第一篇：淺談對GMP的認識

淺談對GMP的認識

摘要：GMP認證制度是國家對藥品生產企業監督檢驗的一種手段，也是保證藥品質量的一種科學、先進的管理 方法。企業在GMP 認證和實施的過程中，存在與GMP 要求不相符合的現象。人們對GMP 的認識還有待提高，我國的GMP 認證管理工作應進一步加強。

關鍵詞：GMP 認證；實施；存在問題

藥品生產質量管理規范（GMP）認證是國家對藥廠能否提供符合GMP 要求藥品的監督檢查措施。GMP 的貫徹和實施，對加強制藥企業的生產質量管理、提高藥品質量起到非常重要的作用。只有實施GMP 并通過認證，才能有利于提高我國制藥企業的管理水平，為國內企業進入世界市場創造條件。2001 年10月，國家藥品監督管理局又發出了《關于全面加快監督實施藥品GMP 工作進程的通知》明確規定：截止2004 年06 月30 日，我國藥品制劑和原料藥的生產必須全部符合GMP 要求并取得認證證書，到2004 年07 月01 日，凡未取得藥品制劑或原料藥GMP 證書的生產企業，將一律停止其生產。我國一些制藥企業面臨著不進行GMP 認證就要被淘汰出局的危機。通過GMP 認證，是企業從事藥品生產的最基本條件。有人認為，實施GMP 的主要困難是廠房設施、設備等硬件部分。然而，現實情況卻恰恰相反，我國GMP 認證中的主要問題并不是硬件的不足，而是軟件的制定和實施過程中存在較多的問題，現淺談自己的看法。

一、GMP簡史

最初由美國坦普爾大學6名教授編寫制訂, 1963年美國國會第一次頒布成為法令。1967年在WHO出版的《國際藥典》(1967年版)的附錄中進行了收載。1969年第22屆世界衛生大會, WHO建議各成員國的藥品生產采用GMP制度。1973年日本工業協會提出了自己的GMP。1975年11月正式公布GMP。1978年美國再次頒布經修訂的GMP。1980年日本決定正式實施GMP。GMP在我國是70年代末隨著對外開放政策和出口藥品的需要而受到各方面的重視,1982年由中國醫藥工業公司制訂了《藥品生產管理規范》(試行本), 1985年修改編制了《藥品生產管理規范實施指南》(1985)年版, 1988年衛生部修訂, 后頒布了1992年修訂版, 1998年國家藥品監督管理局成立后, 修訂頒布了《藥品生產質量管理規范》(1998年版)。

二、GMP的概念和內容

GMP是英文Good manufacturing Practice in Drugs的縮寫,是防止藥品在生產過程中發生差錯、混雜、污染, 確保藥品質量的十分必要和有效的手段。從某種意義上說, GMP是全面質量管理（Total Quality Control，TQC）在藥品生產中的具體化。特點是：從事后的檢驗“ 把關”為主轉變為以預防、改進為主；從管“ 結果”變為管“ 因素”，要求一切有據可查。基本術語

GMP一一藥品生產質量管理規范 SOP——標準操作規程

QA一一質量保證(企業用戶在產品質量方面提供的擔保, 保證用戶購得的產品在壽命期內質量可靠);QC一一質量控制(指微生物學、物理學和化學檢定等)GMP的中心指導思想是任何藥品質量形成是設計和生產出來的, 而不是檢驗出來的。因此必須強調預防為主, 在生產過程中建立質量保證體系, 實行全面質量保證, 確保藥品質量。是藥品生產質量全面管理控制的準則, 它的內容可以概括為硬件、軟件和濕件。

硬件:硬件指廠房與設施、設備等。生產廠區的潔凈度直接影響到藥品生產的質量, 這樣就要求廠房應根據不同藥品生產而設計成不同的潔凈廠房, 經濟上達到最佳合理的利用。因為, 任何技術的發展和應用都不僅僅是一個技術問題, 同時又是一個經濟問題。GMP硬件部分的實施屬技術進步范疇, 客觀上需要相應的經濟實力作支撐。然而客觀事實是:一方面我國的經濟發展水平遠低于發達國家, 政府財政無力扶持企業實施GMP, 且企業自身的經濟狀況也較差;另一方面, 日益嚴峻的國際、國內市場競爭狀況又迫使我們必須使所實施的GMP標準向國際先進水平靠近。這就要求我們在GMP的具體實施手段和方法上做文章, 采用跨越式的手段和方法, 走出一條適合國情的GMP實施之路。

軟件:GMP軟件系統主要包括生產管理、質量管理、技術管理、廠房設施和設備管理以及物料管理等五大系統。GMP軟件系統構成按其性質可分為標準和記錄兩大部分, 其中標準分技術標準、管理標準和工作標準, 而標準操作規程(SOP)在軟件系統中屬于工作標準中的一類。因各國的雖基本內容相似, 但GMP并沒有具體到每一個企業應當如何做的地步, 這就要求每個企業必需制定出各自實施規范的具體規定和要求, 這些通常包括在標準操作規程內, 因此, SOP是GMP規范中有關內容在某一特定企業的具體規定。

濕件:濕件是指人員。在GMP硬件、軟件和人這三大要素中, 人是主導因素, 軟件是人制定、執行的,硬件是靠人去設計、使用的。離開高素質的“GMP人” , 再好的硬件和軟都不能很好地發揮作用。硬件、軟件達標與否,比較容易識別,而人達標與否,就很難分辨得清。因此,為了真正達到認證標準, 企業就必須按要求對各類人員進行行之有效的教育和培訓, 要象抓硬軟件建設工件那樣, 去搞好“GMP人”素質提高的建設工作, 切不可將教育培訓工作流于形式。如果“GMP人”沒有達標, 即使企業通過了認證, 也只是自欺欺人而已。

三、我國GMP認證過程中的問題 3.1人員 我國GMP 對各級人員都提出了要求，對各級人員的GMP 培訓也是必需的過程。GMP是體現“全員參與”“全過程參與”和“全面參與”的全面質量管理理念在制藥企業的具體運用。在質量管理原則中，“全員參與”不僅體現了“以人為本”的管理思想，也體現了對員工的激勵和培養、對人力資源的開發，使員工強化GMP 意識，勇于為企業的持續發展做出貢獻。但一些企業由于對此重視程度不夠，沒有嚴格按要求配備產品生產和質量管理方面的專業技術人員，不重視員工的職業技能培訓，員工的GMP 培訓工作存在缺陷，培訓計劃雖然制訂的井井有條，實施的培訓卻很少，達不到培訓的目的。很多GMP 文件只是為認證檢查，沒有真正用于日常的生產和質量管理工作。企業發展，以人為本，只有一流的人才，才有一流的企業，充分認識到員工素質的提高對企業發展的重要性，制定切實可行的員工培訓計劃，并形成制度長期堅持下去，使員工明白應該做什么，應該怎么做，達到什么標準等，只有這樣，才能夠為企業進入規范化的管理打下堅實的基礎。3.2 文件制定

文件是GMP 軟件的重要組成部分，“硬件不足，軟件彌補”，這也是符合中國國情的GMP 認證，但現實情況則正好相反，大多企業的硬件還是非常好的，為通過認證，企業不惜重金，購買了先進的儀器和設備，真正具備了現代化的廠房設施。但是，與之配套的GMP 軟件如何呢？如果仔細查看一些企業的文件，就會發現所編寫的文件內容不夠完善，可操作性差。如崗位SOP 寫的不詳細，只是按操作順序羅列一些條條框框，沒有寫出詳細的操作步驟，員工不能按SOP 的內容完成操作過程；在實際生產過程中，記錄、臺帳、實物出現三不符現象；有些企業的文件變更不能按程序進行，或文件形式不符合企業自身的實際情況，不能有效地應用于自己企業的GMP管理工作等等。這些問題在一些認證企業當中都不同程度地存在著。企業要制定一套科學完善的GMP 文件，是需要花大量的時間和精力才能完成，一套完備的GMP 文件對企業管理和產品質量起著非常重要的作用。企業應引起高度重視，加強GMP 文件的完善工作。3.3 驗證

1998 版GMP 強調了驗證的重要性，專門列為一章。但是，從國內企業GMP 認證情況來看，驗證也是GMP 實施過程中最薄弱的環節。由于驗證需要較長的周期，同時需要投入較大的精力，而且有些驗證方法的實施還存在一定的困難，甚至有的企業對驗證重視不夠，造成GMP 的驗證工作沒有嚴格按要求進行，特別是潔凈級別要求低的口服制劑，這方面的差距更大。由于沒有對生產工藝、廠房設施、設備等進行嚴格的驗證，生產過程中存在著很多質量隱患。先進的設備具有適用性強、操作方便等優點，由于企業的產品多種多樣，工藝復雜，一種設備不可能適用于任何品種的生產，例如：炒藥機、快速攪拌制粒機、真空干燥箱、混合機等，這些設備的使用都有一定的局限性。認證時，企業為了減少麻煩，選擇最好的設備作為認證設備，但一些仍在使用的傳統設備被“請出”了認證現場，當然也不會見到這些設備的驗證材料，這種行為完全違背了GMP 認證的初衷。我們要以求真務實的態度來對待GMP 認證，把GMP 認證看作是提高企業管理水平的良好契機，只有這樣，才能生產出療效好、質量優的產品。四GMP認證問題的對策

當前, 加速實施, 必須從政府、企業、相關行業三方面同時推進才能奏效。4.1政府做引導

國家藥品監督管理局對全國6300多家制藥企業進行了宏觀調整, 對藥品生產企業實施GMP進行了總體規劃, 扶優扶強, 對小型企業進行兼并、重組等措施, 指導醫藥行業人世后的持續發展。人世后, 對大部分企業而言, 不是爭取在國際市場有較強的競爭力, 而是面對大舉進人的國際制藥廠商,如何保住屬于自己的一席之地。4.2企業是關鍵

制藥企業若想在人世后的市場競爭中占有一席之地, 取決于企業自身的綜合素質。現代制藥企業要以人為本, 以企業精神為核心, 向管理要效益。①以人為本實行人才資源戰略, 人才需要訓練, 人的潛能需要挖掘。“投資設備增值有限, 投資人才增值無限”說的就是這個道理。越是人才越要培養, 停滯就是落后, 就要降“ 價”。企業要成長, 員工先需要成長。員工認識到個人的晉升是與能力聯系在一起的, “ 論資排輩” 的時代已經過去了, 要釋放能量, 有所作為, 就必須永不滿足地學習, 在學習中不斷提高自己。人的主導作用在藥品生產質量保證系統中主要體現在人是生產要素, 企業應該重視充分調動職工的主動性和積極性, 據報道, 各種藥品質量方面的事故, 絕大多數都是由人為的過錯或是漫不經心引起的, 而不是工藝的原因。②向管理要效益在管理方面, 實行“ 集權、高效、精簡、統一” 的原則, 因事設崗, 因崗定職, 以職定權、以績定利, 形成一個良好的現代工商企業的發展理念、經營理念、管理理念、文化理念, 節約成本, 開拓市場, 參與競爭, 提高市場占有率。4.3其它行業

藥品生產質量并不單純取決于制藥企業的生產全過程, 而是涉及到參與生產的原料、輔料、包裝材料、設備等等。所以, 要求這些相關行業也要對實施GMP進行支持。近年來, 越來越多的GMP儀器、儀表、設備、設施等相繼出現, 已經充分體現了這些相關行業逐漸成為藥品生產企業實施GMP后盾的作用。與GMP密切相關的產品, 如潔凈工具、潔凈工服等都有一定的專業要求, 這不但有利于醫藥行業GMP的實施, 也能相應帶動部分配套 行業的發展。總之, GMP的真正實施要得到政府、企業以及全體認證人員的高度重視, 在經濟發展水平遠低于發達國家、所實施的GMP標準又必須向國際先進水平靠近的前提下, 國內企業面對人世的沖擊必須以GMP的實施為支持, 以技術進步為先導, 這樣才能真正意義上提高認證企業的綜合實力, 永遠立足于國際市場的競爭中。

五、實施GMP的意義

我國制藥企業實施GMP是形勢所迫，勢在必行，它關系到人民用藥安全有效的大問題，也關系到企業的生死存亡的大問題。5.1 有利于企業新藥和仿制藥品的開發。

5.2 有利于換發《藥品生產企業許可證》。新開辦的藥品生產企業必須通過GMP認證，取得《藥品GMP證書》，方可發放《藥品生產企業許可證》。5.3 有利于提高企業和產品的聲譽，提高競爭力。

5.4 有利于藥品的出口。GMP已成為國際貿易對藥品生產質量的重要要求，成為國際通用的藥品生產及質量管理所必須遵循的原則，也是通向國際市場的通行證。

5.5 有利于指導醫院醫生和患者用藥。因為通過GMP認證的企業，國家都發給其《GMP證書》，并向社會予以公告，證書的內容可以印在宣傳廣告上，這樣，醫院醫生和患者就可以一目了然，識別GMP企業和不是GMP企業，在采購和購買藥品時就可以有所選擇，達到指導用藥的目的。

第二篇：GMP認識

為提高獸藥產品質量，限制低水平重復建設與生產，農業部自1989年開始就制定發布了一系列實施獸藥GMP的規范政策，到2002年底，通過獸藥GMP驗收的企業(含只通過部分車間的企業)只有50家，不及總數2600家的2%。2002年，農業部11號令發布了新版《獸藥GMP》，202號公告公布了實施獸藥GMP的詳細規定，主要內容一是自2002年6月19日起，不再受理審批未通過GMP驗收企業新增文號的產品；二是自2004年1月1日起，不再換發未通過驗收企業的任何產品的批準文號；三是到2005年12月31日，所有未通過驗收的企業一律取消生產獸藥資格；四是自2006年7月1日起，各地不得再經營、使用未通過GMP驗收企業(車間)所生產的獸藥產品。202號公告發布2年多的時間，各地獸藥管理部門和生產企業都把獸藥GMP工作列入了重要議事日程，截止到日前，全國已有200家企業(含車間)通過驗收，取得《獸藥GMP合格證》，我省已有43家企業通過驗收。預計到2005年底，我省將有70家左右企業通過驗收，近200家企業要關停并轉，另謀生路。離最后期限還有不到一年半的時間，可以說推進實施獸藥GMP工作任重而道遠。

《獸藥GMP》對企業廠區、廠房、設備、凈化工程等提出的都是一些原則性的要求，可操作性不強，許多企業在廠址選擇、廠區布局、廠房建設、設備選型、工藝設計等方面走了不少彎路，即耽誤了時間，又浪費了寶貴的資金。本人根據《獸藥GMP》的規定要求、結合已通過驗收企業的實際情況，對獸藥GMP企業的設計與建設提出一些設想，供大家參考。這些意見與設想是個人看法，不是標準。

1.總體布置

1.1廠址的選擇 ①廠區周圍無影響獸藥質量的污染源，在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環境好的區域；②遠離礦山、鐵路、機場、交通要道、貨場產生污染的化工企業等易產生粉塵和有害氣體的場所，并應遠離居民區、學校、公共娛樂場所以及畜禽飼養場、屠宰加工廠，畜禽交易場所及疫病診斷場所；③廠區所處位置應交通便利、水、電、氣等市政公用設施配套，水質符合飲用水標準，并經環保部門環境評估認可，有環評報告；④潔凈廠房與市政交通主干道(車流量約800輛/小時)距離不宜少于50米。

1.2廠區布局 ①廠區要有足夠的面積，可按企業生產規模每1000萬元產值10畝地概算，適當留有發展余地，一般不少于20畝；②廠區應按行政、生活、倉貯生產和輔助功能合理布局，并不得互相妨礙；③廠區道路設置要貫徹人流、物流分開的原則，走向合理，主要建筑物四周 要有消防通道，道路寬度主道路一般不少于8米，次道路不少于5米，消防通道不少于3米；④潔凈廠房應布置在廠區內環境整潔，人流、貨流不穿越或少穿越的地方，并考慮產品工藝特點和防止生產時的交叉污染，間距恰當，主廠房之間間距應不少于10米；⑤三廢處理、鍋爐房、動物房等有嚴重染污的區域，應置于廠區全年最大頻率風向下風側；⑥兼有飼料、原料藥和制劑生產的藥廠，飼料和原料廠區應置于下風側；⑦動物房的設置應符合《實驗動物環境及設施》有關規定，有專用的排污和空調設施，與其他區域嚴格分開，并取得動物實驗合格證；⑧潔凈廠房周圍應綠化，可鋪植草坪或種植對大氣含塵、含菌不產生有害影響的樹木，但不宜種花，盡量減少廠區內露土面積；⑨建筑物、道路及硬化場地、綠地及水池的比例應適當，以單層建筑為例，可考慮三者各占1/3；⑩廠區內留有水池較好，一是可以解決建筑時的用土，二是可以美化環境、制造小氣侯，三是可以作為消防備用水；○11載重5噸～10噸，厚度8～12cm的水泥道路40～60元/m2,綠地5～8元/m2。

1.3建筑及面積要求 廠區的建筑物主要包括辦公用房、生活用房、檢驗用房、生產車間用房、倉貯用房、其他配套工程用房等。綜合考慮廠區的布局、美觀、實用、方便和建筑成本，行政辦公用房宜蓋成樓房，其他以單層建筑為宜。按建筑面積算：樓房600元/m2左右，磚混結構廠房500/m2左右，鋼構廠房400/m2。

1.3.1行政辦公用房 一般不少于500m2，包括①董事長室40m2②總經理室40m2③副總經理3間60m2④辦公室20m2⑤行政、人事檔案室20m2⑥財務及檔案室40m2⑦銷售人員辦公室60m2⑧接待室40m2⑨培訓、會議、活動等多功能室80m2⑩門廳、走廊、廁所及其他100m2。

1.3.2生活用房500m2，①男女職工宿舍200m2②浴室30m2③衛生間30m2④廚房、餐廳200m2⑤其他40m2。

1.3.3輔助用房300m2，①傳達室20m2②維修間、雜物庫60m2③配電室40m2④鍋爐房、煤場60m2⑤廁所30m2⑥轎車庫60m2。

1.3.4檢驗用房450m2，①檢驗人員辦公室30m2②檔案室15m2③留樣室45m2④試劑庫15m2⑤標準溶液配制、標定液存放室15m2⑥稱量室15m2⑦中藥檢驗及標本室30m2⑧高溫室15m2⑨理化檢驗室45m2⑩普通儀器室30m2○11精密儀器室30m2○12生物測定室450m2○13潔 具、雜物、實驗廢液存放間等15m2○14水針澄明度10m2○15實驗動物房按規定設置大約需100m2○16藥敏實驗室15m2。

1.3.5生產車間用房 ①粉劑、散劑、預混劑車間600m2②液體車間(大、小容量注射液、非終端滅菌口服液)600m2③顆粒劑、片劑、膠囊劑車間500m2④粉針車間500m2⑤消毒劑(固體、液體)300m2⑥中藥提取車間500m2。

1.3.6倉庫用房 倉庫根據企業生產規模設計，一般與生產車間按0.8～1:1配置比較合適。

1.4廠房基本要求

1.4.1一般生產區 有衛生要求，但無潔凈級別要求。①原料藥的合成車間；②抗生素發酵與提煉車間③中藥提取、流浸膏劑與流浸膏車間；④粉劑、散劑、預混劑車間；⑤消毒劑外用殺蟲藥車間；⑥注射劑的制水、割瓶、安瓿粗洗、滅菌、燈檢、印字；⑦所有車間的包裝工序及緩沖走廊。一般生產區的設計應注意以下幾個問題：

1.4.1.1工藝布局 ①布局順應工藝流程，減少生產流程的迂回、往返；②劃分生產區和暫存區，生產區內應設置相對獨立的物料貯存、稱量配料、中間產品、待驗品、成品貯存區；③設獨立的潔具清洗及存放間，工具、設備清洗間及工具、設備備件存放室，必要時，設中間產品質控檢驗室；④更衣室，為通過式，換鞋間與更衣間一般分開。

1.4.1.2內表面生產區表面(地面、墻壁、天棚)應光滑、平整、清潔、無污跡、不積塵、耐清洗。

1.4.1.3照明 最低照度不低于100LX，生產區及通道內應設應急照明。

1.4.1.4控溫、控濕及通風設施 可采用舒適性送風。

1.4.1.5捕塵 粉碎、過篩、稱量配料、混合，粉狀固體分裝間等易產生粉塵的工序，應設捕塵設施，保持相對負壓，并控制尾氣排放中的粉塵不超標。

1.4.1.6窗 能密閉不得開放式生產，有防昆蟲、防鼠設施。

1.4.1.7有防火、防爆、防雷擊等安全措施 易燃、易爆、有毒有害物質的生產和貯存應符合國家有關規定。

1.4.2倉庫

1.4.2.1位置 傳統的獨立建筑物，與生產區是兩個獨立的建筑，增加了物料受污染的機會。目前，國內外流行的將倉庫與生產區連為一體，物料入倉后，整個物料過程都在一個封閉狀態下，直至成品銷售出廠。這種設計對化藥制劑的生產是合理、實用的，但原料藥的生產、中草藥的粉碎、提取等生產倉庫與生產區分開為宜。倉庫一般應靠近廠的貨運大門，這樣進出物料方便，危險品庫應設在相對獨立區域。廠房為多層結構時，倉庫放在第一層。

1.4.2.2分類和設置 一般分設①原料②輔料③包裝材料④成品⑤危險品(易燃、易爆、強腐蝕)⑥特殊品(毒品、麻醉品、精神藥品、貴細品)等倉庫。原輔料中的①大宗農副產品(如玉米蕊、米糠、淀粉等)②液體(有機溶媒、酸、堿)③氣體(液化氣、氧氣、氫氣、液氮等)應單獨設倉庫或貯罐。

1.4.2.3取樣室或稱量室 需在特殊環境條件下取樣的，如青霉素原料應設置，其環境的空氣潔凈度級別應與生產要求一致。

1.4.2.4倉庫布局 ①即要考慮面積，也要考慮容量，布局上，一是要充分考慮儲存、運輸、消防空間；二是考慮區域空間，即各種物料及產品的分類、分品種、分批號有序排放，間距恰當；三是狀態空間，即各種物料及產品應按待檢、合格、不合格的狀態分類堆放。

1.4.2.5倉庫建筑設施要求 ①通風，可采用自然通風或機械通風；②防潮，地面及墻面應有隔潮層，平地堆放倉庫應有墊倉板，對濕度有特殊要求的應有防潮設施；③照明，危險品庫的電氣設施應用防爆器材；④地面，耐壓、不起塵、無裂縫、易清潔；⑤防火、防爆、避雷、消防通道；⑥危險品應設專庫在相對獨立區域，特殊品應設專庫或專柜；⑦防鼠、防昆蟲、防鳥類設施。

1.4.3質量檢驗實驗室

1.4.3.1設置 可放在生產區，與車間、倉庫為同一建筑物，也可與辦公區一起，但都應相對獨立分開，也可以是獨立的建筑物。各功能室一般分①辦公室②資料檔案室③留樣觀察室④稱量室⑤理化檢驗室⑥滴定溶液標定貯存室⑦一般儀器室⑧精密儀器室⑨高溫設備室⑩生物測定室(抗生素效價測定，微生物檢查)○11中藥檢驗及標本室○12試劑貯存室○13實驗動物試驗室○14實驗用水制備及清洗消毒室○15實驗廢水、實驗動物及毒害廢棄物處理室。獸藥GMP企業設計建設及應注意的問題 更新時間：2006-2-16 15:39:27 來源：

1.4.3.2環境設施要求 ①辦公室與實驗室分開，不應在實驗室辦公；②更衣設施，接觸有毒有害物料、強毒微生物檢驗工作的，還應有淋浴設施；③防震天平及精密儀器室的實驗臺；④控溫控濕樣品貯存室，留樣觀察室，中藥標本室；⑤凈化及控溫生物測定室⑥電源、穩壓電源、大型精密儀器保證接零，重要菌種、實驗樣本冷凍設備應有備用電源；⑦劇毒品貯存保險箱，雙人雙鎖管理；⑧避免陽光直射，一般不裝風扇，如有必要可安裝空調；⑧防火、防爆、防毒害、防污染。

化驗室各功能室布局應考慮，有上下水要求的應集中設置(理化室、標定室、準備間)，對環境要求一致的儀器在互不干擾的情況下，可歸并到一個房間，企業技術開發部門與質檢部門可在同一建筑物內辦公，但應相對獨立，這樣可共享儀器資源。不常用的大型精密儀器，如紅外分光光度計，可不必購置，非生物制品企業可以不建動物房，委托有資質的實驗室，實驗產生的廢棄物自己無力處理的可以收集起來委托有資質的單位處理，但都應與對方簽訂委托合同，委托的檢驗報告，處理記錄憑證等。

1.5潔凈生產區與設施

1.5.1潔凈室 是其空氣潔凈度達到一定級別(GMP定在30萬級以上)可以供人活動的空間，并具有控制污染、排除污染干擾的能力。潔凈空氣是通過阻隔式過濾的方法把空氣中的微粒(含微生物)阻留在各級過濾器上實現的。一般有5種方式維持。

①依靠末端送風口的高效或亞高效過濾器的潔凈氣流稀釋或置換室內空氣來實現和維持。

②單向流(百級和局部百級)靠有一定速度的潔凈氣流來實現和維持。

③亂流(萬級至30萬級)靠一定換氣次數(潔凈空氣里相當于潔凈室體積的倍數)來實現和維持。

④保持室內外一定壓差。相鄰潔室靜壓差大于5帕，潔凈室與一般區靜壓差大于10帕，潔凈室與室外大氣(含與室外直接相通區域)的靜壓差大于12帕。

⑤控制室內發塵量。

1.5.1.1潔凈度級別掌握以下原則 ①對無生命微粒和有生命微粒都實行控制；②對≥0.5μm和≥5μm兩個粒徑的微粒都控制；③沉降菌濃度和浮游菌濃度任選一種控制；④靜態作為鑒定、驗收標準狀態，動態作為日常監控標準狀態；⑤應注意的是驗收時要有資質單位的潔凈度檢測報告，這個報告的有效期只有半年。

1.5.2獸藥生產環境潔凈度級別的具體要求

1.5.2.1最終滅菌無菌獸藥

①萬級背景下的局部百級：大容量靜脈注射劑(≥50ml)灌封；

②萬級：注射劑的稀配、濾過；大容量非靜脈注射劑和小容量注射劑的灌封；直接接觸獸藥的包裝材料最終處理后的暴露環境。

③10萬級：注射劑的濃配或采用密閉系統的稀配，大容量注射劑的軋蓋；直接接觸獸藥包裝材料的最后一次清洗。

1.5.2.2非最終滅菌無菌獸藥

①萬級下的局部百級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸獸藥材料最終處理后的暴露環境。

②萬級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。

③10萬級：軋蓋、直接接觸獸藥包裝材料的清洗。

1.5.2.3非無菌獸藥

①10萬級：非最終滅菌口服液生產的暴露工序，深部組織創傷外用藥、眼用藥的暴露工序，除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。

②30萬級：最終滅菌口服液的暴露工序；片劑、顆粒劑、膠囊劑等口服獸藥的暴露工序；表皮外用藥的暴露工序；直腸用藥的暴露工序；非無菌原料的精、烘、包工序。

1.5.3潔凈室的設置

①潔凈度級別相同的潔凈室宜相對集中；

②不同潔凈度級別的潔凈室宜按里高外低布局，并有指示壓差的裝置或監控報警系統；

③高級別潔凈室應布置在無關人員最少到達外界干擾最少的區域，并靠近空調機房系統；

④不同潔凈度級別室之間相互聯系(人、物進出)時，應按人凈、物凈措施處理；

⑤原輔材料、半成品、成品存放區域盡可能靠近與其相關的區域，減少混雜與污染；

⑥備料室、稱量室，取樣室需在潔凈環境下取樣的應在倉庫設取樣室、無此條件的可以在稱量室內取樣，級別同初次使用該物料的潔凈室；

⑦設備及容器具清洗室、存放室。10萬級、30萬級可設在該區內，百級、萬級宜在本潔凈室外清洗，洗滌后應干燥，級別不低于10萬級，進入無菌潔凈室的容器具應消毒或滅菌。存放室也可以不單設，在清洗室內設存放柜；

⑧潔具洗滌、存放室宜設在潔凈區外。如設在潔凈區內與使用的級別相同，并防污染；

⑨工作服洗滌、干燥室，10萬級、萬級、百級潔凈服的洗滌、干燥，滅菌應在潔凈區內(級別不低于30萬級)，無菌服的整理室、滅菌室應與使用此工作服的潔凈室相同。不同級別區域工作服不能混洗，但可用一臺洗衣機分開洗。

⑩青霉素類、β-內酰胺結構等高致敏性獸藥必須設置獨立的潔凈廠房，設施及獨立空調系統，中藥材的前處理、提取、濃縮，以及動物臟器、組織的洗滌或處理必須與制劑嚴格分開，生物制品應按微生物類別、性質及生產工序不同，設置各自的生產區、貯存區域或貯存設備。

○11人員凈化用室包括換鞋、更衣、盥洗、手消毒按工藝要求設置。

1.5.4潔凈室的工藝布局

應遵循以下原則：一是按工藝流程和各工序要求的潔凈級別布局，合理、緊湊、便于生產操作管理；二是工程造價低；三是使用維護費用低。

①人員、物料設各自的凈化室和設施；進、出不同潔凈級別廠房的人員、物料出入口分別設置，極易造成污染的物料(如有毒有害物料、生產中的廢棄物)應設置專用出入口。

②用于生產、貯存的區域不得用作非本區域內人員或物料的通道。

③每一潔凈區均應設安全出口，一般應在相對方向各設一個，面積較小或人員較少時也可只設一個。

④通向室外的門和安全門應向外開啟，其余的向壓力大的方向開啟。

⑤人凈措施及人流

更衣：一般生產區：換鞋→脫外衣→換普通工作服→進入一般區

30萬級和10萬級：換鞋→脫外衣、洗手→穿潔凈服→手消毒→緩沖→進入非無菌潔凈區

局部百級和萬級：換鞋→脫外衣、脫內衣、洗手臉→穿無菌內衣、手消毒、穿無菌外衣、穿無菌鞋、手消毒→緩沖→進入無菌潔凈區或換鞋→脫外衣、脫內衣→淋浴→穿無菌內衣、手消毒、穿無菌外衣、穿 無菌鞋、手消毒→緩沖→進入無菌潔凈區。緩沖室的設置可設也可不設，一般在強毒生物制品生產中設淋浴式更衣和緩沖室，進入全室百級的無菌潔凈區，可以設一個無菌衣罩衣處。更衣室的設置要采取通過式。

⑥物凈措施及物流 特殊品種生產的門應不同時開啟。

脫外包凈化可設在一般區，對潔凈區保持負壓或零壓，脫內包凈化應設在潔凈區或與潔凈區相鄰，與潔凈區保持負壓，配合紫外燈消毒。

傳遞窗：潔凈區與非潔凈區之間物料的短暫傳遞要用聯鎖型傳遞窗；

潔凈區內的一般室間傳遞(含級別不同)可用一般型；

無菌和非無菌，強烈污染源和無污染源的室間傳遞，用聯鎖型；

非常擔心交叉污染的重要場合之間的傳遞，用凈化型。

潔凈區內一般不設物料電梯；設傳輸設備時，不應在萬級強毒、活毒生物潔凈區以及強致敏性潔凈室與低級別潔凈室穿越，洞口氣流從正壓流向負壓。

1.5.5凈化系統 包括送風、回風、排風管道及其配件、新風處理設備、空調處理設備和送風末端，廣義的把潔凈室也包括在內。

①需獨立空調系統的對象：β-內酰胺結構類藥物；青霉素等強致敏性藥物；強毒微生物及芽孢桿菌制品。青霉素分裝車間的回風口應設置中效或亞高效過濾器。

②不能用循環風的對象：產生易燃易爆氣體或粉塵的場合(動物試驗飼養室)。

③需要負壓的對象：青霉素等高致敏性藥物的精、烘、分裝工序；烈性傳染病，人畜共患病及芽孢菌制品車間；產塵量大的如固體制劑的粉碎、過篩、配料、制粒、壓片等工序。

④排風需高效過濾器的對象：青霉素及強毒微生物操作區的排風，管路上還應裝有中效以上過濾器的逆止閥，防倒灌，保護高效過濾器。

⑤凈化空調的特點：一是三級過濾，新風口設一級過濾，空調和內機正壓段和回風口設二級過濾；送風口設三級過濾。二是末端過濾。三是風量能耗大。

⑥溫度和濕度，溫度控制在18℃～26℃；相對濕度控制在30%～65%。

⑦噪聲(dB,A)，動態測試時百級≤65，萬級背景下局部百級局部百級≤65，周連區≤63，萬級(10萬級、30萬級)≤60。

1.6室內裝修

1.6.1室內裝修和基本要求

①墻壁和頂棚內表面，光潔、平整、不起塵、不落塵、耐腐蝕、耐沖擊、易清洗、盡量減少凹凸面。墻，地面相接處易做成半徑≥50mm的圓角，壁面顏色便于識別污染物。

②地面應平整、無縫隙、耐磨、耐腐蝕、耐沖擊，不積聚靜電，易除塵清洗，水磨石地面的分隔條采用銅質或其它耐磨耐腐蝕的材料。

③技術夾層的墻面、頂棚易抹灰。需在內更換高效過濾器的，還應刷涂料飾面。

④送風道、回風道、回風地溝的表面裝修應與整個送風、回風系統相適應，并易于除塵。

⑤門窗與內墻面宜平整，盡量不留窗臺。如有窗臺時，宜呈斜角。門窗不得設門檻。外窗、外門、內窗、內門以及隔斷等縫隙都需密封。

⑥室內裝飾的基本要求，木材不準外露使用；石膏板不準做表面裝飾材料；高級別潔凈車間不準有外窗；10萬級潔凈間如有外窗，必須是雙層密閉窗；墻面要選用防霉涂料；百級潔凈車間不得設地漏；高級別潔凈車間采暖不用散熱器；10萬級潔凈間用散熱器必須是光管或平板；輸送管道、水電工藝管線均應暗裝。裝飾材料的選擇一般地面用水磨石地面，高級別潔凈區(如萬級、百級)可用環氧樹脂自流平地面，低級別潔凈區的墻面用涂料、瓷磚之類即可，高級別潔凈區隔斷可用彩鋼板，但必須要求其蕊材有防火性能。1.7工藝用水、工藝管道及給排水系統

1.7.1各類管道的一般要求 ①工藝用水和工藝物料管道的干管，宜設在技術夾層。干管系統應設置吹掃口、放凈口和取樣口。給排水干管宜在技術夾層或地下。

②引入潔凈室各類管道的支管宜暗設。必須明設的應避免出現不易清潔的部位。

③各類管道不宜穿越與其無關的潔凈室、穿越墻、樓板、頂棚的應有套管，套管內的管道不應有焊縫、螺絲和法蘭。管道與套管之間應密封。

④管道的閥門、管件材料應與管道材料相適應，便于拆洗、檢修。

⑤各類管道應標明內容物名稱及流向。

1.7.2飲用水的制備和使用

①制備方式，應使其水質符合國家有關標準。

②貯存、輸送應符合1.7.6中的有關要求。

1.7.3純化水制備、儲存和分配

①制備方式應使其水質電阻率大于0.5MΩ.cm,并符合《中國獸藥典》的要求。

②儲罐和輸送管道材料應無毒、耐腐蝕，一般用不銹鋼。儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性過濾器，貯存宜采用循環方式。

③輸送管道避免出現死角、盲管。

④儲罐和輸送系統，應定期清潔、滅菌。

1.7.4注射用水的制備、貯存和使用

①制備方式應使其符合《中國獸藥典》的要求

②儲罐和輸送管道所用材料應無毒，耐腐蝕，一般采用內壁拋光的優質低碳不銹鋼材料。儲罐通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌器。儲存可采用65℃以上保溫循環。也可用80℃以上保溫或4℃以下保溫的方式。循環干管流速宜大于1.5m/s。

③輸送管道應避免死角和盲管，預留清洗口。終端凈化裝置應靠近使用點。

④儲罐和輸送系統應能定期清洗、滅菌，宜設置在線清洗、滅菌設施。

1.7.5工藝管道的安裝、保溫和安全

①技術夾層(道)中的管道連接，宜采用焊接方式

②管道與閥門的連接宜采用法蘭、螺紋等連接件。接觸藥物的要用聚四氟乙烯密封。

③潔凈室的管道應排列整齊，盡量減少閥門、管件和管道支架。

④輸送易燃、易爆介質的管道應選用導除靜電裝置，排放管設阻火裝置，通向室外的管道設防倒灌裝置。

1.7.6給、排水系統設置

①根據生產、生活和消防等各項用水要求，應分別設置直流、循環或重復利用的給水系統，排水系統的設置根據廢水的性質、濃度、水量等因素確定。

②生活水管可采用鍍鋅鋼管或給水塑料管，冷卻，循環給水和回水管宜采用鍍鋅鋼管。

③潔凈室的排水設備以及與重力回水管道相連的設備，必須在其排出口以下部位設水封裝置。

④百級不設地漏，萬級、10萬級潔凈室盡量少設地漏，設置時應用潔凈地漏。

1.8電氣照明，配電設施

①電源進線(不包括消防用電)應設置切斷裝置，并宜設在非潔凈區便于操作管理的地方。

②配電設備宜選擇小型暗裝配電箱及插座箱，不宜設置大型落地安裝配電設備。

③配電線路按不同級別潔凈室設置配電回路，不同潔凈級別的設備一般不由則同一配電回路供電。

④進入潔凈室的主配電線路，均應設切斷裝置，并設在潔凈室內便于操作管理的地方。

⑤電氣管線宜設在技術夾層、技術夾道或墻面暗設，管材用非燃燒材料。內接地線宜用不銹鋼材料。

⑥電氣管線管口，安裝于墻上的各種電路設備與墻體接縫處均應密封。

1.9照明設施

①主要工作室的最低照度不得低于150LX，其它區域不得低于100LX，并有應及照明設施。

②照明光源宜采用熒光燈。不宜采用格柵型燈具。

③一般照明燈宜明裝，但不宜懸吊。燈具開關宜設在潔凈室外。燈具與頂棚接縫處都應密封。

④有防爆要求的潔凈室，燈具的選擇和安裝應符合國家有關規定。

⑤廠房內應設置供疏散用的事故照明，在安全出口、疏散通道及轉角處應設置標志。在專用消防口處應設置紅色應急照明燈。

1.9.1其它電氣設置

①應設置與廠房內外聯系的通訊裝置。

②廠房內設置火災報警系統，主入口設火災顯示屏。報警器設在有人值班的地方。

③當發生火災時，應有向有關部門發出報警信息及切斷相關送風系統電源的裝置。

④使用易燃、易爆介質時應設報警裝置。

⑤潔凈室有爆炸、火災危險場所內可能產生靜電危害的設置，管道應采用靜電接地措施。

1.10施工及驗收

①潔凈廠房的建筑施工指在主體結構驗收后，室內裝飾工程、門窗 安裝、縫隙密封以及各種管線、照明燈具、凈化空調設備、工藝設備等與建筑結合部位縫隙的密封作業。

②水磨石地面應現澆，所有石子直徑應在6～15mm之間。涂料地面基底的水泥標號不低于425號，基層抹平、抹光、不起殼、不起砂。墻面和頂棚用高級抹灰。

③所有建筑的配件、隔墻、吊頂的固定件和吊掛件只能與主體結構相連，不能與設備和管線支架交叉混用。

④地面墊層下應鋪設防潮層，混凝土澆筑時的分倉線不宜通過潔凈室。

⑤施工中應控制發塵量，特別是吊頂和夾墻內部等隱蔽空間，必須隨時清掃。

⑥在已安裝高效過濾器的房間不能進行有粉塵的裝修作業。

1.11凈化空調系統施工要點

風管和部件板材應采用優質鍍鋅鋼板。風管內必須平整光滑，不能在管內加固。同管咬接應采用單平咬口，接縫必須涂膠密封。風管必須設密閉清掃孔。新風管、總管上應有風量測定孔。高、中效過濾器均應有測壓孔、測塵孔。

2.儀器設備配置

2.1化驗室儀器配置大約需30萬元左右

①辦公室(30㎡ 應配備辦公桌椅、檔案櫥、微機等)；

②檔案室(30㎡ 批生產檢驗記錄、原輔料、包裝材料供應商檔案及其它技術檔案)；

③留樣觀察室(45㎡ 留樣櫥，如以中藥為主，最好設中藥標本室)；

④試劑庫(15㎡ 貨架、試劑櫥、保險柜，液體、固體試劑應分開存放，易燃、易爆及特殊要求的試劑應單獨存放)；

⑤標準溶液配制、存放室(15㎡ 通風櫥、操作試劑架、試驗臺，要求有控溫、控濕措施)；

⑥天平室(15㎡ 1/萬+1/10萬精密天平、儀器臺應穩固、水平、防震)；

⑦中藥顯微鏡檢室(15㎡ 顯微鏡、薄層掃描儀等)；

⑧高溫室(15㎡ 箱式電阻爐、干燥箱、真空干燥箱)；

⑨理化檢驗室(45㎡ 操作臺、試劑架、通風櫥、玻璃儀器櫥、滴定架等小型儀器、超生波振蕩器、水浴鍋、普通電爐)；

⑩普通儀器室(30㎡ 酸度計、永停滴定儀、電位滴定儀、旋光儀、水分測定儀、溶出度儀、熔點測定儀)；

○11精密儀器室(30㎡ 紫外分光光度計、高效液相色譜儀、紅外分光光度計等)；

○12生物測定室(45㎡ 要求環境凈化、人凈、物凈設施分開，設更衣、緩沖間，分三部分：無菌室15㎡，超凈工作臺；半無菌室15㎡，水平臺、水浴鍋、培養箱；準備室15㎡，操作臺、消毒鍋、生物效價測量儀)；

○13潔具間、實驗廢液存放等(15㎡)；

○14實驗用水制備室(15㎡ 制水設備，生產車間已有的可不設)；

○15更衣設施(可設置在進入化驗室的走廊兩側、鞋柜、衣櫥)；

○16水針澄明度檢測室(15㎡ 澄明度檢測設施)；

○17藥敏試驗室(15㎡)；

○18動物房(根據生產的品種按要求設置)。

2.2生產設備配置

①預混劑車間應配備：粉碎機、振蕩篩、熱風循環烘箱、混合機、分裝機、自動定量包裝機、真空包裝機、封口機(易拉蓋、鋁箔)、捆包機、打碼機以及稱量器具、容器等，大約需20萬元。

②口服液車間應配備：乳化機、均質機、配料罐、過濾設備、攪拌設備、計量稱量設備、洗瓶機、灌裝機、壓蓋機、雙扉式滅菌柜、燈檢設施、貼簽機等，大約需40萬元。

③片劑車間應配備：粉碎機、電動篩、混合機、顆粒機(或一步制粒機)、干燥機、整粒機、壓片機、數片機、計量稱重設備，大約需40萬元。

④水針車間

a.最終滅菌小容量注射劑應配備：超聲波、洗瓶機、熱風循環烘箱、拉絲灌封機、印字包裝機、配料罐、過濾設備、高壓蒸氣滅菌、檢漏設施、燈檢裝置、不銹鋼溶液罐、真空泵、無油空壓機等，大約需80萬元。洗罐封聯動生產線大約需100萬元。

b.最終滅菌大容量注射劑應配備：洗瓶機、烘干機、定量灌裝機、軋蓋機、貼簽機、配料罐、過濾設備、膠塞處理機、高壓蒸氣滅菌柜、檢漏裝置、燈檢裝置、恒溫貯水罐、不銹鋼貯液罐、真空泵、無油空壓機、鋁蓋漂洗機、送瓶機、膠塞烘箱、鋁蓋烘箱等，大約需70萬元，洗灌封聯動生產線大約需120萬元。

⑤粉針車間應配備：瓶粗洗機、超聲波洗瓶機、隧道烘箱、送瓶機、分裝機、滾蠟貼簽機、捆包機、膠塞清洗機、膠塞烘箱、鋁蓋漂洗機、鋁蓋烘箱、軋蓋機、洗衣機、潔凈服滅菌器、輸送帶等大約需100萬元。

⑥中藥生產

a.中藥材的炮制與粉碎需配備：中藥清洗設備、切藥機、炮灸設備、粉碎機、烘干機、混合機、蒸氣滅菌柜、球磨機、電動篩、超微粉碎機等，一般需20萬元。

b.中藥材提取與濃縮需配備：提取罐，減壓濃縮罐、離心機、滲漉器、浸漬器、過濾器、干燥機等，一般需60萬元，加上管道、安裝費等大約需100萬元。

⑦制水系統應配備：多效蒸餾水機、純化水系統、純化水貯罐、注射用貯罐、管道等，根據生產能力不同一般需20～30萬元。

2.3凈化工程造價概算 用彩鋼板隔斷、凈化配套設施，按建筑面積概算、預混劑、消毒劑車間每平方米大約需500元左右；片劑、口服液車間每平方米大約需600元左右，水針、粉針車間每平方米大約需700元。如按潔凈級別算，一般區500元/m2,10萬級區700元/m2，萬級區1000元/m2，百級區1500元/m2。

2.4新建獸藥GMP企業投資概算

以一個生產企業占地50畝，建有預混劑、片劑、口服液、水針(大小容量兩條線)、粉針、中藥提取、消毒劑(分固體、液體兩條線)為例

1.土地：5萬元/畝×50畝=250萬元

2.廠區配套：3萬元/畝×50畝=150萬元

3.建筑面積：500元/㎡×7400㎡=370萬元，其中，行政辦公及其它1000㎡，預混劑車間400㎡，片劑450㎡，口服液400㎡，水針(大小容量兩條線)600㎡，粉針600㎡，消毒劑(固體、液體兩條線)600㎡，中藥提取500㎡，倉庫2500㎡，化驗室350㎡。

4.彩鋼板隔斷及凈化設施：大約需200萬元。

5.化驗儀器及動物房：50萬元。

6.生產設備(含水處理及空調)510萬元。其中：預混劑20萬元，片劑40萬元，口服液40萬元，水針(大小容量兩條線)120萬元，粉針80萬元，消毒劑(固體、液體兩條線)30萬元，中藥材炮制、粉碎的需20萬元，水處理30萬元，空調機組30萬元，中藥提取100萬元。

7.辦公用品、車輛、鍋爐房等120萬元。

以上總計大約需1650萬元。

2.5某通過GMP驗收企業實際投資

該企業占地36畝，建有一兩層辦公樓，設粉劑(預混劑)、水針(口服液)兩個車間三條生產線。全部為新建。以高得分率順利通過驗收。

①征地36畝 5.1萬元/畝×36畝=18.36萬元；

②車間2個3條線 500元/m2×1300m2=65.00萬元；

③凈化工程 550元/m2×1300m2=71.50萬元；

④倉庫 500元/m2×550m2=27.50萬元； ⑤化驗室 凈化、工作臺 34.70萬元；

⑥辦公樓 54.00萬元；

⑦附設房 35.00萬元；

⑧變壓器、鍋爐 18.00萬元；

⑨綠化(包兩年管理)15.00萬元；

⑩不銹鋼器具 18.00萬元；

11不銹鋼管道 17.50萬元；

12機井、自來水、電力增容等 12.00萬元；

13計算機8臺、復印機1臺、空調12臺合計11.00萬元；

14大門、廁所、車庫(包括前門頭10間)22.00萬元；

15車輛工具 10.00萬元；

16工藝設備 115.036萬元；

17化驗儀器 30.566萬元；

18地面硬化 25.00萬元；

總計851.402萬元。

3.實施獸藥GMP應注意的問題

實施獸藥GMP對獸藥企業質量管理水平和綜合競爭力的巨大促進作用已被通過GMP驗收的企業的發展實踐所證實。然而不容忽視的是，在對藥政部門監督實施GMP政策和對GMP實質的理解上，多數企業仍存在認識上的誤區。如，無力實施GMP改造的企業仍存在僥幸心理，認為到2005年底政策會變，或標準會降低，仍在等待觀望，而不是抓緊尋求出路；部分準備實施GMP改造或正在實施改造的企業，對如何利用好有限的資金思路不清，總覺得主動放棄一部分劑型的改造實在可惜；還有個別通過GMP驗收的企業放松了質量管理，把領取GMP證書當作了終點，為了降低成本，又回到了“小作坊”式的管理水平，有的甚至把GMP車間閑置起來，還在原來的老車間生產。

3.1我國目前獸經市場及GMP工作情況

3.1.1化藥 按2003年全國統計，我國化藥市場約120億元，分布到全國2606家獸藥廠平均不到500萬元，化藥廠通過GMP驗收的企業大約180家，占總數的7%左右。

3.1.2生藥 我國原有生物制品生產企業29個，除天津、重慶、寧夏、海南之外，其它各省市都有，其中四川和云南有2個。中試車間14個，包括哈獸研、蘭獸研、中藥監、青島動檢、江蘇獸醫研究所、河南獸醫研究所、濱州華宏、揚州大學、軍需大學等。合資企業3個，江西龍馬躍、南京梅里亞、黑龍江化血研。共計46個。其中，貴州廠因租借轉讓發生重大質量事故，2002年被撤消，實際45個。另外，在202號公告發布前后，申請新建的生藥企業有27個，我省有近10個。原有和備建共計70個左右。目前已通過部分車間通過驗收的企業20個。他們是四川華西(抗體)、四川世紅(干擾素)、南京梅里亞(滅活苗)、南京中牧(活苗)、內蒙金宇(MFD、AI和活苗)、哈獸研維科(AI)、蘭獸研(MFD)、中藥監(活苗)、青動檢易邦(AI和診斷液)、大華農(AI)、化血研(活苗)、陜西楊凌(活苗、滅活苗)、濱州華宏(蜂膠苗、滅活苗)、、湖南

亞華、云南保山。此外遼寧益康(AI)、鄭州中牧(AI)、齊魯動保(AI)、廣東永順(AI)、四川精華(AI)、蘭州中牧(MFD)的部分車間已通過，其它車間還在續建。70家企業將分割目前全國700～800億頭(羽)份產量的22億元市場，平均每個企業3000萬元。

3.1.3未來獸藥市場預測 據專家預測未來幾年內，我國獸藥市場能達180～200億元人民幣，疫苗產量1000～1200億頭(羽)份20～30億元。如果每個GMP企業平均銷售在2000萬元，我國通過GMP驗收的企業應在1000家左右(不包括單純原料藥廠)，因此化藥GMP企業年產值規模設計應不低于2000～3000萬元。生藥GMP企業應在3000～5000萬元。按以上規模，根據投入產出的比例，國際上的基本水平為化藥廠投入產出口為1:1.5～2.0；生藥為1.2～1.5:1。占用土地應該為化藥20～30畝，生藥40～50畝。化藥投資一般在1000萬元左右，生藥在3000～4000萬元左右。GMP企業從開工建設到通過驗收，一個周期最快也需8～10個月。

3.2正確理解實施獸藥GMP的目的，為無力進行GMP改造的企業尋找出路 實施獸藥GMP的目的是限制低水平重復建設、重復生產，提高獸藥行業總體水平，淘汰落后的生產能力，提高獸藥產品質量，制止惡性競爭。目前，全國有2600多家獸藥廠，我省有276家獸藥廠，確實不需要這么多的企業。按照歐盟、美國等發達國家情況，全國有600家獸藥廠，我省有60家獸藥廠就足夠了。以山東為例，一大半的企業屬租用場地、廠房、年產值不到500萬的企業，要想通過GMP驗收，必須搬遷新建。而即使新建一個預混劑、口服液兩條投資最少的生產線，也需投資300萬元左右。目前行業平均利潤率10%左右，如果2～3年內不能收回投資，這樣的項目就沒有必要上。因此，企業目前的銷售額不到1000萬元，或不能在通過GMP驗收短時間內達到1000萬元，就沒有必要搞獸藥GMP改造。因為維持一個GMP企業的運行需要有一定規模的企業。企業負責人應審時度勢，綜合平衡考慮。無論從哪方面考慮，都沒有必要也不可能全國所有獸藥生產企業都去搞GMP改造，那豈不很快就會出現嚴重的“高”水平重復，造成社會資金嚴重浪費？低水平重復建設危害嚴重，高水平重復建設的危害就更嚴重了。暫時無力進行獸藥GMP改造的企業出路在哪里呢？一是聯合建設，對有一定市場、產品有特色、效益不錯的小企業，可以考慮幾個企業聯合起來，成立股份制企業，聯合建設。二是轉成專業性的經營企業。實際上，發達國家大的制藥企業一般都是或者專業性的搞生產，或者專業性的搞銷售，象我國這樣的“小而全”的企業模式，很難適應激烈的市場競爭。三是有所取舍、委托加工，對自己的優勢品種，委托通過GMP驗收的企業加工生產。目前，市場上出現的經營企業委托生產單位為自己量身定做產品，在產品包裝上印有自己公司總經銷或自己的商標。這一情況，國家政策還不明朗，既不提倡，也不禁止。我想主管部門會在這一方面放開并加以規范，畢竟關停并轉80%的企業不是件容易事。必須為這些企業找出路。委托加工不失為一條好路子。四是關門大吉、主動退出轉做別的行業，如飼料行業。

3.3加強工程設計、圖紙審查工作 GMP認證是一項系統工程，涉及設計、施工、驗證、管理、監督等方方面面。其中的每一個環節都應該嚴肅、依法進行，任何投機取巧、偷工減料的想法、行為都是要不得的。而工程設計作為實施GMP的第一步，其重要地位和作用更是不容忽視。目前，獸藥行業還沒要求專門有資質的設計部門完成工程設計，一般都是一些凈化設備公司代勞。當前存在的主要問題是：GMP設計與GMP驗收“兩張皮”，部分設計人員，尤其是年輕人員缺乏實踐經驗，對GMP認證的條款、條目知之不祥，對認證過程中可能出現的種種問題認識不足，設計的成品有時脫離實際，在一些細節問題如人流物流、輔助區、更衣室的設置等方面考慮欠妥，這類問題由于先天不足，驗收時，整改難度極大，甚至根本無法整改。二是目前主管部門沒有一個權威機構，對圖紙進行審查、確認。對一些有爭議的問題不能及時召集專家研究決定。如水針和口服液是否可以在同一車間生產，中藥散劑和西藥粉劑是否可以在同一車間生產。不同劑型的共用工序如片劑、顆粒劑、膠囊劑的粉篩、烘干、配料、混合、制粒等工序相同，可否共用等問題遲遲沒有定論，企業無所適從。筆者認為，首先主管部門如農業部獸藥GMP辦公室，各省成立的獸藥GMP工作機構應承擔起圖紙審查、確認的職責，對有爭議的問題及時研究、解決，以避免給企業造成不應有的損失。二是企業與凈化公司及設計單位應密切協作加強溝通。本著“合理、先進、節約”的原則，即設計方案要合理、符合GMP要求，采用技術要先進、投資費用要節約，把精力放在設計方案的優化、技術先進

性的確定、主要設備的選擇上，而不要在費用問題上斤斤計較。切忌為了降低費用而降低標準，偷工減料，使用假冒偽劣材料。

3.4切合實際、量力而行、忌貪大求洋 一是實施GMP改造要有所為，有所不為，即必須選擇本企業市場前景最好、最有競爭優勢的品種和劑型進行GMP改造，如果盲目亂上，則既會浪費寶貴的資金，又會使企業在通過GMP認證后仍無法獲得市場優勢。二是改造設計要切合實際。部分企業總想一次性地設計出一個適合多年發展需要的生產廠房，甚至提出20年不落后的要求，在材料上力求高檔，在空間上追求大面積，在設備上亦要求全自動生產能力大。其實沒有必要。選擇材料應以符合GMP要求為標準，如在材料的選擇上，近年來流行的自流平涂料不失為行之有效的材料。但是對移動搬運頻繁、操作強度大，地面受損嚴重的場所如緩沖走廊、預混劑車間、其它車間的一般生產區等并不適用，還不如水磨石地面，自流平地面的工程造價約為水磨石的3倍。第二，對新建或改造的生產車間特別是潔凈區的設計要盡量合理，滿足當前或近期的生產，適當留有發展余地即可，并不是越大越好。對輔助區域的設計，如緩沖走廊、更衣室、洗衣房等滿足工藝要求即可，有的企業預混劑車間都設緩沖走廊，大房套小房，實在沒有必要。對三更的設計，沒有必要設男、女兩個更衣室，一個男的就夠了。百級環境中只允許男操作工進入，這樣更符合GMP和人性化的要求。第四，選擇與生產劑型相適應的潔凈級別，并非潔凈級別越高越好。第五，不要任意提高潔凈區的防火級別，也不要盲目擴大重點消防區域。這樣不僅可以降低GMP改造中硬件投入的成本，也可以避免因潔凈區空間過大，潔凈級別過高引起的成本運行過大問題。總之，GMP企業總的設計要求應遵循以下原則，一是符合GMP要求，二是工程造價低，三是維護運行費用低，四是適當考慮發展余地。因所有費用的增加都必須攤到產品的成本上，在產品質量相同的情況下，價格是產品競爭力的最重要籌碼。3.5軟件開發編制 就目前企業GMP改造的實踐來看，硬件只要是資金充足，就有專門的公司來做。軟件，雖然可以花錢買一套，但是畢竟“花錢買一套大學教材，不見得就是一位大學生”。硬件的維護運行全靠軟件來規范。因此，軟件的開發編制就顯得尤為重要，有條件的企業，軟件能自己開發編制的盡量自己做，因為編制軟件的過程是極好的全員GMP培訓過程。首先，企業要成立一個獸藥GMP辦公室，由總工程師負責的3～5人小組，其中，一個負責機構與人員、廠房與設施、設備、驗證、文件，一人負責物料、衛生、質量、管理、自檢，一人負責生產管理、產品銷售與收回、投訴與不良反應報告。第二，GMP辦列出備審文件清單和具體文件要求。第三，相關人員按照清單要求，自己起草與自己相關的有關文件。第四，GMP辦將文件匯總，修訂整理成冊。第五，文件下發試運行，聯系生產實際修改。第六，GMP辦根據反饋意見再次對文件進行修訂、討論、定稿。第七，按照《獸藥GMP》要求及本企業的軟件管理系統對全員進行培訓、考核。而目前，山東的許多企業人員素質不是很高，無能力自己開發制作軟件系統，可以請人培訓指導制作，業內的收費標準基本上是：每個企業起價1萬元，每增加一個車間，預混劑、口服液等每個車間加收5000元，水針、粉針每車間加收1萬元，根據企業人員素質及工作量的大小可以有適當增減。

4.決勝GMP后時代

在實施GMP過程中，有一句話曾在醫藥界、獸藥界廣為流傳。“不搞GMP等死，搞GMP找死”。我國的獸藥管理一直是仿照醫藥管理模式的。2004年7月1日，國家食品藥品監督管理局下令所有未通過GMP認證的醫藥企業一律停產，并派出督查組監督實施。至此，全國5071家制劑和原料藥醫藥企業(不含中藥飲片、醫用氧、體外診斷試劑和藥用輔料生產企業)中，通過GMP認證的3237家，占制藥企業總數的64%，其余1834家企業在7月1日后全面停產。預計到2005年底，我國有30%的獸藥企業通過驗收就不錯了。全國大多能有700家左右的企業通過驗收，近200家企業，5萬名工人面臨停產、下崗。實施GMP后，帶還來了許多新課題。

4.1政府部門管理和打假任務加重，GMP企業面臨的不公平競爭更加嚴重

隨著11月1日新條例的實施，清理地方標準及產品批準文號，強力推行GMP工作成為當前的重要任務。應注意五方面的問題：一是不準備通過GMP驗收的企業低價傾銷產品，處理庫存，擾亂正常價格秩序；二是一些未通過GMP驗收的企業有一定的市場、技術、設備，搞GMP沒能力，轉行干別的又不行，轉入地下生產，成為假冒別人廠名、商標、批準文號的地下黑窩點；三是通過驗收的企業為攻城掠地，擴大市場而采

取的一些不正當競爭，如賒銷、高定價、高回扣，打價格戰；四是通過驗收的企業不按規范生產，出廠產品不檢驗，管理文件束之高閣、凈化系統成了擺放；五是高科技造假，即利用獸藥標準的一些缺陷，在已批準的處方中增加其它成份，按照法定標準檢驗又合格。4.2GMP企業面臨資金壓力大，市場競爭更加激烈的形勢

企業為了通過GMP驗收可以說是不遺余力。在我省已通過的43家企業中，只上口服制劑生產線的投資在300～500萬元，口服、注射劑生產線都上的一般投資都在800萬元以上。巨額投入，自然要通過市場銷售獲得回報。曾幾何時，已通過GMP驗收的企業成了市場銷售的力器；它意味著企業的雄厚勢力、產品的良好質量，對經銷商而意味著可以長期合作。但是實際情況，GMP產品不是皇帝女兒不愁嫁，而是叫好不叫賣。已通過驗收的不少企業都存在著新產品研發、還貸還債、營銷渠道建設等資金缺乏的巨大壓力。企業在GMP建設中，都增加了生產線，提高了規模，增加了產能。但是，由于產能不能充分發揮，使生產成本加大，特別是對于產量不大的產品，單位數量與分攤的生產成本就更高，直接影響產品的利潤率。企業想減負就必須增加銷售，搶占市場份額，使市場競爭更加激烈。一些通過GMP驗收，銷售規模小(不到1000萬元)又缺乏優勢產品的企業，很可能在激烈的市場競爭中由于產品銷售不暢而虧損甚至倒閉。

4.3全力拼市場，占份額，創建新的營銷模式

通過GMP驗收是企業生存的一個最低標準，而不是最高標準，意味著所有企業都站在了同一起跑線上，今后的競爭就是真刀真槍拼市場，企業努力的重點應該放在渠道、隊伍建設和品牌建設上。企業的首要任務就是提高利潤。可以從三方面著手，一是有效地控制生產成本，從包裝、原輔料、燃料等各個方面進行成本控制；二是企業把工作的重心調整到市場營銷上，并找到符合企業發展的營銷模式；三是盡可能充分提高設備的利用率，充分利用生產線做一些OEM(貼牌生產)或者來料加工。目前我省企業的營銷模式多數是撒大網式的粗放營銷，成本高，風險大。在獸藥企業(如南京仕必得)出現了一種分眾營銷，即將獸藥產品的目標使用畜種進行細分，鎖定特定的目標使用畜種，然后以適應這一特定畜種的特定價格推出，其最需要的產品，并通過特定渠道的傳播，促銷方式進行產品銷售的一種精確，細化的營銷手段。分眾營銷不同于細分市場。細分市場只是市場定位的一種手段，是分眾營銷中的有機組成部分，它要求從產品、價格、包裝、渠道到最后的推廣，都必須是分眾性進行。今后，企業制造一些差異化、個性化的產品，形成企業自己新的競爭優勢，將成為新興獸藥企業的必由之路，即大企業靠規模，小企業靠特色。

4.4千萬別打價格戰，搞不正當競爭

通過GMP驗收后市場營銷的三大背景：一是現有競爭門欖一樣，企業都站在同一水平線上；二是重復生產的產品同質化嚴重；三是獸藥行業利潤空間明顯下降(目前只有10%左右)。在這樣的市場條件下，為了搶占市場份額，價格戰可能被不少企業當作簡便易行見效快的營銷法寶。過去畜牧養殖業上一些常規性品種，如青、鏈霉素、土霉素片、安乃近注射液、安痛定注射液、磺胺嘧啶鈉注射液，由于價格戰，市場售價還不及所需原料價高，價格戰→虧損→造假形成一個惡性循環的怪圈。市場上某種產品的價格一旦降下來，想再提高就很難了。GMP企業應該聯合起來，共同應對地下窩點的價格戰，千萬不能自毀長城。同行不應該是冤家，應該是親家。濰坊的企業在GMP改造、驗收過程中互相幫助，互相支持，而不是相互拆臺給我留下了很深印象。不正當競爭的第二種表現就是賒銷。許多企業老板感嘆，這幾年掙的針都在市場上了。一個年銷售500萬的企業，市場應收款200～300萬元，更何況，目前的中國欠錢的是大爺，楊白老和黃世仁已經調個了。六和獸藥就不搞賒銷，產品一路高歌，攻城掠地，目前月回款額1000萬元左右，其管理模式和營銷方式值得探討。

4.5嚴格按GMP規范生產

GMP是一套系統的科學的管理體系。許多企業為通過GMP驗收在軟件建設方面傾注了大量心血，通過驗收，千萬別把這套管理制度拋之腦后。五星級賓館采取路邊店的管理模式是不會出效益的。按GMP標準生產，雖然在用電、紙張上成本有所加大，但是與勞動生產率提高、職工的責任心增強，產品的成品率提高，退貨減少，浪費減少比起來，增加的那點直接生產成本就微不足道了。企業老板應該算大帳而不要算小帳。

以上是自己對獸藥GMP的一些粗淺理解。《獸藥GMP》提出的都是一些原則性的要求。如“相適應”這三個字出現的頻率最多，在實際過程中難以把握操作，本人提出的一些具體數字都是個人的看法。絕不是標準，僅供參考。

gmp標準介紹

gmp是英文單詞good manufacturing practices的縮寫，它最初是由美國坦普爾大學6名教授編寫制訂，20世紀60-70年代的歐美發達國家以法令形式加以頒布，要求制藥企業廣泛采用。中國自1988年正式推廣gmp標準以來，先后于1992年和1998年進行了兩次修訂。

gmp要求在機構、人員、廠房、設施設備、衛生、驗證、文件、生產管理、質量管理、產品銷售與回收、投訴與不良反應報告、自檢等方面都必須制訂系統的、規范化的規程，通過執行這一系列的規程，藉以達到一個共同的目的：

防止不同藥物或其成份之間發生混雜；

防止由其它藥物或其它物質帶來的交叉污染；

防止差錯與計量傳遞和信息傳遞失真；

防止遺漏任何生和檢驗步驟的事故發生；

防止任意操作及不執行標準與低限投料等違章違法事故發生；

制訂和實施gmp的主要目的是為了保護消費者的利益，保證人們用藥安全有效；同時也是為了保護藥品生產企業，使企業有法可依、有章可循；另外，實施gmp是政府和法律賦予制藥行業的責任，并且也是中國加入wto之后，實行藥品質量保證制度的需要----因為藥品生產企業若未通過gmp認證，就可能被拒之于國際貿易的技術壁壘之外。

由此可見，gmp的推行不僅是藥品生產企業對人民用藥安全有效高度負責精神的具體體現，是企業的重要象征，也是企業和產品競爭力的重要保證，是與國際標準接軌，使醫藥產品進入國際市場的先決條件。因此可以說，實施gmp標準是藥品生產企業生存和發展的基礎，通過gmp認證是產品通向世界的“準入證”。

關于gmp認證的一些認識

上海中美施貴寶制藥有限公司 袁松范

質量是制藥行業的生命線，而藥品生產質量管理規范（gmp）是保證藥品質量的法規，所有制藥企業都應該遵照gmp的規定進行實施。

我國gmp規范的基本要點包含對各級管理人員和技術人員配置；廠區、車間、公用工程等硬件設施；設備方面的硬件和管理軟件系統；衛生；原、輔、包裝材料、成品的質量要求及儲存規范；生產管理系統；生產管理和質量管理文件系統；質量管理系統；包裝材料和標簽、產品說明書等的管理和使用；銷售記錄；用戶意見處理和不良反應報告制度；定期自檢和衛生行政部門的監督檢查。

近年來，我國實施了gmp認證制度，成立了中國藥品認證委員會，該委員會章程第六條規定由藥品監督、管理、檢驗、生產、經營、科研和使用等部門的專家組成，代表國家實施gmp認證。

認證目前分為三種，即企業認證、車間認證和產品認證。很多尚未投產的企業一般都是進行企業認證，在正式投產后，再進行產品認證和車間認證。產品認證一般與車間認證結合在一起，但車間認證對產品質量不進行認證，而需要認證生產管理和質量管理系統。

無論是企業認證、車間認證和產品認證，一些gmp的基本點都是不能忽略的，如廠房的設計及設備的配置，水、通風和空調系統，倉庫條件，生產管理和質量管理文件系統，組織機構等。

認證首先要提出申請，申請資料包括工廠平面圖、車間平面圖、工廠簡介、組織機構、產品、工廠實施gmp的情況。對檢查項目而言，可以參見中國藥品認證委員會1996年1月的《藥品gmp認證檢查項目》。粉針劑產品尚可參見國家醫藥管理局1996年6月的《粉針劑實施藥品生產質量管理規范檢查評審細則》。所以，企業實施gmp的情況，如能參照以上文件編寫比較

好。

藥品認證委員會和衛生部藥品認證管理中心通過初審后，會通知企業補充材料，或通知企業不接受其認證要求。凡企業初審合格后，藥品認證委員會要派檢查小組進行檢查，當地藥政管理部門會派觀察員參加檢查。

目前，我國在gmp的實施和認證中存在的問題有以下幾個：

（1）誤解為gmp是藥品生產質量管理的最高標準。實際上gmp是和藥典標準一樣，屬于最低標準，是法定必須達到的規范。

（2）很多老企業，由于建設中存在的問題，很難通過改造達到gmp規范的要求。這也是很多外國公司寧可造新廠房而不對老廠改造的原因。

（3）gmp本身也有一個發展的過程。由于新產品、新材料、新工藝的開發，gmp本身的內容也在發展。但我國gmp的培訓尚未跟上國際的潮流，至少有一點，對國外近年新頒布的一些指南，國內制藥界真正知道的人甚少。由于這一點，再加上各人對gmp的理解和判斷不同，在細節上有差異，所以在評審時，會有一些不同意見產生。當然，這是很正常的，隨著認證工作的展開，會逐步形成統一的認識和標準。

（4）新建跨國公司由于應用了新材料、新設備，在印象上明顯優于老企業，其間的反差較大，和一些國有企業老廠的差距更大。這可能會影響認證小組的印象。

筆者認為，通過認證，可以使衛生藥政部門、藥品生產管理部門和企業都接受一次gmp的培訓，可以使大家對gmp的認識更進一步。比起出國走馬觀花的考察，可能收獲更大，意義也更大。

隨著整個醫藥界和衛生藥政部門對gmp的認證，相信企業和上級管理部門對gmp的認識會得到提高。

在認證過程中，特別要注意的問題是：

（1）防止交叉污染，包括不同類別藥物之間的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空氣之間的交叉污染等。

（2）緩沖室的設計是十分重要的，不同潔凈區之間一定要有過渡的緩沖室，并且能真正起到緩沖的作用。

（3）施工質量差造成的建筑物細部缺陷，如油漆、墻面、地板等。

（4）環境的清潔衛生、整潔與有關人員的衛生素質及習慣是有很大關系的。

（5）產品的先進先出，特別是零頭的并箱處理和退貨物品的再銷售問題。

（6）所有與生產及質量有關的文件、竣工圖等文件。gmp對文件的要求：所有的行為均有sop規范；所有的行為均有記錄；重要的數據要復核，并有記錄；所有的記錄應歸檔保存，以備檢查和核對。

（7）人流和物流，特別是不同潔凈區人流和物流的分流。

（8）不同潔凈區之間壓差顯示和記錄往往易忽略。

（9）水池和地漏的設置及防倒流措施（防污染措施）。

對粉針劑車間實行gmp被否決的有下列10項：

（1）廠房、設備、人員、生產管理和質量管理各項評分中有一項達不到70％總分者。

（2）生產負責人和質量負責人互兼，或用非在編人員。

（3）無獨立質量檢驗部門和管理部門，不具備產品質量檢驗條件。

（4）廠房的潔凈度達不到規定要求。

（5）青霉素類生產廠房轉產時，未作殘留量處理及微量殘留測試。

（6）過敏藥物的廠房沒有獨立空調系統，無法防止交叉污染。

（7）洗瓶用水不符合注射用水標準。

（8）分裝區未達到100級潔凈要求。

（9）傳送工具穿越不同潔凈級別的潔凈區。

（10）消毒用滅菌蒸汽未有潔凈蒸汽。

近年來一些新技術的采用，往往會造成對gmp概念的混亂，如：

屏障技術和一次性吹灌技術的應用，使局部100級，而其它為10萬級潔凈的設計成為可能。

計算機控制的高層貨架，以貨位控制，對狀態的控制不再以區域劃分，而是由計算機控制。不再有貨位卡、臺賬、待檢區、合格區等的分割。

計算機管理系統一旦經過驗證，不再需要“待驗”、“合格”等標簽指示，信息由計算機儲存。

電子郵件的廣泛使用，使紙文件大量減少，而是由電腦儲存。

通過gmp認證活動，可以提高參加認證人員和企業對gmp的正確認識，緊跟世界潮流的發展（包括新技術、新設備、新材料等的發展），使我們在實施gmp規范的過程中不斷地獲得提高，也為我們制藥工業的健康發展鋪平道路。

什么是gmp認證？

1、gmp認證是全面質量管理在制藥行業的體現，>第十八條規定：“國家標準、行業標準分為強制性標準和推薦性標準”。而藥品標準屬于強制性標準。

2、產品質量認證的種類按質量認證的責任不同，可分為自我認證、使用方認證、第三方認證。按認證內容不同，可分為質量認證、體系認證、安全認證。藥品關系人命安危，因此藥品認證屬于安全認證，是屬于一種強制性的認證。

3、gmp是一部體現質量管理和質量保證新概念的國際gmp，其特點體現在它是結合 iso9000~9004標準系列修改而成的標準。而在國外有些國家執行著美國fda認證的標準，我國也有些單位通過了美國fda認證。

4、國際認證的意義本身就是不僅要加強藥廠內部諸多質量因素的過程控制，也要對藥廠外部關鍵質量因素有所控制。如配方、原料、輔料、包裝材料、儀器設備以及建筑材料的質量采取控制措施。

5、國家藥品監督管理局是代表國家對藥品獨立地進行第三方公正評價的gmp認證機構，其代碼c12。負責國際藥品貿易中優先采購、使用推薦、優先受理新藥藥品申請。迄至1998年6月31日末取得認證的企業，藥品監督管理部門將不再受理新藥生產的申請。

6、gmp認證是集軟件、硬件、安全、衛生、環保于一身的強制性認證，那么它就必須建立和運行著科學的、公認的國際管理體系，要請有資歷的第二方(咨詢機構)匯同本企

第三篇：對新版GMP的認知

淺析新版GMP的認知

姓名：陳詩夢 專業：生物制藥 班級：71 學號：140247049

摘要：新版GMP實施過程中存在各種問題，如對供應商的審核流于形式，方法驗證或確認方面存在隱患等各方面的問題，可以從國家，企業以及企業管理人員各方面入手，解決問題，已確保新版GMP的順利實施。

關鍵詞：新版GMP 企業管理 方法確認或驗證 實施 問題

前言：藥品質量不是檢驗出來的而是生產出來的，為了保障藥品質量，我國高度重視GMP的實施，2011年1月，國家食品藥品監督管理局頒布了新版《藥品生產質量管理規范》。但過程中存在各方面的問題，亟待解決。

一、對新版GMP的認知

1、GMP：GMP是一套適用于制藥、食品等行業的強制性標準，要求企業從原料、人員、設施設備、生產過程、包裝運輸、質量控制等方面按國家有關法規達到衛生質量要求，形成一套可操作的作業規范幫助企業改善企業衛生環境，及時發現生產過程中存在的問題，加以改善。簡要的說，GMP要求制藥、食品等生產企業應具備良好的生產設備，合理的生產過程，完善的質量管理和嚴格的檢測系統，確保最終產品質量(包括食品安全衛生)符合法規要求。

2、GMP的由來：回顧二十世紀醫藥領域的重大發明，相繼有阿司匹林、青霉素、胰島素等代表藥物問世，它們在人類醫療保健方面發揮了重大作用，甚至可以說具有劃時代的意義。然而，“藥”是一柄雙刃劍，它的另一面——“不良反應”，也讓人們付出了慘痛的代價。20世紀世界范圍內發生12次較大藥物傷害事件。20世紀初，美國一本《從林》之書，揭露食品生產不衛生狀況，美國國會1906年制定了世界上第一部《食品藥品管理法》，要求產品必須檢驗才能銷售。30年代美國發生磺胺類藥物中毒事件，造成107人死亡，1938年美國國會修改《食品、藥品和化妝品法》，要求生產廠商在產品上市前必須是安全的。而50代后期的反應停事件則直接催生了GMP的生成。

3、實施GMP的目的：全過程實施標準而規范的管理，是為了確保持續穩定地生產出合格的藥品、最大限度減少藥品生產過程中的風險。4、98版GMP的不足之處：過于原則、對于國際GMP的理解不夠、無菌藥品生產廠房的

潔凈度要求偏低、對于如何確保藥品生產持續穩定考慮不足、缺乏系統性要求、與藥品注冊和上市后監管過于原則聯系不緊密。因此，基于98的種種不足，2010年推出了新版GMP。

5、新版GMP的不同之處：新版GMP以現行GMP為主要框架，但內容大幅度增加，由原來的88條增加到313條結構上新增了“質量管理”、“委托生產和委托檢驗”等章節，將“衛生”章節的內容拆分到“機構與人員”、“廠房與設施”、“設備”等章節之中，將“質量管理”章節的題目改為“質量控制與質量保證”，使得整個GMP體系更加條理清晰、內容完整。在具體內容上，新版GMP引入了許多新的質量管理理念與措施，主要包括質量受權人、質量風險管理、產品質量回顧分析、持續穩定性考察計劃、供應商的審計和批準、變更控制、偏差處理、糾正和預防措施等，以期強化制藥企業對于相關環節的控制和管理。新版GMP吸納了國際GMP的先進標準，其基本要求采用歐盟文本，原料藥采用ICH指南，潔凈區的劃分采用WHO標準（設為A、B、C、D級）等，明確了職責劃分，細化了軟件要求，注重藥品生產、注冊、上市監管的協調統一，對實際生產更具有指導性、可操作性和可檢查性。新版GMP很好地解決了98版GMP存在的強調硬件而較少要求軟件管理、對違規處罰力度較輕、標準較低、影響中國與世界接軌等問題。

二、在我國實施的必要性

由于藥品的特殊性，特別是它與人類生命的巨大關聯性，對藥品生產與質量的管理必須嚴格，GMP作為一套比較完善的管理制度，它的嚴格執行有利于我國醫藥事業的健康發展。加強對藥品生產與質量的監管，才能從根本上解決藥品的安全問題，使人民的生活和利益得到更多的保障。十幾年來，中國推行藥品GMP取得了一定的成績，一批制藥企業(車間)相繼通過了藥品GMP認證和達標，促進了醫藥行業生產和質量水平的提高。但從總體看，推行藥品GMP的力度還不夠，藥品GMP的部分內容也急需做相應修改。

“齊二藥事件”、“欣弗事件”等藥害事件的發生，促使在GMP的認證過程中進一步加強軟件建設的核查，修訂GMP認證檢驗項目，以確保藥品質量為宗旨，從原料的采購到成品的銷售，不良反應監測等全方位來認證其準確性、可靠性、真實性，將GMP認證提高到一個新的水平。我國企業生產廠房、生產設備、生產環境等方面多數已接近或超過了發達國家水平，在生產管理上也引進了生產操作規程、工藝、設備和產品驗證等管理要求。這為提高我國藥品生產水平，確保藥品質量產生了不可否認的效果。當然，必競是年輕的制度，無論在企業執行GMP水平還是對GMP認證的現場檢查中，還要不斷總結和提高，只有這樣才能不斷進步。GMP是從國際上引入我國藥品生產企業旨在確保藥品質量的一個有效制度，20年來，已經取得了無可否認和抹殺的成效，使我國藥品生產企業發生了很大的變化，在很短時間內縮短了與發達國家之間的距離。但我國實行GMP認證制度是一個年輕的制度，GMP認證檢查員隊伍也是一支年輕的隊伍，在實踐中總結，在實踐中完善，在實踐中提高，通過GMP制度的實施，使藥品生產企業在許多的管理制度中從無到有，從有到好，從知其然到知其所以然，從被動實施到主動執行。我國的GMP管理制度一定會更加完善！

而且，提高對藥品生產管理的水平之后，對企業和國家都帶來極大的益處，有利于企業新藥和仿制藥品的開發；有利于換發《藥品生產企業許可證》；有利于提高企業和產品的聲譽，提高競爭力；有利于藥品的出口；有利于提高科學的管理水平，促進企業人員素質提高和增強質量意識，保證藥品質量；有利于指導醫院醫生和病人用藥；有利于企業提高經濟效益；有利于為制藥企業提供一套藥品生產和質量所遵循的基本原則和必需的標準組合，促進企業強化征稅管理和質量管理，有助于企業管理現代化，采用新技術、新設備，提高產品質量和經濟效益。

三、存在的問題

首先，新版GMP很好地解決了98版GMP存在的強調硬件而較少要求軟件管理、對違規處罰力度較輕、標準較低、影響中國與世界接軌等問題。將大幅度地提高藥品生產質量管理標準，促進企業優勝劣汰，提高行業集中度，提高人民群眾安全用藥水平，促進中國制藥企業走進國際主流市場。然而，對于貫徹實施新版GMP，使其產生預期的效果，我們仍然面臨不小的困難。分別為以下幾點：

1、對供應商的審核流于形式 新版GMP規定:藥品生產企業應對主要物料供應商的質量體系進行現場審計。但在現場檢查中發現，多數藥品生產企業只是聽聽情況匯報、走馬觀花參觀廠房、看看銷售臺帳，沒有深人了解物料生產全過程質量控制的具體環節，難以實現真正意義上的供應商審計。

2、檢驗方法驗證或確認方面存在隱患

新版GMP要求檢驗方法必須經過驗證或確認，因為只有經過驗證和確認的分析方法，才能真實地反應藥品的內在質量。檢查發現，企業有不進行或者虛假進行檢驗方法驗證或確認的現象，其出具的檢驗報告有可能使不合格藥品放行。

3、重視硬件建設忽視軟件完善

藥品生產企業對軟件的不重視，不僅僅表現在對軟件的投入上，在軟件的編制與使用上也非常不重視。文件的產生必須經歷起草、修訂、技審等過程，每個過程都有相應資質的人員負

責，所產生的文件也必須得到嚴格執行，并留有這些文件得到嚴格執行的及時、真實、標準化的記錄。盡管新版GMP提出解決軟件設施較少的問題，但有些企業還是不懂改革，遵循舊制度。

4、嚴重忽視人的素質提高

在GMP實施硬件、軟件和人這3大要素中，人是主導因素，軟件是人制定、執行的，硬件是靠人去設計、使用的。離開高素質的人,再好的硬件和軟件都不能很好地發揮作用。硬件、軟件優良與否，比較容易識別,而人素質的高低，就很難分辨得清。另外，人力資源的投入，也是企業比較大的投入之一。因此，很多企業沒有認識到人素質的重要性,在人員培訓方面投入不夠，也非常不嚴謹，導致企業人員素質低下。

四、解決方法

對應上述提到的各種問題，提出相應的對策，以幫助新版GMP得以更好地實施。

1、加強企業管理：從企業入手，既要做好對供應商真正意義上的審核，又要加強人員建設。藥品生產企業應認真做好原輔料供應商的資質審核，查看原輔料供應商的資質材料，核實其否具備所需的資質；深人生產車間現場，了解其生是產全過程中的質量控制具體環節； 檢査質量控制實驗室，核實其是否具備檢驗條件；深人倉儲現場確保其具有儲存所生產原輔料的條件；審核企業人員資質，確保其具有生產、檢驗方面的專業人才。

2、加強藥品生產企業相關人員培訓：藥品生產企業除了參加藥監部門組織的培訓，還需加強內部新版GMP培訓，特別是對于新版GMP新增加的內容，如風險管理、質量控制等方面的相關知識，只有了解這些相關概念，才能更好的運用到生產操作中去。

3、國家加強對企業生產管理的審核：盡快制定新的GMP認證管理辦法與認證檢查評定標準，明確認證責任追究制度首先，要制定全國統一的認證標準，對GMP認證檢查員開展統一的培訓，減少人為因素的差異。其次，應該制定嚴格的責任追究制度，甚至可以引入上市公司的保薦人制度，加強第三方監督，加強對違規行為的處罰，提高違規成本，將GMP認證落到實處。

4、國家給予相應的鼓勵政策，鼓勵企業進行改革，即推動了新版GMP的實施，又可以調動企業積極性，是一件利國利民的大事。

五、總結

新版GMP從人員、硬件、軟件等方面都提出了更高的要求，雖然改革過程中會遇到重重阻礙，但對國家的發展、企業的健康和持續發展，以及人們的健康安全各方面都有著重要意義。對于實施新版GMP過程中出現的諸多新問題,只要我們進行分析，國家加強審核和管理，企業加強生產工藝的控制和改革，問題都會得到慢慢的解決。

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［2］ 關于實施《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》有關事宜的公告［Z］．國家食品藥品監督管理局公告第19號，2011．

［3］ 常悅，孫利華．對中國藥品ＧＭＰ標準提高所導致的生產成本提高問題的思考［J］．亞洲社會藥學，2010，5（4）.［4］ 藥品生產質量管理規范［S］．國家藥品監督管理局令第9號，1988．

［5］ 繆德驊．新版GMP首先應符合中國國情［J］．上海醫藥，2009，30（7）：306－309.

［6］ 韋玉珍． 淺談藥品生產企業對員工的培訓［J］企業科技與發展，2014，（16）：74－75．

第四篇：GMP淺談之一

淺談GMP系列之一

——淺談標準操作規程的撰寫

張凱

SOP（Standard operation procedure），即“標準操作規程”。它是操作人員的操作指南，目的是為了使操作人通過相同的程序完成工作使操作的結果一致，它是藥品生產企業的GMP實施過程和藥品GMP認證活動中，SOP的制作是GMP軟件建設的重要組成部分。所以從SOP的標準化和成熟性程度的高低可以衡量一個制藥企業的管理思想、管理理念和管理手段的高低，可以透視出一個制藥企業GMP意識。

從上述概述中我們可以得到三個中心詞，SOP面對的對象是誰？是“操作人員”；SOP的作用是什么？是“操作指南”；SOP的最終目標是什么？是使“操作的結果一致”。為了使SOP能與使用者更有效的溝通，能使使用者經過較短時間的培訓便能快速掌握，操作過程中的一些要點能夠更容易被理解、被掌握、被執行，SOP的撰寫就顯得尤為重要。那么SOP在撰寫時有那些要點呢？筆者認為至少有三點應引起重視。

第一、合規性。合規性是一個SOP賴以存在的基礎，SOP是什么？是“操作指南”，所謂“名不正則言不順”，一個脫離了合規性的SOP是無法成立的，是不能作為標準化管理的準則的。作為制藥企業的SOP，合乎藥事法規、合乎藥品生產管理規范是最最基本的要求。其次還要合乎企業的內控標準，只有這樣才能確立SOP的嚴肅性，才能使SOP得以貫徹執行。

第二、操作性。SOP的精髓在于“寫你所做、做你所寫”。它要求SOP應該事無巨細，盡可能的詳盡，盡可能把所有可能出現的細節都詳細的描述出來。如某企業一個《人員進、出一般生產區標準操作規程》在換鞋環節的第一項是“坐下”，有的人可能覺得這樣寫也太傻了吧，但恰恰由此可看出SOP涵蓋細節的程度。如某企業《包裝工序標準操作規程》中貼防偽標簽的操作中寫道“將防偽標簽貼到小盒上”，這樣的描述顯然沒有可操作性，這個防偽標簽應該貼在小盒的哪個部位、應該如何從大標上揭下來、如何貼在小盒上、貼錯了怎么辦，沒有這些描述，包裝工人顯然無從下手。一個理想的SOP應該讓一個認識字的人通過學習完后就能成為專家。

第三、重現性。這是最容易被一般的SOP撰寫者忽視的要素。對于描述機器運作來說，如機器分裝、一步造粒、在線清洗等，重現性是很容易達成的，但對于描述人工操作來說，重現性的重要顯得更加突出。因為在藥品生產過程中人是不可控的因素之一。例如某設備的清潔標準操作規程，其中有部分需要操作者拆卸后進行手工清洗，SOP中這樣描述“將某設備可拆卸的部分拆下來進行手工清洗”。僅此一句話，連操作性都無法保證又如何能達到重現性呢？設備哪些部位需要拆下清洗？在什么地方清洗？用什么清洗?用何種清潔劑？如何清洗？洗幾遍？這些都是手工清洗時更應詳細描述的地方。但就算如此還是完全保證重現性。例如一個毛巾的清潔標準操作規程，已經詳細的描述了上述的要點，可是操作工甲和操作工乙搓洗的力度不一樣、搓洗的幅度不一樣，如何能保證清潔效果的一致呢？這時制定一個檢查標準就尤為重要了，洗到淘洗的水未見渾濁、無肉眼可見污物。那么這樣這個規程就很明確了，甲和乙通過檢查自己的清洗的毛巾如均達到檢查標準便可認為達到了一致的清潔效果。以上三點便是筆者在撰寫SOP和修訂SOP過程中的一點心得體會。一個SOP應該由經常從事該項工作的人來撰寫或對這項工作直接負責的人來撰寫，然后才能應用于指導工作。而一個成熟的SOP也不是可以一蹴而就的，應該通過指導生產、指導操作，再通過實踐逐步修訂、逐步完善，再用于指導實踐。撰寫者應該在審視SOP時將自己設想成為一個對該項工作一無所知的操作者，切實的用該SOP去實際操作，才會有更切身的體會，才能不斷的發現其中的不足，完善操作中的細節和應當注意的事項。這樣才能撰寫出一個符合法規、能夠容易的被理解、被掌握，而且在指導實際操作時能使不同的操作者通過相同的程序達成一致的結果的成熟的SOP。

第五篇：GMP對生產管理的要求

GMP對生產管理的要求

一、生產管理文件

1、生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程（sop）的制定 凡正式生產的產品都必須制定工藝規程、崗位操作法或sop。

（1）工藝規程編寫后，應由企業質量管理部門組織專業審核，經主管生產和質量管理的負責人批準后頒布執行。工藝規程應由編寫審核、批準人的簽字及批準執行的日期。（注：制定、審核和批準的日期應間隔3——5天）。

（2）崗位操作法編寫后，應由生產部門技術負責人審核批準，報企業質量管理部門備案的執行。崗位操作法應有編寫、審核和批準人的簽字及批準執行的日期。

（3）Sop是某項具體操作的書面文件。Sop編寫后有生產部門技術負責人審核，企業質量管理部門批準后執行。Sop應有編寫、審核和批準人的簽字及批準執行的日期。

2、生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程（sop）的修訂 工藝規程一般3~5年修訂一次，崗位操作法和sop不超過2年需修訂一次。修訂稿應有編寫、審核和批準人的簽字以及批準執行的日期。

3、生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程（sop）的更改

生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程（sop）不的任意更改。因工藝改革、設備改進或更新、原輔料變更等，須提出申請并經驗證。

生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程（sop）的修訂、審核和批準程序與制定時相同。

4、生產管理記錄制定、修訂程序同1、2、3各條。

二、生產過程的管理

1、生產前準備

（1）各工序向倉庫、生產部門中間庫或上下工序領取的原輔料、半成品（中間產品）、包裝材料時，應有專人驗收、記錄登帳并辦理交接手續。

（2）特殊產品的主要原輔料，宜建立小樣試驗制度，憑小樣試驗報告決定是否投入使用。當供貨單位改變時，須進行驗證。

（3）生產操作開始前，操作人員必須對管理文件、工藝衛生、設備狀況等進行檢查。檢查內容如下： ① 檢查生產場所是否符合該區域清潔衛生要求； ② 更換生產品種及規格前是否清場過，清場者、檢查者是否簽字，未取得“清場合格證”不得進行下另一個品種的生產； ③ 對設備狀況進行嚴格的檢查，檢查合格掛上“合格”標牌后方可使用。正在檢修或者停用的設備應掛上“不得使用”的狀態標志； ④ 對生產用計量容器、度量衡器以及測定、測試儀器、儀表，進行必要的檢查（或校正），超過計量周檢期限的計量容器不得使用； ⑤ 檢查與生產品種相適應的工藝規程、崗位操作法、sop等生產進行管理文件是否齊全； ⑥ 設備、工具、容器清洗是否符合標準； ⑦ 按生產需料送料單對所用的原輔料、半成品（中間產品）進行核對。

2、工藝管理

（1）生產全過程必須嚴格執行工藝規程、崗位操作法或sop，不得任意更改。

（2）生產制品必須嚴格按照《中國生物制品規程》或國家藥品監督管理部門批準的工藝進行。

（3）無菌藥品的藥液從配制到滅菌（或除菌過濾）的時間間隔要有明確的規定，非無菌藥品的液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程也應在規定時間內完成。

（4）直接接觸藥品的包裝材料、設備容器的清洗、干燥、滅菌到使用時間應有規定。（5）計量、稱量和投料要有人復查，操作人、復核人均應簽字。

（6）對檢測耗時的中間產品以及中藥制劑生產中所需貴重、毒性藥材和中藥飲片應監控投料，并有記錄和操作者、監控著簽字。

（7）生產過程中的半成品（中間產品）應按“工藝規程”規定的質量標準作為上下工序交接驗收依據。存放半成品（中間產品）的中專庫，亦應按“待驗”“合格”“不合格”分別堆放，“不合格”者不得流入下一道工序。

（8）生產過程應按工藝、質量控制要點進行工藝查證，及時預防、發現和消除事故差錯并做好記錄。

（9）生產中發生事故，應按事故管理的有關規定及時處理、報告和記錄。

3、批號管理

（1）批號的含義 ① 在規定限度內具有同一性質和質量，并在同一連續生產周期中生產出來的一定數量的藥品為一批。用于識別“批”的一組數字（或字母加數字）稱為批號； ② 批號可用以追溯和審查該批藥品的生產歷史。（2）批號的劃分原則 ① 所有生產藥品必須按規定劃分批號； ② 原料藥生產的中間產品可參照原料藥批的劃分原則另行編制生產批號。（3）生產批號的編制方法

批號可同一組數字或字母加數字組成，要易于識別、追溯。生產企業可自行編制。（4）包裝管理 ① 生產過程中根據工藝規程、崗位操作法或sop要求，并檢驗合格的產品可下達包裝指令。某些已包裝的制劑產品，因檢驗周期長，在未取得檢驗結果前需進行包裝，則按成品寄庫規定辦理寄庫手續，收到檢驗合格報告單后，重新辦理入庫手續。② 根據包裝指令對品名、規格、數量、包裝要求等進行檢查，并有專人復核。③ 包裝用的標簽，必須由車間填寫需料送料單，派專人到倉庫限額領取。廢標簽按規定銷毀。④ 藥品領頭包裝（以中包裝為單位）只限兩個批號一合箱。派專人到倉庫限額領取。廢標簽按規定銷毀。⑤ 及時填寫批包裝記錄。（5）生產記錄管理 ① 崗位操作記錄的管理

A、藥品生產各崗位應有完整的崗位操作記錄。記錄應根據工藝規程、操作要點和技術參數等內容設計并編寫； B、崗位操作記錄由崗位操作人員填寫，崗位負責人或崗位工藝員審核并簽字； C、崗位操作記錄應及時填寫、字跡清晰、內容真實、數據完整并由操作人及符合人簽字。填寫有差錯時應及時更正，并蓋上更正章； D、復核崗位操作的注意事項： a必須崗位操作要求串聯復核；

b必須將填寫內容和工藝規程對照復核；

c上下工序、成品記錄中數量、質量、批號、桶號必須一致，正確； d對生產記錄中不符合要求填寫方法，必須由填寫人更正并簽字。② 批生產記錄的管理

A、批生產紀錄是該批藥品生產全過程（包括中間產品檢驗）的完整記錄，它由生產指令、有關崗位生產原始記錄、清場記錄、偏差調查處理情況、檢驗報告單等匯總而成。此記錄應具有質量的可追蹤性； B、批生產記錄可由崗位工藝員分段填寫，生產部門技術人員匯總，生產部門有關負責人審核并簽字。跨車間的產品，各車間分別填寫，由指定人員匯總、審核并簽字后送質量管理部； C、批生產記錄要保持整潔，不得撕毀和任意涂改。若發現填寫錯誤，應按規定程序更改； D、批生產記錄應按批歸檔，保存至藥品有效期后一年；未規定有效期的藥品，批生產記錄應保存三年。③ 批包裝記錄的管理

批包裝記錄是該批產品包裝全過程的完整記錄。批包裝記錄可單獨設置，也可作為批生產記錄的組成部門。其內容及管理要求同批生產記錄的管理相同。（6）不合格品的管理 ① 凡不合格原輔料不準投入生產，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不準出廠。② 當發現不合格原輔料、半成品（中間產品）和成品時應按下列要求管理。a立即將不合格品隔離于規定的存放區，掛上明顯的不合格牌；

b必須在每個不合格品的包裝單元或窗口上標明品名、規格、批號、生產日期；

c填寫不合格品處理報告單，內容包括：品名、規格、數量、批號，查明不合格的日期、來源，不合格項目及原因、檢驗數據及負責查明原因的有關人員等，分送各有關部門；

d由質量管理部門會同技術部門查明原因，提出書面處理意見，負責處理的部門限期處理，質量管理部門負責人批準后執行，并有詳細記錄；

e凡屬正常生產中剔除得不合格產品，必須標明品名、規格、批號，妥善格里存放，根據規定處理

f整批不合格品，應由生產部門負責寫出書面報告。內容包括質量情況、事故或差錯發生原因，應采取補救方法，防止今后發生的措施。由質量管理部門審核決定處理程序；

g必須銷毀的不合格產品應由倉庫或生產部門填寫銷毀單，質量管理部門批準后按規定銷毀。

（7）物料平衡 ① 制劑生產必須按照處方量的100%（標示量）投料。如已知某一成份在生產或貯存期間儲量會降低，工藝規程中可規定適當增加投料量。② 產品（或物料）的理論產品（或理論用量）與實際產量質檢的比值應有可允許的正常偏差。③ 每批產品應在生產作業完成后，填寫崗位物料結存卡并作物料平衡檢查。如有顯著差異，必須查明原因，再得出合理解釋、確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。④ 偏差處理

A出現下列偏差之一時必須及時處理 a物料平衡超出收率的正常范圍；

b生產過程時間控制超出工藝規定范圍； c生產過程工藝條件發生偏移、變化；

d生產過程中設備突然異常，可能影響產品質量； e產品質量（含量、外觀、工序加工）發生偏移； f跑料；

g標簽實用數、剩余數、殘損數之和與領用數發生差額； h生產中其他異常情況； B偏差處理程序

a發生超限額差時，須填寫偏差處理單，寫明品名、批號、規格、批量、工序、偏差內容、發生的過程及原因、地點、填表人簽字、日期。將偏差處理交給生產部門管理人員； b生產部門負責人及管理員會同有關人員進行調查，根據調查結果提出處理提議：繼續加工；重新加工；回收或采取其他補救措施；如確認可能影響產品質量者，應報廢或銷毀； c生產部門技術人員將上述處理建議（必要時應驗證），寫出書面報告（一式兩份），生產部門負責人簽字后連同偏差通知單報質量管理部門，由該部門負責人必要時會同有關部門負責人審核、批準；

d生產部門按批準的文件組織初實施；同時將偏差報告單、調查報告、處理措施及實時結果歸檔備查。

e發現偏差批次與該批次產品有關聯時，必須立即通知質量管理部門，作出相應處理。（8）清場管理 ① 清場時間

為了防止藥品生產中不同批號、品種、規格之間的污染和交叉污染，各生產工序在生產結束、更換品種及規格或換批號前，應徹底清理及檢查作業場所。② 清場要求

A地面無積灰、無結垢。門窗、室內照明燈、風管、墻面、開關箱外殼無積灰，室內不得存放于生產無關的雜品；

b使用的工具、容器應清潔、無異物，無前次產品的遺留物； c設備內處無前次生產遺留的藥品，無油垢

d非專用設備、容器、工具應按規定拆洗或滅菌；

e直接接觸藥品的機器、設備及管理工具、容器應每天或每批清洗或清理。同一設備連續加工一非無菌產品時，其清洗周期可按設備清洗的有關規定；

f包裝工序調換品種時，多余的標簽及包裝材料應全部按規定處理；

g固體制劑工序調換品種時，對難以清洗的用品，如烘布、布袋、應予調理。③ 清場記錄

a清場工作應該有清場記錄。清場記錄包括工序、清場前產品的名稱、規格、批號、清場日期、清場項目、檢查情況、清場人、復核人及其簽字；

b清場結束后由生產部門質量員復查合格后發給“清場合格證”。清場合格證作為下個一品種（或同一品種不同規格）的生產憑證附入生產記錄。未領得“清場合格證”不得進行下一步生產。

三、防止生產過程中的污染和交叉污染

1、嚴格按產品工藝要求在規定潔凈度的生產場所生產，采取措施防止塵埃的產生和擴散，并定期監測生產環境的清潔及衛生狀況。

2、不同產品品種、規格的生產操作不得在同一生產操作間同時進行：有數條包裝線同時進行包裝時，應采取隔離或者其他有效防止污染或混淆的設施。

3、生產過程中應防止物料及產品所產生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起的交叉污染。

4、每一生產操作間或生產用設備、容器應有所生產產品的物料名稱、批號、數量等狀態標志。

5、按“清場管理”做好清場管理工作，生產前確定無上次生產遺留物，防止混淆。

6、揀選后的藥材的洗滌應使用流動水，用過的水得不得用于洗滌其他藥材。不同藥性的藥材不得在一起洗滌。洗滌后的藥材及切制和炮制品不宜露天干燥：藥品及中間產品、成品的滅菌方法應以不影響質量為原則。直接入藥的藥材粉末，配料前應作為生物檢查。

四、滅菌管理

1、滅菌方法選擇

滅菌方法系指用熱力或其他示意的方法將物質中的微生物殺死或除去的方法。（1）濕熱滅菌法

系指物質在滅菌器內利用高壓蒸汽或其他熱力學滅菌手段殺死細菌，為熱力學滅菌中最有效及用途最廣的方法。藥品、藥液、玻璃器具、無菌衣、敷料以及其他遇高溫與濕熱不發生變化或損壞的物質，均可采取用本法滅菌。（2）干燥滅菌法

系指物質在干燥空氣中加熱達到殺滅細菌的方法。空的玻璃容器、金屬容器、纖維制品以及濕熱不宜穿透的物質如甘油、液狀石蠟、脂肪油等均可用本法滅菌。采用干熱滅菌也可去除無菌粉針分裝與凍干生產用玻璃容器中的熱源物質。（3）除菌過濾法

系利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理，除去對熱不穩的藥品溶液或液體物質中的細菌，從而達到無菌的要求。采用本法除菌必須配合無菌操作技術。如過濾裝量。濾液的接收窗口及管理等必須預先滅菌，濾膜的孔徑不宜大于0.22um。（4）輻射滅菌法

系將最終產品的容器包裝暴露在有適宜放射源（通常用60co）輻射的Υ射線或適宜的電子加速器發出的射線中，達到滅菌目的的方法。對上述三種方法不適用容器、不受輻射破壞的藥品等均可應用。

（5）環氧乙烷滅菌法

系將產品暴露在充有環氧乙烷氣體的環境中，使之達到滅菌的方法。本方法適用于在環氧乙烷氣體中穩定的物質。由于環氧乙烷本身具有毒性，且與空氣以一定比例混合時有爆炸的危險，應用是要注意安全。此外，應采用適當的方法對滅菌后環氧乙烷的殘留量加以監控。

2、滅菌效果的驗證

（1）滅菌效果與滅菌設備的性能、污染菌的特性，被滅菌品的性質、受污染的程度等因素有關。因此在采用任何一種滅菌方法前，都必須對待滅菌五的適用性及藥品滅菌效果進行驗證。

（2）驗證的內容應包括滅菌物的性能、滅菌物包裝材料的熱穿透性、滅菌器的安裝確認、運行確認、性能確認等。已采用的滅菌方法也必須定期復驗證。

（3）驗證內容應有詳細的記錄，并保存文件備查。

3、滅菌管理要點

（1）使用生物指示劑驗證時，應采取嚴格的措施，防止生物指示劑污染產品。

（2）待滅菌物的微生物污染程度直接影響滅菌效果，因此，滅菌前產品的微生物污染應與控制。應根據產品工藝特點，制定滅菌前的微生物限度并進行檢測、記錄。

（3）對滅菌前后的產品應有明確可靠的區分方法，應有明確的產品名稱、規格、批號及滅菌狀態標記。滅菌柜宜采用雙扉式。滅菌前后的產品分別進出，分別貯放。

（4）應制定滅菌設備儀表的容許誤差限度，并定期校驗和記錄。

（5）在除菌過濾前后，應檢查裝置及濾膜的完整性，可用氣泡點（起泡點）試驗或其他的可靠方法，并記錄檢查結果。為防止污染，同一過濾裝置的使用以不超過一個工作日為宜，否則進行驗證。

（6）濕熱滅菌通常采用121℃，15~20min。使用115℃以下滅菌時應作耐熱菌檢查，證明產品的卻未受耐熱菌污染。其他滅菌溫度和時間的組合，只要證實有效亦可采用。

（7）濕熱滅菌必須先用流通蒸汽或真空排除柜內空氣，預熱至全部裝載的滅菌物達到滅菌溫度時，才能計時滅菌。滅菌柜應能正確表示滅菌物內部最低點溫度，以確保滅菌完全。滅菌周期內的溫度、壓力、時間應詳細記錄，自動記錄圖紙應與原始記錄一并保存。

（8）當滅菌柜中空氣與蒸汽混合用于滅菌時，必須確認混合均勻一致并驗證滅菌方法確實有效。

（9）為使用滅菌物質量不被破壞，滅菌的預熱及冷卻時間要盡量縮短，滅菌結束的冷卻應采取措施防止冷卻過程中已滅菌物的再污染。除非能證明已滅菌物不會被污染，否則，要控制冷卻用水微生物污染水平。滅菌后的貯存期間，應有防止再污染的措施。

（10）凍干機應設在線清洗（cip）和在線滅菌（sip）設施。并應定期清洗、滅菌。

五、工藝用水管理

1、水質標準

工藝用水主要是指制劑生產中容器清洗、配料等工序以及原料藥生產中的精制、洗滌等工序所用的水。按水質可分成飲用水、純化水和注射用水。各工序應根據工藝要求，制定各自的用水標準，按規定使用。

2、水質監護

（1）對工藝用水應制定“工藝用水監護規程”。內容包括各類水質的檢查項目、種類水質要求、取樣部位及檢測周期，并規定純化水及注射用水的貯罐、管道的清洗和消毒方法、周期以及記錄要求等。

（2）對工藝用水水質要定期檢查。監控計劃應根據驗證結果來定，如一般飲用水每月檢查部分項目一次，純化水每2h在制水工序抽樣檢查部分項目一次，注射用水至少每周全面檢查一次。

（3）純化水的制備、儲存和分配要有防止微生物滋生和污染措施，并在室溫下宜用不銹鋼貯罐貯存，貯罐的通氣口安裝不脫落纖維的疏水性除菌過濾器，并在80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。

（4）在室溫貯存、輸送純化水、注射用水的設備、管道及禁止管道（24h不流動者）應定期清洗、消毒（或滅菌）。并按中國藥典規定的方法進行微生物限度檢查。

（5）生產工藝用水系統（包括蒸餾器）安裝竣工使用前應全面驗證，并且在運行定周期后要進行復驗證。

調藥液含醇量達某種濃度時，只能將計算量的乙醇加入到藥液中，而用酒精計直接在含醇的藥液中測量的方法是不正確的。