附件2

軟性接觸鏡臨床試驗指導原則

隨著科學技術的不斷發(fā)展，軟性接觸鏡產(chǎn)品日益增多。為了進一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導該類產(chǎn)品申請者/生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準備，特制訂本指導原則。

本指導原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗及申請者/生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但是不會限制醫(yī)療器械相關管理部門對該類產(chǎn)品的技術審評、行政審批以及申請者/生產(chǎn)企業(yè)對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準備工作。

隨著軟性接觸鏡材料的進步以及眼科相關診治技術的發(fā)展、相關法規(guī)政策和標準的更新，本指導原則還會不斷地完善和修訂。

一、適用范圍

按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》規(guī)定需在國內進行上市前臨床試驗的日戴軟性接觸鏡注冊申報項目，可參考本指導原則制定臨床試驗方案并實施。

本指導原則適用于采用光學成像原理、矯正屈光不正的日戴軟性接觸鏡（不含采用柱鏡設計針對散光進行矯正的軟性接觸鏡）。特殊功能設計的軟性接觸鏡產(chǎn)品須結合申報產(chǎn)品自身特點另行制定其上市前臨床試驗方案。

二、基本原則

軟性接觸鏡的臨床試驗應符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》及其他相關法律、法規(guī)的規(guī)定。

進行上市前臨床試驗的軟性接觸鏡應已經(jīng)過相對科學的實驗室研究和動物實驗驗證，且研究結果可基本證明產(chǎn)品安全、有效。

三、臨床試驗方案

（一）臨床試驗目的及注意事項

軟性接觸鏡產(chǎn)品的臨床試驗目的是評價申報產(chǎn)品是否具有預期的臨床安全性和有效性。在臨床試驗中推薦使用標準對數(shù)視力表，也可使用標準對數(shù)視力表。應采用標準的方法檢查視力。如為多中心臨床試驗，不同的臨床試驗機構中使用的視力表須一致。同時涉及屈光度檢查時，均應以受試者主覺驗光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準，客觀驗光數(shù)值（包括球鏡度及柱鏡度）應記錄并作為參考。

因臨床方案是闡明試驗的總體設計、試驗目的、試驗方法和步驟等內容的文件，應當最大限度地保障受試者的安全和健康，應當由申辦者和研究者按規(guī)定的格式共同設計制定，報倫理委員會批準后實施，若有修改，必須重新經(jīng)倫理委員會批準。

（二）臨床試驗設計

以申請軟性接觸鏡上市為目的的臨床試驗應是前瞻性、隨機對照臨床試驗，臨床試驗應當在兩個或者兩個以上醫(yī)療器械臨床試驗機構中進行，如按照同一臨床試驗方案在3個以上（含3個）臨床試驗機構實施的臨床試驗將視為多中心臨床試驗。對照用醫(yī)療器械應選擇境內已經(jīng)批準上市的同類產(chǎn)品，應考慮其主要功能原理與受試產(chǎn)品一致，配戴方式一致，配戴周期相同，鏡片材料相似，不建議采用歷史對照或非平行對照。

（三）臨床試驗樣本量

主要評價指標：戴鏡有效率。有效定義：戴鏡一周時分別檢查兩眼矯正視力均大于等于5.0（標準對數(shù)視力表）為“有效”。

根據(jù)對照用軟性接觸鏡的相應指標的循證醫(yī)學相關資料做出檢驗假設并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關，同時還應考慮預計排除及臨床失訪的病例數(shù)。

臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學要求，并且完成所有訪視的受試者不應少于本指導原則中規(guī)定的最低樣本量。目前，軟性接觸鏡產(chǎn)品的有效性、安全性的評估均應采用臨床上通用的評價標準，每個評價病例應該是完整的雙眼數(shù)據(jù)，臨床試驗最終完成總樣本量不少于120例，非劣效界值不大于10%，試驗組不少于60例。

（四）臨床試驗隨訪時間

不同產(chǎn)品的臨床試驗隨訪時間不完全一致，隨訪時間的確定應該具有醫(yī)學文獻資料支持，要有醫(yī)學共識。

目前，軟性接觸鏡的臨床試驗至少應分別于戴鏡當天和戴鏡1周、1個月、3個月進行隨訪觀察。（可結合試驗產(chǎn)品的臨床觀察具體情況設定更為頻繁的觀察時間）

（五）入選標準

試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，要求受試者分別檢查兩眼，框架鏡最佳矯正視力均能達到5.0。其他入選標準和排除標準的具體內容由臨床試驗負責單位具體討論決定。

（六）臨床觀察指標

1.有效性評價項目。

視力：框架鏡最佳矯正視力、接觸鏡矯正視力

可使用我國標準對數(shù)視力表檢查受試者的框架鏡最佳矯正視力和接觸鏡矯正視力（遠用）并記錄。

2.安全性評價項目。

（1）眼部情況：在臨床試驗期間要求定期隨訪觀察眼部的變化，包括：裸眼視力（遠用）、眼瞼、瞼緣、淚液膜、結膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶狀體、眼底、眼壓等，在臨床觀察期間需嚴密監(jiān)控并記錄臨床并發(fā)癥的發(fā)生，隨訪次數(shù)由申辦者與研究者在研究方案中確定，原則上不能少于3次。

（2）鏡片配適狀態(tài)：初次配戴及定期隨訪中需觀察鏡片在眼表的位置（中心定位）、覆蓋度、松緊度、活動度，并評價和記錄其等級。

（3）鏡片狀態(tài)：在定期隨訪中觀察鏡片的污損情況如：沉淀、變形、變色、銹斑、劃痕、破損等。

（4）屈光狀態(tài)：屈光度和角膜曲率，應提供受試者戴鏡前、后的屈光度變化（球鏡度及柱鏡度）和角膜曲率變化。

目前軟性接觸鏡的臨床常規(guī)療效評價指標可參考附錄Ⅰ和附錄Ⅱ

（七）確定護理系統(tǒng)

根據(jù)受試產(chǎn)品的特性選擇適合的并已經(jīng)在我國批準上市的護理產(chǎn)品，要求試驗組與對照組使用相同的護理用品。

在定期隨訪中同時觀察鏡盒中護理液和瓶中護理液有無混濁、雜質、沉淀及對眼睛的刺激癥狀等。

（八）臨床隨訪觀察內容

在隨訪中對軟性接觸鏡產(chǎn)品的有效性、安全性、舒適性等方面進行評估。（隨訪評估內容可參考附錄Ⅲ）

四、統(tǒng)計分析報告和臨床試驗報告

（一）統(tǒng)計分析報告

應將所有中心的數(shù)據(jù)合并在一起進行統(tǒng)計分析，并出具總的統(tǒng)計分析報告。應對隨機對照部分進行統(tǒng)計分析，并出具相應的統(tǒng)計分析報告。統(tǒng)計分析報告應至少包括如下4部分內容：

1.臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成試驗人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）。

2.基線描述：應對所有入選受試者的基線人口統(tǒng)計學指標、生命體征及其他相關病史指標等進行描述。

3.療效/效果評價：應對全分析集和符合方案集分別進行統(tǒng)計分析。

4.安全性評價時，應對接受過治療的所有受試者進行分析，不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件。同時，詳細描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、預后及其與研究產(chǎn)品的關系。

（二）臨床試驗報告

各臨床試驗單位在遵循統(tǒng)一臨床試驗方案基礎上，由臨床試驗申辦者與研究者根據(jù)基于所有入選受試者的總的統(tǒng)計分析報告，出具臨床試驗報告。各臨床試驗單位出具臨床試驗小結。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統(tǒng)計報告。臨床試驗報告內容包括：試驗目的、試驗假設、主要評價指標、評價方法、對照品、入選/排除標準、樣本量及計算依據(jù)、受試者資料、試驗質量控制措施、數(shù)據(jù)管理及質控措施、試驗結果、伴隨治療、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗結論、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。

此外，需注意以下問題：

1.臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致。

2.明確所有病例是否全部完成隨訪，所有接受了器械治療的病例是否均納入最終的統(tǒng)計分析，失訪病例需明確失訪原因。

3.報告所有不良事件發(fā)生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關系，對于所采取的處理措施需予以明確。

五、參考文獻：

1.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

2.《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局

中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）

3.《關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

4.瞿佳.《視光學理論和方法》人民衛(wèi)生出版社

2004

5.葛堅.《眼科學》人民衛(wèi)生出版社

2005

6.Premarket

Notification

（510（k））

Guidance

Document

For

Daily

Wear

Contact

Lenses.（美國FDA）

六、起草單位

本指導原則由國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心起草并負責解釋。

附錄I

接觸鏡臨床試驗眼部觀察指標

一、結膜觀察

（一）睫狀充血

可按下列分級

0級

正常

無充血

1級

輕度

輕度睫狀充血（角膜周邊輕度整體充血）

2級

中度

明顯睫狀充血（明顯的局限性充血）

3級

重度

嚴重的睫狀充血（角膜周邊嚴重充血）

（二）球結膜充血

可按下列分級

0級

正常

無充血

1級

輕度

輕度彌漫性充血

2級

中度

明顯的局限性或彌漫性充血

3級

重度

彌漫性的鞏膜淺層充血

（三）球結膜鏡片壓跡/凹陷：0為無，1為有。

（四）瞼結膜觀察

瞼結膜最大反應位置可按下述分級記錄:

0級

正常

結膜面均勻光澤

1級

輕度

直徑小于1mm的輕微或散在的乳頭或濾泡

2級

中度

a）直徑小于1mm的明顯乳頭或濾泡

b）1個乳頭頂端染色

3級

重度

a）直徑1mm或以上局限性或彌漫性的乳頭或濾泡

b）1個以上乳頭頂端染色

另外，瞼結膜反應按五個瞼結膜區(qū)域分別記錄（見下圖）:將瞼結膜縱向分為4份，內1/4為5區(qū)，外1/4為4區(qū)，中間2/4為1，2，3區(qū)。將中間2/4區(qū)再橫向分為三等分，靠近穹隆側為1區(qū)，中間為2區(qū)，靠近瞼緣側為3區(qū)。

二．角膜觀察

（一）角膜水腫

1.上皮水腫

0級

正常

無水腫，角膜清晰透明

1級

輕度

上皮輕度霧狀混濁

2級

中度

明顯的局部或整體上皮霧狀混濁

3級

重度

廣泛的上皮云霧狀混濁，可能出現(xiàn)大泡

大泡的存在與否必須說明，同時說明它們的數(shù)量。出現(xiàn)大泡必須看作可報告的4級嚴重上皮水腫。

2.基質水腫

基質水腫可按下列分級：

0級

正常

無水腫

1級

輕度

輕度角膜中心混濁，瞳孔邊緣清晰可見

2級

中度

角膜混濁，瞳孔邊界模糊可見或有后彈力層皺折。

3級

重度

角膜中心混濁，瞳孔邊界不可見出現(xiàn)明顯后彈力層皺褶

（二）角膜上皮微囊

0級

無

裂隙燈后部反光照射下未發(fā)現(xiàn)微囊泡。

1級

輕度

中心或旁中心區(qū)角膜少量微囊，少于于30個，表面無染色和其他異常。

2級

中度

多量微囊出現(xiàn)，多于30個，并有融合，可伴有明顯染色或干燥斑。

3級

重度

大量微囊出現(xiàn)，大于50個，并融合成片，伴有明顯染色或上皮糜爛。

（三）角膜內皮多形性變化（圖1）

0

級

無

細胞密度高（通常高于2500/mm2），大小均勻，規(guī)則六角形內皮鑲嵌，CV值（形態(tài)變異系數(shù)）＜25，六角形細胞比例＞65%。

1級

微度

偶有個別內皮細胞增大，25≤CV值≤30，60%≤六角形細胞比例≤65%。

2級

輕度

個別內皮細胞增大，形態(tài)仍較規(guī)則，30＜CV值≤35，55%≤六角形細胞比例＜60%。

3級

中度

內皮細胞增大，密度有所降低，細胞大小分布不均勻，形態(tài)不規(guī)則，35＜CV值≤40，50%≤六角形細胞比例＜55%。

4級

重度

內皮細胞明顯增大，密度明顯降低（低于2000/mm2），大小顯著不同，形態(tài)極不規(guī)則，CV值＞40，六角形細胞比例明顯降低，即六角形細胞比例＜50%。

注：當所測得的CV值、六角形細胞比例未能分在同一級別時，應取兩個數(shù)值對應級別中高的級別。

圖1

角膜內皮細胞多形性改變分級

（四）角膜新生血管形成角膜新生血管按血管伸入角膜透明區(qū)的范圍分級：

0

=

無

無血管延伸

=

微度

<1mm血管延伸

=

輕度

≥1mm至≤1.5mm血管延伸

=

中度

>1.5

mm至≤2mm血管延伸

=

重度

血管延伸>2mm

另外，血管延伸的深度和位置可做如下述報告

深度：a）表層

b）基質層

位置：N鼻側

T顳側

I下方

S上方

C全周X其他的（需具體描述）

（五）角膜浸潤

角膜點狀浸潤可按下列分級：

0級

正常

無浸潤

1級

微度

少于5個點狀浸潤

2級

輕度

大于5個少于8個點狀浸潤

3級

中度

8個點狀浸潤

4級

重度

出現(xiàn)片狀浸潤或深基質浸潤

（六）角膜的其他損害

1.角膜糜爛

局部全層角膜上皮細胞缺損。

2.周邊角膜潰瘍

呈圓形，在炎癥浸潤的基礎上全層上皮缺損，位于角膜周邊區(qū)。

3.感染性角膜潰瘍

明顯充血，全層角膜上皮缺失，基質炎癥和壞死，位于角膜的中央?yún)^(qū)或旁中央?yún)^(qū)。

附錄Ⅱ

視覺、屈光和接觸鏡性能以及

主觀可接受程度的評價程序

一、概述

臨床方案如包括這些程序，應考慮下述分類。

二、視覺性能

為評價視覺性能，應測量視力。另外，在有眩光光源時，也應測試低對比的視力、對比敏感度和視覺性能。

三、屈光性能

應提供受試者戴鏡前、后的屈光度變化（球鏡度及柱鏡度）。

四、角膜散光測量

應記錄受試者角膜強弱主徑線曲率及角膜散光度和散光軸位的結果。

五、接觸鏡的配戴特性

（一）概述

可使用下述分類評價接觸鏡眼內配戴特性。

（二）鏡片中心定位

鏡片在角膜上的穩(wěn)定位置，應按如下3分值記錄:

0

=

最佳鏡片中心定位

=

可接受的非中心定位

=

不可接受的非中心定位

（三）鏡片移動

應記錄鏡片的移動。

眨眼后立即記錄相對于鏡片的基礎位置的鏡片移動。

下瞼上推，鏡片復位運動的結果，用下列數(shù)字記錄：

=

不可接受的移動過小

=

可接受的移動過小

0

=

最佳移動

+1

=

可接受的過度移動

+2

=

不可接受的過度移動

六、鏡片表面特性

（一）前表面濕潤度

0

=

反射面光滑均勻

=

表面粗糙模糊，在每一眨眼瞬間看起來清晰，凝視時變得模糊。

=

表面有局限性干燥斑（不濕潤）

=

鏡片表面不濕潤

（二）前表面沉淀物

0

=

無

表面清潔

=

微度

僅在淚液干燥后可見

=

輕度

易去除的可見沉淀物

=

中度

不可去除的沉淀物

=

重度

不可去除的沉淀物，影響舒適度

（三）后表面沉淀物

0

=

無

表面清潔

=

微度

3點或更少的可去除微粒

=

輕度

最多至10點的可去除微粒

=

中度

3點或更少的不可去除沉積

=

重度

4點或更多的沉積物和（或）角膜壓跡

七、主觀可接受程度

（一）舒適度

0

=

疼痛，不能接受鏡片

=

非常不舒服，有強烈刺激或不耐受

=

輕微不舒服，有刺激性或不耐受

=

舒適，有鏡片存在感但無刺激感

=

非常舒服，偶有鏡片存在感

=

極佳，無鏡片存在感

（二）視覺

0

=

不可接受，鏡片不能配戴

=

很差，視力不良，不可接受

=

差，視力模糊，但可接受

=

好，偶爾視力模糊，但可接受

=

很好，輕微視物模糊，可接受

=

極佳，無視覺模糊

（三）可操作性

0

=

極差，不能對鏡片操作

=

很差，有困難和非常偶爾才能成功戴上和取出

=

差，有困難，偶然地戴上和取出成功

=

好，有一些問題，但通常能成功地戴上和取出

=

很好，偶爾有鏡片戴上和取出困難

=

極佳，鏡片的戴上和取出沒問題

（四）鏡片的清潔性

0

=

極差，不能清潔鏡片

=

很差，基本不能清洗干凈鏡片

=

差，有困難，偶然清潔困難

=

好，有一些問題，但通常能清理干凈鏡片

=

很好，偶爾有清潔困難

=

極佳，鏡片處理很干凈

附錄Ⅲ

隨訪和評估

隨訪時間

評

估

項

目

1.配鏡前和戴鏡當天基礎檢查

2.發(fā)放鏡片及護理產(chǎn)品

裸眼視力

矯正

視力

1.眼科常規(guī)檢查：裂隙燈檢查（角膜、結膜、淚液膜），內皮細胞，眼底檢查，眼壓檢查等等

2.屈光狀態(tài)檢查（框架眼鏡、接觸鏡）

3.護理產(chǎn)品過敏測試等

1.鏡片參數(shù)和質量確認

2.護理產(chǎn)品包裝、外觀及物理性狀檢查

鏡片配適狀態(tài)檢查：靜態(tài)和動態(tài)評估

首次使用鏡片后自覺癥狀調查評分

按試驗需求填寫其他檢查項目

框架鏡

接觸鏡

戴鏡后

1周接觸鏡矯正視力（需要時進行追加矯正）

1.眼科常規(guī)檢查：裂隙燈檢查（角膜、結膜、淚液膜），眼底檢查，眼壓檢查等等

2.屈光狀態(tài)檢查

1.鏡片觀察：清潔度、污損、沉淀、變形、變色、銹斑、劃痕、破損等

2.護理液檢查：混濁、雜質、沉淀等

3.鏡盒外觀和清潔程度

同上

自覺癥狀調查評分

其他特殊檢查項目

戴鏡后

1月

同上

同上

同上

同上

同上

同上

戴鏡后

3月

同上

同上及內皮細胞檢查

同上

同上

同上

同上

注：需要將所有鏡片回收，并在隨訪復查時裂隙燈下觀察鏡片狀態(tài)。