第一篇：新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求

新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求

1995年11月美國FDA發(fā)布 2009年6月藥審中心組織翻譯

諾華制藥有限公司翻譯

北核協(xié)會(huì)審核 藥審中心最終核準(zhǔn)

I.引言.........................................................................................................................1

II.現(xiàn)行要求與操作規(guī)范............................................................................................2

III.現(xiàn)行新藥臨床申請法規(guī)的解釋...........................................................................2

A.封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]:................................2

B.目錄[21 CFR 312.23（a）（2）]:.................................................................2

C.介紹性聲明與整體研究方案 [21 CFR 312.23（a）（3）]：....................2

D.研究者手冊 [21 CFR 312.23（a）（5）]:...................................................2

E.方案 [21 CFR 312.23（a）（6）]:...............................................................2

F.化學(xué)、生產(chǎn)和控制信息 [21 CFR 312.23（a）（7）]:................................3

G.藥理學(xué)和毒理學(xué)信息 [21 CFR 312.23（a）（8）]：................................6

H.研究藥物既往在人體中使用的經(jīng)驗(yàn) [21 CFR 312.23（a）（9）]：........9

I.21 CFR 312.23（a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）：.......10

目 錄

本指導(dǎo)原則闡述了在美國將研究藥品（包括已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn) 品）開始用于人體研究時(shí)，所需要提供的數(shù)據(jù)和在21 CFR 312.22和312.23中需要報(bào)告的 數(shù)據(jù)1。現(xiàn)有法規(guī)對IND申報(bào)資料中要求提交的各數(shù)據(jù)數(shù)量和程度給予了很大的靈活性，本指導(dǎo)原則同時(shí)適用于商業(yè)和個(gè)體研究者申請IND。因?yàn)橐堰M(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品和其它生物制劑之間存在生產(chǎn)和毒 理學(xué)差異，因此本指導(dǎo)原則僅適用于藥物以及已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn) 品。對于本指導(dǎo)原則未覆蓋的產(chǎn)品，應(yīng)聯(lián)系負(fù)責(zé)產(chǎn)品的相應(yīng)中心以獲得指導(dǎo)。需要澄清的最重要兩點(diǎn)是：1）明確愿意接收毒理學(xué)檢查結(jié)果的匯總總結(jié)報(bào)告，其 根據(jù)對已完成動(dòng)物研究，但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草案而撰寫，旨在對人體研究提供初 步支持；2）適合1期臨床試驗(yàn)研究用樣品的生產(chǎn)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)。對于本指導(dǎo)原則未覆蓋的產(chǎn) 品，應(yīng)查詢其它FDA指導(dǎo)原則。另外，還可聯(lián)系負(fù)責(zé)產(chǎn)品的相應(yīng)中心以得到指導(dǎo)。其中大部分取決于所處于的研究階段和需要進(jìn)行的特殊人體試驗(yàn)。但是這種靈活性程度 在某些狀況中卻并不是值得贊賞的，因此，F(xiàn)DA認(rèn)為將申報(bào)資料的要求加以分類，在滿 足向FDA提供評估擬進(jìn)行Ⅰ期研究所需要的安全性數(shù)據(jù)的同時(shí)，增加透明度、減少模糊 性和不一致性、減少遞交資料的數(shù)量，將有助于加速新藥批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的時(shí)間。如 果遵照本指導(dǎo)原則，那么IND的1期臨床研究遞交的資料通常應(yīng)以不超過兩至三英寸、三 英寸的帶3個(gè)環(huán)的活頁夾（“文件夾”）進(jìn)行裝訂。隨著近期FDA成功實(shí)現(xiàn)《1992年處方藥付費(fèi)法》（PDUFA）審評行動(dòng)的目標(biāo)，使得 從遞交上市注冊申請至批準(zhǔn)上市的平均時(shí)間和中位時(shí)間均顯著縮短。FDA已將注意力轉(zhuǎn) 移至如何提高藥品開發(fā)過程中其它部分的效率，同時(shí)保證這種效率的提高不得以犧牲美 國人所期望獲得的、具備長期安全性和有效性藥品的標(biāo)準(zhǔn)為代價(jià)。其中有一個(gè)IND法規(guī) 特別值得關(guān)注，即關(guān)于在人體中開始進(jìn)行藥物試驗(yàn)的法規(guī)（即Ⅰ期試驗(yàn)），自McMahon 行動(dòng)會(huì)議以來，對此課題已經(jīng)進(jìn)行了兩年多的積極討論，并且吸納了各方不同層次的意 見。

新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求

I.引言 在整篇指導(dǎo)原則中，“藥物”一詞的含義還包括了已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品。

1II.現(xiàn)行要求與操作規(guī)范

按照現(xiàn)行法規(guī)，對于之前未曾得到美國上市批準(zhǔn)的產(chǎn)品，如果希望在美國國內(nèi)進(jìn)行 任何應(yīng)用，應(yīng)首先需要向FDA遞交IND。在21 CFR 312.22和312.23的現(xiàn)行法規(guī)中，包括 了IND遞交申請的一般原則，以及IND內(nèi)容和格式的一般要求。

III.現(xiàn)行新藥臨床申請法規(guī)的解釋

本法規(guī)要求IND的1期臨床研究申報(bào)資料中應(yīng)包括下面列舉的各小節(jié)內(nèi)容，必要時(shí)，在各小節(jié)標(biāo)題下面還提供了相應(yīng)解釋。

A.封面（FDA格式-1571）[21 CFR 312.23（a）（1）]:

無解釋。

B.目錄[21 CFR 312.23（a）（2）]: 無解釋。

C.介紹性聲明與整體研究方案 [21 CFR 312.23（a）（3）]：

法規(guī)重復(fù)說明了本小節(jié)的內(nèi)容需要簡潔。通常，兩至三頁足以滿足要求。此處要求 針對藥物的開發(fā)前景提供研發(fā)方案，從而能夠幫助FDA預(yù)知申請者的需要。通常，申請 者進(jìn)行第一項(xiàng)人體研究的目的只是試圖早期確定藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和可能的藥效學(xué)特 征，然后根據(jù)上述研究結(jié)果再確定詳細(xì)的研發(fā)方案。在這種狀況下，申請者在本小節(jié)中 應(yīng)對此劑型簡單說明，而不需要制定和撰寫詳細(xì)的研發(fā)方案，因?yàn)殡S著對產(chǎn)品的進(jìn)一步 的開發(fā)，研發(fā)方案極有可能進(jìn)行大幅度的更改。D.研究者手冊 [21 CFR 312.23（a）（5）]: 在國際藥品注冊協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的支持下，已制定了一份關(guān)于研究者手冊的一般 性指導(dǎo)原則，不久將發(fā)表在聯(lián)邦文檔中（藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范：研究者手冊指導(dǎo)

原則）。申請者應(yīng)參考該文件以獲得關(guān)于研究者手冊中的更多建議。E.方案 [21 CFR 312.23（a）（6）]: 本法規(guī)要求遞交關(guān)于進(jìn)行各個(gè)臨床試驗(yàn)方案的復(fù)印件一份。申請者應(yīng)注意1987版中 的法規(guī)內(nèi)容發(fā)生了更改，具體而言，其允許1期臨床研究方案不如2期或3期臨床研究方 案那么詳細(xì)，從而具有更多的靈活性。該更改的原因是因?yàn)橐呀?jīng)認(rèn)識到這些方案為早期 獲得經(jīng)驗(yàn)過程的一部分，其應(yīng)當(dāng)能夠按照所得到的信息不斷進(jìn)行修正，該開發(fā)階段的主 要關(guān)注問題是如何安全地開展這1期臨床試驗(yàn)。本法規(guī)規(guī)定1期臨床方案中的主要內(nèi)容 應(yīng)提供研究大綱：估計(jì)入選受試者數(shù)量；介紹安全性排除標(biāo)準(zhǔn)；介紹用藥方案，包括給 藥周期、劑量或確定劑量的方法。另外，上述方案應(yīng)詳細(xì)說明對受試者安全至關(guān)重要的 研究因素，如：1）必要的生命體征和血液生化監(jiān)測；2）中止研究的毒性判定原則或劑 量調(diào)整原則。另外，本法規(guī)規(guī)定，如果1期臨床研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的修正對關(guān)鍵安全性評估 結(jié)果沒有影響，則修正可以僅以IND年報(bào)告形式遞交給FDA。F.化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控信息 [21 CFR 312.23（a）（7）]: 法規(guī)312.23（a）（7）（i）強(qiáng)調(diào)了對生產(chǎn)和質(zhì)控信息的要求在程度上的不同。雖然 在研究中的每個(gè)階段，均應(yīng)遞交足夠的資料以保證對研究藥物的結(jié)構(gòu)鑒定、質(zhì)量、純度 和規(guī)格等進(jìn)行充分的審評，但作出上述保證而需要遞交的資料數(shù)量可因以下因素存在差 異：各研究分期、建議的研究周期、劑型、以及其它途徑得到的信息量。例如，雖然對 IND所有分期產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的要求是：新原料藥和藥物制劑的理化參數(shù)在計(jì)劃進(jìn)行 的臨床研究期間應(yīng)符合要求，但是如果建議的試驗(yàn)周期極短，那么也可相應(yīng)提供極有限 的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

已認(rèn)識到新原料藥和劑型制備方法（甚至劑型本身）很可能隨研究進(jìn)展而發(fā)生更改，因此，對于在1期臨床的CMC初步遞交的資料，通常應(yīng)著重于提供那些可以允許對計(jì)劃 研究的受試者進(jìn)行安全性評價(jià)的信息。根據(jù)CMC部分，如果對安全性問題產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù) 據(jù)不足以進(jìn)行安全性評價(jià)時(shí)，最好延緩臨床試驗(yàn)。

產(chǎn)生擔(dān)憂的可能原因包括，例如：1）由未知或不純組分制造的產(chǎn)品；2）產(chǎn)品化學(xué) 結(jié)構(gòu)具有已知毒性或極可能具有毒性；3）在計(jì)劃實(shí)施的整個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目期間，產(chǎn)品不能 保持化學(xué)穩(wěn)定性；或4）產(chǎn)品的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性或未充分確定雜質(zhì)特征及評 估其潛在的毒性；或5）主細(xì)胞庫或工作細(xì)胞庫未經(jīng)過充分鑒定。

另外，臨床前研究資料有助于確保人體試驗(yàn)的安全性，因此，申辦人應(yīng)能夠建立 起動(dòng)物毒性研究結(jié)果與人體試驗(yàn)的相關(guān)性，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支 持。

以下以數(shù)字編排段落中討論的信息通常應(yīng)符合以下要求，以便能對1期臨床研究應(yīng) 用制劑的生產(chǎn)操作規(guī)程進(jìn)行有效的審評。在申請2期或3期臨床試驗(yàn)時(shí)，通常還應(yīng)遞交 其它信息，以便對大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的制備工藝進(jìn)行審評，此部分內(nèi)容應(yīng)作為申報(bào)2期或3期 臨床試驗(yàn)、或作為上市申請資料中生產(chǎn)小節(jié)的一部分內(nèi)容。如果申請者對于潛在大規(guī)模 IND臨床試驗(yàn)、或潛在上市申請生產(chǎn)要求、或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等有任何問題，可直接與CDER 新藥化學(xué)辦公室的相應(yīng)部門或負(fù)責(zé)產(chǎn)品的CBER相應(yīng)部門進(jìn)行闡述和討論。隨著藥物臨 床開發(fā)的進(jìn)展，申請者應(yīng)與CDER新藥化學(xué)辦公室的相應(yīng)部門或負(fù)責(zé)產(chǎn)品的CBER相應(yīng)部 門討論以下問題，即支持其產(chǎn)品在2期和3期臨床試驗(yàn)中安全性應(yīng)用所需要的生產(chǎn)數(shù) 據(jù)。

1.化學(xué)和生產(chǎn)介紹：

在本小節(jié)的開始部分，申請者應(yīng)說明是否認(rèn)為：1）原料藥或制劑的化學(xué)性質(zhì)，或2）原料藥或制劑的生產(chǎn)過程，顯示出可能造成人體危害的信號。如果出現(xiàn)上述信號，那么 應(yīng)對這些潛在的危險(xiǎn)信號進(jìn)行討論，并闡述為監(jiān)測此危害所計(jì)劃采取的步驟、或?qū)@個(gè)（些）信號不予以考慮的原因進(jìn)行分析。

另外，申請者應(yīng)介紹臨床計(jì)劃應(yīng)用的制劑，以及動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)中應(yīng)用的制劑在化 學(xué)和生產(chǎn)方面的任何差異，此結(jié)果為申請者對繼續(xù)進(jìn)行計(jì)劃臨床研究而做出的安全性結(jié) 論的依據(jù)，應(yīng)討論這些差異可能對制劑安全性特征造成的影響程度。如果兩種制劑之間 無差異，那么應(yīng)進(jìn)行說明。

2.原料藥 [312.23（a）（7）（iv）（a）]: 申請者應(yīng)注意，按照現(xiàn)有法規(guī)可引用現(xiàn)行版USP-NF以符合某些要求（適用時(shí)）。

應(yīng)以總結(jié)報(bào)告形式遞交原料藥相關(guān)信息，包括以下條款：

a原料藥的介紹，包括其理化或生物學(xué)特征：

b生產(chǎn)廠商名稱與地址：

應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)原料藥生產(chǎn)廠商的完整地址（包括街道名稱）。

c制備原料藥的一般方法：

應(yīng)遞交簡單介紹生產(chǎn)工藝的資料，包括使用試劑、溶劑和催化劑的清單。通常建議 采用常規(guī)最有效的方式，即詳細(xì)的流程圖形式進(jìn)行介紹。在評估生物工程類藥品或人/ 動(dòng)物來源提取的藥物安全性時(shí)，可能會(huì)需要提供更多的信息。

4應(yīng)遞交簡單介紹原料藥的資料和用于支持其設(shè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)的某些證據(jù)。需要清楚的 是在早期藥物開發(fā)階段，對結(jié)構(gòu)信息的了解程度是有限的。

d原料藥的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的可接受限度以及分析方法：

應(yīng)簡單介紹所用的檢測方法，應(yīng)提供基于簡單分析數(shù)據(jù)之上的臨床試驗(yàn)樣品的預(yù)計(jì) 可接受限度（如以IR光譜法證明鑒別結(jié)果，以HPLC色譜法支持純度水平和雜質(zhì)特征），需提供檢驗(yàn)報(bào)告復(fù)印件，應(yīng)基于原料藥來源和類型（如動(dòng)物來源、植物提取物、放射性 藥物、其他生物工程類產(chǎn)品）建立特定的方法。通常，在藥品開發(fā)初期，不需要遞交驗(yàn) 證數(shù)據(jù)和已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是，對于某些已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品，在某些狀況下可能需要遞交初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和額外的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以保證1期臨床研究的安 全性。

e支持毒理學(xué)研究期間和計(jì)劃臨床研究期間原料藥穩(wěn)定性的信息：

申請者應(yīng)注意，按照現(xiàn)有法規(guī)可引用符合現(xiàn)行版USP-NF中的某些要求（適用時(shí)）。

應(yīng)以總結(jié)報(bào)告形式遞交制劑相關(guān)信息，包括以下條款：

b適用時(shí)，可遞交研究新藥的組分?jǐn)?shù)量，包括研究期間可預(yù)測到的任何合理變化：

c制劑生產(chǎn)廠商的名稱與地址：

應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)藥物制劑生產(chǎn)廠商的完整地址（包括街道名稱）。

d適當(dāng)時(shí)，對產(chǎn)品生產(chǎn)方法和包裝步驟進(jìn)行簡要、一般性介紹：

采用圖表介紹和簡要書面介紹方式，提交生產(chǎn)工藝信息，包括對無菌產(chǎn)品的滅菌工 藝。建議以流程圖形式對該信息進(jìn)行常規(guī)的、最有效的介紹。

5應(yīng)遞交簡單介紹穩(wěn)定性研究和用于監(jiān)測原料藥穩(wěn)定性的檢測方法資料，可用列表形 式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細(xì)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案。

3.制劑 [21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（b）]: a所有組分列表，可包括非活性化合物的合理替代物，其包括兩種組分（預(yù)計(jì)會(huì) 出現(xiàn)在制劑中的組分，可能不會(huì)出現(xiàn)在制劑中但會(huì)應(yīng)用在生產(chǎn)工藝中的組分）： 一般應(yīng)遞交不超過一頁或兩頁的書面信息列表。應(yīng)引證非活性成分的質(zhì)量（如NF、ACS），對于新型輔料，可能需要遞交其它生產(chǎn)信息。

應(yīng)遞交一份對研究新藥組分的簡單綜述報(bào)告。大多數(shù)狀況下，不需要遞交組分范圍 信息。

e保證藥物制劑鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的可接受限度和分析方法：

應(yīng)簡單介紹預(yù)計(jì)的可接受限度和測試方法，應(yīng)根據(jù)不同的劑型選擇不同的測試方 法。例如，對于無菌制劑，應(yīng)提交無菌和無致熱原性的檢查方法。建議提供臨床樣品檢 驗(yàn)報(bào)告復(fù)印件。在藥品開發(fā)初期，不需要遞交驗(yàn)證數(shù)據(jù)和已制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是，對 于某些已進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn)品，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)纳锘钚栽u估結(jié)果和初 步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

f 支持毒理學(xué)研究和計(jì)劃臨床研究中原料藥穩(wěn)定性的信息：

應(yīng)簡介穩(wěn)定性研究以及制劑穩(wěn)定性研究（包裝在擬定的容器/包裝系統(tǒng)中藥品）中的 檢測方法和貯藏條件。可用列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細(xì)的穩(wěn) 定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案。

4.對于計(jì)劃臨床試驗(yàn)中使用的所有安慰劑組分、生產(chǎn)和控制的簡單一般性介紹

[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（c）]： 應(yīng)遞交圖解、列表和簡單書面信息。

6.分類排除標(biāo)準(zhǔn)的聲明或遞交環(huán)境評估結(jié)果[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（e）]：

FDA認(rèn)為大多數(shù)產(chǎn)品均符合分類排除標(biāo)準(zhǔn)的要求。如果申請者認(rèn)為其研究產(chǎn)品符合 21 CFR 25.24項(xiàng)下的排除分類標(biāo)準(zhǔn)，那么應(yīng)遞交一份聲明，以證明其產(chǎn)品符合排除標(biāo)準(zhǔn) 的要求，要求以該依據(jù)給予分類排除（對于遞交至CDER的IND，請見遞交人用藥品申 請和補(bǔ)充申請環(huán)境評估資料的行業(yè)指導(dǎo)原則，1995年11月）。

1.藥理學(xué)和藥物分布[21 CFR 312.23（a）（8）（i）]：

65.向每位研究者提供所有標(biāo)簽和標(biāo)簽說明書的復(fù)印件[21 CFR 312.23（a）（7）（iv）（d）]：

應(yīng)遞交一份將向計(jì)劃臨床試驗(yàn)研究者提供的模擬或印刷的標(biāo)簽（說明書）樣本。按 照21 CFR 312.6（a）的要求，研究中的標(biāo)簽內(nèi)容必須帶有“注意”事項(xiàng)聲明，該聲明內(nèi) 容為：“注意：新藥–按照聯(lián)邦（或美國）法僅限研究使用”。

G.藥理學(xué)和毒理學(xué)信息 [21 CFR 312.23（a）（8）]：

[以下藥理學(xué)和毒理學(xué)指導(dǎo)原則適用于本指導(dǎo)原則覆蓋產(chǎn)品的所有IND的分期]。

本小節(jié)內(nèi)容應(yīng)包括以下信息（如果已獲得）：1）概述藥物在動(dòng)物中的藥理學(xué)作用 和作用機(jī)制；2）藥物吸收、分布、代謝和排泄的相關(guān)信息。本法規(guī)未進(jìn)一步介紹如何 報(bào)告這些數(shù)據(jù)，相反，其較詳細(xì)介紹了如何遞交毒理學(xué)數(shù)據(jù)。通常提供一份總結(jié)報(bào)告足 以符合要求，而不必提供各動(dòng)物記錄或各研究結(jié)果。多數(shù)情況下，五頁或五頁以下應(yīng)足 以符合該總結(jié)要求。如果對本小節(jié)信息還未進(jìn)行研究，那么則只需給予簡單說明即可。

若上述研究可能對討論安全性問題或輔助毒理學(xué)數(shù)據(jù)評價(jià)很重要，那么可能會(huì)需要 上述信息；但是，有效性信息的缺乏通常不會(huì)成為IND開展1期臨床試驗(yàn)暫緩進(jìn)行的理由。

2.毒理學(xué)：匯總報(bào)告[21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（a）]

因此，如果IND遞交時(shí)未得到全面質(zhì)量保證的各研究報(bào)告，那么可遞交根據(jù)已完成 動(dòng)物研究的但未稽查的毒理學(xué)草稿報(bào)告，準(zhǔn)備毒理學(xué)檢查結(jié)果匯總總結(jié)報(bào)告。該匯總總 結(jié)報(bào)告應(yīng)反映申請者對動(dòng)物研究的評價(jià)結(jié)果，申請者以其為依據(jù)判定擬開展的人體研究 是否安全。可預(yù)測到，在最終審評和質(zhì)量保證稽查期間，對形成上述判定依據(jù)的但未稽

7現(xiàn)有法規(guī)要求提供對藥物在動(dòng)物和體外的毒理學(xué)作用匯總報(bào)告。需要的特殊研究取 決于藥品特性和人體研究分期。當(dāng)種屬特異性、免疫原性或其它考察因素檢查結(jié)果顯示 藥物與許多或所有毒理學(xué)模型均無關(guān)時(shí)，建議申請者應(yīng)聯(lián)系審評機(jī)構(gòu)討論毒理學(xué)試驗(yàn)。

本法規(guī)未具體說明IND遞交資料中所需要的毒理學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)告性質(zhì)和開展IND需提交 的最基本的研究報(bào)告性質(zhì)。本法規(guī)未提及關(guān)于遞交材料是否應(yīng)依據(jù)以下內(nèi)容：1）“最 終全面的質(zhì)量保證”的各研究報(bào)告，或2）早期階段未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草稿。大多 數(shù)申請者的總結(jié)認(rèn)為：需要根據(jù)最終全面的質(zhì)量保證的各研究報(bào)告要求遞交資料，從撰 寫已完成研究的但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草稿時(shí)間計(jì)算，若要完成上述最終全面質(zhì)量保 證的各報(bào)告，常常會(huì)使IND遞交資料的時(shí)間向后延遲數(shù)個(gè)月。

另外，雖然本法規(guī)未特別要求遞交各毒理學(xué)研究報(bào)告，僅涉及到對毒理學(xué)檢查結(jié)果 進(jìn)行匯總總結(jié)，但是因?yàn)?1 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）要求提供一份各研究數(shù)據(jù) 完整列表以適合進(jìn)行詳細(xì)審評，這促使多數(shù)申請者主動(dòng)提供各研究的詳細(xì)報(bào)告。

雖然，GLP和質(zhì)量保證過程及其原則對維持有效和可信的毒理學(xué)研究系統(tǒng)是極為關(guān) 鍵的，但是，就FDA所了解到的，在撰寫“最終”全面質(zhì)量保證的各研究報(bào)告（對于確 定人體應(yīng)用是否安全是很重要的）期間，對已完成研究的但未經(jīng)稽查的毒理學(xué)報(bào)告草稿 中的檢查結(jié)果，進(jìn)行更改的情況并不常見。

查的報(bào)告草稿可能會(huì)進(jìn)行微小的修正。按照要求，應(yīng)向FDA提供完整的毒理學(xué)研究報(bào)告； 在人體研究開始后120天內(nèi)（將動(dòng)物研究結(jié)果作為安全性結(jié)論的一部分依據(jù)時(shí)），按照 要求，應(yīng)向FDA提交各研究報(bào)告，作為最終全面質(zhì)量保證的文件形式報(bào)告。這些最終報(bào) 告應(yīng)包括匯總報(bào)告中所有更改的介紹。在未發(fā)生變化的狀況下，應(yīng)該在最終全面質(zhì)量保 證報(bào)告前明確說明。

如果匯總報(bào)告是根據(jù)未經(jīng)稽查的報(bào)告草稿制備的，那么在人體研究開始后120天內(nèi)，申請者應(yīng)提交更新的最終全面質(zhì)量保證研究報(bào)告，標(biāo)明與初期匯總報(bào)告所遞交信息之間 的所有差異。如果未發(fā)現(xiàn)任何差異，應(yīng)在匯總報(bào)告更新時(shí)予以說明。

另外，在準(zhǔn)備最終的、全面質(zhì)量保證的各研究報(bào)告期間，如果發(fā)現(xiàn)了任何會(huì)影響受 試者安全性的新檢查結(jié)果，按照21 CFR 312.32的要求，必須將該結(jié)果報(bào)告給FDA。

通常，10至15頁正文和附加的表格（需要時(shí)）應(yīng)足以符合匯總報(bào)告的要求，申請者 應(yīng)提交對全部動(dòng)物研究的預(yù)測性，特別是對人體試驗(yàn)是否合適做出判斷。采用直觀數(shù)據(jù) 顯示法（如柱形圖、樹干和樹葉顯示法、直方圖或?qū)嶒?yàn)室檢測結(jié)果隨時(shí)間的分布圖）將 便于描述這些試驗(yàn)的檢查結(jié)果。

總結(jié)文件應(yīng)與IND遞交資料保持同期準(zhǔn)確性（如自申請者作出擬定的人體研究是安 全的判定結(jié)論起，若從已完成動(dòng)物研究中獲知新信息或新的檢查結(jié)果時(shí)，應(yīng)對IND遞交 的資料進(jìn)行更新，另外還應(yīng)將新信息歸納到遞交的總結(jié)中）。

對已完成的動(dòng)物研究毒理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行匯總總結(jié)，以支持?jǐn)M定的人體研究的安全 性，其通常應(yīng)包括以下信息：

a.簡單介紹試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)進(jìn)行中出現(xiàn)的所有違背設(shè)計(jì)的情況。另外，還應(yīng)包括 試驗(yàn)實(shí)施日期。研究方案的參考文獻(xiàn)和方案修正可作為本信息的一部分要求。b.系統(tǒng)呈現(xiàn)從動(dòng)物毒理學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)研究中得到的發(fā)現(xiàn)，如果某些檢查結(jié)果被 博學(xué)的有經(jīng)驗(yàn)專家認(rèn)為可能是造成人體危害的信號，這些檢查結(jié)果應(yīng)被特別指 出。本部分總結(jié)格式可采用“系統(tǒng)審評”方法：（如CNS、心血管、肺、胃腸 道、腎、肝、生殖泌尿、造血和免疫系統(tǒng)、皮膚）。如果產(chǎn)品對某一特殊身體 系統(tǒng)的影響作用還未給予評估，那么應(yīng)給予注釋說明。如果認(rèn)為任何已記錄的 毒理學(xué)“信號”均未顯示會(huì)對人體造成危害，那么應(yīng)提供原因。另外，申請者 應(yīng)注釋說明上述檢查結(jié)果是否在研究者手冊中進(jìn)行了討論。c.評價(jià)動(dòng)物安全性數(shù)據(jù)和得出其安全性支持開始擬定的人體研究結(jié)論的工作人員 身份和資格：該工作人員應(yīng)在綜述報(bào)告上簽字，以證明該綜述準(zhǔn)確反映了已完 成研究中得到的動(dòng)物毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

d.應(yīng)提供一份聲明，說明進(jìn)行動(dòng)物研究地點(diǎn)和提供研究記錄，保存地址以備將來 進(jìn)行的檢查。

e.按照21 CFR 312.23（a）（8）（iii）的要求，提供一份宣言，表示各研究者完 全按照良好實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）法規(guī)要求而進(jìn)行研究，或者，研究未完 全遵循上述法規(guī)狀況下，簡單說明不執(zhí)行的原因，并提供申請者對不執(zhí)行狀況 可能對檢查結(jié)果所造成影響程度的解釋。

注釋：“c”、“d”和“e”段落中介紹的信息可能會(huì)作為匯總總結(jié)中的一部分或 作為下述全部數(shù)據(jù)列表中的一部分。

3.毒理學(xué)–全部數(shù)據(jù)列表[21 CFR 312.23（a）（8）（ii）（b）]：

對于支持?jǐn)M定的臨床研究安全性的各動(dòng)物毒理學(xué)研究，申請者應(yīng)遞交一份全部數(shù)據(jù) 列表，以適合進(jìn)行詳細(xì)審評，其應(yīng)包括對這些試驗(yàn)中每只動(dòng)物的各數(shù)據(jù)點(diǎn)（包括實(shí)驗(yàn)室 數(shù)據(jù)點(diǎn)）的列表清單以及這些數(shù)據(jù)點(diǎn)的總結(jié)表格。為了能夠說明這些列表清單內(nèi)容，還 應(yīng)與列表清單一起提供以下文件：1）對研究的簡單（通常為數(shù)頁）介紹（如技術(shù)報(bào)告 或摘要，包括方法介紹部分）；或2）一份研究方案和方案修正的復(fù)印件。

4.毒理學(xué)– GLP證明[21 CFR 312.23（a）（8）（iii）]: 見上文中的第III節(jié).G.2.e.內(nèi)容。

5.監(jiān)測這些闡述的作用：

在該新規(guī)程發(fā)布的前兩年至三年結(jié)束時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)匯總和檢查早期和后期動(dòng)物研究單 個(gè)報(bào)告存在差異的案例，以確定此類差異對進(jìn)行人體試驗(yàn)安全性造成的實(shí)質(zhì)差異。根據(jù) 上述結(jié)果，再檢驗(yàn)以本方法報(bào)告IND毒理學(xué)研究結(jié)果的適用性。

H.研究藥物既往在人體使用的經(jīng)驗(yàn) [21 CFR 312.23（a）（9）]：

按照現(xiàn)有法規(guī)的要求，僅對既往在人體中有使用經(jīng)驗(yàn)的研究藥物需提供本信息。如 果之前未有人體使用經(jīng)驗(yàn)，那么應(yīng)在遞交資料中給予說明。

如果之前曾有人體使用經(jīng)驗(yàn)，那么應(yīng)在匯總總結(jié)報(bào)告中對此用藥經(jīng)驗(yàn)給予報(bào)告，而 不應(yīng)定期遞交各研究報(bào)告。

I.21 CFR 312.23（a）（10）、（11）與（b）、（c）、（d）和（e）：

未提供解釋。

第二篇：新藥申請資料要求

新藥申請資料要求

鑒于我院現(xiàn)有藥品品規(guī)已基本滿足臨床需求，藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)決定：我院已有或類似品種較多以及非掛網(wǎng)和自費(fèi)藥品申報(bào)均不受理，符合下列條件之一的可以提交新藥申報(bào)資料。

1、我院現(xiàn)有基本藥品供應(yīng)目錄中沒有的品種。

2、與現(xiàn)有藥品比較有下列優(yōu)勢之一者：

2.1、價(jià)格優(yōu)勢；2.2、療效與安全優(yōu)勢；2.3、不同的給藥途徑；2.4、劑型優(yōu)勢；2.5、規(guī)格優(yōu)勢。

申報(bào)材料要求：

1、新藥申報(bào)表（附件1）；

2、新藥證書、專利證書、中藥保護(hù)證書復(fù)印件；

3、GMP證書復(fù)印件、產(chǎn)品批件復(fù)印件；

4、藥品說明書原件（國家藥監(jiān)局核準(zhǔn)的最新版）及完整的word文檔；

5、近三月內(nèi)省或市食品藥品檢驗(yàn)所的成品檢驗(yàn)報(bào)告書復(fù)印件1份；

6、新藥基本信息表（附件2）；

7、進(jìn)口藥品注冊證或許可證復(fù)印件（進(jìn)口藥品必須提供）；

8、循證醫(yī)學(xué)、藥學(xué)臨床研究報(bào)告及檢索碼（有則提供）；

9、所有材料請用A4紙打印或復(fù)印，并按以上順序編碼裝訂成冊，復(fù)印件、打印件須加蓋單位鮮章；

10、申報(bào)材料不屬實(shí)、內(nèi)容不全等情況，不予受理。

第三篇：新藥臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

第一部分總則

第一條:為了保證新藥臨床試驗(yàn)過程中遵循科學(xué)和倫理道德的原則，使數(shù)據(jù)的采集、錄入和報(bào)告做到及時(shí)、完整、準(zhǔn)確和一致，使受試者的權(quán)益和健康得到保護(hù)，并保障其安全，保證臨床試驗(yàn)遵循己批準(zhǔn)的方案、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）和有關(guān)法規(guī)，使試驗(yàn)結(jié)論科學(xué)、可靠，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品注冊管理辦法》、《赫爾辛基宣言》及ICH《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》等相關(guān)法規(guī)文件精神，制定本標(biāo)準(zhǔn)操作程序。

第二條：藥品臨床試驗(yàn)依其流程、內(nèi)容和進(jìn)程不同，將其劃分為臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備、啟動(dòng)臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)過程、中期協(xié)調(diào)會(huì)和結(jié)束臨床試驗(yàn)等五個(gè)階段。

第三條：本標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是根據(jù)藥品Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求確立，臨床進(jìn)行的Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)包括部分生物等效性試驗(yàn)均參照本程序執(zhí)行。第二部分臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備

第四條：申辦者對臨床試驗(yàn)中心的遴選。

?申辦者在上報(bào)藥物的臨床前研究資料后，根據(jù)所申請藥物的性質(zhì)、作用特點(diǎn)、功能主治以及疾病的流行病學(xué)、樣本量的大小和藥品臨床試驗(yàn)基地的專業(yè)特長等，初步遴選臨床試驗(yàn)參加單位和確定參加單位的數(shù)量。

?對初選單位的專業(yè)特長、研究資質(zhì)、人員組成結(jié)構(gòu)、任職行醫(yī)資格、相關(guān)臨床試驗(yàn)檢查和檢測設(shè)備以及參研人員參加GCP培訓(xùn)等情況進(jìn)行現(xiàn)場考察，確認(rèn)其資質(zhì)、資源、能力和承擔(dān)任務(wù)量的大小。

?根據(jù)現(xiàn)場考查結(jié)果，首先確定臨床試驗(yàn)組長單位，經(jīng)與之協(xié)商確立臨床試驗(yàn)參加單位，并據(jù)此草擬臨床試驗(yàn)的《多中心臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會(huì)聯(lián)絡(luò)表》和《臨床試驗(yàn)參加單位初選報(bào)告》。?國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批文下達(dá)后，申辦者根據(jù)批文精神，與臨床試驗(yàn)組長單位一道最終確定臨床試驗(yàn)參加單位。第五條：申辦者起草臨床試驗(yàn)文件。

?申辦者與研究者共同商定起草并簽署試驗(yàn)方案、CRF和知情同意書等臨床試驗(yàn)文件。?申辦者起草《研究者手冊》，或其替代文件《供臨床醫(yī)師參考的臨床前研究藥效學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)綜述》。

?申辦者起草《藥品臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）》、《藥品臨床試驗(yàn)監(jiān)查工作標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）》、《藥品臨床試驗(yàn)研究者履歷表》、《藥品臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議簽到表》、《藥品臨床試驗(yàn)藥品發(fā)放、回收、清點(diǎn)登記表》、《受試者用藥記錄卡》和《藥品臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查參考正常值范圍表》等文件。

?申辦者成立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)/數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)和試驗(yàn)項(xiàng)目小組，根據(jù)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求和項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)由項(xiàng)目小組成員共同制定病例報(bào)告表（CRF），監(jiān)查員可參與部分設(shè)計(jì)工作。?申辦者根據(jù)藥品臨床試驗(yàn)流程圖、CRF結(jié)構(gòu)和項(xiàng)目內(nèi)容起草《CRF填寫指南》。第六條：申辦者的組織管理。

?申辦者根據(jù)藥品臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的復(fù)雜程度、專業(yè)特長、時(shí)間跨度和質(zhì)量要求等委派項(xiàng)目經(jīng)理具體負(fù)責(zé)整個(gè)藥品試驗(yàn)項(xiàng)目的運(yùn)作，統(tǒng)一安排人員、原材料、生產(chǎn)工藝、作業(yè)程序、時(shí)間表和質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）體系（包括風(fēng)險(xiǎn)控制體系）等，并由其委派臨床試驗(yàn)員、監(jiān)查員和稽查員共同承擔(dān)臨床試驗(yàn)過程中的相關(guān)職責(zé)。?申辦者設(shè)立一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）（數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)、監(jiān)查與稽查委員會(huì)、數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)）具體負(fù)責(zé)定期對研究進(jìn)展、安全性數(shù)據(jù)和有效性終點(diǎn)進(jìn)行評估，向申辦者建議是否繼續(xù)、調(diào)整和停止試驗(yàn)。

?申辦者可將與藥品臨床試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)部分或全部轉(zhuǎn)移給一個(gè)CRO，轉(zhuǎn)移給CRO的或CRO承擔(dān)的任何與臨床試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和職能應(yīng)當(dāng)有書面說明和協(xié)議書，但試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量、可靠性、完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。

?申辦者可委派監(jiān)查員或委托CRO承擔(dān)試驗(yàn)監(jiān)查工作，并向研究者提供監(jiān)查員個(gè)人簡歷（CV），并取得研究者的書面允許認(rèn)可。

?申辦者培訓(xùn)監(jiān)查員，確定各中心是由同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)查和訪問。第七條：研究者的組織管理。

?根據(jù)臨床試驗(yàn)的不同分期所涉的技術(shù)要求不同，對臨床試驗(yàn)的職責(zé)進(jìn)行分工，明確相關(guān)職責(zé)及責(zé)任人。

?研究者委派研究協(xié)調(diào)員、次級研究人員以協(xié)調(diào)與各研究中心和監(jiān)查工作。?在多中心臨床試驗(yàn)中成立多中心臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會(huì)，指派一名主要研究者（作為總主持人）統(tǒng)籌整個(gè)藥品臨床試驗(yàn)，與項(xiàng)目主管/多中心協(xié)調(diào)委員會(huì)緊密合作，與申辦者共同制定研究計(jì)劃，并定期和申辦者檢查臨床試驗(yàn)進(jìn)度和質(zhì)量。

?研究者接受申辦者推薦的監(jiān)查員和稽查員，并接受其對臨床試驗(yàn)的監(jiān)查和稽查。?建立藥品臨床試驗(yàn)基地的臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制（QA）和質(zhì)量保證（QC）體系。

?建立臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)、臨床試驗(yàn)用品（含藥品、文件、儀器、盲底或隨機(jī)編碼等）的管理制度。

?建立藥品臨床試驗(yàn)專業(yè)科室（含研究中心、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測室、藥品代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)室、中心實(shí)驗(yàn)室和急救中心等）的管理制度。

?建立專業(yè)科室的技術(shù)和法規(guī)的培訓(xùn)制度，并編寫相關(guān)培訓(xùn)教材。第八條：申辦者準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議。?申辦者依臨床試驗(yàn)中心的地域分布，在征求各研究中心意見和建議的前提下確定研究籌備會(huì)議地點(diǎn)、時(shí)間。

?申辦者與臨床試驗(yàn)組長單位共同商定臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議參會(huì)人員和會(huì)議的議程等。

?申辦者根據(jù)籌備會(huì)的會(huì)議地點(diǎn)的布局和布置、人員的接待、文件的準(zhǔn)備、餐飲和娛樂的安排以及會(huì)議記錄等進(jìn)行相應(yīng)的安排。

?申辦者向各研究中心發(fā)出臨床試驗(yàn)籌備會(huì)的通知書，隨通知下發(fā)會(huì)議議程安排。第九條：臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議的文件準(zhǔn)備。?臨床試驗(yàn)方案。

?格式病案（研究病歷）和CRF。?知情同意書初稿。?研究者手冊。

?臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）。

?國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批件。?研究者履歷表（空白）。

?試驗(yàn)用藥品、對照品標(biāo)簽（說明書）及包裝樣品。?臨床試驗(yàn)用品發(fā)放、回收、清點(diǎn)登記表（樣表）。?臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議日程安排。

⑴臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議參加人員簽到表（空白）。⑵實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)與檢測正常值范圍表（空白）。第十條：臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議。

?會(huì)議由申辦者所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)局處領(lǐng)導(dǎo)（或臨床試驗(yàn)組長單位藥理基地負(fù)責(zé)人）主持下召開，參加會(huì)議人員應(yīng)包括相關(guān)專業(yè)（科室）臨床專家、臨床研究基地負(fù)責(zé)人、統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)專家、實(shí)驗(yàn)室研究人員、藥學(xué)人員和監(jiān)查員等。?依據(jù)會(huì)議日程安排對申辦者提供的臨床試驗(yàn)方案、格式病案和CRF等相關(guān)文件依科學(xué)和道德的原則逐條逐項(xiàng)進(jìn)行充分醞釀和討論，并提出修改和更正意見。?就臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs）、研究者手冊和臨床試驗(yàn)前實(shí)驗(yàn)室資料等進(jìn)行討論并提出修改意見，同時(shí)各研究中心向會(huì)議組織者提供本研究中心該項(xiàng)試驗(yàn)所涉中心實(shí)驗(yàn)室、急救中心和/或藥代動(dòng)力學(xué)室等資質(zhì)和檢測和檢查設(shè)備與正常值范圍，并就實(shí)驗(yàn)檢測方法、正常值和儀器性能等進(jìn)行統(tǒng)一和協(xié)調(diào)。?在臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)時(shí)間、進(jìn)度、任務(wù)的分配、藥品和文件的發(fā)放和管理、試驗(yàn)費(fèi)用的預(yù)算、臨床試驗(yàn)人員的培訓(xùn)、臨床試驗(yàn)方案的實(shí)施、臨床試驗(yàn)的組織管理和質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）、中期協(xié)調(diào)會(huì)的安排、臨床試驗(yàn)的監(jiān)查、稽查和多中心臨床試驗(yàn)的統(tǒng)一和協(xié)調(diào)等進(jìn)行協(xié)商。

?監(jiān)查員參加申辦者承辦的藥品臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議，對臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)實(shí)施的質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）的體系有較清晰的了解。

?最終臨床試驗(yàn)組長單位對會(huì)議議程逐項(xiàng)確認(rèn)和總結(jié)，由申辦者形成《會(huì)議紀(jì)要》發(fā)送各臨床試驗(yàn)參加單位。

第十一條：申辦者倡議成立多中心臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會(huì)。

?在臨床試驗(yàn)籌備會(huì)上由申辦者倡議成立多中心臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會(huì)，促進(jìn)研究者、申辦者和國家、省、自治區(qū)、直轄市藥監(jiān)部門的溝通。

?在多中心臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會(huì)的基礎(chǔ)上，研究者委派協(xié)調(diào)研究者和次級研究人員。?多中心試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會(huì)成立后，向研究者提供關(guān)于理解試驗(yàn)方案、遵循評價(jià)臨床和實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以及填寫CRF的指導(dǎo)性說明。

?多中心臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會(huì)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)查員的職能。第十二條：倫理委員會(huì)的成立與審核程序。?臨床試驗(yàn)組長（含各研究中心）單位成立和組織倫理委員會(huì)，并行使其相關(guān)職責(zé)，其中《倫理委員會(huì)成員表》存檔備案。

?臨床試驗(yàn)組長（含各研究中心）單位協(xié)助申辦者向倫理委員會(huì)呈報(bào)藥品臨床試驗(yàn)方案、格式病案（研究病歷）和/或CRF及知情同意書等由倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)。?倫理委員會(huì)成員經(jīng)充分研究、討論，最終以表決的方式?jīng)Q定是否同意待進(jìn)行的藥品臨床試驗(yàn)，并批準(zhǔn)試驗(yàn)方案及其它相關(guān)臨床試驗(yàn)文件。?倫理委員會(huì)最終將會(huì)議的地點(diǎn)、時(shí)間、參會(huì)人員、會(huì)議議程、內(nèi)容及修改意見、表決方式、結(jié)果和最終結(jié)論以會(huì)議紀(jì)要的形式備案保存o

第十三條：申辦者負(fù)責(zé)對臨床試驗(yàn)用文件的修訂和審批。

?根據(jù)籌備會(huì)議的審議結(jié)果，對臨床方案、格式病案、CRF、研究者手冊等相關(guān)研究文件進(jìn)行修改，并打印成冊，交由研究組長（必要時(shí)交各研究中心）單位呈報(bào)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。第一頁

?倫理委員會(huì)審查通過后，再依據(jù)倫理委員會(huì)的審查意見進(jìn)行修改，形成供各臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)用的試驗(yàn)方案、格式病案、CRF和知情同意書等相關(guān)文件。?重新修訂《CRF填寫指南》。

?對各科臨床試驗(yàn)用文件根據(jù)臨床試驗(yàn)方案要求的格式和數(shù)量進(jìn)行準(zhǔn)備，并依據(jù)臨床試驗(yàn)協(xié)議按時(shí)間和數(shù)量要求送達(dá)各臨床試驗(yàn)中心。

第十四條：申辦者準(zhǔn)備試驗(yàn)用藥品（含對照藥和安慰劑）。?各種試驗(yàn)用藥品的原（藥）材料的購買和生產(chǎn)清單。

?提供試驗(yàn)用藥品（含對照藥品和安慰劑）的包裝說明書（標(biāo)簽）和藥品質(zhì)檢報(bào)告。

?申辦者根據(jù)臨床試驗(yàn)流程設(shè)計(jì)和隨機(jī)化方案，適當(dāng)分裝和標(biāo)記藥品，并注明“僅供臨床試驗(yàn)用”字樣。

?申辦者根據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求準(zhǔn)備足量的（超過正常用量20%）和適當(dāng)包裝的試驗(yàn)用藥品和對照藥品以便提供給臨床試驗(yàn)。如系雙盲試驗(yàn)且與試驗(yàn)用藥品在劑型、顏色和用量等存在差異，則應(yīng)提供劑型和外觀、用量、色澤、味道基本一致的安慰劑以符合盲法設(shè)計(jì)要求。?如系采用盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在臨床統(tǒng)計(jì)人員完成藥品隨機(jī)編碼后，在申辦者（或統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)單位）所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局人員、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家和申辦者在場的情況下進(jìn)行藥品的編盲工作，其中包括隨機(jī)盲碼表（盲底）、藥品編碼、應(yīng)急信件的準(zhǔn)備、設(shè)盲試驗(yàn)的揭盲程序制定等相關(guān)工作。

?申辦者制定試驗(yàn)用藥品（含對照品）的運(yùn)送、儲存、發(fā)放、清點(diǎn)和回收的操作程序，并設(shè)計(jì)《受試者臨床用藥記錄卡》和《藥品臨床試驗(yàn)中藥品的分發(fā)、回收和清點(diǎn)表》。第十五條：試驗(yàn)文件的整理。

?國家食品藥品監(jiān)督管理局的新藥研究批文。?臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議的議程表和籌備會(huì)議紀(jì)要。

?經(jīng)倫理委員會(huì)批復(fù)的臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、研究者手冊和其它相關(guān)文件。?倫理委員會(huì)組成及聯(lián)絡(luò)表。?臨床試驗(yàn)參加單位初選報(bào)告。?研究者履歷表、分工及職責(zé)。?多中心協(xié)調(diào)委員會(huì)聯(lián)絡(luò)表。

?各中心隨機(jī)化編碼表（密封代碼信封）。?藥品設(shè)盲試驗(yàn)的揭盲程序。?設(shè)盲記錄及相關(guān)證明。⑴受試者臨床用藥記錄卡。

⑵臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）。⑶盲底和應(yīng)急信件。

⑷申辦者與各參研單位之間簽訂的研究協(xié)議。⑸臨床試驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室檢查正常值范圍表。

⑹試驗(yàn)用藥品的質(zhì)檢報(bào)告，包裝和說明書樣稿。

第十六條：研究者、申辦者和監(jiān)查單位簽訂的臨床試驗(yàn)的監(jiān)查協(xié)議。

?根據(jù)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、稽查、記錄、分析、報(bào)告以及研究過程中相關(guān)人員的職責(zé)、各中心承擔(dān)的任務(wù)和臨床試驗(yàn)進(jìn)展、研究經(jīng)費(fèi)的提供與分配等在研究者和申辦者簽訂臨床試驗(yàn)協(xié)議。

?申辦者若將臨床試驗(yàn)部分職責(zé)交由CRO承擔(dān)，申辦者和CRO組織就臨床試驗(yàn)中的職責(zé)、分工和時(shí)間等簽訂協(xié)議。第三部分啟動(dòng)臨床試驗(yàn)

第十七條：申辦者確保臨床試驗(yàn)用相關(guān)藥品、文件、費(fèi)用和相關(guān)用品及時(shí)到位，并保留其運(yùn)送、傳遞和交接的記錄。

?將臨床試驗(yàn)用文件依據(jù)研究協(xié)議按時(shí)間和數(shù)量要求送達(dá)各研究參加單位，并保留各臨床試驗(yàn)中心的收取清單。

?根據(jù)與各臨床試驗(yàn)中心協(xié)商，將臨床試驗(yàn)用藥品（含對照品和安慰劑）按數(shù)量和時(shí)間要求送達(dá)各研究中心，并保留托運(yùn)和收取清單。如系雙盲臨床試驗(yàn)所有試驗(yàn)藥品一次送齊，并設(shè)專人負(fù)責(zé)藥品的貯存、發(fā)放、剩余藥品及時(shí)清點(diǎn)、回收和記錄工作。?根據(jù)協(xié)議要求，申辦者及時(shí)將臨床試驗(yàn)費(fèi)用轉(zhuǎn)帳和劃撥到各研究中心的帳戶，以便臨床試驗(yàn)工作及時(shí)啟動(dòng)、展開。?其它約定用品。第十八條：申辦者啟動(dòng)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作。?在臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議后，根據(jù)試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)組織管理設(shè)計(jì)要求對臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行預(yù)拜訪，就臨床試驗(yàn)啟動(dòng)的時(shí)間、研究人員的培訓(xùn)、臨床試驗(yàn)過程管理（文件、藥品、CRF、知情同意書和臨床試驗(yàn)進(jìn)度、質(zhì)量和評價(jià)等）、人員、設(shè)備的使用和監(jiān)查內(nèi)容和頻率進(jìn)行溝通和協(xié)商。

?申辦者根據(jù)預(yù)拜訪、臨床試驗(yàn)項(xiàng)目所涉專業(yè)知識、臨床試驗(yàn)專業(yè)和組織管理設(shè)計(jì)要求制定《******臨床試驗(yàn)監(jiān)查工作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPs），并依據(jù)臨床試驗(yàn)的相關(guān)步驟和技術(shù)要求起草和設(shè)計(jì)相關(guān)監(jiān)查文件、表格，制定該項(xiàng)目的監(jiān)查工作計(jì)劃，同時(shí)針對研究人員的培訓(xùn)工作起草研究者培訓(xùn)教材和CRF錄入模板即《******臨床試驗(yàn)CRF填寫指南》。?申辦者與研究中心重新確認(rèn)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間、地點(diǎn)、程序和其它相關(guān)安排。第十九條：研究者負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的組織和培訓(xùn)工作。?在各藥品臨床研究基地負(fù)責(zé)人的統(tǒng)一組織和協(xié)調(diào)下，組織相關(guān)科室開展試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）、知情同意過程和知情同意書和相關(guān)法規(guī)的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，并將培訓(xùn)結(jié)果記錄在案。

?對臨床試驗(yàn)用藥品管理人員進(jìn)行培訓(xùn)。

?針對各種實(shí)（試）驗(yàn)檢查和檢測設(shè)備的使用方法、操作步驟、操作程序和實(shí)驗(yàn)室檢查正常值范圍的判定進(jìn)行培訓(xùn)。

?針對臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)的采集、錄入、核對和報(bào)告要求，根據(jù)《******臨床試驗(yàn)CRF填寫指南》，有針對性的迸行CRF填寫的培訓(xùn)。

?對不良事件的處理、報(bào)告和記錄進(jìn)行培訓(xùn)，以確保受試者的權(quán)益、安全和健康得到保護(hù)和保障。

?模擬首批受試者。

第二十條：申辦者就藥品臨床試驗(yàn)中研究中心的遴選、臨床試驗(yàn)文件的準(zhǔn)備和修訂、臨床試驗(yàn)藥品的準(zhǔn)備、臨床試驗(yàn)籌備會(huì)議召開和會(huì)議紀(jì)要、IRB/IEC審批臨床試驗(yàn)文件、臨床試驗(yàn)協(xié)議和分工、臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間、臨床試驗(yàn)組長單位的主要研究者姓名，參加研究中心及其研究者名單和知情同意書的樣本等向國家、申辦者和各研究中心所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局、IRB/IEC報(bào)告（備案）。

第二十一條：研究者、申辦者與監(jiān)查員需保存試驗(yàn)文件。第四部分臨床試驗(yàn)過程

第二十二條：知情同意和知情同意書的簽訂。?在臨床試驗(yàn)篩選受試者前，應(yīng)由研究者或協(xié)調(diào)研究者依《知情同意與知情同意書簽訂的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）》取得受試者的知情同意書。

?知情同意過程應(yīng)完善，除簽訂知情同意書外，尚應(yīng)包括信息告知，信息理解、知情同意和簽訂書面文件四個(gè)方面。

?知情同意書的簽訂應(yīng)在研究者、受試者和受試者見證人均在場的情況下進(jìn)行，尤其是在特殊（緊急）情況下，見證人或法定監(jiān)護(hù)人更應(yīng)在場。

?在臨床試驗(yàn)過程中如遇有試驗(yàn)方案和或研究者手冊需要修改等有需受試者了解和知曉的情況，需重新取得受試者的知情同意書。

?受試者在知情同意書簽訂完畢后應(yīng)取得一份與研究者保存內(nèi)容完全相同的知情同意書或其復(fù)印件。

第二十三條：研究者依方案設(shè)計(jì)與法規(guī)要求進(jìn)行受試者的篩選和入選。?根據(jù)臨床試驗(yàn)方案與法規(guī)的要求嚴(yán)格篩選受試者，對符合試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)行編碼，并建立《受試者篩選登記表》、《受試者身份鑒別代碼表》和《受試者入選登記（注冊）表》（保密）。?受試者一旦入選試驗(yàn)觀察，應(yīng)嚴(yán)密跟蹤觀察受試者的用藥過程和反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)與入選/剔除標(biāo)準(zhǔn)相違背的受試者應(yīng)立即中止試驗(yàn)觀察。?建立入選統(tǒng)計(jì)表，保證臨床試驗(yàn)順序與隨機(jī)進(jìn)度表一致，即確保入組受試者是依據(jù)時(shí)間順序安排的合格受試者。?《受試者篩選登記表》、《受試者入選（注冊）表》、《受試看身份鑒別代碼表》和《知情同意書》一道作為保密文件由研究者妥善保存。第二十四條：嚴(yán)格依照試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行試驗(yàn)藥品的管理和計(jì)量，提高受試者的用藥依從性。

?根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)度申辦者應(yīng)（或分批）提供足量的試驗(yàn)用藥品（含對照品和安慰劑），并提供相應(yīng)藥品的質(zhì)檢報(bào)告。

?如系盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)，則臨床試驗(yàn)藥品（含對照品和安慰劑）應(yīng)在盲法臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)后一次性提供研究者（含應(yīng)急信件）。

?藥品管理員將依據(jù)臨床療程和隨訪時(shí)間窗適當(dāng)分裝的藥品依臨床試驗(yàn)流程圖分發(fā)給合格的受試者，并對試驗(yàn)用藥品和《受試者臨床用藥記錄卡》進(jìn)行清點(diǎn)、回收和記錄。

?藥品管理人員定期對臨床試驗(yàn)藥品進(jìn)行清點(diǎn)、核對，要求在品種、數(shù)量和劑型等方面相一致，如出現(xiàn)任何不一致的事件（錯(cuò)碼、丟失、缺失藥品等）應(yīng)立即向研究者和申辦者報(bào)告，并做好相應(yīng)的記錄。

?試驗(yàn)藥品的貯藏和保存應(yīng)符合相應(yīng)的存放條件，貯存地點(diǎn)應(yīng)具備必要的設(shè)備和環(huán)境（如采光、溫度、濕度、櫥柜、標(biāo)識和冰箱等）。?隨機(jī)流水號（藥品隨機(jī)化編碼（盲底））應(yīng)保存在藥品臨床試驗(yàn)組長單位和申辦者（申辦者所在地食品藥品監(jiān)督管理局），非研究結(jié)束或終止不得開啟。?應(yīng)急信件是隨臨床試驗(yàn)藥品下發(fā)的一種在盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，一旦受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件/受試者生命受到威脅需搶救時(shí)由研究者開啟的密封信件，此信件應(yīng)由研究者妥善保存，取用方便，非緊急情況下不得隨意拆開，一旦開啟，該受試者即視為脫落。

?建立藥品的包裝、編碼、傳送、接收和再傳送管理系統(tǒng)，保持藥品的種類、數(shù)量和劑型上的一致。

?藥品在貯存過程中應(yīng)定期檢查其效期，如藥品已接近效期應(yīng)委托藥檢部門進(jìn)行藥檢，如仍能維持一定時(shí)間的效期，則應(yīng)注明新的有效期。如效期己近，應(yīng)給予及時(shí)更換，并對其進(jìn)行記錄。

第二十五條：按臨床試驗(yàn)流程圖進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括各項(xiàng)檢查，逐日或按隨訪時(shí)間窗進(jìn)行隨訪，實(shí)施理化檢查和必要的特殊檢查等，并將所有發(fā)現(xiàn)及時(shí)錄入CRF中。

?嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案進(jìn)行病例采集、篩選，并據(jù)此施加干預(yù)因素，對于合格的受試者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，研究者應(yīng)在24-48小時(shí)內(nèi)將臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集、錄入格式病案和CRF，各種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集、錄入、報(bào)告和轉(zhuǎn)抄，均應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)方案和各種試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs），且應(yīng)做到及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、真實(shí)和一致。?臨床試驗(yàn)用藥品的發(fā)放、回收、清點(diǎn)應(yīng)有專人管理，并填寫《臨床試驗(yàn)用藥品發(fā)放、回收、清點(diǎn)記錄表》和《患者服藥記錄卡》，臨床試驗(yàn)用藥品使用記錄表應(yīng)和《患者服藥記錄卡》一并回收，并監(jiān)控受試者對試驗(yàn)用藥品（含對照藥和安慰劑）的依從性。?對不良事件應(yīng)予以如實(shí)、及時(shí)處理和記錄，并進(jìn)行跟蹤，并查找原因，保障受試者的健康、安全和權(quán)益。對于嚴(yán)重的不良事件應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦者、各臨床試驗(yàn)參加單位、倫理委員會(huì)、國家食品藥品監(jiān)督管理局，并對受試者進(jìn)行妥善處理。

?對于CRF的填寫應(yīng)做到項(xiàng)目齊全、字跡工整、填寫及時(shí)、翻譯轉(zhuǎn)抄準(zhǔn)確、數(shù)據(jù)可靠、修正數(shù)據(jù)有說明和不得出現(xiàn)無源數(shù)據(jù)和虛假數(shù)據(jù)。

?對于數(shù)據(jù)記錄失真的情況應(yīng)以問題表的形式向研究者提出置疑，查找原因后予以及時(shí)更正，且在更正處注明理由、更正人和日期，并確保更正軌跡清晰可辨。

?對于受訪者的失訪、違背試驗(yàn)方案入組和破壞隨機(jī)化等應(yīng)及時(shí)進(jìn)行更正、注明，必要時(shí)，應(yīng)中止該中心試驗(yàn)研究資格。

?對于受試者在試驗(yàn)過程中變更治療、中止治療、間發(fā)疾病、合并用藥及檢查遺漏等均應(yīng)做出說明。

?對于已完成的CRF（或格式病案）要求在48～72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行自查，研究負(fù)責(zé)人核查，監(jiān)查員監(jiān)查并以問題表提出質(zhì)疑，并要求研究者更正和說明后注明理由，待項(xiàng)目齊全、填寫規(guī)范、數(shù)據(jù)可靠和字跡工整可讀后，監(jiān)查員和研究負(fù)責(zé)人雙雙簽字、注明日期，分批遞交數(shù)據(jù)管理員。

第二十六條：數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)庫的建立。

?數(shù)據(jù)管理員對CRF進(jìn)行審核，發(fā)現(xiàn)問題（數(shù)據(jù)缺失、漏項(xiàng)和數(shù)據(jù)錯(cuò)誤等）以問題表的形式返還監(jiān)查員，由監(jiān)查員將問題反饋給研究者，進(jìn)行核對和注明，然后由監(jiān)查員送交數(shù)據(jù)管理員分批輸入數(shù)據(jù)庫中。

?統(tǒng)計(jì)學(xué)專家和（或）數(shù)據(jù)管理員依據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和CRF數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)建立數(shù)據(jù)庫，并對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行試運(yùn)行，同時(shí)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書。

?病例報(bào)告表在按要求完成錄入和核查后，可按編碼的順序歸檔保存，并填寫檢索目錄，以備查考。

?電子數(shù)據(jù)文件包括數(shù)據(jù)庫、檢查程序、分析程序、編碼本和說明文件等應(yīng)分類保存，并備有多個(gè)備份保存于不同的磁盤或記錄介質(zhì)上，防止破壞和丟失。

第二十七條：研究者依試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)進(jìn)行藥品（含對照品、安慰劑）的有效性和安全性評定。第二十八條：倫理委員會(huì)實(shí)時(shí)監(jiān)控臨床試驗(yàn)有可能給受試者健康、安全和權(quán)益造成的損害。第二十九條：研究者負(fù)責(zé)受試者的安全、健康和權(quán)益。

?臨床試驗(yàn)過程應(yīng)嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，從臨床試驗(yàn)的合格的受試對象、施加因素的選擇和控制及臨床試驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)的觀察和判定三個(gè)主要環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格的管理和質(zhì)量控制，提高試驗(yàn)方案的依從性。

?知情同意過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《赫爾辛基宣言》，使知情同意過程符合法定程序，以保障受試者的權(quán)益、安全和健康。?臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)不良事件，應(yīng)及時(shí)予以記錄和處理，并評價(jià)其與臨床試驗(yàn)藥品的相關(guān)性，觀察醫(yī)師簽名并注明日期。

?對于嚴(yán)重的不良事件應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)通知申辦者，并填寫《嚴(yán)重不良事件報(bào)告表》，書面向國家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司和申辦者所在地省市藥監(jiān)部門報(bào)告，同時(shí)通知各臨床試驗(yàn)參加單位。

?發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)，觀察醫(yī)師應(yīng)視病情決定是否中止臨床試驗(yàn)，承擔(dān)臨床試驗(yàn)的單位必須立即采取措施處理和保護(hù)受試者的安全，并追蹤其原因，直到妥善解決和或病情穩(wěn)定，若屬物理化學(xué)檢驗(yàn)和檢測指標(biāo)明顯（超過正常值上限20%）異常且有臨床意義時(shí)，應(yīng)追蹤至正常，并做好相應(yīng)記錄。

?如系雙盲試驗(yàn)，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即打開應(yīng)急信件，確認(rèn)應(yīng)用藥品的類型、總劑量和暴露時(shí)間等，并確定與不良事件之間的邏輯關(guān)系，積極有效的給予處理，并對其處理經(jīng)過做好記錄，并填寫脫落病例原因分析表，積極跟蹤至臨床康復(fù)或檢測指標(biāo)正常。?在臨床試驗(yàn)過程中，應(yīng)密切觀察受試者生命體征及心、肝、腎功能的變化。?隨訪和跟蹤處理方式可采用選擇住院、門診觀察、電話隨訪等形式。第三十條：申辦者委派監(jiān)查員進(jìn)行臨床試驗(yàn)監(jiān)查工作。第三十一條：申辦者委派稽查員對臨床試驗(yàn)進(jìn)行稽查。?申辦者委派品質(zhì)保證部——稽查員對臨床試驗(yàn)進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，稽查員是獨(dú)立于臨床試驗(yàn)/體系的人員，不直接涉及和參與藥品臨床試驗(yàn)。

?稽查工作的重點(diǎn)是研究者試驗(yàn)方案的依從性和質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）體系。?稽查工作分為隨機(jī)稽查和尋因稽查兩種。

第三十二條：國家、省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)管部門對藥品臨床試驗(yàn)單位、申辦者或CRO組織所在地進(jìn)行稽查和視察。

?政府藥品監(jiān)督管理部門執(zhí)行的視察和稽查是批準(zhǔn)新藥上市申請的一個(gè)重要組成部分，以確保呈報(bào)的藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性和準(zhǔn)確性。

?政府藥品監(jiān)督管理部門的視察和稽查一般分為有因稽查和常規(guī)稽查。?視察和稽查人員一般由政府藥品監(jiān)督管理部門的官員、該學(xué)術(shù)或?qū)I(yè)的專家和臨床試驗(yàn)專家等組成。

?視察和稽查前應(yīng)制定詳細(xì)的計(jì)劃包括時(shí)間、目的、內(nèi)容、方法和評價(jià)方法等。?視察和稽查結(jié)束后應(yīng)出具視察和稽查報(bào)告，同時(shí)將視察和稽查結(jié)果通報(bào)各研究中心和監(jiān)查單位，要求其進(jìn)行討論、核實(shí)和更正，并限期答復(fù)。

?視察和稽查報(bào)告中尚包括需要跟蹤和重新核實(shí)的內(nèi)容和時(shí)間，以提起研究者和監(jiān)查員的重視。

第三十三條：臨床試驗(yàn)的中止/暫停。

?如研究者因任何原因需中止/暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究者應(yīng)當(dāng)通知研究機(jī)構(gòu)，研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)立即通知申辦者和IRB/IEC，并向申辦者和IRB/IEC提供中止/暫停試驗(yàn)的詳細(xì)理由。?如申辦者終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究者應(yīng)當(dāng)立即通知研究機(jī)構(gòu)，研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)立即通知IRB/IEC，并向IRB/IEC提供中止/暫停的詳細(xì)理由。

?如果IRB/IEC終止或暫停一項(xiàng)試驗(yàn)的批準(zhǔn)/贊成意見，研究者應(yīng)立即通知研究機(jī)構(gòu)，研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)立即通報(bào)申辦者，并提供終止或暫停的詳細(xì)書面理出。第三十四條：對試驗(yàn)方案的依從性。

?研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按申辦者和研究者共同制定的國家食品藥品監(jiān)督管理局同意的，并得到IRB/IEC批準(zhǔn)/贊成的試驗(yàn)方案實(shí)施臨床試驗(yàn)，研究者/研究機(jī)構(gòu)和申辦者應(yīng)當(dāng)在方案上或另立的合同上簽字，確認(rèn)同意方案。

?研究者在沒有取得申辦者同意或事先得到IRB/IEC對一個(gè)方案修改的審評與書面批準(zhǔn)/贊成時(shí)，不應(yīng)當(dāng)偏離或改變方案，除非必須消除試驗(yàn)對受試對象的直接危險(xiǎn)或這些改變只涉及試驗(yàn)的供應(yīng)或管理方面（如更換監(jiān)查員，改變聯(lián)系電話號碼）。

?研究者或研究者指定的研究協(xié)調(diào)員，應(yīng)當(dāng)記錄和解釋與己批準(zhǔn)方案的任何偏離。?為了消除對試驗(yàn)受試對象的直接危險(xiǎn)，研究者可以沒有IRB/IEC的預(yù)先批準(zhǔn)/贊成意見偏離或改變方案，所實(shí)施的偏離或改變、改變的理由、以及所提議的方案修改應(yīng)盡可能快的提交給:

IRB/IEC審評得到批準(zhǔn)/贊成。申辦者征得同意，如果需要。(報(bào)告國家食品藥品監(jiān)督管理局。（第三十五條：研究進(jìn)展報(bào)告和安全性報(bào)告。?研究者應(yīng)當(dāng)每年一次，或應(yīng)IRB/IEC要求的頻度向IRB/IEC和國家食品藥品監(jiān)督管理局提交書面的試驗(yàn)情況摘要，同時(shí)向省、自治區(qū)、直轄市食品藥監(jiān)督管理局提交臨床試驗(yàn)進(jìn)展報(bào)告。?研究者應(yīng)當(dāng)迅速向申辦者、IRB/IEC和向研究提供關(guān)于明顯影響臨床試驗(yàn)實(shí)施和/或增加對象風(fēng)險(xiǎn)的任何改變的書面報(bào)告。

?研究者或申辦者因?yàn)槿魏卫碛蛇^早的中止或暫停一項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)立即報(bào)告研究機(jī)構(gòu)、研究者、申辦者、IRB/IEC和國家食品藥品監(jiān)督管理局。?如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為中期分析設(shè)計(jì)，應(yīng)在試驗(yàn)方案或協(xié)議中詳細(xì)說明其分析過程和必要的盲態(tài)保持措施，并向申辦者和國家食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告其設(shè)計(jì)、過程、結(jié)論和結(jié)果。?研究者對于SAE和未預(yù)期的藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)報(bào)告申辦者和國家食品藥品監(jiān)督管理局。

?對于所報(bào)告的死亡事件，研究者應(yīng)當(dāng)向申辦者和IRB/IEC提供所需的全部資料或附加資料（解剖學(xué)、病理學(xué)報(bào)告或最終醫(yī)學(xué)報(bào)告）。

第三十六條：臨床試驗(yàn)原始文件的記錄、監(jiān)查和保存。a.臨床試驗(yàn)原始文件（源文件/源數(shù)據(jù)）的記錄和保存。?研究者在填寫原始記錄（文件）的同時(shí)填寫病例報(bào)告表，且應(yīng)保持其記錄與報(bào)告的一致性。?研究者在記錄原始文件時(shí)應(yīng)注意與藥品臨床試驗(yàn)有關(guān)的關(guān)鍵特征的記錄與描述，以保證在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)溯源性和評估時(shí)的重現(xiàn)性。

?研究者在記錄原始文件時(shí)可使用受試者姓名等與受試者特征有關(guān)的信息與數(shù)據(jù)，但應(yīng)保證在研究報(bào)告或任何醫(yī)學(xué)論文均不透露受試者身份或其它相關(guān)關(guān)鍵特征。

?原始文件應(yīng)同CRF、受試者篩選表和入選（注冊）表等一同由研究者保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束后5年。

b.原始文件的監(jiān)查。

?在臨床試驗(yàn)監(jiān)查訪問的準(zhǔn)備工作中，利用電話詢問受試者的入選登記和研究進(jìn)展情況，并依據(jù)臨床試驗(yàn)流程等制定監(jiān)查工作日程，并由協(xié)調(diào)研究者準(zhǔn)備監(jiān)查需各種表格、文件（含原始文件）和相關(guān)臨床試驗(yàn)用品。

?臨床試驗(yàn)原始文件包括實(shí)驗(yàn)室報(bào)告、受試者病案、知情同意書、受試者篩選和入選登記、儀器說明書、X光（CT、MRI）記錄、藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)記錄、錄像和/或照片等。?在對任何受試者原始記錄進(jìn)行監(jiān)查前，必須檢查每一個(gè)受試者知情同意書，確認(rèn)其己簽字允許使用其相關(guān)醫(yī)療記錄。

?監(jiān)查過程中應(yīng)核實(shí)病例報(bào)告表中療效性、安全性以及其它內(nèi)容的相關(guān)原始記錄的關(guān)鍵因素，需要核實(shí)重要數(shù)據(jù)包括受試者編號、隨機(jī)號、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、訪視數(shù)據(jù)、不良事件數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、同期治療數(shù)據(jù)、研究藥品記錄和藥品安全性和療效性參數(shù)等。

?對于原始文件的審核和監(jiān)查過程中的發(fā)現(xiàn)，以問題表（Query form）的形式向研究者提出質(zhì)詢，提醒研究者核實(shí)并做出說明，對于影響數(shù)據(jù)質(zhì)量和重大違反試驗(yàn)方案和法規(guī)文件者給予提示和說明，及時(shí)給予更正和補(bǔ)充，并避免再次發(fā)生。?監(jiān)查員對原始文件的監(jiān)查和核實(shí)應(yīng)保存完整的記錄。第三十七條:應(yīng)急信件的保管、拆啟和監(jiān)查。

?研究者在臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)妥善保管應(yīng)急信件，確保應(yīng)急信件在數(shù)量上與研究藥品相一致，既做到取用方便，又要確保其完整性和保密性。

?在研究地的訪問過程中監(jiān)查員必須定期檢查應(yīng)急信件，以確保除在緊急情況外沒有破盲，對于任何非盲事件，應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確加以記錄并向申辦者報(bào)告，其緊急情況如下： ▲嚴(yán)重不良事件。

▲不可預(yù)知的不良反應(yīng)。▲醫(yī)療緊急情況需搶救者。▲偶然性的非盲。

?在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)主要研究者（或監(jiān)查員）必須確保應(yīng)急信件完好的由研究者轉(zhuǎn)交給申辦者。

第三十八條：臨床試驗(yàn)中的不正當(dāng)行為。

?對于研究機(jī)構(gòu)嚴(yán)重違背試驗(yàn)方案、違背申辦者SOPs、GCP等法規(guī)要求的行為，監(jiān)查員應(yīng)技巧性的提醒研究者，并對其有可能給臨床試驗(yàn)造成的影響給予解釋和說明，避免此類行為再度發(fā)生。而對嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重違背試驗(yàn)方案和GCP法規(guī)事件應(yīng)限期補(bǔ)報(bào)和修正。?在臨床試驗(yàn)的監(jiān)查過程中應(yīng)對順應(yīng)性差和受人質(zhì)疑的欺詐行為等不正當(dāng)行為進(jìn)行監(jiān)查，它是確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性和完整性的重要環(huán)節(jié)，臨床試驗(yàn)中的不正當(dāng)行為主要以下原因: ①臨床試驗(yàn)藥品質(zhì)量、數(shù)量和種類等出現(xiàn)問題的。②倫理委員會(huì)未履行職責(zé)的。

③反復(fù)隱瞞或未按規(guī)定時(shí)限報(bào)告嚴(yán)重不良事件。④不能有效保證受試者安全、權(quán)益和健康的。

⑤不能如期征召任何研究受試者或征召數(shù)目不足以開展RCT研究工作。⑥經(jīng)常對研究現(xiàn)場準(zhǔn)備不足，尤其是源數(shù)據(jù)和文件。⑦過分違背、偏離試驗(yàn)方案導(dǎo)致低質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)。⑧經(jīng)常的低質(zhì)量的病例報(bào)告。

⑨未能及時(shí)在病例報(bào)告表上登記所有數(shù)據(jù)并遞交給監(jiān)查員進(jìn)行監(jiān)查。⑩未能及時(shí)、如實(shí)申報(bào)臨床試驗(yàn)進(jìn)展的。

? 已有證據(jù)證明藥品臨床試驗(yàn)無效的，但仍進(jìn)行臨床試驗(yàn)者。

?對于以上行為，根據(jù)ICH、GCP指南要求，應(yīng)立即將事件報(bào)告申辦者，申辦者依據(jù)相關(guān)法規(guī)精神給予研究終止或暫停臨床試驗(yàn)，并由申辦者通知各研究中心、國家食品藥品監(jiān)督管理局和倫理委員會(huì)

第三十九條：臨床試驗(yàn)過程中文件的保管和整理。

?研究者取閱/歸還臨床試驗(yàn)文件應(yīng)有相關(guān)記錄，并將其與臨床試驗(yàn)文件一同上鎖保管。?研究者定期檢查臨床試驗(yàn)文件的使用和管理情況，對于缺失/損壞文件應(yīng)立即追查原因，對于已丟失或缺損文件應(yīng)立即以復(fù)印件的形式進(jìn)行補(bǔ)充，并保留相關(guān)記錄。?臨床試驗(yàn)過程保留和歸檔文件目錄如下：

①更新的臨床試驗(yàn)方案、格式病案、及CRF（如有）。②更新的研究者手冊和知情同意書（如有）。③更新的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目正常值范圍表（如有）。④更新的實(shí)驗(yàn)室合格證明（如有）。

⑤向申辦者、各參研醫(yī)院、國家食品藥品監(jiān)督管理局通告的《嚴(yán)重不良事件報(bào)告表》。⑥受試者填寫的《知情同意書》。

⑦臨床試驗(yàn)用藥品的使用、清點(diǎn)和回收記錄及受試者用藥記錄卡。⑧已完成的完整的格式病案和CRF。⑨緊急揭盲的記錄和原因說明。⑩臨床試驗(yàn)過程中監(jiān)查員監(jiān)查報(bào)告

?監(jiān)查員定期查閱和更新保存于申辦者和研究者處的臨床試驗(yàn)文檔，并對缺失/損壞/補(bǔ)充情況做出相應(yīng)的記錄。第五部分中期協(xié)調(diào)會(huì)議

第四十條：中期協(xié)調(diào)會(huì)議前的準(zhǔn)備工作。

?申辦者在對前一階段臨床試驗(yàn)監(jiān)查和稽查過程中發(fā)現(xiàn)的問題向大會(huì)提交監(jiān)查和稽查階段報(bào)告。

?研究者就試驗(yàn)方案實(shí)施和操作過程中的問題向多中心臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會(huì)提出建議和意見。

?統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)專家就數(shù)據(jù)庫建立與試運(yùn)行過程中存在的問題以及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的制定過程向與會(huì)專家做出說明。

?如需中期分析者統(tǒng)計(jì)分析工作者應(yīng)向大會(huì)提供中期分析報(bào)告，并對試驗(yàn)盲態(tài)保持工作做出評估。?申辦者最終就包括會(huì)議時(shí)間、地點(diǎn)、參加人員和會(huì)議議題的會(huì)議程序寄往各臨床試驗(yàn)參加單位。

第四十一條：會(huì)議的召開。

?首先聽取各臨床試驗(yàn)中心匯報(bào)前期工作及工作中存在的問題。

?臨床試驗(yàn)組長單位負(fù)責(zé)人依大會(huì)議題逐條逐項(xiàng)與與會(huì)專家和項(xiàng)目主管進(jìn)行討論，并將討論結(jié)果記錄在案，最終根據(jù)討論結(jié)果一一確認(rèn)，并在會(huì)后以中期協(xié)調(diào)會(huì)紀(jì)要的形式送達(dá)各臨床試驗(yàn)中心。

?臨床試驗(yàn)組長單位負(fù)責(zé)人根據(jù)各單位的工作實(shí)際情況和目前存在的問題提出下一階段的工作要求和解決方法。

?根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)程要求對統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書和臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告框架進(jìn)行討論，并根據(jù)討論結(jié)果提出修正意見。

?會(huì)后申辦者和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家分別對臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告框架和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃書進(jìn)行修訂。第四十二條：申辦者起草中期協(xié)調(diào)會(huì)議紀(jì)要，并將此及時(shí)送達(dá)各研究中心、IRB/IEC、省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局。

第四十三條：監(jiān)查員起草中期協(xié)調(diào)會(huì)議監(jiān)查報(bào)告。第六部分結(jié)束臨床試驗(yàn)

第四十四條：申辦者結(jié)束臨床試驗(yàn)的監(jiān)查和稽查。

?將各臨床試驗(yàn)中心最終參研人員、年齡、學(xué)歷、職務(wù)、職稱、專業(yè)特長、參加GCP培訓(xùn)情況和聯(lián)系方法及中途變更情況匯總成表，備案保存。

?各臨床試驗(yàn)中心將所在單位涉及實(shí)驗(yàn)室檢查和檢測項(xiàng)目的名稱、設(shè)備名稱、品牌產(chǎn)地、監(jiān)測單位及正常值范圍（注明單位）及中途變更情況匯總成表備案保存。

?臨床試驗(yàn)中心將所涉及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的科室治療急救設(shè)備名稱、性能、產(chǎn)地、出廠日期、工作狀況、檢測日期、合格證書和發(fā)放單位等情況匯總成表備案保存。?倫理委員會(huì)的成立、人員構(gòu)成、職責(zé)和IEC批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)文件記錄。?受試者在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前均已簽署知情同意書（緊急情況除外）。

?研究者篩選受試者、入選/排除病例、脫落病例、治療用藥、合并用藥記錄和報(bào)告與方案是否一致。

?臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、修正、審批和實(shí)施、數(shù)據(jù)的錄入和報(bào)告，尤其是隨機(jī)化與盲法設(shè)計(jì)程序的設(shè)計(jì)、實(shí)施是否符合法規(guī)和試驗(yàn)方案的要求。

?各種數(shù)據(jù)的采集、錄入和報(bào)告與原始試驗(yàn)和原始記錄是否一致，CRF數(shù)據(jù)采集、錄入和報(bào)告是否及時(shí)、準(zhǔn)確和完整，尤其是不良事件和受試者用藥記錄和報(bào)告。

?在臨床試驗(yàn)過程中，藥品是否設(shè)專人和專用設(shè)備管理，藥品是否依要求進(jìn)行回收、清點(diǎn)和記錄。受試者的用藥依從性是否符合臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求。

?在臨床試驗(yàn)過程中是否有重大違反試驗(yàn)方案和相關(guān)法規(guī)要求的事件發(fā)生，其發(fā)生率如何? ⑴多中心研究工作中監(jiān)查員工作是否到位和盡職盡責(zé)。

⑵有條件的臨床試驗(yàn)中心可將臨床試驗(yàn)過程從普通CRF→E-CRF→E-臨床試驗(yàn)，從而克服人為因素的干擾，提高臨床試驗(yàn)的依從性、科學(xué)性和可信度。第四十五條：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的錄入、審核、分析的報(bào)告。

?研究者對錄入CRF的數(shù)據(jù)進(jìn)行自查、發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)更正，同時(shí)主要研究者或其委派的研究協(xié)調(diào)員對CRF中的數(shù)據(jù)與原始記錄進(jìn)行核對，確保其數(shù)據(jù)和信息錄入和報(bào)告的一致性。?監(jiān)查員對剩余的CRF進(jìn)行監(jiān)查，發(fā)現(xiàn)存在疑問和自相矛盾之處，立即反饋給研究者請其核實(shí)、更正并注明理由，完善后監(jiān)查員與主要研究者雙雙共同簽字注明日期，及時(shí)送到數(shù)據(jù)管理中心，填寫CRF傳遞接受表。?數(shù)據(jù)管理員對CRF進(jìn)行審核，發(fā)現(xiàn)疑問以問題表的形式反饋給監(jiān)查員，請研究者進(jìn)行核實(shí)和注明。

?數(shù)據(jù)庫建立后，數(shù)據(jù)審核員依計(jì)算機(jī)邏輯審核程序和人工審核程序進(jìn)行數(shù)據(jù)檢查，發(fā)現(xiàn)問題立即通知監(jiān)查員，以求問題和疑問得到解決。

?進(jìn)行數(shù)據(jù)盲態(tài)審核，必要時(shí)召開數(shù)據(jù)盲態(tài)審核會(huì)議，對數(shù)據(jù)進(jìn)行集中審核，并對統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書進(jìn)行最終審核，然后鎖定數(shù)據(jù)，并出具盲態(tài)審核報(bào)告。

?依據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)盲試驗(yàn)的揭盲程序進(jìn)行揭盲和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理工作，最終完成臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)報(bào)告。

第四十六條：設(shè)盲試驗(yàn)的揭盲程序

?在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)鎖定后即進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析前第一次揭盲，確定每位受試者的用藥編碼屬于A、B（或X、Y）中的哪一組，然后做數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告完成后，再進(jìn)行第二次開盲，宣布A、B（或X、Y）對應(yīng)的級別。?開盲地點(diǎn)：申辦者所在地（統(tǒng)計(jì)分析所在地）。參加開盲人員：申辦者或申辦者委托人、主要研究者、統(tǒng)計(jì)分析人員或組長單位臨床研究基地負(fù)責(zé)人等。?如試驗(yàn)組與對照組比例不是1:1，則臨床試驗(yàn)開盲僅為一次。?統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)單位出具臨床試驗(yàn)設(shè)盲試驗(yàn)揭盲記錄。

第四十七條：研究者對受試者的保護(hù)。

?試驗(yàn)結(jié)束后對己出院受試者及時(shí)做好隨訪工作，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理。?試驗(yàn)雖結(jié)束，但受試者仍需住院或門診治療者，應(yīng)給予妥善處理。?對于出現(xiàn)不良事件的受試者，尤其是嚴(yán)重不良事件的受試者應(yīng)給予跟蹤處理，并采取必要措施以保障受試者的權(quán)益、安全和健康。

第四十八條：研究者對試驗(yàn)用藥品（含對照品和安慰劑）的清點(diǎn)、處理。

?試驗(yàn)結(jié)束后，由藥品保管人員將所有藥品（含對照品和安慰劑）進(jìn)行回收、登記、清點(diǎn)，并與申辦者提供藥品數(shù)量進(jìn)行核對，要求數(shù)量一致。?臨床試驗(yàn)結(jié)束后，藥品保管人員對藥品收條、藥品使用登記表和受試者用藥記錄卡三者進(jìn)行核對，要求數(shù)量、品種和類型相一致。

?臨床試驗(yàn)結(jié)束后，在研究中心負(fù)責(zé)人和監(jiān)查員共同在場地情況下，對藥品進(jìn)行銷毀，并形成藥品銷毀記錄，或如數(shù)退回申辦者，藥品保管人員、研究中心負(fù)責(zé)人和監(jiān)查員三方共同簽字。

第四十九條：監(jiān)查員負(fù)責(zé)向研究者解釋其試驗(yàn)結(jié)束后的相應(yīng)職責(zé)。

?保管好各種文件和原始記錄，以備申辦者和國家藥品監(jiān)督管理部門的稽查。?妥善安排受試者；

?與研究者討論出版安排；

第五十條：監(jiān)督與監(jiān)查關(guān)閉試驗(yàn)中心。?臨床試驗(yàn)結(jié)束后，與研究中心負(fù)責(zé)人一道對受試者入選人數(shù)與完整的格式病案、CRF相對照，使其在數(shù)量上保持一致。

?檢查倫理委員會(huì)批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)文件和已簽署的知情問意書。

?與臨床試驗(yàn)中心負(fù)責(zé)人一道核對試驗(yàn)藥品、文件和其它相關(guān)物品。?核對應(yīng)急信件數(shù)目與有無拆閱痕。

?核對相關(guān)原始試驗(yàn)文件和原始數(shù)據(jù)是否與試驗(yàn)記錄相一致。?妥善安排受試者。

?檢查基地試驗(yàn)文件的保存與管理。

?以書面的形式向申辦者、所在地藥監(jiān)部門、IRB/IEC宣布關(guān)閉臨床試驗(yàn)中心。第五十一條：臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫。?在統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告完成后，研究者在統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)與分析人員協(xié)助下完成（******藥治療******臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告），并由各研究中心完成（******藥治療******臨床試驗(yàn)小結(jié)）。

?臨床試驗(yàn)組長單位和各研究中心負(fù)責(zé)向申辦者提供若干份加蓋研究中心公章的（*******藥治療******臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告）和（******藥治療******臨床試驗(yàn)小結(jié)）。

?申辦者完成每期臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局和有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗(yàn)總結(jié)和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。

?研究者/研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)向IRB/IEC提供臨床試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論的摘要，申辦者負(fù)責(zé)向國家食品藥品監(jiān)督管理局提供所需的全部申報(bào)資料。

第五十二條：研究者對試驗(yàn)文件和原始記錄進(jìn)行歸檔。

?研究者在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)對臨床試驗(yàn)文件和原始記錄進(jìn)行整理、歸檔保存。?研究者保存文件目錄:

①臨床試驗(yàn)方案、完整的格式病案和CRF。②受試者與研究者簽訂的知情同意書。③受試者的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

④試驗(yàn)用藥登記表和受試者臨床用藥記錄卡。⑤試驗(yàn)用藥品回收、清點(diǎn)和銷毀記錄。⑥完整的受試者身份鑒別代碼表。⑦臨床試驗(yàn)隨機(jī)表和一級、二級盲底。⑧密封代碼和應(yīng)急信件。

⑨問題表和數(shù)據(jù)澄清（說明）表。⑩盲態(tài)審核報(bào)告。

? 臨床試驗(yàn)的監(jiān)查報(bào)告。

?監(jiān)查員監(jiān)查研究者研究文件和原始記錄的歸檔情況，確保臨床試驗(yàn)文件數(shù)量、種類齊全，無缺損、丟失和內(nèi)容完整無誤，并回收未用的CRF

?對各種臨床試驗(yàn)文件歸檔后上鎖，并保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束后五年。第五十三條：確保申辦者按協(xié)議支付全部試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。

第五十四條：以書面的形式向國家食品藥品監(jiān)督管理局、研究中心所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局、IRB/IEC和申辦者報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)束，內(nèi)容主要包括： ?研究中心的名稱、中心隨機(jī)號、數(shù)量、承擔(dān)任務(wù)數(shù)。

?研究起止日期，含關(guān)鍵事件的日期（設(shè)盲、啟動(dòng)試驗(yàn)、中期協(xié)調(diào)會(huì)議、數(shù)據(jù)庫的建立、數(shù)據(jù)鎖定、統(tǒng)計(jì)分析和臨床總結(jié)報(bào)告等）。

?臨床試驗(yàn)的樣本量，各中心篩選和入選受試者情況，脫落病例情況和不良事件發(fā)生情況。?臨床試驗(yàn)用藥品的計(jì)量與管理。?臨床試驗(yàn)期間重大違規(guī)事件及處理。

?臨床試驗(yàn)者和研究用儀器、設(shè)備的變更情況。

?受試者的權(quán)益、安全和健康的保障措施和執(zhí)行情況。?各種臨床試驗(yàn)文件的歸檔和保管。

第四篇：新藥仿制藥注冊申報(bào)資料形式審核要求

新藥/仿制藥注冊申報(bào)資料形式審核要求

申請注冊新藥：

按照《申報(bào)資料項(xiàng)目表》的要求報(bào)送資料項(xiàng)目1～30（資料項(xiàng)目6除外）。臨床試驗(yàn)完成后報(bào)送的資料項(xiàng)目包括重新整理的綜述資料1～

6、資料項(xiàng)目12和

14、臨床試驗(yàn)資料28～32以及重新整理的與變更相關(guān)的資料和補(bǔ)充的資料，并按申報(bào)資料項(xiàng)目順序排列。

對于注冊分類1的品種，臨床試驗(yàn)完成后應(yīng)根據(jù)臨床期間進(jìn)行的各項(xiàng)研究的結(jié)果，重新整理報(bào)送資料項(xiàng)目1～30的全部資料

同時(shí)申請注冊屬于注冊分類3的原料藥和屬于注冊分類6的制劑的，其原料藥的注冊申請應(yīng)當(dāng)符合申報(bào)生產(chǎn)的要求。

申請注冊仿制藥品：

按照《申報(bào)資料項(xiàng)目表》的要求報(bào)送資料項(xiàng)目1～16和28～30。需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，在臨床試驗(yàn)完成后報(bào)送資料項(xiàng)目28～32以及其他變更和補(bǔ)充的資料，并按申報(bào)資料項(xiàng)目順序排列。

注冊申報(bào)分三類情況：

A：申報(bào)臨床?

B：申報(bào)生產(chǎn)?

? C：仿制藥的申報(bào) A、（申報(bào)臨床）申報(bào)資料項(xiàng)目：

（一）綜述資料

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)。

5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（可不附）

（二）藥學(xué)研究資料

7、藥學(xué)研究資料綜述。

8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。

9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。

12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（三）藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18、一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23、致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（四）臨床試驗(yàn)資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30、臨床研究者手冊。

31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。（無）

32、臨床試驗(yàn)報(bào)告。（無）

B、（臨床結(jié)束后報(bào)生產(chǎn)）申報(bào)資料項(xiàng)目：

（一）綜述資料

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)。

5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。(二）藥學(xué)研究資料

11、藥審中心為便于審評作對比，要求提供。

一般情況下，報(bào)臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，藥檢所對此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有修改，我們是接受還是不接受，應(yīng)該在申報(bào)生產(chǎn)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)作應(yīng)答，故11號資料一般而言，都有修改，所以要提供。

12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。（生物制品）

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（6個(gè)月后的長期穩(wěn)定性）

（四）臨床試驗(yàn)資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30、臨床研究者手冊。

31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

32、臨床試驗(yàn)報(bào)告。

新增部分：數(shù)據(jù)庫（統(tǒng)計(jì)單位提供100%研究圖譜）C、（仿制藥申報(bào)）、申報(bào)資料項(xiàng)目：

（一）綜述資料

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)。

5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

（二）藥學(xué)研究資料

7、藥學(xué)研究資料綜述。

8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。

9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。

12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（三）藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。（局部用藥需報(bào)）

（四）臨床試驗(yàn)資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30、臨床研究者手冊。

C、申報(bào)資料項(xiàng)目（仿制藥臨床后）：

（一）綜述資料（無變化，不提供）

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)。（需提供）

5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

（二）藥學(xué)研究資料（無變化，不提供）

12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。（需提供）

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（需提供）

（四）臨床試驗(yàn)資料

28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30、臨床研究者手冊。

31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

32、臨床試驗(yàn)報(bào)告。（同B）

1號資料：

A：包括通用名、商品名、化學(xué)名、英文名、漢語拼音，并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等。如果是新劑型、新命名，應(yīng)附上藥典委員會(huì)的復(fù)函。B：同A C：同A外，需提供：國家標(biāo)準(zhǔn)

注：不允許有商品名 2號資料：

A：藥品生產(chǎn)企業(yè)：“三證”（GMP與生產(chǎn)許可證的單位名稱和生產(chǎn)地址一致）新藥證書申請人：有效的營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書及其變更登記證明、專利查詢報(bào)告、不侵權(quán)保證書特殊藥品：SFDA安監(jiān)司的立項(xiàng)批件。制劑用原料藥的合法來源（一套）

直接購買：

a、原料廠三證（三證與原料的批準(zhǔn)證明文件的單位名稱、地址必須一致）

b、原料的批準(zhǔn)證明文件（《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》、統(tǒng)一換發(fā)文號的文件等）

c、原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原料藥出廠檢驗(yàn)報(bào)告

d、購貨發(fā)票（贈(zèng)送的，提供相關(guān)證明）

新增：申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過贈(zèng)送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的，不批準(zhǔn)

e、購銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件

向原料經(jīng)銷單位購買：除需提供上述文件外，還需提供經(jīng)銷商與原料廠的供貨協(xié)議

原料與制劑同時(shí)注冊申請：原料和制劑廠不一致的，應(yīng)提供原料和制劑廠之間的供貨協(xié)議或合作開發(fā)協(xié)議（申報(bào)相同劑型的原料藥來源不能是相同的原料藥申請人）

× A廠膠囊

原料甲

× B廠膠囊

只能一對一，因此時(shí)的原料甲還未批準(zhǔn)上市

使用進(jìn)口原料的需提供藥品進(jìn)口注冊證及口岸所檢驗(yàn)報(bào)告 ?

商標(biāo)查詢單或商標(biāo)注冊證（可推遲至報(bào)生產(chǎn)）?

直接接觸藥品的包裝材料和容器的包材證或受理通知單

委托試驗(yàn)：應(yīng)提供委托合同，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。?

相關(guān)證明性文件的變更證明文件 ?

申請申報(bào)OTC的證明文件等

需由非法定代表人簽名的，應(yīng)當(dāng)由法定代表人授權(quán)的負(fù)責(zé)人簽名，并提供委托簽字授權(quán)書原件 B：同A，還提供：

臨床批件

臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中檢所出具的制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料受理單（原料）

新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型，在取得載明相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《生產(chǎn)許可證》后方可申報(bào)生產(chǎn)

C：同A（如有臨床同B）；無商品名、商標(biāo)的查詢單 3號資料：

A：分為以下六部分撰寫（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則：立題目的與依據(jù)撰寫格式和內(nèi)容”，特別注意陳述規(guī)格的依據(jù)）?

品種基本情況 ?

立題背景 ?

品種的特點(diǎn)

國內(nèi)外有關(guān)該品種的知識產(chǎn)權(quán)等情況 ?

綜合分析 ?

參考文獻(xiàn)

新增要求：制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述 B：同A C：同A，特別闡述清楚規(guī)格（仿制全部規(guī)格還是部分仿制？是否增加新規(guī)格）

規(guī)格依據(jù)（常見的）： ?

現(xiàn)行說明書上的表述

說明書臨床使用依據(jù)（不低于最小量，不大于最大量）

新增規(guī)格

同品種其他廠家有相同的規(guī)格上市的依據(jù)

國外有此規(guī)格上市的文獻(xiàn)資料（如說明書原文及譯文）新增：“雖有同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的”不批準(zhǔn) 4號資料：

A：分以下五部分來撰寫（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則： 對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)撰寫格式和內(nèi)容”）?

品種基本情況

藥學(xué)主要研究結(jié)果及評價(jià) ?

藥理毒理主要研究結(jié)果及評價(jià) ?

臨床主要研究結(jié)果及評價(jià) ?

綜合分析及評價(jià)

申請人對主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)；從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報(bào)品種進(jìn)行綜合評價(jià)

B：同A，增加了：臨床研究的結(jié)果、穩(wěn)定性考察（長期）的結(jié)果（全部研究是否緊扣立題目的）

C：同A（有臨床研究的就同B）5號資料： A：

包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書

說明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說明（準(zhǔn)確擬定“適應(yīng)癥”）?

相關(guān)文獻(xiàn)

B：同A，注意說明書中各項(xiàng)應(yīng)緊扣各項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)與結(jié)果（結(jié)合臨床與文獻(xiàn)資料，準(zhǔn)確描述“適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等”）。

C：同A，提供被仿（指用于平行研究的）產(chǎn)品的最新的說明書復(fù)印件。6號資料： A：可無

B：按24號令規(guī)定設(shè)計(jì)的word版樣稿（不要求彩稿，也不是上市件）C：同B，可加上已注冊的商標(biāo) 7號資料：

A：資料格式與內(nèi)容照藥審中心要求（化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則： 藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容），包括：合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)

量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、穩(wěn)定性研究、國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的綜述

B：如果在申報(bào)臨床審評階段（最好不是在臨床試驗(yàn)中）藥學(xué)某些方面作了修改，本號資料需重新提供，增加修改的內(nèi)容，反之，可不提供 C：同A 8號資料：

A：詳見技術(shù)指導(dǎo)原則（化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）原料包括：

工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式（多條合成路線的比較、取舍的原因）?

起始原料和有機(jī)溶媒等

反應(yīng)條件（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）?

操作步驟 ?

精制方法

主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累及文獻(xiàn)資料 ?

對環(huán)保的影響及其評價(jià)（對三廢的處理）新增：工藝驗(yàn)證資料

? 不接受一步合成的工藝 常見的工藝參數(shù)：

藥物粉碎的具體方法，粒度要求

藥物與輔料的混合方法，采用的設(shè)備、混合時(shí)間 ?

片劑濕法制粒時(shí)黏合劑的加入量及加入方法 ?

濕顆粒的干燥溫度及時(shí)間 ?

片劑壓片壓力

包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間 ?

注射劑的滅菌溫度及時(shí)間等等…… 制劑包括：

處方依據(jù)（多個(gè)處方取舍必須有處方篩選的過程）?

劑型選擇理由 ?

規(guī)格依據(jù)

工藝流程（文字＋流程圖）

工藝參數(shù)的確立依據(jù)（包括工藝條件）?

原輔料的作用及其輔料用量的依據(jù)

工藝驗(yàn)證：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料 ?

相關(guān)的圖譜

無菌/滅菌的工藝驗(yàn)證

注明投料量和收得率

工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物 ?

影響因素試驗(yàn)：光照、高溫、高濕（省去某項(xiàng)說明原因）B：如果有修改，重新提供本號資料；反之，不提供。

C：同A，注意相關(guān)研究項(xiàng)（不是每項(xiàng)），應(yīng)與被仿制品（一批）平行對比研究，以此說明與上市產(chǎn)品的“等同性”（一般不可能有相同性）。尤其是“影響因素”試驗(yàn)應(yīng)與被仿品（一批）平行試驗(yàn)最能說明自己的結(jié)果。

具體試驗(yàn)請參考《仿制化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 9號資料：

A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則），多數(shù)是委托研究，注意簽定委托合同，報(bào)告書及圖譜上蓋章，試驗(yàn)單位的資質(zhì)證明 B：無補(bǔ)充內(nèi)容，可不提供 C：同A（仿原料）10號資料：

A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）等；

包括：理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、微生物檢查（新要求）、無菌檢查、含量測定的方法學(xué)驗(yàn)證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等、標(biāo)準(zhǔn)品來源 B：無修改內(nèi)容，可不提供 C：同A，附上國家標(biāo)準(zhǔn) 11號資料：

A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則要求）： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計(jì)量單位。

所使用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細(xì)說明。

提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料說明：來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)

注：各項(xiàng)起草說明所依據(jù)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)要加上中試三批樣品的結(jié)果 B：無修改內(nèi)容，可不提供 C：同A 12號資料：

A：指申報(bào)樣品的自檢報(bào)告書（1～3批）B：三批

B的三批樣品符合GMP條件即可

C：三批（因臨床結(jié)束后，直接將后續(xù)的臨床等方面的資料報(bào)藥審中心，不再做現(xiàn)場考核抽

樣等，故一步到位；三批，在臨床結(jié)束報(bào)生產(chǎn)時(shí)，附上藥檢所的三批復(fù)核報(bào)告書復(fù)印件）C的三批樣品必須是GMP車間里的中試規(guī)模的樣品臨床的樣品一定是工藝、處方確定的樣品，且是中試規(guī)模的產(chǎn)品，否則沒有一致性，尤其是固體制劑。規(guī)模（穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)達(dá)到一定規(guī)模）

1、中國藥典2005年版：片劑、膠囊等固體制劑一般需在10000個(gè)制劑單位左右，特殊制劑特殊品種靈活掌握。

2、中國藥典2005年版附錄：增加了大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）至少應(yīng)為各項(xiàng)穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測所需總量的10倍

3、原料藥

單劑量的1000倍以上； ?

終產(chǎn)品的產(chǎn)量達(dá)到公斤級； ?

單元反應(yīng)器體積補(bǔ)小于20立升

4、進(jìn)口藥要求：三批中至少兩批應(yīng)為中試規(guī)模，如經(jīng)過驗(yàn)證，第三個(gè)批次可以稍小。（如口服固體制劑中片劑和膠囊可以為25000～50000片/粒）

5、制劑：一次性生產(chǎn)量為擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/10

6、批次：

影響因素：一批 ?

加速試驗(yàn)：三批 ?

長期試驗(yàn)：三批 13號資料：

A：原料合法來源證明文件（第2次）?

輔料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書

研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得《進(jìn)口注冊證》的，必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)。B：無變化，可不提供 C：同A 14號資料：

A：詳見“技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則）

采用直接接觸藥物的包材共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)（注：指影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)三部分）

B：增加長期試驗(yàn)考察的內(nèi)容和結(jié)果（三批）；明確提出有效期暫定幾年，依據(jù)是什么？同時(shí)評價(jià)藥品與包材的相容性。如果接受轉(zhuǎn)讓的臨床批件，上臨床的樣品是企業(yè)提供，并要求將這批樣品作為中試的穩(wěn)定性考察，在此號資料中需報(bào)告

C：同A，最佳試驗(yàn)方案是仿制的三批樣品與上市產(chǎn)品（一批）平行試驗(yàn)，明確提出有效期確定的依據(jù)，暫定幾年？ 15號資料：

A：用穩(wěn)定性考察的結(jié)果及前面影響因素試驗(yàn)結(jié)果明確提出選擇藥品包材的理由及依據(jù)，附上包材的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) B：穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月后續(xù)內(nèi)容

C：同A，還可增加參考上市同品種的包材作為選擇包材的依據(jù)之一 16～27號資料：

A：均由公司外的機(jī)構(gòu)完成試驗(yàn)或自己提供有關(guān)文獻(xiàn)資料，注意： ?

簽訂委托試驗(yàn)合同

提供的樣品批號一定是前面工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品（三批）之一 ?

合格報(bào)告書

對照樣品（陽性藥），建議最好經(jīng)全檢后再交給試驗(yàn)單位、報(bào)告書 ?

仔細(xì)驗(yàn)收試驗(yàn)報(bào)告（動(dòng)物種類、數(shù)量、重量、飼養(yǎng)要求、解剖的照片等）B：無變化，可不提供 C：同A、B 21號資料：

對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注射劑局部安全性試驗(yàn)的一般要求： ?

供靜脈給藥：血管刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn) ?

供肌內(nèi)注射：肌肉刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn) ?

供皮下注射：皮下刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)

對有多種途徑給藥的注射劑：需同時(shí)進(jìn)行多種途徑的安全性試驗(yàn)。28號資料：

A：指國內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，摘要及近期追蹤報(bào)道的綜述（注：不是自己研制產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)內(nèi)容，而且他人的）研制產(chǎn)品是否可以免臨床，在本號資料中，闡明依據(jù)。B：同A C：同A、B 30、31、32號資料內(nèi)容具體參考《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》

第五篇：新藥報(bào)生產(chǎn)1-32資料要求

申報(bào)資料的一般要求

1號資料：

包括通用名、商品名、化學(xué)名、英文名、漢語拼音，并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等（見藥審中心要求）。如果是新劑型、新命名、應(yīng)附上藥典委員會(huì)命名的復(fù)函

2號資料：

1、藥品生產(chǎn)企業(yè)：“三證”（GMP與生產(chǎn)許可證的單位名稱和生產(chǎn)地址一致）新藥證書申請人：有效的營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書及其變更登記證明

2、專利查詢報(bào)告、不侵權(quán)保證書

3、特殊藥品：SFDA安監(jiān)司的立項(xiàng)批件

4、制劑用原料藥的合法來源（一套）

①直接向原料生產(chǎn)廠家購買：

a、原料廠三證（三證與原料的批準(zhǔn)證明文件的單位名稱、地址必須一致）b、原料的批準(zhǔn)證明文件（《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》、統(tǒng)一換發(fā)文號的文件等）

c、原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原料藥出廠檢驗(yàn)報(bào)告

d、購貨發(fā)票（贈(zèng)送的，提供相關(guān)證明）

e、購銷合同或供貨協(xié)議復(fù)印件

f、自檢報(bào)告書（全檢）

②向原料經(jīng)銷單位購買的：

除需提供上述文件外，還需提供經(jīng)銷商與原料廠的供貨協(xié)議

新增：申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過贈(zèng)送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的，不批準(zhǔn)

③原料與制劑同時(shí)注冊申請：

原料和制劑廠不一致的，應(yīng)提供原料和制劑廠之間的供貨協(xié)議或合作開發(fā)協(xié)議（申報(bào)相同劑型的原料藥來源不能是相同的原料藥申請人）

×A廠膠囊

原料甲

×B廠膠囊

只能一對一，因此時(shí)的原料甲還未批準(zhǔn)上市

④使用進(jìn)口原料的：略

5、商標(biāo)查詢單或商標(biāo)注冊證（可推遲至報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供）

6、直接接觸藥品的包裝材料和容器的包材證或受理通知單（2005版藥典已將膠囊歸為包材）

7、委托試驗(yàn)：應(yīng)提供委托合同，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。

8、相關(guān)證明性文件的變更證明文件

9、申請申報(bào)OTC的證明文件等

10、需由非法定代表人簽名的，應(yīng)當(dāng)由法定代表人授權(quán)的負(fù)責(zé)人簽名，并提供委托簽字授權(quán)書原件

還提供：

1、臨床批件

2、臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3、中檢所出具的制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料受理單（原料）

4、新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型，在取得載明相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《生產(chǎn)許可證》后方可申報(bào)生產(chǎn)

3號資料：

分為以下六部分撰寫（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則：立題目的與依據(jù)撰寫格式和內(nèi)容”，特別注意陳述規(guī)格、劑型的依據(jù)）

1、品種基本情況

2、立題背景（“國外上市”不是立題的依據(jù)）

3、品種的特點(diǎn)

4、國內(nèi)外有關(guān)該品種的知識產(chǎn)權(quán)等情況

5、綜合分析（現(xiàn)行審評強(qiáng)調(diào)此內(nèi)容）

6、參考文獻(xiàn)

新增要求：制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述，對于改劑型的申請，不接受“增加臨床使用選擇”的理由。

4號資料：

分以下五部分來撰寫（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則：對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)撰寫格式和內(nèi)容”）

1、品種基本情況

2、藥學(xué)主要研究結(jié)果及評價(jià)

3、藥理毒理主要研究結(jié)果及評價(jià)

4、臨床主要研究結(jié)果及評價(jià)

5、綜合分析及評價(jià)

6、申請人對主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)；從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報(bào)品種進(jìn)行綜合評價(jià)

7、臨床研究的結(jié)果、穩(wěn)定性考察（長期）的結(jié)果（全部研究是否緊扣立題目的），還應(yīng)說明臨床批件號和批準(zhǔn)時(shí)間，其中要明確該藥臨床批件上是否有遺留試驗(yàn)。如果有，應(yīng)表明是否完成，結(jié)果是什么？這些內(nèi)容分別在幾號申報(bào)資料中。同時(shí)還應(yīng)說明：在臨床期間，工藝是否有變化，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否有修改完善及數(shù)據(jù)積累的結(jié)果。

5號資料：

同A，注意說明書中各項(xiàng)應(yīng)緊扣各項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)與結(jié)果（結(jié)合臨床研究與文獻(xiàn)資料，準(zhǔn)確描述“適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等”）

6號資料：

按24號令規(guī)定設(shè)計(jì)的word版樣稿（不要求彩稿，也不是上市件）

7號資料：

如果在臨床階段，藥學(xué)某些方面作了修改（最好不要在臨床試驗(yàn)中做生產(chǎn)工藝、處方等調(diào)整，否則與臨床樣品缺乏一致性。除非做完工藝、處方修改后再生產(chǎn)上臨床的樣品），本號資料需重新提供，增加修改的內(nèi)容。

8號資料：

與原來不同，本號資料涉及報(bào)生產(chǎn)，而且要接受生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的嚴(yán)格檢查，是最主要的申報(bào)資料！

需要提交大生產(chǎn)規(guī)模的研究情況（尤其需緊扣“藥品注冊現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則”的要求），在中試基礎(chǔ)上又進(jìn)行的研究情況，關(guān)注放大過程中的各步驟和參數(shù)的變化。即要求提供完整的規(guī)模化生產(chǎn)工藝，同時(shí)要說明臨床研究期間生產(chǎn)工藝的研究資料；說明臨床研究樣品的生產(chǎn)情況和檢驗(yàn)情況。

總之，這一環(huán)節(jié)申報(bào)的工藝是后期生產(chǎn)現(xiàn)場檢查所依據(jù)的內(nèi)容，至關(guān)重要！

9號資料：

無補(bǔ)充內(nèi)容，可不提供

10號資料：

無修改內(nèi)容，可不提供；若有修改完善之處，逐一闡述，注意前后的銜接性

11號資料：

無修改內(nèi)容，藥審中心要求仍需再提交，目的是方便審評！

有修改內(nèi)容，更需在此逐一簡述

這一環(huán)節(jié)，也是生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的核心！

12號資料：

三批

三批樣品生產(chǎn)必須符合GMP條件

申請人要注意藥檢所報(bào)告的結(jié)果與自檢的結(jié)果是否接近，若相差較大在寄出復(fù)核報(bào)告書前查明原因，否則在審評時(shí)會(huì)遭遇不必要的麻煩！

強(qiáng)調(diào)：上臨床的樣品一定是工藝、處方確定的樣品，且是中試規(guī)模的產(chǎn)品，否則沒有一致性，尤其是固體制劑。

中試規(guī)模樣品：能夠充分代表生產(chǎn)規(guī)模樣品質(zhì)量，并模擬生產(chǎn)實(shí)際情況生產(chǎn)的樣品。

規(guī)模（穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)達(dá)到一定規(guī)模）：

1、中國藥典2005 年版：片劑、膠囊等固體制劑一般需在10000 個(gè)制劑單位左右，特殊制劑特殊品種靈活掌握。

2、中國藥典2005 年版附錄：大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）至少應(yīng)為各項(xiàng)穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測所需總量的10倍

3、原料藥

單劑量的1000倍以上；

終產(chǎn)品的產(chǎn)量達(dá)到公斤級；

單元反應(yīng)器體積不小于20立升

4、進(jìn)口藥要求：三批中至少兩批應(yīng)為中試規(guī)模，如經(jīng)過驗(yàn)證，第三個(gè)批次可以稍小。（如口服固體制劑中片劑和膠囊可以為25000～50000片/粒）

5、制劑：一次性生產(chǎn)量為擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/10

總之，以自己的生產(chǎn)設(shè)備為前提，后期生產(chǎn)現(xiàn)場核查也會(huì)緊扣“設(shè)備的匹配性”來進(jìn)行檢查的。

13號資料：

無變化，可不提供（但為方便審評，建議再提供一次）

14號資料：

增加長期試驗(yàn)考察的內(nèi)容和結(jié)果（三批）；明確提出有效期暫定幾年，依據(jù)是什么？同時(shí)評價(jià)藥品與包材的相容性。如果接受轉(zhuǎn)讓的臨床批件，上臨床的樣品是在企業(yè)生產(chǎn)的，故要求將這批樣品作為中試的穩(wěn)定性考察，在此號資料中需報(bào)告 在上述試驗(yàn)中，尤其需關(guān)注“有關(guān)物質(zhì)”與“含量”值的變化，兩者若不能平衡，表明“方法學(xué)研究”有隱患！或者操作中有問題。

15號資料：

穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月后續(xù)內(nèi)容，以幫助說明報(bào)臨床時(shí)選擇的包材是否合理 16～27號資料：

多數(shù)申請人是委托研究機(jī)構(gòu)完成試驗(yàn)或自己提供有關(guān)文獻(xiàn)資料，注意：

1、簽訂委托試驗(yàn)合同（仔細(xì)檢查，避免存在漏洞）

2、提供的樣品批號一定是前面工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品（三批）之一

3、合格報(bào)告書

4、對照樣品（陽性藥），建議最好經(jīng)全檢后再交給試驗(yàn)單位（對照樣品的質(zhì)量可直接影響試驗(yàn)結(jié)論，后悔來不及！）、報(bào)告書

5、仔細(xì)驗(yàn)收試驗(yàn)報(bào)告（動(dòng)物種類、數(shù)量、重量、飼養(yǎng)要求、解剖的照片等）

6、若未進(jìn)行某項(xiàng)研究，一定要說明原因

注意：上述內(nèi)容如與申報(bào)臨床時(shí)相比無變化，可不提供

21號資料：

對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注射劑局部安全性試驗(yàn)的一般要求：

1、供靜脈給藥：血管刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)

2、供肌內(nèi)注射：肌肉刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)

3、供皮下注射：皮下刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)

4、對有多種途徑給藥的注射劑：需同時(shí)進(jìn)行多種途徑的安全性試驗(yàn)。

注：對上述試驗(yàn)中涉及照片的，申請人最好復(fù)制留存一份，以防研究單位照片太多發(fā)生混淆或不慎遺失。

28號資料：

指國內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，摘要及近期追蹤報(bào)道的綜述（注：不是自己研制產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)內(nèi)容，是他人的）研制產(chǎn)品是否可以免臨床，在本號資料中，闡明依據(jù)。30、31、32號資料：

內(nèi)容具體參考《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》

注意：除原要求提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告外，還需提供數(shù)據(jù)庫，在臨床研究啟動(dòng)會(huì)上需明確告知統(tǒng)計(jì)單位的相關(guān)人員。

重點(diǎn)提示：對于委托他人完成的試驗(yàn)研究，申請人要仔細(xì)檢查相關(guān)的資料內(nèi)容，最常見的問題是：資料中的藥品名稱或委托申請人張冠李戴，易造成真實(shí)性問題。

建議：為了保證提交的注冊申報(bào)資料能一次性通過，最好在內(nèi)部召開一次內(nèi)審會(huì)，在會(huì)上同一號資料分別由1～2人審閱（試驗(yàn)者除外），提出問題，進(jìn)行修改。

以上內(nèi)容是個(gè)人體會(huì)，僅供參考，重要的是要系統(tǒng)地學(xué)習(xí)運(yùn)用《辦法》和已出臺的技術(shù)指導(dǎo)原則，隨時(shí)關(guān)注中心網(wǎng)站上的“電子刊物”，用以指導(dǎo)我們的研究與注冊工作。