第一篇：化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則

化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則

一、概述

臨床試驗報告是對藥物臨床試驗過程、結果的總結，是評價擬上市藥物有效性和安全性的重要依據，是藥品注冊所需的重要文件。

本指導原則的目的是向藥品注冊申請人（簡稱申請人）或/臨床研究者提供合理思路，以便于其能夠整理出內容完整、表述明確、結構良好、易于評價的臨床試驗報告。臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰、完整的闡述；對試驗實施過程應條理分明地描述；應該包括必要的基礎數據和分析方法，以便于能夠重現對數據和結果的分析。

本指導原則包括了以下的臨床研究：I期臨床試驗(耐受性試驗和臨床藥代動力學試驗)、II期/III期臨床試驗、生物利用度/生物等效性試驗。關于這幾類臨床研究的技術要求，請參閱相關的指導原則。本指導原則主要針對試驗報告的格式和內容進行闡述，也適用于其它以注冊為目的的臨床研究。

本指導原則只對臨床試驗報告的結構和內容提出了原則框架，列出了報告中應涵蓋的基本點，不可能做到完全細化。鑒于臨床研究的復雜性，對格式和內容可根據研究的具體情況進行適當的調整。

二、臨床試驗報告的結構與內容

（一）首篇

首篇是每份臨床試驗報告的第一部分內容，所有單個的臨床試驗報告均應包含該部分內容。

首篇中各標題下的內容均應分頁單列。首篇內容不必標注“首篇”的字樣。

1、封面標題

包括受試藥物通用名、研究類型、研究編號、研究開始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、藥品注冊申請人（蓋章）、注冊申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。

2、目錄

列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。

3、研究摘要（附樣表）

對所完成的研究的摘要介紹，應以重要的數據體現結果，而不能僅以文字和P值來敘述。如需要，應附有完成的各期臨床試驗一覽表。

4、倫理學相關資料

須申明完成的臨床試驗嚴格遵守赫爾辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人體醫學研究的倫理準則，須申明本臨床試驗方案及其修訂申請均經倫理委員會（IEC或IRB）審核批準，須提供倫理委員會批準件，須提供向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本。

5、試驗研究人員

列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各中心主要參加人員、統計學分析的負責人、臨床試驗報告的撰寫人。

6、縮略語

臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

（二）正文內容和報告格式

1、基本內容

本部分內容為各類臨床試驗報告的格式中所包含的主要項目的原則性說明。1.1 引言

介紹受試藥物研發的背景、依據及合理性，所針對的目標適應癥人群，目前治療方法及治療效果等；說明本研究實施的合法依據及申請人和臨床研究單位間的合作情況。1.2 試驗目的

本臨床試驗所要達到的目的。1.3 試驗管理

對試驗的管理結構和實施GCP的情況進行描述。

管理結構包括主要研究者、主要參加人員、指導委員會、管理/監查/評價人員、臨床試驗機構、統計分析人員、中心實驗室設施、合同研究組織（C.R.O.）及配送管理等。

實施GCP的情況指試驗參加人員的培訓、監查/稽查情況、發生嚴重不良事件的報告制度、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及研究中發生的問題及其處理措施等。1.4 試驗設計

1.4.1 試驗總體設計及方案的描述

試驗的總體設計（如平行設計、交叉設計等）和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式，試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。包括下列方面：治療方法（藥物、劑量和具體用法）、受試研究對象及樣本量、設盲方法和程度（非盲、單盲、雙盲等）、對照類型、研究設計（平行、交叉）、分組方法（隨機、分層等）、試驗各階段的順序和持續時間（包括隨機化前和治療后、撤藥期和單盲、雙盲治療期，應指明患者隨機分組的時間，盡量采用流程圖的方式以直觀表示時間安排情況）、數據稽查及安全性問題或特殊情況的處理預案、期中分析情況。1.4.2 試驗設計及對照組選擇的考慮

應闡明所設對照的確定依據及合理性。

對試驗設計中涉及的藥物的清洗期、給藥間隔時間的合理性的考慮應進行說明。如果未采用隨機化分組，則應詳細解釋和說明用以有效克服系統選擇性偏倚的其他技術措施。

如果研究中不設對照組，應說明原因。1.4.3 研究對象的選擇

確定合理可行的入選標準、排除標準和剔除標準。

根據研究目的確定入選標準，說明適應癥范圍及確定依據，選擇公認的診斷標準，注意疾病的嚴重程度和病程、病史特征、體格檢查的評分值、各項實驗室檢驗的結果、既往治療情況、可能影響預后的因素、年齡、性別、體重、種族等。必要時進行合理的論證。

從安全性和試驗管理便利性考慮的排除標準應進行說明，并注意排除標準對整個研究的通用性及安全有效評價方面的影響。

事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述。1.4.4 試驗過程

詳細描述試驗用藥在臨床試驗中的應用過程及其相關事宜。

列出試驗用藥的名稱、劑型、規格、來源、批號（如采用多個批號，對各受試者采用的藥物批號應登記）、效期及保存條件，對特殊情況的對照藥品應進行說明和評價。對試驗用藥的用法用量（包括劑量及其確定依據、給藥途徑、方式和給藥時間安排）應詳細描述。

詳細描述隨機化分組的方法和操作，說明隨機號碼的生成方法，應在附件中提供隨機表（多中心的研究應按各中心分別列出）。

描述盲法的具體操作方式（如何標注瓶簽、編盲過程、設置應急信件，雙模擬技術等）、緊急破盲的條件、數據稽查或期中分析時如何確保盲法的繼續、無法設盲或可以不設盲的合理理由并說明如何控制偏倚。

描述除試驗藥品外的其他藥品的使用、禁用、記錄情況及其規定和步驟，并評價其對受試藥物的結果觀察的影響，闡明如何區分和判斷其與受試藥物對觀察指標的不同效應。描述保證受試者良好依從性的措施（如藥品計數、日記卡、血/尿等體液標本藥物濃度測定、醫學事件監測等）。1.4.5 有效性和安全性指標

包括具體的有效性和安全性指標、實驗室檢查項目、測定時間安排、檢測方法、負責人員、流程圖、注意事項、各種指標的定義及其檢測結果（如心電圖、腦電圖、影像學檢查、實驗室檢查等）。說明不良事件數據的獲得方法，實驗室檢查發現的不良事件的判斷標準及其處理等。

如采用的有效性或安全性指標是非常規、非標準的特殊指標，應當對其準確性、可靠性和相關性進行說明。

判斷療效的主要終點指標應清晰闡述，并提供相應的確定依據（如出版物、研究指導原則等）。如使用替代指標，應提供相應依據。

測定藥物濃度時，詳細說明生物樣本的采樣時間和服藥時間之間的相隔時間，服藥及采取標本時，飲食、合并用藥、吸煙、飲酒和喝咖啡等的可能影響。

樣本處理和測量方法應進行方法學確證，特殊情況應加以說明。

化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則

一、概述

臨床試驗報告是對藥物臨床試驗過程、結果的總結，是評價擬上市藥物有效性和安全性的重要依據，是藥品注冊所需的重要文件。

本指導原則的目的是向藥品注冊申請人（簡稱申請人）或/臨床研究者提供合理思路，以便于其能夠整理出內容完整、表述明確、結構良好、易于評價的臨床試驗報告。臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰、完整的闡述；對試驗實施過程應條理分明地描述；應該包括必要的基礎數據和分析方法，以便于能夠重現對數據和結果的分析。

本指導原則包括了以下的臨床研究：I期臨床試驗(耐受性試驗和臨床藥代動力學試驗)、II期/III期臨床試驗、生物利用度/生物等效性試驗。關于這幾類臨床研究的技術要求，請參閱相關的指導原則。本指導原則主要針對試驗報告的格式和內容進行闡述，也適用于其它以注冊為目的的臨床研究。

本指導原則只對臨床試驗報告的結構和內容提出了原則框架，列出了報告中應涵蓋的基本點，不可能做到完全細化。鑒于臨床研究的復雜性，對格式和內容可根據研究的具體情況進行適當的調整。

二、臨床試驗報告的結構與內容

（一）首篇

首篇是每份臨床試驗報告的第一部分內容，所有單個的臨床試驗報告均應包含該部分內容。

首篇中各標題下的內容均應分頁單列。首篇內容不必標注“首篇”的字樣。

1、封面標題

包括受試藥物通用名、研究類型、研究編號、研究開始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、藥品注冊申請人（蓋章）、注冊申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。

2、目錄

列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。

3、研究摘要（附樣表）

對所完成的研究的摘要介紹，應以重要的數據體現結果，而不能僅以文字和P值來敘述。如需要，應附有完成的各期臨床試驗一覽表。

4、倫理學相關資料

須申明完成的臨床試驗嚴格遵守赫爾辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人體醫學研究的倫理準則，須申明本臨床試驗方案及其修訂申請均經倫理委員會（IEC或IRB）審核批準，須提供倫理委員會批準件，須提供向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本。

5、試驗研究人員

列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各中心主要參加人員、統計學分析的負責人、臨床試驗報告的撰寫人。

6、縮略語

臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

（二）正文內容和報告格式

1、基本內容

本部分內容為各類臨床試驗報告的格式中所包含的主要項目的原則性說明。1.1 引言

介紹受試藥物研發的背景、依據及合理性，所針對的目標適應癥人群，目前治療方法及治療效果等；說明本研究實施的合法依據及申請人和臨床研究單位間的合作情況。1.2 試驗目的

本臨床試驗所要達到的目的。1.3 試驗管理

對試驗的管理結構和實施GCP的情況進行描述。

管理結構包括主要研究者、主要參加人員、指導委員會、管理/監查/評價人員、臨床試驗機構、統計分析人員、中心實驗室設施、合同研究組織（C.R.O.）及配送管理等。

實施GCP的情況指試驗參加人員的培訓、監查/稽查情況、發生嚴重不良事件的報告制度、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及研究中發生的問題及其處理措施等。1.4 試驗設計

1.4.1 試驗總體設計及方案的描述

試驗的總體設計（如平行設計、交叉設計等）和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式，試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。包括下列方面：治療方法（藥物、劑量和具體用法）、受試研究對象及樣本量、設盲方法和程度（非盲、單盲、雙盲等）、對照類型、研究設計（平行、交叉）、分組方法（隨機、分層等）、試驗各階段的順序和持續時間（包括隨機化前和治療后、撤藥期和單盲、雙盲治療期，應指明患者隨機分組的時間，盡量采用流程圖的方式以直觀表示時間安排情況）、數據稽查及安全性問題或特殊情況的處理預案、期中分析情況。1.4.2 試驗設計及對照組選擇的考慮

應闡明所設對照的確定依據及合理性。

對試驗設計中涉及的藥物的清洗期、給藥間隔時間的合理性的考慮應進行說明。如果未采用隨機化分組，則應詳細解釋和說明用以有效克服系統選擇性偏倚的其他技術措施。

如果研究中不設對照組，應說明原因。1.4.3 研究對象的選擇

確定合理可行的入選標準、排除標準和剔除標準。

根據研究目的確定入選標準，說明適應癥范圍及確定依據，選擇公認的診斷標準，注意疾病的嚴重程度和病程、病史特征、體格檢查的評分值、各項實驗室檢驗的結果、既往治療情況、可能影響預后的因素、年齡、性別、體重、種族等。必要時進行合理的論證。

從安全性和試驗管理便利性考慮的排除標準應進行說明，并注意排除標準對整個研究的通用性及安全有效評價方面的影響。

事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述。1.4.4 試驗過程

詳細描述試驗用藥在臨床試驗中的應用過程及其相關事宜。列出試驗用藥的名稱、劑型、規格、來源、批號（如采用多個批號，對各受試者采用的藥物批號應登記）、效期及保存條件，對特殊情況的對照藥品應進行說明和評價。對試驗用藥的用法用量（包括劑量及其確定依據、給藥途徑、方式和給藥時間安排）應詳細描述。

詳細描述隨機化分組的方法和操作，說明隨機號碼的生成方法，應在附件中提供隨機表（多中心的研究應按各中心分別列出）。

描述盲法的具體操作方式（如何標注瓶簽、編盲過程、設置應急信件，雙模擬技術等）、緊急破盲的條件、數據稽查或期中分析時如何確保盲法的繼續、無法設盲或可以不設盲的合理理由并說明如何控制偏倚。

描述除試驗藥品外的其他藥品的使用、禁用、記錄情況及其規定和步驟，并評價其對受試藥物的結果觀察的影響，闡明如何區分和判斷其與受試藥物對觀察指標的不同效應。描述保證受試者良好依從性的措施（如藥品計數、日記卡、血/尿等體液標本藥物濃度測定、醫學事件監測等）。1.4.5 有效性和安全性指標

包括具體的有效性和安全性指標、實驗室檢查項目、測定時間安排、檢測方法、負責人員、流程圖、注意事項、各種指標的定義及其檢測結果（如心電圖、腦電圖、影像學檢查、實驗室檢查等）。說明不良事件數據的獲得方法，實驗室檢查發現的不良事件的判斷標準及其處理等。

如采用的有效性或安全性指標是非常規、非標準的特殊指標，應當對其準確性、可靠性和相關性進行說明。

判斷療效的主要終點指標應清晰闡述，并提供相應的確定依據（如出版物、研究指導原則等）。如使用替代指標，應提供相應依據。

測定藥物濃度時，詳細說明生物樣本的采樣時間和服藥時間之間的相隔時間，服藥及采取標本時，飲食、合并用藥、吸煙、飲酒和喝咖啡等的可能影響。

樣本處理和測量方法應進行方法學確證，特殊情況應加以說明。1.5.3.3 與安全性有關的實驗室檢查、生命體征及體格檢查

對每項實驗室檢查值及生命體征、體格檢查指標進行描述，對試驗過程中每一時間點（如每次訪視時）的每個指標也應描述。提供相應的分析統計表，包括實驗室檢查出現異常或異常值達到一定程度的受試者人數。

根據專業判斷，在排除無臨床意義的與安全性無關的異常外，對有臨床意義的實驗室檢查異常應逐例加以分析說明，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關系（如與藥物劑量、濃度的關系、與合并用藥的關系等）進行討論。1.5.3.4 安全性小結

對受試藥的總體安全性進行小結，重點關注導致給藥劑量調整的或需給予其他治療的或導致停藥的或導致死亡的不良事件。闡述所發生的不良事件對受試藥臨床廣泛應用時的可能意義。1.5.4 討論和結論

對臨床研究的有效性和安全性結果進行總結，討論并權衡受試藥的利益和風險。不要簡單地重復結果，也不要引出新的結果。結論應清晰明確，對其意義和可能的問題應結合文獻加以評述，闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益和需注意的問題以及今后進一步研究的意義。1.5.5 統計分析報告

統計分析報告列于附件中，統計分析報告的內容包括以下幾部分：

1）對整個臨床試驗中資料的收集和整理過程的簡單描述。包括：臨床試驗的目的和研究設計、隨機化、盲法及盲態審核過程、主要指標和次要指標的定義、統計分析集的規定、以及在資料整理過程中對缺失值和離群值的處理等內容。

2）對統計模型進行準確而完整地描述。包括選用的統計分析軟件（注明統計軟件全名及版本）、統計描述的內容、對檢驗水準的規定，以及進行假設檢驗和建立可信區間的統計學方法的選擇及其理由。如果統計分析過程中進行了數據變換，應同時提供數據變換的理由和依據。3）各組病例入選時的基線特征描述及統計檢驗結果。

4）療效/效應的分析包括各組病例的各類觀察指標（主要指標、次要指標等）的統計描述和假設檢驗結果。應給出每個觀察時間點的統計描述結果。列出假設檢驗中的檢驗統計量、P值。例如，兩個樣本的t檢驗的結果中應包括每個樣本的例數、均值和標準差、最小和最大值、兩樣本比較的t值和P值；用方差分析進行主要指標有效性分析時，應考慮治療、中心和分析指標基線值的影響，進行協方差分析；對于交叉設計資料的分析，應包括治療順序資料、治療順序中的患者數、每個階段開始時的基線值、洗脫期及洗脫期長度、每個階段中的脫落情況，以及用于分析治療、階段、治療與階段的交互作用方差分析表。

5）各組病例安全性評價，主要以統計描述為主，包括用藥/暴露情況（用藥持續時間、劑量、藥物濃度）、不良事件發生率及不良事件的具體描述；實驗室檢測結果在試驗前后的變化情況；發生異常改變及其與試驗用藥品的關系。

6）多中心研究時，內容應包括各中心受試者的入選情況，試驗方案的偏離、人口學等基線數據的描述性分析，主要療效指標和次要療效指標的統計描述，發生的不良事件的情況及處理和描述性分析。

以上結果應盡可能采用統計表、統計圖表示。統計分析結論應用精確的統計學術語予以闡述。所有統計計算程序應以文件形式保存以便核查。1.5.6 多中心臨床試驗中各中心的小結

多中心研究的各中心應提供小結表（見附件的樣表）。各中心小結表一般由該中心的主要研究者填寫，須有該單位的蓋章及填寫人的簽名。內容應包括該中心受試者的入選情況、試驗過程管理情況、發生的嚴重和重要不良事件的情況及處理等，各中心主要研究者對所參加的臨床試驗的真實性的承諾等。1.6 參考文獻

以溫哥華格式(Vancouver style)列出研究報告的有關參考文獻，其主要文獻的復印件列于附件中。

2、I期臨床試驗

2.1 耐受性試驗的報告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗目的 4)試驗管理

5)試驗總體設計及方案的描述 6)對試驗設計的考慮

7)受試者選擇（入選標準、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、排除標準、例數）8)受試藥物（名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）9)給藥途徑（包括給藥途徑的確定依據）

10)劑量設置（初試劑量、最大試驗劑量、劑量分組）及確定依據 11)試驗過程/試驗步驟

12)觀察指標（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）觀察表 13)數據質量保證 14)統計處理方案 15)試驗進行中的修改

16)試驗結果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項觀察指標的結果、數據處理與分析、發生的不良事件的觀察及分析）17)結論

18)有關試驗中特別情況的說明 19)主要參考文獻目錄

20)附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、14）

2.2 臨床藥代動力學試驗的報告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗目的 4)試驗管理

5)試驗總體設計及方案的描述 6)對試驗設計的考慮

7)受試者選擇（入選標準、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、實驗室檢查、排除標準、例數）8）受試藥物（名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）9）給藥途徑及確定依據 10）劑量設置及確定依據

11）生物樣本采集（樣本名稱、采集時間、處置方法）及試驗過程 12）生物樣本的藥物測定

分析方法的詳細描述及選擇依據（儀器設備、分析條件、所用對照品如被測藥物、代謝物、內標物的純度）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準確度、提取回收率、標準曲線等）

樣本穩定性考察及測定方法的質量控制

數據質量保證 13）統計處理方案 14）試驗進行中的修改

15）研究結果數據（20％受試者的樣品色譜圖及隨行質控樣品色譜圖、各種生物樣本實測數據、數據處理、統計方法及結果、藥代動力學參數、藥—時曲線）

16）發生的不良事件的觀察及分析（包括實驗室檢查結果）17）結果分析與評價（應包括不良反應觀察）18）結論

19）有關試驗中特別情況的說明 20）主要參考文獻

21）附件（1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、14）

3、II/III期臨床試驗的報告格式 1）首篇 2）引言 3）試驗目的 4）試驗管理

5）試驗設計及試驗過程

試驗總體設計及方案的描述

對試驗設計及對照組選擇的考慮

適應癥范圍及確定依據

受試者選擇（診斷標準及確定依據、入選標準、排除標準、剔除標準、樣本量及確定依據）

分組方法

試驗藥物（包括受試藥、對照藥的名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）

給藥方案及確定依據（包括劑量及其確定依據、給藥途徑、方式和給藥時間安排等）

試驗步驟（包括訪視計劃）

觀察指標與觀察時間（包括主要和次要療效指標、安全性指標）

療效評定標準

數據質量保證

統計處理方案

試驗進行中的修改和期中分析 6）試驗結果

受試者分配、脫落及剔除情況描述

試驗方案的偏離

受試者人口學、基線情況及可比性分析

依從性分析

合并用藥結果及分析

療效分析（主要療效和次要結果及分析、療效評定）和療效小結

安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描述和分析、嚴重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關的實驗室檢查、生命體征和體格檢查結果分析）和安全性小結 7）試驗的討論和結論 8）有關試驗中特別情況的說明 9）臨床參加單位的各中心的小結 10）主要參考文獻目錄

11）附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14）

4、生物利用度/生物等效性試驗的報告格式 1)首篇 2)引言 3)試驗目的 4)試驗管理

5)試驗總體設計及方案的描述 6)對試驗設計及參比藥選擇的考慮

7)受試者選擇（入選標準、年齡、性別、體重、體格檢查、實驗室檢查、排除標準、例數）8)試驗藥物（包括受試藥和參比藥的名稱、劑型、來源、批號、規格、有效期、保存條件）9)給藥途徑及確定依據 10)劑量及確定依據

11)生物樣本采集（樣本名稱、采集時間、處置方法）及試驗過程 12)生物樣本的藥物測定

測定方法（儀器、試劑）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準確度、回收率、標準曲線等）樣本穩定性考察

測定方法的質量控制 13)數據質量保證

14)試驗進行中的修改和分析 15)研究結果數據

20％受試者的樣品色譜圖及隨行質控樣品色譜圖

血藥濃度— 時間曲線（個體與平均）

實測數據、數據處理、統計方法和結果

藥代動力學參數 16)生物等效性評價

17)發生的不良事件的觀察及分析（包括實驗室檢查結果）18)有關試驗中特別情況的說明 19)主要參考文獻

21）附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14）

（三）附件

1、倫理委員會批準件

2、向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書樣本

3、臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職責及其簡歷

4、臨床試驗研究方案、方案的修改內容及倫理委員會對修改內容的批準件

5、病例報告表（CRF）樣本

6、總隨機表

7、試驗用藥物檢驗報告書及試制記錄（包括安慰劑）

8、陽性對照藥的說明書，受試藥（如為已上市藥品）的說明書

9、試驗藥物包括多個批號時，每個受試者使用的藥物批號登記表 10、20%受試者樣品測試的色譜圖復印件，包括相應分析批的標準曲線和QC樣品的色譜圖復印件、受試者個體的藥—時曲線

11、嚴重不良事件及主要研究者認為需要報告的重要不良事件的病例報告

12、統計分析報告

13、多中心臨床試驗的各中心小結表

14、臨床研究主要參考文獻的復印件

（四）樣表

1、研究報告封面標題樣本 研究名稱： 研究編號： 受試藥物通用名：

藥品注冊申請人：（蓋章）研究開始日期 : 研究完成日期: 主要研究者：（簽名）研究負責單位：（蓋章）

申請人的聯系人: 聯系方式(電話、e－mail、通信地址)： 報告日期： 原始資料保存地點：

2、研究報告摘要樣表 藥品注冊申請人 研究藥物名稱 研究名稱： 研究人員：

該研究的發表論文（參考文獻）目錄： 研究時間：開始時間 結束時間 研究目的： 研究方法：

受試者數（計劃的和分析的）： 入選及剔除標準：

受試藥物的規格、批號、用法用量： 對照藥物的規格、批號、用法用量： 評價標準

療效指標（主要和次要的）: 安全性指標： 判斷標準： 統計方法： 結果和結論 有效性結果： 安全性結果： 結論: 報告日期：

3、多中心臨床試驗的各中心小結樣表 多中心臨床試驗的各中心小結表 臨床試驗題目 臨床試驗批件號 批準日期 藥品注冊申請人

臨床試驗機構及專業名稱 本中心試驗負責人姓名 職務/職稱 參加試驗人員（可提供附表）

提供姓名、職稱、所在科室、研究中分工等信息 倫理委員會名稱 倫理委員會批準日期 第一個受試者 入組日期 最后一個受試者 結束隨訪日期

試驗計劃入組受試者數 篩選人數

入組（隨機化）人數 完成試驗人數 未完成試驗人數 受試者入選情況一覽表（可提供附表）

需提供所有簽署知情同意書的受試者編號（或姓名縮寫）、知情同意日期、篩選失敗原因、入組日期、藥物編號、未完成試驗者的中止原因與日期。主要數據的來源情況

說明與臨床療效、安全性相關的主要指標的設定依據。說明采集數據的儀器、檢測方法、實驗室和正常值范圍。試驗期間盲態保持情況 試驗盲態：□雙盲 □單盲 □非盲

如果是雙盲試驗，有無緊急揭盲？□無 □有 如有，提供緊急揭盲受試者詳細情況 嚴重和重要不良事件發生情況 嚴重不良事件：□無 □有 重要不良事件：□無 □有

如有，提供發生嚴重和重要不良事件受試者情況及與試驗藥物的關系判斷。臨床試驗監查情況

委派臨床試驗監查員單位：□申請人 □CRO 監查次數： 監查質量評價： 主要研究者的評論

本中心主要研究者對本項臨床試驗的質量控制和試驗情況作出評論，并對試驗結果的真實性作出聲明。本中心主要研究者簽名： 日期： 本中心臨床試驗機構 管理部門審核意見 蓋章： 日期：

備注：臨床試驗題目應明確臨床試驗的分期和項目。

三、名詞解釋

意向性治療原則（Intention To Treat Principle）：以想要治療病人（即計劃好的治療進程）為基礎進行評價的處理策略，而不是基于實際給予的治療。這一原則認為，治療方案的效果最好是基于治療病人的意向而不是實際給予病人的處理來判斷。其結果是隨機到每一個處理組的病人即應作為該組的成員被隨訪、評價和分析，無論他們是否依從計劃的處理過程。

全分析集（Full Analysis Set）:盡可能按意向性治療原則的理想的病例集，由所有隨機化的受試者中排除了最少和不合理的病例而得到。

符合方案集（Per Protocol Set）：又稱有效病例、有效樣本、可評價病例樣本。由充分依從于試驗方案以保證這些數據會按所基于的科學模型而表現治療效果的病例子集所產生的數據集。依從性包括以下一些考慮，如接受治療，主要指標可以測定以及沒有對試驗方案大的違反等。

安全性分析集：安全性與耐受性評價時，用于匯總的受試者集稱為安全性數據集。安全性數據集應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。

替代指標（Surrogate variable）: 是指在直接測定臨床效果不可能或不實際時，用于間接反映臨床效果的觀察指標。

重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除嚴重不良事件外，發生的任何導致采用針對性醫療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常。

嚴重不良事件（Severe Adverse Event）:指在任何劑量時發生的不可預見的以下臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的住院治療時間；導致持續的或顯著的功能喪失，或導致先天性畸形或出生缺陷。

四、參考文獻

1.FDA：Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988年7月）

2.ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）3.歐盟EMEA：“Day 70 Critical Assessment Report”（2002年3月）4.SFDA：形式審查要點（2003年）

五、著者

《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則》課題研究組

第二篇：臨床研究總結報告結構與內容

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版本號：V4.0 SOP-MW-006 Relevant File NO.1 Structure and Content of Clinical Study Summary Report

Structure and Content of Clinical Study Summary Report:

? Page 1（the contents of each title in page 1 should be listed in separate page）1.Title Page Title page should includes：Generic name of investigation product, drug registration applicant(with seal), research type, research number, study initiation date, study termination date, principal investigator(with signature), study site(with seal), signature of responsible leader of statistics and seal of statistical company, contact information of application, report date, source information retaining site.2.Table of Contents Present the table of contents and corresponding page number of clinical trial summary report.3.Synopsis of Study Report Briefly introduce the accomplished study, and describe the results with meaningful data rather than written description and P-value.4.Ethics-related Information Declare that this completed clinical trial is conducted in compliance with the ethical principles of medical research of human that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that has received independent ethics committee/institutional review board approval, as well as the revision application.The approval document of ethics committee, the clinical trial information which is provided to subjects and the sample of subjects’ informed consent form should be provided.5.Clinical Investigators The clinical trial principal investigator’s name, site, duty in this study and CV(is given in appendix)should be provided, as well as the principal investigators, participants, director of statistical analysis and the writer of clinical study final report.6.Abbreviations The full names of abbreviations in study final report.? Main text 1.Introduction

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版本號：V4.0 Introduce the background, foundation, appropriateness, target population of the investigational product, along with the current therapies and therapeutic efficacy.To document the basic of the conduct of this study, and the cooperation between declarer and clinical study site.2.Trial Objectives The objectives to achieve of this clinical study.3.Trial Management Description of the management structure, management process and the status of conducting in accordance with GCP, should include the information of the training for the participants as well as monitoring/audit, regulations of reporting adverse events, quality control of laboratories, statistics/data management, appropriate action for the problems occur during this study.4.Trial Design

4.1 Description of the Trial Design and Protocol

The description should be concise and clear, if required, relevant graphs can be used to describe directly.A description of the trial design should include: treatment(drug, dose and use), subjects and the sample size, blinding（un-blinded, single-blinded, double-blinded）, control types, trial design(parallel and crossover)，methods of assigning(random, stratified), duration of the trial and the sequence(the time period between pre-randomization to termination of treatment;the time of treatment interrupting., single-blinding or double-blinding, randomization;to illustrate time arrangement directly by schematic diagram as possible), processing plan and interim analysis for data auditing, problems of safety or special cases.4.2 Consideration of Trial Design and Choosing Control Group d To describe the deterministic accordance and rationality of setting the control group.If control group has not been set, an explanation should be provided;detailed explanations for overcoming selection bias should be provided if without using randomization.To declare the rational consideration of trial-related drug washout period and dose interval.4.3 Selection of Subjects

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版本號：V4.0 Illustrate the indications, inclusion criteria, exclusion criteria and deletion criteria.4.4 Trial Process Describe the applicable process and related information of the investigational product in detail.The name, specification, dosage form, source(s), batch number(should record each batch number of the investigational product(s)if more than one batch number is used), date of expiration and preservation condition of the investigational product should be provided, as well as the detailed description for the investigational product administration(includes reference(s)for dose determination, route of administration, dosage and administration time).Provide detailed description of the method and procedure of random assignment.To describe the procedure of blinding(label, blind table, emergency document, double-dummy technique), situation of emergent unblinding.Appropriate measures should be taken to prevent distinguishing the investigational product and comparator, and to insure blinding could be administrated during data auditing or interim analysis.A specific statement of control bias should be provided, if blinding is inappropriate or permitted.In addition to the investigational product, information of the other drug should be provided, including administration, prohibition, record and guidelines, as well as the evaluation for the regarding results of any effects on investigational product.Provide the details of actions to secure compliance of the subjects, such as investigational products accountability, subjects’ diaries.4.5 Parameters of Efficacy and Safety Detailed information should be provided about the parameters of efficacy and safety, laboratory examination, examination scheduling, examination methods, responsible staffs, flow chart, notes, definition of parameters and the tests results(including ECG, EEG, imaging tests and laboratory tests).The way of receiving adverse events data, criteria and handling of adverse events, should be provided.The primary criteria of endpoint for evaluating therapeutic effect should be illustrated clearly, the

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版本號：V4.0 relevant evidence for determination(such as literatures, guidelines)should be provided, also, relevant evidence should be provided if substituted criteria is use，When measuring drug concentration, should specifies the sampling time of biological samples and the interval administration time, and the possible influence of diet, drug combination, cigarette, alcohol, coffee during the time the subjects receiving investigational product and sampling.Sample processing and measurement should be gone through by method validation, and explanation for special cases should be provided.4.6 Quality Assurance for Data Brief description of quality assurance procedure for guaranteeing the data is accurate and reliable should be provided, including the condition of monitoring/auditing, consistency of entered data, range of the values, logical checking, and the procedure of blind reviewing.When necessary, quality-control-related document should be provided, such as the source documents of consistency checking, range of values, rationality checking, blind reviewing, and the record of the communication of investigator(s)and monitor(s).4.7 Proposal of Statistics Handling and Sample Size Determination

Should clearly describe the definition of analysis set(including Fully Analysis Set, Per Protocol Set(PPS), Safety Database Set, which are all determined by Intention To Treat Principle), types of trial(superiority, equivalence or non-inferiority), definition of primary indicator and secondary indicator, statistical analysis method for all kinds of parameters(the method and software should be recognized worldwide), the methods of evaluating therapeutic effects and safety.Should provide description which is focused on the way of analysis, comparison and statistical tests, and the handling of outliers and missing data, including descriptive analysis, parameter estimation, hypothesis testing, analysis of covariate(including the handling of central effect during multicentre trials).Should describe for the hypothesis of testing and treatment effect to be estimated, methods of statistical analysis and relevant statistical model.Treatment effect estimating should be provided with confidence interval along with calculation method.About the hypothesis testing, should specify to use whether one-side test or two-side test, the reasons for using one-side test should be provide.4 / 10

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版本號：V4.0 The definition of all kinds of primary and secondary indicators should be described clearly as well as the exclusion of some cases, along with reasons and detailed description.Calculation method of sample size, calculation procedure, the estimated value of statistics during calculating and its source.4.8 Amendment during Study Trial It is inadvisable to amend study protocol, if amendment is required, any amendments(such as changes of treatment groups, inclusion criteria, dosage, sample size), should be explained and has the approval of ethics committee.The amending time, reasons, procedure and whether it has filed should be described in detailed, as well as to demonstrate the effects for the evaluation for the results of the study.4.9

Interim Analysis To illustrate whether it has interim analysis, if has, should conduct in accordance with the definite study protocol and explain the calculation method of alpha spending function.5.Results 5.1 Subjects 5.1.1 Inclusion of Subjects The number of the subjects involved could be described by chart, including the number of screening, randomization, subject completion and subject incompletion(including those withdraw, be removed, interrupt, and drop out).For the reasons of exclusion, incompletion(including visit missing, adverse effect, poor compliance), whether continue to visit after withdrawing, whether to conduct unblinding when withdrawing, should be analyzed and described.Meanwhile, subjects’ demographic information and the other situation of drug combination should be described.5.1.2 Deviations From the Study Protocol Should describe all the deviations from inclusion criteria, exclusion criteria, subject management, subject evaluation and study procedure.Below should be listed in the report, summarized and analyzed: ? ?

The subject(s)who is/are involved but not be eligible for inclusion in this study.The subject(s)who is/are eligible for the exclusion criteria but not yet to be excluded.5 / 10 兆科藥業（合肥）有限公司

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版本號：V4.0

? ? The subject(s)who has/have received incorrect treatment or dosage.The subject(s)who take(s)prohibited medication(s)contemporarily.5.2 Evaluation of Efficacy 5.2.1 Effects Analysis Data Set

Should provide specific definition for the subjects who are involved in effects analysis, including the subjects who have received investigational product, completed the study in accordance with study protocol，or all the subjects who have specific compliance.Should analyze the fully analysis set in general.Should provide detailed description for those subjects who have received investigational product but not yet to be involved to effects analysis data set.5.2.2 Demography and the other Baseline Data To conduct comparable analysis between the trial group by demographic parameter and baseline characteristic data, in general, including the analysis of the fully analysis set which is confirmed by Intention to Treat Principle, and the analysis which is in accordance with protocol set.In multicentre trial, the comparability of each center should be compared.The analysis should includes, age, gender, human race, target disease inclusion criteria, disease progress, severity, clinical specific symptoms, laboratory examination, important prognostic indicator, diseases combined, past history, the other trial-influent factors(such as weight, antibody level)and the other relevant index(such as smoking, alcohol, special diet and menstruation).5.2.3 Compliance To summarize and analyze the measured compliance of each subject(對每個受試者依從性測量的總結及分析。)Should describe the methods/parameters of assurance and recording compliance, such as calculation of medication administration, daily diary card.5.2.4 Analysis of Effects To compare the difference by comparing primary effect index, secondary effect index, pharmacokinetic parameter.Should conduct benefit/risk assessment on each subject when necessary.6 / 10

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版本號：V4.0 To perform FAS analysis and PP analysis according to the protocol as stipulated in trial design.Should analyze the classification indicator and numerical index of protocol, provide description of definition basic for newly-setting classification indicator, and if possible, time process which is produced by effect also should be provided.Each branch center of multicentre trial should provide descriptive analysis results(brief summary of branch center), and hypothesis testing may not need to conduct if the sample size is limited.Branch center brief summary should be written by its principal investigator, along with the seal of that branch center and writer’s signature in the title page.The contents should include the relevant information of that center, situation of subject inclusion, deviations from trial protocol, baseline of e.g., demography, descriptive analysis of data, statistical description of primary therapeutic effect index and secondary therapeutic effect index, handling and descriptive statistics of generated adverse effects, comments for the clinical trial of the principal investigator from corresponding branch center.5.2.5 Brief Summary of Efficacy Briefly summarize the efficacy and clinical significance of investigation product by analyzing the primary and secondary therapeutic effect index.5.3 Evaluation of Safety

The subject, who has received investigational products at least once, should be included into safety analytic set.Evaluation of safety has three parts, Part 1: subjects’ level of administering investigational product/exposure, which refers to the dosage, treatment period(s), and number of receiving investigational product;Part 2: to classify the common adverse event and laboratory index in a rational way, compare the difference between each group by using appropriate statistical analysis method, and analyze the possible factors(such as time dependence, dosage, concentration, demographic characteristics)of affecting the frequency of adverse effects/events;Part 3, serious adverse events and the other important adverse event(refer to those adverse events which need clinical procedure, such as stop to receive investigation product, reduce dosage and the other medical treatment)are determined by analyzing the subject(s)who withdraw the trial because of adverse event(s).The causal relationship between all the adverse events and investigational

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版本號：V4.0 product should be specified.The present adverse event can be summarized by chart, for the adverse events that need to focus on, should provide detailed description.The adverse events of investigational product and control drug should be reported.5.3.1 Level of Administering Investigational Product/Exposure Administering investigational product/exposure time may be described by mean and median, and the number of subjects in some specific period, meanwhile the number of subjects of each sub-group may be listed by the items, such as age, gender, disease, etc.Dose of administering investigational product/exposure may be described by mean and median, also can be expressed as the number of subjects of daily average dose.Administering investigational product/exposure time and dose may be described conjunctively(e.g., the number of subjects in a dose group if the administering investigational product time is at least one month), in the mean time the number of subjects of each sub-group should be listed by the items, such as age, gender, disease.The drug concentration which is related to adverse events or laboratory testing abnormalities should be provided.5.3.2 Analysis of Adverse Event Should analyze all the adverse events of investigational product and control drug, and be illustrated directly by using graphs and charts, which should reveal the frequency, severity of adverse events, also the causal relationship of adverse events and drug administration, adverse events of each system.To compare the frequency of adverse events of treatment group and control group, preferably to compare separately in combination with the severity and causal judgment, if necessary, should analyze the relevance between adverse events and dose of administration, time of administration, feature of baseline and demographic characteristic, respectively.Serious adverse event and the important adverse event that principal investigator consider need to be reported, should be reported and analyzed additionally and attached with case report..The attachment would provide the case report of each subject who has serious adverse event and important adverse event, including case number, demographic characteristic, details of the occurrence of adverse event(initiation time, duration, severity, treatment and the result)and judgment for causal relationship, etc.8 / 10

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版本號：V4.0 5.3.3 Safety-related Laboratory Examination According to professional judgment, it would eliminate the non-significant abnormalities that have not relationship with safety, besides, description for significant abnormalities of laboratory examination will be provided.Also, it would supply abnormal items list and the form for the analysis and statistics of treatment group and control group, and the discussion of the changing clinical significance as well as the relationship with investigational product.5.3.4 Brief Summary of Safety Provide overall summary to safety of investigational product, and focus on the adverse event that results in dose adjustment, requiring other treatments, investigational product discontinuation or death.Would present the possible significance of safety for the widely use in clinic of investigational product.5.4 Discussion and Conclusion

Summarize the result of safety and efficacy of clinical study, also, discuss and measure the risk and benefit of investigation product.Briefly and repeatedly report the results are not permitted, as well as raise new result(s).The conclusion should provide evaluation of its significance and possible problems, description for the individual or population obtained benefits during treatment of and problems need to be noticed, and the significance for further study.5.5 Statistical Analysis Report Statistical analyses report, which is provided in appendices, includes, 1.Brief description for the information collection and arrangement of the procedure of the whole clinical trial, which includes objectives, study design, randomization, blinding, blinding review, definition of primary object and secondary objective, regulations of statistical analyses set, handling for missing values and outliers.2．Accurate and complete description of statistical model, which includes, choosing statistical analysis software(should provide the full name and version of the statistical analysis software), the contents of statistical description, regulation for significant level, the choice its reasons for conducting hypothesis testing and establishing confidential interval.If data transformation has been conducted during the process of statistical analyses, rationale of data transformation, and explanation for the assessment of treatment response(base on the transformational data), would be provided.3.Description of the characteristics of baseline for subject inclusion of each group, also the results of statistical tests.4.Statistical description for

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版本號：V4.0 each observation index(primary index, secondary index and composite index, index of comprehensive evaluation and substituted index)for each group and the results of hypothesis testing.Statistical description results of each observation time;also the test statistics and p-value of hypothesis testing would be provided;for instance, the results of t-test(which can be used to determine if two sets of data are significantly different form each other)should include the case number of each sample, mean value, minimum value, maximum value, t-value and p-value.When conducing analysis of variance for efficiently analyzing the primary index, at least should includes mean value and standard deviation of each site and analysis of covariance form(which would take each treatment, the factor of each site and baseline into analyzing).For the information of crossover design, including the information of treatment sequence and its number of subjects, each baseline at the beginning of each phase, washout period and its duration, the situation of drop-out in each phase and ANOVA table(for analyzing treatment, phase and the interaction of treatment and phase).5.The safety evaluation of each group is mainly described by statistical description, including situation of administrating medication(duration, dosage and medication concentration), adverse event rate, detailed description of adverse event, the changes of laboratory tests results before and after the trial, abnormal changes and its relationship with investigational product.The results above should be indicated by statistical table and chart as much as possible, and the conclusion of statistical analyses should be illustrated by accurate statistics glossary.All the statistical calculation procedure should be save as a file so as to audit.6.References Relevant references should be listed in accordance with Vancouver Style, and the copy of principal references should provide in appendix.10 / 10

第三篇：化學藥物申報資料撰寫的格式與內容技術指導原則--臨床試驗資料綜

【發布單位】國家食品藥品監督管理局 【發布文號】國食藥監注[2006]444號 【發布日期】2006-08-29 【生效日期】2006-08-29 【失效日期】 【所屬類別】政策參考

【文件來源】國家食品藥品監督管理局

化學藥物申報資料撰寫的格式與內容技術指導原則--臨床試驗資料綜述

(國食藥監注[2006]444號)

各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：

為科學規范和指導藥物研發工作，保證藥物研發質量，國家局組織制定了《化學藥物綜述資料撰寫格式和內容的技術指導原則――對主要研究結果的總結及評價、立題目的與依據、藥學研究資料綜述》、《化學藥物申報資料撰寫格式和內容的技術指導原則――藥理毒理研究資料綜述、臨床試驗資料綜述》和《已有國家標準化學藥品研究技術指導原則》等6個研究技術指導原則，現印發你們，請參照執行。

附件：1．化學藥物綜述資料撰寫格式和內容的技術指導原則――對主要研究結果的總結及評價

2．化學藥物綜述資料撰寫格式和內容的技術指導原則――立題目的與依據

3．化學藥物綜述資料撰寫格式和內容的技術指導原則――藥學研究資料綜述

4．化學藥物申報資料撰寫格式和內容的技術指導原則――藥理毒理研究資料綜述

5．化學藥物申報資料撰寫格式和內容的技術指導原則――臨床試驗資料綜述

6．已有國家標準化學藥品研究技術指導原則

國家食品藥品監督管理局

二○○六年八月二十九日

化學藥物申報資料撰寫的格式和內容的技術指導原則――臨床試驗資料綜述

一、概述

按照《藥品注冊管理辦法》附件二的要求，化學藥品注冊申報時應提供的第28項申報資料為“國內外相關的臨床試驗資料綜述”。

目前國內尚無該綜述撰寫的指導性文件。現參考人用藥品注冊技術要求國際協調會議（簡稱ICH）申報資料中通用技術文件（The Common Technical Document）臨床部分的相關技術要求，在充分考慮國內藥品注冊現狀的基礎上，制定“臨床試驗資料綜述”撰寫的技術指導原則（以下簡稱本指導原則），其格式和內容與“化學藥物申報資料撰寫的格式和內容的技術指導原則”系列指導原則中“主要研究結果的總結及評價”和“臨床試驗報告撰寫的格式與內容”技術指導原則相銜接。

臨床試驗資料綜述，是藥品注冊所必需的臨床信息的總結與評價，包括臨床試驗與文獻總結和臨床試驗總體評價兩部分。在不同注冊類別和不同注冊階段，臨床試驗資料綜述內容的側重不同。

（一）臨床試驗與文獻總結

是指與研究藥物有關的臨床試驗與文獻信息的詳盡的事實性總結。根據國內注冊實際，將臨床試驗與文獻總結分為兩部分：

（1）研究藥物的臨床試驗總結；

（2）臨床試驗文獻總結。

不同注冊分類藥物，其臨床試驗文獻總結可有所不同：

（1）國內外均未上市的藥物，如果有相關的臨床文獻資料，應提供盡可能完善的臨床試驗文獻總結；如果確系沒有相關的臨床試驗文獻資料，應進行說明，但應提供與臨床試驗密切相關的生物藥劑學研究或文獻總結。

（2）國外上市、國內尚未上市藥物，應提供盡可能詳細的國內外臨床試驗文獻總結，同時該總結應盡可能包括上市后臨床應用信息。

（3）已有國家標準品種，應提供簡要的臨床試驗文獻總結，同時，該總結應盡可能包括上市后臨床應用信息。

（二）臨床試驗總體評價

系根據臨床試驗總結、臨床試驗文獻總結、臨床試驗報告的信息，結合非臨床試驗的相關信息進行綜合評價，在分析與評價的基礎上權衡利弊，得出相應結論。

（三）在不同注冊階段，所提供的臨床試驗資料綜述的內容有所不同

申報臨床時，應提供臨床試驗文獻總結和臨床試驗總體評價；

申報生產上市時，除提供臨床試驗文獻總結和臨床試驗總體評價外，還應提供研究藥物的臨床試驗總結。

圍繞立題，申請人應提供完善的臨床信息總結和評價，充分體現出藥物研發系統性的特征，內容銜接應有邏輯性，思路應清晰。

二、臨床試驗資料綜述撰寫的格式與內容

（一）臨床試驗與文獻總結

臨床試驗總結和臨床試驗文獻總結，均采用下述框架和邏輯順序撰寫：

? 生物藥劑學研究總結

? 臨床藥理學研究總結

? 臨床有效性總結

? 臨床安全性總結

? 研究報告列表與文獻

另外，本資料的撰寫應為臨床試驗方案及說明書內容提供相應的依據。

1、臨床試驗總結

1.1生物藥劑學研究總結

目的是為劑型設計提供依據。

首先列出試驗結果或文獻，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究或文獻。

然后依據上述試驗及文獻進行總結，重點為：

? 處方和工藝改變對體外溶出度、BA和BE影響的證據；

? 食物對BA與BE影響的證據；

? 體外溶出與BA相關的證據；

? 不同劑型BA、BE比較。

最后，根據對藥物體外溶出度研究與文獻、BA或BE研究或文獻的分析，提供劑型確定的思路和依據。

1.2臨床藥理學研究總結

臨床藥理學研究（或文獻）的目的是為臨床試驗提供指導。根據以下撰寫內容，首先列出試驗結果及文獻結果，然后進行總結。

（1）人體生物材料研究（或文獻），重點為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通過情況）、蛋白結合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關的藥物相互作用情況等。

（2）人體藥代動力學（PK）研究、藥效學（PD）研究。總結不同受試人群、內在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）對PK和PD的影響，為不同目標適應癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者）用藥劑量及劑量調整提供依據。

（3）橋接研究。總結和分析地區或種族間有效性信息，提供國外橋接研究的證據。

1.3臨床有效性總結

分別敘述研究藥物對每個申報適應癥的有效性。列出與有效性評價有關的臨床試驗，包括量效關系研究、有效性比較研究、遠期有效性研究、不同人群的有效性研究等結果。

對試驗設計的重點與特殊點進行分析，如隨機化、雙盲、對照藥選擇及依據、受試者選擇、試驗設計的特殊點、主要及次要研究終點、用藥及觀察周期以及既定研究結果的分析方法等。

必要時可引用非臨床試驗數據和臨床藥理學數據，如支持用法用量的依據等。

具體撰寫過程中，宜采用文字、圖、表等適宜的方式。有多個臨床試驗的藥物，應總結所有有效性的數據，包括支持結論和不支持結論的數據。通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗結果匯總分析，一為臨床試驗結果間的比較。只有單個臨床試驗的藥物，僅就單個臨床試驗的有效性數據進行總結。

總結的具體內容包括：

1.3.1受試人群

簡要描述基線水平人口學和其他特征，包括疾病特征（嚴重程度、持續時間）、治療情況、入選與排除標準；不同受試人群基線水平的差異；受試人群與上市后擬用人群的不同；對脫落病人數、時間、原因進行評估。

1.3.2有效性研究結果及比較

撰寫重點如下：

（1）對所有的用于有效性評價的臨床試驗結果（包括不支持該研究結論的結果和陰性結果）進行分析和比較。分析的重點為：研究終點、對照組、用藥及觀察周期、統計方法、受試人群、劑量等。

（2）臨床試驗之間比較的重點為主要研究終點。如主要研究終點涉及不同的變量或時間點時，應對從所有臨床試驗中獲取的重要信息進行綜合比較。

（3）提供療效的置信區間。

（4）設計相同的臨床試驗結果間有重要的不同時，應該描述和討論。

（5）如果進行臨床試驗薈萃分析，應該說明其設計和分析方案。

（6）橋接研究。總結和分析地區或種族間有效性信息，提供橋接研究的證據。

1.3.3不同受試人群間結果比較

目的是了解不同人群間治療結果是否一致。

進行多個臨床試驗間的橫向比較分析，評價人口學因素（年齡、性別和種族）和其他既定的或相關的內在因素或外在因素對療效的影響。受試者為兒童的臨床試驗，應常規分析兒童人群的有效性。

1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關的臨床信息

參考非臨床試驗結果，總結藥代動力學、藥理毒理學研究、對照臨床試驗與非對照臨床試驗數據，提供支持推薦劑量（首劑劑量、最大劑量、個體化用藥指導等）和給藥方法的依據。

1.3.5長期療效與耐受性問題

目的是為了解研究藥物長期療效情況，是否存在耐受性問題。

提供有長期療效數據的病人數量以及藥物暴露時間的臨床資料，分析隨著用藥時間的延長其療效持續或減弱的數據。此類分析應主要針對有對照的臨床試驗，尤其是那些收集長期療效的數據的研究。在長期療效觀察的臨床試驗中，應考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對有效性結果的影響。

1.4臨床安全性總結

總結所有與安全性相關的臨床試驗數據與文獻數據。只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應列入安全性分析。

從以下四個方面，整理與安全性有關的數據：

? 用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時間、用藥病例數）。

? 一般不良事件和實驗室檢查異常。

? 嚴重不良事件和重要不良事件。

? 不良反應。

1.4.1用藥/暴露情況

首先列出分析數據，包括非臨床試驗與文獻、與臨床安全性相關的臨床結果、特殊安全性問題。

1.4.1.1用藥/暴露程度

對各期臨床試驗中的藥物暴露程度進行總結。在撰寫過程中應對下述幾點進行考慮：

（1）如果存在多種用藥劑量或用藥周期，應按特定的劑量和周期對受試者數量進行歸納。

（2）不良事件與藥物劑量相關時，列出所有受試者中單次最大用藥劑量、最長持續用藥時間的劑量、累計最大用藥劑量。必要時列出受試者平均每日用藥量。

（3）按公斤體重或體表面積計算劑量的藥物，應列出單位公斤體重或單位體表面積的劑量，因為可以更好提示藥物與不良事件和實驗室異常的相關性。

1.4.1.2 受試人群例數及特征

簡單描述總用藥例數及受試人群的有關特征，包括疾病的嚴重程度，是否住院治療，是否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合并用藥情況，受試者所在地區。提供不同適應癥的人口學特征。

1.4.2不良事件

1.4.2.1 一般不良事件

總結與比較試驗藥與對照藥不良事件情況：（1）不良事件種類；（2）嚴重程度；（3）持續的時間；（4）處理情況；（5）轉歸。不良事件應包括與治療相關和不相關者。

常見的與用藥相關的不良事件相關因素包括劑量，按公斤體重或體表面積劑量，用藥方法，治療周期，總劑量，年齡、性別、種族等人口學特征，合并用藥，肝腎功能等基線特征，有效性結果，藥物濃度。

1.4.2.2 死亡

所有死亡病例均應列出，包括治療結束后短期內死亡病例，或之后發生的與臨床試驗可能相關的死亡。根據各個臨床試驗和匯總臨床試驗中的死亡率情況，對死亡病例應該逐個審查和分析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況，分析死亡與用藥相關的不良事件相關因素的關系。如將死亡原因歸于合并癥應非常慎重。

1.4.2.3 嚴重不良事件

列出所有嚴重不良事件及發生率并分析與相關因素的關系，尤其是長期用藥情況。

1.4.2.4重要不良事件

導致停藥的不良事件首先假定與藥物治療有關，然后對停藥原因進行分析，應該進行不同研究組間停藥率的比較。分析重要不良事件與相關因素的關系。

1.4.2.5 不良事件分析按器官系統分類

嚴重不良事件、重要不良事件的因果關系和危險因素評價，通常非常復雜。按有關的事件進行分組，對于理解安全性全貌有較為重要的價值；按器官系統總結和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關性，不良事件按器官系統總結并冠以器官系統名稱，按不良事件發生率的降序排列。

如果不良事件以綜合征的形式出現，應另欄總結。

1.4.2.6 不良事件分析

分析不良事件與藥物的相關性。受試藥和對照藥的所有不良事件均應進行分析，比較受試組和對照組不良事件的發生率，最好結合事件的嚴重程度及因果判斷分類進行。必要時，還應分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征及人口學特征的相關性。

描述不良事件應采用標準化術語。

合并安全性分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一種分析方法，在人群、試驗設計、劑量、用藥周期、不良事件檢查方法相同情況下采用。

可以采用合并安全性分析的臨床試驗包括：

? 對照研究。合并是大多數常見不良事件信息的最佳來源，并且能區別藥物相關的不良事件與自發事件。

? 所有研究。合并有利于罕見不良事件的評價。

? 特定的用藥途徑、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究。

? 通過自愿問卷調查或直接提問得出不良事件的臨床試驗。

? 地區相同的臨床試驗。

上述情況中前兩種情況最為常用。

在一些情況下，使用合并安全性分析并不能提供有價值的信息，如不良事件發生率在不同臨床試驗間差別很大，或一些情況非常難以解釋，合并有可能掩蓋真實的差異。不適宜采用合并安全性分析者，可以采用個別研究分析方法(individual study report)。

1.4.3 實驗室檢查指標評價

簡述臨床試驗中實驗室檢查參數的主要變化，包括血細胞檢查、血液生化、尿液分析和其他適宜的數據，重點從下述三個層面進行描述：

? 出現實驗室指標異常數值的受試者人數；

? 重要的（包括導致停藥）實驗室指標異常；

? 實驗室指標數值的集中趨勢（如組均值或中位值）。

上述情況中對前兩者的評價可能更有臨床意義。

評價實驗室指標時，應注意各實驗室檢查值的一致性，并對合并情況進行說明。

分析實驗室指標變化的意義和可能與研究藥物的關系，如分析與用藥劑量、藥物濃度的關系，繼續用藥是否轉為正常以及是否需要合并用藥；分析實驗室指標異常與上述不良事件相關因素的關系。

1.4.4與安全性相關的癥狀體征和其他發現

提供與安全性相關的癥狀、體征、心電圖、影像檢查結果等的總結，其分析方法同實驗室指標分析方法。

1.4.5特殊人群的安全性

1.4.5.1 內在因素

總結內在因素與個體化治療或病人管理有關的安全性數據。用兒童作為受試人群時，應分析兒童用藥的安全性。

1.4.5.2 外在因素

總結外在因素與個體化治療或病人管理有關的安全性數據。

1.4.5.3 藥物相互作用

藥物與藥物，或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學部分總結。但是與安全性相關部分應在此總結。

1.4.5.4 孕婦及哺乳期婦女

總結所有的孕婦和哺乳期婦女用藥的安全性信息。

1.4.5.5 藥物過量

總結并討論與藥物過量相關的信息，包括癥狀/體征、實驗室發現、治療措施、解毒劑等。如有可能，應提供解毒劑和透析的療效信息。

1.4.5.6 藥物濫用

總結動物和人體發生依賴可能性的信息。提供易感人群相關信息。

1.4.5.7 停藥與反跳

總結與停藥和反跳作用相關的臨床試驗結果，如病情加重等，應分析是否與停藥有關。提供用于評價療效減退或反跳作用的試驗數據與分析結果。

1.4.5.8 對操作控制能力的影響或對認知能力的損害

1.4.6 上市后數據

如果藥物已經上市，申請人應提供上市后臨床數據的總結。

2、臨床試驗文獻總結

本部分為依據文獻資料（國外、國內）撰寫，其格式與內容要求同“臨床試驗總結”部分。

(二)臨床試驗總體評價

撰寫時應注重以下幾方面的內容：

? 描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗進展情況；

? 評價臨床設計與實施的質量，包括臨床試驗管理規范的執行情況；

? 簡述臨床陽性發現；

? 依據相關的臨床試驗結論，提供獲益與風險評估；

? 提供與有效性或安全性有關的問題，并說明這些問題是如何評價和解決的；

? 探索尚未解決的問題，說明其不影響審評的理由，并提供解決這些問題的計劃；

? 解釋一些重要的或不常見的處方信息。

1、立題分析

目的是提供支持立題假設的依據。

重點分析與討論下述問題，并提供對研究藥物立題的結論性評價。

（1）研究藥物藥學分類確證；

（2）研究藥物擬治療、預防或診斷的目標適應癥；

（3）研究藥物的科學背景；

（4）簡述臨床試驗項目（包括進行中或將要進行的臨床試驗，以及提交申請的基礎）及計劃使用的國外臨床試驗數據；

（5）對研究設計和實施過程進行分析時，注意與現行理論及試驗研究進展是否一致。如不一致，應做出相應分析。說明是否考慮到法規的要求和注冊部門的建議。

2、生物藥劑學總體評價

目的是為劑型確定提供依據。由于劑型設計與有效性和安全性直接相關，因此，應分析擬上市劑型與生物利用度相關的重要問題，如劑型、劑量、擬上市劑型與臨床試驗用劑型的異同、食物對用藥的影響等，并提供相應的結論。

3、臨床藥理學總體評價

通過對研究藥物的藥代動力學、藥效學和體外試驗相關數據的分析與評價，為臨床試驗提供依據。在分析過程中應考慮所有相關的數據，說明其對結論的支持程度。

4、有效性總體評價

提供研究藥物目標適應癥人群的臨床有效性數據分析，說明這些數據對目標適應癥和處方信息的支持程度。

有效性評價應該綜合考慮下述因素：

（1）受試人群特征。包括人口學特征、疾病分級、其他潛在的重要變異、從研究中排除的重要的人群，以及兒童人群或老年人的入選情況。討論受試人群和上市后擬用人群的區別。

（2）試驗設計。包括病人入選情況，給藥時間及觀察周期，對照組與終點的選擇，在使用不常用的臨床試驗終點時，應慎重。在使用替代研究終點時，應有證據表明所應用的替代終點是適當的。

（3）采用等效性或非劣效性檢驗來證明有效性的試驗，應提供檢驗界值設置合理的證據。

（4）統計分析方法和任何對結果產生影響而需要解釋的問題。

（5）試驗結果與文獻有明顯的差異時，應分析和說明產生差異的原因。

（6）在所有受試者人群和不同亞群，每個適應癥的療效與劑量、用藥方法的關系。

（7）來自其他地區臨床數據的支持程度；

（8）長期用藥的藥物，應考慮長期療效和耐藥產生的情況；

（9）療效與血藥濃度相關的證據；

（10）試驗結果的臨床意義；

（11）如果采用替代終點，說明臨床獲益程度；

（12）如果特殊人群的有效性所依據的臨床試驗依據不充分，其有效性應該根據總人群的效果外推來判斷。

5．安全性總體評價

重要的安全性分析應考慮：

（1）與研究藥物的藥理學分類相關的不良反應；

（2）特殊的不良反應（如QT間期延長）；

（3）與動物毒理和產品質量相關的不良反應信息；

（4）試驗組與對照組的受試人群特征和藥物的暴露程度。由于安全性數據的局限性，以其預測產品上市后的安全性，應做出適當的評價；

（5）常見的不良反應，僅對高發不良反應進行簡要討論。嚴重不良反應、重要不良反應和具有重要臨床意義的實驗室指標異常，應對其發生的絕對人數和發生率進行分析與評價；

（6）試驗結果與文獻有明顯的差異時，應做出相應的解釋；

（7）分析受試者亞群中（人口學因素、體重、合并癥、合并用藥、遺傳基因多態性等）任何不良事件發生率的差異；

（8）不良反應與用藥劑量、用藥間隔、用藥周期及給藥方法的關系；

（9）長期用藥的安全性；

（10）預防、減輕或處理不良反應的方法；

（11）過量反應、反跳現象、藥物依賴性、濫用情況；

（12）上市后世界范圍內臨床應用的情況；任何已經證實的新的，或不同的安全性問題；管理部門對安全性問題的反應；

（13）其他地區的試驗數據對本試驗的支持程度。

6、獲益與風險評估

將前述的生物藥劑學、臨床藥理學、有效性和安全性結論綜合，進行研究藥物總體的獲益與風險評估。在分析時關注如下問題：

（1）每個目標適應癥的有效性。

（2）明顯的安全性問題以及所能采取的防范措施。

（3）量效關系，劑量與毒性的關系，適宜的劑量范圍，以及用藥方法。

（4）不同人群（年齡、性別、種族、器官功能狀態、疾病的嚴重程度，遺傳多態性）的安全有效性。

（5）不同年齡組兒童的安全性數據。

（6）任何已知和潛在的食物-藥物、藥物-藥物相互作用的危險因素，并提供研究藥物的推薦用法。

（7）對操作控制能力的影響。

三、名詞解釋

1、種族因素（Ethnic Factors）：是指與種族或按相同的特征和生活習慣群聚的大量人群相關的因素。

2、內在因素（Intrinsic Factors）：是有助于限定和確證某一亞群的因素，它可能對臨床數據能否從一個地區外推到另一地區產生影響。內在因素包括：遺傳多態性、年齡、性別、身高、體重、瘦體重（又名去脂體重）、器官功能不全。

3、外在因素（Extrinsic Factors）：是指與居住的環境、文化和行為特征有關的因素。包括地區的社會和文化特點（如醫療現狀）、飲食、吸煙、嗜酒、污染情況、光照情況、社會經濟狀況、用藥的依從性，更為重要的是不同地區進行臨床試驗的可信度以及臨床試驗設計和實施的實際情況。

4、嚴重不良事件（Serious Adverse Event）:指在任何劑量時發生的非預期的以下臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的住院治療時間；導致持續的或顯著的功能喪失，或導致先天性畸形或出生缺陷。

5、重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除嚴重不良事件外，任何導致采用針對性醫療措施（如停藥、降低劑量和加用其他重要治療）的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常。

四、參考文獻

1、The Common Technical Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy

本內容來源于政府官方網站，如需引用，請以正式文件為準。

第四篇：化學藥物綜述資料的撰寫格式和內容的技術指導原則——藥學研究資料綜述

化學藥物綜述資料的撰寫格式和內容的技術指導原則

——藥學研究資料綜述

一、概述

藥學研究是藥物研發的重要組成部分，是藥物進行安全性、有效性研究的基礎。藥學研究工作包括原料藥的制備工藝研究、結構確證研究，制劑的劑型、處方和制備工藝研究、質量研究和質量標準的制訂、穩定性研究，以及直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇研究等

幾個部分。《藥學研究資料綜述》為《藥品注冊管理辦法》附件二中申報資料項目7，它是藥品注冊申請人對申報品種的整個藥學研究工作的總結、分析和自我評價。

本指導原則旨在指導、規范《藥學研究綜述資料》的撰寫，以提高申報資料的質量和注冊效率。本指導原則的基本內容共分二個部分：原料藥藥學研究資料綜述的格式和內容、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容。

本指導原則適用于化學藥品的注冊申報。對不同注冊分類的藥品，以及在不同的注冊階段，注冊申請人可根據具體情況在本指導原則的基礎上有所側重和取舍。

二、原料藥藥學研究資料綜述的格式和內容

介紹所研制原料藥的化學名稱、結構式、分子式、分子量、非專利藥名或通用名、相關制劑及規格、給藥途徑和擬用于臨床試驗的適應癥。

（一）制備工藝研究、簡述原料藥的制備工藝（包括化學方程式表示的合成路線、起始原料、關鍵的工藝步驟、三廢處理等）、工藝過程的控制方法和中間體的質量控制標準。、簡述制備工藝驗證的過程和結果（包括使用的設備、工藝條件和工藝參數等），并對工藝進行自我評價（包括起始原料，反應條件，終產品純化、工藝穩定性、以及工業化生產的情況等）。、簡述在研發過程中（特別是臨床試驗期間）主要工藝步驟的改變情況和結果，并對改變前后產品的質量進行評價，同時說明進行非臨床研究、臨床試驗，以及生產樣

品的質量變化情況。、簡述工藝過程中所使用的有機溶劑，提示殘留溶劑研究的內容。5、簡述工藝過程中可能帶入到終產品中的雜質，提示有關物質研究的內容。6、通過對原料藥制備工藝的研究，總結工藝的特點、關鍵點（關鍵中間體的質量或關鍵的工藝參數等）和需注意的問題。

（二）結構確證研究、簡述用于結構確證研究樣品的精制方 法、純度及其測定方法。、簡述原料藥的結構和構型特點（包括骨架結構、構型、晶型、結晶溶劑/結晶水等），選擇的分析測試方法及解析結果，并進行綜合分析（如闡述特征結構的數據），推斷或驗證測試樣品的結構。、通過對化合物結構的研究，總結化合物的結構特點、理化常數和需注意的問題（如轉晶、消旋化、失水等）。

（三）質量研究和質量標準的制訂、簡述質量研究的內容及其確定的依據（如，可根據原料藥質量研究的一般性要求，結合產品的結構特點、制備工藝、給藥途徑及穩定性研究結果等進行分析）。、簡述采用的分析方法和依據，以及方法驗證的內容和結果。、簡述質量標準起草與修訂的過程，以及各項目設置、方法及限度確定的依據。列表簡述非臨床研究、臨床試驗用樣品，以及工業化生產產品關鍵項目的實測結果，并闡述其質量差異。提示質量標準在執行過程中需注意的問題。、列表敘述質量標準的項目、測定方法和限度。、簡述對照品（標準品）的溯源，制備、標化方法及適用范圍。

（四）穩定性研究、簡述穩定性研究的設計和考察結果，包括樣品的批次、規模、包裝、放置條件、考察時間點、考察項目、采用的測試方法和測定結果等。申報生產時還應包括中試以上規模樣品的穩定性研究結果。、通過對穩定性研究結果的分析，全面評價產品的穩定性。擬定貯藏條件、包裝

材料或容器、有效期，以及后續的穩定性研究的思路和方案。提示樣品在貯藏過程中需注意的問題。

（五）直接接觸藥品的包裝材料或容器、簡述包裝材料或容器的選擇、來源和執行的質量標準。

2、簡述包裝材料或容器與藥物的相容 性試驗結果，結合穩定性研究結果評價包裝材料或容器選擇的合理性。

（六）綜合分析與評價

圍繞質量可控這一核心，對原料藥的藥學研究過程和結果進行全面的分析和評價。著重闡述各項藥學研究之間的關聯性，以及與非臨床研究和/ 或臨床試驗用樣品質量的關聯性說明所采用的工藝過程和質量標準是否能有效地控制產品的質量。申報生產時還要簡述臨床試驗批件中要求說明或研究的相關問題及結果。

（七）參考資料

按正文中引用的順序列出相關的參考資料目錄。

三、制劑藥學研究資料綜述的格式和內容

簡述制劑的通用名稱、劑型、規格、給藥途徑和擬用于臨床試驗的適應癥。列出制劑完整的處方。

（一）劑型、處方和制備工藝研究、根據原料藥的理化性質（如溶解性、解離常數和穩定性等）、生物學性質（如藥效學、生物利用度和藥代動力學特點等），結合臨床擬用的適應癥，簡述劑型和規格選擇的合理性。、簡述處方篩選的依據、方法，內容和結果。

3、簡述制備工藝的依據、工藝過程，工藝驗證的內容和結果（包括使用的設備、工藝條件和工藝參數、工業化生產的情況等），并對工藝進行自我評價（如工藝穩定性，工業化生產的難易，是否能達到制劑的質量指標等）。、簡述原輔料的來源和執行的質量標準。5、從處方前研究工作、處方的篩選與優化，以及制備工藝研究等方面對劑型、處方和制備工藝進行綜合評價（如處方組成、主藥性

質，工藝條件等對制劑穩定性和質量指標的影響等）。

（二）質量研究和質量標準的制訂、簡述質量研究的內容及其確定依據（如，可根據原料藥的質量控制指標、劑型的一般性要求，結合產品的特點、制備工藝、給藥途徑及穩定性研究結果等方面進行分析）。、簡述采用的分析方法和依據，以及方法驗證的內容和結果。、簡述質量標準起草和修訂的過程，以及各項目設置、方法及限度確定的依據。列表簡述非臨床研究和臨床試驗用樣品，以及工業化生產產品關鍵項目的實測結果，并闡述其質量差異。提示質量標準在執行過程中需注意的問題。、列表敘述質量標準的項目、測定方法和限度。

（三）穩定性研究、簡述穩定性研究方法的設計和考察結果，包括樣品的批次、規模、包裝、放置條件、考察時間點、考察項目、采用的測試方法和測定結果等。申報生產時還應包括中試以上規模樣品的穩定性研究結果。、通過對穩定性研究結果的分析，全面評價產品的穩定性。擬定貯藏條件、包裝材料或容器、有效期，以及后續的穩定性研究的思路和方案。提示樣品在貯藏過程中需注意的問題。

（四）直接接觸藥品的包裝材料或容器、簡述包裝材料或容器的選擇、來源和執行的質量標準。

2、簡述包裝材料或容器與藥物的相容 性試驗結果，結合穩定性研究結果評價包裝材料或容器選擇的合理性。

（五）綜合分析與評價

圍繞質量可控這一核心，對制劑的藥學研究過程和結果進行全面的分析和評價。著重闡述劑型選擇的合理性、各項藥學研究之間的關聯性，以及與非臨床研究和/ 或臨床試驗用樣品質量的關聯性；說明所采用的工藝過程和質量標準是否能有效地控制產品的質量。申報生產時還要簡述臨床試驗批件中要求說明或研究的相關問題及結果。

（六）參考資料

按正文中引用的順序列出相關的參考資料目錄。

四、參考文獻、ICH ：Organization of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.、ICH ：The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use ：Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3 ：Quality.、FDA：Guidance for industry ：Guideline for the format and content of the chemistry, manufacturing, and controls section of an application.、FDA：Guidance for industry ：Format and content for the CMC section of an annual report.五、著者

《化學藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則》課題研究組。

第五篇：抗腫瘤藥物上市申請臨床數據收集技術指導原則

附件9：

抗腫瘤藥物上市申請臨床數據收集技術指導原則

一、概述

本指導原則是對申請人向國家食品藥品監督管理局（以下簡稱SFDA）遞交化學藥物生物制品注冊申請為目的的抗腫瘤藥物臨床試驗數據收集提供建議。所、收集的數據應充分滿足藥物安全性及有效性評價的需要，并且不需要包含該目的以外的其他數據。

由于臨床試驗的復雜性以及在不同情況下臨床數據的差異，所以，一個指導原則很難針對每一個試驗的數據收集作出具體的規定。本文提供了數據收集和資料提交的一般性原則。建議申請人從這些原則出發，建立明確的數據收集計劃。對數據收集的詳細說明是為了避免收集非必要的信息，從而使這些資源直接服務于重要的試驗終點，并確保收集和報告的數據能充分支持該研究。

二、背景

在確定需遞交什么樣的數據時，應考慮到藥物的整體研究計劃及該研究在提供安全性和有效性數據方面所發揮的作用。遞交的數據可以是多種多樣的，但取決于諸多因素，如：

? 注冊申請的類型（新上市申請相對于已有明確不良反應的某種藥物的有效性的補充申請，在資料要求方面會有所不同）

? ? 所申請的藥物新用途與該藥物已獲批準的用途是否相似 研究人群（接受手術后輔助治療的患者、接受一線治療的患者、還是難治性疾病的患者）

? 從其他途徑獲得的有關藥物安全性信息的補充數據，例如來自其他一組相似患者的試驗數據

三、數據收集建議

（一）人口統計學數據

人口統計學數據應包括入組研究樣本的出生日期、種族以及性別。應分配不同的編號給每個入組研究的患者，并應記錄隨機化的日期。

（二）病史

對于每個新的研究人群，應在指定數量的患者中收集可能會影響主要器官功能的疾病(如腎衰、肝功能不全、心臟疾病)的基線信息。這些數據能夠幫助確定患者的部分不良反應是否是由某些疾病所導致的。對于某些藥物，還需額外收集影響特定器官系統的病史數據，并在方案中予以描述。

（三）腫瘤的診斷及分期

對每一個臨床研究而言，患者的腫瘤診斷和分期的確證數據非常重要。其他細節可能因具體方案的研究目的和計劃分析內容的不同而有所差異。應收集主要療效指標的重要預后數據。研究方案應規定所收集的基線資料，這些基線資料應足以反映研究人群的臨床特征，以評價隨機化是否成功保證了重要預后參數組間平衡，并為可能要進行的校正分析提供參考依據。

（四）腫瘤治療史

既往治療史的數據可以預測治療效果，因此收集這些數據非常重要。對于轉移性疾病，了解既往進行過何種化學治療是很有益的，但是一般沒有必要收集諸如給藥劑量、治療緩解等更詳細的資料。應記錄下所有試驗中全部患者的腫瘤治療史，并形成正式的文件，從而為患者符合入組條件提供書面依據。例如，對于二線治療的適應癥，應記錄一線治療的細節。應詳細記錄涉及到安全性因素的腫瘤治療史數據（如蒽環類抗生素的治療史對被懷疑具有心臟毒性的藥物是非常重要的）。當目標適應癥是難治性疾病時，方案中應明確規定難治性疾病的定義，并充分收集治療史，證明患者在入組研究時疾病處于難治的狀態。根據方案對難治性的定義，所收集的數據應包括藥品名稱、給藥劑量、治療開始及結束日期、藥物最佳療效、進展日期和/或停藥原因。

（五）實驗室檢查

方案中應詳細描述對藥物進行全面評估所需要的實驗室檢查。所有的新申請應對該研究所有患者中的一個亞組進行全面的實驗室評估。對于這個強化監控的亞組患者，要同時收集所有的計劃中和計劃外的實驗室數據。這種完整的實驗室數據的收集可以只在研發項目的一個臨床試驗中進行，或是在一項大型試驗中，僅對其中一個亞組的患者進行。

1.基線的檢查

新藥上市的首次申請應包含特定數目患者的一整套常規基線實驗室檢查的詳細數據。這些基線數據對于解釋以后的異常值是非常重要的。這些基線研究應包括電解質、肌酐、血紅蛋白、粒細胞計數、血小板計數、肝酶、堿性磷酸酶、膽紅素以及尿分析。方案中還應列出針對待評價藥物而特別設計的基線實驗室檢查和其他檢查[例如心電圖（EKG）]。

2.隨訪期間的檢查

同樣，對每個藥物申請中規定數目的患者進行常規的隨訪期檢查，這種檢查應包括：血紅蛋白、粒細胞計數、血小板計數、肌酐、肝酶、堿性磷酸酶以及膽紅素。如果申請藥物在以往的申請或其他研究中已經進行了充分的毒性研究，則在方案中可以只列出申請人認為屬于用藥安全管理的實驗室檢查數據。此外，在方案設計期間，考慮到藥物的已知或可疑毒性，以及待研究的特定人群，申請人應考慮隨訪期間的其他實驗檢查。

3.與嚴重毒性相關的檢查

應按最新版的美國國立癌癥研究所的通用毒性判定標準(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC)規定，收集與4－5級血液學毒性和3－5級非血液學毒性相關的所有計劃中和計劃外的實驗室檢查異常數據，并將收集到的信息錄入數據庫，用于所有的注冊需要。還應記錄這些異常是否已恢復以及恢復的日期。

4.其他

如果設定了其他的檢查內容，如腫瘤標志物，應進行相關數據收集。

（六）體檢

除在基線時記錄下體重和體力狀況外，大多數試驗前體檢中的明顯異常情況應在試驗前的病史中反映出來，所以并不需要常規收集這些數據。與不良反應有關的體檢異常應與毒性數據一并記錄。

（七）有效性數據及腫瘤測量

方案應明確規定為全面評估有效性而進行的基線與隨訪數據的收集計劃。除了研究者對療效的評估外，所有收集到的有關療效評估的原始數據都應在病例報告表（CRF）中記錄。（通常，不需要遞交實際的腫瘤影像學資料，這些資料應一直保留在申請人處以備SFDA稽查）這些數據是進行有效性評估的基礎。當腫瘤緩解或進展是重要的注冊終點時，申請人應嚴格按要求遞交腫瘤測量數據。另一方面，當主要終點是生存期，并且申請人期望通過兩個試驗證明生存優勢時，腫瘤緩解數據就不一定是療效評價的關鍵因素，同時，腫瘤測量及緩解評估也就不那么重要。當評估緩解和進展時，這些終點的標準應在方案中詳細說明，并按照方案中規定的時間間隔認真收集數據。對于腫瘤測量數據，以下為重要的考慮因素：

? 進展。

? CRF應記錄基線觀察期或至少在治療前確定的目標病灶。方案與相應CRF應說明哪些腫瘤評估將用于評價緩解及回顧性確定的病灶通常認為是不可靠的。

? 應為每個腫瘤病灶分配一個供識別的獨立字母或者號碼。這樣才能明確區分身體同一解剖部位的多個腫瘤，并且使腫瘤在基線時的測定數據與在隨訪期中的測定數據相匹配。

? 應該有一套能確保在隨訪期間嚴格按照時間順序收集完整數據的管理機制。CRF應確保所有的目標病灶在每次隨訪時得到評估。尤其是對觀察到緩解或進展的目標病灶，應確保其在下一個隨訪時間得到復查。為記錄腫瘤緩解，一種方式是在CRF中增加一份評價表，收集以下3個時間點的數據：基線檢查、首次證實腫瘤緩解的檢查以及確證這種緩解的檢查。

（八）抗腫瘤藥物給藥劑量

應收集每項重要研究中所有患者抗腫瘤藥物給藥劑量的詳細數據，并充分描述每個治療組的藥物劑量強度特征。此外，證明試驗用藥的推薦劑量是否可耐受，以及對照組的治療劑量是否足夠也是非常重要的。應記錄降低劑量及原因。這些數據可以收集在事先假定供選擇的降低劑量原因記錄表中，并留出“其他原因”空格，同時留出空白以備注釋用。

（九）毒性反應

應收集所有NCI-CTC規定的4－5級血液學毒性與3－5級非血液學毒性方面的數據。新治療方案的上市申請，還需從一項或更多項研究中，或這些研究的亞組患者中收集足夠的1－2級非血液毒性與1－3級血液毒性的病例數據。在大樣本的研究中，可能從研究的一部分樣本中收集到詳細數據（如實驗室與1－2級毒性數據）就足夠了。如果一項研究有足夠的患者參與試驗并且包括了相關人口學特征的人群，該研究可能只需要從主要試驗中的一項試驗或一項大型試驗中的一個亞組患者樣本中收集完整數據。對于一個已上市的藥品，如果是在相似人群中新增適應癥的補充申請，那么，額外收集1－2級非血液學毒性和1－3級血液學毒性的數據并不重要，甚至可能無需收集。應收集所有與藥物使用有關的嚴重不良事件、導致停藥或降低劑量的不良事件數據。

除非在先前的申請中已對此方案的毒性進行了詳細的描述，否則應記錄毒性反應的持續時間。根據以往研究對毒性的評價程度，可能僅需要收集指定毒性反應的持續時間和/或大型研究中某一亞組患者的毒性反應持續時間。

除非在先前的申請中已經對這種治療的毒性進行了全面的描述，否則對已記錄的毒性應一直隨訪到毒性反應消失。隨訪應記錄是否已對毒性進行了再評價和/或毒性已經消失。同樣，除非在先前的申請中已經對治療的毒性進行了全面的描述，否則，記錄所采取的主要措施并加以分類（如，治療延遲、減量、住院）。在某些情況下（如，對于那些預計只能表現出很小臨床獲益的藥物），某些已知毒性反應發生率的量化對于進行風險/利益評估可能是重要的。在這種情況下，應當預先建立對指定毒性反應數據收集計劃，包括1－2級毒性反應的數據。在方案中應明確界定這些毒性，并分別記錄在CRF中。

（十）伴隨用藥

為提高伴隨用藥的數據質量，在設計方案時應針對特定的伴隨用藥提出特定的問題而沒有必要記錄下每個使用的藥品。比如，對于患者經常使用的抗組胺藥、催眠藥以及鎮痛藥，僅當這些常用藥品可能影響試驗藥物的毒性反應或存在藥物相互作用時才予以記錄。只收集特定種類的藥品信息并記錄是否使用了特定種類的藥品（忽略每種藥品的名字和劑量）可能就足夠了。應收集可能會對有效性評價結果產生影響的特定藥品的數據（如，在腦瘤治療申請中使用地塞米松，或當減輕疼痛是一個重要終點時使用了鎮靜劑）。如果出于特殊的安全性或有效性考慮，一些特定的伴隨用藥信息對于某一試驗方案具有非常重要的意義時，則應在方案中對這種特定的藥品（或藥品種類）加以界定。而且，應對CRF進行相應設計來收集這些特定藥品或藥品種類的相關數據，這將會有助于計劃中的預設分析。

（十一）進一步的抗腫瘤治療

當以生存期作為研究的主要終點指標時，還應該記錄研究治療后所給予的抗腫瘤治療。尤其是當在一項隨機研究中，存在研究結束后的后續交叉治療時，后續治療的記錄就更為重要。

總之，數據收集應取決于藥物開發的階段、探索的適應癥以及臨床試驗的設計。參考這些因素可以減少不必要的數據收集，使申請人在臨床試驗中入組更多患者，并提高所收集數據的質量。鑒于抗腫瘤藥物研發過程的復雜性，申請人應對藥物開發計劃做出評估，參考本指導原則進行數據收集。