第一篇：關于印發無源植入性和動物源性醫療器械注冊申報資料指導原則的通知（范文模版）

關于印發無源植入性和動物源性醫療器械注冊申報資料指導原

則的通知

食藥監辦械函[2009]519號

各有關單位：

為加強對醫療器械注冊工作的監督和指導，全面提高注冊工作水平和審查質量，國家局組織制定了無源植入性和動物源性醫療器械注冊申報資料指導原則。現印發給你們，供醫療器械注冊相關機構和人員參考。

國家食品藥品監督管理局辦公室

二○○九年十二月三十日

無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則

一、前言

無源植入性醫療器械是由各種生物醫用材料加工而成的產品，且大多風險高、生產工藝復雜，涉及多學科領域。該類醫療器械在注冊時需要提供較多的技術支持性資料。為了進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的要求，指導申請人/制造商對該類醫療器械的注冊申報資料進行準備，特制訂本指導原則。

本指導原則系對無源植入性醫療器械的一般要求，除適用于一般意義上的無源植入性醫療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫療器械：一是接觸時間大于30天；二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導原則未涉及動物源性醫療器械、含藥醫療器械等產品的具體要求，對于這些產品注冊申報資料的撰寫，還需參見相關的指導原則。申請人/制造商應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則系對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于無源植入性醫療器械產品的注冊申報。

三、基本要求

（一）境內無源植入性醫療器械產品注冊申報資料要求

在按照《境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監械〔2005〕111號）對注冊申報資料形式要求的基礎上，建議申請人/制造商在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據有關要求，申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外，須同時提交兩份注冊產品標準，建議將該兩份注冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

1．技術報告

（1）國內外同類產品動態分析，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產品的國內外發展狀況。

（2）對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適于人體使用的相關研究資料。

（3）產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型號、規格、基本參數和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于制造商組織生產，并作為設計和選用產品的依據。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規范性，應在產品技術報告中明確產品分類及產品名稱，并提供分類依據及產品名稱確定依據。

（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統產生不良反應。因此，材料生物相容性的優劣應是無源植入性醫療器械研究設計中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產品技術報告中提供有關技術資料，以便于管理部門全面掌握其對產品安全性進行評價的情況。具體包括：

① 產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；預期與人體最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產物的相關研究資料；

② 產品的所有組成材料（包括涂層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產醫療器械的支持性資料；若產品供貨狀態是保存在液體中，則提供保存液體的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

③ 產品性能、結構（相應圖示）與組成，應提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品型號、規格間的異同點；

④ 產品生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產品加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；

⑤ 對于使用前滅菌（消毒）的產品及可重復滅菌（消毒）的產品，應提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。

（5）產品有效期（貨架壽命）確定依據。產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時應提供產品有效期（包括產品性能穩定性和無菌狀態持續性的保證期限）的驗證報告及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

（6）產品使用壽命的研究資料。

（7）制造商認為應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必需的其他資料。

2．風險分析報告

根據YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，制造商應對產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。3．注冊產品標準

（1）根據《醫療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上, 制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。

（2）注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據；

④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑤ 其他需要說明的內容。

（3）注冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸。

（4）對于重新注冊產品的注冊產品標準，若制造商在原注冊產品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。

有些重新注冊產品，雖然產品設計和適用范圍均未發生改變，但由于國家/行業標準通過注冊產品標準的引用而成為注冊產品標準的組成部分，隨著這些國家/行業標準的更新，其注冊產品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

4．臨床試驗資料

（1）根據《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。

5．產品說明書

（1）根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書。

（2）產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。

6．質量跟蹤報告（適用于重新注冊產品）

（1）為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨床適用范圍/適應證詳述產品上市后臨床隨訪情況；詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

7．其他

醫療器械產品名稱應規范。通用名稱可以已發布的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。沒有國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現產品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》中有關規定。通用名稱、商品名稱、型號、規格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規格之處均應保持一致。

（二）境外無源植入性醫療器械產品注冊申報資料要求

1．技術支持資料（適用于首次注冊產品）

為了對申請注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請人/制造商在無源植入性醫療器械產品首次申請注冊時提供產品境外上市批準時要求提交的技術支持資料（內容可參照境內產品注冊申報資料中產品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持資料應由境外產品制造商簽章。

2．注冊產品標準

（1）根據《醫療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上, 制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。

（2）注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據；

④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑤ 其他需要說明的內容。

（3）注冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸。

（4）對于重新注冊產品的注冊產品標準，若制造商在原注冊產品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。

有些重新注冊產品，雖然產品設計和適用范圍均未發生改變，但由于國家/行業標準通過注冊產品標準的引用而成為注冊產品標準的組成部分，隨著這些國家/行業標準的更新，其注冊產品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

3．臨床試驗資料

（1）申請注冊的境外產品需在國內進行臨床試驗時，應當按照《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。

4．產品說明書

（1）根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書。

（2）產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。

5．質量跟蹤報告（適用于重新注冊產品）

（1）為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨床適用范圍/適應證詳述產品上市后臨床隨訪情況；詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

6．其他

醫療器械產品名稱應規范。通用名稱可以已發布的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。沒有國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現產品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》中有關規定。通用名稱、商品名稱、型號、規格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規格之處均應保持一致。

四、名詞解釋

植入性醫療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫療器械。

生物醫用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。

多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

五、參考文獻

1．《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第276號），2000.1.2．《醫療器械注冊管理辦法》（局令第16號），2004.8.9

3．《醫療器械臨床試驗規定》（局令第5號），2004.1.17

4．《醫療器械標準管理辦法（試行）》（局令第31號），2002.1.4

5．《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》（局令第10號），2004.7.8

6．《境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監械〔2005〕111號）

7．俞耀庭主編，《生物醫用材料》，天津大學出版社，2000.12

8．李玉寶主編，《生物醫學材料》，化學工業出版社，2003.8

9．《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》（國食藥監注〔2005〕106號），2005.3

第二篇：無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則

無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則

一、前言

無源植入性醫療器械是由各種生物醫用材料加工而成的產品，且大多風險高、生產工藝復雜，涉及多學科領域。該類醫療器械在注冊時需要提供較多的技術支持性資料。為了進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的要求，指導申請人/制造商對該類醫療器械的注冊申報資料進行準備，特制訂本指導原則。

本指導原則系對無源植入性醫療器械的一般要求，除適用于一般意義上的無源植入性醫療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫療器械：一是接觸時間大于30天；二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導原則未涉及動物源性醫療器械、含藥醫療器械等產品的具體要求，對于這些產品注冊申報資料的撰寫，還需參見相關的指導原則。申請人/制造商應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則系對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于無源植入性醫療器械產品的注冊申報。

三、基本要求

（一）境內無源植入性醫療器械產品注冊申報資料要求

在按照《境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監械〔2005〕111號）對注冊申報資料形式要求的基礎上，建議申請人/制造商在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據有關要求，申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外，須同時提交兩份注冊產品標準，建議將該兩份注冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

1．技術報告

（1）國內外同類產品動態分析，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產品的國內外發展狀況。

（2）對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適于人體使用的相關研究資料。

（3）產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型號、規格、基本參數和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于制造商組織生產，并作為設計和選用產品的依據。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規范性，應在產品技術報告中明確產品分類及產品名稱，并提供分類依據及產品名稱確定依據。

（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統產生不良反應。因此，材料生物相容性的優劣應是無源植入性醫療器械研究設計中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產品技術報告中提供有關技術資料，以便于管理部門全面掌握其對產品安全性進行評價的情況。具體包括：

① 產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；預期與人體最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產物的相關研究資料；

② 產品的所有組成材料（包括涂層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產醫療器械的支持性資料；若產品供貨狀態是保存在液體中，則提供保存液體的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

③ 產品性能、結構（相應圖示）與組成，應提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品型號、規格間的異同點；

④ 產品生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產品加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；

⑤ 對于使用前滅菌（消毒）的產品及可重復滅菌（消毒）的產品，應提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。

（5）產品有效期（貨架壽命）確定依據。產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時應提供產品有效期（包括產品性能穩定性和無菌狀態持續性的保證期限）的驗證報告及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

（6）產品使用壽命的研究資料。

（7）制造商認為應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必需的其他資料。

2．風險分析報告

根據YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，制造商應對產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

3．注冊產品標準

（1）根據《醫療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上, 制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。

（2）注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據；

④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑤ 其他需要說明的內容。

（3）注冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸。

（4）對于重新注冊產品的注冊產品標準，若制造商在原注冊產品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。

有些重新注冊產品，雖然產品設計和適用范圍均未發生改變，但由于國家/行業標準通過注冊產品標準的引用而成為注冊產品標準的組成部分，隨著這些國家/行業標準的更新，其注冊產品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

4．臨床試驗資料

（1）根據《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。5．產品說明書

（1）根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書。

（2）產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。

6．質量跟蹤報告（適用于重新注冊產品）

（1）為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨床適用范圍/適應證詳述產品上市后臨床隨訪情況；詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

7．其他

醫療器械產品名稱應規范。通用名稱可以已發布的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。沒有國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現產品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》中有關規定。通用名稱、商品名稱、型號、規格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規格之處均應保持一致。

（二）境外無源植入性醫療器械產品注冊申報資料要求

1．技術支持資料（適用于首次注冊產品）

為了對申請注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請人/制造商在無源植入性醫療器械產品首次申請注冊時提供產品境外上市批準時要求提交的技術支持資料（內容可參照境內產品注冊申報資料中產品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持資料應由境外產品制造商簽章。

2．注冊產品標準

（1）根據《醫療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上, 制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。

（2）注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據；

④ 產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑤ 其他需要說明的內容。

（3）注冊產品標準中，應明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸。

（4）對于重新注冊產品的注冊產品標準，若制造商在原注冊產品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。

有些重新注冊產品，雖然產品設計和適用范圍均未發生改變，但由于國家/行業標準通過注冊產品標準的引用而成為注冊產品標準的組成部分，隨著這些國家/行業標準的更新，其注冊產品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產品標準的內容進行了修訂并提供了新版的注冊產品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

3．臨床試驗資料

（1）申請注冊的境外產品需在國內進行臨床試驗時，應當按照《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、型號、規格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。

4．產品說明書

（1）根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書。

（2）產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產品技術報告所述一致。

5．質量跟蹤報告（適用于重新注冊產品）

（1）為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議制造商在質量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產品市場銷售情況，包括產品銷售量，如果產品型號間差異較大時,應提供不同型號產品銷售情況；根據產品臨床適用范圍/適應證詳述產品上市后臨床隨訪情況；詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

6．其他

醫療器械產品名稱應規范。通用名稱可以已發布的國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。沒有國家標準、行業標準以及《醫療器械產品分類目錄》中無相應產品名稱的產品，其命名應以體現產品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》中有關規定。通用名稱、商品名稱、型號、規格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產品名稱、商品名稱、型號、規格之處均應保持一致。

四、名詞解釋

植入性醫療器械(Implantable Medical Device)：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫療器械。

生物醫用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。

多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

第三篇：無源植入性醫療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則

無源植入性醫療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則（征求意見稿）

2007-12-14 09:00 概述

無源醫療器械產品實質上是經各種生物醫用材料加工而成的產品。從這個意義上講，無源植入性醫療器械就是指植入性生物醫用材料，材料質量的優劣直接影響到產品的安全使用。

植入性醫療器械大多風險高、生產工藝復雜，而且涉及多學科領域。在注冊申報時需要提供較多的技術支持性資料，因此，根據當前實際工作情況，迫切需要對該類產品注冊申報資料進行規范。為了進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的要求，指導生產者對該類醫療器械的注冊申報資料進行撰寫，特制訂本指導原則。

本指導原則涉及的是無源植入性醫療器械的一般要求，未涉及動物源性醫療器械、含藥醫療器械等產品的具體要求，對于這些產品注冊申報資料的撰寫，還需要參見相關的指導原則。由于生物醫用材料的種類不同，預期用途不同，加工工藝的復雜程度不同，本指導原則有些內容可能并不完全適用，企業可根據產品的實際情況，對適用的部分給予采納，對不適用的部分給予合理說明。

本指導原則是在符合現行《醫療器械監督管理條例》、《醫療器械注冊管理辦法》、《醫療器械臨床試驗規定》、《醫療器械標準管理辦法》（試行）、《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》等相關規章基礎上，根據無源植入性醫療器械的特點，對注冊申報資料中技術報告、風險分析報告、注冊產品標準、臨床試驗資料、產品說明書、產品質量跟蹤報告等技術文件的撰寫進行指導。隨著對無源植入性醫療器械產品認識的不斷深入，以及相關法規和標準的不斷完善，這些內容也將隨時調整。

二、境內無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的撰寫

在按照?境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準?（國食藥監械[2005]111號）對注冊申報資料形式要求撰寫注冊申報資料基礎上，建議在產品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄并在正文中編寫頁碼；建議將兩份注冊產品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

（一）技術報告

1、國內外同類產品動態分析：包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便管理部門全面了解同類產品的國內外發展狀況。

2、對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體使用的相關研究資料。

3、產品分類與產品命名是生產者對產品的品種、型式、規格、基本參數和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于生產者組織生產，并作為設計和選用產品的依據。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產品分類和產品命名的科學性與規范性，需要在產品技術報告中提供產品分類及分類依據，產品名稱及其確定依據。

4、植入人體的各種生物醫用材料必須對人體無毒性，對人體組織、血液、免疫等系統不產生不良反應。因此，材料生物相容性的優劣是生物醫用材料研究設計中首先考慮的重要問題。材料在生產加工中可能引起機體反應的因素主要有：

材料中殘留有毒性的低分子物質； 材料聚合過程中殘留的有毒性的、刺激性的單體；

材料及制品在滅菌過程中吸附的化學毒劑和高溫引發的裂解產物；

材料的酸堿度。

因此，建議生產者在注冊產品技術報告中提供有關技術資料，以供生產者對其產品的安全性進行全面評價。具體包括：

⑴產品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產品的積累時間）；可接受的最長接觸時間的確定依據及相關研究資料；注明是否為可降解材料，若是，則提供降解周期和降解產物的相關研究資料；

⑵明示產品的所有組成材料（包括涂層、染料、粘合劑等）公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量，商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產人用制品的證明資料。若產品供貨狀態是在保存液中，則提供保存液的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

⑶產品性能、結構（相應圖示）與組成，需提供產品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產品規格型號間的異同點；

⑷產品生產加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供保證產品安全有效的性能要求、性能指標及檢驗方法的確定依據，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本；

⑸使用前滅菌（消毒）的產品及可重復滅菌（消毒）的產品，需提供產品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據。

5、有效期確定依據：產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如：穩定性試驗，其目的就是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時需要提供產品有效期的驗證報告（包括：涉及產品性能穩定與無菌持續狀態的保證期限）及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

6、產品使用壽命的研究資料。

7、生產者認為應在技術報告中提交的證明產品安全有效所必需的其它材料。

（二）風險分析報告

根據YY/T0316-2003《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，對產品原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節,從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

（三）注冊產品標準

1、根據《醫療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產品標準應執行國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上,生產者應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應經過驗證。

2、注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關標準和資料；

⑶管理類別確定的依據；

⑷產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑸其它需要說明的內容。

3、注冊產品標準中，需明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸；

4、經修訂的注冊產品標準，生產者在申報產品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。具體包括：生產者在補充資料過程中提供了新版的注冊產品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產者在申報產品重新注冊時提供的注冊產品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產品標準，生產者需要同時提供相對于原注冊產品標準的修訂說明。

（四）臨床試驗資料

1、根據《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗；

（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、規格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項；

注：臨床適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統計學意義結論的病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統計，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據；

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。

（五）產品說明書

1、根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書；

2、產品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致；

3、產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產品技術報告中所述一致。

（六）產品質量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議生產者在質量跟蹤報告中提供已注冊各型號產品市場銷售情況，包括產品銷售量；

2、根據產品臨床適應癥，詳述產品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產者詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

⑴材料及材料供應商 ⑵加工工藝

⑶產品結構

⑷預期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產品技術性的變化，則生產者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。

三、境外無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的撰寫

（一）技術支持文件

為了對申請注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據技術審評的需要，建議申請者提供產品境外上市批準時要求提交的技術支持文件（內容可參照境內產品注冊申報資料中產品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持文件需要由國外生產企業簽章。

（二）注冊產品標準

1、根據《醫療器械標準管理辦法》（試行）的要求，注冊產品標準應執行國家標準、行業標準和有關法律、法規的要求。在此基礎上,生產者應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應經過驗證。

2、注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。編制說明包括下列內容：

⑴與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

⑵引用或參照的相關標準和資料；

⑶管理類別確定的依據；

⑷產品概述及主要技術條款確定的依據；

⑸其它需要說明的內容。

3、注冊產品標準中，需明示產品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明示材料牌號，給予產品相應結構圖示、詳細的規格尺寸；

4、經修訂的注冊產品標準，生產者在申報產品注冊時，需要同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內容及修訂依據。具體包括：生產者在補充資料過程中提供了新版的注冊產品標準，則需要同時提供說明新舊標準變更對比情況的文件；生產者在申報產品重新注冊時提供的注冊產品標準，如果不同于原注冊申報時的注冊產品標準，生產者需要同時提供相對于原注冊產品標準的修訂說明。

（三）臨床試驗資料

1、在國內進行臨床試驗的境外申請注冊產品，根據《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供臨床試驗資料；

2、臨床試驗方案

（1）療效評價指標在臨床試驗方案中需明確，且需采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，需采用臨床常規療效評價標準；

（2）臨床試驗方案中對試驗樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類型（優效、非劣效、等效）確定并符合統計學要求，并應采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）；

（3）為了保證得到科學、有效的療效評價，需要設置合理對照；

（4）為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數據及歷史數據作為對照；

（5）試驗組和對照組需采用統一的入選標準和排除標準。如為多中心臨床試驗，應按統一的方案進行試驗；（6）試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

3、臨床試驗報告

（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內容：試驗產品的產品名稱、規格型號及所對應的試驗病種和各個病種的病例數；各病例的隨訪時間；試驗產品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項；

注：臨床適應癥僅限于進行了試驗并得出具有統計學意義結論的病種。

（2）臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統計，失訪病例需明確失訪原因；

（3）臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統計過程中所涉及到的原始數據；

（4）臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發生的時間、發生的原因、結果及與試驗用器械的關系。對于所采取的措施需予以明確。

（四）產品說明書

1、根據《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求提供產品說明書；

2、產品臨床適用范圍，包括適應癥、禁忌癥、注意事項與臨 床試驗報告保持一致；

3、產品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等與產品技術報告中所述一致。

（五）產品質量跟蹤報告（重新注冊）

1、為全面了解已注冊產品臨床使用情況，建議生產者在質

量跟蹤報告中提供已注冊各型號產品市場銷售情況，包括產品銷售量；

2、根據產品臨床適應癥，詳述產品上市后臨床隨訪情況；

3、詳述產品上市后所有不良事件、投訴發生情況，對不良事 件、投訴原因分析與處理情況；

4、為了對重新注冊產品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議生產者詳細說明此次申請重新注冊產品與原注冊產品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

⑴材料及材料供應商

⑵加工工藝

⑶產品結構

⑷預期用途

⑸包裝材料

⑹滅菌方式

若存在任何一種涉及產品技術性的變化，則生產者需要提交該變化是否會帶來新的臨床風險的詳細論證資料。

四、名詞解釋

1、植入性醫療器械(Implantable Medical Device)是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔口中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術后置留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出（注：該定義不適用于有源植入性醫療器械）。

2、生物醫用材料或叫生物材料（biomaterials），是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產生不良反應的材料。

3、多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

五、參考文獻

1、《醫療器械監督管理條例》

2、《醫療器械注冊管理辦法》

3、《醫療器械臨床試驗規定》

4、《醫療器械標準管理辦法》（試行）

5、《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》

6、《境內第三類、境外醫療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監械[2005]111號）

7、《生物醫用材料》

8、《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》

第四篇：動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則

動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則

一、前言

本指導原則旨在指導申請者/制造商對動物源性醫療器械的注冊申報資料進行準備。某些醫療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風險。因此，對于動物源性醫療器械安全性的評價，需要考慮比常規醫療器械更多方面的內容。如果申請者/制造商在準備醫療器械注冊申報資料時有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學地評價醫療器械產品的風險受益比，進而提高產品注冊申報的效率。

本指導原則是在注冊申報資料中有關的技術性文件（技術報告、風險分析報告、注冊產品標準及產品說明書）滿足一般性要求的基礎上，針對動物源性醫療器械產品的特點提出的需特別關注和增加論述的內容要求。對于其他注冊申報資料的要求，申請者/制造商應按照《醫療器械注冊管理辦法》的相關要求并參照《醫療器械臨床試驗規定》、《醫療器械標準管理辦法(試行)》、《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》、《關于含有牛、羊源性材料醫療器械注冊有關事宜的公告》（國食藥監械［2006］407號）、《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》等其他相關法規文件的要求。申請人/制造商應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人/制造商還應當依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的

或取材于動物組織的醫療器械產品（體外診斷用醫療器械除 外）的注冊申報。本指導原則同樣適用于采用動物組織衍生 物或由動物體自然獲取物質（例如：牛奶、羊毛等）制成的 醫療器械產品注冊申報。

三、基本要求

（一）動物源性醫療器械產品注冊申報資料要求

1．境內動物源性醫療器械產品注冊申報資料在滿足一般性要求的基礎上，還應增加下述內容：

（1）技術報告

對于動物源性醫療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險方面有關的技術內容。

鑒于不同種類和不同數量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫療器械的風險起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風險的高低。

對于感染病毒和傳染性病原體的風險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風險降至最低。為確保風險的可控性，企業需建立起一套追溯體系，以便在發現不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的再次發生。此外，定點飼養、定點采購、定點屠殺，以及根據國家相關規定進行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風險的必要手段。

對于動物源性材料帶來的免疫原性風險的降低，一般采用在生產工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質變性等物理的和/或化學的處理步驟，生產企業需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價的，生產企業需充分評估其對產品的不利影響，以保證產品最終能夠安全有效地使用。因此，產品技術報告至少應增加以下內容：

① 動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述；

② 對于常規定點飼養的動物種類，提供與動物定點飼養單位簽訂的長期供貨協議及飼養單位的資質證明；如果涉及中間商，應提供所有中間商的有關供貨協議及資質證明；

③ 對于常規定點屠宰的動物種類，提供制造商與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

④ 對所執行的檢疫標準的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫衛生合格證等；

⑤ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應包括：該產品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；

注：這里提到的批是指在同一環境中飼養、檢疫、屠宰或加工的一組動物。

⑥ 對生產過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數據或相關資料（具體內容可參見本章第（二）節）；

⑦ 對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數據或相關資料。

（2）風險分析報告

對于動物源性醫療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘余風險的分析。

鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風險，申請者/制造商需具體說明在所申報的醫療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優勢，以便充分評價使用動物源性材料的風險/受益比。

對于不同的動物源性醫療器械，其免疫原性風險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風險的基礎上再對其進行有效地控制。

對感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析需包括動物的飼養、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫療器械在人體的使用等各個環節。因此，產品風險分析報告應至少增加以下內容：

① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；

② 對動物在飼養過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析（包括飼養方式、飼養條件、飼料種類、防疫情況、運輸等方面）和相應的控制措施；

③ 對取材和加工處理等過程中產品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；

④ 對產品使用過程中人體可能由動物源性醫療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；

⑤ 對產品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。

（3）注冊產品標準

作為產品的重要技術信息，所取材動物的種類和部位應在注冊產品標準中予以明確。當產品的免疫原性風險很大程度上取決于生產過程控制時，應在注冊產品標準中制定出產品免疫原性或相關性能的控制指標。這些控制指標可能是通過生物化學方法測定的免疫學指標，也可能是通過物理的或化學的方法測定的能夠間接地反映產品免疫原性可得到有效控制的產品技術指標（例如殘留細胞數量、雜蛋白含量等）。注冊產品標準的編制說明中應給出制定這些具體指標及檢測方法的科學依據以證明產品的免疫原性可控制在可接受范圍。

（4）產品說明書

出于對患者知情權的考慮，應在產品說明書中明示出產品取材于何種動物的何種組織。

2．境外動物源性醫療器械產品注冊申報資料

境外動物源性醫療器械應用于人體的風險同境內動物源性醫療器械一致，因此新增的技術內容可參照境內動物源性醫療器械，但鑒于不同原產國對于動物源性醫療器械的管理方式不同，導致相關技術資料的格式不盡相同，因此對技術資料的格式和編排順序可以不遵循本指導原則，但對技術內容應全部涵蓋，若有不適用的條款應逐條闡述不適用的理由及科學依據。

（1）動物源安全性技術資料

這一部分的資料可參照境內醫療器械產品技術報告和風險分析報告的內容，至少應包括：

① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；

② 對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述；

③ 對飼養、取材和加工處理等過程中產品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，應提交原件或公證件），以及對產品使用過程中人體可能由動物源性醫療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；

注：該項內容可按照ISO 22442提供。

④ 對產品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數據或相關資料；

⑤ 對生產過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數據或相關資料（具體內容可參見本章第（二）節）；

⑥ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應包括：該產品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。

注：這里提到的批是指在同一環境中飼養、檢疫、屠宰或加工的一組動物。

（2）注冊產品標準

在注冊產品標準中應明確所取材動物的種類和部位。必要時，在注冊產品標準中應制定出產品免疫原性或相關性能的控制指標，并在標準編制說明中給出這些具體指標及檢測方法制定的科學依據。

（3）產品說明書

出于對患者知情權的考慮，應在產品說明書中明示出產品取材于何種動物的何種組織。

（二）病毒滅活有效性驗證資料

為了提高動物源性醫療器械的安全性，生產過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在境內和境外動物源性醫療器械產品注冊申報資料中需增加對生產過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數據或相關資料。

對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗證，應至少遵循以下原則：

1．指示病毒的選擇

首先，需要選擇與生產過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關病毒，不能用相關病毒的，要選擇與其理化性質盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質應有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少應包括一種對物理和/或化學處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。

表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據生產工藝研究情況，對物理和/或化學處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關，只有在了解病毒生物特性和生產工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結果會隨著處理情況的變化而變化。表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例

天然宿基因囊大小(n主

組 膜 m）

70×175

耐受性 病毒 科 屬 形狀

小囊狀口腔炎彈狀病水泡性病病毒 毒

毒

馬牛 RNA 有 子彈狀 低 副流感病毒 副粘屬 鼠白血病病毒副粘液病

毒 C型腫瘤多種 RNA 有

100-20多面體/0

球形

低

逆轉錄 小鼠 RNA 有 80-110 球形 低

（MulV）

病毒 阿爾發病辛德比斯病毒 外衣 毒

牛濾過性腹瀉黃熱 疫瘟病毒病毒（BVDV）皰疹病偽狂犬病毒 水痘病毒毒

脊髓灰質炎薩微小RNA腸道病毒賓1型病毒 病毒

腦心肌炎病毒微小RNA心病毒（EMC）病毒 正呼腸病呼腸病毒3 呼腸

毒

SV40 乳多孔 多瘤病毒人類免疫缺陷Lentivir逆轉錄 病毒

us 甲型肝炎病毒 Picorna 肝病毒 人 RNA 牛 RNA 豬 DNA 人 RNA 小鼠 RNA 各種 RNA 猴 DNA 人 RNA 人 RNA 60－70 50－70

120-20 0

25-30 25-30 60-80 40-50 80-100 25-30 球形

/球形 球形 二十面體 二十面體 球形 二十面體

球形

二十面體

低

低

中

中

中

中

很高低

高

有多面體 有 有 無無無

無

有無細小病毒(犬、豬)細小 細小病毒 犬豬 DNA 無 18-24

二十面體

很高

2．效果的判定

驗證的目的是為了確定生產工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產全過程中估計去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，應分別進行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不應將其計算在總量中。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時，應盲傳三代，如無病毒檢出,才可認定是有效的病毒滅活工藝。

3．關于朊蛋白

由于目前尚無朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進行控制。基于目前對朊蛋白滅活工藝驗證的認知程度，對于牛、羊源性醫療器械，可以接受按照本節第1、2條規定的原則所進行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應的要求也將隨時調整。

四、其他需要注意的問題

（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫療器械，也應參照此指導原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報者/制造商應進行相應說明，闡述不適用的理由。

（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫療器械的原料投入生產的，可提供藥品生產企業的相關資質證明文件（如藥品生產許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經達到了以上提到的對動物源性醫療器械的要求，則可不提交相應的資料。

（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產過程中使用或接觸了本指導原則所包括的動物源性材料的醫療器械（如在采用微生物發酵法制備透明質酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養基），原則上也應提交相應的風險分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，應提交原件或公證件），以及相關的驗證數據或資料，并提供所使用的原料可用于生產醫療器械的證明資料。

（四）對于通常情況下不用于醫療器械方面的動物種類應提供該物種適合用于人體使用的相關研究資料。

（五）對于ISO 22442-1:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗證試驗資料，但其他部分資料仍應符合相關法規和本指導原則的要求。

五、名詞解釋

動物：任何脊椎或無脊椎動物［包括兩棲動物、節肢動物（如甲殼綱動物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動物、軟體動物和哺乳動物］，不包括人（智人）。

無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。

衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質。例如：透明質酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

組織性質：指所取材動物組織的健康狀況。

傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。

去除：使病毒和傳染性病原體的數量減少的過程。

滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應的能力的過程。

六、參考文獻

1．ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives

2．《血液制品去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則》（國藥監注〔2002〕160號），2002.5

第五篇：無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則

附件4：

無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則

一、前言

醫療器械貨架壽命具有保持醫療器械終產品正常發揮預期功能的重要作用，一旦超過醫療器械的貨架壽命，就意味著該器械可能不再具有已知的性能指標及預期功能，在使用中具有潛在的風險。為進一步明確對無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的技術要求，指導申請人/生產企業對無源植入性醫療器械貨架壽命有關注冊申報資料進行準備，特制定本指導原則。無源非植入性醫療器械有關貨架壽命注冊申報資料的準備可根據實際情況參照執行。

本指導原則系對無源植入性醫療器械貨架壽命的一般性要求，未涉及其他技術要求。對于產品其他技術要求有關注冊申報資料的準備，申請人/生產企業還需參考相關的法規和指導性文件。如有其他法規和指導性文件涉及某類醫療器械貨架壽命的具體規定，建議申請人/生產企業結合本指導原則一并使用。

本指導原則系對申請人/生產企業和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。申請者/生產企業應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則主要適用于無源植入性醫療器械貨架壽命的研究及相關注冊申報資料的準備。

三、基本要求

（一）貨架壽命影響因素

影響醫療器械貨架壽命的因素主要包括外部因素和內部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫療器械密切相關的影響因素，但不僅限于以下內容：

外部因素主要包括：

1.儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風情況、氣壓、污染等； 2.運輸條件，例如運輸過程中的震動、沖撞；

3.生產方式，采用不同方式生產的同一醫療器械產品可能具有不同的貨架壽命；

4.生產環境，如無菌醫療器械生產場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；

5.包裝，例如在不同尺寸容器中包裝的產品可能具有不同的貨架壽命；

6.原輔材料來源改變的影響，如采購單位、采購批號改變； 7.其他影響因素，如生產設備改變的影響及設備所用清洗劑、模具成型后不清洗的脫模劑的影響。

內部因素一般包括：

1.醫療器械中各原材料/組件的自身性能，各原材料/組件隨時間的推移而發生退化，導致其化學性能、物理性能或預期功能的改變，進而影響醫療器械整體性能。如某些高分子材料和組合產品中的藥物、生物活性因子等。

2.醫療器械中各原材料/組件之間可能發生的相互作用。3.醫療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發生的相互作用。

4.生產工藝對醫療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產過程中采用的滅菌工藝等。

5.醫療器械中含有的放射性物質和其放射衰變后的副產物對醫療器械中原材料/組件、包裝材料的影響。

6.無菌包裝產品中微生物屏障的保持能力。

內部因素和外部因素均可不同程度地影響醫療器械產品的技術性能指標，當超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，生產企業不可能將全部影響醫療器械貨架壽命的因素進行規避，但應盡可能將各因素進行有效控制，使其對醫療器械技術性能指標造成的影響降至最低。

需要強調的是，并不是所有的醫療器械均需要有一個確定的貨架壽命。當某一醫療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發生顯著性改變時，則可能沒有必要確定一個嚴格的貨架壽命，而當某一醫療器械的穩定性較差或臨床使用風險過高時，其貨架壽命則需要進行嚴格的驗證。對于以無菌狀態供應的無源植入性醫療器械，生產企業應指定一個經過驗證的確定的貨架壽命。

（二）貨架壽命驗證過程

醫療器械貨架壽命的驗證貫穿該器械研發的整個過程，生產企業應在醫療器械研發的最初階段考慮其貨架壽命，并在產品的驗證和改進過程中不斷進行確認。

首先，生產企業要為醫療器械設定保證運輸、儲存和預期功效的貨架壽命。

其次，生產企業需對用于生產和包裝醫療器械的材料、組件和相關生產工藝，以及涉及到的參考資料進行全面評估。如必要，還需進行實驗室驗證和調整生產工藝。

生產企業根據評估結果設計醫療器械的貨架壽命驗證方案，并依據方案所獲得的驗證結果確定該醫療器械的貨架壽命。如驗證結果不能被生產企業所接受，則需對其進行改進，并于改進后重新進行驗證。

最后，生產企業需要制定嚴格的質量體系文件以確保產品在貨架壽命內進行儲存、運輸和銷售。

生產企業應認真保存醫療器械貨架壽命驗證過程中涉及的各種文件和試驗數據，以便在申請注冊時和對貨架壽命進行重新評價時提供詳細的支持性資料。

（三）貨架壽命驗證內容 1.驗證試驗類型

醫療器械貨架壽命的驗證試驗類型通常可分為加速穩定性試驗和實時穩定性試驗兩類。

（1）加速穩定性試驗

加速穩定性試驗是指將某一產品放臵在外部應力狀態下，通過考察應力狀態下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關系，推斷產品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。

加速穩定性試驗設計是建立在假設材料變質所涉及的化學反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數基礎上的。該函數以碰撞理論為基礎，確認化學反應產生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進行：

r?dqdt?Ae???/kt?

r：反應進行的速率；A：材料的常數（頻率因子）；?：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。

大量化學反應的研究結果表明溫度升高或降低10℃會導致化學反應速率增加一倍或減半。則可根據阿列紐斯反應速率函數建立加速老化簡化公式：

((AAT?RTQTAA?TRT)10)10

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數；TAA：加速老化溫度；TRT：正常儲存條件下溫度。

上述公式反映了加速穩定性試驗中加速老化時間與對應的貨架壽命的關系。其中，Q10一般設定為2。當生產企業對醫療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設定為1.8。如生產企業在加速穩定性試驗中設定的Q10大于2，則應同時提供詳細的相關研究資料。

此外，設定較高的加速老化溫度可減少加速穩定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度可能導致醫療器械原材料/組件和包裝材料的性質發生改變或引發多級或多種化學反應，造成試驗結果的偏差。因此，加速老化溫度一般不應超過60℃。如生產企業在加速穩定性試驗中設定了更高的加速老化溫度，亦應提供詳細的相關研究資料。

需要說明的是，當醫療器械的原材料/組件在高溫狀態下易發生退化和損壞時，則不應采用加速穩定性試驗驗證其貨架壽命。

（2）實時穩定性試驗 實時穩定性試驗是指將某一產品在預定的儲存條件下放臵，直至監測到其性能指標不能符合規定要求為止。

實時穩定性試驗中，生產企業應根據產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時間間隔內對產品進行檢測。由于中國大部分地區為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設定的溫度、濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH。

無源植入性醫療器械的實時穩定性試驗和加速穩定性試驗應同時進行。實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架壽命的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。

2.驗證試驗檢測/評價項目

無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，生產企業均需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產品自身性能檢測和包裝系統性能檢測兩方面。前者需選擇與醫療器械貨架壽命密切相關的物理、化學檢測項目，涉及產品生物相容性可能發生改變的醫療器械，需進行生物學評價。如適用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

生產企業在試驗過程中應設立多個檢測時間點（一般不少于3個）對無源植入性醫療器械進行檢測。可采用零點時間性能數據作為檢測項目的參照指標。

3.進行驗證試驗的產品 醫療器械貨架壽命驗證試驗應采用與常規生產相同的終產品進行。驗證的醫療器械應至少包括三個代表性批次的產品，推薦采用連續三批。生產企業可對試驗產品進行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產品可代表最惡劣的生產情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

4.驗證試驗中采用的統計處理方法

生產企業應在驗證試驗方案中設定每一檢測項目的檢測樣品數量以確保檢測結果具有統計學意義，并在試驗報告中提供相關信息。

（四）參考標準

建議醫療器械生產企業盡可能采用國家標準、行業標準和公認的國際標準中規定的方法/措施對其醫療器械產品貨架壽命進行驗證，以減少驗證結果的偏差，提高驗證結論的準確性。附件中列舉了可能在貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內容。

（五）注冊時應提交的技術文件

生產企業在無源植入性醫療器械首次注冊時需提供詳細的貨架壽命驗證資料，一般包括以下內容：

1.與申請注冊產品貨架壽命相關的基本信息。包括該醫療器械原材料/組件、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架壽命、儲存運輸條件等；

2.生產企業在該醫療器械貨架壽命驗證過程中對相關影響因素的評估報告；

3.實時穩定性試驗的試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據和相關研究資料； 4.如適用，可提供加速穩定性試驗的試驗方案和試驗報告，同時提供加速穩定性試驗的試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、加速老化參數、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據和相關研究資料；

5.包裝工藝驗證報告及包裝、密封設備的詳述； 6.生產企業認為應在注冊時提交的其他相關支持性資料。生產企業可在申請注冊產品的貨架壽命技術文件中使用其生產的其他醫療器械產品的貨架壽命研究資料及驗證資料，但應同時提供二者在原材料、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）等與貨架壽命相關的信息對比資料和二者在貨架壽命方面具有等同性的論證資料。

四、名詞解釋

1.植入性醫療器械（Implantable Medical Device）是指任何通過外科手術達到下列目的的醫療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面;此類醫療器械，通過外科手段在術后臵留體內30天以上，并只能通過內科或外科手段取出。（該定義不適用于有源植入性醫療器械）

2.貨架壽命（Shelf Life）

是指醫療器械形成終產品后能夠發揮擬定作用的時間段。貨架壽命的終點是產品有效期限。超過此期限后，醫療器械產品將可能不再具有預期的性能參數及功能。

五、參考文獻

1.Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991 2.Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008 3.Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices, TüV SüD Product Service GmbH, July 2008 4.化學藥物穩定性研究技術指導原則 2005.3 5.王春仁，許偉，醫療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，《中國醫療器械信息》2008年第14卷第5期

附件：貨架壽命驗證過程中涉及的部分標準

一、基本要求和質量體系標準

1.ISO 11607-1 《最終滅菌醫療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統和包裝系統要求》

2.ISO 11607-2 《最終滅菌醫療器械的包裝 第2部分 成形、密封和裝配過程的確認要求》

二、包裝系統試驗方法標準

1.YY/T 0681.1-2009《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》

2.YY/T 0681.2《無菌醫療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度》

3.YY/T 0681.3《無菌醫療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內壓破壞》

4.YY/T 0681.4《無菌醫療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏》

5.YY/T 0681.5《無菌醫療器械包裝試驗方法 第5部分：內壓法檢測粗大泄漏(氣泡法)》

6.ASTM D 4169 《運輸集裝箱和系統性能測試》 7.ASTM F 1608 《透氣包裝材料阻微生物穿透等級試驗》

三、包裝材料標準

1.YY/T 0698.2-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第2部分：滅菌包裹材料 要求和試驗方法》

2.YY/T 0698.3-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第3部分：紙袋、組合袋和卷材生產用紙 要求和試驗方法》

3.YY/T 0698.4-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第4部分：紙袋 要求和試驗方法》

4.YY/T 0698.5-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第5部分：紙與塑料膜組合的熱封和自封袋和卷材 要求和試驗方法》

5.YY/T 0698.6-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第6部分：用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統生產用紙 要求和試驗方法》

6.YY/T 0698.7-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第7部分：環氧乙烷或輻射滅菌的醫用無菌屏障系統生產用可密封涂膠紙 要求和試驗方法》

7.YY/T 0698.8-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第8部分：蒸汽滅菌器用重復性使用滅菌容器 要求和試驗方法》

8.YY/T 0698.9-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第9部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產用無涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法》

9.YY/T 0698.10-2009《最終滅菌醫療器械包裝材料 第10部分：可密封組合袋、卷材和蓋材生產用涂膠聚烯烴非織造布材料 要求和試驗方法》