第一篇：gcp培訓講稿

第一講

臨床研究：概述 Dr.Robert Rubin

大家好，我是Robert Rubin，很高興主持網上GCP教育課程。

首先，我們為什么這樣做？這是一個機遇與挑戰并存的問題。談到臨床研究中的機遇，我想公平的講在醫學的歷史長河中我們面對的是前所未有的機遇。另一方面，我們也面臨挑戰，即，在世界范圍內尚缺乏可以將基礎科學研究成果轉化為臨床應用的有能力的臨床研究者。我們希望找到解決的方法，使我們可以利用機遇，迎接挑戰。加強對臨床醫生的再教育使他們能夠成為臨床研究者，就是這次網上教育課程的目的所在。

這個課程的目標有三：首先，是給臨床研究者提供他們所需要的工具。第二，是建立研究者間的網絡使他們能夠相互聯系，并與制藥界和學術界聯系起來。最后，我們希望該課程不僅為臨床研究者，也為正在接受培訓的醫生和醫學生的醫學教育作出貢獻。

我想告訴大家，你們通過互聯網看到的這個課程，曾經被面授過。在過去兩三年中，我們的授課教師曾在拉丁美洲舉行講座，在阿根廷、巴西、智利、哥斯達黎加、墨西哥和委內瑞拉，與臨床研究者相互交流，講授有關材料，并從他們那里得到反饋，進而對教材進行修改。我想再次指出，我們是站在前人的肩膀上，我們的這一課程尤為如此。

現在小結一下這一講的內容，我們遇到了前所未有的機遇去進行重要的臨床研究，但是還需要專門的培訓以便利用這些機遇。我們希望這個教程能夠為建立必須的資源和組織結構邁出第一步，從而為促進醫療的進步做出貢獻。

臨床研究是一門相對年輕的學科。在20世紀50年代以前，臨床的進展主要是根據經驗性的觀察而非實驗研究的結果。在1948年，這個領域發生了一個里程碑式的事件。英國醫學研究理事會發表了第一個隨機臨床試驗，確立了鏈霉素治療結核病的療效。此后不久，在1951年，賓西法尼亞大學的Robert Austrian教授發表了一個類似的試驗，確立了青霉素在治療肺炎球菌肺炎中的療效。

自那時以后，臨床研究的進展并不均衡。積極的方面是在研究設計和統計方法方面有了長足的進步。但同時能夠進行這類研究的研究者人數有所減少。部分的原因是科學家們已有能力在體外培養人類細胞，并能在分子水平評價藥物，因此，研究的著眼點從以病人為基點的研究轉向了試管研究。

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95-1 在過去幾年中，我們已經認識到這兩種取向是能夠共同發展的。我們可以對采用了新技術的臨床研究的數據做大規模的綜合。循證醫學的興起和發展只能依靠有良好設計的以病人為基點的臨床研究、以及在新的法規要求下接受過培訓的有經驗的臨床研究者。

現在，讓我們看看生物醫學研究。它意味著什么？它包含什么？這類研究主要關心人類疾病的診斷、特點、發病機制、預防和治療，以及正常的生長發育及穩態。在生物醫學研究中，基石是基礎研究，輔之以流行病學和觀察性的研究。兩者結合可以產生假設，而這些假設將被引入臨床研究。

我們可將基礎研究的類型大致分為兩類：基于人體或動物的組織在細胞或亞細胞水平進行的體外研究；還有與人類的生長、發育、穩態和疾病相關聯的動物模型。最近一些年來這些動物模型有了高度發展，包括改變遺傳構型，轉基因小鼠，不同類型的免疫抑制動物等。現在需要的是基礎研究科學家和醫生間的交流對話，反復交流信息。

關于流行病學研究的類型，有觀察性研究，其研究者不進行治療干預，還有描述性研究，隊列研究，病例對照研究及現場調查。有研究人類疾病新的診斷方法的試驗。有在人類受試者進行全新治療方法的試驗。上述治療干預可以用在以下兩種情況之一：

? 治療已有疾病或預防處于發病危險的患者發病。

? 疾病處理，單獨或聯合使用新的診斷和治療方法的試驗。

? 疾病處理的一個亞類是臨床試驗：從1期到4期，我們以后還要詳細討論，這是藥品從開發到上市的過程。

對患者依從性的研究尤其重要，包括給予常規治療時患者的依從性以及如何提高依從性另一個新興學科是藥品安全性監控。這個新學科強調即使藥品已被批準上市，我們還要更多的了解其療效和副作用，以及如何最好地利用這些信息。

一個令人振奮的新興領域是生活質量評價。對疾病的治療現已發展到我們不能僅滿足于延長了壽命或避免了主要疾病事件的發生，而且要看在壽命得以延長的情況下患者的感受及行為如何。

一句老話在此特別適用：“醫生，我是真的可以活的更長嗎？或僅僅是看起來活的長了？”我們需要確定我們使生活質量得到了改善而不僅僅是延長了生存的時間。現在，Good Pratice in Clinical Research

95-2 已是我們考察治療對工作效率和社會資源使用所帶來的影響的時候了。應再次強調，重要的不僅僅是延長壽命，而更應使生命富有價值。

我們現在越來越多地尋找新的預示指標，一方面可以將患者分層，從而可以評價新的治療方法，另一方面這些指標做為替代終點，使我們不必一直隨訪病人至疾病終末。新的技術在不斷的開發，這將使我們能在疾病進程中評價病人對治療的反應，最終評價醫療保健的作用。

做為一名臨床研究者，我曾被問到一個問題，附代說一下，在過去35年的生涯中我一直是一個臨床研究者，問題是為什么一個臨床醫生要承擔臨床研究的工作。我想我有三個很好的理由，也許你們還可以加上你自己的理由。

第一，改善醫療保健，無論是對于個人還是群體。如果一個臨床試驗設計良好，在研究中提供給受試者的醫療服務的質量會比常規醫療服務高；第二，推進醫學知識的積累，我相信我們所有人都有責任為此添磚加瓦，我們的先人為醫學的奠定做出了巨大貢獻，現在應輪到我們去探索新知，澤福后人。最后，增加醫生個人的知識和專業技能也很重要，我們每一個人都在臨床研究中學習、提高，這一點極為重要。

當我接觸到一項臨床研究的計劃時，我會先列出一系列問題給自己去回答，如果答案是肯定的，那么我知道這項試驗成功所帶來的貢獻將會遠遠超過進入人體研究的某些未知風險。我的問題包括：

? 試驗所依據的假設合理嗎？ ? 以往的體外研究結果支持該假設嗎？ ? 人體的藥動學和藥效學間的關系已確立了嗎？

這可以被解釋為：

o 我們知道正確的給藥劑量和正確的用藥間隔嗎？

o 對試驗涉及的疾病，已知的治療、即標準的治療是什么？治療效果如何？ o 試驗設計是否合理，能否確定療效，？ o 試驗入選標準的規定是否明確？

可以說臨床研究中成功的秘密在于在入選患者前你如何對入選對象進行甄別？在Good Pratice in Clinical Research

95-3 給予治療干預后你如何進行的測量？是否有合適的主要終點和次要終點？樣本量是否充分？是否有統計分析的計劃？是否成立了數據安全監測委員會，從而可以在不導致研究偏倚的條件下盡快地知道試驗是否可以繼續進行？

以上簡短的概述中，我們講了幾個方面的內容，小結如下，我想說的是，我們已重新認識到臨床研究在將科學進步轉變為醫療進步上的重要性。臨床研究的范圍已經得到了很大的擴展，從方法學的試驗到療效的試驗，從生活質量的研究到疾病調控的研究。相關的指導原則對臨床研究中的倫理和責任做出了明確的規定，我們希望在此后的課程中與你們一道復習這方面的內容。

非常感謝大家！

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95-4 第二講

相關國際法規的發展歷程 Dr.Guillermo Rodriguez 大家好！我是Guillermo Rodriguez博士，我要向大家介紹的內容是臨床研究相關的法規的發展歷程。

在20世紀人類的壽命較前增加了1倍。這項成就在很大程度上是由于在治療人類疾病過程中新藥的使用，疫苗、治療心血管疾病和癌癥等新的治療藥物。

在20 世紀初，我們治療人類疾病中所采用的藥物是來自植物、動物、礦物的天然藥物，根據經驗選擇。在上市前并沒有驗證這些藥物的安全性或療效。在美國，藥品在一個個城市的藥品展示會上銷售。有幾種藥物盡管沒有經過科學的開發過程，卻經歷了時間的考驗，至今仍在用于治療人類疾病，如嗎啡、洋地黃和奎寧。我們仍在使用它們，既有效又安全。

直到1906年，人類在藥物管理方面邁出了第一步。它與一次很特別的事件有關。在1906年，Upton Sinclair出版了一本名為“叢林”的書。這本書與藥物沒有什么關系，它揭露了芝加哥加工肉類時惡劣的衛生環境。當這本書面市時，公眾到美國國會群起抗議示威。由此導致國會通過“完全食品與藥物法”并成立食品與藥品管理局(FDA)。FDA的建立是為了管理用于人體的產品的使用，該項法案規定了每個新產品都要有正確的標簽方可在人類應用。但這項法律涉及面并不廣泛，未要求檢測新產品的安全性和療效。

直到1938年一個悲劇性的事件發生以前，這項法律是唯一的規定。當時，由于使用了一種名為抗鏈奇藥（strep elixir）的產品，美國有數百名兒童死亡。這個藥物是一種治療鏈球菌感染的復方制劑，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前沒有人知道乙烯乙二醇對人體有毒性作用，當這個悲劇發生時，公眾再次到國會抗議示威，后來通過了“食品、藥物和化妝品法”。該法案要求在被接受用于人用之前，每個新產品應做安全性和療效方面的檢測。

在此若干年后，在人類研究歷史上發生了最具悲劇性的一幕。即在第二次世界大戰期間納粹的人體實驗。數以千計的猶太人被迫參加不人道的試驗。在兒童身上進行了實驗性創傷和燒傷試驗，僅僅是為了觀察傷情的自然發展過程。在未得到受試者同意的情況下進行了長期饑餓的實驗，以觀察饑餓時的癥狀。這樣的實驗造成了不必要的疼痛、Good Pratice in Clinical Research

95-5 痛苦和死亡，對受試者沒有任何益處，且缺乏足夠的科學依據。

即便如此，對于某些情況，科學家們仍力圖為這些實驗辯護。他們強調這些研究有助于將來改善人類的生活質量。他們的一些實驗包括了減壓或誘導低溫研究。他們聲稱這些實驗有助于幫助在戰爭中遇到某些特殊情況的人們，如飛機內驟然減壓，或在海洋中暴露于冰冷的海水中。

戰后，1947年進行了紐倫堡審判。23名納粹醫生被帶上法庭。所有駭人聽聞的納粹進行的實驗暴露給公眾。有些實驗中的幸存者，如這張幻燈片中的婦女，在法庭上指證這些醫生。他們展示了一次導致氣性壞疽實驗給腿部留下的傷疤，而這個實驗僅是要觀察硫磺對這類感染的作用。在審判中一個引人興趣的現象是，這些納粹醫生并未對他們的所作所為表現出任何悔意。他們聲稱他們是以科學的名義進行實驗的。但在科學的名義下，很多人受到苦難折磨，很多人死亡。做為這次審判的結局，在1948年頒布了紐倫堡法典。這個文件的制定是為了防止這類暴行的再現。

紐倫堡法典有十項基本原則，對于人體研究非常重要，其中一些主要基本原則如下：

1.受試者的參加必須出于自愿；

2.在參加任何臨床試驗之前，必須知情同意。

3.必須有實驗研究提供有力的科學依據

4.不允許對受試者造成肉體或精神上的損害或傷害，既“do no harm” 5.在試驗進行中的任何時間受試者有權退出

這個具有歷史意義的法案是人體研究倫理方面的第一部規章。

幾年以后發生了一次新的悲劇性事件。在1950～1960年間，數千名兒童出生時患先天發育異常，稱為海豹肢癥。開始科學界認為我們正面對一種新的疾病，許多科學家努力工作，力圖發現病因。所有這些兒童被確定有共同之處，他們的母親在妊娠時服用了酞胺哌啶酮(反應停)。

反應停是一種可以預防嘔吐的藥物，根據當時的規定進行了研究。在300個人中進行了上市前的試驗，并未顯示有任何毒性作用。1954年世界衛生組織注冊了該藥。但是對于藥物是否有潛在的致畸危險并未做過任何驗證。在這次悲劇事件以后，公眾再次到國會抗議示威，而國會在1962年頒布了一項新法律，Kefarver-Harris修正案，對于人體使用的藥物的批準制訂了更嚴格的規定。

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95-6 你們可能覺得奇怪，為什么在美國沒有反應停導致的先天畸形的病例。原因很簡單，由于官僚主義的拖拉在美國該藥尚未完成審批過程，但是在歐洲已獲批準，主要是在德國，加拿大和拉丁美洲，而所有這些病例都是在上述地區發生的。

在下一節，我們將講述20世紀后半葉人體實驗的有關規定的發展。

相關國際法規的發展歷程（2）

在這一節中，我們將討論在20世紀后半葉制定的有關規定。其中最著名的當屬赫爾辛基宣言。這部文件是于1964年在芬蘭由世界醫學協會整理，確定了進行人體研究的基本原則和依據。這是國際規則中最著名的文件，且在這方面提出了一些新的概念。

首選，它規定了應由一個獨立的倫理委員會批準研究方案。這在當時是一個全新的概念。宣言還引入了研究者應對受試者的醫療照顧負責的觀念。參加者的知情同意應以書面形式報告，而非口頭同意。這份文件的內容幾經修訂。初次修訂是在1975年于東京，后在1983年于意大利、1989年于香港、1996年于南非多次修訂。最后一次修訂是2001年10月在愛丁堡進行的，這次修改，將一個基本原則性的文件變為一個更具針對性的法規性文件。

當我們手上有了赫爾辛基宣言的時候，我們曾認為在臨床研究方面我們已解決了每一件事情。但在20世紀60年代和70年代，由于在美國發生的三次大的科學研究的不當行為，改變了公眾和科學界的觀點。第一個案例是Willowbrook州立學校事件。患有智力發育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒以觀察疾病的進程和發現何種方法可以保護人們免患疾病。

第二個案例是猶太慢性病醫院事件。終末期的患者被接種活癌細胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播。最后的一個事件非常悲慘，Tuskegee實驗。在該實驗中，從1930～1970年間阿拉巴馬的一組黑人患了梅毒后多年未予以治療，以觀察梅毒的自然病程。

上述三個案例使公眾認識到僅有赫爾辛基宣言是不夠的。1977年，FDA頒布了“聯邦管理法典”，它們適用于在美國進行的所有臨床研究。本法規還提出了一個新的概念，即臨床試驗質量管理規范的概念，它不僅包括了研究的倫理方面的考慮，也提出了高質量數據的概念，以保證研究結果可靠。

1974年，美國國會任命了一個國家委員會，以審核臨床研究的基本原則和倫理問題，這個委員會運作了4年，提出了一份名為Belmont的報告。Belmont報告規定了臨床研究Good Pratice in Clinical Research

95-7 中的三條倫理學原則，即：自主性原則、受益性原則和公正性原則。

1993年基于科學界所有這些新的規定，世界衛生組織在日內瓦召開了一次會議，審核了由SEAMS委員會準備的一份文件，該文件總結了15項指導原則。包括：知情同意，選擇研究對象，資料的保密，意外傷害的補償，倫理委員會的工作程序，申辦者及所在國的義務。來自不同國家具有不同身份背景的150名代表審核了這份文件，這些代表包括衛生部長、科學家、醫生、倫理學家、哲學家、律師等，這次會議提出的建議被認為是發展中國家如何進行臨床研究所應遵循的最重要的指導原則。

在20世紀90年代初期，在全世界有許多法規，有FDA的聯邦法規，有歐盟的法規，日本也有本國的規定條例。后來人們決定應盡量將這些法規統一起來，形成一個文件。1996年在日本召開的ICH會議制訂出了這樣一個文件，不僅將這三個地區的法規結合在一起，也將北歐國家、澳大利亞、加拿大和世界衛生組織的規范包含在內。

ICH確立了兩個主題，第一，是使在全球無論何地進行的臨床研究都遵守同樣的規則成為可能，第二，ICH GCP 涵蓋了我們在研究中應關注的三個主要問題，1.保護受試者，2.試驗的科學性，3.完整真實性。

正如你們從幻燈片中所看到的，所有這些法規的制訂都是在過去100年內發生的。在此之前并沒有什么規則，主要的法規是20世紀后半葉制訂的，是悲劇事件后的結果，也是災難后的結果。我們從臨床研究的災難中學到教訓，但我們尚未能完全防范于未然。

上述法規的影響有很積極的意義。在過去50年中我們在科學研究的科學性和倫理性方面都有了明顯的改進。我們已減少了科學研究中的不良行為，我們已將規則標準化，從而便于開展全球的臨床研究。我們也促進了許許多多治療人類疾病新藥的開發。

這其中有兩個很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世紀初期，一個名叫Felix Hoffman的德國化學家在幫助他的父親治療關節炎的時候發現了阿司匹林。青霉素則完全改變了醫學實踐。在我們擁有了抗生素后，感染性疾病的過程從此被完全改變了。

綜上所述，在1906年以前沒有如何臨床研究的規則，納粹所做的實驗警示了科學界需注意不符合倫理道德的研究，紐倫堡法典給我們提出了受試者知情同意和自愿參加的概念。赫爾辛基宣言提出了獲得獨立的倫理委員會批準的概念，FDA提出了臨床試驗質量管理規范的概念。最終ICH提供了實施臨床研究中全球性的指導原則。

關于相關國際法規的發展歷程的介紹到此結束，謝謝各位。Good Pratice in Clinical Research

95-8 第三講

ICH GCP指導原則概述 Ms.Noemi Rosa 大家好！我是輝瑞公司的Noemi Rosa，我講課的題目是國際協調會議藥物臨床試驗質量管理規范之概述，在講解中將其簡稱為ICH GCP。鑒于本課程與臨床試驗規范有關，因此我將向大家介紹ICH GCP指導原則的歷史沿革及其內容。

第一次ICH會議是1990年在比利時的布魯塞爾召開的。全世界產業界、學術界、不同衛生決策部門的代表出席了會議。參加的三個地區包括美國、歐盟和日本。ICH的主要目的或任務是對研發藥品的開發與注冊的最低標準進行討論和界定。

這次創舉取得了許多成果。其中之一即是提出了ICH GCP指導原則。第一稿在1990年的ICH上提及，被稱為Step 1。以后又提出了的四稿分別稱為Step

2、Step

3、Step 4和Step 5。Step 4是最后一個草稿的版本，在1996年提交或建議三個地區分別予以通過。Step 5是ICH GCP指導原則的最新版本，為終稿并得到貫徹執行。該版本的日期是1997年1月。

美國、歐洲和日本的代表對終稿ICH GCP指導原則的貫徹方面曾提出了大量的問題。因此針對1997年版(或Step 5)發布了“指導原則注意事項”(或稱”附錄”)，其發布時間是1997年9月8日。

ICH GCP指導原則包括8部分，分列如下：

第一部分為術語表。術語表是ICH GCP指導原則的相當重要的部分，因為在臨床試驗的實施過程中，歷史上第一次為研究者、申辦者和倫理委員會制訂出了通用的共同語言。

第二部分的題目是“藥物臨床試驗質量管理規范的基本原則”，列出了ICH GCP的13條原則。

第三部分是對 “機構審查委員會”(美國、加拿大)、或稱之為“獨立的倫理委員會”(美加以外的其他地區)的要求條件。這部分列出了該委員會的作用、職責和組成。

第四部分是研究者在實施臨床研究時的責任。第五部分是申辦者的責任。

第六部分包括了臨床試驗方案及方案修訂的要求。

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95-9 第七部分是在制訂研究者手冊時申辦者的責任。研究者手冊的擁有者一般是申辦者。研究者手冊是一個非常重要的文件，提供給研究者，且在大多數情況下，須在臨床研究或臨床方案獲得通過前提供給倫理委員會。研究者手冊包括了試驗藥品現有的所有臨床前和臨床安全性資料。

第八部分稱為是“基本文件”，是ICH GCP的核心內容，被分為兩部分。第一部分是在臨床試驗前、進行中、和完成后對研究者所要求的基本文件以及對申辦者要求的基本文件。

ICH GCP指導原則包括13項基本原則。所有的原則均基于赫爾辛基宣言。

第一項原則是，實施臨床試驗需符合源于赫爾辛基宣言中的倫理原則，同時與臨床試驗質量管理規范和當地的法規相符合。

第二項原則是，在進行臨床試驗以前，需權衡可預見的危險和不便與給受試者和社會可能帶來的益處。只有在可預期的益處超過危險時才可開始和繼續臨床試驗。

第三項原則：受試者的權利、安全和健康將是最主要的考慮因素，它們應置于社會的和科學的利益之上。

第四項原則：已有的試驗用藥品的臨床前與臨床資料須足以支持擬進行的臨床試驗。

第五項原則：臨床試驗須具備科學性并在試驗方案中有詳細明確的描述。對試驗方案的要求在ICH GCP指導原則中也有陳述。

第六項原則：臨床試驗的實施需遵照試驗方案進行，試驗方案須已獲得了機構審查委員會或獨立倫理委員會的批準或支持意見。這意味著在獲得倫理委員會批準之前，臨床試驗不能啟動。

第七項原則：為受試對象提供醫療服務及為其作出醫療決策總是有資格的醫師或牙醫的責任。這意味著，無論誰是主要研究者，為受試對象提供醫療服務的必須是有資格的醫師。

第八項原則：每個參與臨床試驗的人員應具備一定資格，如接受過相關的教育、培訓和有以往工作的經歷。通常，確定所有參與臨床試驗的人員確已通過教育、培訓和經驗獲得了資格是申辦者的責任，而這常需要在試驗前通過實地訪問、會見和面試研究人員來落實，也可通過查看研究人員的簡歷(CV)來確定。

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95-10 第九項原則：在參加臨床試驗前應獲得每個受試者的出于自愿的知情同意。這一點非常重要，在臨床試驗開始前一定要獲得受試者的自愿給予的知情同意，否則不能篩選或入選。

第十項原則：所有的臨床試驗信息應以某種方式記錄、處置和保存，以便可以準確的報告、解釋和核實。

第十一項原則：可以辨別受試者身份的記錄應妥善保密。

第十二項原則：臨床試驗用藥品的制備、處置和保存應與適用的藥品生產質量管理規范(GMP)相符合。GMP較GCP更早存在，且世界上很多國家為試驗用藥品的制備和處置制訂了相應的GMP標準。在臨床試驗中藥品的使用應與被批準的試驗方案一致。在試驗方案中，有專門針對試驗用藥品的處置和保存提供詳細指導的章節。

第十三項原則：確保臨床試驗各方面質量的系統和程序應得到貫徹，而這通常是申辦者的責任。

綜上所述，我們已復習了ICH GCP的指導原則，看到了它的發展歷程和內容，也看到了ICH GCP指導原則的組成部分，還討論了術語表在全球臨床試驗中起到的通用語言的角色。我們復習了ICH GCP目前的版本，并指出它是指導原則的最終版本。雖然經歷了多次修訂，最近的版本是1997年1月17日修訂的，包括了一個“指導原則注意事項”的附錄(1997年9月8日補充)。

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95-11 第四講

機構審查委員會/倫理委員會

Dr.Alan Moses

我是Alan Moses博士，是Joslin糖尿病中心的首席醫生和資深副院長，輝瑞GCP培訓項目的參與者。本章講述的是機構審查委員會（IRB），或獨立的倫理委員會（IEC）。這是一個重要題目，因為它是我們作為臨床研究者工作中的核心問題。

臨床研究的倫理基礎主要來自于糾正歷史上某些研究者所犯的罪行，對此有所認識很重要。從納粹戰爭時期所犯的罪行，紐倫堡審判，到赫爾辛基宣言最終在世界范圍內建立了臨床研究的標準和倫理規范。這些標準仍在繼續發展。我們面臨的重大挑戰之一是參與這個過程，發現問題并盡力解決，在人體試驗研究中保護作為受試者的病人。

赫爾辛基宣言的成果之一是認識到涉及人體的研究必須遵守已被接受的科學標準，必須以可靠的實驗室和動物研究為基礎。這意味著并不是每一個研究設想都適合進行人體試驗，我們需要深入分析其科學基礎，要在開始設計可能給人類帶來潛在風險的臨床試驗前就確定這個設想是有科學依據的。

赫爾辛基宣言建立的安全措施之一是人體研究的方案需要由適當和獨立的委員會，即機構審查委員會（IRB）或獨立的倫理委員會進行評價，以審議、評價和指導。人體研究只能由有資格的研究人員進行。對受試者的責任總是落在具有醫學資格的研究人員身上。

這意味著，試驗的主要研究者對入選受試者、實施臨床試驗、數據分析以及最后將資料轉交給申辦者或在醫學雜志上發表負有最終的責任。受試者的權利必須受到尊重。這是所有人體試驗的核心。我們必須認識到如果危害不可預知，應避免該試驗。如果危害大于獲益，應中止試驗。如果在臨床試驗中發生意外的副作用，必須進行確認、討論，試驗可能被中止以避免更多人出現副作用。

研究者應保證任何發表之結果的正確性。不應發表不符合倫理規范的研究結果。目前，幾乎所有醫學雜志都要求發稿前提供該研究方案已獲倫理委員會或IRB批準的保證。這是又一個保證受試者在人體試驗中受到恰當對待的安全措施。

在人體試驗中，研究的目的要與受試者潛在的危險相對應分析。這就引出了風險/效益比的概念，當然通常應該是獲益大于風險。每一項試驗均應仔細比較給受試者帶來Good Pratice in Clinical Research

95-12 的預期風險和獲益。我們認識到有些風險是無法預知的，當它們發生時，必須進行分析，如有不可接受的風險則須改變試驗方案或中止試驗。重要的是，對受試者的關心必須勝過科學和社會的利益。一會兒我們將回頭再次討論這一概念。

赫爾辛基宣言確定的一般性原則包括將倫理委員會定義為進行人體研究的法律和倫理方面的必需條件。實際上，倫理委員會的目的在于保護受試者、研究人員、申辦者以及申辦機構的權利。

當倫理委員會正常運行時，所有方面的權利都會得到保護，我們會對該臨床試驗更放心。試驗方案在得到倫理委員會批準后，可以保證所申請的研究把受試者的潛在危險減少到了最低限度。還是風險/效益比的概念：如果風險低，獲益會更大。

受試者的風險必須與預期獲益有合理的關系，我們再次強調風險/效益比，也與研究的重要性和可能得到的科學知識有合理的關系。的確，試驗是否合理取決于試驗的發現對人群的價值而不是對試驗中特定的個體的價值。這里有一個明顯的矛盾，一方面，我們讓個體受試對象參加試驗，盡力保護他們的安全，保障他們的權利，另一方面，我們進行臨床試驗并非是為了所入選的個體受試者的利益，而是為了人群和社會整體的利益。

倫理委員會必須保證挑選受試者是公平的。這意味著婦女和少數民族應被包括在試驗中，以使所有人共同分享益處和承擔試驗的負擔。研究中包括不同類型的對象還有另一個重要意義，即研究結果將可以被推廣至整個人群，我們將在生物統計學和人體研究的講座中再次討論這些問題。

倫理委員會要求獲得有效的書面知情同意并有記錄。知情同意不僅只是一張紙上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點。知情同意是一個教育受試者和鼓勵其參與的過程，不只是為了入選受試者，它亦保證試驗的進行有始有終。知情同意是我們進行所有人體研究的基礎。

一般性原則還包括要有充分的條款保護受試者的隱私，維護資料的保密性。這些保密的資料需要提交給申辦者或管理機構審核，可能是在試驗中或在資料已提交給管理機構過后。

受試者應理解申辦者和管理機構有權翻閱他們的詳細資料，但他們還應了解這些資料不會提供給公眾。重要的是，倫理委員會和試驗方案中必須保證有恰當的安全措施保Good Pratice in Clinical Research

95-13 護可能的弱勢人群，例如妊娠婦女、未出生的胎兒、兒童、有精神障礙者、因急病而不能常規完成知情同意者、昏迷者、阿爾茨海默病或其他形式的癡呆患者、以及另一組人群，包括犯人和軍人。極為重要的是，應通過適當的文件對所有可能成為臨床試驗對象的人群進行保護，并審核入選他們進入臨床試驗的道德標準。

倫理委員會也說明了研究者的義務。對所有的臨床研究者來說, 認識到臨床試驗實際上是研究者和受試者之間的伙伴關系非常重要。雙方的權利均應明確并得到尊重。如前所述，試驗設計中應盡可能使參加者的風險和壓力最小。必須制定規定，確保對受試者的全程關心，不僅在特定試驗過程中，而且在試驗中發生任何不幸事件時，并延續到試驗結束或受試者退出試驗后。在受試者的風險逐漸明顯或可能與試驗獲益不相容時，研究者有責任中止試驗。許多大型臨床試驗設有安全數據監測委員會，他們會不間斷地查看數據，以發現試驗進行中的副作用或嚴重事件。實際上他們有權利中止一項正在進行的試驗。研究者有責任發現不良反應并向倫理委員會和申辦者報告，在某些情況下直接向管理機構報告。

這是關于倫理委員會第一部分的結尾，我們將繼續詳細討論倫理委員會的構成及其責任。

機構審查委員會/倫理委員會（2）

在倫理委員會的第一部分中，我們討論了人體研究的倫理基礎，研究者對受試者所負的責任以及風險/獲益比的概念。在這一部分中我們將更詳細的討論倫理委員會的結構和成員組成，以及它對研究者和研究機構所負的責任。一般認為一個倫理委員會至少由5人組成。這是由最近的 ICH(國際協調委員會)GCP指導原則所規定的。增加成員常常是合適的，這取決于特定機構進行的特定類型的研究。倫理委員會應由背景不同的人員組成，這一點很重要。

倫理委員會里應有科學專家以便恰當地評價臨床試驗中常見的研究活動涉及的范圍，應由當地不同性別，不同種族和不同文化背景的成員組成。這自然會有助于入選代表不同性別和不同少數民族及種族背景的受試者。并不是每個國家都需要具備這種多樣性，了解這一點很重要。但如果是在美國新藥臨床試驗申請（或IND）下進行一項用于藥品注冊的試驗研究，則多樣性就成為FDA接受該試驗的一種要求。倫理委員會中應Good Pratice in Clinical Research

95-14 至少有一名成員是科學領域的專家。你們可能記得前面的討論中提到，研究要有科學的基礎才是合乎倫理的。

倫理委員會中懂得科學的成員是真正可以決定科學上風險/獲益比的人。委員會中至少有一人應是科學領域之外的專家。對此，我們將進一步進行討論。

重要的是，倫理委員會要有一名成員不受雇于研究所在的機構或該機構的附屬單位，當然，參加該機構的倫理委員會除外。可能會需要在倫理委員會中增加與研究相關的特殊領域的專門人才，如神職人員、律師、社會工作者或代表受試者特殊的社會文化背景的普通人。貫穿審評的全過程，倫理委員會中的任何成員對試驗方案均不應有利益沖突，因為這將導致研究機構和個人間的矛盾。當然，針對試驗方案向倫理委員會提供專業陳述是適宜的。

有時, 倫理委員會可以根據自己的判斷邀請其他專業人才幫助評價超出其成員專業知識的問題，或作為補充。這些顧問專家以提供資訊的方式參與這一過程，但不參與倫理委員會同意或不同意某一試驗方案的投票。倫理委員會對研究機構中進行的研究負有什么責任呢？ 它擁有判定人體研究的倫理問題的權力。他們對該機構臨床研究的所有相關活動進行評價，有批準、要求修改（以獲得批準）或否決的權力。

對以知情同意書的方式傳達給可能的受試者的信息，倫理委員會可以批準或要求修改以獲得批準。所有受試者均應有知情同意的書面文件，還應提供給受試者一個副本，除非倫理委員會因方案給受試者帶來的危險微不足道而特別取消這一要求。例如，在臨床試驗中，對已獲得的血液樣本進行額外的檢測，而且是在受試者匿名的條件下進行。

倫理委員會有責任向研究者和研究單位以書面形式通報它批準、不批準或要求修改所提交之研究申請的決定。對試驗方案的微小修改可以被委員會按快速或行政程序批準。倫理委員會要求修改的決定必須見于其會議記錄。所有倫理委員會的會議均應有書面備忘錄，并在機構中長期保存。如果倫理委員會決定否決一項研究，需要以書面形式向研究者通報做出這一決定的原因，并給予研究者回應的機會，使他們本人或以書面形式能進一步提供資料，以便倫理委員會重新考慮目前的決定。倫理委員會還應定期對已批準的試驗進行回顧，其時間間隔可根據具體試驗方案的風險程度決定，但不應少于一年一次。這也要求研究者提供研究進程和不良事件的書面報告。倫理委員會可監督或請第三方監督知情同意的全過程和研究進行的實際情況，以確保研究是按最初提交給倫理Good Pratice in Clinical Research

95-15 委員會的方案進行的。

對于倫理委員會，研究者應了解什么呢？當然，首先是委員會主席的辦公室名稱和地址，這便于與委員會聯系、提交各種資料。研究者還需要了解倫理委員會的會議時間表，以便及時提交試驗方案。迅速審評試驗方案并給予研究者批準或不批準或需修改的書面意見是倫理委員會的責任。研究者應根據倫理委員會制定的詳細說明向該倫理 委員會提交文件，由此保證提交給該倫理委員會的試驗方案的形式相同。這有助于倫理委員會的評審，并加快商議過程。研究者還需要有一份倫理委員會成員的名單，他們的背景以及委員會遵守ICH GCP的書面聲明。這是藥物臨床試驗申辦者的要求。

所以，小結一下，我們已經討論了倫理委員會的組成及其功能。倫理委員會是開展人體研究的基本條件，目的是為了保護受試者，研究者，申辦者和研究機構，確保試驗在符合最高倫理標準的情況下進行。除此之外，倫理委員會還是人體研究的倫理問題的論壇。新問題常常出現，我們需要權衡新的治療方法的科學價值和風險，有時，要在未知超過已知情況下考慮如何進行臨床研究。

這方面的例子可以包括基因研究和基因治療，這是美國過去十年中非常突出的研究課題。對兒童或其他弱勢群體的研究仍是個問題，在某些國家可能尤為如此，而且可能與某一特定的倫理委員會的觀點有關，也代表了該委員會所在的研究機構的倫理學立場。安慰劑與活性藥對照試驗的概念是另一個有爭議的問題。這個問題在最近的赫爾辛基宣言中被突顯，有建議提出安慰劑研究不應被認為是道德的。最后，在臨床試驗中應用新技術，并最終用于臨床治療這一點常在社會中被討論。但在臨床試驗時，它們通常最早是在倫理委員會的會議室中被討論的。倫理委員會在指導人體研究中起到重要作用。他們審查人體研究的倫理問題，權衡新藥物和新治療獲益的科學價值與這些治療和藥物可能對人類造成影響的風險。

這是倫理委員會對臨床研究過程總的看法。

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95-16 第五講

知情同意

Dr.Robert Rubin

我叫Robert Rubin。在這一講中，我們將學習獲得知情同意的要素和步驟。其中，我們將回顧定義，著重談一下涉及的步驟，指出可能會出現的特殊情況，并讓大家理解知情同意的內容。最后談一下文件的保存。

我們使用的知情同意的定義來源于ICH。其中知情同意被定義為一個過程，即某個人通過這個過程在了解了試驗的所有相關信息之后，自愿表達他或她參加該項試驗的意愿。我要強調其中兩個詞語： “過程”和“自愿”。知情同意由書面的、簽有姓名和日期的知情同意書來證明。過程和文件一樣，甚至更加重要，但這兩個基本條件均應具備。

在獲取并記錄知情同意時, 研究者必須遵守相關法規的要求。研究者應按GCP的要求及源于赫爾辛基宣言的倫理原則去做。

在試驗開始前, 研究者必須得到倫理委員會的批文，批準知情同意書和其他提供給受試者的書面材料。這不是一個一次性的活動。在臨床研究進行中常出現新的相關信息。相應的，知情同意書的修訂需要再次提交給倫理委員會以獲得再次批準，一旦批準，須再次征得受試者的同意。

知情同意的目的是將研究者擁有的研究信息傳達給受試者或他/她的合法代表。它要求受試者清楚了解風險、其他的治療選擇、可能的獲益、個人的義務以及該研究是屬“研究性質的”。必須強調，閱讀和簽署同意書不能確保受試者已理解了其內容。提供信息以保證受試者完全理解是研究者及其研究小組成員的主要職責。

受試者必須被當作自主行為人對待。必須允許受試者做出自主決定，而沒有受到脅迫，并且知情同意必須在任何研究相關的步驟開始前獲得。知情同意不得包含任何放棄個人合法權利的文字。必須提供充分的信息。必須給受試者提供考慮選擇和提出問題的機會。單獨進行的知情同意過程必須保證被詢問的個體充分理解正在進行的事情。研究者必須獲得自愿同意，而且必須在研究中提供新的信息。

最后一步是提供受試者同意參加試驗的文件證據。知情同意書必須獲得倫理委員會的批準, 最終由研究者對獲得的同意負責。盡管它是這一過程的核心原則，但研究者并不一定是負責從受試者處獲得知情同意的人，知情同意書并非一定要有研究者本人的簽Good Pratice in Clinical Research

95-17 字作證，但這一文件必需要由進行談話的人簽字證明。

非常重要的是, 所有口頭和書面信息必須能被受試者理解，尤其是在這樣一個強調在不同血統、背景、民族的人群中進行研究的時代。信息必須以受試者流利的語言提供。醫學術語必須用非醫學人士可以理解的文字清楚表述。必須提供給受試者知情同意書的副本。如前所述，如果需要修改知情同意書，需要再次得到倫理委員會的同意，并由已在試驗中的受試者再次簽字。

我們已經回顧了知情同意的定義以及這一過程的基本要素。我們將在其后的內容中探討如何實施。

知情同意（2）

在接下來的內容中, 我們將討論一些不易獲得知情同意的特殊情況。這些特殊情況是什么呢?

如果臨床試驗對受試者而言沒有可預期的直接的臨床益處，則該試驗須在那些能親自表示同意、并能在知情同意書上簽署姓名和日期的受試者中進行。沒有可預期的臨床直接益處的試驗只有在以下情況下，即由受試者本人提供的知情同意可能影響該研究目的的達成時，可在受試者的可接受的合法代表的同意下進行。另外, 對受試者的風險必須非常低，任何負面影響應降到最小限度。該試驗不應被法律禁止，而且，最重要的是，倫理委員會已給予該試驗書面批準。

在緊急條件下，當受試者不可能預先同意時，應征得可接受的合法代表(如在場)的同意。如果無法找到可接受的合法代表，但若是從其最佳臨床益處出發，該受試者仍然可以入選。其后必須盡快將試驗告知該受試者和/或其可接受的合法代表，并簽署書面知情同意書。

當某個受試者只能在其代表的同意下參與試驗，例如兒童或有嚴重精神障礙或癡呆者，仍然應按其能理解的程度告知試驗內容。如有可能，該受試者應在知情同意書上簽署姓名和日期。

如果受試者及其代表不識字，在整個知情同意討論中應有一位公正的證人在場。在受試者口頭同意參加試驗，或他或代表在知情同意書上簽署姓名和日期后，這位公正的證人簽名，證明全部試驗內容已向該受試者或其代理人解釋清楚。

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95-18 我們在這里強調的是獲得知情同意時較困難的一些特殊情況。這不意味著知情同意的觀念是不必要的。這里所提供的是確保個人自主權和參加研究的主動性的變通方法，目的是防止疏忽并確保受試者的權利受到保護。

知情同意（3）

在下面的內容中, 我們將描述獲得所需的知情同意的技巧。也就是我們將描述知情同意書中的內容要素。

首先，應明確指出試驗包含研究的成份。應說明試驗的目的。隨機可能性和必要的試驗程序，包括隨訪，必須作出清楚的說明。應明確說明試驗的實驗性部份，可能的風險和可能的預期獲益，以及如果他或她選擇不參加試驗時可以選擇的方法。

應明確說明發生傷害事件時可以獲得的賠償。如果給參加試驗的受試者提供報酬，也應予以指出。若有預期開支，應明確指出。應說明受試者參加試驗是自愿的，而且非常重要的是，受試者可以在任何時間退出試驗，這一點非常明確。

現代臨床研究的關鍵問題之一是隱私問題。相應的，應在知情同意書中明確指出可以直接獲取受試者醫學資料的人員，并確保為其保密，以及一旦有新的信息將通知受試者和/或他或她的代理人。

應在知情同意書上和單獨一張紙上（如果受試者要求）記錄作進一步通知時或在緊急情況下聯系人的名單，應包括電話號碼或e-mail地址。注明受試者可能終止試驗的原因也很重要

應說明試驗的預期時間，并指出大約有多少人參加試驗。受試者應理解并同意，研究中收集的其資料將轉化為試驗分析的一部分，但其本人不會被單獨指認；即使受試者退出試驗，他或她的資料仍將被使用。

一旦簽署知情同意書，研究開始，隨即普遍出現的一個問題是文件的保存。規定非常明確。每個版本的知情同意書的原件應與其批文一起放在試驗文件夾中。已簽字的知情同意書應和該受試者的試驗材料或醫療記錄放在一起妥善保存。

ICH已通過法律，要求所有試驗文件在獲得最后一次上市批準后至少保存兩年。實際上，我們應盡可能避免遺棄或銷毀試驗文件。如果你確實想這么做，你應首先就該事與試驗的申辦者協商。

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95-19 在這一節中，我們已經回顧了知情同意的基本內容。我想總結成以下幾點。首先，重點不在于知情同意書（盡管它是這一過程的必備部分），而在于其后面的哲理。我們希望將真實信息傳達給受試者，以便得到和證明個人自主、自愿地同意參加試驗。

我們已講述了定義，描述了過程，而且很重要的是，我們也詳細說明了其它特殊情況下可使用的知情同意過程。最后，我們向大家談到知情同意書中內容的實際意義，還討論了文件保管的問題。

知情同意是合乎倫理的臨床研究的核心，注意這一點的細節，必將在臨床研究的完成質量上得到回報。

非常感謝你們的參與。

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95-20 第六講

藥品開發的分期 Dr.Honorio Silva 大家好，歡迎大家。我叫Honorio Silva，是輝瑞制藥公司醫學和注冊事務部副總裁。我負責的地區包括非洲、亞洲、拉丁美洲和日本。

這節課程講述的是藥品的開發分期。第一部分，我們將探討藥品開發的總體狀況。第二部分我們將分析藥品開發過程中的不同時期。第三部分我們將重點討論與藥品安全性相關的內容以及總體開發進程。講座結束時你們將清楚地看到：藥品的開發是一個非常復雜的過程。它不僅必須證實藥物的有效性和安全性，其結果還可以為疾病的治療提供其他價值。

開發新藥是一種全球性的努力。在這項事業中，作為一名研究者，你的加入，與其他研究者共同參與是非常重要的。在這整個過程中有嚴格的管理，而每個研究者所起的作用是最基本的。通過提高公眾對新藥有效性、安全性和價值方面的認識，你將為藥品的開發作出巨大貢獻。

為什么要開發藥品？因為它是必需品。只要有治療上的需求，就會有一組人和企業原意進行藥品的開發。這些新的治療方法是基于對疾病發病機制的了解和針對新發的傳染性疾病。

過去，這是一個被動的過程。但是現在，它是長期而計劃周密的一種結果。首先是基于對藥品真正的需求。其次是存在一個潛在的市場和存在對投資回報的可能。第三，藥品的開發過程需要一段合理的時間才能完成。治療上的進步是通過藥理學、生物學、醫療儀器和手術方法的進步而體現的。

我們應該慶幸生活在這個世紀。如果我們出生在19世紀，我們的壽命只有39-40歲。在21世紀，人類的壽命已比原來提高了一倍，在一些歐洲國家現已達到75歲左右甚至80歲。這是因為生活水平的根本改善。其次，這樣高的壽命也是因為人類對疾病有了更好的診斷方法以及對新藥的使用。抗生素的發現和胰島素的使用為人類壽命的延長做出了重要貢獻。

新型的治療藥物的出現在改善生命質量的同時，也改變了疾病發展的自然過程。過去我們討論有關組織藥理學和細胞藥理學，現在我們談論基因藥理學。我們對人類基因Good Pratice in Clinical Research

95-21 組有了更多的了解，便可以根據疾病遺傳機制設計開發藥品，這些藥品將對以往治療沒有效果的人群起作用。其前景是非常樂觀的。在未來的50年內，人類將成功地攻破那些曾經被認為無法或不能治愈的疾病。

藥品的開發是個艱巨的挑戰。因為藥品的創新需要在有限的時間內完成。這是因為在開發過程中代價昂貴，利用資源很多。因此需要世界上不同地區的人群和研究者參與。另外，制藥公司發現，他們必須聯合起來，促進資源資本的利用，以保證研究的巨大進展。

藥物經濟學是經濟學和醫學領域的新興學科。它正顯得日益重要。由于藥品制造有嚴格的規章，它的經濟價值的體現是必須的，但醫生和公眾對此缺乏認識。由于缺乏認識而導致的錯誤的理解和觀念，需要我們的努力加以改變。醫生和公眾應了解到，藥品的開發是如何錯綜復雜而且充滿了挑戰。

盡管藥品已遍布全球，但藥品的銷售分布并不均衡。這張幻燈片可以看到：每出售100美元的藥品，其中大約有85%集中在三個地區：美國、歐洲和日本。在發展中國家，拉丁美洲、亞洲和非洲，藥品的銷售只占全球藥品市場的14%。因此，制藥公司的業務大部分集中在美國、歐洲和日本。

藥品研發的主要資金來源是私人企業。一些學術機構參與開發，但真正的研發工作是通過醫藥公司來實施的。新藥的發明主要源于美國和英國的制藥公司。其次是瑞士、德國和日本。過去，日本生產的藥品多在國內銷售，后來只有少數藥品進入西方。但是，ICH確定了一項原則：允許來自不同人群的資料共享。我們可以期待，將看到更多的來自日本的新藥。

藥品的研究與開發代價高昂。制藥公司總收益的20%以上要用于藥品的研究。這一百分比高于其他類型的高科技公司，比如太空工業、電子工業。總的來說，后兩類工業用于研究的經費只占其銷售額的4%。而制藥公司要花費20%以上。

為什么研究如此昂貴？

因為每合成10000個分子，只有一個能夠制成新藥進入市場。

因為這一過程需要12-15年的時間。

因為預計花費需要3-5億美元。

因為需要大約有3000-5000個受試者參加上市前的研究。

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95-22 總之，我們可以說：藥品的開發需要充足的經費支持，它代價昂貴，耗時很長。在下面的內容中，我們將分析藥品開發的時期。

藥品開發的分期（2）

這一部分我們將詳細講述藥品的開發。我們將藥品的開發分成三個階段：基礎研究階段、實驗或動物研究階段、臨床研究階段。臨床研究階段還可進一步分成4段：第I期至第IV期。

基礎研究中大量時間花費在分子的合成和尋找。然而，更多的時間將投入到實驗階段和人體的臨床藥理階段。需要特別指出：臨床藥理階段由兩部分組成：治療探索期（I期和II期）和治療確證期（III期和IV期）。

在I期試驗中，我們需要觀察機體對新的分子是如何進行處理的，這個過程又稱作藥代動力學研究。我們還要了解新的分子對機體所產生的作用，又稱為藥效動力學研究。此后，我們進入第II期。在這期試驗中，我們主要尋找一個合適的劑量，用它與安慰劑或與標準藥品進行比較。第III期的研究將擴展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期結束時，我們將綜合所有的信息，提交給每個國家的管理部門的以便獲得批準。這個過程需要花費1至2年的時間。當藥品最終進入市場后，開始第IV期試驗。這期試驗的主要目的是進一步認識新藥的有效性和安全性。第IV期是沒有時間限制的，但如果研究人員缺乏創造力，對產品缺少新知識，會使研究受限。

藥品研究，在實驗藥理學和臨床藥理學階段都要嚴格管理。目前，ICH有明確的指南，指出在臨床藥理階段和實驗藥理階段如何評估藥品的安全性，指南也特別指出了如何評估一個新藥在臨床上的有效性。

藥品評估的新指南定期發布, 并說明如何根據人體不同的發病機制設定相應的新藥評價標準。同時也發布有關藥品質量的指導說明。在GMP方面，也就是開發階段的后期，即III 期即將結束時，我們已擁有了一個產品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在這個階段，我們也知道了如何大規模生產該藥品并在一定時間內保證藥品的質量。開發一個藥品所需要的時間在增加。過去是8年開發一種藥品，現在大約需要15年。這15年中，有6年的時間投入在實驗藥理階段，7年的時間投入在臨床藥理階段，有2年甚至更長的時間是報批期。

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95-23 隨著越來越多的疾病被人類認識，同時作為一個藥品其治療以外的價值也被更好的了解，臨床藥理學時期在延伸。因此，我們所面臨的挑戰是：如何在最短的時間內開發一個藥品，因為，藥品的專利在實驗藥理研究的開始階段已經生效。專利保護期持續18-20年。在此期間，沒有其他人被允許生產這種藥品。因此，藥品開發和管理當局對藥品的批準過程要快馬加鞭，以使產品在最短的時間內進入市場。

讓我們仔細地看一看有關實驗藥理學的具體內容。當我們在實驗階段評價一個藥品時，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過不同的途徑被很好的攝取吸收。我們不僅要知道其藥代動力學和藥效動力學情況，而且要知道其實驗毒理學、急性毒性和慢性毒性作用以及潛在的致畸和致癌情況。

所有這些信息都被收錄在一個叫做在研新藥（IND）的文件中。這個文件提交給美國FDA和歐洲國家的管理部門，以獲得在人體中開始臨床研究的許可。

獲得正式批準后，日本、美國、歐洲的制藥企業和管理部門之間就會加強有關新藥信息方面的溝通。IND以后，甚至藥品的研究開發計劃被批準以后，仍然繼續這種溝通。溝通的結果會反映在III期的討論和計劃修改上，FDA和歐洲管理部門就臨床研究計劃提出進一步的建議，會成為該藥被批準的一個條件。

在III期工作完成時，我們已準備好一套包括實驗階段和臨床階段的研究資料用以向管理部門提出新藥申請（NDA，歐洲稱為MAA）。這一程序大約需要2年時間。一旦藥品獲得批準，那些包括藥品的安全性和生產報告的信息就可以交流。新的適應癥會被提交，醫學界會對這些新信息高度關注。總之，在一個新產品的生命周期中，制藥企業和管理部門之間總會存在一種持續的互動。

我們在這張幻燈片中看到一個倒漏斗樣的圖表。它代表了藥品的開發過程。10,000分子合成之后，只有一個最終經歷12-15年的時間進入市場。10,000合成分子中，只有1000個進入實驗藥理階段，當中有10個進入I期。

I期是首次在人體內的藥代動力學和藥效動力學研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7個進入II期。三年后，這些中的2個分子將進入III期。只有一個最終被管理部門批準。它證實了藥品開發是如此精制、復雜且耗資高昂。這張幻燈片顯示了藥物在實驗藥理階段是如何被淘汰的，同時也顯示了候選藥品在II期和III期階段因為無法充分展示其附加價值而如何被淘汰。

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95-24 讓我們再仔細地看一看每一個時期。I期是藥品在人體內的第一次試驗。藥物試驗通常在健康的志愿者中進行。這些健康志愿者來自與研究單位有關的醫學學生、藥學院學生、生物學學生或此領域以外的健康人。這些臨床研究在經選擇的臨床藥理研究單位實施，這些單位分布于世界不同地區。主要目的是探尋藥品的安全性。也就是說，藥物對機體以及機體對藥物的作用在安全性上的影響，也就是藥代動力學和藥效動力學。正如前面所提到的，30%的藥物進入I 期后淘汰,是因為它們或者有生物利用或攝取方面的缺陷，或者因為它們的耐受性較差。

有了I期的結果，研究準備進入II期，也被稱為治療探索期。II期時我們去證實用來治療特定疾病的藥物的有效性。我們也可以與作用肯定的標準藥物組或安慰劑組進行比較，觀察疾病的反應情況。我們已經認識到，許多情況下安慰劑效應很強。比如疼痛就有很高的安慰劑效應，抑郁也有較高的安慰劑效應。這些疾病以及其他類似疾病，需要安慰劑對照研究，以確定新藥相對于安慰劑的療效和相對于現有治療的價值。

II 期研究可使我們觀察到短期的安全性和劑量范圍。這正是需要臨床研究者才智的地方。實際上，臨床藥理學家要用約300-500名相對較小的病人群決定一個藥物在其最佳劑量范圍內的安全性。

請記住，我們需要將足夠的臨床評判指標和合格的研究人員結合起來，才能確定一個合理的治療劑量。因為小劑量的藥品低毒性但無效。另一方面，強有效的劑量會產生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一個適度的平衡點。從I期和II期研究中得到的這些平衡參數將被提交到管理管理部門以設計第III期研究。

當我們討論III期研究時，我們必將涉及到全球開發的主題。世界許多地區參與藥品開發。藥品的開發需要加速進行并且投資巨大。這個階段又被稱為治療確證階段。它是由大規模臨床試驗組成，與已確立療效的藥物相對照，這些臨床試驗被用來證明新藥的有效性和安全性。為此，數千名的受試者將參加研究，包括不同的人群，比如已服用其他藥物的合并有其他疾病的人，由此我們可以了解到藥物的相互作用。這些研究通常是對照研究，對照組選用安慰劑或對這種疾病有確定療效的通用治療藥物。III期試驗使我們能夠很好的了解當藥品用于大規模人群時的作用效果。研究報告最終將提交給管理部門，如果被批準，下一期的研究，即IV期研究可開始。

IV期沒有預設的終點。新藥研究僅應該終止于我們不再需要尋找其有關的新信息，Good Pratice in Clinical Research

95-25 或者研究人員缺乏創新能力。從根本上講，IV期試驗是要將所研究的藥品與同類型的其他藥品加以區別。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經濟學方面的益處。IV期研究永無止境，你可以成為活躍的IV期階段的研究者，只要你認為藥品上市后需要繼續了解其有效性和安全性以及其附加價值的詳細情況。

我們已經回顧了藥品的開發。在下一節，我們將分析有關藥品開發中安全性的不同方面。

藥品開發的分期(3)

我們下一步詳細討論有關安全性方面的問題，包括在藥品開發整個過程中的安全性評價和上市后的安全性評價。

治療用藥物有益但也有一定風險，即使用這些藥物有發生不良事件的危險，因此，在藥物的開發過程中評價其療效和安全性是極其關鍵的，療效與安全性應分別評價。

制藥公司和管理部門不斷的互動，在將藥品應用于整體人群時觀察不良反應的發生以確定其安全性。雖然難以置信，但目前還沒有在藥品上市后評價藥品安全性的標準，這意味著制藥公司和管理機構、醫學界和不同國家的研究人員必須保持合作的精神，在藥品上市后共同努力，不斷認識藥品的特性。

這樣做的原因何在？從I期到III期試驗入選的病例數仍相對較少，只有大約5000名受試者參加了這些短期的對照臨床試驗，且他們是根據嚴格的入選和排除標準選擇的病人。有些人群根本就未被研究，例如兒童、妊娠婦女和老年人。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病, 他們接受的新藥其劑量實際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過。這可能會導致不良反應，而在臨床研究階段未被發現，如果其發生的機率為1/5000或1/10000。這方面的研究稱為上市后監測。

上市后監測的目的是發現和確立不良事件，并確定其誘發因素，從而評價在實際臨床使用中新藥的危險性和安全性狀況。除了評價療效外，也可以發現藥物的新的治療作用，上市后監測是IV期中的一部分，也是臨床研究全過程中的一部分。

我們現在看一下與一種藥物有關的不同類型的不良事件，有A、B和C三類。A類不良事件是最常見的。如果發生率超過1％，則為常見的不良事件，通常不良事件與劑量有關，與藥物的作用方式或藥理學機制有關，且是時間相關的。暫停使用藥Good Pratice in Clinical Research

95-26 物時副作用消失，再用藥后副作用又再次出現。A類不良事件常見通常出現于臨床研究時期。

B類不良事件較少見，發生率少于1/1000。在這些病例中未確定其誘發因素。通常的機制是由于過敏，免疫因素或異質性，可能與使用藥物的時間長短有關，雖然有時也不一定如此。因此B類不良事件更難診斷和認識。

C類不良事件是一種新的類型，其特點是與藥物有關的某種病患發生率增加。例如，在兒童服用阿司匹林控制皰疹感染時，出現了腦病和肝功能衰竭的增加，另外一個例子是在使用緩解鼻塞藥物的年輕女性中腦卒中的增加或服用降低食欲藥物時心臟瓣膜病的發生率增加。

這些不良反應發生在長期用藥的離散人群中，其原因不明。目前尚未明確藥物在不良事件的發生中的作用，可能很小但仍存在。C類不良事件的研究最少，對其了解最少，但其頻繁出現是叫停用藥的原因，這類不良事件甚至可以導致藥品撤出市場。

我們如何發現不良反應呢？

A類不良事件非常容易檢出，因其在臨床研究階段或其后的研究中出現，在某些歐洲國家要求的上市后監測研究中也可檢出。我們可以通過自主發表的醫學報告或提供給管理機構或制藥公司的報告了解它們。對藥物作用機制的實驗研究也可發現和確定不良反應，因為它們之間有相關性。

檢出B類不良事件相對復雜一些，常通過自發報告發現，或通過處方/事件監測（PEM)分析或病例對照研究或對西方國家擁有的藥物數據庫進行分析而獲得。

C類不良事件較少見，更難以檢出，在病例對照或隊列研究中可以發現。通過分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數據庫也可以檢出這類不良事件。最后，通過處方/事件監測系統也可檢出C類不良事件。不管是哪種情況，作為研究者，你的作用是非常重要的，因為對一個不良事件及時和完整的報告，可以使制藥公司和管理機構之間建立良好的互動以確定不良事件的可能關聯性。

在這張幻燈片中，讓我們看看開發藥品和生物制品與開發其他的醫療儀器和術式之間的差別。請注意他們之間有很大的差異。由于對藥品和生物制品開發的管理很嚴格，所以必須完全符合對其科學性的要求。因為沒有有力的投入，對醫療儀器和術式的研發管理較少，為研究誤差留有的余地更大。制藥行業是世界上管理監控最嚴格的產業。為Good Pratice in Clinical Research

95-27 了努力開發挽救生命的新藥，制藥公司和管理部門不斷保持互動，以保證藥品的療效和安全性。

藥品的開發是一個非常復雜的過程，需要判斷療效，觀察安全性和其他價值，這都是這個過程的重要支柱。作為一名研究者，你是全球參與藥品開發的重要一員。對研發過程有嚴格的管理，需要你們的合作，以做出正確的醫療決定，并準確地確定不良反應。你們對藥物研發的貢獻在世界上任何國家都是很關鍵和重要的。

謝謝大家！希望你們繼續下一步的課程，再見。

Good Pratice in Clinical Research

95-28 第七講

臨床試驗設計 Dr.Guillermo Rodriguez

在這一講中，我們將要討論的是臨床試驗的設計。

20世紀最重要的科學成果是運用科學方法揭示自然的奧秘。用這種方法，我們可以對上個世紀遺留的科學問題找到答案。

科學方法的應用需要對一些自然現象提出問題。一旦我們提出問題，下一步就是提出一個假設，假設能夠解釋該現象存在的原因。當你有了一個假設后，你就可以進行下一步：提出一個問題能夠證實該假設。然后我們可以進行到最重要的一步：制定一個最合適的試驗設計去回答這個問題。

針對問題我們主要有三類設計方式。第一個類型是描述性試驗。這類試驗主要是形成假設。它并不回答任何問題。第二類是分析性或觀察性試驗，借此我們試圖建立原因和結果之間的聯系。第三類，這也許是我們將花費時間最多的一種類型，是實驗性試驗，我們將通過它證明有效性和安全性。

這張幻燈片顯示的是通常意義上臨床研究的各種類型：科學性試驗，觀察性試驗和實驗性試驗。這是根據研究者在試驗中采取的行動劃分的。我們或者觀察自然狀態以發現一些聯系，或對發生的事情進行描述，或者采取干預行動，這種情況我們稱為實驗性研究。觀察性試驗又可被分成兩種：描述性的和分析或解釋性的。

描述性試驗。例如：病例報告，系列病例報告，橫斷面研究，調查研究，主要是描述自然的狀態。這種類型的研究的重要性在于，我們對人類疾病認識的大部分信息來源于此。

分析或解釋性試驗。基于生物統計學的應用，我們可以在危險因子和疾病的關系上找到答案。它們可以是病例對照研究，隊列研究，或者是自然性實驗。

最后，實驗性試驗。期間，研究者主動干預試圖改變疾病的過程，試圖了解治療措施是否有效和安全。這類試驗也可分成兩大組，即臨床試驗和薈萃分析。在本次講座的最后部分我們將簡要討論它們在方法學上的優劣。

描述性試驗對形成假設很有用處。它們不會給你肯定的答案，但它們簡單易行，費用低，基本上能夠提供關于人類疾病特征、醫師的個人經驗、無法解釋的現象以及創新Good Pratice in Clinical Research

95-29 的治療方法等的大部分信息。這些試驗不能用來建立因果關系；然而，我們所擁有的大部分有關人類疾病的信息都來自該類試驗。

最常見的描述性試驗的類型在幻燈片中說明。病例報告通常是了解一種新疾病的開始。舉一個很好的例子，自有關AIDS的第一份報告，我們從孤立的病例描述中開始了解了該疾病。臨床系列病例報告通常來自醫院記錄的回顧，我們從其中尋找接受過治療的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我們可以進行人群研究和調查研究。我們可以通過不同類型的研究得到不同疾病特點的信息。

分析性試驗是不同的情況。在這些試驗中，我們采用科學方法和統計學方法去尋找不同疾病的病因，病原學，預后，更好的診斷方法或試驗性的治療。此時，研究者以觀察自然狀態為主，而不是去控制治療。我們不分配被觀察的對象。我們可以回顧過去，在這種情況屬于病例對照研究，或可以研究現在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊列研究。Meta分析（薈萃分析）主要比較暴露與非暴露在特定危險因子下的群體，使用統計學方法以建立可能的因果聯系。

病例對照研究,作為分析性試驗的一部分，是從疾病出發來看危險因子。我們由患有疾病的病人找出有可比性的對照組，回顧過去以了解是否曾暴露于某些危險因子。它由病例，即患病的人開始，從疾病向后尋找到危險因子。對照組和研究組來自同一人群，我們試圖確定這兩組人中有或無危險因子。這種聯系由統計學中比數比（OR)決定。如果比數比大于1，我們可肯定有聯系。如果比數比小于1，則沒有這種聯系。

病例對照研究的優點是什么?這類研究是有效率的,它們用一相對容易的方法收集病例，我們可以用它來研究那些不常發生的疾病。病例對照研究沒有隊列研究存在的問題，因為它不必等待數年才能得到答案。答案可以很快被發現。它對研究少見疾病特別有用, 尤其是對建立有關問題起因的假設。這類研究花費少，但是它們有一些缺點(劣勢)。首先，有時很難保證在病例和對照之間有可比性。因為是回顧性觀察 , 所以有時在的確保兩個組暴露的可比性上出現困難。可能需要多個對照人群來驗證觀察結果是該研究的另外一個問題。

在隊列研究中，我們采用相反的方法。我們從危險因子出發到疾病。我們選擇一個暴露在危險因子中的人群，然后跟蹤這個人群（前瞻性）, 有時需數年。在最后，我們評估結果。我們試著去確定是否那些暴露于危險因子中的人群比未被暴露人群有更高的Good Pratice in Clinical Research

95-30 發病率。時常是研究開始數年才能得到結果。這些試驗較病例對照研究花費高。在這個試驗類型中聯系由統計關系中的相對危險決定。正如病例對照研究一樣，在隊列研究中，如果有肯定的聯系，相對危險度必定大于1。隊列研究有它們的優點。因為群體從開始就被跟蹤, 所以暴露的數據能更容易獲得。研究將會顯示誰被暴露和誰沒有。

隊列研究較病例對照研究更充分,雖然他們也有一些缺點(劣勢)。首先，在選擇隊列方面可能有選擇偏倚。隊列研究的另一主要問題是失訪的重要影響。因為許多受試者在隊列研究中失防。它還有一個問題是在研究期間受試者的特性可能有所改變。也許某些曾暴露于危險因子中的人改變了他們的行為而不再暴露在危險因子下。或在研究初期未暴露在危險因子下的人在研究期間暴露于危險因子中。此外，診斷標準或方法方面的改變也可以導致監測偏倚。因為科學的進步，我們可能有一個新的檢驗來診斷在隊列研究期間出現的疾病，由此可能完全改變我們在研究中使用的入選或排除受試者的標準。這類研究最重要的問題是它們需要數年才能完成。相比于病例對照研究它們通常很昂貴。

這張幻燈片比較了病例對照研究和隊列研究。病例對照研究是回顧性的，而隊列研究是前瞻的。所用的判定指標在病例對照研究中是比數比（OR)，而在隊列研究中是相對風險度。病例對照研究花費較低，隊列研究花費較高。病例對照研究所需樣本較少，隊列研究所需樣本較大。最后，病例對照研究是從效果到起因，而隊列研究是從起因到效果。

橫斷面研究或患病率研究的描述性比分析更強。在這個類型的研究中，我們注重現在。我們不前瞻或回顧。建立一個暴露于特定的危險因子中的總體,而且根據結果的有無對人群進行分類,嘗試決定異常的流行程度。其次要目標可包括決定這二組中存在什么危險因子。這類研究時常繼之以另一個病例對照研究,因此它們通常被視為病例對照研究的種源研究, 在病例對照研究的基礎上我們就能根據統計分析而試圖定是否危險因子和疾病之間有聯系。

橫斷面研究的優勢:它們有效率；所有的信息可以馬上收集到;你不須為一個回應等候數年。橫斷面研究可以在不同時間點上被重復, 綜合這些結果可確定疾病的表現特點。

橫斷面研究也有一些缺點: 受試者選擇偏倚。研究的群體真的具有代表性嗎?真的隨機嗎? 受試者的回應也是一個問題。如果受試者沒有充分的回應,可能是該人群不能代表所要研究的人群。缺乏受試者的合作會破壞在一個人群中決定特殊問題出現或缺失的Good Pratice in Clinical Research

95-31 研究的設計和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回應率。在這些研究類型中不總是能確定時間次序關系。是否暴露發生在問題出現以前還是以后總是有爭議的。這是個在這些研究類型中未能處理的問題。

我們將在這兒結束。下面將討論實驗性研究。在這類研究中，研究者將對受試者進行主動性干預以解釋未解決的問題。

臨床試驗設計（2）

上一節，我們討論了觀察性試驗，在這些試驗中，研究人員充當了一個被動的角色：觀察發生的現象并努力理解這些現象的本質。本節我們將討論實驗性研究，研究中研究人員要主動對受試者進行干預并且測定其效果。實驗性試驗是評價新治療方法之有效性的最有力的工具。它們通過測定試驗組和對照組的有效性來比較疾病的后果、病因及病原。

隨機雙盲對照臨床試驗是臨床研究的金標準。這類試驗對上個世紀的科學有重要影響。在醫學上通過應用科學的方法，我們已從以判斷為基礎的醫學發展到循證醫學。第一個嘗試進行的臨床試驗是在1747年,由一名英國海軍軍醫,James Lindt博士進行。他發現一些水手得了壞血病，想找到一個好的治療方法。他挑選了12個水手并將他們分成6個組。他對不同的組采用不同的治療方法；一些人接受海水治療；一些人用酒精；還有一些用檸檬汁。研究結果是服用檸檬汁的水手不得壞血病。然而，Lindt得出的結論卻是治療壞血病的方法是新鮮的空氣。你可能奇怪他得出的結論為什么不是水果預防壞血病。原因是那時候的醫學是以判斷為基礎而且普遍的看法是新鮮空氣是壞血病的治療方法。這使我們了解了那時科學方法怎樣的不受重視。

1931年，Amberson發表了第一個隨機化試驗比較了安慰劑與sanocrisina治療肺結核病。十五年后，Austin Bradford Hill在英國文獻中發表了被認為是第一個現代臨床試驗。試驗中他比較了鏈霉素與安慰劑對肺結核的治療。五年后在美國，Robert Austrian發表了美國第一個臨床試驗文獻。該試驗描述了青霉素在肺炎球菌肺炎中的療效。

我們如何對臨床試驗進行分類？我們可以依照不同的特性、參加研究的中心的數量、對照組、是否隨機、是否盲法或形式對它們分類。如果試驗依照參加中心被分類，試驗可以是單中心研究或是多中心研究。還有醫學其他的標準，例如本國研究或國際研究。

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95-32 如何選擇對照組? 可以不選擇對照組，那么就是非對照性研究。可以采用歷史對照,選擇相同疾病的受試者，把過去治療過的患者與現在正接受治療的受試者比較作為歷史對照。許多人認為使用歷史對照這個設計就像沒有對照。為什么會這樣? 歷史對照很難評估,或很難與目前的受試者進行比較。它要求我們假定受試者使用的是同一診斷標準或按同樣的標準接受治療。因此很難確保二組之間的可比性。同期對照是對照組的最常用的形式,用這種形式比較兩個組，對它們同時進行治療，可以保證兩組接受治療的標準相同。也可采用自身對照，在這種對照中每個受試者作為他或她自己的對照。顯然，這是一個需要一些特殊條件才可采用的形式。

隨機化。我們如何將受試者分配到不同的試驗組中? 非隨機化的試驗是可能的。在這種情況下，由研究者決定受試者將接受哪一種治療。受試者可以依照研究者的決定被分配在A或B治療組。可以用一個簡單的隨機化方法。例如投擲硬幣或用一個統計圖表決定某一受試者接受哪一種治療。在一個平衡或分層的隨機化中，參與研究的不同中心里不同的治療組的分布均是平衡的。在一個集中的隨機化試驗中, 進入全球的任何一個中心的每個新的受試者依照單一的標準或統計圖表被分配。

設盲的方法是臨床試驗分類的另一個重要指標。我們可以進行開放的或非盲臨床研究，在一些情況下這可能是必須的。例如, 對一個外科手術設盲是很困難的；受試者或接受手術或不接受。我們可使用單盲，既受試者不知道他或她正在接受的是何種治療，但是研究者確實知道正在給予哪一種治療。我們可使用雙盲，即受試者或研究者都不知道采用的是哪知治療方法。我們甚至可以使用雙盲雙模擬設計。當各治療組使用不同形式的藥物時，雙盲雙模擬設計是一個很有用的設盲方法。如果其中一組接受靜脈藥物，而另一組接受口服藥物,則開使用靜脈安慰劑或口服安慰劑維護盲法。兩組病人都接受兩種藥物,一個以靜脈形式一個以口服形式, 但此時其中一個是活性藥物另一是安慰劑。

試驗的形式將是我們在這里討論的最后一個話題。兩組同時接受治療的是平行組研究。試驗也可采用用交叉設計、析因設計或方差分析的方法進行設計。

讓我們從平行組試驗開始。在這種情況下，依照一些選入和排除標準選擇受試人群。然后, 受試者被隨機分到兩個研究小組中，治療組A或治療組 B中的一個。然后比較二個組的結果。另外，二個治療方法的療效可用交叉設計進行比較, 我們選擇受試人群，分配他們到不同治療組，組A或組B。當兩組治療一段時間后, 受試者進入一個清洗期，Good Pratice in Clinical Research

95-33 然后用藥反過來。接受B治療的組將接受A治療反之亦然。在這種形式中，每個受試者成為他或她自身的對照。這個方法提供了最好的對照，也就是說每個受試者將會是其自己的對照。然而，這種設計有它的局限性。它不能夠用在急性疾病中，而只能被用在慢性的穩定的疾病中，以確保該病在短時間內不會改變,例如在接受組A和組B治療的這段時間內。

在析因設計中，有數個組，其中的一個組是聯合治療。例如，第一和第二組可是治療A和治療B,第三組是A+B，第四組是安慰劑。這使我們能夠評價不同治療間的協同作用。

我想用幾分鐘講講meta 分析。Meta分析已經非常流行，因為通過利用臨床試驗庫它增強了統計的效能。Meta分析融合了數個臨床試驗的結果并且對參加試驗的所有受試者進行分析。從統計的角度來看，Meta分析非常好，因為樣本的大小和統計效能都增加。但是，必須指出這種方法存在一些缺點。首先，很難確保Meta分析中不同時期所有試驗組都采用了相同的診斷標準，并且也很難確保各個試驗組都使用了同一標準的治療。醫學在變化、診斷標準也在改變，因而使所要分析的不同試驗組很難具有同一性。Meta分析的另一重偏倚是數據發表偏倚。我們總想報道陽性的結果，總想報道成功的研究，陰性結果常常得不到不報道或很少有報道。所以，如果對某種疾病已發表的試驗進行Meta分析，可能我們就只分析了成功的研究，而這些試驗并不能完全代表擬研究的人群的整體。

這張幻燈片展示了從描述性試驗到分析性試驗到實驗性試驗的試驗效能。從排列中可看出，描述性試驗是最基本的。它們提供給我們很多新疾病的信息。它們很重要因為它們產生了假設，但不證明任何事。位于第二層的分析性試驗告訴我們危險因素和疾病之間的聯系。這是一個非常有效的統計工具，用于證明危險因素和疾病之間的關系。最后是實驗性試驗，它位于金字塔的頂端，是我們所擁有的效能最大的設計。

總之,20世紀發生了巨大改變。我們從以判斷為基礎的醫學轉為循證醫學。為了做到這一點，我們運用科學方法揭示自然的奧秘。我們使用不同的科學試驗解決不同的問題。描述性試驗主要產生假設, 分析性試驗試圖證明危險因子和疾病之間的聯系, 實驗性試驗是采用主動的干預方法, 它是我們證明療效的最有力的工具。

謝謝你們的參與。

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95-34 第八講

應用統計學的基本概念

Dr.Alan Moses

我是Alan Moses博士, 是馬薩諸塞州波士頓的Joslin糖尿病中心的高級副院長和首席醫生。在這部分講座中，我們將學習應用統計學的基本概念。我們首先回顧在臨床研究中統計學的作用。然后學習統計學的基本概念及常用統計學檢驗。最后我們將討論一些所謂的“數據分析中的搗蛋鬼”。

臨床研究中統計學的作用是什么？我們所做的就是區分事實和偶然性。我們需要比較組間差異,并檢驗干預的效應。

那么，臨床研究中生物統計學家的作用是什么？雖然我們希望得到令人滿意數據并知道如何設計試驗及進行分析數據，但通常我們需要依靠生物統計學家的專業知識來選擇適當的試驗設計和計算適合的樣本量。我們都應認識到樣本量是由對結果的測定決定的，涉及其精確度、準確度、可重復性和可行性。此外，在進行數據分析時，生物統計學家幫助我們決定使用何種分析工具。在試驗開始之前就應確定所使用的統計方法，非常重要的是, 分析方法決不能在試驗完成之后加以改變.在對試驗進行分析時,統計學的作用是什么?我們應當記住，統計方法僅僅是一種幫助我們解釋試驗中所獲得的數據的工具。它們是一種工具而不是試驗的最終結果。而且像任何工具一樣，使用統計工具必須小心。計算機可以產生一些或有統計學意義的數據，但是只有研究者才知道該使用何種統計學檢驗來進行統計學分析。已參加培訓的研究者可以很容易地選擇統計學檢驗方法，必須記住的很重要的一點是，對于沒有足夠知識的人而言，有強大功能的統計軟件包可能導致致命性的錯誤。

生物統計學的重要概念之一是其正確性（validity）。對于關鍵性的數據分析、試驗的結果尤其是結果的發表，正確性都是其核心。有兩種正確性: 內部的和外部的(可推廣性)。

內部的正確性就是在設定的試驗范圍內結果是準確的，使用的方法和分析經受得住檢驗，數據和相關的醫學文獻均支持研究者對試驗結果的解釋和結論。

外部正確性或可推廣性決定了試驗設計是否能夠允許所做的觀察和所得的結論推廣到整個人群。試驗人群的選擇決定了最大可推廣范圍，這個概念我們在這個講座的其Good Pratice in Clinical Research

95-35 它部分已經談到過。如果研究對象包括男性、女性、不同的種族、不同的年齡分層，那么就有更多的機會將臨床試驗的結果應用于普通人群。另一方面，受試者的選擇也將決定研究和結論可應用的人群范圍。例如，如果在臨床試驗中選擇年齡介于5-10歲的兒童，那么該試驗的結果就僅能應用于該人群。如果選擇45歲以上的亞洲男性作為受試者，那么試驗結果就只能應用于這個人群。

在正確性的概念中，應該認識到須有足夠的樣本量以支持所得出的結論，同時要選擇適當的對照人群，特別是強調隨機雙盲對照這一臨床研究的根本的科學方法。著名科學家Isaac Asimov引用過這樣一句話“科學工作的可敬之處就在于，任何科學信仰，雖然已具有堅實的基礎，仍要不斷地被檢驗看它是否真實，是否普遍地正確”。這是他對正確性之重要性的看法，泛指任何科學范疇也包括臨床試驗。

現在我們將要討論如何看待一些類型的數據。首先是相對危險度和比值比。這是評價后果的指標，當比較暴露因素對結果的影響時是非常有價值的。比值比主要用于病例對照研究。相對危險度主要用于隊列研究。這兩類研究設計在前面的講座中已講過。

讓我們首先看一下相對危險度。這張表顯示是如何得到一個相對危險因素的。表格被分為兩行兩列，第一列是發病，第二列是未發病。我們看一下發病是否是暴露于危險因素的結果或者未暴露于該危險因素。暴露組發病數被標為A，暴露組未發病數被標為B，非暴露組的發病數被標為C，非暴露組未發病數被標為D。從這張表格中我們可以得到相對危險度，相對危險度是暴露組的發病率除以非暴露組的發病率，即(A/(A+B))/(C/(C+D))。這就是相對危險度。用來計算比值比的表格結構與上表相似，但是計算方法不同。仍具有這樣的自變量，暴露于危險因素或未暴露于危險因素與發病或未發病比較。即A和B，與C和D。但是比值比與相對危險度不同，它是由(A×D)，即病例組有暴露史×對照組無暴露史除以(B×C)，即病例組無暴露史×對照組有暴露史。比值比即(A×D)/(B×C)。

在解釋關聯性檢驗時,我們如何使用比值比和相對危險度?實際上非常簡單。當比值比或相對危險度小于1時，這種危險因素與疾病呈負相關或該因素是保護因素。比值比和相對危險度等1時二者無關聯性，如果大于1時，二者均證明為正相關。

以上介紹了臨床試驗中生物統計學應用中的一些概念。下面我們將舉一些例子，看看在分析臨床研究數據時如何使用以上及其它的檢驗方法。

Good Pratice in Clinical Research

95-36

應用統計學的基本概念（2）

在生物統計學的第一部分,我們討論了臨床試驗中統計學的作用,生物統計學家的作用,以及在不同類型的臨床試驗中比較結果的一些方法。在這部分我們將學習無效假設一些基本原則，統計學顯著性和P值的概念，并簡要談一下樣本量。

讓我們從無效假設開始談起。無效假設就是認為被比較的項目之間無差別。在臨床試驗中就是兩組:一組是應用一種藥物的治療組，另一組是使用對照藥物治療組。的確，統計的常規就是用來判斷差異是由偶然性或樣本偏差造成的，還是存在真實的差異。統計學顯著性水平在某種程度上是任意規定的，但是常規上我們定義統計學顯著性水平是0.05。這就是P值，即指由于機會（偶然性）導致差異的概率小于5%。這意味著事實上具有統計學顯著性時，無效假設的發生率小于1/20。再一次強調，這個定義是一種慣例。

對于P值有許多神秘感。但是應該記住，應在特定臨床試驗范疇內解釋P值。最近我們將P值用具體數值表述，例如0.023而不是小于0.5。事實上這就給出了兩樣本人群之間差異更多的信息。0.023和0.049都小于0.05，但是0.023統計學顯著性更強。通過可信區間可進一步說明P值。可信區間為統計量提供了測量的表示方式，在某些情況下,它還可以提供部分臨床重要性信息。可信區間的范圍大致是具體統計數值標準誤的4倍。

在這部分內容中，也是本次生物統計學課程中最重要的一點是，P值大小并不提示結果的重要性。結果可能具有統計學顯著性。但是并無臨床重要性。例如，一項包含3000-4000個體的試驗，在兩種不同的治療方法之間略有差異，由于樣本例數大，差異具有統計學顯著性。但是在對被治療人群的影響方面，從臨床角度而言差異并不具有意義。

另一同等重要的方面是，不具有統計學顯著性的差異并非不重要。例如，英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）發現強化治療與非強化治療的糖尿病患者中大血管疾病(心梗)的發生率有差異，P值等于0.052，不具有統計學顯著性，但是臨床醫師卻強烈地認為如果增大樣本量或延長隨訪期，這種差異就會達到統計學顯著性，該結果看起來很有臨床意義。

在進行統計學顯著性分析時,可能出現兩類錯誤。第一類錯誤是α錯誤，或Ⅰ型錯誤：它拒絕了實際上是正確的無效假設。也就是兩種治療措施在療效方面被認為不同，Good Pratice in Clinical Research

95-37 但事實上二者療效相同。另一類錯誤是β錯誤或Ⅱ型錯誤，它未拒絕實際上是不正確的無效假設，也就是說真實的差異被忽視。在假設檢驗中，當我們談到未能發現治療效應的可能性時，我們界定的差異的大小是很重要的因素。事實上β錯誤是受三個主要因素相互作用的影響：差異的程度，受試者的數量和α水平，α水平即研究者確定的在此水平他們將拒絕無效假設。

這就提出了統計檢驗效能的概念。統計檢驗效能就是基于事先確定的顯著性水平的大小，無效假設被拒絕的概率。檢驗效能實際上就是β錯誤的余數：檢驗效能=1-β錯誤。β錯誤越低檢驗效能越大。對一具體的臨床試驗設計，檢驗效能越大，得到具有統計學顯著性P值的可能性越大，也就越有希望發現治療的效益（如果其確實存在）。

你會注意到我們談論了許多統計學中的常規（慣例），常規是在設計任何試驗時，檢驗效能均應達到80%，在許多試驗中檢驗效能設為90%。從我們已經討論過的內容中可以看到，增加檢驗效能的最明顯的方法是增加樣本量。另一方面，在臨床試驗中增加樣本量會增加費用，并且可能會使受試者暴露于研究用藥或方法所帶來的不適當的危險之下。所以我們在樣本量和檢驗方法精度之間應取得平衡，使檢驗效能足夠高得以證實特定治療的益處。

那么什么決定樣本量呢？當然是與分析的終點指標有關：我們所需要的結果適合用這些終點指標嗎？它們準確嗎？是可重復的嗎？例如，如果需要進行一個統計檢驗，無論是關于患者對一種臨床狀態的反應或是某種變異范圍很大的生化檢查，即使具有臨床意義也很難證實組間存在相對小的差異。如果某一檢查的變異10-20%，將更難證實組間存在5%的差異。當然，還有很大一個內容是講述精度以及擁有精確評價工具的重要性。使用的統計方法有助于決定樣本量，并受樣本量的制約。此外，樣本量有助于決定干預所預測的差異的幅度。

到目前為止，我們已經學習了P值，概率，假設檢驗和樣本量等內容。在下一部分，我們將舉一些數據分析的具體例子，并講述如何使用具體的統計學檢驗來分析特定類型的數據。

應用統計學的基本概念（3）

Dr.Alan Moses

我們已經學習了一些統計學應用于臨床試驗的一般概念，生物統計學家的作Good Pratice in Clinical Research

95-38 用，并簡要涉及了數據，檢驗分析和樣本量。在這部分，我們繼續學習針對性地處理具體數據。

有三種數據類型:

第一類是分類數據。分類數據就是一些彼此之間沒有數學關系的數據。既無分級也無順序關系。例如：性別(男性或女性)，種族，血型。一個人血型可以是A型或B型或O型或AB型，但不可能既是A又是B型。

等級數據就是有序或分級數據。盡管是有序資料但是組距無明確規定，并且不一定相等。例如，社會經濟等級，從最易到最難分組。生活質量的評估依據或將人群任意分組，如三分組，五分組，十分組，其中的關系或順序已知，但是這些組的組距無明確規定。例如分五組時，第一組的組距可以是從1到3,而最后一組的組距可能是從75到100。組距大小可以不同但順序是固定的。

最后還有區間和比率數據。這些是連續性數據。這些數據的共性是有等級或有順序，并且各個數值之間具有已知的相等的間距。這類資料可以進行算術運算如加法減法。

我們已經對正態分布的概念非常熟悉。這張幻燈片是正態分布人群的圖形顯示。在這里，我們看到一條線，代表人群的正態分布，X軸代表人群百分比，Y軸代表感興趣的指標數值。人群50%點值是人群均數。1個標準差內包含67%的人群，2個標準差內包含95%的人群。這就意味著，根據定義，即使是正態分布人群，也有2.5%的人在2個標準差之下，2.5%的人在2個標準差之上。這就是說，在正態分布人群中，占很小百分比的個體，即5%的人，其指標是在所謂的正常范圍之外。

不同的檢驗方法用來分析不同類型的資料。分類變量通常可以使用x2檢驗。列2×2表進行x2檢驗。x2檢驗代表(實際值-預期值)2/預期值。其它類型的分析也可以用于分類變量。包括Fisher 精確檢驗和logistic回歸。當整體樣本量均較小或任意一格預期值較小時，Fisher 精確檢驗尤為有用。logistic回歸是一種模型，評價二分變量結果(是或否)發生的概率。

這張幻燈片顯示的是數據分布數值。在這種情況下，可以確定這張幻燈片左上角的具體數據是代表實際實驗的真實值還是誤差值。這些數據來自于我本人的臨床試驗。這張幻燈片顯示血清胰島素水平(Y軸)和體重指數(X軸)之間的關系。體重指Good Pratice in Clinical Research

95-39 數介于15-60：從體瘦到非常肥胖，可以看到體重指數的增加和空腹血清胰島素水平增加之間的關系。

現在讓我們看一下左上角的數據。這是體重指數為22的受試者，其預期的空腹血清胰島素水平較低，但是實際空腹血清胰島素水平接近200。這是誤差(實際上值是17，小數點位置標錯)還是此值真是介于170-180之間？這個特殊的例子確實是一個真實的實驗值。這個個體代表的是胰島素受體出現基因突變由此引起嚴重的胰島素抵抗的人。這個數據針對相對體重指數與胰島素水平的關系，將個體與正常人群之間的差異以圖形形式表示。

下一張幻燈片顯示圖表數據的其它方式。這些是箱式圖，可以提供大量信息。它們提供了中位數，數值范圍，數值的變異范圍，可以用于特定臨床試驗的不同結果的表示。在這里，具體數據是不重要的，圖上的數據所代表的含義是重要的。

對連續性數據可以使用不同的統計學分析方法。我們最常使用的方法之一是所謂的Student t 檢驗。比較兩樣本結果的均數，以確定它們相同或是不同。要使用和解釋t檢驗需要知道樣本量，兩樣本均數間差異的大小，每一樣本中數據的變異性。應注意這些條件與計算臨床試驗樣本量所需要的條件相似。

應當記住當進行多重t檢驗評價同一干預的多個結果時，必須應用校正因子。也就是說，如果同一干預有40個不同的結果時，使用Student t 檢驗進行時，應該給出校正因子。否則，就有可能這些結果中的1或2個單獨是由于機會的原因（偶然性）具有統計學顯著性，有1/20的機會，P值等于0.05，其結論將是不正確的。

也可以使用方差分析對連續資料進行分析。方差分析適用于連續變量的多組比較，它不能區分不同的活性治療組間效果的差異，僅能評價這些組與對照組之間的差異。另一方面，就連續性變量而言，給定X值線性回歸就可以算出Y估計值。它的優點在于可以直觀地觀察數據，幫助識別異常數值。

這張幻燈片顯示連續性數據的評價。在這里，我們看到用簡易智力狀態檢查（MMSE）所測定的智力狀態的變化，有記憶力障礙的個體被劃分入安慰劑組或兩種不同劑量的雌激素組觀察：正方形表示低劑量組，三角形表示較高劑量組。注意，從這個相對較容易進行的臨床試驗中可以看到，與安慰劑組相比，雌激素干預可以有效地降低記憶力的惡化率。

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95-40 現在常對不同類型的資料進行生存分析。我們已經逐漸認識到生存數據不僅僅是指觀察的結果是死亡，最初我們是從癌癥試驗開始生存分析，但有時結果可以是特定的終點事件，例如，疾病復發、青春期出現、需行冠狀動脈旁路移植術、或者心肌梗死。做生存分析有兩種不同的方法。

一種是Kaplan Myer 分析，它是圍繞單變量對兩組進行比較。另一種是Cox比例風險模型，它是比較幾種自變量對生存時間的共同影響。這張幻燈片使用Kaplan Myer 生存曲線顯示了, 外科手術干預(上圖)或藥物干預(下面這條線)對患有頸動脈狹窄的個體繼續發展為同側卒中的影響。從此圖中你可以了解到，外科手術與藥物相比(下面這條曲線)在一段時間內(X軸代表年)可以降低發展為卒中的危險。

該圖還提供了另外一些信息(圖的下部)，接受外科手術或藥物干預后每年分析的研究對象的數量。在一個圖表中以提供大量關于臨床試驗的信息，包含的研究對象的數量，不同干預的結果。

我們已經學習了數據，如何把數據制成圖表，如何分析數據，在臨床試驗設計的范圍內如何解釋數據。在最后一部分我們將談談在臨床試驗設計過程中，未對受試者的選擇和分組進行嚴格控制而造成數據的混雜。

應用統計學的基本概念（4）

Dr.Alan Moses

在本講座的前面幾部分，我們已經學習了統計學的一般原則，如何評價數據，如何將數據制成圖表，如何分析數據。在最后一部分，我們將學習一些所謂的“數據分析中的搗蛋鬼”。它們常常引發一些意料之外的結果，從而使研究人員和臨床試驗結果迷惑或誤判。事實上，在臨床試驗中我們非常依賴統計學。我們將要學習偏倚、機會遇、共線性、混雜因素和效應修飾。

偏倚之一就是所謂的選擇性偏倚。這是研究者在將研究對象進行分組時發生的偏倚。他也許會選擇具有某些特性的個體分入特定的組，從而預先影響了干預的結果。因此在臨床試驗中，盲法分組非常重要。另一類偏倚就是所謂的評價偏倚，是指研究者的偏見或預判斷改變了試驗結果。

安慰劑效應, 我們對這個概念都非常熟悉。它的意思就是，如果一個研究對象Good Pratice in Clinical Research

95-41 認為自己正在進行一種活性治療，那么在他身上就會出現正面效應。認識較少但是與安慰劑效應作用一樣的，被稱作有害安慰劑效應。它的意思就是，如果一個研究對象認為自己正在服用安慰劑，那么在他身上就會出現負效應。還有一個概念稱作停藥效應，研究者傾向于排除服用安慰劑的研究對象，認為他們不會像活性藥物治療組一樣有效。再次說明了，對研究者而言，對具體研究對象的治療分組保持盲法非常重要。

記憶或回憶偏倚，通常發生于某一組的研究對象更容易回憶起某些事件，而另一組的研究對象則不然。這可以影響需要收集一定類型資料的研究，和某些設計類型的研究結果。

宣示偏倚，一個試驗組的研究對象敘述他們的經歷時較其他組更準確。這樣就會影響結果，影響試驗數據的分析以及試驗的解釋。

我們已經談到臨床試驗中會發生的各種類型的偏倚，但是我們別忘記，機會（偶然性）本身就是一種數據分析的“倒蛋鬼”，機會代表了偶然因素導致的結果的可能性，記住P值，而且根據定義，按照常規設定的P值為0.05就表示，你接受有二十分之一的機會由偶然因素導致的結果。我們要使用針對這個問題的統計學方法。記住前面的一個例子，在一個臨床試驗中就單一干預做的40個不同的分析。很可能由機會造成在這40個分析中可能有2個是有統計學差異但并不符合實際。這兩個結果完全是機會產生的。這就是為什么要在進行多重t檢驗時必須校正。

共線性是指一個觀察的因素與暴露有關但是與所觀察的疾病無關。例如，在患有肺癌的研究對象的口袋里有火柴，就會假定火柴可以引起肺癌，但事實是火柴點燃了研究對象吸的香煙，而不是點燃了研究對象起居室的壁爐。共線性可以建立一種并非真正的關聯，它是由于一件事情與另外一件直接與結果相關的事情有關。

混雜因素就是那些與暴露因素有關但是與結果無關的因素。例如暴露因素是一個化工廠的苯和氯乙烯，哪一個是癌癥的危險因素？如果一個研究對象均暴露于二者，則不能區別它們。只能得出這樣的結論：暴露于化工廠的某些物質與癌癥風險增加相關。

效應修飾通常是指兩個因素協同作用導致結果，例如深靜脈血栓形成，當研究對象口服避孕藥和吸煙時它的發生率遠遠高于其中任一危險因子的研究對象。也就Good Pratice in Clinical Research

95-42 是說吸煙與口服避孕藥或雌激素相互作用增加深靜脈血栓形成的危險。同樣的，口服雌激素與吸煙相互作用增加深靜脈血栓形成的危險。兩因素的協同作用增加一種效應的可能性，但是不能鑒別一個因素對另一個因素的影響。僅僅可以說這兩個因素聯合作用比單一因素有更大的作用。

讓我花幾分鐘總結一下統計學在臨床試驗中的作用。在另一部分中，我們談到過試驗設計，我想現在你們應該更清楚,在啟動一個臨床試驗的時候必須認真選擇試驗設計。你必須考慮你的結果的測量的可行性問題，包括測量的準確性、可靠性以及其范圍。這樣會有助于在特定的臨床試驗和樣本量下確定統計效能。你必須考慮你的樣本量并且選擇一個足夠大的樣本量，這樣你才能在兩種干預的結果確實有差別時檢測出這種差別。你要在試驗開始前就和統計學家討論可能的統計分析方法。記住，你不能在試驗完成以后改變統計方法，這一點很重要。正如著名心理學家B.F.Skinner所說，研究項目并不總是得到預期的結果，但是，必須實事求是。科學家必須尊重客觀事實。

在最后的部分我們已經廣泛討論了臨床試驗中統計學的作用。這不是統計學教程，只是希望幫助你理解統計學的作用，以及使用好有助于臨床試驗中數據分析的統計學方法。實際上，正確使用統計學方法可以使臨床試驗的結果更真實可信，并有助于我們研究新療法，或者至少有助于我們理解醫學文獻中的數據。

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95-43 第九講

臨床試驗結果的發表 Dr.Robert Rubin

我們現在講的這一部分比較有趣。我們已經完成了一個臨床研究并且認為應該將結果發表。但同時，正如很多醫生那樣，我們需要克服寫作帶來的惶恐。在這新的一節中我們要做的是復習有關作者的責任，但是重點在于講解在你們獲得數據并核實后如何完成一篇文章。

我們先從作者的責任開始。第一，你需要有一個值得發表的明確的信息：為什么你要把研究結果寫成報告？；第二，你應該用恰當的文字明確和真實地表達你的信息；第三，如參考其他出版物，應說明出處表達感謝。我們應避免一稿兩投，也需要充分披露是否存在任何潛在的利益沖突。臨床研究的資助越來越多來自民間，這樣很好。我們需要寫出的是研究資助的來源，研究者是否與產業界有聯系，這些都是讀者應該了解的。

我們為什么要受累寫論文呢？第一，它在我們對事實和觀察的評價上更具嚴謹性和條理性；第二，很清楚，為文章發表組織你的數據的過程可以產生新的認識；第三，我認為也是最重要的概念，就是科學研究是連續的。它并沒有一個明確的開始，也沒有明確的終點，一個成功的研究項目是，從你所得出結論的地方能產生出新的假設，并且設計出新的研究以便在已完成的研究之基礎上進一步深入下去。

公平的說，大多數的醫生對于寫作感到并不舒服。實際上，這曾被稱為醫生的“寫作失能癥”。為什么會這樣，為什么我們很多人在寫文章前很猶豫？因為寫一篇準備發表的文章需要嚴謹性和條理性。這基本上是一種孤獨的工作，而我們之所以成為醫生原因之一是我們都喜歡與人接觸。大多數的醫生未接受過科學論文寫作的訓練，我們沒有多少時間，也沒有多少好的榜樣能夠成功地將臨床工作、研究和寫作集于一身。

但是，有很多促進我們寫文章發表的理由。可以提高我們思維的嚴謹和清晰程度。但更主要的是，我想強調這一點，這是我們的責任。做為醫學界負責任的一員我們有義務將我們的思想與人分享。我想當我們從人體研究中獲取到靈感時這種義務顯得尤為迫切。這是另一個理由讓我們與大眾分享我們的結果和想法。實際上，發表文章可增加信任度和威望，而且從閱讀文獻中開擴獨特的視野。我想給你們一個建議，一旦你自己也參加了寫作的過程，你將成為一個更好的讀者、更有競爭力的讀者和評判者。

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95-44 醫學寫作的目標是明確的。你們必須清楚的知道讀者是些什么人。如果讀者是專科醫生，則可以假定他們已有了一定的相關知識，如果讀者是那些全科醫生，則上述假定便不成立。你應該有一個明確的目標，即為什么要寫作，要達到什么目標，你想說明的觀點是什么。你應該作到精心、正確無誤，在提出觀點時簡單明確。

那么應如何做呢？最基本的步驟是什么呢？首先，你要知道你為什么要這樣做，為什么做研究，為什么寫報告。你的任務是什么？你的讀者是什么人？第二件事情，你在確定任務后，即要對本領域進行調研。你需要知道以往發生了些什么，包括在文獻中及根據我們自身的經驗。下一步是我認為最重要的一步，進行自由組合。將你所有的想法寫下來，不用去考慮其順序或表達的方式，只要把它們寫下來。一旦你將想法記錄在紙上，你已經將有效寫作的主要障礙排除了，下一步你就可以組織、再組織、書寫、潤色、精煉，將自由組合的東西變成一個富有邏輯性的系列論點。

我們所有人都有過給雜志投稿被退回的經歷，這有一些原因，有些是可以修改的，大多數是可以修改的，很少一部分是無法修改的。就無法修改的情況來看，唯一的原因是其研究的設計或實施很差，可修改的原因有：文章投送的雜志不對，或者研究本身很好但寫作時失掉了必要的東西。在這種情況下，可以從審稿人的意見中得到很多的幫助，他們會提出有益的建議。對那些母語是非英語的人來講，用第二語言英語寫作特別要提出一些忠告，編輯們對英語是其第二語言的人們所面臨的困難是非常同情的，他們會提供幫助。但是提一點忠告，在文稿第一次投出去以前，仔細閱讀并改正語法錯誤，使文句通順，這樣將減少你很多煩惱。

最好的準備是在你開始進行研究之前進行。復習文獻，回顧自己的經驗，你可能甚至想寫一篇回顧性的文章，就此我們將馬上要討論。不過，通過將這些整合到一起，會使在你設計的前瞻性研究中將要檢驗的假設可以更清晰明確，你一定要非常清楚擬驗證的假說是什么，主要終點和次要終點是怎么定義的，什么是成功，什么是失敗。你們數據分析計劃在研究開始以前就應很清楚。如果試驗成功進行，你對研究的重要性看的十分清楚。顯然如果不是特別重要，你就沒有必要花時間并讓病人加入人體研究。最后一點，如果是一多中心的研究，現在這越來越常見，你應該考慮清楚作者的責任和權益，這些應該在研究開始之前就定下來，比如有一個論文發表委員會，做出妥善安排并為各方所接受，指定誰來寫第一篇、第二篇或第三篇文章，利用哪一部分的數據

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95-45 這些是基本概況的介紹，我們下面要討論的是在實際寫文章時如何做。

臨床試驗結果的發表(2)我們現在將要討論的問題將涉及到書寫文章的復雜過程。我們先從一個臨床研究者最常的撰寫文章開始。這即是隨機臨床試驗的論文。主要包括以下幾方面的內容：摘要：是下面每部分的小結；簡介：介紹研究計劃的理論依據，明確陳述研究假設，以及進行這項研究的理由；研究方法：研究是怎么做的；結果：研究的發現；討論：從中學到了什么，得出了什么新的假設，臨床實踐中做哪些改變。

簡單介紹了這些背景后，我們來詳細討論其中的各個部分。第一，簡介，研究計劃的理論依據是什么？為什么這是一個令人感興趣的問題？目前在這方面的知識怎樣？你的假設是什么？為什么你所選擇的研究設計有可能回答這些問題？

材料和方法這部分很重要，因為這部分說明你實際上做了些什么，對誰做的。研究人群的特點：他們的年齡、性別及種族背景。在什么地方做的研究，診室、醫院還是護理院，特別重要的是介紹設定的入選和排除標準。研究的設計須仔細的敘述，包括采取的干預方法，所評價的主要終點和次要終點，以及分析數據采用的統計方法。注意很重要的一點。在研究開始前應認真仔細的確定研究終點和采用的統計方法，在你看到數據以后改變這些方法是一種欺騙行為，并為所有人所反對。

現在我們講結果部分，這里僅僅是事實，沒有解釋。這些事實包括，描述入選病人的情況，發生了什么事情，統計分析的結果，重要的是把所有進入研究的病人都算進去(所謂ITT分析)，然后有統計分析方面的數據，表格和圖在結果部分是清晰顯示數據的重要方法。

在撰寫中可能最重要的部分，也最需要研究者和作者技巧的是討論部分。在此你要指出：假設是被證實還是被推翻？為什么讀者應該關注這些結果？其意義和重要性如何？你需對矛盾性或反常的結果做出解釋。你有權利根據研究結果提出新的理論或新的假設。但與你所介紹的研究結果不相干的新假設你則無權提出。你需要說明研究結果如何改變了現有的認識和想法，或對某種臨床問題的處理方法。最后，最有價值的研究可產生新的假設并提示新的研究。

撰寫的下一步是寫摘要。重要的是要認識到文章發表時首先呈現的是摘要，但作者Good Pratice in Clinical Research

95-46 直到完成文章的所有其他部分以后才開始準備摘要部分。摘要是不超過250個字的小結，格式與全文相同。通過一兩句話來介紹簡介內容，說明研究涉及到的假設或問題，材料和方法部分說明何事、何時、何地、何人及如何做。結果顯示主要的發現，討論則用一兩句話概括說明你的研究發現。

我們現在將注意力轉移到第二種文章類型――病例報告。首先研究簡介說明你為什么要選擇發表這份病例報告，下一步進行病例描述：說明這個病例所有令人感興趣及值得發表的事實。討論部分的目的是基于以往的知識對這個病例進行分析，從這個病例中得到了什么新的認識、新的教訓或新的假設。

最后一種值得一提的文章類型是綜述。首先簡介說明為什么選擇這個綜述題目，你試圖回答什么問題？方法部分與我們以前介紹的隨機臨床試驗的論文略有不同。方法部分介紹了你如何查找文獻，選擇這些文獻的標準是什么，如果包括了病例回顧，則應介紹如何納入病例報告；入選和排除標準是什么？結果：你的發現。最后是討論和結論：所有這些的意義是什么？研究設計的局限性何在？你已經描述你做了些什么，現在還應說明你所做的可能導致分析中的什么偏倚。最后提出有希望下一步做的隨機臨床試驗的新假設。

在總結以前，我想用兩句名言來與你們共勉，以總結我對撰寫科學論文的觀點，第一句是William Zinnser所講的“失敗是智慧之母”。臨床研究的特性是我們將面臨的失敗多于成功。不是所有的假設都能夠得到回答，當你投出去的文章第一次被退回的時候你可能面臨失敗，但你進步的秘密在于你重新開始，從中吸取經驗，再次去嘗試，這樣就能進步。

第二句話是我的一個好朋友所講的，是荷蘭的Ben de Pauw教授，他曾說：“我們信奉上帝，如果是別人，我們需要數據”。在文章中我們講的每個字句都與數據相關。即使是我們的假設也要基于來自文獻、病例綜述或是隨機臨床試驗的數據。

總結一下我們所講的內容，我們提綱攜領地介紹了作者的責任，我們講述了三種最主要的文章形式，我們提供了寫綜述文章、病例報告和隨機臨床試驗論文的指導原則，我們也講了我們面對的挑戰。我希望這些能夠對你們有所幫助。

謝謝大家！

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95-47 第十講

臨床研究單位的評價 Dr.Julio Camps 大家好！我很榮幸今天能與大家在一起討論有關研究者及研究單位的選擇問題。我是Julio Camps博士，我是一個內科醫生，曾經在Buenos Aires大學的心內科工作過數年。我在1998年加入輝瑞公司擔任臨床研究總監。那時我負責管理由輝瑞公司紐約總部資助的研究。此后我擔任了輝瑞阿根廷公司的醫學總監，在過去的三年中我負責拉美南部地區的臨床研究及醫學部工作，最近我被任命為負責拉美與印度臨床研究的醫學總監。

雖然在研究者和研究單位的選擇二者之間略有不同，但實際上這二者是緊密結合在一起的。讓我舉個例子，你有一個很出色的醫生，但無論從人員角度還是技術角度他都沒有充足的資源，那他就不能做好一個試驗。另一方面，有一個非常好的診所，有最好的儀器設備，但如果你沒有一個誠實、有才能、主動和全心投入的醫生，你也不可能成功。

我們看第一張幻燈片，看一下臨床試驗所需要的機構，臨床試驗中最常用的機構類型包括學術性研究中心、醫院、臨床研究所、社區診所和私人診所以及合同研究組織(CROs)。鑒于本講座是一項通用的課程，我想告訴大家，它們在世界上不同地區會有所差別。例如在有些國家，醫院是進行研究最好的單位，而在另外一些國家私人診所也是合適的地方。

選擇研究者的步驟是什么呢？首先，由研究申辦者進行最初的接觸，邀請其參加。我強烈建議要當面交流，你們可以打電話，但根據我的經驗，當面接觸效果會更好。下一步要簽一份保密協議書，開始試驗前的實地訪問，最后由申辦者對研究者進行評估，確認能否接受。

我們如何發現有潛力的研究者和研究單位呢？一種方法是復習當前的相關研究領域的文獻，我們可以看在過去2～3年中發表文章的各研究組的成員情況，另一種方法可以通過像地區會議或國際會議這種會議場合了解那些在相關領域確實有經驗的活躍人物。還可使用醫學會名錄。例如你可以查找巴西心臟病學會的醫生名錄。一個重要的資源是你公司內或CRO中的同事們的個人經驗，他們可以給你提供在哪里可以找到好的研Good Pratice in Clinical Research

95-48 究者的信息。當然，可以通過申辦者的研究者數據庫找到研究者，但是這種方法很局限。來自對研究感興趣的研究者的通信和電話會是一種很好的資源。我個人的一次經歷就是，我曾接到了在某個領域做一項研究的建議，但那時我所在的公司還沒有這方面的藥物。兩年后我們忽然有了這種藥，且需要做臨床試驗，所以我們又去找這些提建議的研究者。因此與他們保持聯系，保留他們的簡歷是很重要的。

另外一種查找研究者信息的方法通過其他研究者的舉薦。在這種情況下，有的人可能有傾向性，你必須客觀一些。我們也是人，我們有朋友，有時會傾向于推薦自己的朋友，而他們并不一定是最好的研究者。

提供給可能做為研究者的人的初步信息應包括研究簡介及產品簡介，試驗根據，簡單的試驗設計，受試者的數目及類型，治療時間，要求的評價方法。這是很重要的工作，因為這時研究者可能有點感覺，對試驗的復雜程度有所認識，如果他誠實的話，他會說，可以，我可以做這項研究，或者他會說：“非常感謝你，但我做不了。”

對于試驗的時間段安排也很重要，如果你計劃一個研究2年出結果，那么5年后才得出的結果就將一文不值。還有，在初次接觸時，有關ICH GCP的基本要求應提供給醫生。

我常考慮的非常重要的一點是他們既往臨床試驗的經驗。如果研究者曾經做過各期的試驗，不管是Ⅰ期、Ⅱ期還是Ⅲ期，這明確說明了研究者已習慣于做研究和收集數據。另外，他們的教育背景和行醫執照非常重要，證明他們具備適當的資格。還有一點是擁有在治療領域和研究操作方面所需要的知識。這樣可以保證一個雙贏的局面，如果研究者沒有做臨床試驗的經驗，申辦者密切的監查可以幫助研究者按GCP的要求做臨床試驗。在此情況下，研究者發揮了他的知識技能，從而導致雙贏的局面出現，再者，研究者有保存研究記錄的管理規范、研究機構有關于接觸原始數據的規定和途徑都是非常重要的。在一些國家或一些研究機構中，不允許申辦者接觸核實原始數據。而這是根據ICH GCPs的原則進行臨床試驗時所無法接受的。

還有一點很重要，研究者需要非常了解有關的法規要求，還要深刻體會GCP指導原則，了解申辦者及研究機構的標準操作規程(SOPs)，這可能給一些研究者增加負擔，但這是記錄好和做好臨床試驗的唯一途徑。

我要特別強調的是上述三點的重要性。在做臨床試驗時倫理方面的高標準要求和專Good Pratice in Clinical Research

95-49 業人員的正直誠實是必不可少的要求。正如你們所了解的，在從Ⅰ期到IV期臨床試驗中，保護患者利益是最重要的事情，因此對研究者行為方面有很高的倫理要求是極為重要的。而且研究者和申辦者之間應有一份協議，涉及研究預算與經費方面的事宜。這是非常重要的一點，因為研究者花費了時間，他所付出的時間和辛苦應該得到補償。另外一個非常重要的方面是研究者必須有充足的時間去做與試驗有關的工作。有些研究者非常繁忙，他們無法承諾去做與試驗有關的工作。有能夠提供支持的工作人員是非常重要的，這些工作人員須有足夠的資格去承擔具體的臨床試驗工作任務。研究單位須有足夠的受試人群，診療方面的條件設施必須足以滿足具體研究方案的要求，實驗室的設施必須足以滿足研究方案要求的具體實驗室檢查項目，使用中心實驗室時除外。但是，即使使用中心實驗室，仍應有關于采集血樣和樣本運送的恰當步驟。

現在我們已講完第一部分，我們將進入下一部分的討論。

臨床研究單位的評價(2)

在本課程的第一部分，我們討論了研究者和申辦者的初步接觸，在這一部分中我們首先講一下研究中另外一個非常重要的部分：文件管理。我們需要把在前一部分所講的內容應記錄下來，做法是通過試驗前訪問，有的公司也稱為研究前訪問。在這次訪問中，我們將進一步對研究者的資質進行評判和確定。將客觀地判斷研究者及其工作人員是否有時間做試驗。有時候研究者非常積極地想參加，但他們確實沒有時間，或者已參加了其他的試驗，妨礙他們參加我們的試驗。這時我們也可以評價試驗與工作人員，設施，儀器和是否有與試驗有關的受試者人群，是否滿足要求。我們還需要評價具體工作人員對試驗的興趣如何。

非常重要的一點是看到所有的工作人員愿投入試驗的工作。如何判斷呢？可以通過參觀來來觀察，可以到實驗室、辦公室、試驗單位周圍的地方看一看。與研究單位的可能參與試驗的工作人員會見是有好處的，另外，那時應與研究者或助理研究者會晤。試驗的協調員是做臨床試驗的一個非常重要的人物，如果我們打交道的一個非常重要的教授沒有時間來監督研究的具體工作，那么研究協調員則是一個關鍵性的人物，一定要與這個協調員單獨會晤。對能否入選足夠的受試者的評判須記入文件，最后寫一份試驗前或研究前訪問報告。雖然在有些公司，如果研究單位在過去12個月內被評估過，則可減Good Pratice in Clinical Research

95-50

第二篇：GCP培訓總結

篇一：gcp培訓1

1、gcp名詞解釋及定義：藥物臨床試驗質量管理規范，是臨床試驗全過程的標準規定，包 括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告等等。

2、gcp的核心：科學性和倫理性。

3、gcp制定依據：《中華人民共和國藥物管理法》《中華人民共和國藥物管理實施條例》

4、實施gcp的條件：

1、有合格的研究者；

2、有標準的試驗方法；

3、有嚴格質量控制體 系；

4、有完善組織控制體系；

5、實施gcp的目的：試驗方法科學性、試驗過程規范性、數據真實性、結果客觀性、資料 完整性。

6、gcp主要內容：

1、總則；

2、臨床試驗前的準備和必要條件；

3、受試者的權益保障；

4、試驗方案；

5、研究者職責；

6、申辦者的職責；

7、監查員的職責；

8、記錄與報告；

9、數據管理與統計分析；

10、試驗用藥品的管理；

11、質量保證；

12、多中心試驗；

13、附則。

7、受試者的權益保障：倫理委員會、知情同意書。

8、赫爾辛基宣言：尊重人格，力求使受試者最大程度受益和盡量避免損害。

9、知情同意書的主要內容： 1)該藥物臨床試驗的性質、目的 2)試驗用藥的名稱、類別 3)納入該實驗的適應癥

4)指明該試驗已獲sfda和倫理委員會的批準 5)說明入選要求和排除要求

6)試驗的內容和過程，如檢查、治療和時間 7)受試者可能的受益和風險：效果和不良反應 8)受試者應承擔的義務

9)受試者免費獲得的試驗用藥及由于試驗需要增加的檢查 10)受試者可能被分到治療組或對照組

11)被告知是自愿參加，可隨時退出試驗12)試驗期間可隨時了解試驗相關的信息 13)受試者的個人資料得到尊重和保密

14)補償和保險：如發生不良反應，可獲得及時的診治和適當的補償 15)申述和權利：向有關部門和倫理委員會 16）提供負責接待受試者咨詢的醫生姓名和電話

11、臨床研究病例數的估計： ⅰ期：10～30對 ⅱ期：大于100對

ⅲ期：大于300例（試驗組）ⅳ期：一般大于2000例

12、主要研究者的資格：

1、在醫療機構中具有相應專業技術職務任職和行醫資格；

2、具有試驗方案中所要求的專業知識和經驗；

3、對臨床試驗方法具有豐富經驗或者能得到本單位有經驗的研究者在學術上的指導；

4、熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關的資料與文獻；

5、有權支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的設備。

13、臨床試驗中研究者的職責：

1.主要研究者接受國家、省食品藥品監督管理局、衛生部門和機構及專業負責人領導。2.檢查申辦者提供的臨床前研究資料、文獻資料、sfda臨床試驗批件、臨床試驗藥物藥檢報告和初步試驗方案是否符合有關要求。3.組織科室討論決定是否承擔本試驗項目。4.與申辦者一起設計試驗研究方案（包括crf、知情同意書等）。

5.負責組織實施臨床試驗，召開科室協調會，確定本項試驗的各主要研究人員，介紹臨床試驗方案，明確職責、分配任務。

6.負責對參與試驗研究的人員進行gcp知識、試驗方案、試驗相關技術的培訓。7.組織項目會議，匯報研究進度，存在問題，確定解決的方法。8.組織科室研究人員進行項目自查，發現問題，及時解決。

試驗結束后，主要研究者負責檢查研究人員的試驗報告，統計試驗數據，并撰寫臨床試驗總結報告。

14、不良事件（adverseevent），病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫學事件，但并不一定與治療有因果關系。

嚴重不良事件（seriousadverseevent），臨床試驗過程中發生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。

15、哪些情況終止試驗：

1、出現造假行為；

2、原始資料不能溯源，住院受試者無住院病歷；

3、出現大范圍非預期不良反應或嚴重不良事件；

4、試驗用藥品存在嚴重質量問題；

5、已證明試驗用藥無效；

6、受試者安全未能得到有效保護；

7、違反gcp其他情況

16、什么叫sop：sop是為了有效地實施和完成臨床試驗而針對每一工作環節，每一步驟或每一具體操作而制訂的標準而詳細的書面規程。

17、sop的分類：sop分四類：管理制度類-gl，設計規范類-sj，工作程序類-cx，儀器設備類-yq，應急預案-yjya

18、crf：病例報告表。

ich：人用藥物注冊技術要求國際協調會議。篇二：gcp培訓試題庫 gcp培訓試題庫

2010-02-26 15:15:36| 分類： 計算機 | 標簽： |字號大中小 訂閱

第一部分 必考題

1.gcp中英文含義？主要內容？實施目的？起草依據？頒布、施行時間？（30）

簡要答案：gcp: good clinical practice，即藥物臨床試驗質量管理規范，是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告等。實施目的1.保證臨床試驗過程規范、結果可靠；2.保護受試者權益和安全。起草依據：赫爾辛基宣言，注意強調保護受試者權益和試驗質量。頒布、施行時間：2003年6月4日發布，2003年9月1日實施 2.cro、crf、sop、sae中英文含義？（20）

簡要答案：cro：contract research organization，合同協作組織 crf：case report form/case record form，病例報告表，病例記錄表 sop：standard operating procedure，標準操作規程 sae：serious adverse event，嚴重不良事件 3.嚴重不良事件？報告要求？（30）

簡要答案：嚴重不良事件可定義為致命的或威脅生命的、致殘的、先天性不正常、能夠導致門診病人住院或延長住院時間的事件。發生腫瘤、妊娠或超量用藥及其他明顯的治療事故等也被視為嚴重的不良事件。

研究的申辦者要將所有的嚴重不良事件十分仔細地記錄在案，進行迅速而認真的處理，并在規定的時間內向申辦者、倫理委員會和藥品監督管理部門報告，我國規定申辦者應在24h內向國家和省級藥品監督管理部門報告所有不良事件，也應同時向批準試驗的倫理委員會報告這些事件。

4．如何保障受試者的權益？（10）簡要答案：根據gcp原則制定sop，并嚴格遵照執行；加強倫理委員會的作用；簽署知情同意書等??

5．稽查和視察的區別？（10）

簡要答案：稽查由申辦者委托其質量保證部門或第三者（獨立的稽查機構）進行。是指由不直接涉及試驗的人員對臨床試驗相關行為和文件所進行的系統而獨立的檢查，以評價臨床試驗的運行及其數據的收集、記錄、分析和報告是否遵循試驗方案、申辦者的sop、gcp和相關法規要求，報告的數據是否與試驗機構內的記錄一致，即病例記錄表內報告或記錄的數據是否與病歷和其他原始記錄一致。

視察又稱檢查，指藥品監督管理部門對從事藥品臨床試驗的單位對gcp和有關法規的依從性進行的監督管理手段，是對開展藥物臨床試驗的機構、人員、設施、文件、記錄和其他方面進行的現場考核。現場檢查的主要內容分兩類：機構檢查、研究檢查。

以上答案僅供參考，請參照國家頒發的gcp復習。

第二部分gcp試題 part i_單選題

1001 任何在人體進行的藥品的系統性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應及/或研究藥品的吸收、分布代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效和安全性。a 臨床試驗b 臨床前試驗c倫理委員會 d 不良事件 1002 由醫學專業人員、法律專家及非醫務人員組成的獨立組織，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。a 臨床試驗b知情同意 c倫理委員會 d不良事件

1003 敘述試驗的背景、理論基礎和目的、試驗設計、方法和組織，包括統計學考慮、試驗執行和完成條件的臨床試驗的主要文件。a 知情同意b 申辦者 c 研究者 d試驗方案

1004 有關一種試驗用藥品在進行人體研究時已有的臨床與非臨床數據匯編。a 知情同意b 知情同意書 c試驗方案d研究者手冊

1005 告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿認其同意參見該項臨床試驗的過程。a 知情同意b 知情同意書 c 試驗方案d 研究者手冊

1006每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。a知情同意 b 知情同意書 c研究者手冊 d 研究者

1007實施臨床試驗并對臨床試驗的質量和受試者的安全和權益的負責者。a 研究者b協調研究者 c申辦者d監查員

1008 在多中心臨床試驗中負責協調各參加中心的研究者的工作的一名研究者。a協調研究者b監查員

c 研究者d申辦者

1009 發起一項臨床試驗，并對該試驗的啟動、管理、財務和監查負責的公司、機構和組織。a協調研究者 b監查員 c研究者 d申辦者

1010 由申辦者委任并對申辦者負責的人員，其任務是監查和報告試驗的進行情況和核實數據。

a協調研究者 b監查員 c研究者 d申辦者

1011 臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。a設盲 b稽查 c質量控制d視察

1012 按試驗方案所規定設計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數據。a總結報告 b研究者手冊 c病例報告表d試驗方案

1013 試驗完成后的一份詳盡總結，包括試驗方法和材料、結果描述與評估、統計分析以及最終所獲鑒定性的、合乎道德的 統計學和臨床評價報告。a病例報告表b總結報告 c試驗方案 d研究者手冊

1014 臨床試驗中用于試驗或參比的任何藥品或安慰劑。a試驗用藥品b藥品c標準操作規程 d藥品不良反應

1015 用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥、用法和用量的物質。

a藥品b標準操作規程

c試驗用藥品d藥品不良反應

1016 為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準而詳細的書面規程。a藥品b標準操作規程

c試驗用藥品d藥品不良反應

1017 病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良反應事件，但不一定與治療有因果關系。

a不良事件b嚴重不良事件 c藥品不良反應 d病例報告表

1018 在規定劑量正常應用藥品的過程中產生的有害而非所期望的且與藥品應用有因果關系的反應。

a嚴重不良事件 b藥品不良反應 c不良事件d知情同意

1019 臨床試驗過程中發生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。a嚴重不良事件 b藥品不良反應 c不良事件d知情同意

1020 為判定試驗的實施、數據的記錄，以及分析是否與試驗方案、藥品臨床試驗管理規范和法規相符，而由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統性檢查。a稽查 b質量控制 c監查 d視察

1021 藥政管理部門對有關一項臨床試驗的文件、設施、記錄和其他方面所進行的官方審閱，可以在試驗點、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行。a稽查 b監查 c視察 d質量控制

1022 用以保證與臨床試驗相關活動的質量達到要求的操作性技術和規程。a稽查 b監查 c視察 d質量控制

1023 一種學術性或商業性的科學機構，申辦者可委托并書面規定其執行臨床試驗中的某些工作和任務。a cro b crf c sop d sae 2001 《藥品臨床試驗質量管理規范》共多少章？多少條？ a共十五章 六十三條 b共十三章 六十二條 c共十三章 七十條 d共十四章 六十二條

2002《藥物臨床試驗質量管理規范》何時頒布的？ a 1998.3 b 2003.6 c 1997.12d 2003.8 2003《藥物臨床試驗質量管理規范》何時開始施行？a 1998.3 b 1998.6 c 1996.12d 2003.9 2004 《藥品臨床試驗管理規范》的目的是什么？ a保證藥品臨床的過程規范，結果科學可靠，保護受試者的權益及保障其安全 b保證藥品臨床試驗在科學上具有先進性 c保證臨床試驗對受試者無風險

d保證藥品臨床試驗的過程按計劃完成

2005 《藥品臨床試驗管理規范》是根據《中華人民共和國藥品管理法》，參照下列哪一項制定的？

a藥品非臨床試驗規范 b人體生物醫學研究指南 c中華人民共和國紅十字會法 d國際公認原則

2006 下面哪一個不是《藥品臨床試驗管理規范》適用的范疇？ a新藥各期臨床試驗 b新藥臨床試驗前研究 c人體生物等效性研究 d人體生物利用度研究

2007凡新藥臨床試驗及人體生物學研究下列哪項不正確？ a向衛生行政部門遞交申請即可實施 b需向藥政管理部門遞交申請 c需經倫理委員會批準后實施 d需報藥政管理部門批準后實施 2008下列哪項不正確？

a《藥品臨床試驗管理規范》是有關臨床試驗的準則 b《藥品臨床試驗管理規范》是有關臨床試驗的技術標準 c《藥品臨床試驗管理規范》是關于臨床試驗方案設計、組織實施、監查、審視、記錄、分析、總結和報告標準

d《藥品臨床試驗管理規范》是臨床試驗全過程的標準 2009臨床試驗全過程包括：

a方案設計、批準、實施、監查、稽查、記錄分析、總結和報告 b方案設計、組織、實施、監查、分析、總結和報告 c方案設計、組織、實施、記錄、分析、總結和報告

d方案設計、組織、實施、監查、稽查、記錄、分析、總結和報告 2010下列哪一項可成為進行臨床試驗的充分理由？ a試驗目的及要解決的問題明確 b預期受益超過預期危害

c臨床試驗方法符合科學和倫理標準 d以上三項必須同時具備

2011下列哪一項是臨床試驗前準備的必要條件？ a必須有充分理由

b研究單位和研究者需具備一定條件 c所有受試者均已簽署知情同意書

d以上三項必須同時具備2012下列哪些不是臨床試驗前的準備和必要條件？ a必須有充分的理由

b必須所有的病例報告表真實、準確 c申辦者準備和提供臨床試驗用藥品 d研究者充分了解中國有關藥品管理法

2013下列哪項不在藥品臨床試驗道德原則的規范之內？ a公正b尊重人格

c力求使受試者最大程度受益 d不能使受試者受到傷害

2014下列哪項不在藥品臨床試驗道德原則的規范之內？ a科學b尊重人格

c力求使受試者最大程度受益 d盡可能避免傷害

2015下列哪項不在藥品臨床試驗道德原則的規范之內？ a公正b尊重人格

c受試者必須受益 d 盡可能避免傷害

2016下列哪項規定了人體生物醫學研究的道德原則？ a國際醫學科學組織委員會頒布的《實驗室研究指南》

b國際醫學科學組織委員會頒布的《人體生物醫學研究指南》 c國際醫學科學組織委員會頒布的《人體生物醫學研究國際道德指南》d國際醫學科學組織委員會頒布的《實驗動物研究指南》

2017下列哪一項不是申辦者在臨床試驗前必須準備和提供的？a試驗用藥品 b該試驗臨床前研究資料

c該藥的質量檢驗結果 d該藥的質量標準

2018下列哪一項不是申辦者在臨床試驗前必須準備和提供的？a試驗用藥品 b該藥臨床研究資料

c該藥的質量檢驗結果 d該藥的穩定性試驗結果

2019下列哪一項不是申辦者在臨床試驗前必須準備和提供的？a試驗用藥品b藥品生產條件的資料

c該藥的質量檢驗結果

d該藥的處方組成及制造工藝

2020下列哪一項不是申辦者在臨床試驗前必須準備和提供的？a試驗用藥品 b受試者的個人資料

c該藥已有的臨床資料d該藥的臨床前研究資料 2021以下哪一項不是研究者具備的條件？ a承擔該項臨床試驗的專業特長 b承擔該項臨床試驗的資格 c承擔該項臨床試驗的設備條件

d承擔該項臨床試驗生物統計分析的能力 2022以下哪一項不是研究者具備的條件？ a承擔該項臨床試驗的專業特長 b承擔該項臨床試驗的資格

c承擔該項臨床試驗的所需的人員配備

d承擔該項臨床試驗的組織能力篇三：gcp培訓資料 gcp培訓教程

國家食品藥品監督管理局培訓中心 1.臨床研究：概述 挑戰、機遇和解決辦法 ? ? ? 在提高治療人類疾病的能力方面充滿機遇 國際上普遍缺乏能夠利用這種機遇、受過培訓 的臨床研究者 解決辦法：通過特殊教育課程，訓練有能力的 研究者

本課程的目標 ? ? ? 為臨床研究者提供所需工具

建立研究者間的網絡使他們能夠相互聯系，并 與制藥界聯系起來 為醫學教育做出貢獻培訓地點 – 1999 ? ? ? ? ? 小結

阿根廷（布宜諾斯艾利斯）巴西(圣保羅)智利(圣地亞哥）

墨西哥(墨西哥城 , 蒙特雷)委內瑞拉(加拉加斯，巴基西梅托)1.前所未有的機遇

2.需要特殊的訓練和練習，以利用這些機遇

3.本課程是為創立組織結構和所需要的資源邁出第一步 臨床研究 ? 臨床研究是一門相對較新的學科

o 在 20 世紀 50 年代以前，臨床的進展主要是根 據經驗性的觀察，而非實驗研究的結 果 o 1948 年，英國醫學研究理事會（british mrc)發表了第一個隨機臨床試驗，確立了 鏈 霉素治療結核病的療效

o 1951 年，美國賓西法尼亞大學的 robert austrian 發表了美國第一個臨床試驗，試驗證 實了青霉素在治 療肺炎球菌肺炎中的療效 巨大的 分離 ? ? 在臨床試驗的研究設計和統計方法方面有了長足的進步，但同時能夠進行這類研究的研究者人數有所減少

體外培養人類細胞的水平提高以及在分子水平評價藥物，導致研究的著眼點離開了以病人為基點的臨床研究 重要的 結合 ? ? ? 以測量指標為基礎的臨床研究（新技術的作用）

循證醫學的興起，其發展有賴于設計良好的臨 床研究（以病人為基點）新的要求以及新的培訓項目，以培養熟練的臨 床研究者

生物醫學研究 ? 研究涉及

o 診斷 o 疾病特性 o 發病機理 o 預防 ? 治療人類疾病? ? 生物醫學研究流程正常的生長發育 穩態

基礎研究的類型 ? ? 體外 研究(人體細胞或亞細胞水平)與人類生長、發育、穩態和疾病有關的動物模 型 流行病學研究的類型 ? ? 觀察性研究：研究者對受試者不進行治療干預

還包括：描述性研究、隊列研究、病例對照研 究和現場調查

臨床研究的類型 ? ? 人類疾病新的診斷方法的研究

臨床試驗：受試者接受全新的治療干預 o 治療 o 預防 臨床研究的領域 ? 疾病的處理

o 新的診斷和治療方法的試驗 o 試驗用藥品的臨床試驗(i–iv 期)? ? 病人的依從性 藥品安全性監控

臨床研究的領域

? 評價生活質量? ? ? ? 對工作效率和社會資源利用的影響 尋找準確的預后指標 開發新技術 評價醫療保健的效應

臨床研究的基本原則

? 為什么一個臨床醫生應承擔臨床研究工作 ? o 為了改善個體和人群的醫療保健 o 增加醫學知識的積累 o 擴充醫生的知識庫及專業技能 有關臨床研究項目的問題 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 總結

試驗所依據的假設是否合理？

以往的體外研究結果是否支持該假設？ 人體的藥動學和藥效學間的關系是否已確立？對試

驗涉及的疾病，已知的治療是什么？ 試驗設計是否合理，能否確定療效 ? 試驗入選標準是否明確？

主要和次要終點是否明確、適當？ 樣本量是否充分 ? 是否有統計分析計劃？ 是否成立了數據安全監測委員會？

臨床研究將科學的進步轉化為對人類醫療保健 的改善，其重要性被重新認識

臨床研究的范疇有了很大擴展(從方法學的試驗 到療效評價的試驗;從生活質量的評價到疾病調控)? ? ? 對臨床研究的倫理和責任已經有明確的指導原則 2.臨床研究 : 相關國際法規的發展歷程 20 世紀初葉的醫學

? 在美國藥品在一個個城市的 藥品表演會 上做廣告和銷售 ?? ? ? ? 對安全性或療效沒有控制 上市前不需要驗證

這些藥物來自植物、動物、礦物等天然物質，根據經驗選擇

只有少數幾種藥物在后來被證明有效(如 嗎啡、洋地黃和奎寧等)食品與藥品管理局(fda)的誕生 ?? ? ? ? 1906 年，upton sinclair 出版了一本名為 “ 叢林 ” 的書，揭露了芝加 哥肉類加工時惡劣的衛生環境。公眾到美國國會群起抗議示威

1906 年，通過 完全食品與藥物法，食品與藥 品管理局(fda)誕生 要求每種藥物的標簽必須準確，未要求檢測安全性

1938 年 美國食品、藥物和化妝品法

第三篇：GCP

藥物臨床試驗質量管理規范

習題集

第一章 總 則

1.什么是GCP？GCP的核心（宗旨、目的）是什么？［A類］［B類］* 答：GCP是英文good clinic practice的縮寫，在中文中應該理解成藥物臨床試驗質量管理規范。GCP是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄分析總結和報告。

GCP的核心（宗旨、目的）是保證藥物臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全。

2.GCP由誰制定？依據是什么？從什么時間開始施行？［A類］［B類］

答：GCP是國家食品藥品監督管理局根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，參照國際公認原則制定。現行的GCP從2003年9月1日起施行。

3.原來稱“藥物臨床試驗基地”，為什么現在稱為“藥物臨床試驗機構”？［A類］* 答：是由《藥物臨床試驗質量管理規范》和《藥物臨床試驗機構資格認定辦法》規定的。2003年新規范頒布前藥物臨床試驗主要 － 1 － 在醫科院校進行，新規范要求我國的藥物臨床試驗必須在具有良好醫療設施、實驗室設備、人員配備的并通過行政部門資格認證的三級醫療機構進行。因此稱為機構更符合法規術語。

4.GCP內容包括多少章？多少條？多少附錄？每一章的內容是什么？2個附錄分別是什么？［A類］［B類］* 答：包括13章，70條，2個附錄。第一章總則；

第二章臨床試驗前的準備與必要條件； 第三章受試者的權益保障； 第四章試驗方案； 第五章研究者的職責； 第六章申辦者的職責； 第七章監查員的職責； 第八章記錄與報告； 第九章數據管理與統計分析； 第十章試驗用藥品的管理； 第十一章質量保證； 第十二章多中心試驗； 第十三章附則。

2個附錄是附錄1赫爾辛基宣言；附錄2臨床試驗保存文件。5.GCP的適用范圍是什么？［B類］

答：GCP適用于各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗。

6.什么是臨床試驗？［B類］

－ 2 － 答：臨床試驗（Clinical Trial）：指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗的療效與安全性。

7.藥物臨床試驗中應遵循哪些原則？［B類］ 答：倫理原則、科學原則、法律法規。8.什么是生物利用度？［E類］

答：生物利用度（Bioavailability）是指藥物進入人體循環的速度和程度。用Cmax、Tmax和AUC來表示。生物利用度可分為絕對生物利用度（Fa）和相對生物利用度（Fr）。生物利用度比較試驗例數一般為18～24例。

9.什么是生物等效性試驗？［E類］

答：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。

10.世界醫學大會赫爾辛基宣言人體醫學研究的倫理準則的核心是什么？［E類］

答：公正，尊重人格，力求使受試者最大程度受益，受試者盡可能避免傷害。

11.世界醫學大會赫爾辛基宣言，是什么準則的聲明？［E類］ 答：是人體醫學研究倫理準則的聲明。

12.涉及人類受試者的研究必須遵循哪些倫理原則？［E類］ 答：《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫學研究國際倫理指南》的倫理原則。

－ 3 － 第二章 臨床試驗前的準備與必要條件

13.選擇臨床試驗方案要符合哪兩個要求？［B類］ 答：必須符合科學和倫理的要求。14.臨床試驗用藥物由誰提供？［B類］ 答：臨床試驗用藥物由申辦者準備和提供。15.臨床試驗藥物的制備應符合什么規范？［B類］

答：臨床試驗藥物的制備，應當符合《藥品生產質量管理規范（GMP）》。

16.參加藥物臨床試驗，對專業科室硬件設施和急救措施上有何要求？［E類］

答：（三具備二確保）①專業科室應具有20張以上床位數的專科病房；②應有專科門診；③應有必要的搶救設備和防備事故的操作規程，包括對不良反應的急救措施，配備急救推車、急救藥品、呼吸機、心電圖機、除顫機、吸引器等，確保各專業科室能接收本專科藥物臨床試驗所需的病人，確保臨床試驗能安全有效地進行。

17.試驗開始前研究者應須對申辦者哪些資料進行審核？［* 答：①申辦者的國家食品藥品監督管理局批文；

②實驗藥品的臨床前整套研究資料、對照藥品質量標準和臨床研究文獻資料、申辦者所在省的省級藥檢所出具的本批次臨床試驗藥品和對照藥品的藥檢合格報告原件（若為復印件則需加蓋申辦者單位紅章）；

③一證一照（企業法人營業執照，藥品生產企業合格證）復印 － 4 － 件并加蓋申辦者單位紅章；

④聯系人的法人委托書原件，聯系人身份證或/和工作證復印件并加蓋單位紅章；

⑤上市藥再評價應提交國家食品藥品監督管理局，或醫學會、中醫學會批文，一般應免費供藥；

⑥研究者手冊。

18.機構的設施與條件應滿足什么需要？［A類］［B類］ 答：應當符合安全有效地進行臨床試驗的需要。

19.西藥注冊分類指哪六大類？其中哪些屬于完全創新藥，哪些屬于仿制藥？［B類］* 答：西藥注冊分類：

Ⅰ類藥指未在國內外上市銷售的藥物。

Ⅱ類藥指改變給藥途徑且未在國內外上市銷售的制劑。Ⅲ類藥指已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的藥物。Ⅳ類藥指改變已上市銷售鹽類藥品的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

Ⅴ類藥指改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

Ⅵ類藥指已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。Ⅰ類藥和Ⅱ類藥屬于完全創新藥，Ⅲ類藥屬于仿制藥。20.藥物和藥品有何區別？［B類］* 答：藥物經SFDA批準上市后稱藥品。藥物包括藥品。21.Ⅰ、Ⅱ類藥：Ⅰ～Ⅳ期藥物臨床試驗都要做。

Ⅲ、Ⅵ類藥：藥代試驗和≥100對隨機平行對照臨床試驗（多 － 5 － 個適應癥時，每個適應癥不少于60對）。

22.藥監局臨床研究批件的有效期是多少？［A類］［B類］ 答：藥物臨床試驗被批準后應當在3年內實施。逾期未實施的，原批準證明文件自行廢止；仍需進行臨床試驗的，應當重新申請。

23.機構秘書的工作職責是什么？［A類］* 答：①機構秘書主要職責是審查申辦者相關證件、批件，做好對申辦者的資格審查工作；②起草合同書；③負責與各中心的聯絡，協調各中心進度；④協調本單位各科室之間的協作；⑤聯系倫理委員會及各階段協調會的召開和材料準備；⑥負責研究資料歸檔工作。

24.試驗開始前申辦者提供的資料主要由誰進行審核？［A類］［B類］

答：由機構辦公室秘書進行審核。25.什么是新藥？［B類］

答：是指未曾在中國境內上市銷售的藥品。

第三章 受試者的權益保障

26.藥物臨床研究的倫理學基本原則是什么？［B類］［C類］ 答：①尊重原則：知情同意書－知情同意權；②善行原則：風險小于受益－不傷害，增加可能受益，減少潛在風險；③公正原則：招募受試者－研究的利益與負擔的公平分配。

27.在藥物臨床試驗中，什么是應優先考慮的問題？（如何充分保護受試者權益？）［B類］

－ 6 － 答：受試者的權益、安全和健康是應優先考慮的問題。28.什么是GCP保護受試者的方法和措施？［A類］［B類］［C類］［D類］

答：倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施。29.受試者試驗風險有哪幾類？［E類］

答：分為身體的、心理的、社會的和經濟的傷害。

30.受試者的權益包括哪些？［A類］［B類］［C類］［D類］* 答：①知情權：藥物臨床試驗的目的、意義、過程告知；②自愿參加和退出權；③隱私權；④獲得及時治療權：在發生不良反應和不良事件時；⑤補償權：A、受試者發生ADR/AE/SAE如為試驗藥物引起，補償由申辦者承擔；B、受試者發生ADR/AE/SAE如為研究者（醫、護、技人員）操作或處理不當，賠償由醫院相關責任人員承擔。

31.什么是倫理委員會的審查范圍？［C類］

答：審查范圍：①在研究開始前對研究項目進行審查；②同時還應對已通過審查、正在進行的研究項目進行跟蹤審查。

32.什么是倫理委員會的審查依據？（知情同意書設計依據哪些文件？）［C類］

答：審查依據：①我國《藥物臨床試驗質量管理規范》；②《赫爾辛基宣言》；③國際醫學科學組織委員會（CIOMS）的《人體生物醫學研究國際倫理指南》。

33.倫理委員會審議試驗方案的內容包括哪些內容？［C類］ 答：倫理委員會應從保障受試者權益的角度嚴格按下列各項審 － 7 － 議試驗方案：

①研究者的資料、經驗、是否有充分的時間參加臨床試驗，人員配備及設備條件等是否符合試驗要求；

②試驗方案是否充分考慮了倫理原則，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風險和受益及試驗設計的科學性；

③受試者入選的方法，向受試者（或其家屬、監護人、法定代理人）提供有關本試驗的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當；

④受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發生死亡時，給予的治療和/或保險措施；

⑤對試驗方案提供的修正意見是否可接受； ⑥定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度。

34.多中心臨床試驗時的倫理審查辦法？可否各中心各自進行倫理審核，如各自審核會產生什么問題？［C類］

答：我國現行做法：組長單位審查，各中心備案。

如各中心進行倫理審查，會產生下列問題：①時間拖延（及時性）；②各中心不同審查意見的協調（一致性）。

35.什么是倫理委員會批準研究的標準？［C類］

答：①與預期受益相比，或與受試者本人的受益和合理預期可產生知識的重要性相比，對受試者的風險是合理的；

②研究對受試者的風險的最小化，必要時，使用已經在受試者身上實施過的診斷或治療方法；

③受試者的選擇是公平的：在做這種評價時，倫理委員會應該考慮研究目的和研究實施的環境，并且應該特別關注涉及弱勢群體 － 8 － 參加研究的特殊問題；

④將從每一個受試者或其法定代理人獲取知情同意，知情同意備有相應文件證明，告之內容符合有關規定。

36.必須提交給倫理委員會的資料有哪些？［B類］［C類］ 答：臨床研究方案和知情同意書。

37.倫理委員會的法定到會人數有何要求？［C類］

答：①成員半數加1（或不少于五人），包括各資格類別的成員，并有不同性別的成員；

②為保證法定到會人數中專業資格分布符合要求，倫理委員會各專業資格成員的人數可各在2名以上；

③與研究項目有利益沖突的成員一般不應該參加方案的審查，必要時可以到會提供意見，但不能參加投票。

38.倫理委員會的意見標準提法有幾種？［C類］

答：①同意；②作必要的修正后同意；③不同意；④終止或暫停已批準的試驗。

39.倫理委員會的基本工作程序包括哪些內容？［C類］ 答：倫理委員會接到申請后應及時召開會議，審閱討論，簽發書面意見，并附出席會議的委員名單、專業情況及本人簽名。

40.倫理委雖會的文檔管理有何規定？［C類］

答：秘書負責文檔存取，辦理借閱和返還手續。文件存檔至少到研究結束后5年。

41.倫理委員會的權利包括哪些？［C類］ 答：①有權批準一項臨床試驗； ②要求修正方案后同意；

－ 9 － ③不批準；

④暫停或中止沒有按照倫理委員會要求實施的研究； ⑤暫停或中止對受試者造成嚴重傷害的在研項目； ⑥延期審查以補充資料。

42.倫理委員會是獨立于機構，還是獨立于所審查的試驗項目？［C類］

答：倫理委員會足成立在醫療機構或臨床試驗單位，它是獨立于所審查的試驗項目，其獨立性是指獨立于所審查的試驗項目。

43.什么是倫理委員會的跟蹤審查原則？［C類］

答：①倫理委員會必須根據風險的級別，定期對所有批準的研究項目實施跟蹤審查，跟蹤審查的頻率不得少于一年一次；

②跟蹤審查必須是實質性的和有意義的。

44.倫理委員會對臨床試驗審閱討論，簽發書面意見，應附哪些材料？［C類］

答：應附出席會議的委員名單、專業情況及本人簽名。45.倫理委員會對臨床試驗方案的審查討論中，參與該臨床試驗的委員是否應當回避？［C類］

答：應當回避。

46.倫理委員會對臨床試驗方案的審查討論，因工作需要是否可邀請非委員的專家出席會議和投票？［C類］

答：可邀請非委員的專家出席會議，但不參與投票。47.受試者知情同意書的內容包括哪些？（研究者或其指定的代表必須向受試者說明有關臨床試驗的哪些情況？）［B類］

答：簡單的說就是：①參加試驗是自愿的，任何階段有權退出； － 10 － ②個人資料保密；③試驗的目的、內容，可能的收益和風險、可供選用的其他治療方法，可能的分組；④試驗期間，可隨時了解有關信息資料；⑤與實驗相關的損害可獲得治療和補償；⑥符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等。

48.知情同意書設計的原則是什么？（如何撰寫知情同意書？）［B類］* 答：知情同意書設計應符合“完全告知”、“充分理解”、“自主選擇”的原則。

采用受試者能夠理解的文字和語言。知情同意書不應包含要求或暗示受試者放棄他們獲得補償權的文字，或必須舉證研究者的疏忽或技術缺陷才能獲得免費醫療或補償的文字。

49.知情同意書應一式幾份？［B類］* 答：知情同意書應一式兩份，原件交予研究者，復件交予受試者。

50.知情同意書分為屑兩個部分？［B類］

答：分為“知情”與“同意”兩部分，前者為“知情告知”，后者為“同意簽字”。

51.知情同意書在哪些情況下可不由受試者本人簽字？［B類］ 答：①對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進入試驗，同時應經其法定監護人同意并簽名及注明日期；

②兒童作為受試者，必須征得其法定監護人的知情同意并簽署知情同意書，當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意；

－ 11 － ③在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意。

52.執行簽署知情同意書、倫理委員會審批、受試者篩選的順序應如何安排？［B類］

答：簽署知情同意書應在倫理委員會審批之后，在篩選受試者之前。

53.知情同意的文件包括哪些材料？［E類］

答：①提供給受試者所有信息的資料：招募廣告、語言通俗易懂的小冊子如研究簡介、視聽資料如影碟；②知情同意書。

54.什么是弱勢群體？什么是無行為能力者？［E類］ 答：我國GCP對弱勢群體的定義包括無行為能力者和兒童。衛生部定義無行為能力者為喪失或者缺乏能力維護自身權利和利益的受試者，包括兒童、孕婦、智力低下者、精神病人、囚犯以及經濟條件差和文化程度低者。

55.無行為能力者能否作為受試者？［E類］

答：對無行為能力者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進入試驗，同時應經其法定監護人同意并簽名及注明日期。

56.當受試者是兒童和未成年人時，如何征求知情同童？［B類］

答：(1)應根據兒童和未成年人的發育和智力程度向其告知試驗 － 12 － 情況；

(2)邀請具有閱讀能力、能理解知情同意書的未成年人（10周歲以上）閱讀知情同意書，必要時獲得他們贊同的簽名；

(3)有直接受益前景的研究：即使有父母的許可，兒童故意反對參加研究應無例外地得到尊重，除非需要的治療在研究以外的條件下不能獲得，研究干預措施預示有治療效果，并且沒有令人滿意的替代療法；

(4)設有直接受益前景的研究：不得在違背兒童與未成年人意愿的情況下對兒童與未成年人實施不提供直接受益前景的干預措施研究。

57.關于緊急情況下的知情同意，我國GCP有何規定？［B類］ 答：(一)在急診條件下的研究，受試者不能給予同意：(1)在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者。

(2)但需要在試驗方案和有關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意。

(二)急診緊急治療：出于同情使用研究性治療。(1)應像研究一樣事先獲得倫理委員會的審查和批準。(2)特殊情況下，如果滿足以下三個標準，醫生可以在獲得倫理委員會批準前出于同情使用研究性治療。

①—個病人處于生命垂危或嚴重傷害狀況，需要緊急醫療。②有證據證明該研究性治療可能有效。

③并且沒有其他可利用的、同樣有效或更有效的療法。

－ 13 －(3)醫生必須在一星期之內，書面向倫理委員會報告病例的詳細情況和所采取行動的合理性。

(4)并且由獨立的醫療專業人員向倫理委員會書面證實，根據上述三條特定的標準，診治醫生使用研究性治療是合理的。

第四章 試驗方案

58.藥物臨床試驗方案由誰制定？［

答：藥物臨床試驗方案由研究者和申辦者共同商定并簽字和注明日期，報倫理委員會審批后實施。

59.藥物臨床試驗方案包括哪些內容？ 答：臨床試驗方案應包括以下內容：(一)試驗題目；

(二)試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；

(三)申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；

(四)試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；(五)受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；

(六)根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數；(七)試驗用藥物的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次 － 14 － 數、療程和有關合并用藥的規定，以及對包裝和標簽的說明；

(八)擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數和藥代動力學分析等；

(九)試驗用藥物的登記與使用記錄、遞送、分發方式及儲藏條件；

(十)臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；(十一)中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規定；

(十二)療效評定標準，包括評定參數的方法、觀察時間、記錄與分析；

(十三)受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的保存手續；(十四)不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸；

(十五)試驗用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規定；

(十六)統計分析計劃，統計分析數據集的定義和選擇；(十七)數據管理和數據可溯源性的規定；(十八)臨床試驗的質量控制與質量保證；(十九)試驗相關的倫理學；

(二十)臨床試驗預期的進度和完成日期；(二十一)試驗結束后的隨訪和醫療措施；(二十二)各方承擔的職責及其他有關規定；(二十三)參考文獻。

60.臨床試驗開始前，研究者和申辦者應就哪些問題達成書面 － 15 － 協議？［B類］

答：試驗方案、試驗的監查、稽查和標準操作規程以及試驗中的職責分工達成書面協議。

61.臨床試驗開始前由誰根據臨床試驗方案培訓參加該試驗的研究者？［B類］

答：機構辦公室和相關專業科室負責人。

62.申辦者在獲得哪些批件后方可按方案組織臨床試驗？ 答：①國家食品藥品監督管理局批準；②倫理委員會批準。63.臨床試驗設計的基本原則是什么？［B類］

答：臨床試驗設計的基本原則是必須遵循對照、隨機和重復的原則，這些原則是減少臨床試驗中出現偏倚的基本保障。

64.受試者入選年齡界限？［B類］

答：做生物利用度受試者年齡界限在18～40歲之間；藥代動力學受試者年齡應在18歲以上的青年人和成年人年齡界限在18～45歲之間；Ⅰ期臨床耐受性試驗受試者年齡在18～50歲之間；Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗受試者年齡在18～65歲之間。

65.什么情況下要停藥？［B類］

答：發生嚴重不良事件或中重度不良事件。66.在藥物臨床試驗中隨機一般如何操作？［B類］* 答：臨床試驗中當樣本大小、分層因素及區組大小決定后，由生物統計學專業人員在計算機上使用統計軟件產生隨機分配表。臨床試驗的隨機分配表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排。隨機分配表必須有可以重新產生的能力。也即當產生隨機數的初值、－ 16 － 分層、區組決定后能使這組隨機數重新產生。試驗用藥物應根據生物統計學專業人員產生的隨機分配表進行編碼，以達到隨機化的要求，受試者應嚴格按照試驗用藥物編號的順序入組，不得隨意變動，否則會破壞隨機化效果。藥品按處理編碼進行分配分裝。受試者嚴格按照入組順序由專人分發藥物，不得跳號，以保證受試者入組的隨機化。

67.隨機化試驗有何意義？［B類］

答：隨機化試驗可以消除非試驗因素對試驗結果的影響，使得各種已知或未知的影響因素在兩組中分布相同，有利于兩組具有均衡可比性。

68.試驗設計中假設檢驗的類型有哪些？常用的是哪些？［B類］

答：①優效性（superiority）檢驗：顯示試驗藥的治療效果優于對照藥，包括：試驗藥是否優于安慰劑；試驗藥是否優于陽性對照藥；或劑量間效應的比較。

②等效性（equivalence）檢驗：確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照在療效上相當。

③非劣效性（non-inferirity）檢驗：顯示試驗藥的治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。

常用優效性檢驗和等效性檢驗兩種。69.什么是Ⅰ類錯誤、Ⅱ類錯誤？［B類］* 答：Ⅰ類錯誤：錯誤的拒絕無效假設，常用α表示（即假陽性）。Ⅱ類錯誤：錯誤的不拒絕無效假設，常用β表示（即假陰性）。

－ 17 － 1-β為把握度。

試驗設計方案中多取α＝0.05，β＜0.2。

70.試驗方案中設立對照的原則是什么？包括哪兩類？［B類］ 答：設立對照應遵循公認有效（國家標準、以往的研究資料）和同類可比（藥物的組成或成分、藥理作用、給藥途徑）的原則。

71.制定SOP的要求是什么？［E類］

答：要求依據充分，操作性強，要求清晰準確，要求格式統一，具有可修訂性。

72.如何確定樣本量？［B類］

答：樣本量首先應當符合統計學原則，并滿足各期臨床病例最低樣本量要求。按照統計學原則，即根據檢驗方法（優效性、等效性、非劣效性）和α、β的取值來計算。總樣本量＝計算出的樣本量＋20%脫落率。

73.什么是入選標準和排除標準？［B類］

答：入選標準：用清單的方式列出擬參加入選藥物臨床試驗合格受試者的標準，包括疾病的診斷標準（盡可能有定量檢驗的上限、下限），入選前患者相關的病史、病程和治療情況要求，其他相關標準，如年齡、性別等。為了保障受試者的合法權益，患者簽署知情同意書應作為入選的標準之一。

排除標準：列出影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標準相反的其他治療、合并疾病和妊娠等，容易造成失訪的情況，如受試者工作環境變動等。

74.剔除標準包括哪些內容？［B類］

－ 18 － 答：剔除標準包括：①誤納入、誤診；②已入組一次藥未用；③無任何檢測記錄可供評價的受試者；④服用了該藥物臨床試驗的違禁藥物，無法評價藥物療效；⑤依從性差（用藥依從性小于80%或大于120%）。

75.中止研究的標準是什么？［B類］

答：①受試者出現不能繼續治療的不良事件或伴發情況； ②不愿繼續治療的受試者； ③未能遵守研究方案； ④在研究期間使用禁用藥； ⑤受試者妊娠。

76.藥物臨床試驗最低病例數（試驗組）為多少？［B類］ 答：Ⅰ期臨床試驗－人體藥理學（藥代動力學和最大耐受性研究）20～30例

Ⅱ期臨床試驗－100例 Ⅲ期臨床試驗－300例

Ⅳ期臨床試驗－臨床應用2000例 生物利用度試驗19～25例

注：題中所示病例數為試驗組病例數，對照組病例數應小于或等于試驗組，多為1：1或1：2，其中Ⅱ期臨床試驗中試驗組和對照組例數要求相等。

77.抗腫瘤新藥的Ⅰ期臨床試驗如何選擇受試者？［E類］ 答：由于抗腫瘤新藥一般毒性較大以及腫瘤患者和正常人對抗腫瘤藥物的耐受性差異較大，因此一般選擇心肝腎功能基本正常的 － 19 － 腫瘤患者作為受試者。

78.試述藥代試驗常規操作方法？［E類］

答：除了化療藥和細胞毒性藥，藥代試驗多選用健康受試者，服藥后按時間點抽血檢驗。化療藥則一般選用病情穩定的癌癥患者。

79.闡述Ⅰ期臨床試驗中受試者管理辦法？［E類］

答：①入住的規定：工期病房入住期間遵守作息時間，不得隨意離開病房，有事應向值班醫護人員請假，獲得批準后在準許的時間前返回；

②活動的規定：可以進行一般的活動，如打牌、下棋、閱讀等，不得從事劇烈運動；

③飲食的規定：按試驗規定食譜進餐； ④配合完成試驗各項觀察。

80.四期藥物臨床試驗中哪些需設盲？哪些不設盲，為開放性試驗？［B類］

答：Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗需設盲，Ⅰ期和Ⅳ期藥物臨床試驗不設盲，為開放性。

81.如何保證重現性？［E類］

答：主要指實驗室的數據重現性、藥物有效性的重現性。要保證重現性，首先必須要有足夠的樣本含量，其次必須做好數據的管理與質量控制。實驗室數據重現性的保證要保證實驗室的質量控制，藥物有效性的重現性的保證依賴嚴格執行研究方案及各SOP和管理制度。

82.如何進行Ⅱ期藥物臨床試驗前準備？［E類］

－ 20 － 答：臨床試驗開始前

①有國家藥品監督管理局批文和藥監部門簽發的藥品質量檢驗報告；

②由申辦者提供研究者手冊及其他有關資料；

③與申辦者討論并設計臨床試驗方案及試驗中所有的各種文件和記錄表格；

④主持召開臨床試驗布置會（申辦者、牽頭單位及參加單位的主要研究人員和監查員參加），討論試驗方案，分配任務；

⑤修訂方案，制定隨機表；

⑥有關文件（臨床試驗批文、藥物檢驗報告、方案等）送倫理委員會 審批并獲書面批準書；

⑦與申辦者簽訂合同；

⑧試驗藥物的準備：分配、驗收、貯存、等級等； ⑨試驗場所有必要的醫療設備、急救藥品和措施。

83.受試者依從性如何計算？良好依從性的范圍是什么？［B類］

答：受試者依從性的計算方法為實際用藥量/應用藥量。良好依從性范圍是大于80%，小于120%。

84.臨床試驗方案中設計的給藥劑量、給藥方法與療程應以什么研究作為理論基礎？［E類］

答：藥代動力學研究。

85.藥代動力學研究內容是什么？

答：闡明藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄的規律。

－ 21 － 86.藥物臨床試驗的有效性評價中什么是痊愈、顯效、進步、無效？有效率如何計算？［E類］

答：痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查與專業特異指標均轉為正常。

顯效：以上4個方面之一未恢復正常。進步：以上有2個方面未恢復正常。無效：治療3天后無變化或惡化。有效率：痊愈＋顯效。87.什么是偏倚？［B類］

答：偏倚是指在設計臨床試驗方案、執行臨床試驗方案以及分析評價臨床試驗結果時，有關影響因素的系統傾向，致使療效或安全性評價偏離真值。

88.控制偏倚的方法是什么？［B類］

答：隨機（randomization）和盲法（blinding）是控制偏倚的重要措施。

89.由誰以何形式向藥物臨床試驗機構辦公室遞交“隨機方案及編碼表”？［E類］

答：由申辦者以密封件的形式遞交。90.什么叫設盲？［B類］* 答：臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。91.為什么要設盲？常用的設盲譯意風哪些？［B類］ 答：設盲是為了控制臨床試驗的過程中和結果解釋時產生偏倚的措施之一，這些偏倚可能來自于多個方面，如：由于對治療的了 － 22 － 解而對受試者的篩選分組、受試者對治療的態度、研究者對安全有效性的評價、對脫落的處理以及在結果分析中剔除數據等。

設盲的方法主要分為單盲和雙盲。還有非法不設盲。92.什么是單盲？［B類］

答：單盲指只有受試者不了解分組情況，而研究者了解分組情況。優點是研究者可以更好地觀察了解研究對象，在必須時可以及時恰當地處理研究對象可能發生的意外問題，使研究對象的安全得到保障；缺點是避免不了研究者方面帶來的主觀偏倚，易造成試驗組和對照組的處理不均衡。因此多采用第三方評價的方法。

93.什么是單盲的第三方評價？［B類］

答：第三方評價是指單盲試驗中，負責給藥的研究人員和試驗結果評價的研究人員不同，這是為了防止了解分組情況的給藥人員的主觀偏倚。

94.什么是雙盲？［B類］

答：雙盲指臨床試驗中受試者、研究者、參與療效和安全性評價的醫務人員、監查人員及統計分析人員不知道治療分配程序，即哪一個病例分入哪一組別。其優點是可以避免研究對象和研究者的主觀因素所帶來的偏倚；缺點是方法復雜，較難實行，且一旦出現意外，較難及時處理。多采用雙盲雙模擬的方法。

95.什么是盲底？［B類］

答：盲底是在臨床試驗中采用隨機化方法確定的每個受試者接受何種處理（試驗組或對照組）的隨機安排。也可以通俗地說是受試者的詳細分組情況。

－ 23 － 雙盲試驗中每個盲底中有三個信封：①藥物編號盲底，供藥物編碼用；②第一次揭盲盲底；③第二次揭盲盲底。

96.什么是應急信件？共有多少應急信件？［B類］

答：應急信件（emergency envelope），即破盲信封，內容為該編號的受試者所分入的組別及用藥情況。在發生緊急情況，由研究人員按試驗方案規定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號病例將中止試驗，研究者應將中止原因記錄在病例報告表中。

每個受試者都有一個應急信封。

97.應急信件何時拆閱及處理？［B類］* 答：隨試驗用藥物下發到主要研究者手中的應急信件只有在該受試者發生嚴重不良事件時，需立即查明所服藥物的種類，此時，研究單位的負責研究者應拆閱應急信件，即緊急揭盲。一旦揭盲，該受試者將被中止試驗，并作為脫落病例處理，同時將處理結果通知臨床監查員，研究人員還應在CRF表中詳細記錄揭盲的理由、日期并簽字。

98.揭盲的SOP？（什么是二次接盲？）［B類］* 答：試驗方案中，當試驗組和對照組按1：1設計時，一般采用二次揭盲法。二次接盲都由保存盲底的有關人員執行。數據文件經過盲態審核并認定可靠無誤后將被鎖定，進行第一次揭盲，此次揭盲只列出每個病例所屬的處理組別（如A組或B組）而并不標明哪一個為試驗組或對照組，交由生物統計學專業人員輸入計算機，與數據文件進行連接后，進行統計分析。當統計分析結束，寫出臨床試驗總結報告后，在總結會上進行第二次揭盲，以明確各組所接受 － 24 － 的治療藥物。

99.盲底如何保存？［B類］

答：一般采用電子文件或書面文件形式予以保存。盲底應一式二份密封，分別由申辦者和主要研究者所在藥物臨床試驗機構保存。

100.什么是藥物編盲？［E類］

答：由不參與臨床試驗的人員根據已產生的隨機數對試驗用藥進行分配編碼的過程稱為藥物編盲。

101.非緊急揭盲在何時？［B類］

答：在以下三個過程后揭盲①全部臨床試驗完成②資料收集齊全③全部上交到組長單位統計室后。

102.應急信件如何配備？［B類］

答：按每位受試者的處理編碼準備的特定藥包中放置相應的應急信件，由厚牛皮紙封口保管，內附盲底。

103.GCP對于雙盲試驗終止和失效是如何規定的？［E類］ 答：一般地說如果在臨床試驗進行過程中。全部盲底一旦泄密，或者應急信件拆閱率超過20%時，意味著雙盲實驗失效，需要重新安排另一個新的臨床試驗。

104.緊急揭盲屬于剔除標準嗎？［B類］

答：緊急揭盲屬于終止試驗或脫落，不能算為剔除。105.什么叫開放性試驗？［B類］

答：開放性試驗是指一種不設盲的試驗，所有人包括受試者、研究者和監查員都知道試驗的隨機分組方案。

106.臨床試驗常用設計方案包括哪些？［B類］

－ 25 － 答：(1)平行對照試驗

①完全隨機對照試驗：又稱單因素設計，研究對象隨機分配至各組，每例只接受一種處理。

②隨機配比對照試驗：研究對象按照某些對試驗結果有影響的非處理因素配成對子，如性別、年齡等。

③分層隨機設計：先對那些與疾病預后有密切關系的非處理因素作分層，再根據對比組的多少決定每層的病例數，最后作隨機分配。

④析因設計：適用于多個因素不同水平的平行對照試驗。多用于復方制劑。

(2)交叉對照試驗

又稱輪換試驗，是在自身前后對照與隨機對照試驗基礎上發展而成的設計試驗。每例可接受兩種以上處理因素。舉例：如受試者使用A藥－洗脫期－受試者使用B藥－洗脫期－受試者使用C藥。

107.藥物臨床試驗中為什么要設立對照組？（設立對照組的意義是什么？）［B類］

答：對照組是指與試驗組處于同樣條件下的一組受試者，對照組和試驗組的唯一區別是試驗組接受試驗藥治療，對照組接受對照藥的治療，而兩組的其它條件如試驗入選條件一致，試驗進行中保持條件一致。設立對照組的主要目的是判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其他因素（如病情的自然發展或者受試者機體內環境的變化）引起的。有了對照組就能回答如果未服用試驗藥會發生什么情況。

－ 26 －

第四篇：輝瑞GCP培訓c

使用了一種名為抗鏈奇藥（strep elixir）的產品，美國有數百名兒童死亡。這個藥物是一種治療鏈球菌感染的復方制劑，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前沒有人知道乙烯乙二醇對人體有毒性作用，當這個悲劇發生時，公眾再次到國會抗議示威，后來通過了“食品、藥物和化妝品法”。

第一個案例是Willowbrook州立學校事件。患有智力發育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒以觀察疾病的進程和發現何種方法可以保護人們免患疾病。

第二個案例是猶太慢性病醫院事件。終末期的患者被接種活癌細胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播。最后的一個事件非常悲慘，Tuskegee實驗。在該實驗中，從1930～1970年間阿拉巴馬的一組黑人患了梅毒后多年未予以治療，以觀察梅毒的自然病程。

ICH確立了兩個主題，第一，是使在全球無論何地進行的臨床研究都遵守同樣的規則成為可能，第二，ICH GCP 涵蓋了我們在研究中應關注的三個主要問題，1.保護受試者，2.試驗的科學性，3.完整真實性。

有兩個很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世紀初期，一個名叫Felix Hoffman的德國化學家在幫助他的父親治療關節炎的時候發現了阿司匹林。青霉素則完全改變了醫學實踐。在我們擁有了抗生素后，感染性疾病的過程從此被完全改變了。

FDA提出了臨床試驗質量管理規范的概念。最終ICH提供了實施臨床研究中全球性的指導原則。

ICH GCP指導原則。第一稿在1990年的ICH上提及，被稱為Step 1。以后又提出了的四稿分別稱為Step

2、Step

3、Step 4和Step 5。Step 4是最后一個草稿的版本，在1996年提交或建議三個地區分別予以通過。Step 5是ICH GCP指導原則的最新版本，為終稿并得到貫徹執行。該版本的日期是1997年1月。

ICH GCP指導原則包括8部分，分列如下：

第一部分為術語表。術語表是ICH GCP指導原則的相當重要的部分，因為在臨床試驗的實施過程中，歷史上第一次為研究者、申辦者和倫理委員會制訂出了通用的共同語言。

第二部分的題目是“藥物臨床試驗質量管理規范的基本原則”，列出了ICH GCP的13條原則。

Good Pratice in Clinical Research

95-1 第三部分是對 “機構審查委員會”(美國、加拿大)、或稱之為“獨立的倫理委員會”(美加以外的其他地區)的要求條件。這部分列出了該委員會的作用、職責和組成。

第四部分是研究者在實施臨床研究時的責任。第五部分是申辦者的責任。

第六部分包括了臨床試驗方案及方案修訂的要求。

第七部分是在制訂研究者手冊時申辦者的責任。研究者手冊的擁有者一般是申辦者。研究者手冊是一個非常重要的文件，提供給研究者，且在大多數情況下，須在臨床研究或臨床方案獲得通過前提供給倫理委員會。研究者手冊包括了試驗藥品現有的所有臨床前和臨床安全性資料。

第八部分稱為是“基本文件”，是ICH GCP的核心內容，被分為兩部分。第一部分是在臨床試驗前、進行中、和完成后對研究者所要求的基本文件以及對申辦者要求的基本文件。

ICH GCP指導原則包括13項基本原則。所有的原則均基于赫爾辛基宣言。

第一項原則是，實施臨床試驗需符合源于赫爾辛基宣言中的倫理原則，同時與臨床試驗質量管理規范和當地的法規相符合。

第二項原則是，在進行臨床試驗以前，需權衡可預見的危險和不便與給受試者和社會可能帶來的益處。只有在可預期的益處超過危險時才可開始和繼續臨床試驗。

第三項原則：受試者的權利、安全和健康將是最主要的考慮因素，它們應置于社會的和科學的利益之上。

第四項原則：已有的試驗用藥品的臨床前與臨床資料須足以支持擬進行的臨床試驗。

第五項原則：臨床試驗須具備科學性并在試驗方案中有詳細明確的描述。對試驗方案的要求在ICH GCP指導原則中也有陳述。

第六項原則：臨床試驗的實施需遵照試驗方案進行，試驗方案須已獲得了機構審查委員會或獨立倫理委員會的批準或支持意見。這意味著在獲得倫理委員會批準之前，臨床試驗不能啟動。

第七項原則：為受試對象提供醫療服務及為其作出醫療決策總是有資格的醫師或牙醫的責任。這意味著，無論誰是主要研究者，為受試對象提供醫療服務的必須是有資格Good Pratice in Clinical Research

95-2 的醫師。

第八項原則：每個參與臨床試驗的人員應具備一定資格，如接受過相關的教育、培訓和有以往工作的經歷。通常，確定所有參與臨床試驗的人員確已通過教育、培訓和經驗獲得了資格是申辦者的責任，而這常需要在試驗前通過實地訪問、會見和面試研究人員來落實，也可通過查看研究人員的簡歷(CV)來確定。

第九項原則：在參加臨床試驗前應獲得每個受試者的出于自愿的知情同意。這一點非常重要，在臨床試驗開始前一定要獲得受試者的自愿給予的知情同意，否則不能篩選或入選。

第十項原則：所有的臨床試驗信息應以某種方式記錄、處置和保存，以便可以準確的報告、解釋和核實。

第十一項原則：可以辨別受試者身份的記錄應妥善保密。

第十二項原則：臨床試驗用藥品的制備、處置和保存應與適用的藥品生產質量管理規范(GMP)相符合。GMP較GCP更早存在，且世界上很多國家為試驗用藥品的制備和處置制訂了相應的GMP標準。在臨床試驗中藥品的使用應與被批準的試驗方案一致。在試驗方案中，有專門針對試驗用藥品的處置和保存提供詳細指導的章節。

第十三項原則：確保臨床試驗各方面質量的系統和程序應得到貫徹，而這通常是申辦者的責任。

綜上所述，我們已復習了ICH GCP的指導原則，看到了它的發展歷程和內容，也看到了ICH GCP指導原則的組成部分，還討論了術語表在全球臨床試驗中起到的通用語言的角色。我們復習了ICH GCP目前的版本，并指出它是指導原則的最終版本。雖然經歷了多次修訂，最近的版本是1997年1月17日修訂的，包括了一個“指導原則注意事項”的附錄(1997年9月8日補充)。

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95-3 第四講

機構審查委員會/倫理委員會

Dr.Alan Moses

我是Alan Moses博士，是Joslin糖尿病中心的首席醫生和資深副院長，輝瑞GCP培訓項目的參與者。本章講述的是機構審查委員會（IRB），或獨立的倫理委員會（IEC）。這是一個重要題目，因為它是我們作為臨床研究者工作中的核心問題。

臨床研究的倫理基礎主要來自于糾正歷史上某些研究者所犯的罪行，對此有所認識很重要。從納粹戰爭時期所犯的罪行，紐倫堡審判，到赫爾辛基宣言最終在世界范圍內建立了臨床研究的標準和倫理規范。這些標準仍在繼續發展。我們面臨的重大挑戰之一是參與這個過程，發現問題并盡力解決，在人體試驗研究中保護作為受試者的病人。

赫爾辛基宣言的成果之一是認識到涉及人體的研究必須遵守已被接受的科學標準，必須以可靠的實驗室和動物研究為基礎。這意味著并不是每一個研究設想都適合進行人體試驗，我們需要深入分析其科學基礎，要在開始設計可能給人類帶來潛在風險的臨床試驗前就確定這個設想是有科學依據的。

赫爾辛基宣言建立的安全措施之一是人體研究的方案需要由適當和獨立的委員會，即機構審查委員會（IRB）或獨立的倫理委員會進行評價，以審議、評價和指導。人體研究只能由有資格的研究人員進行。對受試者的責任總是落在具有醫學資格的研究人員身上。

這意味著，試驗的主要研究者對入選受試者、實施臨床試驗、數據分析以及最后將資料轉交給申辦者或在醫學雜志上發表負有最終的責任。受試者的權利必須受到尊重。這是所有人體試驗的核心。我們必須認識到如果危害不可預知，應避免該試驗。如果危害大于獲益，應中止試驗。如果在臨床試驗中發生意外的副作用，必須進行確認、討論，試驗可能被中止以避免更多人出現副作用。

研究者應保證任何發表之結果的正確性。不應發表不符合倫理規范的研究結果。目前，幾乎所有醫學雜志都要求發稿前提供該研究方案已獲倫理委員會或IRB批準的保證。這是又一個保證受試者在人體試驗中受到恰當對待的安全措施。

在人體試驗中，研究的目的要與受試者潛在的危險相對應分析。這就引出了風險/效益比的概念，當然通常應該是獲益大于風險。每一項試驗均應仔細比較給受試者帶來Good Pratice in Clinical Research

95-4 的預期風險和獲益。我們認識到有些風險是無法預知的，當它們發生時，必須進行分析，如有不可接受的風險則須改變試驗方案或中止試驗。重要的是，對受試者的關心必須勝過科學和社會的利益。一會兒我們將回頭再次討論這一概念。

赫爾辛基宣言確定的一般性原則包括將倫理委員會定義為進行人體研究的法律和倫理方面的必需條件。實際上，倫理委員會的目的在于保護受試者、研究人員、申辦者以及申辦機構的權利。

當倫理委員會正常運行時，所有方面的權利都會得到保護，我們會對該臨床試驗更放心。試驗方案在得到倫理委員會批準后，可以保證所申請的研究把受試者的潛在危險減少到了最低限度。還是風險/效益比的概念：如果風險低，獲益會更大。

受試者的風險必須與預期獲益有合理的關系，我們再次強調風險/效益比，也與研究的重要性和可能得到的科學知識有合理的關系。的確，試驗是否合理取決于試驗的發現對人群的價值而不是對試驗中特定的個體的價值。這里有一個明顯的矛盾，一方面，我們讓個體受試對象參加試驗，盡力保護他們的安全，保障他們的權利，另一方面，我們進行臨床試驗并非是為了所入選的個體受試者的利益，而是為了人群和社會整體的利益。

倫理委員會必須保證挑選受試者是公平的。這意味著婦女和少數民族應被包括在試驗中，以使所有人共同分享益處和承擔試驗的負擔。研究中包括不同類型的對象還有另一個重要意義，即研究結果將可以被推廣至整個人群，我們將在生物統計學和人體研究的講座中再次討論這些問題。

倫理委員會要求獲得有效的書面知情同意并有記錄。知情同意不僅只是一張紙上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點。知情同意是一個教育受試者和鼓勵其參與的過程，不只是為了入選受試者，它亦保證試驗的進行有始有終。知情同意是我們進行所有人體研究的基礎。

一般性原則還包括要有充分的條款保護受試者的隱私，維護資料的保密性。這些保密的資料需要提交給申辦者或管理機構審核，可能是在試驗中或在資料已提交給管理機構過后。

受試者應理解申辦者和管理機構有權翻閱他們的詳細資料，但他們還應了解這些資料不會提供給公眾。重要的是，倫理委員會和試驗方案中必須保證有恰當的安全措施保Good Pratice in Clinical Research

95-5 護可能的弱勢人群，例如妊娠婦女、未出生的胎兒、兒童、有精神障礙者、因急病而不能常規完成知情同意者、昏迷者、阿爾茨海默病或其他形式的癡呆患者、以及另一組人群，包括犯人和軍人。極為重要的是，應通過適當的文件對所有可能成為臨床試驗對象的人群進行保護，并審核入選他們進入臨床試驗的道德標準。

倫理委員會也說明了研究者的義務。對所有的臨床研究者來說, 認識到臨床試驗實際上是研究者和受試者之間的伙伴關系非常重要。雙方的權利均應明確并得到尊重。如前所述，試驗設計中應盡可能使參加者的風險和壓力最小。必須制定規定，確保對受試者的全程關心，不僅在特定試驗過程中，而且在試驗中發生任何不幸事件時，并延續到試驗結束或受試者退出試驗后。在受試者的風險逐漸明顯或可能與試驗獲益不相容時，研究者有責任中止試驗。許多大型臨床試驗設有安全數據監測委員會，他們會不間斷地查看數據，以發現試驗進行中的副作用或嚴重事件。實際上他們有權利中止一項正在進行的試驗。研究者有責任發現不良反應并向倫理委員會和申辦者報告，在某些情況下直接向管理機構報告。

這是關于倫理委員會第一部分的結尾，我們將繼續詳細討論倫理委員會的構成及其責任。

機構審查委員會/倫理委員會（2）

在倫理委員會的第一部分中，我們討論了人體研究的倫理基礎，研究者對受試者所負的責任以及風險/獲益比的概念。在這一部分中我們將更詳細的討論倫理委員會的結構和成員組成，以及它對研究者和研究機構所負的責任。一般認為一個倫理委員會至少由5人組成。這是由最近的 ICH(國際協調委員會)GCP指導原則所規定的。增加成員常常是合適的，這取決于特定機構進行的特定類型的研究。倫理委員會應由背景不同的人員組成，這一點很重要。

倫理委員會里應有科學專家以便恰當地評價臨床試驗中常見的研究活動涉及的范圍，應由當地不同性別，不同種族和不同文化背景的成員組成。這自然會有助于入選代表不同性別和不同少數民族及種族背景的受試者。并不是每個國家都需要具備這種多樣性，了解這一點很重要。但如果是在美國新藥臨床試驗申請（或IND）下進行一項用于藥品注冊的試驗研究，則多樣性就成為FDA接受該試驗的一種要求。倫理委員會中應Good Pratice in Clinical Research

95-6 至少有一名成員是科學領域的專家。你們可能記得前面的討論中提到，研究要有科學的基礎才是合乎倫理的。

倫理委員會中懂得科學的成員是真正可以決定科學上風險/獲益比的人。委員會中至少有一人應是科學領域之外的專家。對此，我們將進一步進行討論。

重要的是，倫理委員會要有一名成員不受雇于研究所在的機構或該機構的附屬單位，當然，參加該機構的倫理委員會除外。可能會需要在倫理委員會中增加與研究相關的特殊領域的專門人才，如神職人員、律師、社會工作者或代表受試者特殊的社會文化背景的普通人。貫穿審評的全過程，倫理委員會中的任何成員對試驗方案均不應有利益沖突，因為這將導致研究機構和個人間的矛盾。當然，針對試驗方案向倫理委員會提供專業陳述是適宜的。

有時, 倫理委員會可以根據自己的判斷邀請其他專業人才幫助評價超出其成員專業知識的問題，或作為補充。這些顧問專家以提供資訊的方式參與這一過程，但不參與倫理委員會同意或不同意某一試驗方案的投票。倫理委員會對研究機構中進行的研究負有什么責任呢？ 它擁有判定人體研究的倫理問題的權力。他們對該機構臨床研究的所有相關活動進行評價，有批準、要求修改（以獲得批準）或否決的權力。

對以知情同意書的方式傳達給可能的受試者的信息，倫理委員會可以批準或要求修改以獲得批準。所有受試者均應有知情同意的書面文件，還應提供給受試者一個副本，除非倫理委員會因方案給受試者帶來的危險微不足道而特別取消這一要求。例如，在臨床試驗中，對已獲得的血液樣本進行額外的檢測，而且是在受試者匿名的條件下進行。

倫理委員會有責任向研究者和研究單位以書面形式通報它批準、不批準或要求修改所提交之研究申請的決定。對試驗方案的微小修改可以被委員會按快速或行政程序批準。倫理委員會要求修改的決定必須見于其會議記錄。所有倫理委員會的會議均應有書面備忘錄，并在機構中長期保存。如果倫理委員會決定否決一項研究，需要以書面形式向研究者通報做出這一決定的原因，并給予研究者回應的機會，使他們本人或以書面形式能進一步提供資料，以便倫理委員會重新考慮目前的決定。倫理委員會還應定期對已批準的試驗進行回顧，其時間間隔可根據具體試驗方案的風險程度決定，但不應少于一年一次。這也要求研究者提供研究進程和不良事件的書面報告。倫理委員會可監督或請第三方監督知情同意的全過程和研究進行的實際情況，以確保研究是按最初提交給倫理Good Pratice in Clinical Research

95-7 委員會的方案進行的。

對于倫理委員會，研究者應了解什么呢？當然，首先是委員會主席的辦公室名稱和地址，這便于與委員會聯系、提交各種資料。研究者還需要了解倫理委員會的會議時間表，以便及時提交試驗方案。迅速審評試驗方案并給予研究者批準或不批準或需修改的書面意見是倫理委員會的責任。研究者應根據倫理委員會制定的詳細說明向該倫理 委員會提交文件，由此保證提交給該倫理委員會的試驗方案的形式相同。這有助于倫理委員會的評審，并加快商議過程。研究者還需要有一份倫理委員會成員的名單，他們的背景以及委員會遵守ICH GCP的書面聲明。這是藥物臨床試驗申辦者的要求。

所以，小結一下，我們已經討論了倫理委員會的組成及其功能。倫理委員會是開展人體研究的基本條件，目的是為了保護受試者，研究者，申辦者和研究機構，確保試驗在符合最高倫理標準的情況下進行。除此之外，倫理委員會還是人體研究的倫理問題的論壇。新問題常常出現，我們需要權衡新的治療方法的科學價值和風險，有時，要在未知超過已知情況下考慮如何進行臨床研究。

這方面的例子可以包括基因研究和基因治療，這是美國過去十年中非常突出的研究課題。對兒童或其他弱勢群體的研究仍是個問題，在某些國家可能尤為如此，而且可能與某一特定的倫理委員會的觀點有關，也代表了該委員會所在的研究機構的倫理學立場。安慰劑與活性藥對照試驗的概念是另一個有爭議的問題。這個問題在最近的赫爾辛基宣言中被突顯，有建議提出安慰劑研究不應被認為是道德的。最后，在臨床試驗中應用新技術，并最終用于臨床治療這一點常在社會中被討論。但在臨床試驗時，它們通常最早是在倫理委員會的會議室中被討論的。倫理委員會在指導人體研究中起到重要作用。他們審查人體研究的倫理問題，權衡新藥物和新治療獲益的科學價值與這些治療和藥物可能對人類造成影響的風險。

這是倫理委員會對臨床研究過程總的看法。

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95-8 第五講

知情同意

Dr.Robert Rubin

我叫Robert Rubin。在這一講中，我們將學習獲得知情同意的要素和步驟。其中，我們將回顧定義，著重談一下涉及的步驟，指出可能會出現的特殊情況，并讓大家理解知情同意的內容。最后談一下文件的保存。

我們使用的知情同意的定義來源于ICH。其中知情同意被定義為一個過程，即某個人通過這個過程在了解了試驗的所有相關信息之后，自愿表達他或她參加該項試驗的意愿。我要強調其中兩個詞語： “過程”和“自愿”。知情同意由書面的、簽有姓名和日期的知情同意書來證明。過程和文件一樣，甚至更加重要，但這兩個基本條件均應具備。

在獲取并記錄知情同意時, 研究者必須遵守相關法規的要求。研究者應按GCP的要求及源于赫爾辛基宣言的倫理原則去做。

在試驗開始前, 研究者必須得到倫理委員會的批文，批準知情同意書和其他提供給受試者的書面材料。這不是一個一次性的活動。在臨床研究進行中常出現新的相關信息。相應的，知情同意書的修訂需要再次提交給倫理委員會以獲得再次批準，一旦批準，須再次征得受試者的同意。

知情同意的目的是將研究者擁有的研究信息傳達給受試者或他/她的合法代表。它要求受試者清楚了解風險、其他的治療選擇、可能的獲益、個人的義務以及該研究是屬“研究性質的”。必須強調，閱讀和簽署同意書不能確保受試者已理解了其內容。提供信息以保證受試者完全理解是研究者及其研究小組成員的主要職責。

受試者必須被當作自主行為人對待。必須允許受試者做出自主決定，而沒有受到脅迫，并且知情同意必須在任何研究相關的步驟開始前獲得。知情同意不得包含任何放棄個人合法權利的文字。必須提供充分的信息。必須給受試者提供考慮選擇和提出問題的機會。單獨進行的知情同意過程必須保證被詢問的個體充分理解正在進行的事情。研究者必須獲得自愿同意，而且必須在研究中提供新的信息。

最后一步是提供受試者同意參加試驗的文件證據。知情同意書必須獲得倫理委員會的批準, 最終由研究者對獲得的同意負責。盡管它是這一過程的核心原則，但研究者并不一定是負責從受試者處獲得知情同意的人，知情同意書并非一定要有研究者本人的簽Good Pratice in Clinical Research

95-9 字作證，但這一文件必需要由進行談話的人簽字證明。

非常重要的是, 所有口頭和書面信息必須能被受試者理解，尤其是在這樣一個強調在不同血統、背景、民族的人群中進行研究的時代。信息必須以受試者流利的語言提供。醫學術語必須用非醫學人士可以理解的文字清楚表述。必須提供給受試者知情同意書的副本。如前所述，如果需要修改知情同意書，需要再次得到倫理委員會的同意，并由已在試驗中的受試者再次簽字。

我們已經回顧了知情同意的定義以及這一過程的基本要素。我們將在其后的內容中探討如何實施。

知情同意（2）

在接下來的內容中, 我們將討論一些不易獲得知情同意的特殊情況。這些特殊情況是什么呢?

如果臨床試驗對受試者而言沒有可預期的直接的臨床益處，則該試驗須在那些能親自表示同意、并能在知情同意書上簽署姓名和日期的受試者中進行。沒有可預期的臨床直接益處的試驗只有在以下情況下，即由受試者本人提供的知情同意可能影響該研究目的的達成時，可在受試者的可接受的合法代表的同意下進行。另外, 對受試者的風險必須非常低，任何負面影響應降到最小限度。該試驗不應被法律禁止，而且，最重要的是，倫理委員會已給予該試驗書面批準。

在緊急條件下，當受試者不可能預先同意時，應征得可接受的合法代表(如在場)的同意。如果無法找到可接受的合法代表，但若是從其最佳臨床益處出發，該受試者仍然可以入選。其后必須盡快將試驗告知該受試者和/或其可接受的合法代表，并簽署書面知情同意書。

當某個受試者只能在其代表的同意下參與試驗，例如兒童或有嚴重精神障礙或癡呆者，仍然應按其能理解的程度告知試驗內容。如有可能，該受試者應在知情同意書上簽署姓名和日期。

如果受試者及其代表不識字，在整個知情同意討論中應有一位公正的證人在場。在受試者口頭同意參加試驗，或他或代表在知情同意書上簽署姓名和日期后，這位公正的證人簽名，證明全部試驗內容已向該受試者或其代理人解釋清楚。

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95-10 我們在這里強調的是獲得知情同意時較困難的一些特殊情況。這不意味著知情同意的觀念是不必要的。這里所提供的是確保個人自主權和參加研究的主動性的變通方法，目的是防止疏忽并確保受試者的權利受到保護。

知情同意（3）

在下面的內容中, 我們將描述獲得所需的知情同意的技巧。也就是我們將描述知情同意書中的內容要素。

首先，應明確指出試驗包含研究的成份。應說明試驗的目的。隨機可能性和必要的試驗程序，包括隨訪，必須作出清楚的說明。應明確說明試驗的實驗性部份，可能的風險和可能的預期獲益，以及如果他或她選擇不參加試驗時可以選擇的方法。

應明確說明發生傷害事件時可以獲得的賠償。如果給參加試驗的受試者提供報酬，也應予以指出。若有預期開支，應明確指出。應說明受試者參加試驗是自愿的，而且非常重要的是，受試者可以在任何時間退出試驗，這一點非常明確。

現代臨床研究的關鍵問題之一是隱私問題。相應的，應在知情同意書中明確指出可以直接獲取受試者醫學資料的人員，并確保為其保密，以及一旦有新的信息將通知受試者和/或他或她的代理人。

應在知情同意書上和單獨一張紙上（如果受試者要求）記錄作進一步通知時或在緊急情況下聯系人的名單，應包括電話號碼或e-mail地址。注明受試者可能終止試驗的原因也很重要

應說明試驗的預期時間，并指出大約有多少人參加試驗。受試者應理解并同意，研究中收集的其資料將轉化為試驗分析的一部分，但其本人不會被單獨指認；即使受試者退出試驗，他或她的資料仍將被使用。

一旦簽署知情同意書，研究開始，隨即普遍出現的一個問題是文件的保存。規定非常明確。每個版本的知情同意書的原件應與其批文一起放在試驗文件夾中。已簽字的知情同意書應和該受試者的試驗材料或醫療記錄放在一起妥善保存。

ICH已通過法律，要求所有試驗文件在獲得最后一次上市批準后至少保存兩年。實際上，我們應盡可能避免遺棄或銷毀試驗文件。如果你確實想這么做，你應首先就該事與試驗的申辦者協商。

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95-11 在這一節中，我們已經回顧了知情同意的基本內容。我想總結成以下幾點。首先，重點不在于知情同意書（盡管它是這一過程的必備部分），而在于其后面的哲理。我們希望將真實信息傳達給受試者，以便得到和證明個人自主、自愿地同意參加試驗。

我們已講述了定義，描述了過程，而且很重要的是，我們也詳細說明了其它特殊情況下可使用的知情同意過程。最后，我們向大家談到知情同意書中內容的實際意義，還討論了文件保管的問題。

知情同意是合乎倫理的臨床研究的核心，注意這一點的細節，必將在臨床研究的完成質量上得到回報。

非常感謝你們的參與。

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95-12 第六講

藥品開發的分期 Dr.Honorio Silva 大家好，歡迎大家。我叫Honorio Silva，是輝瑞制藥公司醫學和注冊事務部副總裁。我負責的地區包括非洲、亞洲、拉丁美洲和日本。

這節課程講述的是藥品的開發分期。第一部分，我們將探討藥品開發的總體狀況。第二部分我們將分析藥品開發過程中的不同時期。第三部分我們將重點討論與藥品安全性相關的內容以及總體開發進程。講座結束時你們將清楚地看到：藥品的開發是一個非常復雜的過程。它不僅必須證實藥物的有效性和安全性，其結果還可以為疾病的治療提供其他價值。

開發新藥是一種全球性的努力。在這項事業中，作為一名研究者，你的加入，與其他研究者共同參與是非常重要的。在這整個過程中有嚴格的管理，而每個研究者所起的作用是最基本的。通過提高公眾對新藥有效性、安全性和價值方面的認識，你將為藥品的開發作出巨大貢獻。

為什么要開發藥品？因為它是必需品。只要有治療上的需求，就會有一組人和企業原意進行藥品的開發。這些新的治療方法是基于對疾病發病機制的了解和針對新發的傳染性疾病。

過去，這是一個被動的過程。但是現在，它是長期而計劃周密的一種結果。首先是基于對藥品真正的需求。其次是存在一個潛在的市場和存在對投資回報的可能。第三，藥品的開發過程需要一段合理的時間才能完成。治療上的進步是通過藥理學、生物學、醫療儀器和手術方法的進步而體現的。

我們應該慶幸生活在這個世紀。如果我們出生在19世紀，我們的壽命只有39-40歲。在21世紀，人類的壽命已比原來提高了一倍，在一些歐洲國家現已達到75歲左右甚至80歲。這是因為生活水平的根本改善。其次，這樣高的壽命也是因為人類對疾病有了更好的診斷方法以及對新藥的使用。抗生素的發現和胰島素的使用為人類壽命的延長做出了重要貢獻。

新型的治療藥物的出現在改善生命質量的同時，也改變了疾病發展的自然過程。過去我們討論有關組織藥理學和細胞藥理學，現在我們談論基因藥理學。我們對人類基因Good Pratice in Clinical Research

95-13 組有了更多的了解，便可以根據疾病遺傳機制設計開發藥品，這些藥品將對以往治療沒有效果的人群起作用。其前景是非常樂觀的。在未來的50年內，人類將成功地攻破那些曾經被認為無法或不能治愈的疾病。

藥品的開發是個艱巨的挑戰。因為藥品的創新需要在有限的時間內完成。這是因為在開發過程中代價昂貴，利用資源很多。因此需要世界上不同地區的人群和研究者參與。另外，制藥公司發現，他們必須聯合起來，促進資源資本的利用，以保證研究的巨大進展。

藥物經濟學是經濟學和醫學領域的新興學科。它正顯得日益重要。由于藥品制造有嚴格的規章，它的經濟價值的體現是必須的，但醫生和公眾對此缺乏認識。由于缺乏認識而導致的錯誤的理解和觀念，需要我們的努力加以改變。醫生和公眾應了解到，藥品的開發是如何錯綜復雜而且充滿了挑戰。

盡管藥品已遍布全球，但藥品的銷售分布并不均衡。這張幻燈片可以看到：每出售100美元的藥品，其中大約有85%集中在三個地區：美國、歐洲和日本。在發展中國家，拉丁美洲、亞洲和非洲，藥品的銷售只占全球藥品市場的14%。因此，制藥公司的業務大部分集中在美國、歐洲和日本。

藥品研發的主要資金來源是私人企業。一些學術機構參與開發，但真正的研發工作是通過醫藥公司來實施的。新藥的發明主要源于美國和英國的制藥公司。其次是瑞士、德國和日本。過去，日本生產的藥品多在國內銷售，后來只有少數藥品進入西方。但是，ICH確定了一項原則：允許來自不同人群的資料共享。我們可以期待，將看到更多的來自日本的新藥。

藥品的研究與開發代價高昂。制藥公司總收益的20%以上要用于藥品的研究。這一百分比高于其他類型的高科技公司，比如太空工業、電子工業。總的來說，后兩類工業用于研究的經費只占其銷售額的4%。而制藥公司要花費20%以上。

為什么研究如此昂貴？

因為每合成10000個分子，只有一個能夠制成新藥進入市場。

因為這一過程需要12-15年的時間。

因為預計花費需要3-5億美元。

因為需要大約有3000-5000個受試者參加上市前的研究。

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95-14 總之，我們可以說：藥品的開發需要充足的經費支持，它代價昂貴，耗時很長。在下面的內容中，我們將分析藥品開發的時期。

藥品開發的分期（2）

這一部分我們將詳細講述藥品的開發。我們將藥品的開發分成三個階段：基礎研究階段、實驗或動物研究階段、臨床研究階段。臨床研究階段還可進一步分成4段：第I期至第IV期。

基礎研究中大量時間花費在分子的合成和尋找。然而，更多的時間將投入到實驗階段和人體的臨床藥理階段。需要特別指出：臨床藥理階段由兩部分組成：治療探索期（I期和II期）和治療確證期（III期和IV期）。

在I期試驗中，我們需要觀察機體對新的分子是如何進行處理的，這個過程又稱作藥代動力學研究。我們還要了解新的分子對機體所產生的作用，又稱為藥效動力學研究。此后，我們進入第II期。在這期試驗中，我們主要尋找一個合適的劑量，用它與安慰劑或與標準藥品進行比較。第III期的研究將擴展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期結束時，我們將綜合所有的信息，提交給每個國家的管理部門的以便獲得批準。這個過程需要花費1至2年的時間。當藥品最終進入市場后，開始第IV期試驗。這期試驗的主要目的是進一步認識新藥的有效性和安全性。第IV期是沒有時間限制的，但如果研究人員缺乏創造力，對產品缺少新知識，會使研究受限。

藥品研究，在實驗藥理學和臨床藥理學階段都要嚴格管理。目前，ICH有明確的指南，指出在臨床藥理階段和實驗藥理階段如何評估藥品的安全性，指南也特別指出了如何評估一個新藥在臨床上的有效性。

藥品評估的新指南定期發布, 并說明如何根據人體不同的發病機制設定相應的新藥評價標準。同時也發布有關藥品質量的指導說明。在GMP方面，也就是開發階段的后期，即III 期即將結束時，我們已擁有了一個產品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在這個階段，我們也知道了如何大規模生產該藥品并在一定時間內保證藥品的質量。開發一個藥品所需要的時間在增加。過去是8年開發一種藥品，現在大約需要15年。這15年中，有6年的時間投入在實驗藥理階段，7年的時間投入在臨床藥理階段，有2年甚至更長的時間是報批期。

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95-15 隨著越來越多的疾病被人類認識，同時作為一個藥品其治療以外的價值也被更好的了解，臨床藥理學時期在延伸。因此，我們所面臨的挑戰是：如何在最短的時間內開發一個藥品，因為，藥品的專利在實驗藥理研究的開始階段已經生效。專利保護期持續18-20年。在此期間，沒有其他人被允許生產這種藥品。因此，藥品開發和管理當局對藥品的批準過程要快馬加鞭，以使產品在最短的時間內進入市場。

讓我們仔細地看一看有關實驗藥理學的具體內容。當我們在實驗階段評價一個藥品時，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過不同的途徑被很好的攝取吸收。我們不僅要知道其藥代動力學和藥效動力學情況，而且要知道其實驗毒理學、急性毒性和慢性毒性作用以及潛在的致畸和致癌情況。

所有這些信息都被收錄在一個叫做在研新藥（IND）的文件中。這個文件提交給美國FDA和歐洲國家的管理部門，以獲得在人體中開始臨床研究的許可。

獲得正式批準后，日本、美國、歐洲的制藥企業和管理部門之間就會加強有關新藥信息方面的溝通。IND以后，甚至藥品的研究開發計劃被批準以后，仍然繼續這種溝通。溝通的結果會反映在III期的討論和計劃修改上，FDA和歐洲管理部門就臨床研究計劃提出進一步的建議，會成為該藥被批準的一個條件。

在III期工作完成時，我們已準備好一套包括實驗階段和臨床階段的研究資料用以向管理部門提出新藥申請（NDA，歐洲稱為MAA）。這一程序大約需要2年時間。一旦藥品獲得批準，那些包括藥品的安全性和生產報告的信息就可以交流。新的適應癥會被提交，醫學界會對這些新信息高度關注。總之，在一個新產品的生命周期中，制藥企業和管理部門之間總會存在一種持續的互動。

我們在這張幻燈片中看到一個倒漏斗樣的圖表。它代表了藥品的開發過程。10,000分子合成之后，只有一個最終經歷12-15年的時間進入市場。10,000合成分子中，只有1000個進入實驗藥理階段，當中有10個進入I期。

I期是首次在人體內的藥代動力學和藥效動力學研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7個進入II期。三年后，這些中的2個分子將進入III期。只有一個最終被管理部門批準。它證實了藥品開發是如此精制、復雜且耗資高昂。這張幻燈片顯示了藥物在實驗藥理階段是如何被淘汰的，同時也顯示了候選藥品在II期和III期階段因為無法充分展示其附加價值而如何被淘汰。

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95-16 讓我們再仔細地看一看每一個時期。I期是藥品在人體內的第一次試驗。藥物試驗通常在健康的志愿者中進行。這些健康志愿者來自與研究單位有關的醫學學生、藥學院學生、生物學學生或此領域以外的健康人。這些臨床研究在經選擇的臨床藥理研究單位實施，這些單位分布于世界不同地區。主要目的是探尋藥品的安全性。也就是說，藥物對機體以及機體對藥物的作用在安全性上的影響，也就是藥代動力學和藥效動力學。正如前面所提到的，30%的藥物進入I 期后淘汰,是因為它們或者有生物利用或攝取方面的缺陷，或者因為它們的耐受性較差。

有了I期的結果，研究準備進入II期，也被稱為治療探索期。II期時我們去證實用來治療特定疾病的藥物的有效性。我們也可以與作用肯定的標準藥物組或安慰劑組進行比較，觀察疾病的反應情況。我們已經認識到，許多情況下安慰劑效應很強。比如疼痛就有很高的安慰劑效應，抑郁也有較高的安慰劑效應。這些疾病以及其他類似疾病，需要安慰劑對照研究，以確定新藥相對于安慰劑的療效和相對于現有治療的價值。

II 期研究可使我們觀察到短期的安全性和劑量范圍。這正是需要臨床研究者才智的地方。實際上，臨床藥理學家要用約300-500名相對較小的病人群決定一個藥物在其最佳劑量范圍內的安全性。

請記住，我們需要將足夠的臨床評判指標和合格的研究人員結合起來，才能確定一個合理的治療劑量。因為小劑量的藥品低毒性但無效。另一方面，強有效的劑量會產生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一個適度的平衡點。從I期和II期研究中得到的這些平衡參數將被提交到管理管理部門以設計第III期研究。

當我們討論III期研究時，我們必將涉及到全球開發的主題。世界許多地區參與藥品開發。藥品的開發需要加速進行并且投資巨大。這個階段又被稱為治療確證階段。它是由大規模臨床試驗組成，與已確立療效的藥物相對照，這些臨床試驗被用來證明新藥的有效性和安全性。為此，數千名的受試者將參加研究，包括不同的人群，比如已服用其他藥物的合并有其他疾病的人，由此我們可以了解到藥物的相互作用。這些研究通常是對照研究，對照組選用安慰劑或對這種疾病有確定療效的通用治療藥物。III期試驗使我們能夠很好的了解當藥品用于大規模人群時的作用效果。研究報告最終將提交給管理部門，如果被批準，下一期的研究，即IV期研究可開始。

IV期沒有預設的終點。新藥研究僅應該終止于我們不再需要尋找其有關的新信息，Good Pratice in Clinical Research

95-17 或者研究人員缺乏創新能力。從根本上講，IV期試驗是要將所研究的藥品與同類型的其他藥品加以區別。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經濟學方面的益處。IV期研究永無止境，你可以成為活躍的IV期階段的研究者，只要你認為藥品上市后需要繼續了解其有效性和安全性以及其附加價值的詳細情況。

我們已經回顧了藥品的開發。在下一節，我們將分析有關藥品開發中安全性的不同方面。

藥品開發的分期(3)

我們下一步詳細討論有關安全性方面的問題，包括在藥品開發整個過程中的安全性評價和上市后的安全性評價。

治療用藥物有益但也有一定風險，即使用這些藥物有發生不良事件的危險，因此，在藥物的開發過程中評價其療效和安全性是極其關鍵的，療效與安全性應分別評價。

制藥公司和管理部門不斷的互動，在將藥品應用于整體人群時觀察不良反應的發生以確定其安全性。雖然難以置信，但目前還沒有在藥品上市后評價藥品安全性的標準，這意味著制藥公司和管理機構、醫學界和不同國家的研究人員必須保持合作的精神，在藥品上市后共同努力，不斷認識藥品的特性。

這樣做的原因何在？從I期到III期試驗入選的病例數仍相對較少，只有大約5000名受試者參加了這些短期的對照臨床試驗，且他們是根據嚴格的入選和排除標準選擇的病人。有些人群根本就未被研究，例如兒童、妊娠婦女和老年人。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病, 他們接受的新藥其劑量實際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過。這可能會導致不良反應，而在臨床研究階段未被發現，如果其發生的機率為1/5000或1/10000。這方面的研究稱為上市后監測。

上市后監測的目的是發現和確立不良事件，并確定其誘發因素，從而評價在實際臨床使用中新藥的危險性和安全性狀況。除了評價療效外，也可以發現藥物的新的治療作用，上市后監測是IV期中的一部分，也是臨床研究全過程中的一部分。

我們現在看一下與一種藥物有關的不同類型的不良事件，有A、B和C三類。A類不良事件是最常見的。如果發生率超過1％，則為常見的不良事件，通常不良事件與劑量有關，與藥物的作用方式或藥理學機制有關，且是時間相關的。暫停使用藥Good Pratice in Clinical Research

95-18 物時副作用消失，再用藥后副作用又再次出現。A類不良事件常見通常出現于臨床研究時期。

B類不良事件較少見，發生率少于1/1000。在這些病例中未確定其誘發因素。通常的機制是由于過敏，免疫因素或異質性，可能與使用藥物的時間長短有關，雖然有時也不一定如此。因此B類不良事件更難診斷和認識。

C類不良事件是一種新的類型，其特點是與藥物有關的某種病患發生率增加。例如，在兒童服用阿司匹林控制皰疹感染時，出現了腦病和肝功能衰竭的增加，另外一個例子是在使用緩解鼻塞藥物的年輕女性中腦卒中的增加或服用降低食欲藥物時心臟瓣膜病的發生率增加。

這些不良反應發生在長期用藥的離散人群中，其原因不明。目前尚未明確藥物在不良事件的發生中的作用，可能很小但仍存在。C類不良事件的研究最少，對其了解最少，但其頻繁出現是叫停用藥的原因，這類不良事件甚至可以導致藥品撤出市場。

我們如何發現不良反應呢？

A類不良事件非常容易檢出，因其在臨床研究階段或其后的研究中出現，在某些歐洲國家要求的上市后監測研究中也可檢出。我們可以通過自主發表的醫學報告或提供給管理機構或制藥公司的報告了解它們。對藥物作用機制的實驗研究也可發現和確定不良反應，因為它們之間有相關性。

檢出B類不良事件相對復雜一些，常通過自發報告發現，或通過處方/事件監測（PEM)分析或病例對照研究或對西方國家擁有的藥物數據庫進行分析而獲得。

C類不良事件較少見，更難以檢出，在病例對照或隊列研究中可以發現。通過分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數據庫也可以檢出這類不良事件。最后，通過處方/事件監測系統也可檢出C類不良事件。不管是哪種情況，作為研究者，你的作用是非常重要的，因為對一個不良事件及時和完整的報告，可以使制藥公司和管理機構之間建立良好的互動以確定不良事件的可能關聯性。

在這張幻燈片中，讓我們看看開發藥品和生物制品與開發其他的醫療儀器和術式之間的差別。請注意他們之間有很大的差異。由于對藥品和生物制品開發的管理很嚴格，所以必須完全符合對其科學性的要求。因為沒有有力的投入，對醫療儀器和術式的研發管理較少，為研究誤差留有的余地更大。制藥行業是世界上管理監控最嚴格的產業。為Good Pratice in Clinical Research

95-19 了努力開發挽救生命的新藥，制藥公司和管理部門不斷保持互動，以保證藥品的療效和安全性。

藥品的開發是一個非常復雜的過程，需要判斷療效，觀察安全性和其他價值，這都是這個過程的重要支柱。作為一名研究者，你是全球參與藥品開發的重要一員。對研發過程有嚴格的管理，需要你們的合作，以做出正確的醫療決定，并準確地確定不良反應。你們對藥物研發的貢獻在世界上任何國家都是很關鍵和重要的。

謝謝大家！希望你們繼續下一步的課程，再見。

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95-20 第七講

臨床試驗設計 Dr.Guillermo Rodriguez

在這一講中，我們將要討論的是臨床試驗的設計。

20世紀最重要的科學成果是運用科學方法揭示自然的奧秘。用這種方法，我們可以對上個世紀遺留的科學問題找到答案。

科學方法的應用需要對一些自然現象提出問題。一旦我們提出問題，下一步就是提出一個假設，假設能夠解釋該現象存在的原因。當你有了一個假設后，你就可以進行下一步：提出一個問題能夠證實該假設。然后我們可以進行到最重要的一步：制定一個最合適的試驗設計去回答這個問題。

針對問題我們主要有三類設計方式。第一個類型是描述性試驗。這類試驗主要是形成假設。它并不回答任何問題。第二類是分析性或觀察性試驗，借此我們試圖建立原因和結果之間的聯系。第三類，這也許是我們將花費時間最多的一種類型，是實驗性試驗，我們將通過它證明有效性和安全性。

這張幻燈片顯示的是通常意義上臨床研究的各種類型：科學性試驗，觀察性試驗和實驗性試驗。這是根據研究者在試驗中采取的行動劃分的。我們或者觀察自然狀態以發現一些聯系，或對發生的事情進行描述，或者采取干預行動，這種情況我們稱為實驗性研究。觀察性試驗又可被分成兩種：描述性的和分析或解釋性的。

描述性試驗。例如：病例報告，系列病例報告，橫斷面研究，調查研究，主要是描述自然的狀態。這種類型的研究的重要性在于，我們對人類疾病認識的大部分信息來源于此。

分析或解釋性試驗。基于生物統計學的應用，我們可以在危險因子和疾病的關系上找到答案。它們可以是病例對照研究，隊列研究，或者是自然性實驗。

最后，實驗性試驗。期間，研究者主動干預試圖改變疾病的過程，試圖了解治療措施是否有效和安全。這類試驗也可分成兩大組，即臨床試驗和薈萃分析。在本次講座的最后部分我們將簡要討論它們在方法學上的優劣。

描述性試驗對形成假設很有用處。它們不會給你肯定的答案，但它們簡單易行，費用低，基本上能夠提供關于人類疾病特征、醫師的個人經驗、無法解釋的現象以及創新Good Pratice in Clinical Research

95-21 的治療方法等的大部分信息。這些試驗不能用來建立因果關系；然而，我們所擁有的大部分有關人類疾病的信息都來自該類試驗。

最常見的描述性試驗的類型在幻燈片中說明。病例報告通常是了解一種新疾病的開始。舉一個很好的例子，自有關AIDS的第一份報告，我們從孤立的病例描述中開始了解了該疾病。臨床系列病例報告通常來自醫院記錄的回顧，我們從其中尋找接受過治療的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我們可以進行人群研究和調查研究。我們可以通過不同類型的研究得到不同疾病特點的信息。

分析性試驗是不同的情況。在這些試驗中，我們采用科學方法和統計學方法去尋找不同疾病的病因，病原學，預后，更好的診斷方法或試驗性的治療。此時，研究者以觀察自然狀態為主，而不是去控制治療。我們不分配被觀察的對象。我們可以回顧過去，在這種情況屬于病例對照研究，或可以研究現在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊列研究。Meta分析（薈萃分析）主要比較暴露與非暴露在特定危險因子下的群體，使用統計學方法以建立可能的因果聯系。

病例對照研究,作為分析性試驗的一部分，是從疾病出發來看危險因子。我們由患有疾病的病人找出有可比性的對照組，回顧過去以了解是否曾暴露于某些危險因子。它由病例，即患病的人開始，從疾病向后尋找到危險因子。對照組和研究組來自同一人群，我們試圖確定這兩組人中有或無危險因子。這種聯系由統計學中比數比（OR)決定。如果比數比大于1，我們可肯定有聯系。如果比數比小于1，則沒有這種聯系。

病例對照研究的優點是什么?這類研究是有效率的,它們用一相對容易的方法收集病例，我們可以用它來研究那些不常發生的疾病。病例對照研究沒有隊列研究存在的問題，因為它不必等待數年才能得到答案。答案可以很快被發現。它對研究少見疾病特別有用, 尤其是對建立有關問題起因的假設。這類研究花費少，但是它們有一些缺點(劣勢)。首先，有時很難保證在病例和對照之間有可比性。因為是回顧性觀察 , 所以有時在的確保兩個組暴露的可比性上出現困難。可能需要多個對照人群來驗證觀察結果是該研究的另外一個問題。

在隊列研究中，我們采用相反的方法。我們從危險因子出發到疾病。我們選擇一個暴露在危險因子中的人群，然后跟蹤這個人群（前瞻性）, 有時需數年。在最后，我們評估結果。我們試著去確定是否那些暴露于危險因子中的人群比未被暴露人群有更高的Good Pratice in Clinical Research

95-22 發病率。時常是研究開始數年才能得到結果。這些試驗較病例對照研究花費高。在這個試驗類型中聯系由統計關系中的相對危險決定。正如病例對照研究一樣，在隊列研究中，如果有肯定的聯系，相對危險度必定大于1。隊列研究有它們的優點。因為群體從開始就被跟蹤, 所以暴露的數據能更容易獲得。研究將會顯示誰被暴露和誰沒有。

隊列研究較病例對照研究更充分,雖然他們也有一些缺點(劣勢)。首先，在選擇隊列方面可能有選擇偏倚。隊列研究的另一主要問題是失訪的重要影響。因為許多受試者在隊列研究中失防。它還有一個問題是在研究期間受試者的特性可能有所改變。也許某些曾暴露于危險因子中的人改變了他們的行為而不再暴露在危險因子下。或在研究初期未暴露在危險因子下的人在研究期間暴露于危險因子中。此外，診斷標準或方法方面的改變也可以導致監測偏倚。因為科學的進步，我們可能有一個新的檢驗來診斷在隊列研究期間出現的疾病，由此可能完全改變我們在研究中使用的入選或排除受試者的標準。這類研究最重要的問題是它們需要數年才能完成。相比于病例對照研究它們通常很昂貴。

這張幻燈片比較了病例對照研究和隊列研究。病例對照研究是回顧性的，而隊列研究是前瞻的。所用的判定指標在病例對照研究中是比數比（OR)，而在隊列研究中是相對風險度。病例對照研究花費較低，隊列研究花費較高。病例對照研究所需樣本較少，隊列研究所需樣本較大。最后，病例對照研究是從效果到起因，而隊列研究是從起因到效果。

橫斷面研究或患病率研究的描述性比分析更強。在這個類型的研究中，我們注重現在。我們不前瞻或回顧。建立一個暴露于特定的危險因子中的總體,而且根據結果的有無對人群進行分類,嘗試決定異常的流行程度。其次要目標可包括決定這二組中存在什么危險因子。這類研究時常繼之以另一個病例對照研究,因此它們通常被視為病例對照研究的種源研究, 在病例對照研究的基礎上我們就能根據統計分析而試圖定是否危險因子和疾病之間有聯系。

橫斷面研究的優勢:它們有效率；所有的信息可以馬上收集到;你不須為一個回應等候數年。橫斷面研究可以在不同時間點上被重復, 綜合這些結果可確定疾病的表現特點。

橫斷面研究也有一些缺點: 受試者選擇偏倚。研究的群體真的具有代表性嗎?真的隨機嗎? 受試者的回應也是一個問題。如果受試者沒有充分的回應,可能是該人群不能代表所要研究的人群。缺乏受試者的合作會破壞在一個人群中決定特殊問題出現或缺失的Good Pratice in Clinical Research

95-23 研究的設計和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回應率。在這些研究類型中不總是能確定時間次序關系。是否暴露發生在問題出現以前還是以后總是有爭議的。這是個在這些研究類型中未能處理的問題。

我們將在這兒結束。下面將討論實驗性研究。在這類研究中，研究者將對受試者進行主動性干預以解釋未解決的問題。

臨床試驗設計（2）

上一節，我們討論了觀察性試驗，在這些試驗中，研究人員充當了一個被動的角色：觀察發生的現象并努力理解這些現象的本質。本節我們將討論實驗性研究，研究中研究人員要主動對受試者進行干預并且測定其效果。實驗性試驗是評價新治療方法之有效性的最有力的工具。它們通過測定試驗組和對照組的有效性來比較疾病的后果、病因及病原。

隨機雙盲對照臨床試驗是臨床研究的金標準。這類試驗對上個世紀的科學有重要影響。在醫學上通過應用科學的方法，我們已從以判斷為基礎的醫學發展到循證醫學。第一個嘗試進行的臨床試驗是在1747年,由一名英國海軍軍醫,James Lindt博士進行。他發現一些水手得了壞血病，想找到一個好的治療方法。他挑選了12個水手并將他們分成6個組。他對不同的組采用不同的治療方法；一些人接受海水治療；一些人用酒精；還有一些用檸檬汁。研究結果是服用檸檬汁的水手不得壞血病。然而，Lindt得出的結論卻是治療壞血病的方法是新鮮的空氣。你可能奇怪他得出的結論為什么不是水果預防壞血病。原因是那時候的醫學是以判斷為基礎而且普遍的看法是新鮮空氣是壞血病的治療方法。這使我們了解了那時科學方法怎樣的不受重視。

1931年，Amberson發表了第一個隨機化試驗比較了安慰劑與sanocrisina治療肺結核病。十五年后，Austin Bradford Hill在英國文獻中發表了被認為是第一個現代臨床試驗。試驗中他比較了鏈霉素與安慰劑對肺結核的治療。五年后在美國，Robert Austrian發表了美國第一個臨床試驗文獻。該試驗描述了青霉素在肺炎球菌肺炎中的療效。

我們如何對臨床試驗進行分類？我們可以依照不同的特性、參加研究的中心的數量、對照組、是否隨機、是否盲法或形式對它們分類。如果試驗依照參加中心被分類，試驗可以是單中心研究或是多中心研究。還有醫學其他的標準，例如本國研究或國際研究。

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95-24 如何選擇對照組? 可以不選擇對照組，那么就是非對照性研究。可以采用歷史對照,選擇相同疾病的受試者，把過去治療過的患者與現在正接受治療的受試者比較作為歷史對照。許多人認為使用歷史對照這個設計就像沒有對照。為什么會這樣? 歷史對照很難評估,或很難與目前的受試者進行比較。它要求我們假定受試者使用的是同一診斷標準或按同樣的標準接受治療。因此很難確保二組之間的可比性。同期對照是對照組的最常用的形式,用這種形式比較兩個組，對它們同時進行治療，可以保證兩組接受治療的標準相同。也可采用自身對照，在這種對照中每個受試者作為他或她自己的對照。顯然，這是一個需要一些特殊條件才可采用的形式。

隨機化。我們如何將受試者分配到不同的試驗組中? 非隨機化的試驗是可能的。在這種情況下，由研究者決定受試者將接受哪一種治療。受試者可以依照研究者的決定被分配在A或B治療組。可以用一個簡單的隨機化方法。例如投擲硬幣或用一個統計圖表決定某一受試者接受哪一種治療。在一個平衡或分層的隨機化中，參與研究的不同中心里不同的治療組的分布均是平衡的。在一個集中的隨機化試驗中, 進入全球的任何一個中心的每個新的受試者依照單一的標準或統計圖表被分配。

設盲的方法是臨床試驗分類的另一個重要指標。我們可以進行開放的或非盲臨床研究，在一些情況下這可能是必須的。例如, 對一個外科手術設盲是很困難的；受試者或接受手術或不接受。我們可使用單盲，既受試者不知道他或她正在接受的是何種治療，但是研究者確實知道正在給予哪一種治療。我們可使用雙盲，即受試者或研究者都不知道采用的是哪知治療方法。我們甚至可以使用雙盲雙模擬設計。當各治療組使用不同形式的藥物時，雙盲雙模擬設計是一個很有用的設盲方法。如果其中一組接受靜脈藥物，而另一組接受口服藥物,則開使用靜脈安慰劑或口服安慰劑維護盲法。兩組病人都接受兩種藥物,一個以靜脈形式一個以口服形式, 但此時其中一個是活性藥物另一是安慰劑。

試驗的形式將是我們在這里討論的最后一個話題。兩組同時接受治療的是平行組研究。試驗也可采用用交叉設計、析因設計或方差分析的方法進行設計。

讓我們從平行組試驗開始。在這種情況下，依照一些選入和排除標準選擇受試人群。然后, 受試者被隨機分到兩個研究小組中，治療組A或治療組 B中的一個。然后比較二個組的結果。另外，二個治療方法的療效可用交叉設計進行比較, 我們選擇受試人群，分配他們到不同治療組，組A或組B。當兩組治療一段時間后, 受試者進入一個清洗期，Good Pratice in Clinical Research

95-25 然后用藥反過來。接受B治療的組將接受A治療反之亦然。在這種形式中，每個受試者成為他或她自身的對照。這個方法提供了最好的對照，也就是說每個受試者將會是其自己的對照。然而，這種設計有它的局限性。它不能夠用在急性疾病中，而只能被用在慢性的穩定的疾病中，以確保該病在短時間內不會改變,例如在接受組A和組B治療的這段時間內。

在析因設計中，有數個組，其中的一個組是聯合治療。例如，第一和第二組可是治療A和治療B,第三組是A+B，第四組是安慰劑。這使我們能夠評價不同治療間的協同作用。

我想用幾分鐘講講meta 分析。Meta分析已經非常流行，因為通過利用臨床試驗庫它增強了統計的效能。Meta分析融合了數個臨床試驗的結果并且對參加試驗的所有受試者進行分析。從統計的角度來看，Meta分析非常好，因為樣本的大小和統計效能都增加。但是，必須指出這種方法存在一些缺點。首先，很難確保Meta分析中不同時期所有試驗組都采用了相同的診斷標準，并且也很難確保各個試驗組都使用了同一標準的治療。醫學在變化、診斷標準也在改變，因而使所要分析的不同試驗組很難具有同一性。Meta分析的另一重偏倚是數據發表偏倚。我們總想報道陽性的結果，總想報道成功的研究，陰性結果常常得不到不報道或很少有報道。所以，如果對某種疾病已發表的試驗進行Meta分析，可能我們就只分析了成功的研究，而這些試驗并不能完全代表擬研究的人群的整體。

這張幻燈片展示了從描述性試驗到分析性試驗到實驗性試驗的試驗效能。從排列中可看出，描述性試驗是最基本的。它們提供給我們很多新疾病的信息。它們很重要因為它們產生了假設，但不證明任何事。位于第二層的分析性試驗告訴我們危險因素和疾病之間的聯系。這是一個非常有效的統計工具，用于證明危險因素和疾病之間的關系。最后是實驗性試驗，它位于金字塔的頂端，是我們所擁有的效能最大的設計。

總之,20世紀發生了巨大改變。我們從以判斷為基礎的醫學轉為循證醫學。為了做到這一點，我們運用科學方法揭示自然的奧秘。我們使用不同的科學試驗解決不同的問題。描述性試驗主要產生假設, 分析性試驗試圖證明危險因子和疾病之間的聯系, 實驗性試驗是采用主動的干預方法, 它是我們證明療效的最有力的工具。

謝謝你們的參與。

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95-26 第八講

應用統計學的基本概念

Dr.Alan Moses

我是Alan Moses博士, 是馬薩諸塞州波士頓的Joslin糖尿病中心的高級副院長和首席醫生。在這部分講座中，我們將學習應用統計學的基本概念。我們首先回顧在臨床研究中統計學的作用。然后學習統計學的基本概念及常用統計學檢驗。最后我們將討論一些所謂的“數據分析中的搗蛋鬼”。

臨床研究中統計學的作用是什么？我們所做的就是區分事實和偶然性。我們需要比較組間差異,并檢驗干預的效應。

那么，臨床研究中生物統計學家的作用是什么？雖然我們希望得到令人滿意數據并知道如何設計試驗及進行分析數據，但通常我們需要依靠生物統計學家的專業知識來選擇適當的試驗設計和計算適合的樣本量。我們都應認識到樣本量是由對結果的測定決定的，涉及其精確度、準確度、可重復性和可行性。此外，在進行數據分析時，生物統計學家幫助我們決定使用何種分析工具。在試驗開始之前就應確定所使用的統計方法，非常重要的是, 分析方法決不能在試驗完成之后加以改變.在對試驗進行分析時,統計學的作用是什么?我們應當記住，統計方法僅僅是一種幫助我們解釋試驗中所獲得的數據的工具。它們是一種工具而不是試驗的最終結果。而且像任何工具一樣，使用統計工具必須小心。計算機可以產生一些或有統計學意義的數據，但是只有研究者才知道該使用何種統計學檢驗來進行統計學分析。已參加培訓的研究者可以很容易地選擇統計學檢驗方法，必須記住的很重要的一點是，對于沒有足夠知識的人而言，有強大功能的統計軟件包可能導致致命性的錯誤。

生物統計學的重要概念之一是其正確性（validity）。對于關鍵性的數據分析、試驗的結果尤其是結果的發表，正確性都是其核心。有兩種正確性: 內部的和外部的(可推廣性)。

內部的正確性就是在設定的試驗范圍內結果是準確的，使用的方法和分析經受得住檢驗，數據和相關的醫學文獻均支持研究者對試驗結果的解釋和結論。

外部正確性或可推廣性決定了試驗設計是否能夠允許所做的觀察和所得的結論推廣到整個人群。試驗人群的選擇決定了最大可推廣范圍，這個概念我們在這個講座的其Good Pratice in Clinical Research

95-27 它部分已經談到過。如果研究對象包括男性、女性、不同的種族、不同的年齡分層，那么就有更多的機會將臨床試驗的結果應用于普通人群。另一方面，受試者的選擇也將決定研究和結論可應用的人群范圍。例如，如果在臨床試驗中選擇年齡介于5-10歲的兒童，那么該試驗的結果就僅能應用于該人群。如果選擇45歲以上的亞洲男性作為受試者，那么試驗結果就只能應用于這個人群。

在正確性的概念中，應該認識到須有足夠的樣本量以支持所得出的結論，同時要選擇適當的對照人群，特別是強調隨機雙盲對照這一臨床研究的根本的科學方法。著名科學家Isaac Asimov引用過這樣一句話“科學工作的可敬之處就在于，任何科學信仰，雖然已具有堅實的基礎，仍要不斷地被檢驗看它是否真實，是否普遍地正確”。這是他對正確性之重要性的看法，泛指任何科學范疇也包括臨床試驗。

現在我們將要討論如何看待一些類型的數據。首先是相對危險度和比值比。這是評價后果的指標，當比較暴露因素對結果的影響時是非常有價值的。比值比主要用于病例對照研究。相對危險度主要用于隊列研究。這兩類研究設計在前面的講座中已講過。

讓我們首先看一下相對危險度。這張表顯示是如何得到一個相對危險因素的。表格被分為兩行兩列，第一列是發病，第二列是未發病。我們看一下發病是否是暴露于危險因素的結果或者未暴露于該危險因素。暴露組發病數被標為A，暴露組未發病數被標為B，非暴露組的發病數被標為C，非暴露組未發病數被標為D。從這張表格中我們可以得到相對危險度，相對危險度是暴露組的發病率除以非暴露組的發病率，即(A/(A+B))/(C/(C+D))。這就是相對危險度。用來計算比值比的表格結構與上表相似，但是計算方法不同。仍具有這樣的自變量，暴露于危險因素或未暴露于危險因素與發病或未發病比較。即A和B，與C和D。但是比值比與相對危險度不同，它是由(A×D)，即病例組有暴露史×對照組無暴露史除以(B×C)，即病例組無暴露史×對照組有暴露史。比值比即(A×D)/(B×C)。

在解釋關聯性檢驗時,我們如何使用比值比和相對危險度?實際上非常簡單。當比值比或相對危險度小于1時，這種危險因素與疾病呈負相關或該因素是保護因素。比值比和相對危險度等1時二者無關聯性，如果大于1時，二者均證明為正相關。

以上介紹了臨床試驗中生物統計學應用中的一些概念。下面我們將舉一些例子，看看在分析臨床研究數據時如何使用以上及其它的檢驗方法。

Good Pratice in Clinical Research

95-28

應用統計學的基本概念（2）

在生物統計學的第一部分,我們討論了臨床試驗中統計學的作用,生物統計學家的作用,以及在不同類型的臨床試驗中比較結果的一些方法。在這部分我們將學習無效假設一些基本原則，統計學顯著性和P值的概念，并簡要談一下樣本量。

讓我們從無效假設開始談起。無效假設就是認為被比較的項目之間無差別。在臨床試驗中就是兩組:一組是應用一種藥物的治療組，另一組是使用對照藥物治療組。的確，統計的常規就是用來判斷差異是由偶然性或樣本偏差造成的，還是存在真實的差異。統計學顯著性水平在某種程度上是任意規定的，但是常規上我們定義統計學顯著性水平是0.05。這就是P值，即指由于機會（偶然性）導致差異的概率小于5%。這意味著事實上具有統計學顯著性時，無效假設的發生率小于1/20。再一次強調，這個定義是一種慣例。

對于P值有許多神秘感。但是應該記住，應在特定臨床試驗范疇內解釋P值。最近我們將P值用具體數值表述，例如0.023而不是小于0.5。事實上這就給出了兩樣本人群之間差異更多的信息。0.023和0.049都小于0.05，但是0.023統計學顯著性更強。通過可信區間可進一步說明P值。可信區間為統計量提供了測量的表示方式，在某些情況下,它還可以提供部分臨床重要性信息。可信區間的范圍大致是具體統計數值標準誤的4倍。

在這部分內容中，也是本次生物統計學課程中最重要的一點是，P值大小并不提示結果的重要性。結果可能具有統計學顯著性。但是并無臨床重要性。例如，一項包含3000-4000個體的試驗，在兩種不同的治療方法之間略有差異，由于樣本例數大，差異具有統計學顯著性。但是在對被治療人群的影響方面，從臨床角度而言差異并不具有意義。

另一同等重要的方面是，不具有統計學顯著性的差異并非不重要。例如，英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）發現強化治療與非強化治療的糖尿病患者中大血管疾病(心梗)的發生率有差異，P值等于0.052，不具有統計學顯著性，但是臨床醫師卻強烈地認為如果增大樣本量或延長隨訪期，這種差異就會達到統計學顯著性，該結果看起來很有臨床意義。

在進行統計學顯著性分析時,可能出現兩類錯誤。第一類錯誤是α錯誤，或Ⅰ型錯誤：它拒絕了實際上是正確的無效假設。也就是兩種治療措施在療效方面被認為不同，Good Pratice in Clinical Research

95-29 但事實上二者療效相同。另一類錯誤是β錯誤或Ⅱ型錯誤，它未拒絕實際上是不正確的無效假設，也就是說真實的差異被忽視。在假設檢驗中，當我們談到未能發現治療效應的可能性時，我們界定的差異的大小是很重要的因素。事實上β錯誤是受三個主要因素相互作用的影響：差異的程度，受試者的數量和α水平，α水平即研究者確定的在此水平他們將拒絕無效假設。

這就提出了統計檢驗效能的概念。統計檢驗效能就是基于事先確定的顯著性水平的大小，無效假設被拒絕的概率。檢驗效能實際上就是β錯誤的余數：檢驗效能=1-β錯誤。β錯誤越低檢驗效能越大。對一具體的臨床試驗設計，檢驗效能越大，得到具有統計學顯著性P值的可能性越大，也就越有希望發現治療的效益（如果其確實存在）。

你會注意到我們談論了許多統計學中的常規（慣例），常規是在設計任何試驗時，檢驗效能均應達到80%，在許多試驗中檢驗效能設為90%。從我們已經討論過的內容中可以看到，增加檢驗效能的最明顯的方法是增加樣本量。另一方面，在臨床試驗中增加樣本量會增加費用，并且可能會使受試者暴露于研究用藥或方法所帶來的不適當的危險之下。所以我們在樣本量和檢驗方法精度之間應取得平衡，使檢驗效能足夠高得以證實特定治療的益處。

那么什么決定樣本量呢？當然是與分析的終點指標有關：我們所需要的結果適合用這些終點指標嗎？它們準確嗎？是可重復的嗎？例如，如果需要進行一個統計檢驗，無論是關于患者對一種臨床狀態的反應或是某種變異范圍很大的生化檢查，即使具有臨床意義也很難證實組間存在相對小的差異。如果某一檢查的變異10-20%，將更難證實組間存在5%的差異。當然，還有很大一個內容是講述精度以及擁有精確評價工具的重要性。使用的統計方法有助于決定樣本量，并受樣本量的制約。此外，樣本量有助于決定干預所預測的差異的幅度。

到目前為止，我們已經學習了P值，概率，假設檢驗和樣本量等內容。在下一部分，我們將舉一些數據分析的具體例子，并講述如何使用具體的統計學檢驗來分析特定類型的數據。

應用統計學的基本概念（3）

Dr.Alan Moses

我們已經學習了一些統計學應用于臨床試驗的一般概念，生物統計學家的作Good Pratice in Clinical Research

95-30 用，并簡要涉及了數據，檢驗分析和樣本量。在這部分，我們繼續學習針對性地處理具體數據。

有三種數據類型:

第一類是分類數據。分類數據就是一些彼此之間沒有數學關系的數據。既無分級也無順序關系。例如：性別(男性或女性)，種族，血型。一個人血型可以是A型或B型或O型或AB型，但不可能既是A又是B型。

等級數據就是有序或分級數據。盡管是有序資料但是組距無明確規定，并且不一定相等。例如，社會經濟等級，從最易到最難分組。生活質量的評估依據或將人群任意分組，如三分組，五分組，十分組，其中的關系或順序已知，但是這些組的組距無明確規定。例如分五組時，第一組的組距可以是從1到3,而最后一組的組距可能是從75到100。組距大小可以不同但順序是固定的。

最后還有區間和比率數據。這些是連續性數據。這些數據的共性是有等級或有順序，并且各個數值之間具有已知的相等的間距。這類資料可以進行算術運算如加法減法。

我們已經對正態分布的概念非常熟悉。這張幻燈片是正態分布人群的圖形顯示。在這里，我們看到一條線，代表人群的正態分布，X軸代表人群百分比，Y軸代表感興趣的指標數值。人群50%點值是人群均數。1個標準差內包含67%的人群，2個標準差內包含95%的人群。這就意味著，根據定義，即使是正態分布人群，也有2.5%的人在2個標準差之下，2.5%的人在2個標準差之上。這就是說，在正態分布人群中，占很小百分比的個體，即5%的人，其指標是在所謂的正常范圍之外。

不同的檢驗方法用來分析不同類型的資料。分類變量通常可以使用x2檢驗。列2×2表進行x2檢驗。x2檢驗代表(實際值-預期值)2/預期值。其它類型的分析也可以用于分類變量。包括Fisher 精確檢驗和logistic回歸。當整體樣本量均較小或任意一格預期值較小時，Fisher 精確檢驗尤為有用。logistic回歸是一種模型，評價二分變量結果(是或否)發生的概率。

這張幻燈片顯示的是數據分布數值。在這種情況下，可以確定這張幻燈片左上角的具體數據是代表實際實驗的真實值還是誤差值。這些數據來自于我本人的臨床試驗。這張幻燈片顯示血清胰島素水平(Y軸)和體重指數(X軸)之間的關系。體重指Good Pratice in Clinical Research

95-31 數介于15-60：從體瘦到非常肥胖，可以看到體重指數的增加和空腹血清胰島素水平增加之間的關系。

現在讓我們看一下左上角的數據。這是體重指數為22的受試者，其預期的空腹血清胰島素水平較低，但是實際空腹血清胰島素水平接近200。這是誤差(實際上值是17，小數點位置標錯)還是此值真是介于170-180之間？這個特殊的例子確實是一個真實的實驗值。這個個體代表的是胰島素受體出現基因突變由此引起嚴重的胰島素抵抗的人。這個數據針對相對體重指數與胰島素水平的關系，將個體與正常人群之間的差異以圖形形式表示。

下一張幻燈片顯示圖表數據的其它方式。這些是箱式圖，可以提供大量信息。它們提供了中位數，數值范圍，數值的變異范圍，可以用于特定臨床試驗的不同結果的表示。在這里，具體數據是不重要的，圖上的數據所代表的含義是重要的。

對連續性數據可以使用不同的統計學分析方法。我們最常使用的方法之一是所謂的Student t 檢驗。比較兩樣本結果的均數，以確定它們相同或是不同。要使用和解釋t檢驗需要知道樣本量，兩樣本均數間差異的大小，每一樣本中數據的變異性。應注意這些條件與計算臨床試驗樣本量所需要的條件相似。

應當記住當進行多重t檢驗評價同一干預的多個結果時，必須應用校正因子。也就是說，如果同一干預有40個不同的結果時，使用Student t 檢驗進行時，應該給出校正因子。否則，就有可能這些結果中的1或2個單獨是由于機會的原因（偶然性）具有統計學顯著性，有1/20的機會，P值等于0.05，其結論將是不正確的。

也可以使用方差分析對連續資料進行分析。方差分析適用于連續變量的多組比較，它不能區分不同的活性治療組間效果的差異，僅能評價這些組與對照組之間的差異。另一方面，就連續性變量而言，給定X值線性回歸就可以算出Y估計值。它的優點在于可以直觀地觀察數據，幫助識別異常數值。

這張幻燈片顯示連續性數據的評價。在這里，我們看到用簡易智力狀態檢查（MMSE）所測定的智力狀態的變化，有記憶力障礙的個體被劃分入安慰劑組或兩種不同劑量的雌激素組觀察：正方形表示低劑量組，三角形表示較高劑量組。注意，從這個相對較容易進行的臨床試驗中可以看到，與安慰劑組相比，雌激素干預可以有效地降低記憶力的惡化率。

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95-32 現在常對不同類型的資料進行生存分析。我們已經逐漸認識到生存數據不僅僅是指觀察的結果是死亡，最初我們是從癌癥試驗開始生存分析，但有時結果可以是特定的終點事件，例如，疾病復發、青春期出現、需行冠狀動脈旁路移植術、或者心肌梗死。做生存分析有兩種不同的方法。

一種是Kaplan Myer 分析，它是圍繞單變量對兩組進行比較。另一種是Cox比例風險模型，它是比較幾種自變量對生存時間的共同影響。這張幻燈片使用Kaplan Myer 生存曲線顯示了, 外科手術干預(上圖)或藥物干預(下面這條線)對患有頸動脈狹窄的個體繼續發展為同側卒中的影響。從此圖中你可以了解到，外科手術與藥物相比(下面這條曲線)在一段時間內(X軸代表年)可以降低發展為卒中的危險。

該圖還提供了另外一些信息(圖的下部)，接受外科手術或藥物干預后每年分析的研究對象的數量。在一個圖表中以提供大量關于臨床試驗的信息，包含的研究對象的數量，不同干預的結果。

我們已經學習了數據，如何把數據制成圖表，如何分析數據，在臨床試驗設計的范圍內如何解釋數據。在最后一部分我們將談談在臨床試驗設計過程中，未對受試者的選擇和分組進行嚴格控制而造成數據的混雜。

應用統計學的基本概念（4）

Dr.Alan Moses

在本講座的前面幾部分，我們已經學習了統計學的一般原則，如何評價數據，如何將數據制成圖表，如何分析數據。在最后一部分，我們將學習一些所謂的“數據分析中的搗蛋鬼”。它們常常引發一些意料之外的結果，從而使研究人員和臨床試驗結果迷惑或誤判。事實上，在臨床試驗中我們非常依賴統計學。我們將要學習偏倚、機會遇、共線性、混雜因素和效應修飾。

偏倚之一就是所謂的選擇性偏倚。這是研究者在將研究對象進行分組時發生的偏倚。他也許會選擇具有某些特性的個體分入特定的組，從而預先影響了干預的結果。因此在臨床試驗中，盲法分組非常重要。另一類偏倚就是所謂的評價偏倚，是指研究者的偏見或預判斷改變了試驗結果。

安慰劑效應, 我們對這個概念都非常熟悉。它的意思就是，如果一個研究對象Good Pratice in Clinical Research

95-33 認為自己正在進行一種活性治療，那么在他身上就會出現正面效應。認識較少但是與安慰劑效應作用一樣的，被稱作有害安慰劑效應。它的意思就是，如果一個研究對象認為自己正在服用安慰劑，那么在他身上就會出現負效應。還有一個概念稱作停藥效應，研究者傾向于排除服用安慰劑的研究對象，認為他們不會像活性藥物治療組一樣有效。再次說明了，對研究者而言，對具體研究對象的治療分組保持盲法非常重要。

記憶或回憶偏倚，通常發生于某一組的研究對象更容易回憶起某些事件，而另一組的研究對象則不然。這可以影響需要收集一定類型資料的研究，和某些設計類型的研究結果。

宣示偏倚，一個試驗組的研究對象敘述他們的經歷時較其他組更準確。這樣就會影響結果，影響試驗數據的分析以及試驗的解釋。

我們已經談到臨床試驗中會發生的各種類型的偏倚，但是我們別忘記，機會（偶然性）本身就是一種數據分析的“倒蛋鬼”，機會代表了偶然因素導致的結果的可能性，記住P值，而且根據定義，按照常規設定的P值為0.05就表示，你接受有二十分之一的機會由偶然因素導致的結果。我們要使用針對這個問題的統計學方法。記住前面的一個例子，在一個臨床試驗中就單一干預做的40個不同的分析。很可能由機會造成在這40個分析中可能有2個是有統計學差異但并不符合實際。這兩個結果完全是機會產生的。這就是為什么要在進行多重t檢驗時必須校正。

共線性是指一個觀察的因素與暴露有關但是與所觀察的疾病無關。例如，在患有肺癌的研究對象的口袋里有火柴，就會假定火柴可以引起肺癌，但事實是火柴點燃了研究對象吸的香煙，而不是點燃了研究對象起居室的壁爐。共線性可以建立一種并非真正的關聯，它是由于一件事情與另外一件直接與結果相關的事情有關。

混雜因素就是那些與暴露因素有關但是與結果無關的因素。例如暴露因素是一個化工廠的苯和氯乙烯，哪一個是癌癥的危險因素？如果一個研究對象均暴露于二者，則不能區別它們。只能得出這樣的結論：暴露于化工廠的某些物質與癌癥風險增加相關。

效應修飾通常是指兩個因素協同作用導致結果，例如深靜脈血栓形成，當研究對象口服避孕藥和吸煙時它的發生率遠遠高于其中任一危險因子的研究對象。也就Good Pratice in Clinical Research

95-34 是說吸煙與口服避孕藥或雌激素相互作用增加深靜脈血栓形成的危險。同樣的，口服雌激素與吸煙相互作用增加深靜脈血栓形成的危險。兩因素的協同作用增加一種效應的可能性，但是不能鑒別一個因素對另一個因素的影響。僅僅可以說這兩個因素聯合作用比單一因素有更大的作用。

讓我花幾分鐘總結一下統計學在臨床試驗中的作用。在另一部分中，我們談到過試驗設計，我想現在你們應該更清楚,在啟動一個臨床試驗的時候必須認真選擇試驗設計。你必須考慮你的結果的測量的可行性問題，包括測量的準確性、可靠性以及其范圍。這樣會有助于在特定的臨床試驗和樣本量下確定統計效能。你必須考慮你的樣本量并且選擇一個足夠大的樣本量，這樣你才能在兩種干預的結果確實有差別時檢測出這種差別。你要在試驗開始前就和統計學家討論可能的統計分析方法。記住，你不能在試驗完成以后改變統計方法，這一點很重要。正如著名心理學家B.F.Skinner所說，研究項目并不總是得到預期的結果，但是，必須實事求是。科學家必須尊重客觀事實。

在最后的部分我們已經廣泛討論了臨床試驗中統計學的作用。這不是統計學教程，只是希望幫助你理解統計學的作用，以及使用好有助于臨床試驗中數據分析的統計學方法。實際上，正確使用統計學方法可以使臨床試驗的結果更真實可信，并有助于我們研究新療法，或者至少有助于我們理解醫學文獻中的數據。

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95-35 第九講

臨床試驗結果的發表 Dr.Robert Rubin

我們現在講的這一部分比較有趣。我們已經完成了一個臨床研究并且認為應該將結果發表。但同時，正如很多醫生那樣，我們需要克服寫作帶來的惶恐。在這新的一節中我們要做的是復習有關作者的責任，但是重點在于講解在你們獲得數據并核實后如何完成一篇文章。

我們先從作者的責任開始。第一，你需要有一個值得發表的明確的信息：為什么你要把研究結果寫成報告？；第二，你應該用恰當的文字明確和真實地表達你的信息；第三，如參考其他出版物，應說明出處表達感謝。我們應避免一稿兩投，也需要充分披露是否存在任何潛在的利益沖突。臨床研究的資助越來越多來自民間，這樣很好。我們需要寫出的是研究資助的來源，研究者是否與產業界有聯系，這些都是讀者應該了解的。

我們為什么要受累寫論文呢？第一，它在我們對事實和觀察的評價上更具嚴謹性和條理性；第二，很清楚，為文章發表組織你的數據的過程可以產生新的認識；第三，我認為也是最重要的概念，就是科學研究是連續的。它并沒有一個明確的開始，也沒有明確的終點，一個成功的研究項目是，從你所得出結論的地方能產生出新的假設，并且設計出新的研究以便在已完成的研究之基礎上進一步深入下去。

公平的說，大多數的醫生對于寫作感到并不舒服。實際上，這曾被稱為醫生的“寫作失能癥”。為什么會這樣，為什么我們很多人在寫文章前很猶豫？因為寫一篇準備發表的文章需要嚴謹性和條理性。這基本上是一種孤獨的工作，而我們之所以成為醫生原因之一是我們都喜歡與人接觸。大多數的醫生未接受過科學論文寫作的訓練，我們沒有多少時間，也沒有多少好的榜樣能夠成功地將臨床工作、研究和寫作集于一身。

但是，有很多促進我們寫文章發表的理由。可以提高我們思維的嚴謹和清晰程度。但更主要的是，我想強調這一點，這是我們的責任。做為醫學界負責任的一員我們有義務將我們的思想與人分享。我想當我們從人體研究中獲取到靈感時這種義務顯得尤為迫切。這是另一個理由讓我們與大眾分享我們的結果和想法。實際上，發表文章可增加信任度和威望，而且從閱讀文獻中開擴獨特的視野。我想給你們一個建議，一旦你自己也參加了寫作的過程，你將成為一個更好的讀者、更有競爭力的讀者和評判者。

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95-36 醫學寫作的目標是明確的。你們必須清楚的知道讀者是些什么人。如果讀者是專科醫生，則可以假定他們已有了一定的相關知識，如果讀者是那些全科醫生，則上述假定便不成立。你應該有一個明確的目標，即為什么要寫作，要達到什么目標，你想說明的觀點是什么。你應該作到精心、正確無誤，在提出觀點時簡單明確。

那么應如何做呢？最基本的步驟是什么呢？首先，你要知道你為什么要這樣做，為什么做研究，為什么寫報告。你的任務是什么？你的讀者是什么人？第二件事情，你在確定任務后，即要對本領域進行調研。你需要知道以往發生了些什么，包括在文獻中及根據我們自身的經驗。下一步是我認為最重要的一步，進行自由組合。將你所有的想法寫下來，不用去考慮其順序或表達的方式，只要把它們寫下來。一旦你將想法記錄在紙上，你已經將有效寫作的主要障礙排除了，下一步你就可以組織、再組織、書寫、潤色、精煉，將自由組合的東西變成一個富有邏輯性的系列論點。

我們所有人都有過給雜志投稿被退回的經歷，這有一些原因，有些是可以修改的，大多數是可以修改的，很少一部分是無法修改的。就無法修改的情況來看，唯一的原因是其研究的設計或實施很差，可修改的原因有：文章投送的雜志不對，或者研究本身很好但寫作時失掉了必要的東西。在這種情況下，可以從審稿人的意見中得到很多的幫助，他們會提出有益的建議。對那些母語是非英語的人來講，用第二語言英語寫作特別要提出一些忠告，編輯們對英語是其第二語言的人們所面臨的困難是非常同情的，他們會提供幫助。但是提一點忠告，在文稿第一次投出去以前，仔細閱讀并改正語法錯誤，使文句通順，這樣將減少你很多煩惱。

最好的準備是在你開始進行研究之前進行。復習文獻，回顧自己的經驗，你可能甚至想寫一篇回顧性的文章，就此我們將馬上要討論。不過，通過將這些整合到一起，會使在你設計的前瞻性研究中將要檢驗的假設可以更清晰明確，你一定要非常清楚擬驗證的假說是什么，主要終點和次要終點是怎么定義的，什么是成功，什么是失敗。你們數據分析計劃在研究開始以前就應很清楚。如果試驗成功進行，你對研究的重要性看的十分清楚。顯然如果不是特別重要，你就沒有必要花時間并讓病人加入人體研究。最后一點，如果是一多中心的研究，現在這越來越常見，你應該考慮清楚作者的責任和權益，這些應該在研究開始之前就定下來，比如有一個論文發表委員會，做出妥善安排并為各方所接受，指定誰來寫第一篇、第二篇或第三篇文章，利用哪一部分的數據

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95-37 這些是基本概況的介紹，我們下面要討論的是在實際寫文章時如何做。

臨床試驗結果的發表(2)我們現在將要討論的問題將涉及到書寫文章的復雜過程。我們先從一個臨床研究者最常的撰寫文章開始。這即是隨機臨床試驗的論文。主要包括以下幾方面的內容：摘要：是下面每部分的小結；簡介：介紹研究計劃的理論依據，明確陳述研究假設，以及進行這項研究的理由；研究方法：研究是怎么做的；結果：研究的發現；討論：從中學到了什么，得出了什么新的假設，臨床實踐中做哪些改變。

簡單介紹了這些背景后，我們來詳細討論其中的各個部分。第一，簡介，研究計劃的理論依據是什么？為什么這是一個令人感興趣的問題？目前在這方面的知識怎樣？你的假設是什么？為什么你所選擇的研究設計有可能回答這些問題？

材料和方法這部分很重要，因為這部分說明你實際上做了些什么，對誰做的。研究人群的特點：他們的年齡、性別及種族背景。在什么地方做的研究，診室、醫院還是護理院，特別重要的是介紹設定的入選和排除標準。研究的設計須仔細的敘述，包括采取的干預方法，所評價的主要終點和次要終點，以及分析數據采用的統計方法。注意很重要的一點。在研究開始前應認真仔細的確定研究終點和采用的統計方法，在你看到數據以后改變這些方法是一種欺騙行為，并為所有人所反對。

現在我們講結果部分，這里僅僅是事實，沒有解釋。這些事實包括，描述入選病人的情況，發生了什么事情，統計分析的結果，重要的是把所有進入研究的病人都算進去(所謂ITT分析)，然后有統計分析方面的數據，表格和圖在結果部分是清晰顯示數據的重要方法。

在撰寫中可能最重要的部分，也最需要研究者和作者技巧的是討論部分。在此你要指出：假設是被證實還是被推翻？為什么讀者應該關注這些結果？其意義和重要性如何？你需對矛盾性或反常的結果做出解釋。你有權利根據研究結果提出新的理論或新的假設。但與你所介紹的研究結果不相干的新假設你則無權提出。你需要說明研究結果如何改變了現有的認識和想法，或對某種臨床問題的處理方法。最后，最有價值的研究可產生新的假設并提示新的研究。

撰寫的下一步是寫摘要。重要的是要認識到文章發表時首先呈現的是摘要，但作者Good Pratice in Clinical Research

95-38 直到完成文章的所有其他部分以后才開始準備摘要部分。摘要是不超過250個字的小結，格式與全文相同。通過一兩句話來介紹簡介內容，說明研究涉及到的假設或問題，材料和方法部分說明何事、何時、何地、何人及如何做。結果顯示主要的發現，討論則用一兩句話概括說明你的研究發現。

我們現在將注意力轉移到第二種文章類型――病例報告。首先研究簡介說明你為什么要選擇發表這份病例報告，下一步進行病例描述：說明這個病例所有令人感興趣及值得發表的事實。討論部分的目的是基于以往的知識對這個病例進行分析，從這個病例中得到了什么新的認識、新的教訓或新的假設。

最后一種值得一提的文章類型是綜述。首先簡介說明為什么選擇這個綜述題目，你試圖回答什么問題？方法部分與我們以前介紹的隨機臨床試驗的論文略有不同。方法部分介紹了你如何查找文獻，選擇這些文獻的標準是什么，如果包括了病例回顧，則應介紹如何納入病例報告；入選和排除標準是什么？結果：你的發現。最后是討論和結論：所有這些的意義是什么？研究設計的局限性何在？你已經描述你做了些什么，現在還應說明你所做的可能導致分析中的什么偏倚。最后提出有希望下一步做的隨機臨床試驗的新假設。

在總結以前，我想用兩句名言來與你們共勉，以總結我對撰寫科學論文的觀點，第一句是William Zinnser所講的“失敗是智慧之母”。臨床研究的特性是我們將面臨的失敗多于成功。不是所有的假設都能夠得到回答，當你投出去的文章第一次被退回的時候你可能面臨失敗，但你進步的秘密在于你重新開始，從中吸取經驗，再次去嘗試，這樣就能進步。

第二句話是我的一個好朋友所講的，是荷蘭的Ben de Pauw教授，他曾說：“我們信奉上帝，如果是別人，我們需要數據”。在文章中我們講的每個字句都與數據相關。即使是我們的假設也要基于來自文獻、病例綜述或是隨機臨床試驗的數據。

總結一下我們所講的內容，我們提綱攜領地介紹了作者的責任，我們講述了三種最主要的文章形式，我們提供了寫綜述文章、病例報告和隨機臨床試驗論文的指導原則，我們也講了我們面對的挑戰。我希望這些能夠對你們有所幫助。

謝謝大家！

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95-39 第十講

臨床研究單位的評價 Dr.Julio Camps 大家好！我很榮幸今天能與大家在一起討論有關研究者及研究單位的選擇問題。我是Julio Camps博士，我是一個內科醫生，曾經在Buenos Aires大學的心內科工作過數年。我在1998年加入輝瑞公司擔任臨床研究總監。那時我負責管理由輝瑞公司紐約總部資助的研究。此后我擔任了輝瑞阿根廷公司的醫學總監，在過去的三年中我負責拉美南部地區的臨床研究及醫學部工作，最近我被任命為負責拉美與印度臨床研究的醫學總監。

雖然在研究者和研究單位的選擇二者之間略有不同，但實際上這二者是緊密結合在一起的。讓我舉個例子，你有一個很出色的醫生，但無論從人員角度還是技術角度他都沒有充足的資源，那他就不能做好一個試驗。另一方面，有一個非常好的診所，有最好的儀器設備，但如果你沒有一個誠實、有才能、主動和全心投入的醫生，你也不可能成功。

我們看第一張幻燈片，看一下臨床試驗所需要的機構，臨床試驗中最常用的機構類型包括學術性研究中心、醫院、臨床研究所、社區診所和私人診所以及合同研究組織(CROs)。鑒于本講座是一項通用的課程，我想告訴大家，它們在世界上不同地區會有所差別。例如在有些國家，醫院是進行研究最好的單位，而在另外一些國家私人診所也是合適的地方。

選擇研究者的步驟是什么呢？首先，由研究申辦者進行最初的接觸，邀請其參加。我強烈建議要當面交流，你們可以打電話，但根據我的經驗，當面接觸效果會更好。下一步要簽一份保密協議書，開始試驗前的實地訪問，最后由申辦者對研究者進行評估，確認能否接受。

我們如何發現有潛力的研究者和研究單位呢？一種方法是復習當前的相關研究領域的文獻，我們可以看在過去2～3年中發表文章的各研究組的成員情況，另一種方法可以通過像地區會議或國際會議這種會議場合了解那些在相關領域確實有經驗的活躍人物。還可使用醫學會名錄。例如你可以查找巴西心臟病學會的醫生名錄。一個重要的資源是你公司內或CRO中的同事們的個人經驗，他們可以給你提供在哪里可以找到好的研Good Pratice in Clinical Research

95-40 究者的信息。當然，可以通過申辦者的研究者數據庫找到研究者，但是這種方法很局限。來自對研究感興趣的研究者的通信和電話會是一種很好的資源。我個人的一次經歷就是，我曾接到了在某個領域做一項研究的建議，但那時我所在的公司還沒有這方面的藥物。兩年后我們忽然有了這種藥，且需要做臨床試驗，所以我們又去找這些提建議的研究者。因此與他們保持聯系，保留他們的簡歷是很重要的。

另外一種查找研究者信息的方法通過其他研究者的舉薦。在這種情況下，有的人可能有傾向性，你必須客觀一些。我們也是人，我們有朋友，有時會傾向于推薦自己的朋友，而他們并不一定是最好的研究者。

提供給可能做為研究者的人的初步信息應包括研究簡介及產品簡介，試驗根據，簡單的試驗設計，受試者的數目及類型，治療時間，要求的評價方法。這是很重要的工作，因為這時研究者可能有點感覺，對試驗的復雜程度有所認識，如果他誠實的話，他會說，可以，我可以做這項研究，或者他會說：“非常感謝你，但我做不了。”

對于試驗的時間段安排也很重要，如果你計劃一個研究2年出結果，那么5年后才得出的結果就將一文不值。還有，在初次接觸時，有關ICH GCP的基本要求應提供給醫生。

我常考慮的非常重要的一點是他們既往臨床試驗的經驗。如果研究者曾經做過各期的試驗，不管是Ⅰ期、Ⅱ期還是Ⅲ期，這明確說明了研究者已習慣于做研究和收集數據。另外，他們的教育背景和行醫執照非常重要，證明他們具備適當的資格。還有一點是擁有在治療領域和研究操作方面所需要的知識。這樣可以保證一個雙贏的局面，如果研究者沒有做臨床試驗的經驗，申辦者密切的監查可以幫助研究者按GCP的要求做臨床試驗。在此情況下，研究者發揮了他的知識技能，從而導致雙贏的局面出現，再者，研究者有保存研究記錄的管理規范、研究機構有關于接觸原始數據的規定和途徑都是非常重要的。在一些國家或一些研究機構中，不允許申辦者接觸核實原始數據。而這是根據ICH GCPs的原則進行臨床試驗時所無法接受的。

還有一點很重要，研究者需要非常了解有關的法規要求，還要深刻體會GCP指導原則，了解申辦者及研究機構的標準操作規程(SOPs)，這可能給一些研究者增加負擔，但這是記錄好和做好臨床試驗的唯一途徑。

我要特別強調的是上述三點的重要性。在做臨床試驗時倫理方面的高標準要求和專Good Pratice in Clinical Research

95-41 業人員的正直誠實是必不可少的要求。正如你們所了解的，在從Ⅰ期到IV期臨床試驗中，保護患者利益是最重要的事情，因此對研究者行為方面有很高的倫理要求是極為重要的。而且研究者和申辦者之間應有一份協議，涉及研究預算與經費方面的事宜。這是非常重要的一點，因為研究者花費了時間，他所付出的時間和辛苦應該得到補償。另外一個非常重要的方面是研究者必須有充足的時間去做與試驗有關的工作。有些研究者非常繁忙，他們無法承諾去做與試驗有關的工作。有能夠提供支持的工作人員是非常重要的，這些工作人員須有足夠的資格去承擔具體的臨床試驗工作任務。研究單位須有足夠的受試人群，診療方面的條件設施必須足以滿足具體研究方案的要求，實驗室的設施必須足以滿足研究方案要求的具體實驗室檢查項目，使用中心實驗室時除外。但是，即使使用中心實驗室，仍應有關于采集血樣和樣本運送的恰當步驟。

現在我們已講完第一部分，我們將進入下一部分的討論。

臨床研究單位的評價(2)

在本課程的第一部分，我們討論了研究者和申辦者的初步接觸，在這一部分中我們首先講一下研究中另外一個非常重要的部分：文件管理。我們需要把在前一部分所講的內容應記錄下來，做法是通過試驗前訪問，有的公司也稱為研究前訪問。在這次訪問中，我們將進一步對研究者的資質進行評判和確定。將客觀地判斷研究者及其工作人員是否有時間做試驗。有時候研究者非常積極地想參加，但他們確實沒有時間，或者已參加了其他的試驗，妨礙他們參加我們的試驗。這時我們也可以評價試驗與工作人員，設施，儀器和是否有與試驗有關的受試者人群，是否滿足要求。我們還需要評價具體工作人員對試驗的興趣如何。

非常重要的一點是看到所有的工作人員愿投入試驗的工作。如何判斷呢？可以通過參觀來來觀察，可以到實驗室、辦公室、試驗單位周圍的地方看一看。與研究單位的可能參與試驗的工作人員會見是有好處的，另外，那時應與研究者或助理研究者會晤。試驗的協調員是做臨床試驗的一個非常重要的人物，如果我們打交道的一個非常重要的教授沒有時間來監督研究的具體工作，那么研究協調員則是一個關鍵性的人物，一定要與這個協調員單獨會晤。對能否入選足夠的受試者的評判須記入文件，最后寫一份試驗前或研究前訪問報告。雖然在有些公司，如果研究單位在過去12個月內被評估過，則可減Good Pratice in Clinical Research

95-42 免這道程序，但即使是這種情況，將有關問題記錄在案仍是非常妥當的。我建議在評估報告上負責評估的具體人員簽字并注明日期。

下面講有關對研究者和試驗工作人員的評估。對于研究工作人員的角色和責任須有明確的界定。我們要以非常客觀的方式檢查他們的資質，包括研究者、助理研究者及參與研究的工作人員。研究者的動機和對科學的興趣是非常重要的，它應該是研究者在經濟上的補償以外的需求。你應找一個確實對研究感興趣的研究者，研究者有能力找到受試者，也有入選受試者的資源和時間，根據我的經驗，評價能否找到受試者的一個重要方法是查閱有關的記錄，看一下在過去1個月中研究者所診治的患這種病的患者，和他每天看的病人的數量。另外，研究者對法規要求和約束條件的知識和理解也是很重要的。

另外一個關鍵人物是管理藥品的人，這個人可以是醫院的藥劑師，或者如果沒有藥劑師的話是由研究單位委派的另外一個人。藥房或儲存研究藥品的場所的環境必須得到良好的控制(溫度、濕度等)，這也是評估的重要方面，正如我們以前所講的，有達到要求的良好的實驗室是很重要的，要有進行所需要的診斷和治療儀器。受試者隨訪場所也要評估。我曾經看到過非常有創意的做法。例如，在一個很擁擠的醫院，有一個醫生為臨床試驗的受試者專門準備了一個房間，以使隨訪時不使他們排長隊。

保存基本文件的能力很重要，我們需要了解是否有足夠的空間存放基本的文件。不僅是在研究期內，而且按照SOP的要求存放更長的時間。

哪些因素是需要研究者考慮的，以接受承擔臨床試驗的責任？這些需誠實評價的因素為：

1.他能入選受試者的數量

2.試驗的持續時間，他能否讓受試者在此期間不失訪，或，例如，如果試驗為期2年，期間他會換到另外的地方或另外的醫院工作嗎？

3.他需誠實的說明他是否在做與同種疾病相競爭的不同的試驗。這可能是不適宜做此研究的原因。

4.他是否有足夠的工作人員參與試驗。

5.他須對給予他的經濟補償滿意，愿意為研究付出時間。

6.他須誠實說明儀器設施的情況及如何達到試驗記錄的要求，如何通過機構審查委員會或獨立的倫理委員會的審查。

Good Pratice in Clinical Research

95-43 完成了篩選以后，需將余下的試驗文件送至研究單位。研究者將所有已完成的必要的文件提供給申辦者審核，只有在收到所以這些文件并得到經過申辦者同意后，才能將研究藥物提供給研究單位，開始試驗。

小結，在這次課程中，我們講述了臨床試驗中需要的條件，選擇臨床研究者的主要標準，評價研究單位的設施，及同意研究者參加試驗前進行的評價。

我認為試驗的成功與團隊的工作和研究者與申辦者間的合作密切相關的，當然是在遵守所在的地區和國際性法規的前提下。

我希望我的講課對你們能有所幫助，謝謝！

Good Pratice in Clinical Research

95-44 第十一講

試驗方案：臨床研究的工具 Dr.Pierre Etienne 大家好，我是Pierre Etienne，在輝瑞公司工作。我是一個醫生，在輝瑞負責新藥開發臨床試驗的執行。

我今天要談的是將試驗方案作為一個臨床工具。臨床研究對于所有的參加者而言都應該是雙贏的。在我看來，受試者應該“贏”，因為他或她從一個被動接受治療的角色轉換到一個主動參與研究的角色，可以與醫生建立更好的關系。而且，受試者可以得到最好醫療照顧，因為各國的管理機構會要求這樣做。

研究者參加臨床試驗也應該是“贏”的。他們有機會接觸最新的藥物，他們有機會在第一時間觀察藥物的作用。他們獲得聲譽。我想指出，在某些情況下，研究者通過與制藥公司合作進行臨床研究可以獲得一定的費用，他們可以將這些費用應用于一些重要的、卻又難以獲得資助的研究項目中。

監查員，他們通常是護士或以往的研究協調員，也可以從參加臨床試驗中受益。申辦者，即制藥公司，當然也是贏家。它需要臨床試驗來充實數據庫，支持產品以得到管理機構的批準。即使在產品上市后，申辦者同樣需要臨床數據來支持它們的產品。當制藥公司的銷售代表與醫生們討論其產品時，這些數據庫中的信息將有所幫助。這也有助于制藥公司樹立其形象。

對于成功的臨床研究的定義很簡單。一個成功的臨床研究是指其根據試驗方案的要求及時完成了研究，沒有超支，而且高標準地完成了試驗方案希望達到的目標。這張幻燈片陳列了對臨床研究做出貢獻的國家。大家可以看到，許多國家都對臨床研究做出了貢獻，從小國家，如葡萄牙，經費非常少，到很大的國家，如日本和美國。

什么是失敗的臨床試驗呢？一個失敗的臨床試驗是指其未能恰當地評價新治療的安全性和/或療效。但我要指出的是，一項臨床試驗不可能揭示新治療的所有方面。對藥物的了解應該是隨著時間的推移、藥物注冊之前臨床試驗的完成以及上市以后的應用才逐步揭示的。如果要等到藥物的所有真相都揭示出來才上市，那么這個藥物就已經太陳舊了。

失敗的臨床試驗會給新的治療的恰當使用提供不確切或者是錯誤的信息。它們不能Good Pratice in Clinical Research

95-45 為對藥物的開發做貢獻，既不能幫助管理者對藥物進行評價，也不能幫助醫生和病人安全地使用藥物。令人驚奇的是，有相當一部分的臨床試驗不能得出有用的結論。但這不是最可怕的，更糟糕的是，有些臨床試驗提供了錯誤的結論，并且該錯誤結論被采用。這就是我們說的誤導或者會使今后的臨床開發失敗。

制藥公司作為申辦者，如輝瑞公司以及我們的競爭公司，曾經由于不能發現某些藥物的良好特性而放棄了一些很好的藥物。我們常常開發了一些原本應該放棄的藥物。我們對這些藥物的開發花費了許多的時間和金錢。如果我們能盡早地了解這些藥物可能失敗，我們就可以節省大量地金錢、減少藥物開發的費用。幻燈片的最后一段就是說的這一點。由于這些錯誤，我們的開發時間延長，藥物的上市也太晚了。當然，這樣也使得一些仿制品有機會縮短了與原創藥品在上市時間上的差距。

臨床試驗的失敗有許多理由，陳列在這里。我們不可能把這些理由分開，它們可以相互重疊，讓我們看第一條：“假設檢驗的錯誤”。非常簡單，我們試圖發現一種治療與另一種治療的不同：新的治療和老的治療，新的治療與不治療，因為在此之前沒有治療的方法。在資料收集過程中的干擾和變異性可能會使差異變得模糊。

當我們下結論說藥物是有效的但實際上是無效時，我們范了假陽性的錯誤。當我們下結論說藥物是無效的但實際上是有效的時候，我們范了假陰性的錯誤。不幸的是，我們在范這樣的錯誤。

這些錯誤的產生常常是由于我們在設立開發計劃時不夠嚴密，我們在提出研究假設、定義適應癥、選擇對藥物最敏感的人群以及選擇研究中心時不夠仔細。在試驗的設計上范了錯誤。我們有時在終點的選擇上不夠準確。有時，我們沒有對試驗投入足夠的資源，因而未能分辨出差異或相關的信息。有干擾出現的時候，我們需要更多的資源和受試者來發現可能的差異，有時候我們負擔不起。

有些試驗的失敗是由于入選受試者非常困難。我們從原先的設計中偏離，入選了一些不夠標準的病人。每次我們偏離了原始的假設時都會產生干擾，這就影響了我們對差異的認識。有些研究者沒有嚴格地遵循試驗方案的要求，也會產生干擾。這些錯誤都會使得資料的質量較差。

臨床試驗是個漸進的過程。首先，我們要定義研究的目的并在這個階段與許多伙伴合作。我們可以和受試者、病人機構的代表、醫生、保險公司一起來確定研究的目的。Good Pratice in Clinical Research

95-46 一旦確定，就可以進入研究的設計階段。研究計劃得到批準后，我們就可以開始入選病人、收集資料。這些資料由負責數據管理的專業人員處理，他們匯集和總結數據，將其整理成數據表，后者是提交給制藥公司的研究報告的基礎和核心。這些給制藥公司的報告是內部報告，它們可以與參加臨床試驗的研究者一起分享，然后可以發表。我要指出的是，在發表文章上有時有一點分歧，研究者總是希望盡快地發表，而制藥公司總是希望暫緩發表，尤其是那些還沒有上市的藥物。過早地發表這些結果可能對我們的競爭對手有利。

做研究計劃的要點列在本張幻燈中。目的要明確、并盡可能的嚴密。資料收集的標準要清楚，每個步驟都要有質量監查。前一張幻燈介紹了臨床試驗的連續過程，在每個步驟結束時，資料都應該從研究者到監查員、從監查員到數據管理員，從數據管理員到統計學家，從統計學家到報告書寫者這樣一個過程。每個步驟都應有質量控制的要求，而且很重要的是，要事先明確這些要求。

資源的分配是非常重要的。在沒有足夠資源的情況下就開始一項臨床試驗是不道德的，是浪費時間。受試者接受的是一種新的藥物，可能會有安全性的問題，而整個社會也沒有從試驗中受益。

參加試驗的人員很多，確定每個人的職責是非常重要的。我很喜歡這個系統，這是從波士頓的一個咨詢公司借鑒來的，將所有的參加者分成四大類。一類是負責開始和結束工作的人員，一類是有權分配任務和經費的人員，另一類是有責任支持、培訓、教育或提供材料的人員。最后一類是有權利在得到某些通知時能做出及時反應的人員。在制藥公司中有很多這樣的人員。確定各自的責任有助于研究計劃的確定及實施。

這是第一部分，第二部分將談到試驗方案的細節。

試驗方案：臨床研究的工具（2）

Dr.Pierre Etienne 這是臨床試驗方案作為臨床研究工具的第二部分。下面詳細介紹試驗方案的要求和格式。

在我們要做的臨床試驗中，試驗方案是制藥公司申辦者和其他許多公司以外的專家共同商討確定的：醫生，病人的支持者以及學術機構。申辦者將資料收集在一起成為方Good Pratice in Clinical Research

95-47 案，闡述為什么要進行試驗、試驗的目的以及怎樣進行試驗。試驗方案要描述研究的過程以及測量方法以評價藥物的療效及安全性，需要進行的治療，對照治療和擬研究的新治療。有關的法規要求也應該包括在內：一般的法規要求，還有某些國家特殊的法規要求,后者有時可能更嚴格。

一些需要考慮的重點：研究者有責任完全依從試驗方案。也就是說，任何偏離試驗方案的做法都被認為是不依從。或者說，研究者在沒有通知申辦者和倫理委員會之前不能對試驗方案做任何改動。唯一的例外是在必須保護受試者的權利和安全性時。下面我還會詳細闡述這點。如果有任何變動，應該向申辦者、倫理委員會盡快地提交詳細的報告。

ICH GCP列出了試驗方案符合GCP的相關要求，大部分都是顯而易見的。試驗方案要有一個首頁，寫上研究的題目和日期（這點非常重要，因為試驗方案可能會有許多版本），首頁還應該包括制藥公司（申辦者）的名稱和地址，負責試驗監查機構的名稱和地址（尤其是當監查員所屬的機構不是申辦者時，如申辦者與合同研究組織（CRO）簽署合委托其進行監查）。在首頁上還需要有臨床實驗室的名稱和地址，以及研究者以及共同研究者的姓名以及職稱。最后，還有一個保密聲明，提醒試驗方案的使用者，試驗方案的知識產權歸申辦者所有，不能隨意地透露給任何未與申辦者簽署過合同的人員。

ICH-GCP對試驗方案的要求是什么呢? 象大家所了解的那樣，試驗方案應該有入選和排除標準，應該有安全性監測的特異性描述以評價藥物的安全性和耐受性。對療效的終點或者療效指標應該有準確的描述，包括評價的方法和時間。對統計學方法也應該有詳細的描述，例如是否有中期分析。

安全性報告以及安全性報告的聯系方式應該在試驗方案中詳細描述。臨床實驗室的指標也應該詳細描述。并應該詳細說明什么是允許的、什么是不允許的合并用藥，應該有附加的信息為研究者提供幫助。例如，對于特定的疾病的診斷標準或一個流程圖。還應該提醒研究者按照運輸部門的有關規定處理有害物質。這是研究者應該負責的部分。

我們的責任是保證他們熟悉相關的法規，如果他們不了解相關規定時應提供相應的培訓信息。研究者和受試者應該有途徑可24小時直接聯系到申辦者。應提供電話號碼。理想的是，使用一個電話號碼以簡化接受來自各方的電話。代表制藥公司負責接來電的組織或團體，對其應有描述。有關倫理學的章節也應列在這里。

Good Pratice in Clinical Research

95-48 研究者和申辦者有關資金的合同應作描述，這對研究者所在的機構而言應該是透明的。對倫理委員會也應該是透明的。在試驗方案中應該有保險的聲明。還應該有關于文章發表規則的聲明：什么時候研究者可以拿到研究數據；研究應該發表在什么類型的雜志上；誰將是作者。

ICH對于試驗方案的形式有正規的描述。試驗方案的各個章節應如以下，這些是ICH的規定。應包括：

? 描述研究的類型和設計、是否為雙盲、單盲以及劑量效應的章節。例如，? 描述主要研究終點以及次要或探索研究終點的章節。

? 描述治療的分配方法、隨機方法以及防止研究者、受試者或者申辦者決定誰使用新藥、誰使用對照藥物方法的章節。

? 描述治療、給藥的方案、劑型、藥物包裝方式以及標簽的章節。

? 關于受試者參加時間的章節

? 關于受試者在不能耐受和希望退出研究時終止研究的標準，以及如何處理相關資料的章節。

? 方法學的章節，描述什么時候應該退出試驗，這通常是在出現某現安全性信號時。

? 描述申辦者怎樣監查研究中心的章節，有些研究需要監查的次數少，而另一些則較多，－這些都應進行明確的描述。

? 關于如何監督受試者依從性的章節。

受試者應服用藥物并按照方案中的方法服從治療。在臨床實踐中，病人并不能完全依從醫囑，所以沒有理由認為參加這項研究的受試者的依從性會更好。我們需要一定的方法來監督依從性。

數藥片有一定的幫助。我們可以計算在兩次隨訪之間患者服用了多少藥物。其他的方法，如應用藥代動力學的方法、測定血漿以確定對藥物的暴露量。還有些方法可以檢測患者打開藥瓶的次數。然而，重要的是，要對這些過程事先進行詳細的描述。

還應該事先描述當申辦者和管理機構派出的稽查員到研究中心稽查時研究者要做什么工作。這些都應該事先進行描述。

Good Pratice in Clinical Research

95-49 試驗會產生大量的數據，大量的文字工作，大量的文件。有些需要保存很長的時間（這在法規要求中有描述）。在試驗方案中應該描述什么需要長期保存，什么可以減少保存時間。

最后，對于研究者和申辦者之間的合同應該記錄，即所謂的研究者頁或簽署頁。這將研究者和申辦者聯系起來了。合同規定研究者應該依據申辦者和倫理委員會批準的試驗方案進行臨床試驗，研究者不能在沒有申辦者同意的情況下偏離試驗方案，除非是在緊急情況下為了避免受試者受到損害。下面將講到這一點。

某些情況下研究者會覺得他不得不偏離試驗方案，例如，必須要中斷研究因為研究者高度懷疑新的治療對受試者，可能是某個特殊的個體或是受試者整體，是危險的。在這種情況下，研究者沒有別的選擇，只能進行這種改變，記錄下原因，通知申辦者以得到其同意，通知倫理委員會以得到其批準。這種情況很少發生，當應允許這種情況的發生。

總的說來，臨床試驗方案記錄了試驗的所有要求，必須得到倫理委員會的批準。偏離試驗方案必須要有研究者和申辦者的同意和相關的記錄并提交給倫理委員會批準，必須嚴格地遵循這些規定。如果這些條件都得到了滿足，那么較容易達到研究的科學和商業目的；有高質量的計劃；可以在較好的雜志上發表高質量的文章并能在預算內完成任務。這對于制藥公司和研究者而言都非常重要。如果這些條件都得到了滿足，就是一個“雙贏”的局面，也是臨床試驗的最大益處。研究者是贏家，申辦者是贏家，參加者也是贏家。

謝謝。

Good Pratice in Clinical Research

95-50

第五篇：GCP試題

藥物臨床試驗檢查問題匯編/ 23

藥物臨床試驗機構復核檢查問題匯編

前言:為了幫助各研究人員更好復習臨床試驗法規、要求及臨床試驗技術的相關內 容, 我們在不斷的學習積累中編寫本擴增復習題集。

復習題集有的參考答案較詳盡,在現場檢杳回答問題時,作答者可以冋答其中的要點。本復習題集由藥物臨床試驗機構辦公室組織人員整理編寫,由于編者水平有限,復習題集中可能有不妥甚至錯誤、疏漏之處,希望各專業研究者在使用過程中不斷提出寶貴意 見, 以使我們能及時修正。若與以往的內容有不一致的,以本次的內容為準。有的問題我們 沒有查證到有依據的答案,我們歸納納整理的答案僅供參考。

1、在開展藥物臨床試驗前,每個項目開始前是否均需制定新的 SOP? 答:根據項目的具體情況而定。如果項目中有特殊的操作,在專業的 SOP 中沒有相關的 SOP, 要制定新的 S0P。

2、請問(專業)試驗藥物管理的流程?[(專業)對臨床試驗藥物是怎么操作的,(臨床試驗藥物歷經的步驟)]及藥物貯存的條件是什么? 答:(1)專業試驗藥物管理的流程:專業藥物管理員到機構辦領取試驗用藥物→并按藥物的編 碼順序從小到大擺放入加鎖的藥柜→建立管理檔案(入庫登記---《專業試驗用藥物登記 本》)→按研究者填寫的藥物分發表發放藥物給受試者(醫生指導用藥、藥品管理員管理藥 物并協助發藥))→注意體現庫存數量動態管理(試驗藥物分發記錄表)→雙方核對出庫, 或另一護士(試驗用藥為注射劑型時)簽領出庫,執行醫囑)→回收剩余試驗藥物并記錄→ 試驗結束統計:剩余藥物數量+使用數量=領藥數量→將剩余藥物退還給機構辦。(2)藥物的貯存條件是:藥物應貯存于陰涼、干燥處的,溫度不超過 20°C;藥物應常溫貯 存的,溫度不超過 30°C;藥物應冷處貯存的,溫度為 2?10°C。相對濕度一般應控制在 45%? 75%,生物制品一般地應于 4?8°C 避光貯存;藥物使用說明書對藥物的貯存有特殊 要求的, 應當按該說明書的要求貯存藥物。

3、假設在臨床試驗中發生嚴重不良事件(SAE),研究者應怎樣報告?應報告哪些部門? 答:知曉 SAE 24h 內向中辦單位、組長單位、倫理委員會、藥監局、衛生行政主管部門報 告。應書面報告,若時間緊急,可先電話報告,然后再補書面報告。中辦單位應告知各參 研單位。

4、如果有一個試驗的療程是 4 周,但患者參加試驗 2 周后失訪,3 周住院,是否應報告 SAE? 答:應根據方案 SAE 觀察報告的時間來確定是否報 SAE3 / 23 若患者一直在用藥,或該患者停藥后發生 SAE 的時間在方案規定的觀察報告 SAE 的時 間,則應該報 SAE。若該患者停藥后發生 SAE 的時間超過在方案規定的觀察報告 SAE 的時間,若研究者認為 與試驗密切相關,值得關注,應報 SAE。否則可以不報。

5、藥物臨床試驗中剔除的受試者數據歸什么數據統計分析集?

答:剔除的數據歸全分析集和安全性分析集。只有在導入期中被排除而未入組或入組后沒

有 任何隨訪數據才能從 FAS 人群中排除

全分析集(FAS):是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數據集是從所

有隨機化的受試者中,以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。

符合方案分析(PPS)集:是全分析集的一個子集,又稱有效病例、有效樣本、可評價病例樣

本。一般指全分析集中符合下列三個條件的受試者:1主要指標的基線值完備;2不違背

方案,符合入選標準標準,不符合排除標準,未合并使用不允許使用的違禁藥物;3依從

性好。

安全性分析集(SAS):應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者,即只要受試者用過

—次或以上所規定組的藥物,不論該受試者是否包括在符合方案集中,均應當將其納入安

全 性分析集。

6、藥物臨床試驗在科室(專業)如何運行?

答:專業按以下流程進行臨床試驗:立項評估→成立研究小組→若作為臨床研究的負責單

位, 制定臨床試驗方案,交機構辦審核→參加方案討論會→將臨床試驗方案等資料送倫理

委員會 審批→簽約→啟動會培訓→到機構辦領取試驗用藥物、試驗物資等→檢查本專業的

急救設 備、急救藥品→納入受試者→發放試驗藥物→對受試者進行隨訪并填寫研究病歷、CRF 表等 資料→研究者(質控員)及項目 PI 對試驗資料進行質量控制,接受機構辦、監查

員的檢查→試驗結束,將所有資料交機構辦核查→完成對質控表、統計疑問表的答復→若

作為臨床研 究的負責單位,根據統計報告撰寫臨床試驗總結報告,交機構辦審核→參加總

結會→資料歸 檔。

7、藥物臨床試驗管理模式?

答:醫院監管(日常管理部門:機構辦,主管職能部門:科研部)——專業管理——項目 PI

(主要研究者)負責制。

8、作為 PI 在試驗過程中需要做哪些方面的工作? 答:組建項目研究組,對研究組成員分工授權。為項目的第一負責人,應負責或與其他研

究 者一起制訂臨床試驗方案、CRF 和知情同意書等;應能對參加臨床試驗的研究人員進行 / 23 方案、SOP 等的培訓能力,參加項目啟動會;二級質控,審簽研究合同、研究資料,參加由 申辦者主辦的試驗相關的會議。決策緊急揭盲及對發生 SAE 的受試者的救治負責。

9、作為組長單位如何設計試驗方案?

答:組織方案制定工作組→查閱文獻,了解試驗藥物的藥理作用和作用機制、給藥劑量、不 良反應、診斷標準、療效及安全性評價標準→熟悉相關臨床試驗技術、法規、指導原則 →按 “臨床試驗方案設計技術規范”的起草設計臨床試驗方案→方案制定工作組討論并修 改方案→參加申辦者組織方案討論會并修改方案→各中心 PI 審閱后定稿并簽字。

10、怎樣保證試驗的隨機性? 答:保證試驗隨機性的一般的方法是經篩選符合納入標準的受試者按就診的先后順序給予 從小到大編碼的藥物。

11、怎樣計算受試者的依從性?怎樣判斷受試者依從性的好壞?對于依從性差的病例, 作

為研究者應怎樣處理(如何保證門診受試者用藥的依從性?)?對依從性差的病例, 歸

什么數據分析集? 答:依從性=(實際服用藥物量/應服藥物量)*100%。一般地,用藥依從性在 80%~120%說明 受試者依從性好;小于 80%或大于 120%說明受試者依從性差。對依從性差的病例,研究者處 理方法:1研究者在篩選受試者時盡量選擇友善的病人作為受試者;2取得受試者知情同 意書之前詳細地告知受試者各方面有關試驗的信息,耐心解答受試者提出的問題,給受試 者充分的時間考慮是否參加臨床試驗;3提前打電話告知受試者回院隨訪的時間;4給受 試者開辟綠色通道,免除受試者排隊就診的時間;5給受試者足夠的醫療關懷;6對患者 進行健康教育,使病人充分認識治療的目的、意義,使病人主動、認真地接受治療安排, 以提高預約到診率和執行醫囑的程度;7要求參加臨床試驗的醫生相對固定;8讓病人單寫 日記卡, 避免因年老、事繁,忘記服藥;9提供一定金額的交通和誤工補償;10可能的情 況下盡量選選擇住院病人。

對依從性差的病例歸 FAS(全分析集)、SAS(安全性分析集)。

12、臨床試驗設計的方法有哪些? 答:平行設計是最常用的臨床試驗設計類型。其他的臨床試驗設計方法還有:交叉設計、析 因設計和成組序貫設計。

平行設計:指將符合試驗要求的受試者隨機地分入各個組別(通常是 2 組:試驗組和對 照組),各組受試者除應用的藥物或劑量不同外(可以為試驗藥設置一個或多個對照藥,試 驗藥也可按若干種劑量設組),基線水平相同,試驗過程非處理因素相同。是探索性和確定 性臨床試驗最常用和最常見的設計類型,較之于其它設計,是最簡單的一種設計方法。/ 23 交叉設計:使每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段分別接受試驗藥和對照藥 處理,是一種自身對照的試驗方法,可以控制個體間的差異,減少受試者人數。常用于藥 物的生物等效性或臨床等效性試驗。

析因設計:是一種多因素的交叉分組試驗方法,通過對處理因素的不同組合,可以 對兩個或更多的處理因素同時進行評價。既可以檢驗每個因素各水平間的差異,又可以檢 驗各因素間的交互作用。特別適用于多個藥物采用不同劑量(水平)組合的臨床試驗評價 或主要用于聯合用藥的評價。

成組序貫設計:試驗分成若干個連貫的分析階段,每個分析段病例數相等,且試驗 組 與對照組病例數的比例與總樣本中的比例相同。每完成一個分析段,即對主要指標(包 括有效性和安全性)進行分析,以確定試驗是否繼續進行,一旦可以做出結論(拒絕無效 假設, 差異有統計學意義)即停止試驗,否則繼續進行。與樣本量固定的試驗設計比較, 成組序貫設計可避免盲目加大樣本而造成浪費,但又不致于因樣本過小而得不到應有的結 論。

13、在臨床試驗過程中,研究者應保存哪些資料? / 23

??剩余試驗藥物退回或銷毀證 明

??已簽名的知情同意書 保存原件

??最終監查報告

??生物樣本(體液或組織樣本)留存記錄

??立項評估表

??臨床研究項目協議簽訂附頁

??承諾書

0 ??臨床研究資料核查要求

??質控表

??質控反饋

??醫學或實驗室操作的質控證保存原件 明 26

病例報告表(已填寫,簽名，注明日期)

??研究病歷(附化驗單)

??研究者簽名樣張

??完成試驗受試者編碼目錄

0 ??治療分配與破盲證明

??數據管理疑問表

??試驗用藥品與試驗相關物質 的運貨單

??稽查證明件

??監查的相關記錄

保存副本 保存原件

答:研究者應收集保存的資料包括: 注:試驗前、試驗進行中研究者一般保存以下資料:試驗方案及修正案、研究者手冊、病

目錄 備注 目錄 備注

國家藥品監督管理局批件

倫理委員會批件

倫理委員會成員表

試驗用藥品的藥檢證明

試驗方案及修正案

試驗藥物在符合 GMP 條件下 生產的相關證明文件

病例報告表(CRF 表)

知情同意書

研究者手冊

0 ??臨床試驗協議書

??主要研究者、研究者履歷 及 相關文件

??試驗分工表(附研究者簽名)

保存原件 保存原件

保存原件

保存原件

??方案(啟動)培訓記錄

??受試者招募廣告及其它提供 給受試者的書面文

??臨床試驗有關的實驗室

??小結表

??總結報告

??研究者致申辦者的嚴重不良保存原件 事件報告

??受試者篩選表與入選表

0 ??試驗用藥物交接記錄表

??試驗用藥物分發登記表

??其他文件(臨床研究相關的書面 情況通知)

??受試者鑒認代碼表 保存原件 6 / 23

例 報告表(己填寫、簽名、注明日期)、已簽名知情同意書、研究病歷(附化驗單)、試 驗用藥物分發登記表、受試者鑒認代碼表、受試者篩選表與入選表、完成試驗受試者編碼 目錄,表中所列其余的資料由機構辦統一收集,保存。

14、如何記錄住院病人參與藥物臨床試驗? 答:住院受試者的試驗用藥及檢驗項目應在空白醫囑欄(免費)出現,收費項目則按平時 醫囑要求,病程記錄應有知情同意、試驗相關情況說明。在住院病案中,試驗用藥物名 稱后應注明是試驗用藥物。

15、CRF 表的填寫時間?應由誰填寫? 答:及時填寫,便于發現問題及時糾止。由研究小組成員填寫,可以是研究醫生/助理, 研究護士。若不是研究醫生填寫的,CRF 的每頁最后也應由研究者審核簽名并注明日期。

16、什么是 RCT(隨機對照)臨床試驗的特點? 答:RCT 臨床試驗的特點:隨機、對照。

隨機化是臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配到試驗組或對照組,而不受研究 者主觀意愿的影響,可以使各處理組的各種影響岡素,不論是已知或未知的,分布趨于 相似。

設立對照的目的:區分試驗效應(癥狀、體征或其它病情的改變)與其它因素,如疾 病的自然進展、觀察者或患者的期望、其它治療措施等。通過設立對照能鑒別藥物的作 用,而不是其它原因,以說明一個新藥的療效和安全性。

17、臨床試驗的篩選期和洗脫期有什么區別? 答:篩選期是受試者簽署知情同意書后,按照方案進行各項身體、生命體征、實驗室的檢 查, 以確定受試者是否符合入選標準及不符合排除標準的階段。洗脫期:臨床研究中的藥物洗脫期包括治療前的導入期和交叉設計中的藥物清洗期。導入 期 是指在開始使用研究藥物前,受試者停用研究中不允許使用的藥物,或服用安慰劑一段 時間。清洗期是指在交叉設計的試驗中,第一階段治療與第二階段治療中間一段不服用研 究藥物, 或服用安慰劑的時期。其目的均是為了基線更均衡一致。

18、在臨床試驗中,基礎用藥和合并用藥有什么區別? 答:基礎用藥是指治療某適應癥時常規的基本的治療藥物。為了符合倫理要求,臨床試驗 可 以設計給予患者基礎治療的用藥,以避免醫療緊急情況(如:導致身體嚴重不適癥狀、體征 或危及受試者生命等緊急情況)的出現。基礎用藥應是不影響試驗藥作用體現的治療。

合并用藥是指臨床試驗過程中受試者使用除試驗用藥外的其它藥物,使用目的可能是 針對目標適應癥,也可能是并發癥。/ 23

19、選擇對照藥的原則是什么? 答:選擇對照藥應符合以下要求:

-(1)應為已在國內上市銷售的藥物(公認、有效);

-(2)若必須從國外購進,需經 SFDA 批準,并經口岸藥品檢驗所檢驗合格(合法、科學);

-(3)應按以下順序選擇:

原開發企業的品種;3 活性成分和給藥途徑相同,但劑型不同的品種;4 作用機制相似,適應癥相同的其他品種。

20、臨床試驗出現基線不均衡時,請問造成的主要原因是什么? 答:首先考慮是否隨機。若是隨機分配的,則可能是抽樣誤差所致。

21、選擇安慰劑作為對照的原則是什么? 答:1常用于輕癥或功能性疾病的患者,不用于急性、重癥或有較嚴重器質性病變的患者

2尚無已知有效藥物可以治療的疾病;3非危及生命的疾病、功能性疾病,可考慮采用安慰劑對照的情況。具體包括

(a)精神因素影響較大的疾病,如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、高血壓等;(b)疼痛為要癥狀的疾病,如偏頭痛、骨關節炎、心絞痛等;(c)有明顯自愈傾向的傷病,如各種傷口、手術切口,感冒等;

(d)病情相對比較穩定、短期不治療也不會有顯著改變的疾病,如咳嗽、慢性支氣管 炎等;(e)精神、神經系統疾病,如暈船、抑郁、帕金森等;(f)免疫系統疾病,如類風濕性關節炎、哮喘等。4某些陽性藥物對照的雙盲試驗中:采用雙模擬技巧,受試藥和陽性對照藥都制作了 安慰劑以利于設盲;

22、盲法有幾種? 答:單盲、雙盲、非盲。雙盲設計中常采用雙盲雙模擬技術。單盲:一種規定受試者不知道治療分配程序的試驗,如試驗藥與對照藥有區別,醫護人員 無 法設盲,但病人不知道哪種為試驗藥哪種為對照藥,故能消除受試者心理因素的主觀影 響, 客觀反映藥物的療效和安全性,但不能消除研究者主觀偏向的影響。雙盲:臨床試驗中的受試者、研究者、監查員、數據管理人員及統計分析人員都不知道治 療 分配程序,即都不知道哪一個受試者接受哪種處理。/ 23 雙模擬技術:當試驗藥和對照藥外觀、給藥方法不一致時,為實施雙盲設計,可為試驗藥 和 對照藥各準備一種安慰劑,以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。非盲,即開放試驗,一種不設盲試驗。參與試驗所有人都知道受試者接受的是何種處理, 受 主觀因素影響比較大,試驗結果的偏倚也較大,只有在無法設盲的情況下,才進行開放 試驗。

23、(機構管理)應如何保證藥物臨床試驗質量? 答:建立藥物臨床試驗質量保證體系,要點為:

(1)選擇合格的研究人員

(2)組織研究人員進行 GCP、SOP、臨床試驗方案等培訓。

(3)機構制訂有一整套“藥物臨床試驗管理制度和標準操作規程”,各專業結合專業

特點建立有本專業的藥物臨床試驗管理制度和標準操作規程。并遵照執行。(4)實驗室檢查進行質量控制;(5)臨床試驗資料實行研究者核查、主要研究者審核、機構質控人員核查、科研部抽

查的臨床試驗質量控制措施。

(6)接受申辦單位的檢查和藥政管理部門的監督、檢查。

24、機構辦公室在藥物臨床試驗中扮演的是什么角色? 答:管理者的角色。

25、化學藥物分類有幾類?

答:化學藥品注冊分類共分 6 大類: 1:未在國內外上市銷售的藥品;

(1)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑;(2)天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑;(3)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑;(4)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;(5)新的復方制劑;(6)已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。

2:改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑;3:已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品;

(1)已在國外上市銷售的制劑及其原料藥,和/或改變該制劑的劑型,但不改變給藥 途徑的制劑;9 / 23

(2)己在國外上市銷售的復方制劑,和/或改變該制劑的劑型,但不改變給藥途徑的 制劑;(3)改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑;(4)國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。

4:改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素),但不改變其藥理作用的原料藥 及其制劑;

5:改變國內已上市銷售藥品的劑型,但不改變給藥途徑的制劑;6:已有國家藥品標準的原料藥或者制劑(仿制藥)。

26、什么是藥物臨床試驗的交叉設計?特點是什么? 答:交叉設計是使每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段分別接受試驗藥或對照藥處 理,常用于藥物的生物等效性或臨床等效性試驗。特點:一種自身對照的試驗方法,可以控制個體間的差異,減少受試者人數。但存在延滯 效 應。

27、在臨床試驗中,什么情況下中止臨床試驗?由誰提出中止臨床試驗? 答:臨床試驗中,若發生以下情況可中止臨床試驗: 1倫理委員會未履行職責的;2不能有效保證受試者安全的;3未按照規定時限報告嚴重不良事件的;4有證據證明臨床試驗用藥無效的;5臨床試驗用藥物出現質量問題的;6臨床試驗弄虛作假的;7其他違反《藥物臨床試驗質量管理規范》的情形。國家食品藥品監督管理局、申辦者、倫理委員會、研究者均可提出中止臨床試驗。

28、在臨床試驗中,如果出現 SAE,作為研究者怎樣處理? 答:救治受試者→救治受試者的同時記錄嚴重不良事件→向申辦者、倫理委員會、衛生行 政 管理部門、國家食品藥品監督管理局報告嚴重不良事件→對嚴重不良事件進行跟蹤隨 訪、報告→保存相關資料。

29、成組序貫設計的特點是什么? 答:成組序貫設計:指將受試者分成數個批次,每一批受試對象例數不宜太少,試驗組

與對照組的比例相同,試驗進行中每一批受試者完成方案規定的試驗后,即將該批次揭 盲并對主要指標(包括有效性和安全性)進行分析,以確定試驗是否繼續進行,一旦可以作 出結 論(無論是有統計學意義還是無統計學意義)即停止整個試驗。與樣本量固定的試 驗設計比較,成組序貫設計可避免盲目加大樣本而造成浪費,但又不致于因樣本過小而 得不到應有的結論。30、機構中臨床試驗的培訓有哪些形式?什么人員參加?機構辦怎樣評價培訓的效果? / 23 答: 培訓內容

培訓形式

參加人員

培訓效果

GCP 等法律、法規培訓 院外培訓;2邀請院外專家到 本院講學;3 院內培訓 機構管理人員、主要研究者、研究 骨干;2 全院研究者;

臨床試驗技術培訓

根據筆試成績及臨床

試驗的質量

院內培訓;

全院研究者

根據筆試成績及臨床 試驗的執行情況;

機構 SOP、制度等文件的培 訓

根據口試及按方案執 行情況;

項目啟動培訓

專業內培訓;

研究小組

專項培訓,如試驗藥物管理 培訓

1邀請院外專家到 本院講學;2 院內培訓;

專項人員,如藥物 管理員

根據筆試成績及執行 情況。

31、進行項目方案培訓的形式、過程?如何知道達到要求(如何評價臨床試驗的培訓效 果?)

答:項目方案培訓一般采用授課、討論的形式。評價臨床試驗方案培訓效果一般采用口 試的方式,即就方案內容對研究進行提問。之后,根據對研究方案的執行情況評價。

33、專業是如何對臨床試驗進行質控的? 答:建立專業的質量保證體系,要點為:

(1)選擇合格的研究人員

(2)對研究人員進行 GCP、S0P、臨床試驗方案等培訓。

(3)制訂一整套本專業“藥物臨床試驗管理制度和標準操作規程”。并遵照執行。

專業負責臨床試驗的一級、二級質控。

1一級質控 “一級質控”由研究者(質控員)負責,其主要職責是對臨床試驗的全過 程進行質量控制;

核查的內容包括知情同意書是否按照“知情同意過程的標準操作規程(SOP)”簽署,是否符合

GCP 的要求;入組病例的診斷、納入與排除是否與臨床試驗方案一致所進行的實驗室等檢查項目是否與臨床試驗方案要求一致,如有缺失,及時通

知受試者補做是否對異常且有臨床意義的實驗室數據及時復查,并作相應記錄;觀察隨訪點是否與臨床試驗方案要求一致;/ 23 ? ?

表、原始研究病歷是否真實、準確、完整,并與源文件一致受試者任何原因的退出與失訪,是否均在 CRF 表中詳細說明住院受試者的試驗用藥是否在住院病案中記錄,病程記錄應有試驗情況相應說

明。

有無違反試驗方案要求的合并用藥按隨機要求發放藥物,臨床試驗藥物的發放數量、使用數量及回收數量之間的

關系對應一致,有記錄并與 CRF 表及原始研究病歷相符臨床試驗其它實施環節是否與臨床試驗方案一致。

試驗結束后,研究小組按“臨床研究資料核查要求”的內容認真核查項目的所 有資料,開展自查自糾,使項目資料符合 GCP、臨床試驗方案要求。核查結束后,研究者需在“臨床研究資料核查要求”表上簽字,并將臨床研究 資料及“臨床研究資料核查要求”表交主要研究者復核。

2二級質控 “二級質控”由主要研究者負責,核查的內容包括: 臨床試驗開始前

核查研究者資格檢查科室內急救設備的運行情況及急救藥品的準備情況檢查試驗用藥物的貯存條件及管理情況;檢查研究者對臨床試驗方案、GCP、臨床試驗技術的熟悉程度。

臨床試驗進行中

檢查各研究者執行臨床試驗方案、SOP 的情況,及時糾正任何偏離臨床試驗方

案的情況檢查研究者是否嚴格按臨床試驗方案篩選病例,入組病例的診斷、納入與排除

是否與臨床試驗方案一致;檢查 CRF 表填寫是否及時檢查試驗用藥物貯存、管理、分發、使用、回收、記錄等情況檢查臨床試驗過程中是否嚴格執行了隨機化分組方案檢查入組病例療效評價是否符合方案要求檢查不良事件、嚴重不良事件報告表:不良事件的描述是否與不良事件的名稱

相應,因果關系判斷是否妥當等。

臨床試驗結束后

試驗結束,所有研究資料經研究者檢査后,主要研究者應對所有研究資料進行 復核,并在 CRP 表及“臨床研究資料核査要求”表上簽字。

34、作為主要研究者,在試驗開始前你是如何進行分工的? 答:根據方案、研究者的資格、時間、精力、經驗等對研究者進行分工。分工可以是: 1病人篩選 2 知情同意 3 臨床醫療 4 試驗數據收集 5 原始病歷記錄 6 CRF 表填寫 7 試驗用藥管理 8 文件資料管理 9 釆集樣本 10質量控制,等。

35、請問受試者退出和剔除的區別是什么?

答:退出是所有填寫了知情同意書并進入試驗的受試者,因為某種原因沒有完成方案規

定的觀察周期,中途停止參加臨床試驗。退出的原因包括:發生了并發癥,依從性差、/ 23

發生 SAE、受試者自愿退出、失訪等。剔除是指所有入組至完成試驗階段的受試者,統 計分析時某些受試者的數據被排除在符合方案分析集(PPS)之外。剔除的原因主要有: 違背入選和/或符合排除標準、依從性差(用藥依從性小于 80%或大于 120%)、合并使用 禁用藥物(合并使用可能影響臨床試驗療效評價的其他藥物)、數據收集不完整導致不 能評價療效和安全性的、納入受試者沒有進行隨機分組(沒有按照受試者就診的先后順 序給予從小到大編碼的藥物)。

36、若受試者為門診患者,如何保證門診受試者使用試驗藥物?合并用藥應如何控制和 記錄? 答:為保證門診受試者使用試驗藥物,采用以下方法:1釆用藥片計數法。每次訪視多 發 20%藥量,并要求患者每次隨訪將服藥后剩余的藥物帶來,由藥品管理員清點藥物的 數量并計算依從性,記錄在病例報告表上。2設計日記卡,要求患者記錄每次用藥的時 間,每次隨訪回收日記卡。

合并用藥的控制和記錄:1告知患者醫生的聯系方式,叮囑患者如有任何不適請首 先打電話咨詢醫生,或直接到醫院找醫生診治;2要求患者將使用的合并用藥填寫日記 卡上。

37、若受試者在院外發生 SAE,研究者應如何處理? 答:1救治受試者:對院外受試者,研究者根據不良事件的嚴重程度和緩急程度給予到 附近醫院或到我院救治的建議:

若該嚴重不良事件發生較為突然且情況緊急,研究者接到受試者家屬打來的電 話后應建議家屬盡快將病人送到附近醫院進行治療,同時研究者應該采取可 能的方式了解情況, 參與救治,必要時將受試者接回本院進行繼續治療;

家住南寧市的受試者,可用醫院救護車直接到受試者家中對受試者進行搶 救并接受試者到醫院進行治療;若該不良事件并非緊急情況,則要求受試者到本院進行住院治療。2必要時,緊急破盲;3記錄嚴重不良事件;

4報告嚴重不良事件;5對受試者進行跟蹤隨訪;6保存嚴重不良事件報告表原件及原始記錄等資料;7與申辦方協商救治或賠償費用。

38、項目啟動前,研究者需要做哪些工作?.答:1填寫立項評估表;2與申辦方簽訂協議書;

3與申辦方共同制定方案,參加方案討論會;/ 23

4填倫理申請表,將項目資料遞交給倫理委員會討論;5檢查急救藥品、急救設施;6成立研究小組,PI 分工、授權;7領取試驗用藥物,研究病歷、CRF 表等試驗用品。? 8需要時制訂項目相關的 SOP。

39、如何保證研究者的依從性? 答:1對研究者進行 GCP、方案等方面的培訓,提高研究者遵循 GCP、方案的自覺性;

2對不遵循 GCP、方案的研究者進行必要的懲罰,如扣罰研究經費,情節嚴重者暫停參 加臨床試驗。

40、如何記錄不良事件?內容包括哪些? 答:記錄內容包括:不良事件名稱、發生日期和時間、不良事件發生過程及治療措施、對 研 究藥物采取的措施、與研究藥物的關系、不良事件的轉歸、是否退出試驗等。

41、誰起草編寫 SOP,誰審核 SOP? 答:編寫:原則:誰負責(操作)誰起草,一般由實踐經驗豐富的工作人員來擬定。機構由 機 構 SOP 工作組成員中涉及該項操作的人起草;專業由專業 SOP 工作組成員中涉及該項操 作 的人起草;審核:機構 SOP 由機構副主任審核、機構主任批準;專業 SOP 由涉及該項操作的高年資者 或 高職稱者審核、專業負責人批準。

42、如何收集不良事件? 答:1電話收集,要求受試者若有任何不適便打電話給研究者: 2 要求受試者填寫日記卡,每次隨訪查看受試者日記卡;3 每次隨訪,詢問受試者病史;4 查看每次受試者隨訪的化驗結果,若有異常,及時處理。

43、先做常規檢查,再簽署知情同意書是否可行? 答:不行,GCP 明確規定在對受試者進行任何干預前必須簽署知情同意書。但除方案特殊規 定之外。

44、什么是緊急破盲?如何保存破盲信封?什么是應急信件?如何保存應急信件?什么情 況下緊急破盲? 答:應急信件是雙盲試驗中,為每一個編盲號設置一份應急信件,信件內容為該編號的受 試 者所分入的組別及用藥情況。應急信件應密封,隨相應編號的試驗用藥物發往各臨床試 驗單 位,由主要研究者負責保存一份保存,申辦者也保存一份。在試驗過程中出現醫學緊 急情況, 其處理需要獲知患者所用具體藥物,以對受試者進行恰當處理時,主要研究者可 / 23

決策打開應 急信件(緊急破盲)。

45、如何保護受試者隱私權? 答:1受試者在試驗中的所有資料均嚴格保密,只有藥政管理部門、倫理委員會、申辦者 才 能根據法律法規的規定查閱有關資料。2受試者的名字不會出現在本試驗的報告或發表 的文章上。3交給申辦方的資料,如 CRF 表等,不會出現受試者的姓名,僅用姓名拼音縮寫 及編號來代替。4有相對私密的受試者接待室。

46、臨床試驗進行過程中,是否可以更改知情同意書? 答:可以,修改后的知情同意書通過倫理委員會批準后讓受試者重新簽署修改后的知情同 意 書。

47、為什么要遵守試驗方案?遵守試驗方案的重要性? 答:臨床試驗方案是研究者和申辦者共同討論制定的,是指導研究者如何實施研究的計劃 書, 是試驗結束后進行資料統計分析的重要依據,是申報新藥的正式文件之一。若違背試 驗方案, 不按照試驗方案入組受試者可能增加試驗結果的偏差而使試驗不能達到預期的目 的;試驗不能提供有效數據或結果;損害受試者權益,增加試驗的風險。甚者為藥政管理 部門提供不科學的審批依據。

48、臨床試驗過程中,臨床試驗方案可以修改嗎? 答:臨床試驗過程中,臨床方案可以修改,但修改后的方案必須經過倫理委員會批準后才 能 實施。

49、臨床試驗中,是否允許伴隨(合并)用藥? 答:可以允許伴隨用藥,但不允許伴隨使用方案規定的禁忌用藥。臨床試驗期間的所有合 并 用藥均應記錄于合并用藥記錄表中。50、受試者是否可以自愿退出? 答:可以。受試者有自主選擇權,有權選擇是否參加本次研究,也有權在任何時候選擇退 出。

51、研究者是否可以終止一受試者繼續參加臨床試驗? 答:可以。若發生以下情況,研究者可以終止一受試者繼續參加臨床試驗:

(1)受試者用藥后病情惡化。

(2)研究期間使用了禁止合用的其他藥物,影響有效性和安全性判定者。(3)發生不良事件或嚴重不良事件,不適宜繼續接受試驗的受試者。(4)受試者不按時復診或失訪,依從性差。(5)受試者對試驗用藥物過敏。15 / 23

(6)其他。

52、應急信件如何拆閱及處理?(緊急揭盲的相關規定)答:在試驗過程中出現醫學緊急情況,其處理需要獲知患者所用具體藥物,以對受試者進 行 恰當處理時,主要研究者可決策打開應急信件(緊急揭盲)。

處理: 破盲后,研究者應記錄破盲的日期、理由、破盲人員簽字;記錄研究中止的原因在

CRF 表中。

應急信件一旦被拆開,該編號病例將中止試驗,并被視為脫落病例。所有應急信件在試驗結束后隨CRF表一起收回。

53、研究者需向倫理委員會提交的資料包括哪些? 答:1初始審查提交的文件資料包括:

倫理審查申請書;臨床研究批件;臨床試驗方案;知情同意書;病例報告表;藥物質檢報告;研究者手冊;招募受試者的材料;主要研究者及研究者履歷表所有以前其它倫理委員會委員或管理機構對申請研究項目的重要決定。其它。

2修正方案倫理審查提交的文件資料包括修正方案審查申請;修正的臨床試驗方案;修正的其它材料,等。

3嚴重不良事件報告審查提交的文件資料包括: 嚴重不良事件報告;其它倫理委員會對申請研究項目的重要決定。

4/定期跟蹤審查報告審查提交的文件資料包括/定期跟蹤審查報告;

5提前中止研究審查提交的文件資料包括: 提前中止研究報告;其它倫理委員會對申請研究項目的重要決定。

6結題報告審查提交的文件資料包括結題報告;

54、制定 GCP 的依據是什么? / 23

答:根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、參照 國際公認原則制定。

55、應當保護受試者哪些權益? 答:1自主選擇權;2隱私權;3知情權;4救治和賠償權。

56、受試者參加臨床試驗可能的受益是什么? 答:1獲得免費的治療和檢查;2疾病得到改善或治愈;3得到特別的醫療關懷。

57、申辦者有何職責? 答:1申辦者負責發起、申請、組織、檢查和稽查一項臨床試驗,并提供試驗經費。選擇臨床試驗的機構和研究者,確證其資格及條件以保證試驗的完成。3 提供研究者手冊、試驗用藥物等。與研究者共同設計臨床試驗方案,簽署雙方同意的試驗方案及合同。建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統,對臨床試驗進行監查和稽查。6 與研究者處理并報告嚴重不良事件。對于發生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經濟補償。8 負責向國家食品藥品監督管理局遞交試驗的總結報告。中止一項臨床試驗前,須通知研究者、倫理委員會和國家食品藥品監督管理局,并述明 理由。研究者不遵從已批準的方案或有關法規進行臨床試驗時,申辦者應指出以求糾正,如情 況嚴重或堅持不改,則應終止研究者參加臨床試驗并向藥品監督管理部門報告。

58、什么是新藥? 答:指未曾在中國境內上市銷售的藥品。

59、倫理委員會的工作程序是什么? 答:倫理委員會的工作程序是:受理申請→會議審查→投票表決→倫理批件→傳達決定。60、試驗用藥檢驗報告有何要求? 答:藥品檢驗報告內容應包括:性狀檢查、鑒別檢查、有關物質(雜質)檢查、溶出度測 定、含量測定、微生物限度等檢查均需符合要求。檢驗報告單的其他內容包括:品名、批 號、規 格、生產廠家,報告日期、檢驗人、審核人等。61、安慰劑需要藥物檢驗報告嗎? 答:需要。62、簽署知情同意書后數天才來參與試驗,其藥物編號如何確定? 答:根據受試者來參與試驗的時間(入組時間),給予從小到大編號的藥物。/ 23 63、專業研究人員職責(專業負責人,PI、研究醫師,藥物管理員、質控員等)? 答:(1)專業負責人

?負責領導本專業藥物臨床試驗的全面工作;?組織人員起草、修改本專業藥物臨床試驗管理制度及標準操作規程;?審核、批準本專業藥物臨床試驗管理制度及標準操作規程;?對本專業人員進行 GCP、藥物臨床試驗技術、標準操作規程等培訓;?發生受試者損害及突發事件時,參與決策啟動相應的應急預案并負責專業的指揮;?確定主要研究者,并報機構辦審核;

?授權藥物管理員按 GCP 要求及有關制度管理試驗用藥,并定期檢查;?授權專人按 GCP 要求及有關制度對臨床試驗全過程進行質量檢查,發現問題及時處理;?授權專業資料管理員按 GCP 要求及有關制度管理本專業藥物臨床試驗的各種文件、資

料、檔案,并定期檢查。(2)主要研究者

-負責指導某項臨床試驗的全面工作;

-負責與醫院有關職能科室協調,促進臨床試驗的順利進行;

-負責與申辦者聯系,協商臨床試驗相關事宜;

-確定研究小組,并對人員進行分工;

-若為試驗負責單位,組織研究小組人員設計臨床試驗方案;

-參加申辦者舉辦的方案討論會;

-負責向倫理委員會提交倫理審查文件;

-簽署藥物臨床試驗協議相關文件;

-組織研究小組及相關工作人員參加臨床試驗啟動會;

-試驗前,檢查臨床試驗各項工作,如急救設備、急救藥品等;

-負責藥物臨床試驗的“二級質控”,具體內容見“各專業藥物臨床試驗質量控制的

標 準操作規程”;

-負責保存設盲試驗的應急信封,必要時決策破盲;

-組織研究小組接受機構辦、申辦單位、藥政部門的檢查與監督;

-受試者出現不良事件、嚴重不良事件時,組織人員實施救治;

-報告嚴重不良事件;

-若為試驗負責單位,組織研究小組撰寫總結報告;若為參加單位填寫小結表;/ 23

-參加臨床總結會;

-必要時參加藥品審評會;

-試驗結束后,組織研究小組整理研究資料交機構辦存檔

-負責該項藥物臨床試驗相關文件、資料的審簽;(3)專業秘書

? ?

協助專業負責人開展工作;

協助專業負責人組織人員起草、修改本專業藥物臨床試驗管理制度及標準操作規程等 活動;

分發、保存本專業的藥物臨床試驗管理制度和標準操作規程等文件;協助專業負責人對本科室人員進行 GCP、藥物臨床試驗技術、標準操作規程等培訓;協助專業負責人與醫院各職能部門進行溝通;建立專業研究檔案

? ? ? ?

(4)研究者

參加臨床試驗啟動會;與受試者簽署知情同意書篩選受試者;指導受試者用藥,與本專業藥物管理員分發試驗用藥物給受試者;按臨床試驗方案要求對受試者進行隨訪;填寫原始研究病歷、CRF 表等原始資料;進行“一級質控”,具體內容見“各專業藥物臨床試驗質量控制的標準操作規程接受機構辦、申辦單位、藥政部門的檢查與監督;

受試者出現不良事件、嚴重不良事件時,及時對受試者實施搶救并記錄報告嚴重不良事件;(5)專業藥物管理員

到機構辦領取試驗用藥物并核對、記錄;

按藥物的儲存條件保存試驗用藥物;定期記錄藥庫環境的條件(包括溫度和濕度);注意檢查試驗藥物的有效期;與研究者一起將試驗用藥物分發給受試者并記錄回收剩余試驗用藥物并記錄;/ 23

將剩余試驗用藥物退回機構辦。64、PI 應在哪些文件上簽字? 答:需 PI 簽字的藥物臨床試驗文件包括:CRF 表審核聲明頁、試驗分工及授權表、臨床研 究方案 PI 簽字頁、小結報告、研究者簽字樣張。倫理遞交申請;其它院內管理文件:立項 表、協議簽訂頁、臨床試驗資料核查表。65、CRF 幾份,應交給誰? 答:3 份:一份留本單位藥物臨床試驗機構存檔,另 2 份分別留存申辦單位(第一頁,用于統 計)、組長單位。

66、填寫病例報告表(CRF 表)有何要求?

答:填寫 CRF 表要求包括: 1 填寫病例報告表應使用規定的墨水顏色(藍黑色或黑色);2 填寫病例報告表要及時;3 字跡清楚和易于辨認;4 填寫病例報告表要求填寫的所有信息,如有特殊情況無法填寫要求內容,應填寫

原 因,如晨間血壓未查,那么血壓這一格不應空著,應寫明“未作”,必要時，應寫明未作的理由;5 對未執行方案要求的訪問和檢查也應在病例報告表中注釋;6 病例報告表不能涂改,只能用附加說明的方式,原數據用橫線劃去,保留原數據 記錄清晰可見,在旁邊填上更正的數據,所有的更正和修改均要有更正者的簽名

和注明日期;67、監查員哪些工作是合法的?

答:GCP 規定監查員的工作是: 1 在試驗前確認試驗承擔單位已具有適當的條件,包括人員配備與培訓情況,實驗室

設備齊全、運轉良好,具備各種與試驗有關的檢查條件,估計有足夠數量的受試者,參與 研究人員熟悉試驗方案中的要求;在試驗過程中監查研究者對試驗方案的執行情況,確認在試驗前取得所有受試者的 知情同意書,了解受試者的入選率及試驗的進展狀況,確認入選的受試者合格;確認所有數據的記錄與報告正確完整,所有病例報告表填寫正確,并與原始資料一 致。所有錯誤或遺漏均已改正或注明,經研究者簽名并注明日期。每一受試者的劑量改 變、治療變更、合并用藥、間發疾病、失訪、檢查遺漏等均應確認并記錄。核實入選受試 者的退出與失訪已在病例報告表中予以說明;/ 23 確認所有不良事件均記錄在案,嚴重不良事件在規定時間內作出報告并記錄在 案;核實試驗用藥品按照有關法規進行供應、儲藏、分發、收回,并做相應的記錄;6 協助研究者進行必要的通知及申請事宜,向申辦者報告試驗數據和結果;7 應淸楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查,以及是否對

錯誤、遺漏作出糾正;8 每次訪視后作一書面報告遞送申辦者,報告應述明監查日期、時間、監查員姓名、監查的發現等。

68、雙盲試驗如何實現,分幾步揭盲,在什么時候揭盲? 答:(1)雙盲試驗中雙盲原則應始終貫穿于試驗全過程:從隨機表產生、編制盲底、藥物編 碼、受試者入組、研究記錄和評價、監查、數據管理直至統計分析,均保持盲態。

為使雙盲臨床試驗得以順利實施,還必須注意以下幾個問題。安慰劑:在雙盲臨床試 驗中,應保證所提供的安慰劑與所模擬的藥物在劑型、外觀、氣味等方面完全一致,并不 含有任何有效成份。雙模擬技術:臨床試驗中,當試驗藥和對照藥外觀不一致時,可為試驗藥和對照藥各 準 備一種安慰劑,以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。這一技術有 時也 會使用藥計劃較難實施,以至影響受試者的依從性。

膠囊技術:為達到雙盲的目的,可將試驗用藥(包括試驗藥、對照藥、安慰劑)分別裝 入外觀相同的膠囊。但應首先證明藥物在裝入膠囊后與原劑型藥物生物等效。要求試驗藥與對照藥形、色、香、味及用法等均完全一致。

(2)雙 盲臨床試驗(試驗組與對照組按 1:1 設計時)常采用兩級揭盲的方法: 第一級揭盲:病例報告表數據全部錄入計算機,經過盲態審核認定可靠無誤,數據 被鎖定,進行第一級揭盲,每位受試者按所分配的組別分成兩組(如 A 組或 B 組,但不表明 A、B 中 A 代表試驗組還是對照組): 第二級揭盲:當統計分析完成和臨床試驗總結報告完成,在臨床試驗總結會上執行 第二級揭盲。第二級揭盲盲底告知 A,B 兩組中哪一個為試驗組,哪組為對照組;

當雙盲試驗設計不是 1: 1 時,例如試驗組與對照組呈 3: 1 的設計,這時只有第一次揭 盲。

另:設計應急信件用于緊急揭盲,揭盲后該編碼病例亦中止試驗。69、對照類型有哪些? 答:安慰劑對照、空白對照、劑量-反應對照、陽性對照、外部對照(歷史對照)./ 23

70、EC、IRB 是什么? 答:倫理委員會 71、臨床試驗方案由誰制定? 答:研究者、申辦者共同制定。

72、藥物增加新的適應癥需做哪種臨床試驗? 答:藥物若增加國內外均未批準的新適應癥,屬于 1 類新藥,需做 I?IV 期臨床試驗;若增加已在國外批準的新適應癥,屬于 3.4 類新藥,只需做人體藥代動力學研究和至少 100 對隨機對照臨床試驗;

73、III(3)期臨床試驗后,藥品可以上市了嗎? 答:可以了。

74、臨床試驗實施的前提條件? 答:臨床試驗實施的前提條件:應有 SFDA 臨床試驗的批文、倫理委員會批件及成員表、藥 檢報告,其它應準備好的資料:臨床試驗方案、CRF 表、知情同意書、研究者手冊等。應 在經認定的國家藥物臨床試驗機構實施。

75、質量控制與質量保證體系的區別? 答:質量保證是為保證試驗的進行和數據產生、記錄以及報告都符合臨床試驗質量管理規 范(GCP)和適用管理要求所建立的有計劃的系統活動。質量控制是指在質量保證系統內所釆取的操作技術和活動,以查證與試驗有關的活動都符 合 質量要求。

76、試驗組:對照組為 3:1 的臨床試驗是否有二級揭盲? 答:沒有。

77、屬注冊分類 3 和 4 的,需要做什么臨床試驗? 答:應進行人體藥代動力學研究和至少 100 對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的,每個主要 適應癥的病例數不少于 60 對。78、注冊分類 1?12 的生物制品應進行哪些試驗? 答:注冊分類 1?12 的制品應當按新藥要求進行臨床試驗。即I~IV期。

79、注冊分類 13?15 的生物制品應進行哪些試驗? 答:一般僅需進行 III 期臨床試驗。80、實驗設計的原則是什么? 4個。

答:對照原則、重復原則、隨機原則、均衡原則。81、統計設計的類型有哪些? 答:優效性檢驗、等效性檢驗、非劣效性檢驗 / 23 82、隨機化實施的方法? 答;1試驗用藥按照生物統計學專業人員產生的隨機數字表進行編碼;2按每位受試者入 組的先后順序,順序給予從小到大的藥品編號,不得隨意變動。

83、倫理委員會審查的準則是什么? 答:1尊重的準則:涉及人類受試者研究的主要原則是“尊重人的尊嚴”,尊重受試者的 自 主選擇權;受益的準則:研究的目的雖然重要,但絕不能超越受試者的健康、福利和安全;受 試者的權益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮;公正的準則:要求研究受益和在社會所有團體和階層中公平分配,同時考慮年齡、性別、經濟狀況、文化和種族問題。/ 23