第一篇：藥品注冊現場核查及抽樣程序與要求(試行)

藥品注冊現場核查及抽樣程序與要求（試行）

第一條 為規范藥品注冊所需現場核查及藥品注冊檢驗抽樣的行為，核實藥品注冊申報資料的真實性，根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》和《藥品注冊管理辦法》，制定本程序與要求。

第二條 現場核查，是指藥品監督管理部門對所受理藥品注冊申請品種的研制、生產情況及條件進行實地確證，以及對品種研制、生產的原始記錄進行審查，并做出是否與申報資料相符評價的過程。

藥品注冊檢驗抽樣，是指藥品監督管理部門為藥品注冊檢驗目的，對所受理藥品注冊申請的試制樣品進行現場取樣、封樣、通知檢驗的過程。

第三條 國家食品藥品監督管理局委托省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）（以下簡稱省級藥品監督管理部門）對所受理藥品注冊申請組織進行現場核查和藥品注冊檢驗抽樣工作。

第四條 國家食品藥品監督管理局根據審查需要，對所受理進口藥品及其他藥品注冊申報資料中涉及的境外研制、生產情況及條件組織進行現場核查和藥品注冊檢驗抽樣工作。

第五條 研制工作跨省進行的藥品注冊申請，現場核查工作由受理該申請的省級藥品監督管理部門組織進行，研制現場所在地省級藥品監督管理部門應當協助進行。

第六條 現場核查項目包括：藥學研究、藥理毒理研究、臨床試驗、樣品試制。根據審查需要，對臨床試驗用藥物制備的情況以及條件進行現場核查。

藥品注冊檢驗抽樣在現場核查時一并進行。不需要進行現場核查的，可另行安排。

第七條 在新藥臨床試驗審批階段已經進行現場核查的項目，研制、生產情況及條件沒有變化的，進入新藥生產審批階段后可不再對該藥品重復進行核查。

臨床試驗用藥物制備情況以及條件的實地確證，可與該新藥生產審批階段的現場核查一并進行。

第八條 從事現場核查及藥品注冊檢驗抽樣的人員，應當具備相應的專業知識，并經過藥品管理法律、法規、規章和藥品注冊現場核查、藥品抽樣相關知識的培訓。

第九條 現場核查的啟動。

（一）藥品注冊申請人（以下簡稱申請人）在提出藥品注冊申請時，提交《藥品研制情況申報表》（見附件1、2），說明所完成的試驗項目、涉及的主要設備儀器、原料藥（藥材）來源、試制場地、委托研究或者檢測的項目及承擔機構等情況。同時提交研制原始記錄。

（二）藥品監督管理部門受理藥品注冊申請后，對申報資料和研制原始記錄進行審查。根據審查情況，確定實地確證時間及人員，發出《藥品注冊現場核查通知書》，提前兩天告知申請人，并按時進行實地確證。需要單獨派員進行藥品注冊檢驗抽樣的，確定時間和人員后，發出《藥品注冊檢驗抽樣通知書》。申請人如果對實地確證或抽樣的時間及人員提出變更、人員回避的要求，理由正當的，應當采納。

（三）研制原始記錄審查和實地確證亦可同時進行。

第十條 現場核查的內容。

（一）管理制度制定與執行情況：是否建立了與藥品研制質量管理有關的制度及其執行情況。

（二）研制人員：藥品研制的主要試驗人員及其分工，所承擔試驗研究的項目、研究時間、試驗報告者等與申報資料、現場記錄是否一致。

（三）研制設備、儀器：藥學、藥理毒理、臨床等研究現場的設備、儀器能否滿足研究所需，與《藥品研制情況申報表》是否一致。應對設備型號、性能、使用記錄等進行核查。

（四）試制與研究記錄：試驗研制方案及其變更、試驗研制記錄的時間、試驗操作者簽名是否與申報資料一致；工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時間是否與申報資料一致；供藥理毒理研究、藥品標準研究、穩定性研究和注冊檢驗等所用樣品的試制，臨床試驗用藥物的制備等各項研制記錄與申報資料是否一致；臨床試驗的試驗數據與申報資料是否一致。

（五）研制、生產情況及條件與有關規定是否相符合。包括臨床試驗用藥物制備條件和申請生產用樣品生產條件是否符合《藥品生產質量管理規范》要求等。

（六）原料購進、使用情況：

1．化學原料藥重點核查：主要原料、中間體購進憑證、數量、使用量及其剩余量，重要輔料的來源；

2．化學藥品制劑重點核查：原料藥的來源（供貨協議，發票，藥品批準證明文件復印件）、數量、檢驗報告書、使用量及其剩余量；

3．中藥重點核查：藥材和提取物的來源（購貨憑證或者說明）、數量、產地、藥品標準、檢驗報告書；

4．生物制品重點核查：

（1）生產及檢定菌毒種、細胞來源、歷史、檢定、數量、傳代穩定性以及三級庫的建立、保存和管理的資料；

（2）生產用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質量控制等研究資料；

（3）培養液及添加劑成分的來源和質量標準；

（4）生產用其他原料的來源和質量標準。

（七）樣品試制及留樣情況：詳細核查工藝研究、標準研究、穩定性研究、藥品檢驗、臨床試驗等各個階段的樣品數量、貯存條件、留樣、使用或銷毀記錄，重點核查樣品試制量是否能滿足所從事研究需要的數量。

（八）各項委托研究合同及有關證明性文件。

（九）現場核查人員可以對研制現場場地、設備、儀器情況和原料、中間體、成品、研制記錄等照相或者復制，作為現場核查報告的附件。

第十一條 現場核查的實施。

（一）現場核查由藥品監督管理部門按規定組織人員實施。根據所受理申請的情況，可以組織相關專家參與核查。現場核查組由2人以上組成，一般不超過4人。

（二）現場核查人員可以向被核查機構的實驗人員就申報品種相關情況進行詢問。必要時，現場核查人員可以對研制現場的場地、設備、儀器以及相關文件、憑證和原始記錄等進行照相或者復制，并要求被核查機構負責人在有關說明和復制件上簽字蓋章。

（三）藥品注冊申報負責人員與藥品研制的主要試驗人員應在核查現場回答與被核查品種有關的問題。

（四）核查結束后，現場核查人員應根據核查情況填寫《藥品研制情況核查報告表》（附件3、4），由現場核查人員、被核查機構相關人員簽字并加蓋其公章。

（五）現場核查結論綜合評價的原則：

1．研制、生產情況及條件經實地確證以及對研究過程中原始記錄進行審查后與申報資料一致的，結論為一致。

2．研制、生產情況及條件經實地確證以及對研究過程中原始記錄進行審查后與申報資料不一致的，結論為不一致。

3．研制、生產情況及條件經實地確證以及對研究過程中原始記錄進行審查后與申報資料不完全一致的，暫不做出是否一致的結論，核查人員須詳細描寫核查情況，提出處理意見。藥品監督管理部門視情況根據《藥品注冊管理辦法》有關規定，可以要求被核查機構按照其申報資料的項目、方法和數據重復試驗或指定第三方機構依申請人提供的方法重復試驗。

第十二條 藥品注冊檢驗抽樣應當按照原國家藥品監督管理局制定的《藥品抽樣指導原則》進行，操作應當規范，保證抽樣的代表性，抽樣過程不應影響所抽樣品的質量。

第十三條 藥品注冊檢驗抽樣應當在申請人存放申請注冊藥品的場所進行。所抽樣品批次必須經申請人檢驗合格。抽樣步驟：

（一）檢查樣品的貯藏環境是否符合要求；

（二）確定抽樣批號，檢查該批樣品的內、外包裝是否完整，標簽名稱、規格、批號、有效期、試制單位是否與申報資料相應內容一致；

（三）核實該批藥品的總量，按隨機抽樣原則和方法抽取完整包裝的樣品（原料藥用適宜的工具抽取），分為3份（或2份），用“藥品注冊檢驗樣品封簽”（樣式見附件5）將所抽樣品簽封。

（四）“藥品注冊檢驗樣品封簽”由抽樣人員和被抽樣機構有關人員簽字，并加蓋藥品監督管理部門受理審查專用章和被抽樣機構公章。

（五）抽樣人員應當在現場按要求填寫《藥品抽樣記錄及憑證》。被抽樣機構應當仔細核對后，由負責人簽名并加蓋公章。

第十四條 抽樣批數按以下原則執行：新藥臨床試驗的審批為1至3批，生產的審批為連續3批；已有國家標準藥品的審批為連續3批；進口藥品注冊的審批為3批。抽取樣品的數量一般應為樣品全檢用量的3倍量，貴重藥品為2倍量。

第十五條 受理藥品注冊申請的藥品監督管理部門對抽取的樣品應當進行確認，開具《藥品注冊檢驗通知書》，將封簽的樣品、《藥品抽樣記錄及憑證》、與藥品注冊檢驗相關的申報資料，在5日內送達指定的藥品檢驗所。

第十六條 現場核查人員要遵守以下紀律：

（一）認真履行職責，實事求是，工作規范，確保現場核查的公正性和真實性。

（二）核查人員與申報品種有利益關系的，必須回避。

（三）廉潔公正，不得接受被核查機構的饋贈、宴請，不得參與被核查機構組織的消費性活動，嚴格遵守各項廉政規定。

（四）對核查和抽樣中所涉及的研究資料和數據負有保密義務。

第二篇：《藥品注冊現場核查管理和要求》培訓

《藥品注冊現場核查管理和要求》培訓的

現場提問及相關信息交流

本人于11月29日-12月1日在上海參加了國家局培訓中心舉辦的第四期《藥品注冊現場核查管理和要求》培訓學習，根據自己的現場筆記，梳理出29個現場提問、回答及相關信息，在園中與同行共同學習與交流。僅供參考！

肯定還有諸多類似問題需要提出和向國家局及認證中心咨詢，故請同行們在參加后兩期培訓時，繼續提出新問題，屆時請在園中與我們分享。

一、研制部分

1、申報生產研制現場核查的（三批）樣品是否用上市包裝？如果全部包裝，易造成包材浪費（因不能上市銷售），是否可僅包裝部分？

答：具體情況自己掌握。但根據抽樣規定，因有隨機性的計算要求，如果不包裝完畢，無法實施抽樣的原則。可以不用上市的彩色標簽，打印標簽即可。

筆者理解：在附件2《藥品研制情況申報表中》已事先填寫了樣品試制批號、原輔料來源及用量、試制量等信息。抽樣表中有“抽樣量”和“完整包裝數量”等內容。有試制量也就能計算出包裝量，全部包裝還是部分包裝結合抽樣原則，申請人有合理科學的說明即可。

2、處方工藝是國外授權的，其工藝篩選是否可免做？

答：完全免不可以，因是生產場地發生變化，驗證工作仍要做。

3、報生產時國內沒有的輔料，進口商不愿意進口，企業怎么辦？ 答：對注射劑而言，輔料必須經批準。SFDA正在啟動DMF管理，可能比現在 文號管理的方式靈活，請關注。

4、申請報生產注冊申請時，要求樣品在本企業進行，但對“三新”的情況，報生產的樣品是在哪里做？

答：《辦法》第63條已有明確規定。

5、批量問題如何把握？

答：目前SFDA沒有具體規定，企業自己確定，根據設備、品種及以后上市生產量等進行估“量”。

6、研制現場核查可以委托研制方省局進行，只要受托方（省局）愿意即可。

7、進口藥有的試驗是在國內完成的，SFDA要求藥審中心列出清單，由SFDA安排核查工作。以后再進一步細化相關規定。

8、對于真實性問題法規沒有“緩沖地帶”，有真實性問題一律否決！

9、不允許原始記錄是申報資料的翻版，原始記錄的信息量大于申報資料；對于制劑，在原始記錄中，有輔料種類的篩選、輔料用量的篩選、工藝參數的確定等研究內容。

10、關于輔料的問題：對于高風險品種（如注射劑）的輔料要采用注射級的、有文號的、有標準的輔料；對于其他劑型：盡可能采用藥用標準的輔料。

11、關于直接接觸藥品的包材問題：在對方有報告書的情況下，研究者仍需自檢。

二、臨床部分

12、臨床研究在藥品有效期內，因各種原因的影響完不成，是否可以換批號？ 答：方案中盡量采用同一個批號的樣品，但因藥品的有效期短（如生物藥）只能換批號時，應專門建立一份文件，試驗藥的批號登記表，避免臨床因不同時段不同批號的試驗藥出現不同的結論（包括療效和不良反應）。

13、有時候病例入選困難，拖延了時間，怎么辦？

答：如果確實因入選困難，解決的辦法：增加分中心，不要因此延時，過了樣品有效期而換樣品批號。只要是雙盲試驗，統計員與申請人在開始時對樣品已編號，換批號就不符合要求了。

14、現行法規沒有要求每個分中心至少應完成多少例病例，只要求試驗組與對照組是相同的比例。不能由申請人提供隨機表，必須是由統計單位產生隨機表。除有總表外，還有補充編碼表，按分中心、分層、分段給各分中心，隨機號不會重復。如果分中心A已完成，B中心慢，此時不能把B中心的隨機號調給A中心，只能從補充編碼中調配。

15、臨床核查時限是如何規定的？

答：省局受理申請后一周內完成；一般要求在20日內完成（內部有規定，從拆開申請人的申請之日起為啟動日期）。

16、臨床試驗分在各地，現場檢查如何進行的？

答：省局至少抽查60％醫院進行，到每個醫院里查60％的病例。

17、對臨床樣品制備是否核查視情況而定，且是靜態地回顧性核查。

三、生產現場檢查部分 18、3+6類的品種如何檢查？

答：3＋6類的品種，當前還必須將原料和制劑分別申請分別檢查，因為認證中心只有新藥和生物制品的生產現場檢查的職責，而省局負責的生產現場檢查內容較多，這在當前不宜相互替做，并且在具體程序運作上也存在障礙。

對省局職責范圍的核查，現存多種運作模式，中心在這方面沒有指導和規范的職責權限，不好隨便指教。

19、對于省局負責的如仿制藥（6類）如何檢查？

答：現網上有議論說是2批靜態，1批是動態。我個人認為現場檢查一批即可。但最終還是以各省局的操作辦法為主。

補充：《辦法》第77條規定：“并應當根據申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現場檢查，現場抽取連續生產的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗”。

筆者理解：此段法規文字描述是要抽樣3批，但沒有表述“生產現場檢查”3批，故培訓者的個人觀點是有道理的。

20、驗證三批與動態三批是否可合二為一，一起檢查？

答：《辦法》怎么要求怎么做，SFDA不評判3＋3批或者是3＋1批。前面3批已成為過去，藥檢所已復核完畢；而生產現場檢查是在藥審中心審評后，回頭檢查工藝的重現性及一致性，所以要求重新生產1批（新藥）或3批（仿制藥）。

筆者理解：驗證（可能不止三批）是在報生產前完成；動態檢查是提出申請后（仿制藥）或藥審中心審評通過后進行的（新藥）。兩者目的不同，完成的時間點也不同，故兩項工作不能合二為一。

21、對于貴重藥品是否可申請一批動態檢查？（6類）

答：一批或三批應執行《辦法》規定，法規沒有提出對特殊情況有特殊處理辦法。

22、三批試制樣品是否可與GMP認證同時進行？

答：不行，因為與《藥品管理辦法實施條例》第六條沖突。其規定：“應當自取得藥品生產證明文件或者經批準正式生產之日起30日內，按照規定向藥品監督管理部門申請GMP認證”。筆者理解：法規規定是先有文號后才有資格提出GMP認證申請，兩者的順序不能顛倒，但在以后修改的《藥品管理法》中若有變化則另當別論，可關注。

23、生物制品的補充申請如何做檢查？

答：按補充申請檢查，由省局承擔（與過去不同），對此問題經注冊司研究后決定的。

24、按《藥品管理法》規定，產品必須是生產者全檢后方可出廠，而生產現場檢查的樣品是企業自己未檢便從生產線上取走送藥檢所，是否與《藥品管理法》有沖突？

答：不沖突，因前者指已有批準文號的產品，后者是在研究申報過程中還未正式批準上市的藥品。

25、《規定》26條細化了《辦法》的第77條，明確了：仿制藥的生產現場檢查為批準上市前的樣品批量生產現場檢查，是：“對樣品批量生產過程等進行現場檢查”。（此問題是各省局提問題最多的一個問題）

26、《規定》31條細化了《辦法》的第117條的規定，明確生產工藝發生變更的按照中心審定后的生產工藝進行生產現場檢查（參照新藥檢查的程序和方法，省局承擔，抽樣3批）；生產工藝未發生變更的，依據原《注冊批件》時的工藝進行生產現場核查，用仿制藥的程序和方法（省局承擔，抽樣3批），涉及的“量”均為“批量”。

27、在審評結束時，中心與申請人有交流生產工藝問題的機會，經雙方確認的生產工藝才交給認證中心，是檢查的工藝依據！

28、申請生產的樣品必須在本申請單位的GMP車間生產或符合GMP條件的車間（指“三新”的情況）。

僅申請新藥證書的，可以委托生產企業做樣品，但要保證生產工藝是要在該企業接受生產現場檢查，即在被委托的企業進行，以后技術轉讓時僅需在接受企業里重現生產工藝并按《技術轉讓》規定做生產現場檢查。這是與過去不同的。

筆者理解：要組織兩次生產現場檢查，前者生產現場檢查通過后獲新藥證書，后者是實施技術轉讓后獲得批準文號。

29、藥審中心現正準備起草部分指導原則： 藥學申報資料撰寫格式與內容指導原則； 工藝放大與驗證指導原則； 無菌工藝驗證研究技術指導原則。

第三篇：藥品注冊現場核查要點及判定原則

附件1: 藥品注冊現場核查和生產現場檢查要點及判定原則

一、現場核查要點

（一）藥學方面 1.處方工藝研究

1.1 處方工藝研究及試制現場是否具有與研究項目相適應的場地、設備和儀器。

1.2 研制人員是否具有進行該項工作的能力，并與申報資料的記載一致。1.3 處方工藝研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內容，工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時間是否與申報資料一致。2.樣品試制

2.1 樣品試制現場是否有試制該品的全部相應設備并能滿足樣品生產的要求，臨床試驗用用樣品和申報批準文號的樣品的生產條件是否符合《藥品生產質量管理規范》要求。

2.2 用于臨床試驗用用樣品和申報批準文號的樣品所需的原輔料、藥材和提取物等是否具有合法來源（如供貨協議、發票、藥品批準證明復印件、檢驗報告書等）。

2.3 購入時間或供貨時間是否與樣品試制時間對應一致，購入量是否滿足樣品試制的需求。

2.4 是否對購入的原輔料等進行了質量檢驗。

2.5 樣品的試制是否有制備記錄或原始批生產記錄，樣品制備記錄項目及其內容應齊全，如試制時間、試制過程及內容、中間體檢驗記錄等。2.6 樣品試制量、剩余量與使用量之間的關系是否對應一致。2.7 尚在進行的長期穩定性研究是否有留樣并有與申報資料一致的直接接觸藥品的內包裝。

2.8 申報批準文號所需樣品的原始批生產記錄是否與申報工藝一致。3.質量、穩定性研究及樣品檢驗

3.1 研究及檢驗必需的儀器設備是否具備，研究人員是否從事過該項工作并與申報資料的記載一致。

3.2 研究期間的儀器設備是否檢定合格，各儀器設備使用是否有使用記錄，記錄時間是否與研究時間一致。

3.3 用于質量研究的樣品的試制時間與研究時間是否合理，穩定性研究樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關系是否對應一致。3.4 對照研究所用上市藥品是否有來源證明或記錄。

3.5 所用的對照品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標化記錄；申請生產時是否已經向中國藥品生物制品檢定所報送了制備標準品的原材料及有關標準物質的研究資料。

3.6 質量研究各項目以及方法學考察內容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數據，數據格式是否與所用的儀器設備匹配。3.7 質量研究及穩定性考察中具數字信號處理系統打印的試驗圖譜（如IR、UV、HPLC、GC等）是否有可追溯性關鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數據文件名和數據采集時間），各圖譜的電子版應保存完好并備份，需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）應有照片或數碼照相所得的電子文件。

3.8 所有研究的原始實驗圖譜應真實可信（如是否存在篡改圖譜的采集時間等真實信息、一圖多用等現象）。

3.9 穩定性研究過程中各時間點的實驗數據應合乎常規，原始記錄結果 與申報資料上的數據是否一致。

（二）藥理毒理方面： 1.研究條件

1.1 是否建立實驗研究相關的管理制度，并在研究中予以執行。1.2 研究單位的組織機構和人員配備是否滿足申報資料中反映的實際研究需要。

1.3 申報資料中反映的研究必需的實驗場所、儀器設備及實驗動物飼養條件是否具備。

1.4 主要儀器設備是否有使用記錄，記錄內容是否與申報資料反映情況相一致。

1.5 委托其他部門或單位完成檢測等實驗項目的，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托時間、項目及方案等是否與申報資料反映的情況一致。

1.6 委托其他部門或單位完成檢測等實驗項目的，被委托部門或單位的研究條件和儀器設備等是否能滿足被委托實驗項目的實際要求。2.實驗動物

2.1實驗所用動物是否有確切的購置憑證。

2.2實驗動物購進數量和時間是否符合申報資料中反映的實際情況。2.3購進實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等是否和申報資料反映的情況一致。

2.4 本單位繁殖動物供研究用的機構，是否能提供繁殖飼養資質證明及繁殖飼養記錄。3.原始資料

3.1各項實驗原始資料是否齊全，是否有實驗原始資料清單。3.2各項實驗原始資料是否具有可溯源性。3.3原始資料中的實驗數據、結果、日期、人員及實驗單位等是否和申報資料一致。

3.4原始資料中對供試品、對照品的配制、儲存等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應。3.5組織病理切片是否保存完整。

（三）臨床方面： 1.臨床試驗條件

1.1臨床試驗機構及相關專業是否具備承擔藥物臨床試驗的資格，是否具有SFDA頒發的臨床試驗批件。

1.2 臨床試驗管理制度的制定與執行情況是否一致。

1.3參加臨床試驗的主要人員及其分工、研究時間、試驗報告者等與申報資料、現場記錄是否一致。

1.4臨床試驗設備、儀器是否能滿足試驗所需，其設備型號、性能、使用記錄等與申報資料內容是否一致。2.臨床試驗記錄 2.1知情同意書的簽署：

簽署者應是受試者或其法定代理人、法定監護人。應抽查部分受試者進行電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗，是否知情等情況。

2.2 臨床試驗用藥物的發放和用量：

試驗藥合格質量檢驗報告中藥物批號是否與臨床試驗報告中一致。

核查臨床試驗用藥的接受、使用和回收的原始記錄，查看有否發放者簽名。藥物的接受數量、使用數量及剩余數量之間的關系是否對應。

藥物使用的數量與原始病歷中的用量以及臨床試驗報告中的用量應 對應。

2.3 臨床試驗數據的溯源：

臨床試驗報告的數據與病例報告表（CRF）、原始資料（如：原始病歷、試驗室檢查、影像學檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）的內容是否對應。病例數、藥物的用法用量、患者基線情況、合并用藥情況、檢查數據等是否對應一致。原始資料中的檢查數據是否能夠溯源。

2.4 生物等效性試驗中原始圖譜的溯源：

紙質圖譜是否包含完整的信息，并與數據庫中電子圖譜一致。原始圖譜及數據是否與臨床試驗報告對應一致。

進樣時間(或采集時間)是否與試驗時間、儀器使用時間一致。圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應受試者血標本編號的記錄對應。

2.5 統計報告是否與臨床試驗報告相符

二、生產現場檢查要點

1.生產現場檢查所涉及資料的真實性； 2.批量生產與其實際生產條件和能力的匹配性；

3.批量生產與質量控制過程的處方、工藝、質量標準的一致性； 4.設備、工藝驗證數據對工藝參數的支持性；

5.避免污染和交叉污染措施的可行性（包括清潔方法效果驗證數據）；

6.本品種生產過程藥品GMP符合性。

三、判定原則

1.未發現真實性問題的，予以現場核查通過。

2.已證實存在真實性問題的，對于正在審評審批的注冊申請，不予批準；對于已取得的批準文號的，予以撤銷；相關法律法規規定的其他處罰

3.如不能確定存在真實性問題，而相關真實性存疑的內容對結果的評價有明顯影響的，應依據情節輕重，作出重新進行試驗、退回注冊申請或注銷批準文號的處理。

第四篇：藥品注冊現場核查要點及判定原則

附件1：

藥品注冊現場核查要點及判定原則

為保證藥品注冊現場核查質量，根據《藥品注冊管理辦法》制定本要點。要點從藥學、藥理毒理、臨床試驗及批量生產過程等四個方面列舉了相應的核查項目，旨在提示現場核查的重點環節和關鍵要素。請結合核查結果并依據判定原則，對藥品注冊申請的研制和批量生產情況進行綜合評定。

藥品注冊研制現場核查要點及判定原則

一、藥品注冊研制現場核查要點

（一）藥學方面

1.工藝及處方研究

1.1研制人員是否從事過該項研制工作，并與申報資料的記載一致。

1.2工藝及處方研究是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。

1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內容，工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時間是否與申報資料一致。

2.樣品試制

2.1樣品試制現場是否具有與試制該樣品相適應的場所、設備，并能滿足樣品生產的要求，臨床試驗用樣品和申報生產樣品的生產條件是否符合《藥品生產質量管理規范》的要求。申報生產所需樣品的試制是否在本企業生產車間內進行。

2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協議、發票、藥品批準證明性文件復印件等）。

2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時間或供貨時間與樣品試制時間是否對應，購入量是否滿足樣品試制的需求。

2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗報告書。

2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產記錄，樣品制備記錄項目及其內容應齊全，如試制時間、試制過程及相關關鍵工藝參數、中間體檢驗記錄等。

2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關系是否對應一致。

2.7尚在進行的長期穩定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報資料一致。

2.8申報生產所需樣品的原始批生產記錄是否與申報工藝對應。

3.質量、穩定性研究及樣品檢驗

3.1研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。

3.2質量、穩定性研究及檢驗現場是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。

3.3研究期間的儀器設備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應一致，記錄內容是否與申報資料一致。

3.4用于質量、穩定性研究的樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關系是否相對應。

3.5對照研究所用對照藥品是否具有來源證明。

3.6所用的對照品/標準品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標化記錄。

3.7質量研究各項目以及方法學考察內容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數據，數據格式是否與所用的儀器設備匹配，質量研究各項目（鑒別、檢查、含量測定等）是否有實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學考察內容。

3.8質量研究及穩定性研究實驗圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數字信號處理系統打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數據文件名和數據采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數碼照相所得的電子文件。

3.9質量研究及穩定性研究原始實驗圖譜是否真實可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時間）、一圖多用等現象。

3.10穩定性研究過程中各時間點的實驗數據是否合乎常規，原始記錄數據與申報資料是否一致。

4.委托研究

其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機構進行現場核查，以確證其研究條件和研究情況。

（二）藥理毒理方面

1.研究條件

1.1是否建立實驗研究相關的管理制度，并在研究中予以執行。

1.2研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。

1.3研究現場是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。

1.4研究期間的儀器設備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應一致，記錄內容是否與申報資料一致。

2.實驗動物

2.1是否具有購置實驗所用動物的確切憑證。

2.2實驗動物購置時間和數量是否與申報資料對應一致。

2.3購置實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等是否與申報資料對應一致。

2.4實驗動物的飼養單位應具備相應的資質，實驗動物為本單位飼養繁殖的，是否能提供本單位具有飼養動物的資質證明及動物飼養繁殖的記錄。

3.原始記錄

3.1各項實驗原始記錄是否真實、準確、完整，是否與申報資料一致。

3.2原始記錄中的實驗單位、人員、日期、數據、以及實驗結果等是否與申報資料一致。

3.3原始資料中供試品、對照品的配制、儲存等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應。

3.4原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報資料一致。

3.5組織病理切片、病理報告及病理試驗記錄是否保存完整并與申報資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。

4.委托研究

其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機構進行現場核查，以確證其研究條件和研究情況。

（三）臨床方面

1.臨床試驗條件

1.1臨床試驗單位及相關專業是否具備承擔藥物臨床試驗的資格，是否具有《藥物臨床試驗批件》及倫理委員會批件。

1.2臨床試驗管理制度的制定與執行情況是否一致。

1.3試驗人員是否從事過該項研究工作，其承擔的相應工作、研究時間是否與原始記錄和申報資料的記載一致。

1.4臨床試驗設備、儀器是否與試驗項目相適應，其設備型號、性能、使用記錄等是否與申報資料一致。

2.臨床試驗記錄

2.1知情同意書的簽署

知情同意書是否由受試者或其法定代理人簽署。必要時對受試者進行電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗，是否知情等情況。

2.2臨床試驗用藥物的接收和使用

2.2.1試驗用藥品的批號是否與質量檢驗報告、臨床試驗總結報告、申報資料對應一致。

2.2.2試驗用藥品的接受、使用和回收是否有原始記錄，發放者是否均有簽名。藥物的接受數量、使用數量及剩余數量之間的關系是否對應一致。

2.2.3試驗用藥品的用法用量及使用總量是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗報告對應一致。

2.3臨床試驗數據的溯源

2.3.1病例報告表（CRF）與原始資料（如：原始病歷、實驗室檢查、影像學檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）以及申報資料是否對應一致。

2.3.2原始資料中的臨床檢查數據是否能夠溯源，必要時對臨床檢驗部門（如臨床檢驗科、影像室、各種檢查室等）進行核查，以核實臨床檢查數據的真實性。

2.3.3臨床試驗過程中是否對發生嚴重不良事件（SAE）、合并用藥情況進行記錄，是否與臨床總結報告一致。

2.3.4申報資料臨床試驗總結報告中完成臨床試驗的病例數與實際臨床試驗病例數應對應一致。

2.4 藥代動力學與生物等效性試驗中原始圖譜是否能夠溯源

2.4.1紙質圖譜是否包含完整的信息，并與數據庫中電子圖譜一致。

2.4.2原始圖譜及數據是否與臨床試驗總結報告對應一致。

2.4.3進樣時間(或采集時間)是否與試驗時間、儀器使用時間對應一致。

2.4.4圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應受試者血標本編號的記錄對應一致。

2.5 統計報告是否與臨床試驗總結報告一致。

3.委托研究

其他部門或單位進行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機構進行現場核查，以確證其研究條件和研究情況。

二、藥品注冊研制現場核查判定原則

1.研制情況及條件經實地確證，以及對研制過程中原始記錄進行審查，未發現真實性問題、且與申報資料一致的，核查結論判定為“通過”；

2.發現真實性問題或與申報資料不一致的，核查結論判定為“不通過”。

藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則

一、藥品注冊生產現場檢查要點

1.機構和人員

1.1企業建立的藥品生產和質量管理組織機構是否能夠確保各級部門和人員正確履行職責。

1.2參與樣品批量生產的各級人員，包括物料管理、樣品生產、質量檢驗、質量保證等人員是否具備履行其職責的實際能力。

1.3樣品批量生產前上述人員是否進行過與本產品生產和質量控制有關的培訓及藥品GMP培訓，并有培訓記錄。

2.廠房與設施、設備

2.1生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件等是否滿足樣品批量生產要求。

2.2生產批量與其實際生產條件和能力是否匹配。

2.3如不是專用生產線，樣品與原有產品安全生產帶來的風險是否被充分評估, 并能有效防止交叉污染。

2.4為增加該產品生產，原有廠房與設施、設備是否作相應的變更，變更是否經批準并經驗證。如為新建企業或車間，批量生產前與產品生產相關的廠房與設施、關鍵設備是否經確認（IQ/OQ/PQ）。

3.原輔料和包裝材料

3.1生產過程所需的原輔料和包裝材料購入、儲存、發放、使用等是否制定管理制度并遵照執行。

3.2上述物料是否具有合法來源并與注冊申報一致，如有變更，是否經批準。

3.3是否對購入的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料等取樣檢驗并符合質量標準要求。

3.4是否對關鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供貨商進行審計并經質量管理部門批準。

4.樣品批量生產過程

4.1是否制定樣品生產工藝規程，工藝規程的內容與核定的處方、工藝以及批生產記錄的內容是否一致。

4.2是否進行工藝驗證，驗證數據是否支持批量生產的關鍵工藝參數。

4.3清潔方法是否經驗證。

4.4生產現場操作人員是否遵照工藝規程進行操作。

4.5批記錄內容是否真實、完整，至少包括以下內容：

4.5.1產品名稱、規格、生產批號；

4.5.2生產以及重要中間工序開始、結束的日期和時間；每一生產工序的負責人簽名；

4.5.3重要生產工序操作人員的簽名；必要時，還應有操作（如 稱量）復核人員的簽名；

4.5.4每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數量（包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量）；

4.5.5所有相關生產操作或活動，以及所用主要生產設備的編號；

4.5.6中間控制和所得結果的記錄以及操作人員的簽名；

4.5.7不同生產工序所得產量及必要的物料平衡計算；

4.5.8特殊問題的記錄，包括對偏離生產工藝規程的偏差情況的詳細說明，并經簽字批準。

4.5.9批檢驗報告單。

4.6關鍵生產設備使用記錄時間與批量生產時間是否一致。

4.7已生產批次樣品的使用量、庫存量與實際生產量是否吻合。

4.8樣品生產使用物料量、庫存量與總量是否吻合。

5.質量控制實驗室

5.1是否具有樣品及相關原輔料檢驗所需的各種儀器設備、標準物質。

5.2檢驗儀器、設備是否經檢定合格，各儀器是否有使用記錄。

5.3是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關規定。

5.4質量控制部門是否具有與樣品相關的文件：

5.4.1與核定標準一致的質量標準；

5.4.2取樣規程和記錄；

5.4.3檢驗操作規程和記錄；

5.4.4檢驗方法驗證記錄。

5.5是否按規定留樣并進行穩定性考察。

二、藥品注冊生產現場檢查判定原則

1.生產情況及條件經實地確證，以及對生產過程中原始記錄進行審查，未發現真實性問題、且與核定的/申報的生產工藝相符合的，檢查結論判定為“通過”；

2.發現真實性問題或與核定的/申報的生產工藝不相符的，檢查結論判定為“不通過”。

第五篇：藥品注冊資料整理要求及注冊程序

藥品注冊申請程序及資料整理要求

申報資料整理要求

申報資料完成后課題組應向注冊部提供1套原件，2+1套資料袋。其中1套原件交省局（注冊部負責更換資料），注冊申請表、研制情況申報表各5份（公司公章由注冊部統一蓋），應同時提供注冊申請表的電子版，注意申請表應為RVT格式。

補正資料通知下達后，需補正的資料請交1套給注冊部，其余6+1套資料課題組自行補正，寄送資料1周前注冊部通知課題組提交全部資料（包括紙質資料和全部資料的pdf文件），由注冊部負責替換、存檔。

補充申請：國家審批的，提供資料3套，申請表5份。省局審批的，提供資料1套，申請表5份。

化學藥品6類：

申報時應提供藥品注冊申請表、藥品研制情況申報表、藥品生產現場檢查申請表（生產時間應安排在遞送資料2周后）各5份。應提供單獨的生產工藝規程，以便進行生產現場檢查。生物等效性試驗完成后，填寫研制情況申報表（僅需填寫臨床信息），提交5套臨床資料（其中3套要求完整圖譜）。

申報生產時，要對臨床批件中所提意見進行答復，答復意見放在資料最上方。

6類藥的化學名稱應與所仿制的品種完全一致（以申報時國家局網站公布的名稱為準）。注射劑不需29、30號資料。其他制劑需準備生物等效性臨床方案。

復方固體制劑：主要活性成分按等比例增減的，輔料種類不改變，按照不同規格進行申報；主要活性成分不等比例的，按照不同品種進行申報。

注冊申請表的填寫：

一個規格填寫一份注冊申請表，研制情況申請表也是一個規格一份表。不同規格可只準備同一套資料。

原料為化藥3類，制劑為化藥6類的，申請表中原料的申報階段為生產。如需減免臨床，資料3中應提供依據。

如需特殊審批，應填寫特殊審批申請表，并按照《藥品注冊管理辦法》中相關規定準備單獨成卷資料。申報化學1類藥和腫瘤、艾滋治療藥物均需申請特殊審批。

申請表15項應將同期申報的原料和其它規格的情況填寫清楚。如申報品種為改變酸根、堿基的，前期已申報同類品種的，也應在15項填寫。

16項包材應按照YBB標準名稱填寫完整。

19項所用輔料有型號規格區分的，應在表格中注明

28項中，生產地址應與生產許可證中登記的地址完全一致。33項應填寫所有委托試驗的研究機構，請勿遺漏。

研制情況申請報表的填寫：（請務必區分臨床前用表和臨床后用表）

表中研究地點應填寫具體地址（**市**路**號**幢）；

藥學研究 注明樣品檢驗機構（單獨一行）樣品試制欄中將所有批次樣品填寫清楚

委托研究機構應填寫清楚，結構確證、藥理毒理、藥效、臨床研究機構、動物藥代、人體藥代，如委托單位某些項目又委托了其他機構進行試驗，必須全部填寫。

藥學研究所需試驗設備需填寫穩定性留樣所用恒溫恒濕箱

藥品注冊生產現場檢查申請表的填寫：

生產時間應按批號分開，填寫具體工序，關鍵工序時間應詳細，以便省局領導安排檢查時間。

所有表格均需加蓋騎縫章。

送檢樣品的準備：

最小包裝（鋁塑板、安瓿、小瓶等）上必須貼標簽，必須提供所有對照品并填寫對照品說明表，提供1套申報資料，提供單獨的質量標準、無菌（微生物）驗證報告、細菌內毒素驗證報告并加蓋騎縫章。必須使用申報資料中的包裝材料。

送檢樣品的量：

小針和粉針

每批3×100支

片劑和膠囊

每批3×200片/粒

輸液

每批3×40瓶

原料

每批3×20g，20g應分做8個獨立包裝，如標準中有無菌檢驗，應按制劑規格裝西林瓶30瓶。

送檢樣品的外包裝：3個批號的1倍量裝1箱，每個批號之間要分隔開。

資料2

應提供

1、所有申報單位的營業執照、機構代碼證

研制過程中涉及公司名稱地址變更的，應提供變更的審批意見證明性文件（可向注冊部索取）。

生產單位的生產許可證副本（包括全部變更記錄），原料注冊分類為化學藥品6類的，應提前通知品質部進行生產許可增項。

GMP證書（原料、未通過認證的新制劑不需提供）

對他人專利不構成侵權的聲明

專利檢索報告

包裝材料注冊證

申請商品名應提供商標注冊證

應提供研制情況申報表中寫明的全部批次的原料來源證明；

原料藥需應提供主要起始原料的供貨協議，原料應提供主要起始原料的合成工藝證明、協議、發票、出廠檢驗報告 制劑應提供原料合法來源

應提供所有委托試驗協議復印件 資料5

有效期去掉“暫定”二字

如參考國外說明書，應提供全文譯稿

S.2,P.2

化學藥品6類或報生產，應提供工藝驗證方案和驗證報告

注射劑應提供完整的滅菌工藝驗證資料

S.5,P.5

應提供無菌（微生物）驗證資料、細菌內毒素驗證資料 S.4

資料裝訂順序：1-注冊證

2-生產廠家的營業執照 3-生產許可證 4-GMP證書

5-出廠檢驗報告和自檢報告

進口輔料需提供發票和進口商資質

所用輔料有型號規格區分的，應在資料中注明。

原始記錄：

實驗人員簽名，與申報資料一致。原始記錄忌“同前”，應將參考文獻附在記錄中，特別是條件摸索階段，應有明確試驗設計。忌第一次實驗即使用打印稿。

資料中提到的一定要在原始記錄中找的到。色譜柱要標明

型號、批號或編號 滴定液要有批號，領用記錄 修改應簽字

注冊工作程序

1、遞送資料時省局出具資料簽收單1份;

2、5個工作日內出具補正通知書；

3、補正資料完成后，出具受理通知書和繳費通知書，如不需補正，則直接出具受理通知書和繳費通知書；

4、審評會

審評會視具體情況而定，可能與其他廠家集中審評，也可能單獨安排審評。單獨安排審評時，則與藥學研究部分現場考核同時進行。

5、現場考核

包括委托試驗在內所有研究工作均需進行現場考核，重點核對資料與原始記錄的一致性，原始記錄的真實性，需準備所有批次原材料購買證明、儀器使用記錄，所有批次試制樣品剩余量備查，現場核查前，所有樣品不得銷毀。對委托試驗單位的核查可能委托試驗單位所在地藥監人員核查，屆時核查通知將直接下發試驗單位，試驗聯絡人員應保證所有原始記錄完整，有完整試驗報告提供給核查人員，同時向注冊部反饋具體核查日期。

現場核查完成后，省局出具現場核查意見表5份，被核查單位負責人簽字并加蓋公章后交省局。

申報臨床不需抽樣檢驗。

申報生產抽樣3批，省局出具檢驗通知單，樣品送省所檢驗，課題組應提供所有對照品，并填寫檢驗/檢測用對照物質說明表，注射劑應提供無菌驗證報告、口服制劑提供微生物驗證報告。

6、生產現場檢查

化學藥品6類需進行生產現場檢查，為動態核查，在線抽取3批樣品進行注冊檢驗。

7、審評及核查結束后，省局出具審查意見表。資料由省局直接寄送國家局，由藥品審評中心組織專家進行審評，企業可根據受理號查詢進度。

注意：資料寄送國家局之前，均可進行合理更換，課題組應及時與注冊部溝通。

注冊申報資料任務分工

藥學課題組

負責化藥資料1~

7、CTD資料（中藥資料1~18）的完整性;藥理事務部

負責化藥資料16~27（中藥資料19~28）的完整性;醫學事務部

負責化藥資料28~32（中藥資料29~33）的完整性。資料要求：內容完整，核對無誤，復印清晰，裝訂完整，封皮蓋章清晰，做好目錄后獨立裝袋，袋封皮標明裝袋資料編號。藥理、臨床部分資料完整后交藥學課題組長匯總后同時提交注冊事務部。