒸汽滅菌器用重復(fù)性使用滅菌容器 要求和試驗方法》

8.YY/T 0698.9-2009《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第9部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產(chǎn)用無涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法》

9.YY/T 0698.10-2009《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第10部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產(chǎn)用涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法》

第三篇：無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則

無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則

一、前言

無源植入性醫(yī)療器械是由各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品，且大多風(fēng)險高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，涉及多學(xué)科領(lǐng)域。該類醫(yī)療器械在注冊時需要提供較多的技術(shù)支持性資料。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的要求，指導(dǎo)申請人/制造商對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行準備，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，除適用于一般意義上的無源植入性醫(yī)療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫(yī)療器械：一是接觸時間大于30天；二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導(dǎo)原則未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產(chǎn)品的具體要求，對于這些產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫，還需參見相關(guān)的指導(dǎo)原則。申請人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則系對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報。

三、基本要求

（一）境內(nèi)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求

在按照《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械〔2005〕111號）對注冊申報資料形式要求的基礎(chǔ)上，建議申請人/制造商在產(chǎn)品技術(shù)報告、風(fēng)險分析報告等技術(shù)文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據(jù)有關(guān)要求，申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外，須同時提交兩份注冊產(chǎn)品標準，建議將該兩份注冊產(chǎn)品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

1．技術(shù)報告

（1）國內(nèi)外同類產(chǎn)品動態(tài)分析，包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在工作原理、原材料、預(yù)期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產(chǎn)品的國內(nèi)外發(fā)展狀況。

（2）對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適于人體使用的相關(guān)研究資料。

（3）產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對產(chǎn)品的品種、型號、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進行科學(xué)的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于制造商組織生產(chǎn)，并作為設(shè)計和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學(xué)性與規(guī)范性，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)報告中明確產(chǎn)品分類及產(chǎn)品名稱，并提供分類依據(jù)及產(chǎn)品名稱確定依據(jù)。

（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣應(yīng)是無源植入性醫(yī)療器械研究設(shè)計中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產(chǎn)品技術(shù)報告中提供有關(guān)技術(shù)資料，以便于管理部門全面掌握其對產(chǎn)品安全性進行評價的情況。具體包括：

① 產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產(chǎn)品的積累時間）；預(yù)期與人體最長接觸時間的確定依據(jù)及相關(guān)研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產(chǎn)物的相關(guān)研究資料；

② 產(chǎn)品的所有組成材料（包括涂層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的支持性資料；若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是保存在液體中，則提供保存液體的詳細成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評價資料；

③ 產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）與組成，應(yīng)提供產(chǎn)品設(shè)計文件及相關(guān)研究性資料或文獻資料；明確預(yù)期與人體接觸的組成部分和材料；明確產(chǎn)品型號、規(guī)格間的異同點；

④ 產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝（注明關(guān)鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產(chǎn)品加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；

⑤ 對于使用前滅菌（消毒）的產(chǎn)品及可重復(fù)滅菌（消毒）的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據(jù)。

（5）產(chǎn)品有效期（貨架壽命）確定依據(jù)。產(chǎn)品有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時應(yīng)提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性和無菌狀態(tài)持續(xù)性的保證期限）的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息；若產(chǎn)品無有效期要求，也應(yīng)當闡述無有效期要求的理由。

（6）產(chǎn)品使用壽命的研究資料。

（7）制造商認為應(yīng)在技術(shù)報告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他資料。

2．風(fēng)險分析報告

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，制造商應(yīng)對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風(fēng)險分析，詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

3．注冊產(chǎn)品標準

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產(chǎn)品標準應(yīng)符合國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上, 制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標準中技術(shù)要求及試驗方法均應(yīng)是已經(jīng)過驗證的。

（2）注冊產(chǎn)品標準應(yīng)包括正文和標準編制說明。標準編制說明應(yīng)包括下列內(nèi)容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關(guān)標準和資料；

③ 管理類別確定的依據(jù)；

④ 產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

⑤ 其他需要說明的內(nèi)容。

（3）注冊產(chǎn)品標準中，應(yīng)明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細的規(guī)格尺寸。

（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標準，若制造商在原注冊產(chǎn)品標準基礎(chǔ)上進行了修訂，制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時，應(yīng)同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。

有些重新注冊產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品設(shè)計和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標準通過注冊產(chǎn)品標準的引用而成為注冊產(chǎn)品標準的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標準的更新，其注冊產(chǎn)品標準亦應(yīng)進行相應(yīng)的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產(chǎn)品標準的內(nèi)容進行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，應(yīng)同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

4．臨床試驗資料

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應(yīng)明確療效評價指標，且應(yīng)采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應(yīng)采用臨床常規(guī)療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應(yīng)按照試驗?zāi)康摹⒃囼烆愋停▋?yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價，應(yīng)根據(jù)情況設(shè)置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學(xué)性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應(yīng)的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應(yīng)證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應(yīng)提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

④ 臨床試驗報告應(yīng)報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗器械的關(guān)系。對于所采取的措施應(yīng)予以明確。5．產(chǎn)品說明書

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書。

（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項應(yīng)與臨床試驗報告保持一致。

（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。

6．質(zhì)量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品）

（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質(zhì)量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應(yīng)提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應(yīng)商

② 加工工藝

③ 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

④ 預(yù)期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術(shù)性變化，則制造商應(yīng)提交該變化是否會帶來新風(fēng)險的詳細論證與評價資料。

7．其他

醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應(yīng)規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中無相應(yīng)產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應(yīng)以體現(xiàn)產(chǎn)品技術(shù)結(jié)構(gòu)特征、功能屬性為基本原則，并應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》中有關(guān)規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應(yīng)有重復(fù)之處，且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應(yīng)保持一致。

（二）境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求

1．技術(shù)支持資料（適用于首次注冊產(chǎn)品）

為了對申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，依據(jù)技術(shù)審評的需要，建議申請人/制造商在無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品首次申請注冊時提供產(chǎn)品境外上市批準時要求提交的技術(shù)支持資料（內(nèi)容可參照境內(nèi)產(chǎn)品注冊申報資料中產(chǎn)品技術(shù)報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術(shù)支持資料應(yīng)由境外產(chǎn)品制造商簽章。

2．注冊產(chǎn)品標準

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產(chǎn)品標準應(yīng)符合國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上, 制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標準中技術(shù)要求及試驗方法均應(yīng)是已經(jīng)過驗證的。

（2）注冊產(chǎn)品標準應(yīng)包括正文和標準編制說明。標準編制說明應(yīng)包括下列內(nèi)容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關(guān)標準和資料；

③ 管理類別確定的依據(jù)；

④ 產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

⑤ 其他需要說明的內(nèi)容。

（3）注冊產(chǎn)品標準中，應(yīng)明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細的規(guī)格尺寸。

（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標準，若制造商在原注冊產(chǎn)品標準基礎(chǔ)上進行了修訂，制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時，應(yīng)同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。

有些重新注冊產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品設(shè)計和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標準通過注冊產(chǎn)品標準的引用而成為注冊產(chǎn)品標準的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標準的更新，其注冊產(chǎn)品標準亦應(yīng)進行相應(yīng)的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產(chǎn)品標準的內(nèi)容進行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，應(yīng)同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

3．臨床試驗資料

（1）申請注冊的境外產(chǎn)品需在國內(nèi)進行臨床試驗時，應(yīng)當按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應(yīng)明確療效評價指標，且應(yīng)采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應(yīng)采用臨床常規(guī)療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應(yīng)按照試驗?zāi)康摹⒃囼烆愋停▋?yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價，應(yīng)根據(jù)情況設(shè)置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學(xué)性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應(yīng)的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應(yīng)證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應(yīng)提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

④ 臨床試驗報告應(yīng)報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗器械的關(guān)系。對于所采取的措施應(yīng)予以明確。

4．產(chǎn)品說明書

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書。

（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項應(yīng)與臨床試驗報告保持一致。

（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。

5．質(zhì)量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品）

（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質(zhì)量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應(yīng)提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應(yīng)商

② 加工工藝

③ 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

④ 預(yù)期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術(shù)性變化，則制造商應(yīng)提交該變化是否會帶來新風(fēng)險的詳細論證與評價資料。

6．其他

醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應(yīng)規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中無相應(yīng)產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應(yīng)以體現(xiàn)產(chǎn)品技術(shù)結(jié)構(gòu)特征、功能屬性為基本原則，并應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》中有關(guān)規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應(yīng)有重復(fù)之處，且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應(yīng)保持一致。

四、名詞解釋

植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術(shù)達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后置留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械。

生物醫(yī)用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復(fù)或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關(guān)的，對人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應(yīng)的材料。

多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

第四篇：貨架壽命指導(dǎo)原則

指導(dǎo)原則編號：ZT 2010□□□

無源植入性醫(yī)療器械 貨架壽命指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

二〇一〇年二月

目 錄

一、概述..............................................1

二、適用范圍..........................................2

三、基本要求..........................................2

（一）、貨架壽命影響因素.............................2

（二）貨架壽命驗證過程..............................4

（三）貨架壽命驗證內(nèi)容..............................4

（四）參考標準......................................8

（五）注冊時應(yīng)提交的技術(shù)文件.........................8

四、名詞解釋..........................................9

五、參考文獻.........................................11

六、起草單位.........................................11 附件：貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準.................12

無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命指導(dǎo)原則

一、概述

醫(yī)療器械貨架壽命具有保持醫(yī)療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功能的重要作用，一旦超過醫(yī)療器械的貨架壽命，就意味著該器械可能不再具有已知的性能指標及預(yù)期功能，在使用中具有潛在的風(fēng)險。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的要求，指導(dǎo)申請人/制造商對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命有關(guān)注冊申報資料進行準備，特制訂本指導(dǎo)原則。其他無源類醫(yī)療器械產(chǎn)品可根據(jù)實際情況參照執(zhí)行。

本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命的一般要求，未涉及其他技術(shù)要求。對于其他技術(shù)要求的注冊申報資料的準備，還需申請人/制造商參考相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)文件。如有其他法規(guī)和指導(dǎo)文件涉及某類醫(yī)療器械貨架壽命的具體規(guī)定，建議申請人/制造商結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。

本指導(dǎo)原則系對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。申請者/制造商應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的響醫(yī)療器械整體性能。如某些高分子材料和組合產(chǎn)品中的藥物、生物活性因子等；

2.醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用；

3.醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的相互作用；

4.生產(chǎn)工藝對醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產(chǎn)過程中采用的滅菌工藝等；

5.如醫(yī)療器械中含有衰變周期較短的放射性物質(zhì)，這些物質(zhì)和其放射性衰變后的副產(chǎn)物對醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響；

6.無菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。

內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標，當超出允差之后便造成器械失效。由于影響因素很多，制造商不可能將全部影響醫(yī)療器械貨架壽命的因素均進行有效控制，但應(yīng)盡可能將各因素對醫(yī)療器械技術(shù)性能指標造成的影響降至最低。

需要強調(diào)的是，并不是所有的無源植入性醫(yī)療器械均需要有一個確定的貨架壽命。當某一醫(yī)療器械產(chǎn)品的原材料和包裝材料性能隨時間推移而不會發(fā)生顯著性改變時，則沒有必要確定一個嚴格的貨架壽命。另外，當某一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風(fēng)險過高時，其貨架壽命則需要進行嚴

1.驗證試驗類型

醫(yī)療器械貨架壽命的驗證試驗通常可分為加速穩(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類。

（1）加速穩(wěn)定性試驗

加速穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品放臵在外部應(yīng)力狀態(tài)下，通過考察應(yīng)力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。

加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進行：

r?dqdt?Ae常數(shù)（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。

???/kt?

r：反應(yīng)進行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；?：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10℃會導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)建立加速老化簡化公式：

AAT?RTQ((TAA?TRT)10)10

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；TAA：加速老化溫度；TRT：正常儲存條件下溫度。

上述公式反應(yīng)了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對

時進行。實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架壽命的直接證據(jù)。當加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準。

2.驗證試驗項目

無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，制造商均需在試驗方案中設(shè)定測試項目、測試方法及測試結(jié)果判定標準。測試內(nèi)容包括產(chǎn)品自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩方面。前者需包括所有與醫(yī)療器械貨架壽命密切相關(guān)的物理、化學(xué)、生物相容性測試項目，如適用，可采用包裝封口完整性測試用于替代無菌測試。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能的評價項目。其中，包裝完整性測試項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

制造商應(yīng)在試驗過程中應(yīng)設(shè)立多個測試時間點（一般不少于3個）對醫(yī)療器械產(chǎn)品進行測試。可采用零點時間性能數(shù)據(jù)作為測試項目的參照指標。

3.進行驗證試驗的產(chǎn)品

醫(yī)療器械貨架壽命驗證試驗應(yīng)采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進行。驗證的醫(yī)療器械應(yīng)包括連續(xù)生產(chǎn)的三個批次的產(chǎn)品。制造商可對試驗產(chǎn)品進行設(shè)計最差條件下的驗證試驗

性的評價資料，包裝材料的生物相容性評價資料等；

（3）提供醫(yī)療器械說明書、標簽及包裝標識中與滅菌方法及貨架壽命有關(guān)的內(nèi)容；

（4）實時穩(wěn)定性試驗的試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中測試項目、測試結(jié)果及其判定標準、測試時間點及測試樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；

（5）由于實時穩(wěn)定性試驗的測試周期較長，如制造商未能提供充分的實時穩(wěn)定性試驗資料，且已完成了該醫(yī)療器械的加速穩(wěn)定性試驗，試驗結(jié)果可初步證明其具有預(yù)期的貨架壽命，則在該器械首次注冊時可提供實時穩(wěn)定性試驗的方案和中期的驗證報告，以及加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案和試驗報告，制造商應(yīng)承諾在醫(yī)療器械上市后繼續(xù)開展并完成實時穩(wěn)定性試驗，并在重新注冊時補充提交該試驗報告。

加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案及試驗報告中應(yīng)提供試驗方案中測試項目、測試結(jié)果及其判定標準、加速老化參數(shù)、測試時間點及測試樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；

（6）包裝工藝驗證報告及包裝、密封設(shè)備的詳述；（7）制造商認為應(yīng)在注冊時提交的其他相關(guān)支持性資料。

四、名詞解釋

1.醫(yī)療器械（Medical Device）

制造商的預(yù)期用途是為下列一個或多個特定目的用于

是指醫(yī)療器械形成終產(chǎn)品后能夠發(fā)揮擬定作用的時間段。貨架壽命的終點是產(chǎn)品有效期限。超過此期限后，醫(yī)療器械產(chǎn)品將可能不再具有預(yù)期的性能參數(shù)及功能。（Shelf Life of Medical Devices, FDA）。

五、參考文獻

[1] Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991 [2] Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008 [3] Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices, TüV SüD Product Service GmbH, July 2008 [4] 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2005.3 [5] 王春仁，許偉，醫(yī)療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，《中國醫(yī)療器械信息》2008年第14卷第5期

六、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

1分：滅菌包裹材料 要求和試驗方法;(EN 868-2)2.YY/T 0698.3-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第3部分：紙袋、組合袋和卷材生產(chǎn)用紙 要求和試驗方法(EN 868-3)3.YY/T 0698.4-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第4部分：紙袋 要求和試驗方法；(EN 868-4)4.YY/T 0698.5-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第5部分：紙與塑料膜組合的熱封和自封袋和卷材 要求和試驗方法；(EN 868-5)5.YY/T 0698.6-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第6部分：用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統(tǒng)生產(chǎn)用紙 要求和試驗方法；(EN 868)6.YY/T 0698.7-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第7部分：環(huán)氧乙烷或輻射滅菌的醫(yī)用無菌屏障系統(tǒng)生產(chǎn)用可密封涂膠紙 要求和試驗方法；(EN 868-7)7.YY/T 0698.8-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第8部分：蒸汽滅菌器用重復(fù)性使用滅菌容器 要求和試驗方法；(EN 868-8)8.YY/T 0698.9-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第9部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產(chǎn)用無涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法；(EN 868-9)9.YY/T 0698.10-2009最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第10

第五篇：無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則

無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則（征求意見稿）

2007-12-14 09:00 概述

無源醫(yī)療器械產(chǎn)品實質(zhì)上是經(jīng)各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品。從這個意義上講，無源植入性醫(yī)療器械就是指植入性生物醫(yī)用材料，材料質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到產(chǎn)品的安全使用。

植入性醫(yī)療器械大多風(fēng)險高、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，而且涉及多學(xué)科領(lǐng)域。在注冊申報時需要提供較多的技術(shù)支持性資料，因此，根據(jù)當前實際工作情況，迫切需要對該類產(chǎn)品注冊申報資料進行規(guī)范。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的要求，指導(dǎo)生產(chǎn)者對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行撰寫，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則涉及的是無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產(chǎn)品的具體要求，對于這些產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫，還需要參見相關(guān)的指導(dǎo)原則。由于生物醫(yī)用材料的種類不同，預(yù)期用途不同，加工工藝的復(fù)雜程度不同，本指導(dǎo)原則有些內(nèi)容可能并不完全適用，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的實際情況，對適用的部分給予采納，對不適用的部分給予合理說明。

本指導(dǎo)原則是在符合現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》、《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》等相關(guān)規(guī)章基礎(chǔ)上，根據(jù)無源植入性醫(yī)療器械的特點，對注冊申報資料中技術(shù)報告、風(fēng)險分析報告、注冊產(chǎn)品標準、臨床試驗資料、產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報告等技術(shù)文件的撰寫進行指導(dǎo)。隨著對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品認識的不斷深入，以及相關(guān)法規(guī)和標準的不斷完善，這些內(nèi)容也將隨時調(diào)整。

二、境內(nèi)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫

在按照?境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準?（國食藥監(jiān)械[2005]111號）對注冊申報資料形式要求撰寫注冊申報資料基礎(chǔ)上，建議在產(chǎn)品技術(shù)報告、風(fēng)險分析報告等技術(shù)文件中附加目錄并在正文中編寫頁碼；建議將兩份注冊產(chǎn)品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

（一）技術(shù)報告

1、國內(nèi)外同類產(chǎn)品動態(tài)分析：包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在工作原理、原材料、預(yù)期用途等方面的對比情況,以便管理部門全面了解同類產(chǎn)品的國內(nèi)外發(fā)展狀況。

2、對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

3、產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對產(chǎn)品的品種、型式、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進行科學(xué)的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于生產(chǎn)者組織生產(chǎn)，并作為設(shè)計和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學(xué)性與規(guī)范性，需要在產(chǎn)品技術(shù)報告中提供產(chǎn)品分類及分類依據(jù)，產(chǎn)品名稱及其確定依據(jù)。

4、植入人體的各種生物醫(yī)用材料必須對人體無毒性，對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)不產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設(shè)計中首先考慮的重要問題。材料在生產(chǎn)加工中可能引起機體反應(yīng)的因素主要有：

材料中殘留有毒性的低分子物質(zhì)； 材料聚合過程中殘留的有毒性的、刺激性的單體；

材料及制品在滅菌過程中吸附的化學(xué)毒劑和高溫引發(fā)的裂解產(chǎn)物；

材料的酸堿度。

因此，建議生產(chǎn)者在注冊產(chǎn)品技術(shù)報告中提供有關(guān)技術(shù)資料，以供生產(chǎn)者對其產(chǎn)品的安全性進行全面評價。具體包括：

⑴產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產(chǎn)品的積累時間）；可接受的最長接觸時間的確定依據(jù)及相關(guān)研究資料；注明是否為可降解材料，若是，則提供降解周期和降解產(chǎn)物的相關(guān)研究資料；

⑵明示產(chǎn)品的所有組成材料（包括涂層、染料、粘合劑等）公認的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量，商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)人用制品的證明資料。若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是在保存液中，則提供保存液的詳細成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評價資料；

⑶產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)（相應(yīng)圖示）與組成，需提供產(chǎn)品設(shè)計文件及相關(guān)研究性資料或文獻資料；明確預(yù)期與人體接觸的組成部分和材料；明確產(chǎn)品規(guī)格型號間的異同點；

⑷產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝（注明關(guān)鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供保證產(chǎn)品安全有效的性能要求、性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本；

⑸使用前滅菌（消毒）的產(chǎn)品及可重復(fù)滅菌（消毒）的產(chǎn)品，需提供產(chǎn)品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據(jù)。

5、有效期確定依據(jù)：產(chǎn)品有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗的基礎(chǔ)上，如：穩(wěn)定性試驗，其目的就是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時需要提供產(chǎn)品有效期的驗證報告（包括：涉及產(chǎn)品性能穩(wěn)定與無菌持續(xù)狀態(tài)的保證期限）及內(nèi)包裝材料信息；若產(chǎn)品無有效期要求，也應(yīng)當闡述無有效期要求的理由。

6、產(chǎn)品使用壽命的研究資料。

7、生產(chǎn)者認為應(yīng)在技術(shù)報告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其它材料。

（二）風(fēng)險分析報告

根據(jù)YY/T0316-2003《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風(fēng)險分析，詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

（三）注冊產(chǎn)品標準

1、根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產(chǎn)品標準應(yīng)執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上,生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標準中技術(shù)要求及試驗方法均應(yīng)經(jīng)過驗證。

2、注冊產(chǎn)品標準應(yīng)包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內(nèi)容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關(guān)標準和資料；

⑶管理類別確定的依據(jù)；

⑷產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

⑸其它需要說明的內(nèi)容。

3、注冊產(chǎn)品標準中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細的規(guī)格尺寸；

4、經(jīng)修訂的注冊產(chǎn)品標準，生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。具體包括：生產(chǎn)者在補充資料過程中提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品重新注冊時提供的注冊產(chǎn)品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產(chǎn)品標準，生產(chǎn)者需要同時提供相對于原注冊產(chǎn)品標準的修訂說明。

（四）臨床試驗資料

1、根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規(guī)療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗?zāi)康摹⒃囼烆愋停▋?yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價，需要設(shè)置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學(xué)性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進行試驗；

（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號及所對應(yīng)的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項；

注：臨床適應(yīng)癥僅限于進行了試驗并得出具有統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)論的病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)；

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗用器械的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。

（五）產(chǎn)品說明書

1、根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書；

2、產(chǎn)品臨床適用范圍，包括適應(yīng)癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致；

3、產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產(chǎn)品技術(shù)報告中所述一致。

（六）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質(zhì)量跟蹤報告中提供已注冊各型號產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；

2、根據(jù)產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，建議生產(chǎn)者詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

⑴材料及材料供應(yīng)商 ⑵加工工藝

⑶產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

⑷預(yù)期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術(shù)性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風(fēng)險的詳細論證資料。

三、境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫

（一）技術(shù)支持文件

為了對申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，依據(jù)技術(shù)審評的需要，建議申請者提供產(chǎn)品境外上市批準時要求提交的技術(shù)支持文件（內(nèi)容可參照境內(nèi)產(chǎn)品注冊申報資料中產(chǎn)品技術(shù)報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術(shù)支持文件需要由國外生產(chǎn)企業(yè)簽章。

（二）注冊產(chǎn)品標準

1、根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產(chǎn)品標準應(yīng)執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上,生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標準中技術(shù)要求及試驗方法均應(yīng)經(jīng)過驗證。

2、注冊產(chǎn)品標準應(yīng)包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內(nèi)容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應(yīng)用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關(guān)標準和資料；

⑶管理類別確定的依據(jù)；

⑷產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；

⑸其它需要說明的內(nèi)容。

3、注冊產(chǎn)品標準中，需明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產(chǎn)品相應(yīng)結(jié)構(gòu)圖示、詳細的規(guī)格尺寸；

4、經(jīng)修訂的注冊產(chǎn)品標準，生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。具體包括：生產(chǎn)者在補充資料過程中提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品重新注冊時提供的注冊產(chǎn)品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產(chǎn)品標準，生產(chǎn)者需要同時提供相對于原注冊產(chǎn)品標準的修訂說明。

（三）臨床試驗資料

1、在國內(nèi)進行臨床試驗的境外申請注冊產(chǎn)品，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規(guī)療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗?zāi)康摹⒃囼烆愋停▋?yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求，并應(yīng)采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學(xué)、有效的療效評價，需要設(shè)置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學(xué)性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應(yīng)按統(tǒng)一的方案進行試驗；（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號及所對應(yīng)的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項；

注：臨床適應(yīng)癥僅限于進行了試驗并得出具有統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)論的病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)；

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗用器械的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。

（四）產(chǎn)品說明書

1、根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書；

2、產(chǎn)品臨床適用范圍，包括適應(yīng)癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致；

3、產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產(chǎn)品技術(shù)報告中所述一致。

（五）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議生產(chǎn)者在質(zhì)

量跟蹤報告中提供已注冊各型號產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量；

2、根據(jù)產(chǎn)品臨床適應(yīng)癥，詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學(xué)合理的評價，建議生產(chǎn)者詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

⑴材料及材料供應(yīng)商

⑵加工工藝

⑶產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

⑷預(yù)期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品技術(shù)性的變化，則生產(chǎn)者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風(fēng)險的詳細論證資料。

四、名詞解釋

1、植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)是指任何通過外科手術(shù)達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔口中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術(shù)后置留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）。

2、生物醫(yī)用材料或叫生物材料（biomaterials），是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復(fù)或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關(guān)的，對人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應(yīng)的材料。

3、多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構(gòu)內(nèi)參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

五、參考文獻

1、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

2、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》

3、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》

4、《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）

5、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》

6、《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械[2005]111號）

7、《生物醫(yī)用材料》

8、《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》