《2012

NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南》解讀

**大學**紀念醫院

近日，國際腫瘤綜合協作網（National

Comprehensive

Cancer

Network，NCCN）公布了《2012

NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南（第二版）》。現對新版指南進行簡要解讀。

一、2012年指南（第二版）內容主要更新

1、對患者進行治療前評估時，非必要性檢查中修改了年輕患者接受遺產學咨詢和基因診斷的年齡指征。新版指南將2011年指南中“年齡＜50歲”且有顯著家族史或高危型病理因素的女性可考慮接受遺產學咨詢和基因診斷，更改為“年齡＜55歲”。新版指南還特別指出有必要對所有患者的病理學標本進行免疫組化染色，對于年齡＜55歲的患者更為必要。如果患者有Lynch綜合癥，則有必要每年進行1次內膜活檢直到她們接受子宮+雙側附件切除術為止。

2、對于病灶局限于子宮的內膜樣癌患者，新版指南指出，如果這些患者不能接受手術治療，除可行腫瘤靶向放療外，部分患者也可接受內分泌治療，選擇藥物治療者需密切隨訪，每3-6月進行1次內膜活檢。

3、對于病灶局限于子宮且可手術治療的內膜樣癌患者，2011版指南推薦行系統淋巴結切除術（包括盆腔和腹主動脈旁淋巴結），新版指南指出，部分患者可能不適合做淋巴結切除術。

4、對于有高危因素的IB期內膜癌患者，如果腫瘤為低分化（G3），2011版指南推薦的術后輔助治療方式為觀察或盆腔放療和/或陰道近距離放療±化療（支持進行化療的證據等級為2B級）。新版指南指出，支持觀察和化療的證據等級都是2B級。

5、當活檢發現子宮內膜癌的病理類型為漿液性乳頭狀腺癌、透明細胞癌或癌肉瘤時，2011年指南推薦直接手術，新版指南則指出，術前可根據情況進行CA125檢測，必要時可行CT/MRI檢查。對于伴有肌層浸潤的IA期患者及IB期、Ⅱ期、接受滿意細胞減滅術的Ⅲ和Ⅳ患者，2011年指南推薦術后進行化療±腫瘤部位放療或全盆腹腔放療±陰道近距離放療，新版指南明確指出支持第二種做法的證據質量等級為3級。此外，新版指南還特別說明對于癌肉瘤患者，多數患者可接受與低分化子宮內膜樣腺癌相同的治療方法。

6、進行術后子宮標本病理學檢查時，2011年指南提出可考慮針對錯配修復機制進行遺產學篩查以確定患者是否存在遺產性癌綜合癥，如Lynch綜合癥/NHPCC綜合癥。而新版指南則明確提出對于年齡＜55且有內膜癌家族史和/或高危病理因素的患者，可考慮進行篩查。

7、對于I期子宮平滑肌肉瘤和未分化肉瘤患者，2011年指南推薦的術后輔助治療方式有三種，分別為①觀察；②化療；③盆腔放療和/或近距離放療，其中支持②③的證據質量等級均為2B級，2012年指南則指出支持選擇③的證據質量等級為3級。對于Ⅱ期和Ⅲ期患者，2011年指南推薦術后進行針對腫瘤部位的放療或化療，其中支持化療的證據質量等級為2B級，新版指南將其等級修訂為2A級。

8、子宮肉瘤患者治療結束后進行隨訪時，新版指南明確指出胸部X線檢查或CT檢查可每6-12個月進行1次，共維持5年。

9、可供子宮癌肉瘤選擇的其他化療藥物中，新版指南在2011年指南的基礎上增加了替莫唑胺（Temozolomide）。

10、放療原則中，新版指南明確指出盆腔放療的治療靶區應包括陰道旁組織。此外，進行高劑量率近距離放療時，如果是在盆腔外照射基礎上進行的強化，舊版指南推薦的計量分割方式為5-6Gy/次，分2次進行，而新版指南推薦的方法為4-6Gy/次，分2-3次進行。

11、對于發生復發、轉移的子宮腫瘤患者及具有高危因素的子宮內膜癌患者，新版指南指出，當患者有使用紫杉醇的禁忌癥時，可使用多烯紫杉醇。此外，新版指南還指出，如果患者使用細胞毒性藥物化療后仍發生進展，可使用貝伐單抗（支持使用該藥的證據質量等級為2B）。

對于子宮內膜癌的治療，目前的爭議主要存在于以下幾個方面：①淋巴結切除術的價值和地位？②年輕患者能否保留卵巢？③孕激素治療的指征和效果。新版指南在總結近期臨床證據的基礎上對上述問題進行了討論，并推薦了處理意見。現將討論部分新增內容摘錄如下：

1、如果內膜樣腺癌患者沒有手術禁忌癥，則應接受包括腹腔沖洗及腹水細胞學檢查、子宮+雙側附件切除術、盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除術在內的全面分期手術。目前已有證據顯示，與僅接受淋巴結活檢或取樣的患者相比，接受系統性淋巴結切除術的內膜癌患者預后可得到改善。對于有中-高危復發因素的患者，系統性淋巴結切除術也可改善她們的預后。因此，NCCN專家組推薦，只要患者沒有手術禁忌癥、醫生也有能力完成手術，則應進行包括盆腔和腹主動脈旁的系統性淋巴結切除術。

由于盆腔淋巴結陰性而腹主動脈旁淋巴結陽性的內膜癌患者發生率高達10～35%，而且腸系膜下動脈水平以上發生淋巴結轉移的風險也很高，因此，NCCN專家組指出治療內膜癌時，應常規行腹主動脈旁淋巴結切除術，切除上界需達到腎血管水平。

早期患者是否應該應該接受淋巴結切除術？此問題極具爭議。圍繞這一問題產生的諸多爭論，主要源自兩項大規模隨機對照試驗—MRC

ASTEC

trial和NCT00482300。新版指南中，專家組對這兩項研究進行了點評，指出這兩項研究都具有局限性，如患者的選擇、淋巴結切除術的范圍不統一、術后輔助治療的指征不明確、缺少集中病理學檢查、完成手術的醫生包括非婦科腫瘤專科醫生以及統計學效能不高等。目前北美國家的內膜癌治療指南中仍推薦早期患者也接受淋巴結切除術，原因是專家組認為現有推薦不切除淋巴結的證據尚不確切，而且淋巴結切除術的確可發現發生淋巴結轉移的患者，這為術后輔助治療的選擇提供了證據，因此，沒有必要對現行指南進行修改。

2、對于絕經前IA和IB期內膜癌患者，有研究者進行了一項為期16年的大規模隨訪試驗，結果顯示這些患者保留卵巢后，腫瘤相關性死亡率不會增加。

3、內膜癌激素治療的適應癥包括：①子宮內膜不典型增生或要求保留生育功能的高分化（G1）內膜癌年輕患者；②無法接受手術的患者。新版指南特別指出，雖然激素治療后內膜活檢未發現病變的年輕女性可獲得妊娠，但內膜病變的復發率很高，可達44%。

二、分期。

根據FIGO

2009子宮內膜癌和子宮肉瘤分期標準。

2009年FIGO子宮內膜癌分期

分期

定義

Ⅰ

腫瘤局限于子宮體

Ⅰa

腫瘤浸潤深度＜1/2肌層

Ⅰb

腫瘤浸潤深度≥1/2肌層

Ⅱ

腫瘤侵犯宮頸間質，但無宮體外蔓延

Ⅲ

腫瘤局部和(或)區域擴散

Ⅲa

腫瘤累及漿膜層和(或)附件

Ⅲb

陰道和(或)宮旁受累

Ⅲc

盆腔淋巴結和(或)腹主動脈旁淋巴結轉移

Ⅲc1

盆腔淋巴結陽性

Ⅲc2

腹主動脈旁淋巴結陽性和(或)盆腔淋巴結陽性

Ⅳ

腫瘤侵及膀胱和(或)直腸黏膜，和(或)遠處轉移

Ⅳa

腫瘤侵及膀胱或直腸黏膜

Ⅳb

遠處轉移，包括腹腔內和(或)腹股溝淋巴結轉移

2009年FIGO子宮平滑肌肉瘤和子宮內膜間質肉瘤分期

分期

定義

I

腫瘤局限于子宮

Ia

腫瘤最大直徑≤5cm

Ib

腫瘤最大直徑＞5cm

Ⅱ

腫瘤擴散到盆腔

Ⅱa

侵犯附件

Ⅱb

侵犯子宮外的盆腔內組織

Ⅲ

腫瘤擴散到腹腔

Ⅲa

一個病灶

Ⅲb

多個病灶

Ⅲc

侵犯盆腔和/或主動脈旁淋巴結

Ⅳ

腫瘤侵犯膀胱和/或直腸或有遠處轉移

Ⅳa

腫瘤侵犯膀胱和/或直腸

Ⅳb

遠處轉移

注：診斷為Ⅲ期腫瘤時，腫瘤病灶必須浸潤腹腔內組織而不是僅僅突向腹腔；

子宮癌肉瘤的分期和子宮內膜癌相同。

三、2012

NCCN子宮腫瘤診療指南主要內容

對于子宮腫瘤患者，術前建議進行的輔助檢查除血常規、內膜活檢、胸片外還推薦進行宮頸細胞學檢查。非必要性檢查包括肝腎功檢查、生化檢查。如果患者較年輕（＜55歲）且有子宮腫瘤家族史或高危型病理因素，可考慮進行遺產學咨詢和基因診斷。

（一）子宮內膜癌

1.子宮內膜樣腺癌的初始治療：對于子宮內膜癌，治療前大致可分三種情況：腫瘤局限于子宮體；腫瘤侵犯宮頸；腫瘤超出子宮外。

當腫瘤局限于子宮時，如果患者無法接受手術，可行腫瘤靶向放療或內分泌治療；能手術者，手術時需要行腹腔細胞學檢查、全子宮+雙附件切除+系統性盆腔、腹主動脈旁淋巴結切除術（非隨機活檢）。部分患者可能不適合做淋巴結切除術。術后輔助治療見下述。

懷疑或有肉眼可見宮頸受侵：行宮頸活檢或MRI，若結果陰性，手術方式與腫瘤局限于子宮時相同。若檢查結果宮頸陽性或宮頸已有肉眼可見的浸潤病灶，能手術者直接行廣泛子宮+雙附件+盆腔、腹主動脈旁淋巴結切除術，術中行腹腔細胞學檢查，或先行放療（A點75-80Gy）后再行子宮+雙附件+腹主動脈旁淋巴結切除術；不能手術者則行腫瘤靶向放療。

懷疑腫瘤擴散到子宮外：選擇性行CA125，MRI/CT檢查，若檢查結果確定腫瘤局限于子宮者，手術方式與腫瘤局限于子宮時相同。若病變已超出了子宮但局限于腹腔內（包括腹水陽性、大網膜、淋巴結、卵巢、腹膜轉移）時，行子宮+雙附件+腹腔細胞學檢查+腫物切除±盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除術，以達到切除所有可見病灶的最終手術目標。病變超出子宮但局限在盆腔內（轉移至陰道、膀胱、腸/直腸/宮旁），推薦放療±手術+陰道近距離放療±化療。病變超出腹腔或轉移到肝臟：考慮姑息性子宮+雙附件切除±放療±激素治療±化療。

2．子宮內膜樣腺癌完成手術分期后的治療

I期患者的術后治療需結合患者有無高危因素（高危因素包括：年齡、淋巴脈管間隙浸潤、腫瘤大小、子宮下段或宮頸腺體浸潤）。

Ⅰa期無高危因素者，G1級術后可觀察。G2和G3可觀察或加用陰道近距離放療；Ⅰa期G1級有高危因素者，可觀察或加用陰道近距離放療；Ⅰa期G2～3級有高危因素者，可觀察或陰道近距離放療和/或盆腔放療（盆腔放療為2B級證據）。Ⅰb期G1～2級無高危因素者，可觀察或陰道近距離放療；Ⅰb期G3級無高危因素及Ⅰb期G1～2級有高危因素者，可觀察或陰道近距離放療和/或盆腔放療。Ⅰb期G3級有高危因素者，可觀察或陰道近距離放療和/或盆腔放療±化療（支持觀察和化療的證據質量等級為2B）。

Ⅱ期：全面手術分期后，腫瘤為G1時，術后可行陰道近距離放療和/或盆腔放療。G2級陰道近距離放療加盆腔放療。G3級則加盆腔放療+陰道近距離放療±化療（支持化療的證據質量為2B）。

Ⅲa期：全面手術分期后，無論腫瘤分化程度如何都可選擇：①化療±放療或②腫瘤靶向放療±化療或③盆腔放療±陰道近距離放療。

Ⅲb、Ⅲc1、Ⅲc2期：術后加化療和/或腫瘤靶向放療。

Ⅳa、Ⅳb期：若減滅術后無肉眼殘存病灶或顯微鏡下腹部病灶時，行化療±放療。

3.子宮內膜樣腺癌不全手術分期后的治療

不全手術分期指沒有進行全面的手術分期如沒有切除附件或淋巴結等。處理方法如下：①對于Ⅰa期，無肌層浸潤、G1～2級者，術后可觀察。②Ⅰa期，肌層浸潤＜50%、G1～2級者，可選擇先行影像學檢查，若影像學檢查結果陰性，可選擇觀察或補充陰道近距離放療±盆腔放療。若影像學檢查結果陽性，可進行再次手術分期或病理學證實轉移，然后參照已進行全面手術分期后的輔助治療做相應的處理。③Ⅰa、G3級，Ⅰb，Ⅱ期：可進行再次手術分期或病理學證實轉移，然后參照已進行全面手術分期后的輔助治療做相應的處理。也可選擇先行影像學檢查，若影像學檢查結果陽性，進行再次手術分期或病理學證實轉移，然后參照已進行全面手術分期后的輔助治療做相應的處理。若影像學檢查結果陰性，行盆腔放療+陰道近距離放療±腹主動脈旁放療，其中對于G3者，可±化療（化療為2B級證據）。

4.子宮內膜癌患者初治結束后的隨訪

前2年每3-6月體檢1次，以后每半年1次；陰道細胞學檢查前2年每6月1次，以后每年1次（2B級證據）；健康宣教。必要時查CA125。胸片檢查每年1次（2B級證據）。有臨床指征行CT/MRI檢查。對＜55歲具有明顯家族史和（或）有高危病理學因素的患者可考慮行遺傳咨詢。

5.子宮內膜樣腺癌復發的治療

復發后的治療與復發位置、既往是否接受過放療相關。

（1）

影像學檢查證實沒有遠處轉移的局部復發：①復發位置既往未接受過放療者，可選擇盆腔放療+陰道近距離放療和/或手術切除±術中放療。如病灶局限于陰道，可術后行腫瘤靶向放療±陰道近距離放療±化療；如病灶超出陰道，到達盆腔淋巴結或腹主動脈旁或髂總淋巴結者行腫瘤插植放療±陰道近距離放療±化療。當復發位于上腹部，殘留病灶較小時可選擇化療±腫瘤靶向放療，而上腹部巨大復發灶時，按如下（3）播散性病灶處理。②復發位置既往接受過放療者，若原來僅接受過陰道近距離放療，其處理方法與復發位置既往未接受過放療者相同。若原來接受過盆腔外照射放療，手術切除±術中放療或激素治療或化療。

（2）

孤立轉移灶：考慮手術切除±腫瘤靶向放療，對于不能切除的病灶或再次復發者，按如下（3）播散性病灶處理。

（3）

播散性病灶：①無癥狀或為G1級腫瘤的播散性病灶可行激素治療，仍繼續進展時則行化療，化療后再進展則支持治療或進行臨床試驗；②有癥狀或G2～3級或巨塊病灶時行化療和/或姑息性放療。再進展則支持治療或進行臨床試驗。

6.特殊類型子宮內膜癌的治療（病理活檢示漿液性乳頭狀癌、透明細胞癌、癌肉瘤）

手術分期如同卵巢癌，包括子宮雙附件切除，盆腔、腹主動脈旁淋巴結切除，腹腔細胞學檢查，大網膜切除，腹膜表面活檢（包括橫膈下）及腫瘤減滅術。術后如為Ⅰa

期無肌層浸潤，術后可觀察或化療或腫瘤靶向放療；如為Ⅰa期有肌層浸潤、Ⅰb期、Ⅱ期和滿意腫瘤減滅術后的Ⅲ、Ⅳ期患者，可選擇行：①化療±腫瘤靶向放療或②全盆腹腔放療（3級證據）±陰道近距離放療（3級證據）；若為不滿意的腫瘤減滅術后的Ⅲ、Ⅳ期患者則行化療。

7.復發、轉移或高危患者的全身治療

包括激素治療和化療。激素治療包括芳香酶抑制劑、孕激素類、他莫昔芬等，僅適用于子宮內膜樣腺癌。在患者能耐受的情況下，化療推薦多藥聯合方案。可選擇的方案如順鉑/多柔比星（1

類證據），順鉑/多柔比星/紫杉醇（1

類證據），異環磷酰胺+紫杉醇（用于癌肉瘤，1

類證據），卡鉑/紫杉醇，單藥如順鉑、卡鉑、多柔比星，脂質體阿霉素，紫杉醇、多烯紫杉醇（2B級證據）、貝伐單抗（2B級證據）、順鉑/異環磷酰胺（用于癌肉瘤），異環磷酰胺單藥（用于癌肉瘤）等。需要注意的是如果有使用紫杉醇的禁忌癥，可使用多烯紫杉醇。當患者接受細胞毒性藥物化療后腫瘤仍發生進展，可考慮使用貝伐單抗。

（二）子宮肉瘤

1.術前處理及治療方式：治療前大致可把子宮肉瘤分為腫瘤局限在子宮或已擴散到子宮外：

（1）

腫瘤局限于子宮：

能手術者行全宮+雙側附件切除，子宮外病灶的手術切除宜個體化，對于生育年齡患者是否行卵巢切除需個體化、可行生育咨詢。不能手術的患者可選擇行①盆腔放療±陰道近距離放療和/或②化療或③激素治療。

（2）

已知或懷疑子宮外病變：根據癥狀和指征行MRI或CT檢查，是否手術根據癥狀、病變范圍、病灶的可切除性來決定，能手術者行全宮雙附件切除和/或轉移病灶的局部切除。不能手術者見如下（2.術后處理）。

2.術后處理：

（1）

子宮內膜間質肉瘤：Ⅰ期可僅觀察或激素治療（2B級證據）；Ⅱ、Ⅲ和Ⅳa期行激素治療±腫瘤靶向放療；Ⅳb期行激素治療±姑息性放療。

（2）

子宮平滑肌肉瘤或未分化肉瘤：Ⅰ期可選擇：①觀察或②考慮化療（2B級證據）或③考慮盆腔放療和/或陰道近距離放療（3級證據）；Ⅱ和Ⅲ期可選擇：①考慮腫瘤靶向放療或②考慮化療；Ⅳa

期行化療和/或放療；Ⅳb

期行化療±姑息性放療。

3.術后隨訪：

前2年每3月體檢一次，以后每半年或1年體檢一次；胸片或肺CT每6-12個月1次，共維持5年。有臨床指征行CT/MRI檢查。有臨床指征行其他影像學檢查。需進行健康宣教。

4.復發的治療：

1.經CT檢查胸、腹、盆腔均陰性的陰道局部復發：既往未接受放療者，可選擇①手術探查加病灶切除±術中放療或②腫瘤靶向放療。若選擇方案①者，根據術中情況確定補充治療，病灶僅局限在陰道時，術后行腫瘤靶向放療+陰道近距離放療。病灶擴散到陰道外，但僅限于盆腔時，術后行腫瘤靶向放療。若已擴散至盆腔外，可行化療，子宮內膜間質肉瘤可行激素治療；局部復發既往曾接受放療者，可選擇①手術探查加病灶切除±術中放療±化療或②化療或③激素治療（僅限于子宮內膜間質肉瘤）或④腫瘤靶向放療。

2.孤立轉移灶：可切除者可考慮手術切除加術后化療或激素治療（僅限于子宮內膜間質肉瘤），或化療±姑息性放療，或激素治療（僅限于子宮內膜間質肉瘤）；不可切除病灶行化療±姑息性放療，或激素治療（僅限于子宮內膜間質肉瘤）。

3.播散性轉移：子宮內膜間質肉瘤行激素治療或支持治療，其他肉瘤行化療±姑息性放療或支持治療。

4.全身治療：包括化療和激素治療。強烈推薦子宮癌肉瘤患者入組參與臨床試驗。化療藥物可單用或聯合，推薦藥物包括多柔比星，吉西他濱/多西紫杉醇，其他可選擇的單藥（均為2B級證據）有達卡巴嗪、多西紫杉醇、表柔比星、吉西他濱、異環磷酰胺、脂質體阿霉素、紫杉醇、替莫唑胺等。激素治療僅適用于子宮內膜間質肉瘤，包括醋酸甲羥孕酮，醋酸甲地孕酮，芳香酶抑制劑，GnRH

拮抗劑，他莫昔芬，支持使用后三種藥物的證據質量等級均為2B級。