第一篇：麻栗坡縣開展骨結合用無源金屬植入醫(yī)療器械產品專項檢查總結

麻栗坡縣開展骨結合用無源金屬植入醫(yī)療器械產品專項

檢查工作總結

為認真貫徹落實文山州食品藥品監(jiān)督管理局文件《關于印發(fā)骨結合用無源金屬植入醫(yī)療器械產品專項檢查實施方案的通知》保證公眾用械安全有效，按照(文食藥監(jiān)發(fā)?2006?58號)部署，6—8月，麻栗坡縣食品藥品監(jiān)督管理局認真組織執(zhí)法人員對全縣醫(yī)療器械經營、使用單位開展了骨結合用無源金屬植入醫(yī)療器械產品專項整治工作，整治工作取得了實效，現(xiàn)總結如下：

一、制定方案，安排部署

為確保專項整治工作有組織、有步驟地進行，7月20日局黨組召開專題工作會議，及時傳達州局文件，并結合實際制定了麻栗坡縣骨結合用無源金屬植入醫(yī)療器械產品專項整治行動方案，明確整治重點、目標和完成時限。并按照工作方案狠抓落實。

二、整治情況

（一）對經營企業(yè)的檢查。我縣轄區(qū)內尚無經營骨結合用無源金屬植入醫(yī)療器械產品的企業(yè)，根據方案要求，通過對全縣40家醫(yī)療器械經營企業(yè)進行檢查，沒有發(fā)現(xiàn)違法購進骨結合用無源金屬植入醫(yī)療器械產品等違法行為。

（二）對醫(yī)療機構的檢查。為規(guī)范醫(yī)療機構使用骨結合用無源金屬植入醫(yī)療器械產品的行為，確保患者用械安全，我們對本縣唯一開展骨科手術的單位縣醫(yī)院進行了檢查，檢查結果是，凡 是與其發(fā)生骨結合用無源金屬植入醫(yī)療器械產品供貨的企業(yè)，縣醫(yī)院都索取了供貨企業(yè)的合法資質證件并取得縣食藥監(jiān)局審查登記管理證明后，才與其發(fā)生業(yè)務往來。送貨方及貨到后先通過食藥監(jiān)、質監(jiān)等部門檢查合格后方投入使用，在使用中每次使用都有記錄。同時按照行動方案要求，我們結合醫(yī)療機構創(chuàng)建“規(guī)范藥房”工作，幫助縣醫(yī)院進一步完善了醫(yī)療器械質量管理制度和醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測報告制度等內容，明確了管理機構及相關人員。

通過專項整治，麻栗坡縣醫(yī)療器械市場秩序得到了明顯好轉，進一步增強了醫(yī)療器械經營、使用單位的守法意識和質量意識，有效杜絕了經營、使用行業(yè)管理工作“重藥輕械”的現(xiàn)象，切實加強了醫(yī)療器械的質量管理，保障了群眾用械安全、健康。

麻栗坡縣食品藥品監(jiān)督管理局

二00七年九月十三日

第二篇：無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則

無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則

一、前言

無源植入性醫(yī)療器械是由各種生物醫(yī)用材料加工而成的產品，且大多風險高、生產工藝復雜，涉及多學科領域。該類醫(yī)療器械在注冊時需要提供較多的技術支持性資料。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料的要求，指導申請人/制造商對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行準備，特制訂本指導原則。

本指導原則系對無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，除適用于一般意義上的無源植入性醫(yī)療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫(yī)療器械：一是接觸時間大于30天；二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導原則未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產品的具體要求，對于這些產品注冊申報資料的撰寫，還需參見相關的指導原則。申請人/制造商應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則系對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于無源植入性醫(yī)療器械產品的注冊申報。

三、基本要求

（一）境內無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料要求

在按照《境內第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械〔2005〕111號）對注冊申報資料形式要求的基礎上，建議申請人/制造商在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據有關要求，申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外，須同時提交兩份注冊產品標準，建議將該兩份注冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

1．技術報告

（1）國內外同類產品動態(tài)分析，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產品的國內外發(fā)展狀況。

（2）對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適于人體使用的相關研究資料。

（3）產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型號、規(guī)格、基本參數和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于制造商組織生產，并作為設計和選用產品的依據。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規(guī)范性，應在產品技術報告中明確產品分類及產品名稱，并提供分類依據及產品名稱確定依據。

（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產生不良反應。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣應是無源植入性醫(yī)療器械研究設計中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產品技術報告中提供有關技術資料，以便于管理部門全面掌握其對產品安全性進行評價的情況。具體包括：

① 產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；預期與人體最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產物的相關研究資料；

② 產品的所有組成材料（包括涂層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產醫(yī)療器械的支持性資料；若產品供貨狀態(tài)是保存在液體中，則提供保存液體的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

③ 產品性能、結構（相應圖示）與組成，應提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品型號、規(guī)格間的異同點；

④ 產品生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產品加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；

⑤ 對于使用前滅菌（消毒）的產品及可重復滅菌（消毒）的產品，應提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。

（5）產品有效期（貨架壽命）確定依據。產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時應提供產品有效期（包括產品性能穩(wěn)定性和無菌狀態(tài)持續(xù)性的保證期限）的驗證報告及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

（6）產品使用壽命的研究資料。

（7）制造商認為應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必需的其他資料。

2．風險分析報告

根據YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，制造商應對產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

3．注冊產品標準

（1）根據《醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上, 制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。

（2）注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據；

④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑤ 其他需要說明的內容。

（3）注冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸。

（4）對于重新注冊產品的注冊產品標準，若制造商在原注冊產品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。

有些重新注冊產品，雖然產品設計和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標準通過注冊產品標準的引用而成為注冊產品標準的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標準的更新，其注冊產品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

4．臨床試驗資料

（1）根據《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規(guī)療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數據。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。5．產品說明書

（1）根據《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產品說明書。

（2）產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。

6．質量跟蹤報告（適用于重新注冊產品）

（1）為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨床適用范圍/適應證詳述產品上市后臨床隨訪情況；詳述產品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

7．其他

醫(yī)療器械產品名稱應規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。沒有國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現(xiàn)產品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》中有關規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應保持一致。

（二）境外無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料要求

1．技術支持資料（適用于首次注冊產品）

為了對申請注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請人/制造商在無源植入性醫(yī)療器械產品首次申請注冊時提供產品境外上市批準時要求提交的技術支持資料（內容可參照境內產品注冊申報資料中產品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持資料應由境外產品制造商簽章。

2．注冊產品標準

（1）根據《醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上, 制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。

（2）注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據；

④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑤ 其他需要說明的內容。

（3）注冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸。

（4）對于重新注冊產品的注冊產品標準，若制造商在原注冊產品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。

有些重新注冊產品，雖然產品設計和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標準通過注冊產品標準的引用而成為注冊產品標準的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標準的更新，其注冊產品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

3．臨床試驗資料

（1）申請注冊的境外產品需在國內進行臨床試驗時，應當按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規(guī)療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數據。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。

4．產品說明書

（1）根據《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產品說明書。

（2）產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。

5．質量跟蹤報告（適用于重新注冊產品）

（1）為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨床適用范圍/適應證詳述產品上市后臨床隨訪情況；詳述產品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

6．其他

醫(yī)療器械產品名稱應規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。沒有國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現(xiàn)產品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》中有關規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應保持一致。

四、名詞解釋

植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械。

生物醫(yī)用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。

多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

第三篇：無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則

無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則（征求意見稿）

2007-12-14 09:00 概述

無源醫(yī)療器械產品實質上是經各種生物醫(yī)用材料加工而成的產品。從這個意義上講，無源植入性醫(yī)療器械就是指植入性生物醫(yī)用材料，材料質量的優(yōu)劣直接影響到產品的安全使用。

植入性醫(yī)療器械大多風險高、生產工藝復雜，而且涉及多學科領域。在注冊申報時需要提供較多的技術支持性資料，因此，根據當前實際工作情況，迫切需要對該類產品注冊申報資料進行規(guī)范。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料的要求，指導生產者對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行撰寫，特制訂本指導原則。

本指導原則涉及的是無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產品的具體要求，對于這些產品注冊申報資料的撰寫，還需要參見相關的指導原則。由于生物醫(yī)用材料的種類不同，預期用途不同，加工工藝的復雜程度不同，本指導原則有些內容可能并不完全適用，企業(yè)可根據產品的實際情況，對適用的部分給予采納，對不適用的部分給予合理說明。

本指導原則是在符合現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》、《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》等相關規(guī)章基礎上，根據無源植入性醫(yī)療器械的特點，對注冊申報資料中技術報告、風險分析報告、注冊產品標準、臨床試驗資料、產品說明書、產品質量跟蹤報告等技術文件的撰寫進行指導。隨著對無源植入性醫(yī)療器械產品認識的不斷深入，以及相關法規(guī)和標準的不斷完善，這些內容也將隨時調整。

二、境內無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料的撰寫

在按照?境內第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準?（國食藥監(jiān)械[2005]111號）對注冊申報資料形式要求撰寫注冊申報資料基礎上，建議在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄并在正文中編寫頁碼；建議將兩份注冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

（一）技術報告

1、國內外同類產品動態(tài)分析：包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便管理部門全面了解同類產品的國內外發(fā)展狀況。

2、對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體使用的相關研究資料。

3、產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型式、規(guī)格、基本參數和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于生產者組織生產，并作為設計和選用產品的依據。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規(guī)范性，需要在產品技術報告中提供產品分類及分類依據，產品名稱及其確定依據。

4、植入人體的各種生物醫(yī)用材料必須對人體無毒性，對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)不產生不良反應。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設計中首先考慮的重要問題。材料在生產加工中可能引起機體反應的因素主要有：

材料中殘留有毒性的低分子物質； 材料聚合過程中殘留的有毒性的、刺激性的單體；

材料及制品在滅菌過程中吸附的化學毒劑和高溫引發(fā)的裂解產物；

材料的酸堿度。

因此，建議生產者在注冊產品技術報告中提供有關技術資料，以供生產者對其產品的安全性進行全面評價。具體包括：

⑴產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；可接受的最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；注明是否為可降解材料，若是，則提供降解周期和降解產物的相關研究資料；

⑵明示產品的所有組成材料（包括涂層、染料、粘合劑等）公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量，商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產人用制品的證明資料。若產品供貨狀態(tài)是在保存液中，則提供保存液的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

⑶產品性能、結構（相應圖示）與組成，需提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品規(guī)格型號間的異同點；

⑷產品生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供保證產品安全有效的性能要求、性能指標及檢驗方法的確定依據，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本；

⑸使用前滅菌（消毒）的產品及可重復滅菌（消毒）的產品，需提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。

5、有效期確定依據：產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如：穩(wěn)定性試驗，其目的就是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時需要提供產品有效期的驗證報告（包括：涉及產品性能穩(wěn)定與無菌持續(xù)狀態(tài)的保證期限）及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

6、產品使用壽命的研究資料。

7、生產者認為應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必需的其它材料。

（二）風險分析報告

根據YY/T0316-2003《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，對產品原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

（三）注冊產品標準

1、根據《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產品標準應執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上,生產者應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應經過驗證。

2、注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關標準和資料；

⑶管理類別確定的依據；

⑷產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑸其它需要說明的內容。

3、注冊產品標準中，需明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸；

4、經修訂的注冊產品標準，生產者在申報產品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。具體包括：生產者在補充資料過程中提供了新版的注冊產品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產者在申報產品重新注冊時提供的注冊產品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產品標準，生產者需要同時提供相對于原注冊產品標準的修訂說明。

（四）臨床試驗資料

1、根據《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規(guī)療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗；

（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、規(guī)格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項；

注：臨床適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數據；

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。

（五）產品說明書

1、根據《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產品說明書；

2、產品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致；

3、產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產品技術報告中所述一致。

（六）產品質量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議生產者在質量跟蹤報告中提供已注冊各型號產品市場銷售情況，包括產品銷售量；

2、根據產品臨床適應癥，詳述產品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產者詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

⑴材料及材料供應商 ⑵加工工藝

⑶產品結構

⑷預期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產品技術性的變化，則生產者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。

三、境外無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料的撰寫

（一）技術支持文件

為了對申請注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請者提供產品境外上市批準時要求提交的技術支持文件（內容可參照境內產品注冊申報資料中產品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持文件需要由國外生產企業(yè)簽章。

（二）注冊產品標準

1、根據《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產品標準應執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上,生產者應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應經過驗證。

2、注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關標準和資料；

⑶管理類別確定的依據；

⑷產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑸其它需要說明的內容。

3、注冊產品標準中，需明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸；

4、經修訂的注冊產品標準，生產者在申報產品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。具體包括：生產者在補充資料過程中提供了新版的注冊產品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產者在申報產品重新注冊時提供的注冊產品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產品標準，生產者需要同時提供相對于原注冊產品標準的修訂說明。

（三）臨床試驗資料

1、在國內進行臨床試驗的境外申請注冊產品，根據《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規(guī)療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗；（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、規(guī)格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項；

注：臨床適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數據；

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。

（四）產品說明書

1、根據《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產品說明書；

2、產品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致；

3、產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產品技術報告中所述一致。

（五）產品質量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議生產者在質

量跟蹤報告中提供已注冊各型號產品市場銷售情況，包括產品銷售量；

2、根據產品臨床適應癥，詳述產品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產者詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

⑴材料及材料供應商

⑵加工工藝

⑶產品結構

⑷預期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產品技術性的變化，則生產者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。

四、名詞解釋

1、植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)是指任何通過外科手術達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔口中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）。

2、生物醫(yī)用材料或叫生物材料（biomaterials），是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。

3、多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

五、參考文獻

1、《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

2、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》

3、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》

4、《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）

5、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》

6、《境內第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械[2005]111號）

7、《生物醫(yī)用材料》

8、《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》

第四篇：無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則

無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則

2009-02-20 09:00

一、概述

無源醫(yī)療器械產品實質上是經各種生物醫(yī)用材料加工而成的產品。從這個意義上講，無源植入性醫(yī)療器械就是指植入性生物醫(yī)用材料，材料質量的優(yōu)劣直接影響到產品的安全使用。

植入性醫(yī)療器械大多風險高、生產工藝復雜，而且涉及多學科領域,在產品注冊時需要提供較多的技術支持性資料，因此，迫切需要對該類產品注冊申報資料進行規(guī)范。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料的要求，指導生產者對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行撰寫，特制訂本指導原則。

本指導原則除適用于一般意義上的無源植入性醫(yī)療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫(yī)療器械：a）接觸時間大于30天；b）由可吸收/可瀝濾材料制成。

本指導原則涉及的是無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產品的具體要求，對于這些產品注冊申報資料的撰寫，還需要參見相關的指導原則。由于生物醫(yī)用材料的種類不同，預期用途不同，加工工藝的復雜程度不同，本指導原則有些內容可能并不完全適用，企業(yè)可根據產品的實際情況，對適用的部分予以采納，對不適用的部分予以合理說明。

本指導原則是在符合現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》、《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）、《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》等相關規(guī)章基礎上，根據無源植入性醫(yī)療器械的特點，對注冊申報資料中技術報告、風險分析報告、注冊產品標準、臨床試驗資料、產品說明書、產品質量跟蹤報告等技術文件的撰寫進行指導。隨著對無源植入性醫(yī)療器械產品認識的不斷深入，以及相關法規(guī)和標準的不斷完善，這些內容也將隨時調整。

二、境內無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料的撰寫

在按照?境內第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準?（國食藥監(jiān)械[2005]111號）對注冊申報資料形式要求撰寫注冊申報資料基礎上，建議在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄并在正文中編寫頁碼；建議將兩份注冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

（一）技術報告

1、國內外同類產品動態(tài)分析：包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便管理部門全面了解同類產品的國內外發(fā)展狀況。

2、對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體使用的相關研究資料。

3、產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型式、規(guī)格、基本參數和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于生產者組織生產，并作為設計和選用產品的依據。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規(guī)范性，需要在產品技術報告中提供產品分類及分類依據，產品名稱及其確定依據。

4、植入人體的各種生物醫(yī)用材料必須對人體是安全的，對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)不產生不良反應。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設計中首先考慮的重要問題。建議生產者在注冊產品技術報告中提供有關技術資料，以供生產者對其產品的安全性進行全面評價。具體包括：

（1）產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；預期的最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；注明是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產物的相關研究資料；

（2）明示產品的所有組成材料（包括涂層、染料、粘合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產人用制品的支持性資料。若產品供貨狀態(tài)是在保存液中，則提供保存液的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

（3）產品性能、結構（相應圖示）與組成，需提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品規(guī)格型號間的異同點；

（4）產品生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產品加工過程的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；

（5）使用前滅菌（消毒）的產品及可重復滅菌（消毒）的產品，需提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。

5、有效期確定依據：產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如：穩(wěn)定性試驗，其目的就是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時需要提供產品有效期的驗證報告（包括：涉及產品性能穩(wěn)定與無菌持續(xù)狀態(tài)的保證期限）及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

6、產品使用壽命的研究資料。

7、生產者認為應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必 需的其它材料。

（二）風險分析報告

根據YY/T0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，對產品原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

（三）注冊產品標準

1、根據《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產品標準應執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上,生產者應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應該是已經經過驗證的。

2、注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：

（1）與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

（2）引用或參照的相關標準和資料；

（3）管理類別確定的依據；

（4）產品概述及主要技術條款確定的依據；

（5）其它需要說明的內容。

3、注冊產品標準中，需明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸；

4、經修訂的注冊產品標準，生產者在申報產品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。具體包括：生產者在補充資料過程中提供了新版的注冊產品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產者在申報產品重新注冊時提供的注冊產品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產品標準，生產者需要同時提供相對于原注冊產品標準的修訂說明。

（四）臨床試驗資料

1、根據《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規(guī)療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定1）需按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗；

（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、規(guī)格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應癥、禁忌癥與注意事項；

注：臨床適用范圍/適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的范圍/病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數據；

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。

（五）產品說明書

1、根據《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產品說明書；

2、產品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨床試驗報告保持一致；

3、產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產品技術報告中所述一致。

（六）產品質量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議生產者在質量跟蹤報告中提供已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量；如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；

2、根據產品臨床適用范圍/適應癥，詳述產品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產者詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

（1）材料及材料供應商

（2）加工工藝

（3）產品結構（4）預期用途

（5）包裝材料

（6）滅菌方式

若存在任何一種涉及產品技術性的變化，則生產者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。

三、境外無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料的撰寫

（一）技術支持文件（首次注冊）:為了對申請注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請者在首次申請注冊時提供產品境外上市批準時要求提交的技術支持文件（內容可參照境內產品注冊申報資料中產品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持文件需要由國外生產企業(yè)簽章。

（二）注冊產品標準

1、根據《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產品標準應執(zhí)行國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上,生產者應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應該是已經經過驗證的。

2、注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：

（1）與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

（2）引用或參照的相關標準和資料；

（3）管理類別確定的依據；

（4）產品概述及主要技術條款確定的依據；

（5）其它需要說明的內容。

3、注冊產品標準中，需明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸；

4、經修訂的注冊產品標準，生產者在申報產品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。具體包括：生產者在補充資料過程中提供了新版的注冊產品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產者在申報產品重新注冊時提供的注冊產品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產品標準，生產者需要同時提供相對于原注冊產品標準的修訂說明。

（三）臨床試驗資料

1、在國內進行臨床試驗的境外申請注冊產品，根據《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規(guī)療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗；

（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、規(guī)格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數，各病例的隨訪時間，試驗產品的臨床適用范圍/適應癥、禁忌癥與注意事項。

注：臨床適用范圍/適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的范圍/病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因。

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數據。

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。

（四）產品說明書

1、根據《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產品說明書。

2、產品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致。

3、產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產品技術報告中所述一致。

（五）產品質量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議生產者在質量跟蹤報告中提供已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量；如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況。

2、根據產品臨床適用范圍/適應癥，詳述產品上市后臨床隨訪情況。

3、詳述產品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況。

4、為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產者詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

（1）材料及材料供應商

（2）加工工藝

（3）產品結構

（4）預期用途

（5）包裝材料

（6）滅菌方式

若存在任何一種涉及產品技術性的變化，則生產者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。

四、名詞解釋

1、植入性醫(yī)療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔口中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）。

2、生物醫(yī)用材料或叫生物材料（biomaterials），是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。

3、多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

五、參考文獻

a)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

b)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》 c)《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》

d)《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）

e)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》

f)《境內第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械[2005]111號）

g)《生物醫(yī)用材料》

h)《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》

第五篇：無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則

附件 無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材 制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則 為了更好地推動和規(guī)范個性化增材制造醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展，指導申請人進行個性化增材制造醫(yī)療器械產品的注冊申報，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考，特制定本指導原則。

本指導原則是對無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械產品注冊申報資料的一般要求。申請人應當根據產品的特性確定本指導原則各項要求的適用性，并依據產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應當在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在對現(xiàn)行法規(guī)、標準體系，以及當前個性化增材制造醫(yī)療器械技術和管理科學認知水平下制定。隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及技術和監(jiān)管科學的不斷發(fā)展，監(jiān)管部門將對本指導原則的內容進行更新和修訂。

一、適用范圍 （一）本指導原則適用于可以實行注冊管理的個性化增材制造醫(yī)療器械，應當同時滿足以下要素：

1.適用于骨、關節(jié)、口腔硬組織無源植入性醫(yī)療器械；

2.個性化設計適用于特殊病損情況和/或適配特殊解剖結構；

3.全部或部分通過增材制造加工工藝實現(xiàn)。

（二）屬于“定制式醫(yī)療器械”的情形，應當按照《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》要求管理。

（三）屬于下列任何一項的，由于未涵蓋所有風險，僅可部分參考本指導原則的要求：

1.適用于除骨、關節(jié)、口腔硬組織外的其他醫(yī)療器械；

2.滿足“個性化設計”和/或“增材制造加工工藝”，但不滿足 “無源植入性”的醫(yī)療器械；

3.含有藥物成分、細胞、組織等生物活性物質的生物3D打 印等特殊設計的醫(yī)療器械。

二、技術審查要點 （一）產品名稱 應當符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）相關要求。

（二）產品結構與組成 描述產品各組成部分材料的化學成分及比例。如適用，應當明確產品化學名稱、牌號及符合標準。

描述產品結構組成、結構特征并論證結構、形態(tài)設計的合理性。提供圖示說明描述產品與人體接觸部位的界面結構和連接方式。

（三）型號規(guī)格 描述產品各型號的關鍵尺寸參數（范圍）和允差。明確型號規(guī)格的劃分原則。

（四）產品工作原理/作用機理 如適用，描述產品工作原理/作用機理。

（五）注冊單元劃分原則和實例 申報產品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關鍵性能指標、適用范圍不同的產品應當劃分為不同的注冊單元。其他情形可參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》和其他技術審查指導原則的相關要求。

（六）產品適用的相關標準 包括但不僅限于表1所列出的相關標準（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）。

表1 相關產品標準 標準編號 標準名稱 YY/T 0316-2016 《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》 ISO 17296-2:2015 Additive manufacturing--General principles--Part 2: Overview of process categories and feedstock ISO 17296-3:2014 Additive manufacturing--General principles--Part 3: Main characteristics and corresponding test methods ISO 17296-4:2014 Additive manufacturing--General principles--Part 4: Overview of data processing ASTM F2924-12 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion ASTM F3001-14 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI（Extra Low Interstitial）with Powder Bed Fusion ASTM F3091/F3091M-14 Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials ASTM F3049-14 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing--Coordinate systems and test methodologies ISO/ASTM 52915:2016 Specification for additive manufacturing file format（AMF）Version 1.2 ISO/ASTM 52901:2017 Additive manufacturing--General principles--Requirements for purchased AM parts ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing--General principles – Terminology（七）產品適用范圍/預期用途 描述產品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應癥和禁忌癥、預期使用環(huán)境。明確操作該產品應當具備的技能/知識/培訓。說明預期與申報產品配合使用的醫(yī)療器械的型號規(guī)格。

（八）產品風險分析資料 根據YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別產品的個性化設計、原材料采購、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關使用的危險（源）、功能失效、能量危險（源）（若涉及）、老化及存儲不當引起的危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被恰當地實施，并經過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當的方法獲得產品設計、制造、出廠后流通和臨床應用的相關信息。

風險管理報告應當包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料，至少應當包括產品安全特征清單、產品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

（九）產品的研究要求 至少應當包含如下內容：

1.材料表征 結合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產品材料的化學成分和組成、微觀結構、力學性能等，明確各項性能指標的符合標準。

2.產品結構和機械性能 表征產品的結構。例如采用體視學方法、Micro-CT等表征3D打印多孔結構，明確關鍵特征參數，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等。

根據醫(yī)療器械的材料屬性和預期用途，應當進行產品動靜態(tài)力學性能測試，如剛度、屈服強度、極限強度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。個性化增材制造產品可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產品相同的測試方法，可根據產品適用的相關指導原則、標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法。

應當使用等效模型進行機械試驗。等效模型應當與申報產品經過所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預期的結構和尺寸要求。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計算機模擬（如有限元分析）等方法。

3.生物相容性 申報產品的生物相容性評價應當按照GB/T 16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數據時，應當進行必要的生物相容性試驗。

4.清洗和滅菌 清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應當根據產品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應當采用破壞性試驗對其清洗方法進行驗證。考慮到增材制造工藝的復雜性，其多孔結構的清洗工藝驗證應當由注冊申請人完成。

對于經輻照滅菌的產品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。對于經環(huán)氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經濕熱滅菌的產品，需提供滅菌工藝參數及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標準。

對于非滅菌包裝的終產品，應當明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據，建議參考WS310.2-2016《醫(yī)院消毒供應中心 第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規(guī)范》。采用其他滅菌方法的應當提供方法合理性論證和工藝確認及過程控制報告。

5.產品有效期和包裝 申報產品應當參照現(xiàn)行有效的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）提供產品貨架有效期的驗證資料。貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據。老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等。若申請人提供其他醫(yī)療器械產品的貨架有效期驗證資料，則應當提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品應當分別提供驗證資料。

對于非滅菌產品，貨架有效期的確定應當建立在科學試驗的基礎上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，申請人在申報產品注冊時應當提供產品有效期的驗證報告及內包裝材料信息。

個性化醫(yī)療器械的有效期還應當滿足臨床交付時限的要求。

6.動物實驗 6.1實驗設計原則 如無法論證申報產品的關鍵性能指標（如理化性能、多孔結構特征等）、適用范圍與境內已上市產品具有一致性，可以使用適當的動物模型對產品性能進行臨床前評價。以觀察多孔結構產品骨整合效果為例，臨床前動物實驗的設計應當考慮如下幾個方面：

6.1.1動物模型的選擇：選擇的動物模型應當能代表該產品的適用范圍/適應癥、推薦使用的解剖部位、與內固定和/或外固定器械配合使用、產品特有的使用方法。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結果的影響。動物模型應當選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預期用途的近似原則。

6.1.2實驗分組：實驗設計應當進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性。可包括實驗組、同類產品對照組、假手術組。

6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內已上市同類產品作為同類產品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似。

6.1.4觀察期的選擇：應當根據產品預期用途（如骨整合情況）設置觀察時間點，通常需設置多個觀察時間點。

6.1.5觀察指標的選擇：根據實驗目的和產品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態(tài)學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況進行評價。

6.2實驗報告應當包含的項目和內容 6.2.1實驗目的 申請人根據產品的設計特征和預期適用范圍，確定實驗目的。對于多孔結構產品，證明增材制造多孔結構可與周圍骨形成骨整合。

6.2.2植入樣品 提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。

6.2.3實驗動物 提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數量。

6.2.4動物模型 提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。

6.2.5觀察時間點 以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。

6.2.6取樣與樣品制備 描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數量、取出植入物數量。說明采用的組織學切片制備技術，圖像分析軟件的名稱和版本號。

6.2.7實驗結果 包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學、組織學、組織形態(tài)學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況。

6.2.8結果評價 報告應當包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應的綜合評價及比較。

（十）產品技術要求 產品技術要求應當按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。同時結合產品具體適用的指導原則或者相關國家標準、行業(yè)標準以及產品特點，明確保證產品安全、有效、質量可控的各項性能指標和檢驗方法。如對于髖關節(jié)假體，應當同時參考《髖關節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第23號）和YY 0118的相關要求編寫產品技術要求。

產品技術要求中指標應當針對終產品制定，且性能指標不應當低于產品適用的強制性國家標準和/或強制性行業(yè)標準，檢驗方法應當優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應當注明相應標準的編號和年代號。

（十一）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則 同一注冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。原則上應當選擇等效模型產品進行注冊檢驗。

（十二）產品生產制造相關要求 1.個性化增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件 個性化增材制造醫(yī)療器械的生產和驗證過程，特別應當對設計軟件、打印設備、打印工藝、后處理工藝，以及原材料和產品的測試，以及清洗、包裝和滅菌等方面進行控制。

1.1個性化增材制造軟件、設備和材料 1.1.1軟件 論證患者影像數據采集、處理、傳輸、三維建模、性能預測（如力學分析）相關軟件的兼容性、容錯及可重復性、數據正確性和完整性，確保實現(xiàn)預期性能。應當明確所使用軟件名稱和版本號。需經過醫(yī)工交互平臺或介質進行數據傳遞時，應當對平臺、介質經過必要的驗證。

與個性化增材制造醫(yī)療器械產品的設計、生產相關的關鍵軟件，申請人應當定期對其有效性進行確認。當軟件需要更新及升級時，也必須進行再次確認。

1.1.2設備 建立完善的設備安全確認、操作確認、性能確認等制度，確保符合要求的設備在合格的環(huán)境中被正確的使用。定期對設備的控制程序進行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設備的控制程序更新或升級，應當及時確認。

1.1.3材料 明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的初始狀態(tài)，包括材料或化學信息（通用名稱、化學名稱、商品名稱、材料供應商等），以及材料參數和包含測試方法的材料分析證書，建立對其原材料化學成分的檢驗方法。原材料的化學成分與成品性能直接相關，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動性、松裝密度、氧含量等指標，應當符合適用的國際、國家和行業(yè)標準。

增材制造過程中，初始材料可能發(fā)生重大的物理和/或化學改變。因此，應當檢測打印前后材料物理和化學參數的變化，評估對于終產品的影響。對于部分可回收、再利用的打印原材料，應當明確打印環(huán)境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對材料的化學成分和物理性能（粉末流動性、粒徑等）的影響，論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，確定重復使用的次數以及新粉和舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用標準操作流程。

1.2打印工藝驗證 根據產品的性能要求和預期用途，明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關鍵參數，并論證合理性。同時，應當驗證設備的穩(wěn)定性。應當針對選用的增材制造工藝及工藝參數進行驗證，證明滿足預期性能。如工藝參數發(fā)生變化，應當論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數對產品或組件的影像，包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數量等。

1.3后處理方法以及驗證 后處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應當評估后處理工藝對材料和終產品的安全、有效性的影響。

1.4產品的測試 個性化增材制造醫(yī)療器械半成品和成品應當考慮下列測試：

1.4.1產品材料的化學成分和力學性能應當符合申報材料的相關標準，例如內部質量、顯微組織、力學強度、規(guī)定非比例延伸率等。

1.4.2產品表面質量、尺寸及精度。評價產品與提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。

1.4.3產品內部結構，例如仿生多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率等。

1.4.4產品的功能性評價，例如產品的靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動態(tài)軸向壓縮強度、動態(tài)軸向剪切強度、靜態(tài)扭轉最大扭矩、動態(tài)扭轉性能評價、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動態(tài)疲勞等，這些分析應當與產品預期使用部位和預期用途相適宜。

最差情況的選擇應當結合產品材料屬性測試和有限元模擬等生物力學分析。如必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉能力、抗側彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數。

1.4.5產品的生物相容性測試。

1.4.6產品的清洗及無菌檢測。

2.增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力確認 2.1個性化設計 本部分內容是在《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）設計與開發(fā)章節(jié)的基礎上，結合個性化增材制造醫(yī)療器械的特殊性制定，預期滿足用于注冊申報的個性化增材制造醫(yī)療器械設計開發(fā)的基本要求。

應當由臨床醫(yī)生、影像科醫(yī)生、工程師等多學科背景人員共同組建醫(yī)工交互團隊。參與醫(yī)工交互設計的人員，應當經過與其崗位要求相適應的培訓，具有相應理論知識和實際操作能力，并制定人員上崗前醫(yī)工交互能力確認的標準操作流程，明確相關人員在設計開發(fā)中的職責與權限。設計與開發(fā)環(huán)節(jié)的相關過程應當文件化。

2.1.1設計開發(fā)的輸入 醫(yī)工交互設計人員共同完成產品設計，簽字確認個性化增材制造產品設計所需的設計要求清單，包括患者影像數據、手術方案、個性化增材制造產品要求（材料、結構、尺寸、包裝及交付方式等）、配套使用的器械要求等滿足產品預期用途的相關參數和要求。

患者影像數據應當包括滿足臨床需求的關鍵參數，記錄所使用軟件名稱和版本號，采取明確措施減少CT和MRI檢查中含金屬假體的偽影，并明確可追溯性。采集患者影像數據時，要確保信息安全、完整，并采取可靠措施保護患者隱私。上述內容由影像科醫(yī)生簽字確認。

2.1.2設計開發(fā)驗證和確認 針對個性化增材制造醫(yī)療器械的數字化模型和制造加工品進行設計開發(fā)的驗證和確認。可以采用一種或多種方法驗證產品對解剖匹配性、生物力學性能等設計開發(fā)輸入和預期用途的滿足性。方法可以包括計算機模擬分析、實驗室檢測、臨床評估等。

當患者的數據在原驗證模型參數范圍之內，可以采取有限元分析等評價方法評估其風險。如果患者的解剖和病變范圍超過原設計要求，應當重新進行評估和驗證。對于超出已批準注冊范圍的特征結構及參數應當另行注冊申報。

設計驗證和確認內容應當形成《個性化增材制造產品設計方案》，至少包含設計流程圖、材料要求、結構特征、包裝方式、交付方式和時間、產品技術要求等內容及記錄。醫(yī)工交互團隊共同確認并簽字。

2.1.3設計開發(fā)的更改 在個性化增材制造產品的設計或生產過程中，應當充分考慮患者病情變化等因素導致設計不滿足輸入的情況。如果進行設計更改，應當提供充分的理由，再次由醫(yī)工交互團隊簽字確認。

2.2產品的交付 當個性化醫(yī)療器械產品制造完成后，在交付給臨床醫(yī)生時應當簽字確認并存檔。存檔內容包括個性化醫(yī)療器械的數字化模型、產品編號、患者標識等。

2.3產品的使用 從事個性化增材制造醫(yī)療器械產品的申請人與醫(yī)療機構應當制定相應的制度，并共同遵守：

2.3.1使用個性化醫(yī)療器械開展手術的醫(yī)療機構應當具有相應資質，必須在衛(wèi)生主管部門認定的具有專業(yè)技術資格的醫(yī)療機構使用。臨床醫(yī)生至少應當具有從業(yè)經驗，并經過必要的培訓。

2.3.2個性化醫(yī)療器械僅用于需要使用個性化醫(yī)療器械的患者，患者或者其監(jiān)護人應當簽署知情同意書。申請人及醫(yī)療機構有權獲得患者相應的數據信息，同時須保證相關信息安全。

2.3.3個性化醫(yī)療器械是基于患者的影像數據進行研制，臨床醫(yī)生應當保證患者全部原始數據的真實性、準確性和可用性。

2.3.4臨床醫(yī)生應當參與整體方案的設計，并對最終產品、配套手術工具及相關手術方案進行確認。

2.3.5未使用的個性化醫(yī)療器械由申請人負責收回，不得再用于臨床。

2.3.6申請人和醫(yī)療機構應當按照《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》有關規(guī)定開展個性化醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作。

在產品全生命周期中，申請人還應當完成以下內容：

2.3.7申請人應當建立數據庫，用于保存病患的數據信息，并由專人負責維護保管。除非得到患者及醫(yī)療機構的許可，申請人不得將數據提供給其他機構或個人。

2.3.8申請人應當建立控制程序，定期收集、評估個性化醫(yī)療器械臨床使用效果，用于改進產品性能和降低產品風險。應當建立個性化醫(yī)療器械的使用報告制度、信息追溯制度、再評價制度和終止產品應用制度。

2.3.9評價嚴重不良事件可以采用按照個性化醫(yī)療器械生產工藝文件，在同等生產加工條件下生產的個性化醫(yī)療器械樣品。申請人應當保存每個個性化醫(yī)療器械的設計生產資料，確保每個個性化增材制造產品的重現(xiàn)性。

（十三）產品的臨床評價要求 個性化增材制造醫(yī)療器械臨床評價的目標是為了獲得安全性和有效性數據，評價個性化增材制造醫(yī)療器械在治療特殊病例和特殊解剖部位疾患的作用。如通過臨床試驗評價產品安全性和有效性，臨床試驗應當符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）的相應要求，臨床試驗機構應當按要求在國家藥品監(jiān)督管理局備案。

1.無可替代產品情形 病源有限或標準化產品不適宜作為對照的，可以開展不少于10例的觀察研究，每個臨床機構應當開展不少于5例研究。可以和申請人以往的歷史數據進行綜合分析，符合本指導原則要求的可以納入統(tǒng)計。屬于臨床急需或罕見病情況的可以依據相關規(guī)定進行試驗。

應當注意對個性化增材制造產品特定安全性和有效性指標進行觀察。例如個性化醫(yī)療器械使用過程中發(fā)生的不良事件、使用過程中臨床醫(yī)生操作性能、植入假體的初始穩(wěn)定性、患者的功能恢復及生存質量的早期改善等。

根據疾病類型和臨床獲益確定研究終點，研究終點為至少3個月，但該臨床病例應當給予持續(xù)跟蹤，直至臨床轉歸的穩(wěn)定狀態(tài)。

2.需要進行同類對照產品情形 如可設立陽性對照，則應當參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進行非劣效性臨床試驗。

2.1入選、排除標準 對于需要進行臨床試驗的個性化增材制造醫(yī)療器械，其受試者應當嚴格遵從患者獲益的前提，從需要進行個性化醫(yī)療器械治療的患者人群中選出。申請人及臨床試驗機構應當根據申報產品的設計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。

2.2受試者退出標準及退出受試者的處理 2.2.1退出標準 ①受試者撤回知情同意書；

②嚴重違反驗證方案；

③研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床驗證者；

④在臨床驗證期間妊娠的婦女；

⑤受試者死亡；

⑥受試者失訪；

⑦申辦者要求終止驗證。

2.2.2退出受試者的處理 ①最后一次生命體征記錄、術后情況和局部體征檢查資料、影像學檢查資料，記錄合并用藥和不良事件等；

②將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

③對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。

④《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》規(guī)定的其他相關要求。

2.3個性化醫(yī)療器械植入手術操作執(zhí)行要求 為降低手術植入環(huán)節(jié)的風險，應當針對不同部位的個性化醫(yī)療器械應用，建立手術操作的文本及圖示規(guī)范指導實施。根據需要選擇計算機導航和輔助導板進行精確手術，以確保個性化醫(yī)療器械的精準安裝。

2.4臨床試驗持續(xù)時間與窗口期 臨床試驗的持續(xù)時間取決于安全性和有效性數據的獲取，針對個性化3D打印器械的孔隙結構利于骨長入形成遠期穩(wěn)定的特點，臨床試驗可重點考量器械的初始穩(wěn)定性，臨床試驗持續(xù)時間至少3個月。隨訪內容包括患者主訴、體格檢查、影像評價、功能評估等。

2.5臨床試驗評價指標及判定標準 對于需進行臨床試驗的個性化醫(yī)療器械，根據植入部位不同，參考現(xiàn)有常規(guī)產品或根據病變部位特點設立主要評價指標和次要評價指標，并明確評估方法。主要評價指標是與試驗目的有本質聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標。次要評價指標是與試驗目的相關的輔助性指標。

2.6對照產品的選擇 對開展臨床試驗的個性化醫(yī)療器械，對照產品應當盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應癥的療效已被證實并得到公認的等效產品。對照產品的材料、設計、適應癥與試驗產品具有可比性，應當提供對照產品的選擇依據。

2.7統(tǒng)計分析方法 應當明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。數據分析時應當考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏移數據的處理必須有科學依據和詳細說明。

臨床試驗的數據分析應當基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應當明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應當在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標的分析應當同時在全分析集和符合方案集上進行，安全性指標的分析應當基于安全集。

臨床試驗數據的分析應當采用國內外公認的經典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應當明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應當有依據。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。

對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與驗證產品的關系將列表描述。

申請人應當提供基于所有臨床試驗數據的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據此報告撰寫臨床試驗總結報告。

3.個性化醫(yī)療器械根據其內在規(guī)律，可以采用臨床評價、動物實驗和功能試驗等方法，進行綜合風險評估。臨床評價可以依據風險要素進行設定，評估對風險要素的控制程度。

（十四）產品的不良事件歷史記錄 應當按要求收集、記錄、提交產品相關的不良事件歷史記錄。

（十五）產品說明書和標簽要求 產品說明書、標簽和包裝標識應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求，還應當符合相關國家標準、行業(yè)標準的要求，例如YY/T 0466.1—2016《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。

除已批準信息外，說明書和標簽中應當明確產品為個性化醫(yī)療器械，補充患者特征標識、臨床醫(yī)生書面確認產品設計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。

三、審查關注點 應用本指導原則進行技術審評時，除審查用于骨、關節(jié)和口腔硬組織的無源植入性醫(yī)療器械產品的安全性和有效性外，還重點關注實現(xiàn)個性化產品設計、完成增材制造加工的能力和質量。

四、編寫單位 本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。