第一篇：赤峰2018年藥化生產(chǎn)注冊監(jiān)管工作計劃

赤峰市2018年藥化生產(chǎn)注冊監(jiān)管工作計劃

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局和內(nèi)蒙古自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局工作會議精神，按照市委、政府工作部署，認真貫徹落實“四個最嚴”和“源頭嚴防、過程管控、風險嚴控”的要求，結(jié)合赤峰市監(jiān)管工作實際，確定我市2018年藥化生產(chǎn)注冊監(jiān)管工作計劃。

一、重點產(chǎn)品

高風險：大容量注射劑、藥品類易制毒化學品及其復方制劑、特殊藥品、基本藥物；

低風險：中藥制劑、中藥飲片、中藥提取物、化妝品、醫(yī)療機構(gòu)制劑、藥包材。

二、重點區(qū)域 企業(yè)集中的紅山區(qū)。

三、檢查標準和依據(jù)

日常監(jiān)管、抽查、督查、飛行檢查及專項整治等工作，要嚴格按照《藥品管理法》及其實施條例、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)和《內(nèi)蒙古自治區(qū)藥品生產(chǎn)日常監(jiān)督檢查指南》等要求組織實施。

四、強化日常監(jiān)管

監(jiān)督企業(yè)實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄，嚴格落實質(zhì)量受權(quán)人制度，督促質(zhì)量受權(quán)人認真履行職責、堅持問題導向，認真排查藥品質(zhì)量風險隱患，針對本企業(yè)列出風險清單，并按照清單對風險隱患進行自查自改。監(jiān)管部 門要強化藥品生產(chǎn)源頭治理，加大對企業(yè)日常監(jiān)督檢查力度，實施藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)管，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全，有效防止企業(yè)GMP管理滑坡。同時按照“雙隨機、一公開”要求，對新開辦企業(yè)、易制毒化學品原料藥、新上市品種、被舉報企業(yè)以及發(fā)生聚集性不良反應和質(zhì)量公告（風險警示）等問題企業(yè)進行監(jiān)督檢查。加大對15家(天奇、源生、蒙欣、艾克、丹龍、維康、萬澤和制藥股份等)重點企業(yè)、重點品種和風險隱患環(huán)節(jié)檢查力度和違法查處力度，真正“讓監(jiān)管跑在風險前頭”。

五、開展專項治理

制定《赤峰市中蒙藥生產(chǎn)領域質(zhì)量安全專項整治方案》（附件1）和《赤峰市藥品類易制毒化學品及其復方制劑生產(chǎn)質(zhì)量安全專項整治方案》（附件2），在全市范圍內(nèi)開展專項整治工作，對中蒙藥生產(chǎn)企業(yè)的原料驗收、檢驗、數(shù)據(jù)可靠性、貴細藥材投料以及執(zhí)行生產(chǎn)工藝要求等情況進行檢查，著力打擊染色加重、摻雜使假、以假充真、以次充好等行業(yè)“潛規(guī)則”。對麻黃堿類原料藥及其復方制劑企業(yè)生產(chǎn)、銷售、倉儲、管理制度執(zhí)行等情況進行檢查，防止流入非法渠道。

六、重點工作

（一）嚴格落實監(jiān)管責任和主體責任

進一步強化藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全責任意識，組織全市藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)制劑室分別簽訂《藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全和安全生產(chǎn)責任承諾書》和《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量安全和安全配制責任承諾書》，強化藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全責任意識，嚴格落實企業(yè)主體責任和市局監(jiān)管責任、旗縣區(qū)局 屬地監(jiān)管責任，強化對醫(yī)用氧、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)制劑室的日常監(jiān)管責任。

（二）監(jiān)督實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，嚴格實行質(zhì)量受權(quán)人制度。檢查重點:（1）工藝一致性。重點核查生產(chǎn)（配制）品種注冊批件、注冊申報資料、工藝規(guī)程，抽查批生產(chǎn)（配制）記錄，是否存在不按處方投料，實際生產(chǎn)工藝與批準的工藝不一致，工藝變更后不報原批準部門審核批準等問題，制劑品種是否存在不合格的中間產(chǎn)品重新投入到其他批次產(chǎn)品中生產(chǎn)，沒有進行相關(guān)的風險分析，也沒有進行額外相關(guān)項目檢驗和穩(wěn)定性考察等問題。

（2）數(shù)據(jù)可靠性。對企業(yè)（制劑室）生產(chǎn)、檢驗等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的批生產(chǎn)紙質(zhì)記錄和電子數(shù)據(jù)可靠性進行檢查，解決數(shù)據(jù)不真實、不完整、不規(guī)范問題。重點檢查數(shù)據(jù)記錄是否準確、完整、可追溯并完整歸檔和保存，是否存在沒有原始記錄或記錄造假的行為，使用儀器、計算機系統(tǒng)權(quán)限是否設置且合理，審計追蹤功能是否啟用，數(shù)據(jù)修約、記錄修改是否規(guī)范等內(nèi)容，對發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不可溯源、不真實的要嚴肅處理。

（3）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)。重點檢查檢驗人員和檢驗能力是否滿足生產(chǎn)（配制）批量需求，關(guān)鍵崗位人員是否在職在崗，是否依照法定標準和有關(guān)要求實施有效檢驗；質(zhì)量標準、檢驗操作規(guī)程等文件是否及時修訂，內(nèi)容是否完整、正確；結(jié)合現(xiàn)場儀器、試液、培養(yǎng)基、對照品、標準品實物信息檢查批檢驗記錄和有關(guān)記錄是否真實完整；產(chǎn)生揮發(fā)性氣體或者高溫的設備、房間是否設置了排風，用于滴定液標 定儲存、穩(wěn)定性考察樣品貯存等對溫濕度有特殊要求的房間或者設備，溫濕度及其控制精度是否符合要求。查看持續(xù)穩(wěn)定性考察、變更控制、偏差處理、CAPA 管理、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、不合格品的管理等制度和記錄，督促企業(yè)嚴格落實 GMP 相關(guān)規(guī)定。

（4）原輔料使用和貴細藥材投料。重點檢查是否存在擅自改變生產(chǎn)工藝和處方的違法行為；是否存在非藥用原輔料投料生產(chǎn)（配制），貴細藥材不投料或少投料，使用假劣藥材代替貴細藥材投料等情況。原輔料是否開展質(zhì)量審核，來源是否合法；購進中藥材中藥飲片是否存在假冒偽劣、摻雜使假、染色增重、霉變蟲蛀、污染變質(zhì)等質(zhì)量問題，是否合理貯存養(yǎng)護等問題。

（5）加強電子監(jiān)管。監(jiān)督企業(yè)對生產(chǎn)的基本藥物和特殊藥品全部賦碼，并及時上傳數(shù)據(jù)、核注核銷，并與內(nèi)蒙古自治區(qū)智慧食藥監(jiān)電子監(jiān)管平臺進行有效對接，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)原料、生產(chǎn)過程、檢驗等全過程的可追溯。

（6）中藥提取物。重點檢查中成藥生產(chǎn)企業(yè)是否具備與其生產(chǎn)品種和規(guī)模相適應的提取能力；是否存在擅自變更提取工藝、非法違規(guī)外購提取物投料、非法添加藥物成分、未經(jīng)檢驗投料和出廠銷售中藥提取物等行為；使用外購中藥提取物投料生產(chǎn)的，購用中藥提取物的渠道是否合法，是否按照要求做好提取物使用備案工作。

（三）強化調(diào)研，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

1.加強對蒙中藥生產(chǎn)企業(yè)的指導，鼓勵企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，促進轉(zhuǎn)型升級；加強藥材種植基地規(guī)范化建 設的調(diào)研督導，積極探索實施GAP的途徑和辦法。為中蒙藥生產(chǎn)企業(yè)搭建推廣平臺，促進中蒙藥標準化、產(chǎn)業(yè)化和規(guī)范化發(fā)展。鞏固內(nèi)蒙古赤峰市天奇公司中藥材流通追溯體系建設項目成果，積極扶持天奇藥業(yè)桔梗、北沙參中藥飲片標準化建設和蒼術(shù)野生變家種品種選育與栽培、北沙參新品種選育與種植技術(shù)等課題研究。

2.充分利用我市區(qū)位特點、產(chǎn)業(yè)基礎和資源特色優(yōu)勢，以天奇和榮興堂公司為龍頭，以博康、新州、延康、蒙吉為補充，采取完善蒙藥標準、加強新藥和產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)的創(chuàng)新和技術(shù)改造、壯大龍頭企業(yè)培育自主品牌、加強蒙中藥產(chǎn)業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)保護、加大政府對蒙中藥產(chǎn)業(yè)的投入、加強公共服務平臺建設、完善配套服務環(huán)境等措施，明顯提高全市蒙中藥研發(fā)和生產(chǎn)能力，完善蒙中藥整體產(chǎn)業(yè)鏈條。

3.以“內(nèi)蒙古天奇首屆蒙醫(yī)藥文化節(jié)”為契機，協(xié)助赤峰醫(yī)藥協(xié)會，舉辦赤峰市大型中蒙醫(yī)藥文化宣傳活動，對全市醫(yī)藥產(chǎn)品進行展示，特別是蒙中藥產(chǎn)品，以提高知名度，讓我市中蒙藥走向全國。

（四）加強特殊管理藥品生產(chǎn)、使用監(jiān)管，防止流弊

切實加強對特殊藥品、藥品類易制毒化學品等生產(chǎn)、使用單位監(jiān)管，防止濫用和流入非法渠道，發(fā)現(xiàn)異常情況立即調(diào)查處理并報告。重點檢查企業(yè)生產(chǎn)過程中的物料平衡和進、銷、存以及購買方購用證明、核實、留存等情況，以及安全管理設施和報警裝置運行、制度執(zhí)行及購進、庫存、銷售等情況。

（五）加強醫(yī)療機構(gòu)制劑、中藥飲片、醫(yī)用氧監(jiān)管 1.依據(jù)《內(nèi)蒙古自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局核（換）發(fā)醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證驗收標準》，重點對配制環(huán)境條件、原 5 料驗收、成品全項檢驗、配制工藝和執(zhí)行注冊標準等情況進行檢查。

2.依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）及醫(yī)用氧附錄，重點檢查是否有以工業(yè)氧代替醫(yī)用氧行為；是否按照質(zhì)量標準對產(chǎn)品進行全項檢驗；產(chǎn)品是否有過期現(xiàn)象。

3.依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）及中藥飲片附錄，重點檢查是否對中蒙藥材和飲片成品按照法定質(zhì)量標準進行全項檢驗；是否存在超范圍生產(chǎn)行為；是否有直接購進中蒙藥飲片半成品或成品進行分包裝和改換包裝標簽等行為。

（六）藥品不良反應報告和監(jiān)測工作

督促檢查企業(yè)藥品不良反應監(jiān)測機構(gòu)設置、規(guī)章制度、報告和監(jiān)測上報系統(tǒng)運行等情況，提高藥品生產(chǎn)企業(yè)收集和上報不良反應報告的能力和水平；隨時掌握市藥品不良反應中心有關(guān)信息，并進行風險評估。

（七）加強化妝品生產(chǎn)監(jiān)管，確保化妝品質(zhì)量安全 依據(jù)《化妝品生產(chǎn)企業(yè)衛(wèi)生規(guī)范》和《化妝品生產(chǎn)許可檢查要點》，重點檢查化妝品生產(chǎn)企業(yè)機構(gòu)與人員、物料驗收發(fā)放使用、生產(chǎn)過程、質(zhì)量檢驗等情況進行監(jiān)督檢查。

（八）加強信用等級建設，及時上報結(jié)果.建立健全藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)制劑室信用檔案，完 善企業(yè)信息庫，加強信用等級建設，增強企業(yè)誠信意識，促進企業(yè)自律。按照《內(nèi)蒙古自治區(qū)藥品安全信用等級管理辦法（試行）》開展信用等級評定工作，各旗縣（區(qū)）局按照職責分工對轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)制劑室信用情況進行評定，并于12月底前將結(jié)果報市局藥化生產(chǎn)監(jiān)管科，市局匯總后于2019年2月底前將2018年度評定結(jié)果在市 局門戶網(wǎng)站上公示。

（九）藥品化妝品注冊監(jiān)管工作

動態(tài)掌握全市企業(yè)仿制藥一致性評價研究進展及遇到的問題，支持、指導企業(yè)做好仿制藥一致性評價工作，督促企業(yè)提早做好藥品生產(chǎn)工藝核對準備工作；做好醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊申請資料受理工作；加強藥物臨床試驗機構(gòu)的監(jiān)督管理，促進藥物臨床試驗的規(guī)范性和完整性；做好轄區(qū)內(nèi)國產(chǎn)非特殊用途化妝品備案后現(xiàn)場檢查，并按要求上報檢查結(jié)果；對藥包裝材生產(chǎn)企業(yè)進行日常監(jiān)督檢查；配合自治區(qū)局注冊處完成其他工作。

七、保障措施

（一）補短板，加強監(jiān)管業(yè)務知識培訓

針對旗縣區(qū)局藥化生產(chǎn)監(jiān)管人員到崗時間短、缺乏必要的業(yè)務知識等現(xiàn)實，本著“適用、簡潔、提升”原則，對旗縣區(qū)局有關(guān)人員進行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄、《內(nèi)蒙古自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局核（換）發(fā)醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證驗收標準》等監(jiān)管知識培訓，重點講解檢查要點和技巧，整體提高監(jiān)管能力和水平。

（二）加大抽檢督查力度，切實落實日常監(jiān)管責任

1.認真落實“四個最嚴”要求，強化屬地監(jiān)管責任，檢查要采取“四不兩直”或飛行檢查方式，嚴肅認真，不走過場，必要時進行監(jiān)督抽樣，送市藥檢所檢驗；

2.按照市縣兩級事權(quán)劃分做好日常監(jiān)督檢查工作。對基本藥物、藥品類易制毒化學品及其復方制劑、大容量注射劑等高風險生產(chǎn)企業(yè)每季至少進行1次檢查，對原料藥等其它藥品生產(chǎn)企業(yè)每半年至少進行1次監(jiān)督檢查，對取得《藥品生產(chǎn)許可證》未進行GMP認證的藥品生產(chǎn)企業(yè)每年至少進行1次檢查，對藥包材和化妝品生產(chǎn)企業(yè)每半年至少進行1次監(jiān)督檢查。對醫(yī)療機構(gòu)制劑室、醫(yī)用氧和中藥飲片生產(chǎn)企 業(yè)每半年至少進行1次檢查；

3.對檢查發(fā)現(xiàn)的問題及時給予指導并監(jiān)督整改到位，對情節(jié)嚴重的及時組織查處，市局將對旗縣區(qū)局日常監(jiān)管工作和專項整治落實情況適時進行抽查和督查，確保完成各項監(jiān)管工作任務。

（三）嚴格執(zhí)法，嚴厲查處違法違規(guī)行為

樹立大稽查理念，堅持監(jiān)督檢查和執(zhí)法辦案相結(jié)合，對監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為實行零容忍。根據(jù)“雙隨機、一公開”實施細則，要將檢查結(jié)果和行政處罰情況公開在門戶網(wǎng)站或智慧監(jiān)管平臺，按照“守信聯(lián)合激勵和失信聯(lián)合懲戒”要求，將違法違規(guī)企業(yè)列入黑名單，不僅要給予經(jīng)濟處罰，而且對情節(jié)嚴重的還要報告市局，由市局報請自治區(qū)局收回《藥品GMP證書》或吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》。市局對旗縣區(qū)局執(zhí)法辦案情況進行督查或抽查。

(四)加大宣傳力度，營造社會共治格局

以“藥品安全月”為契機，組織開展藥品安全知識宣傳活動，面向社會廣泛宣傳普及藥品法律法規(guī)和質(zhì)量安全知識，每月保質(zhì)保量報送政務信息至少2篇，全年被紅山晚報等新聞媒體采用至少3篇。營造“人人關(guān)注藥品安全，人人阻截問題藥品”的輿論氛圍。

八、取得成效

通過藥品質(zhì)量安全和安全生產(chǎn)隱患排查工作計劃的有效落實，強化企業(yè)主體責任意識和安全生產(chǎn)風險防控意識，消除食品藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全風險隱患，確保日常監(jiān)管覆蓋率達100%，藥品GMP跟蹤檢查率達到100%，藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)制劑室建檔率達100%，信用信息、監(jiān)督檢查情況和案件查辦和結(jié)果公示率達100%，牢牢守住不發(fā)生區(qū)域性、系統(tǒng)性藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全事故的底線，確保公眾用藥安全。

第二篇：藥化選擇題

習題1：

1． 青霉素鈉在室溫和稀酸溶液中會發(fā)生哪種變化（）

A.分解為青霉醛和青霉胺

B.6-氨基上的酰基側(cè)鏈發(fā)生水解

C.β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開環(huán)生成青霉酸

D.發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸

E.發(fā)生裂解生成青霉酸和青霉醛酸

2.紅霉素符合下列哪些性質(zhì)（）

A.為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

B.為兩性化合物

C.結(jié)構(gòu)中有五個羥基

D.在水中的溶解度較大

E.對耐青霉素的金黃色葡萄球菌有效

3.凡具有治療、預防、緩解和診斷疾病或調(diào)節(jié)生理功能、符合藥品質(zhì)量標準并經(jīng)政府有關(guān)部門批準的化合物，稱為（）A.化學藥物

B.無機藥物 C.合成有機藥物

D.天然藥物 E.藥物

4.異戊巴比妥可與吡啶和硫酸銅溶液作用，生成（）A.綠色絡合物

B.紫色絡合物

C.白色膠狀沉淀

D.氨氣

E.紅色溶液

5.有機膦殺蟲劑中毒是由于（）

A．使乙酰膽堿酯酶老化 B．使乙酰膽堿水解 C．使乙酰膽堿磷酰化 D．使乙酰膽堿酯酶磷酰化 6.嗎啡具有的手性碳個數(shù)為（）

A.二個 B.三個

C.四個 D.五個

E.六個

7.異戊巴比妥不具有下列哪些性質(zhì)（）A.弱酸性；

B.溶于乙醚、乙醇

C.水解后仍有活性

D.鈉鹽溶液易水解

E.加入過量的硝酸銀試液，可生成銀沉淀

8.烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括（）A.氮芥類 B.乙撐亞胺類 C.亞硝基脲類 D.磺酸酯類 E.硝基咪唑類 9.阿霉素的主要臨床用途為（）

A.抗 菌

B.抗腫瘤 C.抗真菌

D.抗病毒 E.抗結(jié)核 10.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

11.下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是（）

A.Neostigmine Bromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲酰化的酶結(jié)合物，水解釋出原酶需要幾分鐘

B.Neostigmine Bromide結(jié)構(gòu)中N, N-二甲氨基甲酸酯較Physostigmine結(jié)構(gòu)中N-甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定

C.中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆

D.經(jīng)典乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)構(gòu)中含有季銨堿陽離子、芳香環(huán)和氨基甲酸酯三部分E.有機磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 12.阿糖胞苷的化學結(jié)構(gòu)為（）

NHCOC15H13NOHOOHONH2NNNNHOOO A.OHNH2NONO B.OHOHNH2N

OHOONHOHOC.OH D.OHOH

13.下列藥物中，屬于抗代謝抗腫瘤藥物的有（）A.SPNNN

B.H3NH3NPtClCl

C.HNOOFNH

D.NSHNNNH

E.NHOOHOONH2

NHO14.根據(jù)臨床應用,心血管系統(tǒng)藥物可分為哪幾類

（）A.降血脂藥、強心藥、鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥

B.抗心律失常藥、降血脂藥、強心藥、利尿藥

C.降血脂藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、強心藥

D.降血脂藥、抗?jié)兯帯⒖剐穆墒СＫ帯⒖菇M胺藥

E.抗心律失常藥、降血脂藥、強心藥、維生素 15.先導化合物可來源于（）

A.借助計算機輔助設計手段的合理藥物設計 B.組合化學與高通量篩選相互配合的研究 C.天然生物活性物質(zhì)的合成中間體

D.具有多重作用的臨床現(xiàn)有藥物

E.偶然事件 16.研究開發(fā)新藥，首先需要（）

A.研究構(gòu)效關(guān)系 B.進行劑型研究 C.發(fā)現(xiàn)先導化合物 D.進行藥代動力學研究 17.用于心力衰竭的治療是：（）

A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平兩者均是

D.硝酸甘油、硝苯地平兩者均不是 18.可用于鎮(zhèn)痛或嗎啡成癮戒毒（）

A.延胡索乙素 B.納洛酮

C.噴他佐辛

D.哌替啶

E.二氫埃托啡 19.地西泮不用于：（）A.焦慮癥和焦慮性失眠

B.麻醉前給藥

C.高熱驚厥

D.癲癇持續(xù)狀態(tài)

E.誘導麻醉 20.以下說法正確的是（）

A.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用一定相同 B.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用可能相同

C.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用強弱與取代基沒有關(guān)系 D.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用時間長短與取代基沒有關(guān)系

習題2 1． 青霉素鈉在室溫和稀酸溶液中會發(fā)生哪種變化（）

A.分解為青霉醛和青霉胺

B.6-氨基上的酰基側(cè)鏈發(fā)生水解

C.β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開環(huán)生成青霉酸

D.發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸

E.發(fā)生裂解生成青霉酸和青霉醛酸

2.紅霉素符合下列哪些性質(zhì)（）

A.為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

B.為兩性化合物

C.結(jié)構(gòu)中有五個羥基

D.在水中的溶解度較大

E.對耐青霉素的金黃色葡萄球菌有效

3.凡具有治療、預防、緩解和診斷疾病或調(diào)節(jié)生理功能、符合藥品質(zhì)量標準并經(jīng)政府有關(guān)部門批準的化合物，稱為（）A.化學藥物

B.無機藥物 C.合成有機藥物

D.天然藥物 E.藥物

4.異戊巴比妥可與吡啶和硫酸銅溶液作用，生成（）A.綠色絡合物

B.紫色絡合物

C.白色膠狀沉淀

D.氨氣

E.紅色溶液

5.有機膦殺蟲劑中毒是由于（）

A．使乙酰膽堿酯酶老化 B．使乙酰膽堿水解 C．使乙酰膽堿磷酰化 D．使乙酰膽堿酯酶磷酰化 6.嗎啡具有的手性碳個數(shù)為（）A.二個 B.三個

C.四個 D.五個

E.六個

7.異戊巴比妥不具有下列哪些性質(zhì)（）A.弱酸性；

B.溶于乙醚、乙醇

C.水解后仍有活性

D.鈉鹽溶液易水解

E.加入過量的硝酸銀試液，可生成銀沉淀

8.烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括（）

A.氮芥類 B.乙撐亞胺類 C.亞硝基脲類 D.磺酸酯類 E.硝基咪唑類 9.阿霉素的主要臨床用途為（）

A.抗 菌

B.抗腫瘤 C.抗真菌

D.抗病毒 E.抗結(jié)核 10.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

11.下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是（）

A.Neostigmine Bromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲酰化的酶結(jié)合物，水解釋出原酶需要幾分鐘

B.Neostigmine Bromide結(jié)構(gòu)中N, N-二甲氨基甲酸酯較Physostigmine結(jié)構(gòu)中N-甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定

C.中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆

D.經(jīng)典乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)構(gòu)中含有季銨堿陽離子、芳香環(huán)和氨基甲酸酯三部分E.有機磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 12.阿糖胞苷的化學結(jié)構(gòu)為（）NHCOC15H13NOHOOHONH2NNNNHOOO A.OHNH2NONO B.OHOHNH2N

OHOONHOHOC.OH D.OHOH

13.下列藥物中，屬于抗代謝抗腫瘤藥物的有（）

A.SPNNN

B.H3NH3NPtClCl

C.HNOOFNH

D.NSHNNNH

E.NHOOHOONH2

NHO14.根據(jù)臨床應用,心血管系統(tǒng)藥物可分為哪幾類

（）A.降血脂藥、強心藥、鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥

B.抗心律失常藥、降血脂藥、強心藥、利尿藥

C.降血脂藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、強心藥

D.降血脂藥、抗?jié)兯帯⒖剐穆墒СＫ帯⒖菇M胺藥

E.抗心律失常藥、降血脂藥、強心藥、維生素 15.先導化合物可來源于（）

A.借助計算機輔助設計手段的合理藥物設計 B.組合化學與高通量篩選相互配合的研究 C.天然生物活性物質(zhì)的合成中間體

D.具有多重作用的臨床現(xiàn)有藥物

E.偶然事件 16.研究開發(fā)新藥，首先需要（）

A.研究構(gòu)效關(guān)系 B.進行劑型研究 C.發(fā)現(xiàn)先導化合物 D.進行藥代動力學研究 17.用于心力衰竭的治療是：（）

A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平兩者均是

D.硝酸甘油、硝苯地平兩者均不是 18.可用于鎮(zhèn)痛或嗎啡成癮戒毒（）

A.延胡索乙素 B.納洛酮

C.噴他佐辛

D.哌替啶

E.二氫埃托啡 19.地西泮不用于：（）

A.焦慮癥和焦慮性失眠

B.麻醉前給藥

C.高熱驚厥

D.癲癇持續(xù)狀態(tài)

E.誘導麻醉 20.以下說法正確的是（）

A.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用一定相同 B.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用可能相同

C.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用強弱與取代基沒有關(guān)系 D.具有相同基本結(jié)構(gòu)的藥物，它們的藥理作用時間長短與取代基沒有關(guān)系習題3 一．單/多項選擇題

1． 青霉素分子中所含的手性碳原子數(shù)應為()

A.一個 B.兩個

C.三個 D.四個

E.五個

2.異戊巴比妥可與吡啶和硫酸銅溶液作用，生成（）A.綠色絡合物 B.紫色絡合物

C.白色膠狀沉淀 D.氨氣

E.紅色溶液 3.紅霉素符合下列哪些性質(zhì)（）A.為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

B.為兩性化合物

C.結(jié)構(gòu)中有五個羥基

D.在水中的溶解度較大

E.對耐青霉素的金黃色葡萄球菌有效

4.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

5.有機膦殺蟲劑中毒是由于（）A．使乙酰膽堿酯酶老化

B．使乙酰膽堿水解 C．使乙酰膽堿磷酰化

D．使乙酰膽堿酯酶磷酰化 6.不是發(fā)現(xiàn)先導化合物的途徑是（）

A.天然產(chǎn)物中

B.組合化學

C.前體藥物原理

D.隨機篩選 7.異戊巴比妥不具有下列哪些性質(zhì)（）A.弱酸性

B.溶于乙醚、乙醇 C.水解后仍有活性

D.鈉鹽溶液易水解

E.加入過量的硝酸銀試液，可生成銀沉淀

8.烷化劑類抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)類型不包括

()

A.氮芥類

B.乙撐亞胺類

C.亞硝基脲類

D.磺酸酯類

E.硝基咪唑類 9.下面藥物的轉(zhuǎn)運機制屬載體轉(zhuǎn)運的是（）A.簡單擴散

B.脂溶擴散

C.主動轉(zhuǎn)運

D.過濾

E.被動轉(zhuǎn)運 10.合理藥物設計不包括

（）A.以先導化合物為作用靶點

B.以離子通道為藥物作用靶點 C.以核酸藥物為作用靶點

D.以酶為藥物作用靶點

E.以受體為藥物作用靶點

11.根據(jù)臨床應用,心血管系統(tǒng)藥物可分為哪幾類

（）A.降血脂藥、強心藥、鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥 B.抗心律失常藥、降血脂藥、強心藥、利尿藥

C.降血脂藥、抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、強心藥

D.降血脂藥、抗?jié)兯帯⒖剐穆墒СＫ帯⒖菇M胺藥

E.抗心律失常藥、降血脂藥、強心藥、維生素 12.阿糖胞苷的化學結(jié)構(gòu)為()

NHCOC15H13NH2NNNONONHOOHOHOO A.OH

B.OHOH

NH2NH2NNONONHOOHOHOOC.OH

D.OHOH

13.下列藥物中，屬于抗代謝抗腫瘤藥物的有

（）A.S

B.H3NCl

C.NPPtNNH3NClD.SH

E.NH2

NNNNNHHOONHOOHO14.化學結(jié)構(gòu)如下的藥物是

()

OHNFONH

A.頭孢氨芐

B.頭孢克洛

C.頭孢哌酮 D.頭孢噻肟

E.頭孢噻吩

15.先導化合物可來源于（）A.借助計算機輔助設計手段的合理藥物設計 B.組合化學與高通量篩選相互配合的研究 C.天然生物活性物質(zhì)的合成中間體

D.具有多重作用的臨床現(xiàn)有藥物

E.偶然事件 16.研究開發(fā)新藥，首先需要（）

A.研究構(gòu)效關(guān)系

B.進行劑型研究 C.發(fā)現(xiàn)先導化合物

D.進行藥代動力學研究 17.鎮(zhèn)痛作用最強的藥物是：()

A.嗎啡

B.芬太尼

C.二氫埃托啡

D.哌替啶

E.美沙酮 18.可用于鎮(zhèn)痛或嗎啡成癮戒毒

()

A.延胡索乙素

B.納洛酮

C.噴他佐辛

D.哌替啶

E.二氫埃托啡

19.下列哪一個藥物是以DNA拓撲異構(gòu)酶作為作用靶點()A.氟尿嘧啶 B.巰嘌呤

C.甲氨蝶呤 D.噻替哌

E.喜樹堿

20.用于心力衰竭的治療是：（）A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平兩者均是 D.硝酸甘油、硝苯地平兩者均不是習題1 1.AD;2.AE;3.A;4B;5.D;6.D;7.C;8.E;9.B;10.E;11.DE;12.C;13.CDE;14.C;15.ABCDE;16.C 17.A;18.ABCDE;19.BE;20.B習題2

1、B;2.ACE;

3、CE;

4、AD;

5、D;

6、D;

7、CE;

8、E;

9、B;

10、E;

11、C;

12、C;

13、CDE;

14、C;

15、ABCDE;

16、C

17、C;

18、B;19.D;20.C習題3

1、B;2.B;

3、ACE;

4、E;

5、D;

6、C;

7、CE;

8、E;

9、CE;

10、A;

11、C;

12、C;

13、CDE;

14、C;

15、ABCDE;

16、C;

17、C;

18、B;

19、E;20.B

第三篇：化藥標準

化學藥品技術(shù)標準

一、制劑所用原料藥和輔料的來源、質(zhì)量控制

《藥品注冊管理辦法》第二十五條規(guī)定：單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》，該原料藥必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。附件2規(guī)定：申請制劑的，應提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準證明文件、藥品標準、檢驗報告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件。

基于該規(guī)定，對存在以下情況的注冊申請將不予批準：

1．單獨申請注冊藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的；申報生產(chǎn)時，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的；

2．單獨申請注冊藥物制劑，在藥品注冊過程中，所用原料藥的批準文號已被廢止的，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》的；

3．制劑所用原料藥由相同申請人或不同申請人申報，原料藥申請已因現(xiàn)場核查被撤回或退回，或因其他各種原因不予不批準或予以退審的；

4．所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如對于注射劑所用原輔料未按照“化學藥品注射劑基本技術(shù)標準”、“已有國家標準藥品研究技術(shù)指導原則”等相關(guān)要求進行充分研究，原料藥和輔料的質(zhì)量達不到注射用要求的。

二、劑型、規(guī)格的必要性和合理性

1．藥品規(guī)格

國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號）》規(guī)定，藥品規(guī)格的確定必須符合科學性、合理性和必要性的原則。申請的藥品規(guī)格應當根據(jù)藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量。

基于以上規(guī)定，經(jīng)專家審評會議討論確認存在以下情況的注冊申請將不予批準：

（1）所申請的藥品規(guī)格與同品種已上市規(guī)格不一致，而未提供充分依據(jù)支持所申請規(guī)格的科學性、合理性和必要性的；

（2）所申請的藥品規(guī)格雖為同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的；

（3）除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格，而未提供充分依據(jù)支持所申請規(guī)格的科學性、合理性和必要性的。

2．制劑劑型

制劑劑型的選擇應符合《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》的基本要求，選擇劑型時應綜合考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應性。注射劑的劑型選擇還應符合《化學藥品注射劑基本技術(shù)標準》的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑的無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便性等。

基于以上基本原則，經(jīng)專家審評會議討論確認存在以下情況的注冊申請將不予批準：

（1）對于注冊分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；

（2）對于注冊分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；

（3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。

三、原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和工藝的合理性和規(guī)模化生產(chǎn)的可行性

（一）原料藥

原料藥制備工藝的研究應符合《化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則》的要求。

1．由于原料藥的質(zhì)量對制劑的質(zhì)量有重要影響，原料藥生產(chǎn)的過程控制又是原料藥質(zhì)量控制的重要組成部分，為保證原料藥和制劑的質(zhì)量，需要對原料藥的生產(chǎn)工藝進行充分的研究并制定詳細、可靠的過程控制方法，主要包括對起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制，對制備中間體的質(zhì)量控制，對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等。

對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：

（1）對工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻依據(jù)或相關(guān)的研究依據(jù)和科學合理解釋的；

（2）采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的（注：不適用于原料藥為無機化合物的情況，以及市售游離酸/堿本身即為已批準上市原料藥的情況）；

（3）經(jīng)綜合評價認為，研究資料和內(nèi)容存在嚴重缺陷，無法對原料藥生產(chǎn)工藝的合理性、可行性進行評價的。

2．由于原料藥的生產(chǎn)規(guī)模變化可能導致設備、工藝條件、操作參數(shù)等的變化，并可能導致原料藥質(zhì)量（例如雜質(zhì)、晶型等）的變化，因此，原料藥的制備工藝研究應在一定制備規(guī)模下開展，所取得的研究數(shù)據(jù)（包括工藝條件、工藝參數(shù)、起始原料和中間體的質(zhì)量控制要求等）應能直接用于或指導原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，用于質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的樣品的質(zhì)量也應能代表工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。

對于原料藥的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準）和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產(chǎn)水平，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準。

3．原料藥的制備工藝應符合國家對環(huán)境保護的要求，盡可能避免使用有毒、嚴重污染環(huán)境的溶劑或試劑，應結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。

對于工藝中使用了《化學藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導原則》中規(guī)定的I類溶劑，但未進行替代研究或提供充分的文獻支持該溶劑的不可替代性的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準。

4．原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究應符合《原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則》的一般要求，所進行的研究應能夠根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點充分說明原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等。

對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：

（1）所進行的研究不全面，未能根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點全面研究原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等的；

（2）研究方法不合理，研究結(jié)果不能充分說明原料藥結(jié)構(gòu)特征的。

（二）制劑

制劑研究應符合《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》的要求。臨床試驗（含生物等效性試驗）用樣品的處方工藝應與實際生產(chǎn)產(chǎn)品的處方工藝一致，現(xiàn)制備規(guī)模下的產(chǎn)品質(zhì)量應能代表工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量。如處方工藝發(fā)生變化，應進行相關(guān)的驗證研究。

對于未按照該原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：

1．處方設計明顯不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后續(xù)質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究以及安全性、有效性研究已經(jīng)提示藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性和有效性方面存在隱患或問題的，或申報處方與實際處方不一致的；

2．處方中所用輔料存在安全性隱患的；

3．工藝設計明顯不合理，也未提供科學可信的試驗結(jié)果予以支持的；

4．注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合《化藥藥品注射劑基本技術(shù)標準》規(guī)定的；

5．制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準）過小，無法證明是否可以進行工業(yè)化放大生產(chǎn)的。

四、質(zhì)量研究項目的全面性、方法的科學性和可行性；與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的一致性

藥物的質(zhì)量研究是質(zhì)量標準制定的基礎，質(zhì)量研究的內(nèi)容應盡可能全面，既要考慮一般性原則，符合《化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則》以及《化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則》等的常規(guī)要求，又要有針對性，要與所研制原料藥或制劑的特性、采用的制備工藝、穩(wěn)定性等相結(jié)合，使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分反映藥品的特性和質(zhì)量情況。同時應與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應為原發(fā)廠產(chǎn)品）進行必要的質(zhì)量對比研究，重點是原料藥的晶型、原料藥和制劑的有關(guān)物質(zhì)，以及難溶性藥物口服制劑的溶出行為、特殊劑型藥物的釋放特性等。

對于未按照上述指導原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：

1．質(zhì)量研究內(nèi)容不全面，例如未結(jié)合藥品特點，對反映和控制藥品質(zhì)量的主要質(zhì)控項目（如有關(guān)物質(zhì)等）進行研究，且未合理說明原因的；

2．主要質(zhì)控項目方法不合理、不可行，或方法學驗證不充分，例如與具體品種相關(guān)的檢測方法研究未參考相關(guān)指導原則如《化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》、《化學藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導原則》、《化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》、《已有國家標準化學藥品研究技術(shù)指導原則》、《化學藥品注射劑基本技術(shù)標準》以及現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》等進行詳細的方法學驗證，且未合理說明原因的；

3．多組分或純度較低的注射劑，未進行必要的質(zhì)量對比研究，無法判斷與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品一致性的；注射劑及供注射用的原料藥未進行必要的有關(guān)物質(zhì)對比研究，不能說明雜質(zhì)安全性的；注冊分類6的緩控釋等特殊制劑未進行必要的釋放度對比研究，無法判斷與已上市產(chǎn)品一致性且未合理說明原因的；

4．研究結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的。

五、質(zhì)量標準項目的全面性、檢測方法的科學性、限度的合理性（重點是溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)及含量測定等項目的方法選擇和限度確定）

質(zhì)量標準的建立應符合《化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則》的要求，主要質(zhì)量指標限度的確定應參照相關(guān)技術(shù)指導原則，例如有關(guān)物質(zhì)限度的確定應符合《化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》的要求，以保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量均一性。

應根據(jù)產(chǎn)品工藝特點和安全性信息，在質(zhì)量標準中建立相應的質(zhì)控項目和限度。盡量采用國內(nèi)外公認的檢測方法，并進行方法適用性驗證；對于新建檢測方法，應進行嚴格的方法學驗證，限度設定應有依據(jù)。

六、穩(wěn)定性研究內(nèi)容、考察指標的全面性，主要指標檢查方法的可行性，樣品規(guī)模、考察時間的合理性

穩(wěn)定性研究應符合《化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》的要求。提供的研究資料應包括具體數(shù)據(jù)和相關(guān)圖譜。與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應為原發(fā)廠產(chǎn)品）相比穩(wěn)定性應相當或更好。

對于未按照該指導原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：

1．樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導原則要求，且未合理說明原因的；

2．主要質(zhì)量指標不全面或檢測方法不科學、考察時間點過少，試驗結(jié)果不能評價或不能真實反映藥品穩(wěn)定性的；

3．研究結(jié)果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品，且未合理說明原因的。

七、非臨床安全性研究的全面性、試驗設計的合理性和結(jié)果的可靠性

化學藥物注冊分類5、6的安全性試驗內(nèi)容主要是特殊安全性試驗。特殊安全性試驗包括局部刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗，用于評價藥物經(jīng)非口服途徑使用，對用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性和過敏性等）和/或?qū)θ懋a(chǎn)生的毒性（如過敏性和溶血性等）。也應關(guān)注輔料和雜質(zhì)等帶來的安全性問題。

《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應資料外，應當報送特殊安全性試驗資料，必要時應當進行局部吸收試驗。對于注射制劑，應完成刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗；對局部用藥則需要根據(jù)用藥部位完成刺激性試驗和/或過敏試驗，以評價產(chǎn)品的特殊安全性。相關(guān)制劑應參照已經(jīng)頒布的《化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導原則》開展相應的研究并提供包括試驗方法、過程以及病理照片等在內(nèi)的詳細的試驗報告。

對于未按照上述指導原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：

1．未按照《藥品注冊管理辦法》的要求完成相應試驗，且未合理說明原因的；

2．采用全新或新給藥途徑的輔料，或輔料用量超過限量，而未提供相關(guān)安全性試驗資料的；

3．藥學資料提示有新的雜質(zhì)產(chǎn)生，而未提供相關(guān)安全性試驗資料的；

4．普通制劑改特殊制劑，如緩控釋制劑，藥代動力學數(shù)據(jù)提示體內(nèi)過程發(fā)生變化，而未提供相關(guān)安全性試驗資料的；

5．因試驗設計或試驗質(zhì)量及技術(shù)控制等問題（例如試驗動物不符合要求、試驗用藥物濃度低于臨床最高用藥濃度、給藥次數(shù)或給藥體積不合理、申報多個濃度規(guī)格產(chǎn)品而僅以低濃度樣品進行試驗等），導致試驗結(jié)果數(shù)據(jù)不可靠，無法對試驗結(jié)果進行評價的；

6．試驗結(jié)果出現(xiàn)與上市產(chǎn)品不同的陽性結(jié)果，存在安全性隱患的。

八、生物等效性研究設計的合理性、檢測方法的可行性、統(tǒng)計分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性

生物等效性研究應按照2005年3月頒布的《生物利用度及生物等效性研究的技術(shù)指導原則》開展相應的研究，在針對以藥代動力學方法評價等效性的品種審評中應關(guān)注以下三個方面的問題：

1．合理的試驗設計是試驗結(jié)果可評價性的基本保證。生物等效性試驗應根據(jù)藥品的特點，參照指導原則的基本要求進行設計：

（1）受試者選擇和/或受試者例數(shù)應滿足試驗結(jié)果的評價要求；

（2）應采用隨機分組，交叉設計。如采用平行組設計時應說明理由并同時關(guān)注受試者例數(shù)的相應變化；

（3）采用交叉設計時，應有足夠的清洗期（一般應大于7個消除半衰期）；

（4）受試制劑處方、工藝生產(chǎn)規(guī)模，應能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量；

（5）參比制劑的選擇應符合《藥品注冊管理辦法》附件二，并按照臨床研究批件的要求選擇；

（6）給藥劑量的選擇應有依據(jù)并符合臨床用藥的安全原則；

（7）生物樣本采集時間點應科學、合理，以真實反映藥物的體內(nèi)過程。

對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，生物等效性試驗設計存在嚴重缺陷，導致等效性結(jié)果無法評價的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準。

2．生物樣本檢測方法的建立和驗證是生物等效性研究的重要內(nèi)容之一。應提供詳細完整的方法學研究資料和樣本分析資料（包括20％受試者樣品測試的色譜圖復印件和相應分析批的標準曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖復印件）。對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)，存在下列問題的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：

（1）生物樣本檢測方法學驗證不充分，無法對方法的可行性、可靠性進行評價的；

（2）所用分析方法不能滿足生物樣本檢測要求的。

3．對試驗制劑是否與參比制劑生物等效的評價應基于完整、可靠的試驗數(shù)據(jù)和正確的統(tǒng)計分析方法。對于存在以下情況，且未做出合理說明并提供科學合理依據(jù)的，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：

（1）因試驗數(shù)據(jù)不完整、不可靠，以及篡改數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理方法不正確、統(tǒng)計分析方法不合理等問題致使試驗結(jié)果無法評價的；

（2）AUC0→t 和Cmax中任何一個參數(shù)的評價結(jié)果不能滿足指導原則中對等效性界值要求的。

第四篇：藥化小結(jié)

1.提取方法(一)溶劑法

（二）水蒸汽蒸餾法

（三）升華法

（四）超臨界流體萃取法

（五）超聲波提取

（六）微波提取 2.(一)溶劑提取法：（1）、原理：相似相溶（2）、理想溶劑：有效成分溶解性大，無效成分溶解性小，與有效成分不起化學反應，安全、成本低、易得。溶劑分類：① 水：適于提取糖苷、鹽類等水溶成分，缺點是雜質(zhì)多，回收麻煩，易發(fā)霉變質(zhì)。② 親水性有機溶劑：如甲醇、乙醇、丙酮 優(yōu)點：提取效率高，可回收利用，毒性小，價廉；

缺點：易燃。③ 親脂性有機溶劑：石油醚、飽和烷烴

優(yōu)點：選擇性強；缺點：易燃、成本高、毒性大。

一般來說，按溶劑極性由小到大的順序來提取： 石油

醚→氯仿（乙酸乙酯）→正丁醇（丙酮）→水

冷提（浸漬法、滲漉法）優(yōu)點：適合提取熱不穩(wěn)定化合物，雜質(zhì)少

缺點：溶劑用量大，提取時間長

熱提（煎煮法、回流提取法、連續(xù)回流提取法）優(yōu)點：提取效率高（連續(xù)回流）缺點：不適于提取揮發(fā)性及熱不穩(wěn)定物質(zhì)

（二）水蒸氣蒸餾法 揮發(fā)油多用此法，要求能揮發(fā)、與水不混溶、遇水穩(wěn)定。

（三）升華法：固態(tài) →氣態(tài)

如樟木中樟腦的提取，某些香豆素、蒽醌類。

（四）超臨界流體提取法（supercritical fluid extraction，SFE)

利用溶劑在超臨界條件下特殊的流體性能對樣品進行提取，為20世紀80年代迅速發(fā)展起來的一種提取方法。超臨界流體萃取技術(shù) 超臨界流體（SCF）：當一種物質(zhì)處于其臨界溫度與臨界壓力以上的狀態(tài)時，將形成既非液體又非氣體的單一相態(tài)。超臨界流體特點: 兼有氣、液兩重性，即密度接近于液體，而粘度和擴散系數(shù)又與氣體相似，因而它不僅具有與液體溶劑相當?shù)妮腿∧芰Γ揖哂袃?yōu)良的傳質(zhì)效果。

（五）超聲波提取法(Ultrasonic Extraction)為物理過程，無化學反應，不改變生物活性；高能量超聲波產(chǎn)生強大壓力，可造成植物細胞壁及生物體破裂，導致胞內(nèi)物質(zhì)釋放，擴散，溶解。

（六）微波提取法(Microwave Extraction)優(yōu)點：穿透力強，加熱效率高，操作簡便，快速，節(jié)能，高效。缺點：化學成分的結(jié)構(gòu)易發(fā)生變化，繼而導致生物活性的改變。

Ⅱ、分離方法

（一）根據(jù)物質(zhì)溶解度差別

（二）根據(jù)化合物在兩相溶劑間分配比差別

（三）根據(jù)物質(zhì)吸附性差別進行分離－吸附色譜法

（四）根據(jù)物質(zhì)解離程度不同進行分離－離子交換法

（五）根據(jù)物質(zhì)分子大小差別進行分離

（一）根據(jù)物質(zhì)溶解度差別1.結(jié)晶與重結(jié)晶（純化時常用）：利用溶劑對有效成分與雜質(zhì)在冷熱情況下溶解度顯著差異以獲得結(jié)晶的方法。條件：合適的溶劑，濃度及溫度2.改變混合溶劑極性：水/醇法：水提液+醇（數(shù)倍）多糖、蛋白質(zhì)除去。醇/水法：醇提液+水（數(shù)倍）葉綠素、油脂除去。3.改變pH值

酸性化合物

+ 堿

成鹽

加酸

沉淀（堿提酸沉）

堿性化合物

+ 酸

成鹽

加堿

沉淀（酸提堿沉）4.金屬鹽絡合法：Pb 2+、Ca 2+ 等金屬離子可與酸、堿性化合物生成不溶于水的沉淀。

（二）根據(jù)化合物在兩相溶劑間分配比差別：液-液萃取法：

1.分配系數(shù)：K=Cu/Cl A、B兩種溶質(zhì)在同一溶劑系統(tǒng)中分配系數(shù)的比值稱為分離因子β β=KA/KB（KA＞KB）

當β≥100，一次萃取可分離；10≤β＜100，10-12次，CCD；β≤2，100次，DCCC，HSCCC法；

當β≌1時，則KA≌KB，意味著兩種溶質(zhì)性質(zhì)極其相近，無法實現(xiàn)分離。(三)紙色譜（PC）也叫紙分配色譜PPC，Paper Partition Chromatography可以根據(jù)PC法計算β值，選擇理想的分離條件K=(1/r)[Rf/(1-Rf)] β=KA/KB ＝[Rfa(1-Rfb)]/[Rfb(1-Rfa)] Rfa，Rfb為A，B兩物質(zhì)在PC上的Rf值

2.分配比與pH 對于酸、堿及兩性化合物，pH改變可使存在狀態(tài)改變： HA

H3O+ +A-Ka=[H3O+ ][A-]/[HA]

pH= pKa + log [A-]/[HA] 若全部解離(99%)，則 pH= pKa + 2 若全部游離(99%)，則 pH= pKa－2 同理，對于堿性化合物：若全部解離，則 pH= pKa－2 若全部游離，則 pH= pKa + 2控制溶液的pH值，即可控制存在狀態(tài)。一般，pH<3，酸性物質(zhì)非解離狀態(tài)(HA)，堿性物質(zhì)呈解離狀態(tài)(BH+)。PH>12，酸性物質(zhì)解離狀態(tài)(A-)，堿性物質(zhì)呈非解離狀態(tài)(B)。2.酸堿性成分的分離－pH梯度萃取法

按酸堿性強弱不同分離酸性、堿性、中性物質(zhì)，改變pH值使酸堿成分呈不同狀態(tài)。

3.逆流分溶法，液滴逆流色譜，高速逆流色譜4.液-液分配柱色譜：將兩相溶劑中的一相涂覆在硅膠等多孔載體上，作為固定相，填充于色譜柱中，用流動相洗脫。① 正相色譜：固定相極性>流動相極性

載 體：硅膠（含水大于17％）、纖維素、硅藻土

固定相：水、緩沖液

流動相：氯仿、乙酸乙酯

分離極性較大或水溶性成分，如苷類，生物堿，糖等。洗脫順序：極性小的物質(zhì)先被洗脫出來② 反相色譜（HPLC反相色譜）：固定相極性<流動相極性

固定相： 硅膠的硅醇基與烷基鍵合RP-

2、RP-8、RP-18 流動相：甲醇（水）、乙腈（水）極性大的物質(zhì)先被洗脫出來，用于分離極性很大的化合物

III物理吸附 1.氧化鋁 硅膠① 被分離物質(zhì)吸附力與結(jié)構(gòu)的關(guān)系被分離物質(zhì)極性大，吸附力強，洗脫難，Rf 值小

（大）R－COOH

Ar－OH H2O R－OHR R－NH2, R－NH－R’, R－N－R”

R－CO－N－R”

R－CHO R－CO－R’ R－CO－OR’

R－O－R’ R－XR－H（小）

② 溶劑（洗脫劑）的極性與洗脫力的關(guān)系洗脫劑的極性越大，洗脫能力越強2.活性炭－非極性吸附劑① 吸附力與結(jié)構(gòu)的關(guān)系

分子量大者>分子量小者

芳香族>脂肪族

含OH, COOH, NH2多者>少者 ② 溶劑的洗脫力 吡啶>15％酚/醇>7％酚/水>醇>含水醇>水 ③ 應用：黃酮、生物堿的富集，糖的分離，脫色等。

IV.半化學吸附：聚酰胺吸附

影響吸附因素：

1、溶質(zhì)的影響（1）形成氫鍵的基團數(shù)目越多，則吸附能力越強2）成鍵位置對吸附力也有影響。易形成分子內(nèi)氫鍵者，其在聚酰胺上的吸附即相應減弱。3）分子中芳香化程度高者，則吸附性增強；反之則減弱4）芳香苷>相應的苷；單糖苷>雙糖苷>三糖苷

2、溶劑的影響

溶劑洗脫能力：水<甲醇<丙酮<氫氧化鈉水溶液<甲酰胺<二甲基甲酰胺<尿素水溶液

應用范圍：黃酮類、酚類、蒽醌類的分離，也可用于生物堿、萜類、甾體、糖類、氨基酸、蛋白質(zhì)的分離。但對鞣質(zhì)的吸附特強，近乎不可逆，常用于在提取物中脫去鞣質(zhì)。常用溶劑系統(tǒng)：甲醇－水、乙醇－水、丙酮－水、NaOH 溶液

V天然藥物化學The Medicinal Chemistry of Natural Products

植物化學

Phytochemistry 中藥化學

The Chemistry of Traditional

Chinese Medicine中草藥成分化學

The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs.有效成分（Active Constituents): 鞣質(zhì)（tannins）： 一次代謝產(chǎn)物（primary metabolites）。二次代謝產(chǎn)物（secondary metabolites）。

㈠ 酸催化水解反應

苷鍵屬于半縮醛結(jié)構(gòu)，易為稀酸催化水解。水解反應是苷原子先質(zhì)子化，然后斷鍵生成正碳離子或半椅型的中間體，在水中溶劑化而成糖。

酸水解的規(guī)律：

⑴苷原子不同，酸水解難易順序：C> S > O> N ⑵呋喃糖苷較吡喃糖苷易水解 ⑶酮糖較醛糖易水解

⑷吡喃糖苷中： ①吡喃環(huán)C5上取代基越大越難水解，水解速度為：五碳糖 > 甲基五碳糖 > 六碳糖 > 七碳糖

②C5上有-COOH取代時，最難水解（因誘導使苷原子電子密度降低）

⑸ 氨基取代的糖較-OH糖難水解，-OH糖又較去氧糖難水解。2, 6-二去氧糖 > 2-去氧糖 > 6-去氧糖>羥基糖 > 2-氨基糖

⑹在構(gòu)象相同的糖中: a鍵(豎鍵)-OH多則易水解。

⑺芳香屬苷較脂肪屬苷易水解。如：酚苷 > 萜苷、甾苷（因苷元部分有供電結(jié)構(gòu)，而脂肪屬苷元無供電結(jié)構(gòu)）⑻苷元為小基團苷鍵橫鍵比豎鍵易水解(e > a)（橫鍵易質(zhì)子化）苷元為大基團苷鍵豎鍵比橫鍵易水解(a > e)

（苷的不穩(wěn)定性促使其易水解）

（二）苷化位移（glycosidation shift）糖苷化后，端基碳和苷元α-C化學位移值均向低場移動，而鄰碳稍向高場移動（偶而也有向低場移動的），對其余碳的影響不大，這種苷化前后的化學變化，稱苷化位移。

酯苷和酚苷的苷化位移：當糖與-OH形成酯苷鍵或酚苷鍵時，其苷化位移值較特殊，酯苷的端基碳和苷元α-碳均向高場位移。酚苷糖的端基碳向高場或低場，苷元α-碳向高場位移。

天然藥物化學The Medicinal Chemistry of Natural Products 植物化學Phytochemistry中藥化學The Chemistry of Traditional Chinese Medicine中草藥成分化學The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs體外（in vitro）體內(nèi)（in vivo）有效成分（Active Constituents)有效部位（Active Extracts）無效成分、鞣質(zhì)（tannins）苷類(glycosides)一次代謝產(chǎn)物（primary metabolites)二次代謝產(chǎn)物(secondary metabolites)超臨界流體（SCF）超臨界流體提取法（supercritical fluid extraction，SFE)超聲波提取法(Ultrasonic Extraction)微波提取法(Microwave Extraction)紙色譜（PC，Paper Partition Chromatography）逆流分溶法（Countercurrent distribution, CCD法）液滴逆流色譜（Droplet counter current chromatography，DCCC）高速逆流色譜（high speed counter current chromatogphy，HSCCC）物理吸附（physical adsorption)化學吸附(chemical adsorption)半化學吸附(semi-chemical adsorption)聚酰胺（polyamide）選擇氫去偶譜（selective proton decoupling, SPD）噪音去偶譜（proton noise decoupling spectrum）（質(zhì)子寬帶去偶譜BBD，質(zhì)子全氫去偶譜COM）質(zhì)譜（mass spectrum, MS）紅外光譜（infrared spectrum, IR）凝膠過濾法（gel filtration)，也叫凝膠滲透層析（gel permeation chromatography)分子篩過濾（molecular sieve filtration)排阻層析（exclusion chromatography)紫外－可見吸收光譜(ultraviolet-visable spectrum, UV)糖類(saccharide)碳水化合物（carbohydrates）單糖(monosaccharide)低聚糖(oligosaccharide)多糖(polysaccharide)苷類(glycosides)吡喃糖（pyranose）呋喃糖（furanose）苷化位移（glycosidation shift）苯丙素類（phenylpropanoids）香豆素（coumarin）呋喃香豆素類(furocoumarins)吡喃香豆素類(pyranocoumarins)苯 醌 類（benzoquinones）蒽醌類(anthraquinones)菲醌類(phenanthraquinones)萘醌類(naphthoquinones)黃酮類化合物（Flavonoids）黃酮類（flavones）黃酮醇類（flavonol）二氫黃酮類（flavanones）二氫黃酮醇類（flavanonols）異黃酮類（isoflavones）單萜（monoterpenoids)倍半萜（sesquiterpenoids)薁類衍生物(azulenoids)二萜(diterpenoids)紫杉醇(taxol)

揮 發(fā) 油（Volatile Oils）齊墩果烷型（oleanane)烏蘇烷型（ursane)羽扇豆烷型(lupane)木栓烷型（friedeiane)甾體及其苷(Steroids and glycosides)強心苷(cardiac glycosides)1.螺甾烷醇類(spirostanols)2.異螺甾烷醇類(isospirostanols)3.呋甾烷醇類(furostanols)4.變形螺甾烷醇類(pseudo-spirostanols)天然藥物化學的主要任務：1.探明天然藥物作為藥效物質(zhì)基礎的化學成分及生源途徑。2.研究天然藥物化學成分的類型、理化性質(zhì)以及提取分離方法。3.研究天然藥物中主要類型的化學成分的結(jié)構(gòu)鑒定。4.新藥的創(chuàng)制。

天然藥物化學研究的內(nèi)容：天然藥物的化學成分（主要是生理活性成分或藥效成分）的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、提取分離方法及主要類型化學成分的結(jié)構(gòu)鑒定知識等，此外，還有主要類型化學成分的生物合成途徑。主要的生物合成途徑

（一）醋酸-丙二酸途徑(acetate-malonate pathway)AA-MA。脂肪酸類、蒽酮類、酚類化合物由此途徑生成1、脂肪酸類：天然飽和脂肪酸類均由AA-MA途徑生① 偶數(shù)飽和脂肪酸的出發(fā)單位是乙酰輔酶A。奇數(shù)飽和脂肪酸的出發(fā)單位是丙酰輔酶A。② 碳鏈的延伸是由縮合與還原兩個步驟交替來完成的。

2、酚類：出發(fā)單位也是乙酰輔酶A，但碳鏈延伸過程中只有縮合過程.3、蒽酮類：可歸入聚酮類化合物中，也是由AA-MA途徑生 成。

（二）甲戊二羥酸途徑（MVA途徑）甾體及萜類化合物由此途徑生成。3．桂皮酸途徑(cinnamic acid pathway)和莽草酸途徑(shikimic acid pathway)4．氨基酸途徑(amino acid pathway)AA5．復合途徑 天然藥物化學有效成分的常用提取分離方法及特點。

Ⅰ、提取方法

（一）溶劑法。原理：相似相溶

（二）水蒸汽蒸餾法。揮發(fā)油多用此法，要求能揮發(fā)、與水不混溶、遇水穩(wěn)定。

（三）升華法：固態(tài) →氣態(tài)

（四）超臨界流體萃取法。利用溶劑在超臨界條件下特殊的流體性能對樣品進行提取

（五）超聲波提取

（六）微波提取 Ⅱ、分離方法

（一）根據(jù)物質(zhì)溶解度差別

（二）根據(jù)化合物在兩相溶劑間分配比差別

（三）根據(jù)物質(zhì)吸附性差別進行分離－吸附色譜法

（四）根據(jù)物質(zhì)解離程度不同進行分離－離子交換法

（五）根據(jù)物質(zhì)分子大小差別進行分離。①透析法：利用半透膜的膜孔大小進行分離②超速離心法：利用溶質(zhì)在重力場作用下具有不同的沉降性浮游性進行分離。③超濾法:利用分子大小不同引起的擴散速度差別進行分離。應用：主要用于水溶性大分子化合物，如蛋白質(zhì)、核酸、多糖的脫鹽精制及分離工作。④凝膠過濾法：利用凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩作用進行分離。按照分子由大到小的順序流出

2、溶劑法中常用的提取方法有幾種？各有什么優(yōu)缺點？

①冷提優(yōu)點：適合提取熱不穩(wěn)定化合物，雜質(zhì)少；缺點：溶劑用量大，提取時間長。浸漬法，滲漉法。②熱提優(yōu)點：提取效率高（連續(xù)回流）缺點：不適于提取揮發(fā)性及熱不穩(wěn)定物質(zhì)。煎煮提取法、回流提取法、連續(xù)回流提取法(索氏提取)

3、吸附色譜（硅膠、聚酰胺）、分配色譜、凝膠過濾色譜的分離原理、溶劑系統(tǒng)的選擇、化合物的洗脫規(guī)律？ 硅膠、氧化鋁:① 被分離物質(zhì)極性大，吸附力強，洗脫難，Rf 值小② 溶劑洗脫劑的極性越大，洗脫能力越強

聚酰胺吸附（1）形成氫鍵的基團數(shù)目越多，則吸附能力越強。（2）成鍵位置對吸附力也有影響。易形成分子內(nèi)氫鍵者，其在聚酰胺上的吸附即相應減弱。（3）分子中芳香化程度高者，則吸附性增強；反之則減弱。（4）芳香苷>相應的苷；單糖苷>雙糖苷>三糖苷⑸溶劑洗脫能力：水<甲醇<丙酮<氫氧化鈉水溶液<甲酰胺<二甲基甲酰胺<尿素水溶液

紙色譜（PC）也叫紙分配色譜PPC，可以根據(jù)PC法計算β值，選擇理想的分離條件K=(1/r)[Rf/(1-Rf)]，β=KA/KB ＝[Rfa(1-Rfb)]/[Rfb(1-Rfa)]，Rfa，Rfb為A，B兩物質(zhì)在PC上的Rf值

逆流分溶法（Countercurrent distribution, CCD法）是一種多次連續(xù)的液-液萃取分離過程。CCD法的特點：

1、操作條件溫和，樣品容易回收；

2、設備龐大復雜，易碎；

3、溶劑消耗量大，分離時間長；

4、適應于中等極性、不穩(wěn)定物質(zhì)的分離，易于乳化的溶 劑系統(tǒng)不宜采用。

液滴逆流色譜（Droplet counter current chromatography，DCCC）是在逆流分溶法基礎上創(chuàng)建的色譜裝置，可使流動相呈液滴形式垂直上升或下降，在固定相間通過，實現(xiàn)逆流分離。DCCC的特點及缺點：

1.不易乳化和產(chǎn)生泡沫，特別適合分離皂苷等水溶性成分；2.只有有限的溶劑系統(tǒng)可以使用，樣品處理量小；3.流速慢，分離時間長；4.容易漏液。

高速逆流色譜（high speed counter current chromatogphy，HSCCC）高速逆流色譜的特點：

1.沒有固態(tài)載體，避免了由于固態(tài)載體的存在引起的吸附、變性、失活等現(xiàn)象；2.分離效果好；3.樣量大，操作時間短。液-液分配柱色譜：將兩相溶劑中的一相涂覆在硅膠等多孔載體上，作為固定相，填充于色譜柱中，用流動相洗脫。

① 正相色譜：固定相極性>流動相極性。載 體：硅膠（含水大于17％）、纖維素、硅藻土。固定相：水、緩沖液，流動相：氯仿、乙酸乙酯，分離極性較大或水溶性成分，如苷類，生物堿，糖等。，洗脫順序：極性小的物質(zhì)先被洗脫出來 ② 反相色譜（HPLC反相色譜）：固定相極性<流動相極性

固定相： 硅膠的硅醇基與烷基鍵合RP-

2、RP-8、RP-18；流動相：甲醇（水）、乙腈（水）。極性大的物質(zhì)先被洗脫出來，用于分離極性很大的化合物

薄層色譜法:用途：

1、摸索柱色譜的分離條件

2、鑒定化合物的純度

3、混合物的分離

基本操作：

1、薄層板的制備

2、點樣

3、展開

4、顯色：UV 燈下觀察；顯色劑顯色

5、計算Rf值Rf =起始線至斑點中心的距離/起始線至溶劑前沿的距離

凝膠過濾法（gel filtration)特點：在水中和有機溶劑中均可使用。分離原理：分子篩（按分子量大小的順序），反相分配色譜（由極性和非極性組成的混合溶劑）原理

第五篇：安全生產(chǎn)網(wǎng)格化監(jiān)管運行方案

安全工作網(wǎng)格化監(jiān)管運行方案

為深入推進安全生產(chǎn)網(wǎng)格化管理工作，全面提高安全生產(chǎn)管理水平，實現(xiàn)對安全生產(chǎn)的精細化、科學化、動態(tài)化監(jiān)管，促進平安網(wǎng)格和和諧社會建設，特制定安全生產(chǎn)網(wǎng)格化管理實施方案。

一、指導思想

以科學發(fā)展觀為統(tǒng)領，以構(gòu)建平安和諧網(wǎng)格為目標，深化各級網(wǎng)格安全體系建設，進一步明確各級網(wǎng)格特別是基礎網(wǎng)格工作內(nèi)容，健全每個網(wǎng)格單元安全監(jiān)管體系，全面落實安全管、防、控責任，力爭把安全隱患排查在一線，消除在萌芽，確保每個網(wǎng)格細胞安全運行、充滿活力。

二、工作目標

構(gòu)建“橫向到邊、縱向到底”的安全生產(chǎn)監(jiān)管網(wǎng)絡，并逐一明確其責任單位、責任人及安全管理工作職責，實行定點、定人、定責管理。通過將安全生產(chǎn)責任細分融入網(wǎng)格，制定完善的網(wǎng)格安全聯(lián)動、聯(lián)防、聯(lián)查和考評制度，建立安全生產(chǎn)網(wǎng)格化管理長效機制。

三、工作內(nèi)容

（一）科學劃分網(wǎng)格

建立基礎網(wǎng)格長、網(wǎng)格員管理制度，安全監(jiān)管工作分解到具體責任人，落實安全生產(chǎn)職責。

（二）明確工作責任

相關(guān)責任人對本區(qū)域內(nèi)的安全情況進行檢查；建立健全本轄區(qū) 安全檢查和整改情況臺帳，做到安全工作有計劃、安排、總結(jié)。

4、基礎網(wǎng)格任務

負責采集基本數(shù)據(jù)，將基礎網(wǎng)格基本情況登記造冊，并對檢查發(fā)現(xiàn)的安全隱患及整改情況及時上報。基礎網(wǎng)格長要認真落實隱患定期排查制度。要善于宣傳發(fā)動做群眾工作，對轄區(qū)內(nèi)的生產(chǎn)經(jīng)營單位進行全面排查, 對檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，要充分運用法律、行政措施督促整改，對沒有及時整改的，作為網(wǎng)格要件上報監(jiān)管平臺。

四、工作要求

（一）提高認識，加強領導

各級網(wǎng)格要把加強安全網(wǎng)格化管理作為是平安建設的重要 內(nèi)容，放在各項工作的重要位置，全面推進，協(xié)調(diào)發(fā)展。要建立網(wǎng)格平臺統(tǒng)一協(xié)調(diào)工作機制，相互協(xié)作，密切配合，真正形成齊抓共管的安全工作新局面。對難以解決的安全隱患制訂相應措施，采取聯(lián)合執(zhí)法的辦法，開展統(tǒng)一行動，進行集中處理。

（二）突出重點，注重實效

在實施安全網(wǎng)格化管理工作中，既要突出不留死角，更要突出工作重點。基礎網(wǎng)格要對轄區(qū)安全部位進行清理，分級建檔，落實監(jiān)管責任人。

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