第一篇：化藥6類仿制藥研究

Lvyou123整理 2010.9.25 化藥6類仿制研究 目錄

1.化藥6類仿制藥研究要求…………………………………………1

2.化學藥物六類仿制需要提交的申報資料目錄……………………5 3.仿制藥研究前期準備工作…………………………………………7 4.仿制藥研究開發采購物品及說明…………………………………10 5.仿制藥研究開發處方工藝研究……………………………………12 6.仿制藥研究開發質量研究…………………………………………13 7.仿制藥研究開發穩定性研究………………………………………14 8.仿制藥研究開發藥理毒理研究……………………………………15 9.仿制藥研究開發注冊申報…………………………………………16 10.仿制藥申請注冊流程………………………………………………17 化藥6類仿制藥研究要求

根據藥品注冊管理辦法附件二規定藥物注冊六類藥物即是已有國家藥品標準的原料藥或者制劑，該類藥物國內已批準生產或上市銷售，經過國內外廣泛使用，其安全性、有效性已經得到較充分證實。

第十二條 仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。

第一百三十六條規定國家藥品標準，是指國家食品藥品監督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準和其他藥品標準，其內容包括質量指標、檢驗方法以及生產工藝等技術要求。藥品注冊標準，是指國家食品藥品監督管理局批準給申請人特定藥品的標準，生產該藥品的藥品生產企業必須執行該注冊標準。藥品注冊標準不得低于中國藥典的規定。第七十四條 仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。已有多家企業生產的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究。

第七十三條 仿制藥申請人應當是藥品生產企業，其申請的藥品應當與《藥品生產許可證》載明的生產范圍一致。

按管理辦法理解，仿制藥的概念明確突出了“制”，即制備、生產，是一種模仿的制備，意指該類藥品是“模仿制備”出來的，體現了藥品質量的監管上升到強化制備工藝的過程控制，實施藥品質量全程控制的發展和提升。新版《藥品注冊管理辦法》中工藝驗證、生產現場檢查、“三合一”（現場核查、審評結論、生產檢查及藥檢報告）等要求的提出正是體現仿制藥強調生產制備的理念。

同時，仿制藥特點突出“同”字，即與被仿制品具有相同的活性成分，給藥途徑，劑型，規格和相同的治療作用，要想達到這個目標必須保證仿制藥與被仿制品物質基礎一致和治療作用一致，研究方向必須從這兩方面下功夫。仿制藥的申請單位必須是藥品生產企業，并且與其生產許可證載明的范圍一致，如果沒有相應的劑型或車間，應該先在許可證增項后，購買相應的車間設備，在擬建車間生產樣品，樣品生產過程應符合《藥品生產質量管理規范》的要求。新法規對仿制藥提出了更高的要求，主要體現在以下幾點： 1.對被仿制藥品選擇提出要求

注冊管理辦法第七十四條規定--仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。已有多家企業生產的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究。一般應首先選擇以進口原研藥，因為原發廠產品經過系統的非臨床與臨床研究，安全有效性得到確認，進口時對人種差異進行了研究。其次可考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣泛的非原研產品；沒有進口原研產品的，有必要對市售品進行質量對比考查，擇優選用，以確保仿制基礎的可靠性。人體生物等效性試驗與質量對比研究的參比品應是同一廠家最好相同批次產品，以全面說明其物質基礎及體內過程的一致性和等效性，為橋接其安全有效性奠定更為堅實的基礎 2.增加生產現場檢查項目

注冊管理辦法第七十七條規定省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當自受理申請之日起5 日內組織對研制情況和原始資料進行現場核查，并應當根據申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現場檢查，現場抽取連續生產的3 批樣品，送藥品檢驗所檢驗。樣品的生產應當符合本辦法第六十三條的規定。

原法規對于藥物通過小試后達到中試的研究水平后批準生產，由于工藝不成熟，在驗證的時候修訂處方工藝后真正進入大生產；現法規規定藥物由小試研究后通過中試規模完善處方工藝，用完善的處方工藝進行驗證試驗，保證始終如一按既定處方工藝能生產出均一穩定的樣品后省局現場核查，抽取樣品檢驗合格后，國家局對申報材料進行審評，綜合結合研制現場檢查和生產現場核查結果才能批準生產。

這樣的審批程序可解決既往申報工藝與大生產工藝不一致、大生產不可行的弊端，同時保證申報工藝的大生產可行性，質量標準針對大生產樣品的適用性。只有現場核查、藥審中心審評結論、生產檢查及藥檢報告三項都過關，才能拿到藥品批準文號，加強了監管力度，體現了仿制藥的過程控制理念。3.需要提供工藝驗證工作

八號資料項目要求---原料藥生產工藝的研究資料：包括工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數及階段性的數據積累結果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物，尚應包括對工藝驗證的資料。制劑處方及工藝研究資料：應包括起始物料、處方篩選、生產工藝及驗證資料。

工藝研究工作一般包括：實驗室規模的工藝研究與優化、中試放大、生產規模的工藝驗證。其中小試研究、中試放大是大生產可行性的基礎，工藝的優化與中試放大是原料藥從實驗室過渡到工業生產不可缺少的環節，是工藝能否工業化的關鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩定性具有重要意義。隨著研究工作的推進，制備工藝的不斷優化，通過放大試驗與工藝驗證實現工業化生產。工藝驗證的目的是模擬生產規模，按照生產工藝能否生產出質量均以恒定的產品，通過工藝驗證，能確保大生產時能始終如一地按照申報工藝生產出質量恒定的產品，保證工藝的一致性。因仿制藥研究工藝研究目的明確，有時不用進行臨床，或進行生物等效性試驗或100對臨床，要求工藝驗證工作必不可少，最大限度保證工藝的重現性。

4.按照申報生產的要求提供申報資料

申報工藝與商業化生產直接對接，藥品申報前必須完成中試放大與實際生產設備上的工藝放大與工藝驗證等藥學研究工作，保證大生產樣品的質量與臨床用樣品的質量一致，保證臨床效果的有效性，同時最大程度保證大生產工藝與申報工藝的一致性，有效地貫徹GMP，按照國家批準的生產工藝就能生產出合格的藥品。5.強調對比研究

管理辦法附件2要求應根據品種的工藝、處方進行全面的質量研究，按國家標準與已上市產品進行質量對比研究，否則應按新藥的要求進行質量研究。仿制藥不同于創新藥是通過系統的探索性研究來證明藥物的安全有效性，仿制藥通過與上市產品的對比性研究，證明其物質基礎的一致性和質量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性。通過對比研究來判斷兩者質量是否一致，但對比研究不同于對比

檢驗，研究的項目應全面，方法也不僅限于原標準，但方法要經過驗證或與藥典等法定標準比較，由于處方工藝不可能與仿制藥完全相同，所以首先驗證原標準是否適應于仿制品，如不適合的話，應通過全面的質量研究制定適合工藝的個性化標準，但必須通過嚴格的方法學驗證工作，有充足的理由。

對比制劑的選擇首選原研廠家品種，因國內雖然很多品種上市很久，但由于歷史原因和當時的基礎研究，臨床研究不嚴謹和規范，不良反應監測體系不完善，雜質控制的合理性和臨床應用的安全有效性并未得到科學的驗證，上市產品的雜質含量已明顯高于FDA、ICH等，但由于歷史原因已經批準，無法要求其提高標準或撤市，而新報批的仿制藥必須同國外制劑對比，尤其是雜質的種類和個數不能多于原研藥品，否則不予批準。

對比性的質量研究說明了仿制藥與上市產品的質量等同性，但這是一種靜態狀況下的情況反映，樣品制備后初期的質量等同難以推斷貯藏條件下整個有效期內仍能保持其質量等同性，尤其是制劑中主藥所處環境與原研藥不相同，有條件的可以進行穩定性的對比研究（影響因素試驗、加速試驗等），主藥化合物與輔料進行充分的接觸和作用后，通過雜質產生的種類、個數及含量等方面的對比，分析其降解動力學的異同，考證動態狀況下的質量等同性，可為橋接上市藥品安全有效性、貯藏條件及有效期奠定堅實基礎和科學依據。仿制藥研究的總體目標是設計、研究并生產出可以替換已上市產品的仿制藥品，在立體方向上把好質量關，選種和參比制劑，全面分析被仿制藥品，確定研究達成的目標，從而確定自身的工藝處方及質量標準，嚴格按照國家要求保證大生產的可行性和穩定性，以往廣種、粗濫造的思路取應耕細作，質量為上，不斷創新與質量是醫藥持續發展的必由之。化學藥物六類仿制需要提交的申報資料目錄

根據藥品注冊管理辦法附件規定，化藥六類藥物注冊申報需要提交的項目表如下： 一 綜述資料：

1、藥品名稱

2、證明性文件

3、立題目的與依據

4、對主要研究結果的總結及評價

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻

6、包裝、標簽設計樣稿 二 藥學研究資料：

7、藥學研究資料綜述

8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料｛單獨申請注冊藥物制劑，必須提供原料藥的合法來源證明文件，一式2份，分別放入資料項目2的資料和資料項目13號的資料中。使用國產原料藥的申請人，應當提供該原料藥的藥品批準證明文件、檢驗報告書、藥品標準、原料藥生產企業的營業執照、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書、與該原料藥生產企業簽訂的供貨協議、銷售發票等的復印件。使用進口原料藥的，應當提供與該原料藥生產企業或國內合法的銷售代理商簽訂的供貨協議、《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》、口岸藥品檢驗所檢驗報告書、藥品標準復印件等。藥品注冊過程中，研制制劑所用的進口原料藥未取得《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》的，必須經國家食品藥品監督管理局批準。｝

9、確證化學結構或者或組份的試驗資料及文獻資料

10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料

11、藥品標準草案及起草說明，12、樣品的檢驗報告書

13、輔料的來源及質量標準

14、藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準 三 藥理毒理研究資料：

16、藥理毒理研究資料綜述

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。（局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應資料外，應當報送資料項目21，必要時應當進行局部吸收試驗。）四 臨床研究資料：

28、國內外相關的臨床研究資料綜述

29、臨床研究計劃及研究方案 30、臨床研究者手冊

31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

32、臨床研究報告

注：其中，29～32項，對于口服固體制劑，應當進行生物等效性實驗，一般為18至24例。需要用工藝和標準控制藥品質量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對。原料藥一般不用進行臨床試驗。仿制藥的立項準備工作 藥物研發立項三大主要因素 1）市場因素：

企業生存根本：追求利潤最大化的，正像余世維的一句名言所說“除了利潤，什么都是假的”；

2）法規因素：

一定要遵循藥品研發的法律法規，規避專利和各種藥品保護，不要“知其不可而為之” ； 3）技術因素：

自己研發還是采用外協，與人合作方式。仿制藥研究前期準備工作

一、調查產品相關資料

初步調查品種的基本情況，包括品種的市場份額，銷量，藥物的研究歷史等安全有效性信息，有無專利和保護信息和技術壁壘情況。

二、綜合評估：

撰寫項目可行性分析報告，包括產品基本信息，立項目的與依據，產品有無知識產權和藥政保護，產品的特點及試驗難易程度、設備是否齊備、國家政策風險等，有無技術壁壘，產品優勢和劣勢，經費預算與市場回報。

三、是否有合法原料提供，原料價格。

化學藥物研發的初始點即是有合格的原料藥作為基礎，必須有合法的原料，如果只是進行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證明，對于原料藥的購買來源可以選擇國家食品藥品監督批準的原料廠家進行購買有批準文號的原料藥，也可以購買國外廠家的原料，但必須提供合法的證明文件，價格可以通過網絡上查詢，電話溝通商定。對于仿制原料的話，必須進行藥物的合成工藝打通，優化中試生產，質量合格，雜質種類和數量不高于上市品，必須于制劑一同申報。

四、臨床資料、不良反應資料及產品說明書等相關資料

必須拿到產品的說明書，了解藥物的臨床應用情況，不良反應，藥理毒理等相關資料，美國上市藥物可以通過FDA網站查詢橙皮書，歐洲EMEA網站查詢或通過查詢，或通過原研廠家網址查詢到，對于在美國上市的藥物的臨床情況可以通過查詢。

五、國內及進口制劑劑型及規格

全面掌握擬仿制藥物的國內已上市產品情況，包括上市的劑型規格，廠家，具體信息通過國家食品藥品監督管理局數據查詢得到。

六、產品質量標準

仿制藥品的相對容易之處就是有可借鑒的資料文獻較多，其中藥物質量標準最重要，要想方法查閱到產品相關的國內標準（藥典標準和國內首仿標準）和進口標準，對國內產品可以通過藥典，衛生部標準，監督管理局批準的注冊標準找到，對標準進行理解和消化，并試著草擬自己的標準，進口標準正常途徑取得很困難，就必須想方法得到，那是重要的檢測方法及限度的參考標準。

七、工藝研究資料

因為是仿制藥，參考的文獻資料很多，工藝相對成熟，可以通過維普，cnki，博碩論文，專利查閱到合成工藝和制劑工藝，或者查找相同劑型藥物的工藝研究資料，對其進行分析匯總，形成自己的研究方案。

八、專利情況

專利的查詢一定要重視，不能侵犯專利，否則以后的麻煩很多，要把國內外的專利都查閱齊全，國外的專利可以作為文獻參考資料，國內的專利一定要重視，不能侵權，但由于是仿制藥，化合物專利等大多已經過期，沒有過期的專利大多可以繞過去，中國專利可以到國家知識產權局查閱，但要保證專利查齊全。

九、國家政策情況

對研究的藥物要保證是國家鼓勵的研發方向，查詢該藥物是否是國家醫保品種或者新農合目錄品種，十、生產注冊情況

對仿制藥品種的立項，要看仿制廠家的多少和原研廠家情況，最好原研藥廠是知名廠商，該藥物是今年來批準的，這樣可以保證藥物

臨床的安全有效性，有說服力，多于國內注冊的廠家信息查詢齊全，都有哪些廠家申報，申報的劑型和規格，現在進行到什么程度一定要了如指掌，另外對國內仿制生產商也要有一定得了解，了解該藥物的國內市場情況如何，銷量是否很大。

十一、列出開發本品存在的風險和難題

綜合以上信息，列出研究開發本品的市場可行性，政策可行性和技術可行性及遇到的困難，風險及擬應對的方法。

仿制藥研究開發采購物品及說明

一、原料的采購

如果只是申請制劑的仿制，必須提供原料的合法來源及其證明文件，必須選擇國內外合法的廠商進行原料的購買，購買時需要廠家提供原料藥的批準證明文件，藥品標準，檢驗報告，原料藥生產企業的營業執照，藥品生產許可證，藥品生產質量管理規范認證證書，購銷發票，供貨協議等復印件，并要注意原料的種類，是注射劑別的還是口服級別的，原料的包裝規格，原料標準是藥典標準還是注冊標準，原料的采購量是否充足，價格如何等。

二、輔料和包材的采購

要保證輔料和包材的合法來源，通過對仿制藥處方及劑型的分析，粗略知道所用輔料和包裝材料的種類和用量，廠里已有材料不需購買，沒有的在國家批準的廠家購買輔料和包材，并需要廠家提供輔料和包材的廠家資質（生產許可證和營業執照，gmp證書），藥品包裝材料和容器注冊證，發票，檢驗報告，標準，購銷合同等的復印件。要注意輔料的種類，有食用，藥用和注射級之分，輔料的規格，級別，是否為藥用，輔料的標準及輔料包材的用量及用途。輔料采購后還用根據企業自身情況，擬定檢驗標準，對輔料包材進行檢驗，出具檢驗報告書。

三、對照品的采購

針對擬仿制品，首先查詢國家中檢所有無標準品提供，如中檢所能提供標準品的話，就容易多了，直接購買充足的合法途徑對照品即可，如果中檢所沒有標準品提供的話，可以在國內外其他廠家購買，但要保證合法性，采購時要注意對照品的種類，是否需要購買異構體，對照品的規格及用途，是定性還是定量使用，采購量是否充足，價格如何。

四、對比藥物的購買

仿制藥無必須進行對比研究，首選原研廠產品進行對比，所以要購買市售品，重點購買原研藥物，另外購買一部分國內仿制品進行全

面研究更具有說服力，注意市售品的生產廠家，劑型和產品規格及包裝規格，采購量是否充足，必須提供購貨發票，如果有質量標注那就更好了。仿制藥研究開發處方工藝研究

一、處方工藝摸索 1.1 劑型的選擇

因為仿制藥，劑型的選擇參考國內外上市品劑型即可 1.2 處方的設計

處方的組成可以參考原研處方設定，可以參考原研處方的輔料組成，對輔料的用量可以根據其常用量來摸索試驗，如果不能達到理想的結果，可以參考國內首仿處方工藝設定，或者參考該劑型常用處方工藝設定，如果無法獲得原處方組成和工藝的，可以根據劑型，常用輔料及其用量，參考中國藥典制劑通則和藥審中心指導原則及電子刊物自行設定。1.3 處方的篩選與優化

根據設定的處方和工藝制備樣品，通過影響制劑質量的相關項目進行基本性能評價，如考察顆粒的流動性，片劑的崩解時限，溶出度，注射劑的pH值，初步確定兩個或三個較好的處方。

1.4 處方的確定

對初步確定的較好處方，分別制備小樣，對小樣品進行影響因素考察，用短暫的穩定性作為評價指標選擇最優秀的處方為擬定處方，并初步確定工藝過程。

二、中試生產，完善處方工藝

根據確定的處方與工藝，使用大生產設備，達到中試生產規模，完善處方與工藝，生產三批樣品，并填寫批生產記錄，確定各步操作的控制項目及其參數和其范圍，作為質量研究和穩定性研究樣品。對樣品進行檢驗（檢驗標準可參照原研、國內首仿標準或藥典中相同劑型制劑標準的檢測項目擬訂的本品質量標準草案）。產品合格繼續進行工藝驗證，產品不合格的話，修訂處方與工藝。

三、工藝的驗證

根據處方與工藝，在生產車間，達到批量級的生產規模生產三批制劑，填寫批生產記錄，作為工藝驗證研究樣品，最大限度的保證生產工藝與申報工藝的一致性，保證始終如一能生產出合格的樣品。仿制藥研究開發質量研究

如果有原標準，以現有標準為依托，主要參照現行標準中的方法，對主要方法學進行驗證，并進行仿制藥與被仿制藥的全面質量比較。為全面考察產品質量，必要時增加標準以外的項目研究。如無標準參考或原標準不適用，可參考化學藥物質量控制分析方法驗證指導原則進行質量研究，參照藥典同劑型標準擬定本品的質量標準草案，檢測的項目要根據劑型的特點，藥物的特點確定。

對中試三批樣品和對比制劑進行各個檢測項目的研究檢驗，一般包括以下項目的檢測： １）、性狀和外觀 ２）、鑒別，包括理化鑒別和色譜鑒別項目 ３）、檢查

３.1一般檢查項

按照制劑通則檢查即可。

3.2微生度限度（無菌，細菌內毒素）檢測 需要進行完整的方法學試驗 3.3片劑的溶出度

可以驗證原標準，如果原標準適合仿制品，可以沿用原標準方法，如原標準方法不適合，可以用一批制劑進行溶出介質的選擇，溶出介質體積的選擇，溶出方法（轉籃法與槳法）的選擇，溶出度測定方法的驗證等方法學試驗，確定方法后，進行三批制劑和對比制劑均應做溶出度曲線，溶出度對比數據進行f2因子分析，考察溶出度是否與參比品有差異。3.4有關物質

可以驗證原標準的適用性，如果經過方法學驗證通過，可以使用原方法，如果不適合必須尋找其他方法，并對方法學進行完整的驗證。3.5含量測定

可以驗證原標準的適用性，如果經過方法學驗證通過，可以使用原方法，如果不適合必須尋找其他方法，并對方法學進行完整的驗證。

根據擬定的標準草案，檢測三批中試樣品，并出具檢驗報告書。仿制藥研究開發穩定性研究

一、影響因素試驗

取一批制劑進行高溫，高濕，強光照試驗研究，檢測指標參考質量標準草案。

二、長期加速試驗

參考化學藥物穩定性研究技術指導原則，根據產品的特點和劑型常用包裝材料確定包材，對三批中試樣品進行長期加速穩定性研究，按照質量標準草案進行檢查，確定藥物的穩定性，為包裝材料的選擇和藥物有效期的確定提供依據。仿制藥研究開發藥理毒理研究

大多數仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這中情況下可以查閱國內外文獻數據，找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納總結，對要求進行研究的可以委托給相關單位完成，但必須簽訂合同書，并將合同書和報告書上該有委托單位印章。仿制藥研究開發注冊申報

仿制藥研究開發注冊申報流程見附件，特別注意仿制藥的現場檢查需要提供動態三批，8號申報資料中必須提供工藝驗證資料及其內容。仿制藥注冊申請流程

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第二篇：仿制藥 選題立項 匯總

各藥企對工藝研究都大同小異，我認為目前較為關鍵但是有普遍被多數企業所忽視的立項工作：

搞新藥開發立項前查詢是很重要的一步，在一個項目立項前對相關信息調研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果調研工作做不好，以后的研發過程中將可能很被動。所以新藥研發立項前查詢工作是不容忽視的一個環節。但這項工作中涉及的面非常廣，其中有許多問題需要注意，現在就請大家談談對立項前查詢的看法：

1、立項前查詢在新藥研發過程中起到什么作用，是否有必要?

2、立項前查詢中應該注意哪些問題?

本人不是搞立項的，本人認為立項前查詢在新藥研發過程中起到關鍵性的作用，相當必要，立項前查詢中注意下面問題：

一、了解對國內外醫藥市場發展。

二、復方制劑的組方考慮。1.處方中的組分是否有配伍禁忌現象。2.處方中是否存在毒性較大，不良反應明顯的藥物。3.對作用機制相關性是否進行周密的考慮。4.對“個體化給藥”是否給予充分的重視。

三、劑型的選擇依據是否全面。

四、藥物作用機制的設計是否嚴格。

五、是否處考察安全。

六、基礎研究工作中是否科學，嚴肅。

七、新藥類別的判斷是否準確：

1、首研(或全球市場最大供應者)單位的查詢，看該公司該品種的銷售數據的增長趨勢，由此一般可以判斷該品種是處于發展中的那一個階段，如成長期，成熟期，還是衰退期。

2、適應癥，整個適應癥的用藥，如該品種不是該適應癥的主要用藥，那它的作用機制是否獨特?

3、發病人群，是否有區域和經濟文化背景的差異?

4、劑型，針對適應癥的那一個人群市場??劑型設計是否新穎有吸引力?

5、不良反應，針對不同適應癥，不良反應的要求是不一樣的。顯然，治療感冒的藥物和一個腫瘤用藥的不良反應要求是不一樣的。

6、應用潛力，仿制藥物應關注外國大公司的臨床研究動態，沒有大型臨床做后盾的藥物是走不遠的。

立項調研：

1、首先是原料或制劑的市場方面的調研，關于這個好像國內有一些比較好的公司做調研，可以購買資料，當然自己要有調研能力最好。

2、本公司運作的能力，關于這個要有清楚的認識。

3、關于技術方面的能力，可以購買，可以自己做。

4、對于具體的原料，還有很多細節的地方：價格，質量等，制劑的方面：適應性，療效等。

先考慮政策上的可行性，再考慮技術上的可行性。

1、拿到一個品種，我首先查詢其功效與臨床應用等說明書方面的信息，以了解這個品種在作用機制與臨床功效上屬于哪類藥物，大體上判斷一下這類藥物是否值得做。當然，這需要你對這類藥物的研發情況與市場前景有一定的把握。比如：你拿到的是一個抗哮喘的藥物，如果你對抗哮喘藥研發情況有一定了解的話，這類的品種是屬于擬皮質激素類，還是擬腎上腺素類，亦或是白三烯抑制劑類，你應該能判斷出來。現在哮喘藥研發方向是哪一類，哪一類比較有前途和市場等，這些你也應該有個大體的了解。要做到這一點，需要你平常多注意積累新藥研發動態方面的信息。

2、確定了其功效分類后，第二步我查詢其國內上市情況和進口情況。進而大體判斷其注冊分類。(1)若國內無國產亦無進口，則我會利用 Pharmaprojects、Ensemble等數據庫查詢其研發研發動態及國外上市情況。以判斷其為注冊分類3，還是屬于注冊分類4。(分類1與2的情況很少，一般難得遇見一個這樣的品種)(2)若國內有上市，是國產還是進口，上市的劑型是何種劑型?標準是何標準?標準是否已經轉正?若是進口標準，可否查到標準原文?

3、確定其注冊分類后，針對不同的分類進行詳細的查詢。如：專利情況、保護情況、原料藥來源情況(若是做原料則可不考慮)。

4、最后需要注意的還有該品種的收審情況及審評進度，若該品種第一家收審的即將拿到生產批件，那么你就要考慮做該品種存在的風險性了!

在確定政策上立項可行后再考慮的是技術上的可行性及相關資料的準備工作。這些工作要參考合成、制劑及分析人員的意見。比如：合成與制劑工藝是否成熟，分析方法是否完備，藥理毒理資料是否完整(如果你想做藥理毒理實驗的話，這部分可不考慮)等實際操作中常遇到的問題。

其實新藥研發立項工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的問題很多，這是一個需要各方面人員協作配合共同討論才能解決的問題。若不從考慮公司的實際情況，盲目的從流跟進，將會使自己在研發工作中處于被動地位，弄不好將會承擔很大的風險。

對擬開發的產品進行調研，特別是查閱大量資料，分為概況調研及分項調研，并進行分析，寫出項目建議書。

1、概況調研：必須調研清楚以下內容：藥物名稱、開發廠家(國家)、開發狀態(開發處于何種狀態)、治療適應癥、藥理作用及機理的簡述、單體化合物的化學結構(分子式、分子量)、制劑的處方組成、市場預測、國外研究速度、與同類藥比較的優缺點、國內外同類藥的市場容量、國內開發此藥的動態等。

2、分項調研：(1)合成和制劑工藝，合成路線的專利、制劑工藝的專利：可以委托北京華科查詢，亦可以從其它方面獲得。(2)藥理藥效，主要為：動物藥理、人體藥代動力學、臨床藥效學資料(3)藥物安全性資料，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致癌、致畸等資料(4)藥代動力學資料，(5)質量分析研究資料，質量標準、質量穩定性等方面資料。

對調研結果進行分析：

1、合成(1)分析合成路線：判斷合成路線是難，還是容易，或是不可能的;(2)分析合成原料的來源：判斷起始原料或中間體是不容易獲得，還是易得，或是不可能得到;并對外聯系各原料或中間體;(3)對合成設備的分析：對每步驟所需的設備進行分析，若無此設備，則查詢生產此設備的多個廠家，并聯系;(4)對合成成本的分析：判斷合成該產品是否值得。

2、制劑(1)分析制劑處方工藝：判斷處方工藝的難易，或是不可能制備;(2)分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對外聯系各原輔料;(3)對制劑設備的分析：對該制劑所用的設備進行分析，對照現有設備，不足的設備對外聯系，對特殊設備則作詳細考察后，再作決定;(4)對制劑成本的分析：判斷生產該產品的費用。

3、質量研究(1)對質量研究資料進行分析：判斷該分析方法的可行性;(2)對檢測儀器進行分析：判斷是否需購買新儀器;并對外進行聯系;(3)對質量研究所需的化學試劑進行分析：判斷所需的化學試劑是否可以獲得，并與各試劑商聯系;(4)對對照品進行分析：包括兩方面內容，即正式需要的對照品及6 號資料所需的對照品;

擬開發報告：對上述內容進行分析，判斷該產品是否可擬開發，結論為：建議該產品擬開發(或暫緩開發或不開發)。

我認為目前較為關鍵但是有普遍被多數企業所忽視的一項工作：所謂立項調研決不應該是一個點上的工作，而應當成為一條線。我們這個行業研發風險高，不確定因素多，產品成熟期長。因此即使一個多次論證通過的“好項目”，在立項之處乃至后來相當長的一段時間里，也沒有哪個敢拍著胸脯說，該項目100%沒問題。因此，必須把項目調研貫穿于整個新藥研發過程之中，要對最初的立項結論進行反復跟蹤，不斷考證。

主要包括：

1、全新藥物(國內外未上市)的最新藥理研究進展;

2、國外已上市藥物不良反應報道的持續關注;

3、立項以后,是否可能出現的新授權專利的情況;

4、國內相關項目最新研發近況;將項目調研延伸開去的必要性十分明顯，可以使企業快速適應變化，有效規避風險，然而這一工作在國內普遍存在一定的困難，原因很明顯，當初立項最后一般都是老板拍板，不拿出足夠的理由，誰也沒有膽子敢打老總的屁股。

原創性藥物，對市場的調研相對要求不高，但對技術，臨床，生產，原材料，法規都要充分重視，有的原料就是解決不了，有的法規很受限制，有的臨床解決不了(如中藥的心血管搶救注射用藥，狂犬病等)或很難。也要注意知識產權的保護，及時申請專利等。

me-too類包括化學藥也包括中藥，首先是技術有能力突破，能獲得知識產權，形成局部市場的壟斷。一般說來，市場風險不大，風險在于繞過原先原先產品有時生產成本可能太高，技術突破很難得到。另外要充分了解在先產品的成功和失敗之處。

劑型豐富的考慮，國外通過劑型的專利來延長對藥品的專利保護，國內通過劑型來尋找提升利潤點的辦法，劑型豐富都是企業必走的一條道路。別人即使有化合物專利，你也可以做一些新劑型形成選擇發明或從屬發明包圍別人，來獲得自己的一份利益，當然你自己也要注意申請劑型專利形成自己的專利保護網。

就原有銷售網絡與銷售模式部分再說兩句。我們的產品最終是要賣出去的，而藥品銷售有特殊性，比如你的產品是處方藥是不能進行針對大眾的廣告宣傳的。

首先要看你想做醫院還是做OTC，比如你原來的藥品走的是醫院，進的是腫瘤科，現在你再做一個抗腫瘤的藥品(或輔助藥品)，你本身具有一個成熟和固定的銷售專家隊伍可以幫助你，就比你以前是做心血管的要好做得多。如果不是，你可能會考慮OTC，可OTC的三大法寶，1、天上的飛機(電視廣告)企業能承受嗎?

2、地上的大炮(大量的宣傳資料和促銷品)企業能承受嗎?

3、精干的銷售人員隊伍企業能承受嗎?

如果要做廣告，你的東西一定可以符合《廣告法》、《藥品廣告審查標準》和《藥品廣告審查辦法》嗎?如果以上都不滿足，你就只有做代理銷售。藥品的價格又是個問題，要知道銷售人員都是精英中的精英。沒有好處是沒有人做的，給企業做東西，一定是什么都要考慮。

不同的新藥項目開發調研時考慮的側重點不一樣，原創的跟仿制的...原創的新藥是高風險的，調研工作更應貫徹新藥從立項到研發的各個過程。不同人員調研時考慮的側重點也不一樣，研制的跟技術引進的，研究單位跟生產企業，技術人員跟市場銷售人員，技術人員側重政策和技術的可行性，銷售人員側重市場可行性和賣點的挖掘……

不管是誰，首先要明確，為什么要立這個題?為了解決什么問題?能整合的資源是否能保證項目的實施?是否具備了承受項目失敗的能力?項目立項需要整合各方觀點，并取得一個平衡點...我覺得一個制藥企業立項，首先考慮的是自己公司的發展方向，比如我們是做心腦血管方面的，公司在這個領域內有成熟的銷售網絡和銷售隊伍(因為在建一個領域的銷售網絡和隊伍，是需要很多資金的)，同時考慮公司的生產范圍(有那些劑型的車間)和生產能力。在此基礎上，對這個領域市場進行調研(除了查找資料外，醫院實地調查是個很便捷的方法，利用本公司的銷售人員進行)，確定一些可研或仿的品種。其次考慮政策上的可行性，如果結論是可以做，最后考慮技術上的可行性，結合本公司的實驗室研發情況，自己可以做最好，如果不行，還可以找其他小研究所合作。

先分清是中藥、化藥、還是生物藥?因國家對其臨床前、臨床要求政策不同。其次，分析政策可行性。其實目前國內申報的新藥基本以仿制、改劑型和三類新藥為主，所以必須先對號入座。譬如仿制藥一是必須是有國家正式標準二是無保護期和專利限制;而改劑型的藥必須到藥監局網站和藥審中心網站查清楚有無廠家申報，如有，是否快拿到生產批件等，因為改劑型也屬新藥，國家有一個關門政策，即如果首家批生產了，而其他申報廠家未拿到臨床批件的話，那前面的工作就等于白廢了;三類新藥必須查清楚國外是否上市，有無專利尤其是化合物專利問題、能否查到該藥的藥理毒理資料等，另外也必須關注國內首家申報的進度情況以防關在門外。最后，再分析市場的需求情況。

立項的目的：明確投資方向，降低投資風險;立項的依據：專利保護、行政保護、新藥監測期、市場需求、投資風險……;立項的范圍：短平快，長新難;立項的調研：初步調研;詳細調研。

由于藥物研發面對的是市場瞬息萬變，政策法規的變化，競爭對手的研發進度等等情況，使得我們在選擇項目時不能緩慢行事，必須快字當先。當然，快不等于草率，既要快又要穩。因此，很多時候，立項前的調研應該經過兩個階段。

第一階段：初步調研，主要調研內容：項目名稱;項目背景(流行性病學調查為主，用以估算市場容量);項目專利、行保、監測期等保護情況(查清楚保護的范圍);國內外上市、研發情況;國內同類品種市場大體情況;本公司有無該制劑生產線，如果增項，有無困難(研發單位勿需考慮);項目SWOT分析;結語。

初步調研的好處：多快好省。多，可同時調研多個項目;快，勿需深入，點到即止;省，省時省力;好，以上都是好處。如果該初步調研獲得領導初步通過，則可進行下一步調研。一般情況下，無論調研報告寫得多詳細，領導必定會讓再做深入調研。

第二階段：詳細調研，主要調研內容：項目專利、行保、新藥監測期的具體保護情況，如化合物、工藝、制劑等等方面，如果有保護，可否另辟蹊徑，改改酸根、堿基，如保護注射液，能否改改粉針。總之，要搞搞新意思。已發表的工藝、質量研究、毒理、藥理、臨床資料綜述;確立項目方向，僅開發制劑，還是原料+制劑，確定劑型。項目大致費用，大致進度安排。等等，不一而足，調研越詳盡獲得通過的機會越大，投資風險越小!)

第三篇：化藥綜述資料(藥學研究)

化藥綜述資料（藥學研究）

原料藥 藥學研究資料綜述的格式和內容

1．制備工藝研究

2．結構確證研究

3．質量研究和質量標準的制訂

4．穩定性研究

5．直接接觸藥品的包裝材料或容器

6．綜合分析與評價

7．參考資料

制劑 藥學研究資料綜述的格式和內容

1．劑型、處方和制備工藝研究

2．質量研究和質量標準的制訂

3．穩定性研究

4．直接接觸藥品的包裝材料或容器

5．綜合分析與評價

6．參考資料

第四篇：新藥仿制藥報批流程

很多研報甚至上市公司給出了新藥獲批的大概時間，但是最近我看過官方網站的審批程序，發現藥品從受理(現場檢查)到審批通過，一般要半年以上，大大晚于預期。為此將官方網站的中藥新藥審批流程和時限貼在下面，供大家和自己參考，對新藥的獲批時間做到心中有數。

按照流程，新藥從申報(現場檢查)到獲批需165~185個工作日，即7.5個月~8.5個月 已有標準的藥品從申報(現場檢查)到獲批需145個工作日，即6.6個月 特殊藥品及疫苗類需60個工作日，即2.7個月 1.新藥申辦流程及時限

（一）新藥生產審批

注1：特殊藥品注冊檢驗60日完成。

注2：技術審評中的120日/100日，120日是指新藥審評時限，100日是指實行快速審批品種藥品時限。藥品審評中心技術審評的40日/25日，40日是指新藥審評時限，25日是指實行快速審批品種藥品時限。

注：按照《藥品注冊管理辦法》的規定，屬于注冊分類9的中藥注射劑和國家食品藥品監督管理局規定的注冊分類9的其他中藥、天然藥物制劑，應當進行臨床試驗。此類申請的審批首先按照流程I進行，臨床試驗完成后，再按照流程II進行。2.新藥許可程序

（一）受理：申請人向省局受理部門提出申請，按照本《須知》第六條所列目錄提交申請材料，工作人員按照“《藥品注冊管理辦法》附件一：中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求”對申請材料進行形式審查。

（二）省局審查與申請資料移送：

省級食品藥品監督管理局自申請受理之日起5日內組織對生產情況和條件進行現場核查；抽取連續3個生產批號的樣品，并向藥品檢驗所發出注冊檢驗通知。并在30日內完成現場核查、抽取樣品、通知藥品檢驗所進行注冊檢驗、將審查意見及核查報告連同申請人的申報資料一并報送國家食品藥品監督管理局等工作，同時將審查意見通知申請人。

（三）藥品注冊檢驗：

藥品注冊檢驗與技術審評并列進行。

藥品檢驗所在接到注冊檢驗通知和樣品后，應當在30日內完成檢驗

（四）技術審評：

注冊分類1-8的注冊申請，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心按照有關的技術審評原則，在120日內完成技術審評（符合《藥品注冊管理辦法》第四十八條規定的快速審批藥品在100日內完成技術審評）。

（五）行政許可決定：

國家食品藥品監督管理局在完成技術審評后20日內完成審批；20日內不能完成審批的，經主管局領導批準，可以延長10日；時限延長超過10日的，須報國務院批準。經審查，認為符合規定的，發給《藥品注冊批件》和新藥證書；申請人已持有《藥品生產許可證》并具備該藥品相應生產條件的，可以同時發給藥品批準文號。認為不符合規定的，發給《審批意見通知件》，并說明理由。

（六）送達：

自行政許可決定之日起10日內，SFDA行政受理服務中心將行政許可決定送達申請人。

（七）復審：

申請人對國家食品藥品監督管理局作出的決定有異議的，在申請行政復議或者提起行政訴訟前，可以在收到決定之日起10日內填寫《藥品補充申請表》，向國家食品藥品監督管理局提出復審申請并說明復審理由。復審的內容僅限于原申請事項及原申報資料。

國家食品藥品監督管理局接到復審申請后，應當在50日內作出復審決定，并通知申請人。維持原決定的，國家食品藥品監督管理局不再受理再次的復審申請。

復審需要進行技術審查的，國家食品藥品監督管理局應當組織有關專業技術人員按照原申請時限進行。

摘自http://

第五篇：2011仿制藥研發培訓總結

《2011仿制藥研發與生產工藝研究及質量控制研討會》

培訓總結

本人于2011年11月27-29在鄭州參加了中國醫藥教育協會舉辦的《2011仿制藥研發與生產工藝研究及質量控制》研討會。經過幾天的學習，最主要的體會有：①仿制藥研究的基本原則是安全、有效、質量可控及等同性原則，領會藥審評中心提出的“仿產品不是仿標準”的精神與內涵。原質量標準一定要參照，但絕非機械地生搬硬套，不假思索地拿來，一定要予以科學、辯證地分析。千萬不要迷信國外藥典或進口質量標準。質量標準本身就是一個不斷完善、不斷改變的過程。要敢于合理地改。②處方工藝研究是藥品質量控制的基礎，安全有效質量可控的基礎。③現今仿制藥審評中已全面引入體外溶出曲線評價模式，明確了吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度的科學理念。

綜合各位老師的授課內容，并結合自己的學習體會，總結整理以下幾點供大家分享：

1、多pH值溶出介質中溶出曲線：

對于固體制劑而言，只有溶出度、釋放度才是內在品質的核心所在。溶出度、釋放度是指在多pH值溶出介質中溶出曲線的測定，絕非一個介質、一個時間點、一個限度的測定。這一點對我來說是全新的認識。多條溶出曲線就是口服固體制劑的 “指紋圖譜”。

2、人體消化道最關鍵的參數：

人體消化道環境（用pH 值表達）及蠕動強度（隨年齡增長而減弱）是最關鍵的參數。優質藥品，可在任何體內環境下（即pH值的寬范圍內）都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。劣質藥品，可能只在一種體

內環境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。

3、仿制藥研發必由之路“殊途同歸”：

仿制藥與原研品相比較，可以有不同的處方輔料制劑工藝，但是要有相同的體外多條溶出曲線，才能保證仿制藥與原研品有相同的生物利用度。藥審中心2011年4月12日最新發布：仿制藥藥學研究需提供自研產品與已上市對照藥品在處方開發過程中進行的質量特性對比研究結果。口服固體制劑主要是溶出度考察，涉及樣品批號、對照藥品批號和生產廠、溶出條件、取樣點等；說明自研產品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結果；注射劑主要是有關物質考察，涉及樣品批號、對照藥品批號和生產廠、測定及計算方法；比較結果。

4、仿制藥研發中“有關物質” 研究思路及技巧：

從首張液相圖譜開始，最小峰面積便設定為原料藥（0.03%）或制劑（0.05%）；必須保證空白溶劑色譜圖測定理想。

A：針對質量標準中已規定的已知雜質：原研制劑肯定存在，且在不斷增加，只要仿制制劑沒有超出質量標準中所規定的限度值即可，即便超出原研制劑量。三類仿制時，根據原研品6個月結果擬定。

B：針對未知雜質，原研制劑也存在，且雜質量在0.1%以上：原研制劑6個月考核結果，該雜質量無變化。仿制制劑該雜質量不應超出原研制劑，且 6個月考核結果，該雜質量也無變化。結論：質量標準中無需專門控制，籠統要求即可。C：針對未知雜質，原研制劑不存在，仿制制劑該雜質量可以在0.05% ~ 0.10%。D：針對未知雜質，原研制劑不存在，仿制制劑中該雜質量超出0.10%，從原料藥或制劑工藝入手進行研究。

5、仿制制劑處方工藝研究的主要問題：

處方設計研究不充分，關鍵工藝環節缺乏研究和有效控制，工藝難于放大。仿制藥處方及工藝研究的重點提高藥品質量。

如果能夠獲得被仿制藥的處方，應提供被仿制藥的詳細處方組成及其來源，在對該處方進行合理性分析后作為處方設計的依據。重點關注處方的合理性、考慮原輔料來源、規格的一致性及生產設備、關鍵過程控制的一致性。可獲得被仿品輔料的種類, 但用量未知，重點考察有關輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據，進行用量篩選優化研究。

處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代，將面臨較大的風險。風險的來源主要是：原輔料來源不同、原輔料質量不同、處方組成不同、制備工藝不同，都會最終引起產品質量不同。控制風險則需對原輔料的來源與質量嚴格控制，按照指導原則的要求，對處方與工藝進行詳細的研究和驗證，與被仿制產品進行關鍵考察項目的質量對比研究，證明仿制產品的質量與被仿制產品的“等同”，與被仿制藥品進行臨床研究（生物等效性、藥代動力學比較或臨床實驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “等效”。

6、工藝、質量及穩定性研究：

應參考《藥物制劑研究的技術指導原則》，結合劑型、原料藥和輔料特點確定仿制藥生產工藝，通過詳細的制劑工藝研究以及驗證，確定工藝的可行性。即使有證據顯示制劑工藝與被仿制藥完全一致，也應提供全面的驗證資料以支持技術轉移的可行性。確定工藝參數時，評價指標除常規指標外，重點指標的選擇與處方篩選部分基本一致。制劑處方和工藝研究應達到工業化生產規模。申報資料中所提供的處方工藝應與實際生產的處方工藝一致，其詳細程度應能保證操

作的可重現性。質量研究、穩定性研究等均需采用中試以上規模樣品進行。

7、CDT格式申報關鍵點：

A：各資料的基本要求：綜述資料應系統全面、重點突出，綜述所作的研究工作,證明藥品的質量確實是穩定、可控的；申報資料為綜述資料提供充足的文獻與試驗依據，包括具體的文獻復印件及其譯文、試驗的實施過程及數據、圖表與照片等；

B：原料藥的生產工藝和過程控制，工藝流程圖/反應方程式，工藝描述、生產設備及大生產的擬定批量；物料控制、關鍵步驟和中間體的控制、工藝驗證（驗證報告和批生產紀錄）與評價。其中評價需要簡要介紹工藝驗證報告的主要內容，包括工藝驗證的是時間、具體的生產線及地點、批次、規模、那些關鍵步驟、對于哪些關鍵工藝參數進行了驗證等必要的信息。

C：制劑生產工藝和過程控制，工藝流程圖/反應方程式，工藝描述、生產設備及 大生產的擬定批量；關鍵步驟和中間體的控制、工藝驗證與評價。無菌制劑和采用特殊工藝的制劑：工藝驗證方案和驗證報告，并簡述驗證方案，提供驗證結果摘要。其他制劑：工藝驗證方案和驗證報告,或工藝驗證方案、驗證報告和批生產紀錄，說明是否提交上市后對前三批商業生產批進行驗證的承諾書。評價需要簡要介紹工藝驗證報告的主要內容，包括工藝驗證的是時間、具體的生產線及地點、批次、規模、那些關鍵步驟、對于哪些關鍵工藝參數進行了驗證等必要的信息。

8、現今仿制藥研發步驟及思路：

第一步：查詢既有質量標準：各國藥典、國家藥監局標準、進口質量標準以及其他資料；第二步：取1~3批原研品，用多條溶出曲線循序漸進般“剖析與肢

解”后，可參照與研究論證結果相符的既有質量標準；更改既有標準制訂得不合理之處。第三步：自身仿制品的開發，從小試、中試、放大直至具備一定生產規模。

另外，對于企業來說，有的放矢進行“二次開發”，對比原研產品，重新研究制劑工藝、處方；液體制劑從安全性-雜質控制、固體制劑從有效性-生物利用度方面提高質量標準，彰顯與眾不同；憑借質量標準的優勢，在市場推廣和營銷中申請差別定價。

謝謝大家！

總結人：姜曉艷

2011.12.02