第一篇：胰島素促泌劑小結

促胰島素分泌劑其作用機制是促進內源性胰島素分泌增加，從而降低血糖。主要包括：磺酰脲類、非磺酰脲類促胰島素分泌劑、腸促胰島素、二肽基肽酶4抑制劑等。一.磺酰脲類

磺酰脲類藥物適用于飲食和運動仍不能獲得良好控制的2型糖尿病，尤其是空腹血糖較高者，以及體重較輕或正常者。本類藥物能選擇性作用于胰島β細胞，促進胰島素分泌。還能增強外源性胰島素的降血糖作用，加強胰島素的受體后作用，而糖耐量的改善可導致血漿胰島素的濃度降低，其結果將使胰島素受體數目增加進而導致胰島素的敏感性增高。副作用中低血糖癥最常見也最危險，有體重增加的可能。消化道反應、皮膚過敏反應、血細胞減少、神經系統反應較少見。

磺酰脲類現已發展到第三代。第一代有甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸己脲(Acetohexamide)等。其中醋酸己脲有促進腎排泄尿酸作用，適用于糖尿病伴有痛風的患者。第二代有：格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊持(gliclazide)、格列波脲(glizbornuride)和格列喹酮(gliquidone)。第二代較第一代作用強、不良反應小且癥狀輕微，其降糖作用維持時間達24h。但這種長時間的降糖作用極有可能導致低血糖。其中格列苯脲易發生低血糖反應，應從小劑量開始使用。格列喹酮適用于輕、中度腎功能減退的糖尿病患者。格列齊持既可治療糖尿病代謝紊亂，又可防止血管病變，改善視網膜病變和腎功能，適用于伴有肥胖癥者或血管病變的糖尿病患者[3]。第三代磺酰脲類藥物以格列美脲(glimepiride)為代表。使用方便，只需每天口服一次[4,5]。它克服了前兩代的缺點，作用維持時間較長(8～10h)，與受體結合及離解的速度快，導致低血糖的可能性減小。二.非磺酰脲類促胰島素分泌劑

本類藥物與胰島β細胞膜外依賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結合，使鉀通道關閉，β細胞去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌，對功能受損的胰島細胞能起到保護作用。其餐后降血糖作用較快。本類藥物有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）等。副作用中低血糖癥較常見，但反應通常較輕微，通過給予碳水化合物較易糾正。若較嚴重，可輸入葡萄糖。三.腸促胰島素

近年來對腸促胰島素及其類似物（Glucagon-like peptide，GLP-1）相關研究為DM治療開辟了一片新天地。它能增加葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制胰高血糖素不適當地升高，減緩胃排空。且只在血糖水平較高的時候才刺激胰島素的分泌，并恢復2型糖尿病患者喪失的l相胰島素分泌反應，因此出現低血糖不良反應的幾率極低。被稱為“智能化的降糖藥”。無論是1型還是2型糖尿病患者，隨著糖尿病病情從代償期、適應期到失代償期的發生發展，β細胞數量也從代償性增強、臨界狀態、不斷減退發展到嚴重減退。1型糖尿病患者可能出現99%的β細胞缺失，2型糖尿病患者的β細胞缺失率也能達65%。目前，在臨床研究[6,7]中已經證實GLP-1對β細胞有直接影響，它可以增加β細胞數量，增強β細胞功能，增加β細胞葡萄糖敏感性，增強其分泌能力，降低胰島素原/胰島素比率，并增加1相胰島素分泌等。腸促胰素GLP-1已經成為最有潛力的一種直接保護β細胞功能并增加β細胞數量的藥物。它包括艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（Liraglutide）、Taspoglutide、Albiglutide等。

1、腸促胰島素及其類似物

腸促胰島素是腸道激素，其中最有特點的兩個是葡萄糖依賴的GIP和GLP-1。腸促胰島素能通過許多途徑和機制增加攝食后的血漿胰島素，這種作用稱為腸促胰島素效應。口服(非經靜脈內給予)葡萄糖后可使胰島素分泌增加，這部分可占到胰島素分泌總量的80％。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是重要的腸促胰島素成員之一，它是由30個氨基酸組成的多肽，主要由末端空腸、回腸和結腸L細胞分泌，是胰高血糖素原(pro glucagon，PG)基因翻譯后加工的產物。在葡萄糖刺激下由腸段L細胞分泌的PG 被裂解為腸高糖素相關胰多肽(glicentin related pancreatic polypeptide，GRPP: PG 1～30)和胃泌酸調節素(oxyntomodulin:PG 33～69)，同時產生等分子的GLP-1(PG72～108)、GLP-2(PG 126～158)和插入肽-2(IP-2)。其中無活性的GLP-1(1～37)即PG72～108進一步水解切除6 個氨基酸后產生具有生物活性的GLP-1(7～37)，其中一部分分子C端的一個氨基酸被分解，余端被酰胺化為具有生物活性的GLP-1(7～36)酰胺，是GLP-1主要的天然肽，占80%。目前已經克隆出人類GLP-1受體的反轉錄DNA，并從毒蜥蜴毒液中提取出該受體的興奮劑exendin-4 和抑制劑exendin(9～39)酰胺。天然的GLP-1在體內迅速被DPP-IV降解，半衰期不足2分鐘，因而其作為治療藥物的臨床應用價值十分有限。

GIP是由42個氨基酸組成，存在于含153個氨基酸前體的編碼內部, 由十二指腸和空腸上段的腸內分泌K細胞分泌。GLP-1和GIP均屬于胰升糖素肽家族，分別來自于編碼GLP-1和GIP的胰升糖素原和GIP原基因的表達，雖然十二指腸和空腸上段也存在產GLP-1的L細胞, 但大部分GLP-1是由遠段腸道如回腸和結腸中的L細胞合的。循環中GLP-1有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)兩種形式, 它們僅有一個氨基酸不同, 約80%循環活性GLP-1是GLP-1(7-36)酰胺。對GIP和GLP-1釋放最有效的刺激物是混合食物或富含脂肪和碳水化合物的食物。在體內廣泛表達的氨基多肽酶二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4抑制劑)的作用下, GIP和GLP-1從2號位上丙氨酸處裂解而失活。

GLP-1和GIP均可在2位(丙氨酸)被普遍存在的二肽基肽酶(DPP)一IV裂解，而且均可在分泌后被DPP-IV迅速降解。實際上GLP-1在離開腸道前已被降解，因為DPP-IV分子的分泌錨定在黏膜毛細血管的內皮細胞內腔表面。GIP則較少受DPP-IV影響，離開腸道時未被降解。

2、腸促胰島素生理功能

2.1 GLP-1 的生理功能主要有以下幾方面:（1）對胰島的作用。正常生理狀態下，進餐后血漿中的胰島素分泌迅速增加，而胰高血糖素水平則應迅速下降，兩種激素相互協調以完成餐后高血糖的控制。但在2型糖尿病患者中，不光餐后胰島素分泌不足或延遲，更重要的是餐后胰高血糖素水平不但沒有降低反而更高。補充外源性胰島素在一定程度上可以彌補胰島素分泌上的缺陷，但餐后的高胰高血糖素水平是目前使用的降糖藥物無法糾正的。因此可以說目前所使用的降糖藥物無法從根本上糾正2型糖尿病的這一病理生理特點。GLP-1 卻在這方面卻有其獨特的作用。GLP-1具有葡萄糖依賴性促胰島素、抑制胰高血糖素分泌作用：GLP-1 在胰島細胞上有特異性受體，當GLP-1與受體結合后，通過一系列的信號傳導使葡萄糖信號轉導途徑中一些起關鍵作用的蛋白質磷酸化而促使胰島素分泌，更重要的是這一作用是葡萄糖依賴性的，血糖愈高，作用愈強，血糖下降到一定程度時其作用消失。這一特點既可以降低餐后的高血糖，又可避免引起嚴重的低血糖。GLP-1不僅促進胰島素的分泌，還作用于胰島素生物合成、基因轉錄的各個過程中。另外GLP-1 還能上調與胰島素分泌相關的基因表達，如葡萄糖激酶、葡萄糖轉運子-2基因等。GLP-1 另一個重要作用是抑制胰高血糖素(glucagon)分泌，盡管目前對其具體調節機理尚不清楚，但這已被大量試驗所證實。與目前所使用的降糖藥物相比，GLP-1不僅在一定程度上彌補了2 型糖尿病患者餐后胰島素分泌的不足或延遲，更是糾正了餐后的高胰高血糖素水平，從而使血糖控制能夠更好地符合正常生理特點。研究還發現，GLP-1能夠刺激大鼠胰島D細胞和胰島細胞培養物分泌生長抑素。而目前最為引人關注的是GLP-1還具有促進胰島細胞增殖、新生及抑制其凋亡的作用，因為這一作用的發現將有可能逆轉2型糖尿病的進程，這更是目前使用的降糖藥物所不具備的功能。

（2）抑制胃動力和胃酸分泌。GLP-1通過迷走神經的介導，刺激傳入受體、抑制傳出交感神經活性，抑制胃動力和胃酸分泌，延遲胃排空，并可阻滯腸道平滑肌活性，減少腸道運輸，抑制食物的酶性分解，從而減少對營養的吸收利用，降低血糖濃度。

（3）增加飽腹感，抑制食欲。研究發現在正常人體中注入略超生理劑量的GLP-1 能夠顯著提高研究對象的飽食感，減少其對食物的攝取。在有飽感調節作用的下丘腦核團中發現存在GLP-1Rs，腦中的GLP-1可能影響進食行為。大鼠腦室輸注GLP-1后可減少其短期攝食和餐次，而當使用GLP-1拮抗劑后則作用相反。在健康、糖尿病或肥胖的人類研究中，外周給GLP-1R激動劑通過增強飽感和減少攝食也顯示出降低體重的作用。

（4）對心血管的效應。近期還有研究發現，GLP-1改善了合并冠脈病變的2 型糖尿病患者的血管內皮功能。動物實驗中發現，GLP-1能舒張大鼠股動脈環,這種作用呈劑量依賴性，且不依賴血管內皮和一氧化氮[2]。GLP-1的這種獨立于代謝控制的血管調節功能無疑為2 型糖尿病大血管病變的防治展現了一個美好的前景。GLP-1R在心臟也有表達。故有研究報道GLP-1R除，小鼠的左室收縮力和舒張功能受損，GLP-1可改善心功能不全的模型狗的心功能，提示GLP-1可能調節心輸出量。GLP-I也能縮小心肌缺血動物模型的梗塞面積，提示其可能有心臟保護作用。（5）對神經系統的影響。During等[3]對腦室內注入GLP-1 的小鼠研究發現，GLP-1 能夠提高小鼠的認知能力，并表現出了對神經元的保護作用。

（6）GLP-1具有除胰腺內分泌和胃以外的額外降糖作用。在肝臟，GLP-1可抑制肝糖生成，增加脂肪和肌肉攝取葡萄糖，但作用較弱。2.2 GIP作用模式

GIP能抑制胃酸分泌, 該作用主要在超生理劑量下發揮。對狗和嚙齒動物的研究發現,GIP有強烈的葡萄糖依賴性的胰島素刺激作用。GIP還在脂肪細胞中調節脂肪代謝, 包括刺激脂蛋白酯酶活性、脂肪酸合并和合成。與GLP-1作用不同的是, GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空。對胰島B細胞株的研究發現, GIP可以促進B細胞增生和存活。3 GLP-1類似物

GLP-1 類似物在生理狀態下由于GLP-1 能被二肽基肽酶IV(DPP4 含有39 個氨基酸，具有53%的氨基酸序列與人類GLP-1一致。Exenatide是exendin-4的人工合成品，循環半衰期為60～90分鐘，皮下注射2h達到血藥峰濃度，其半衰期約2.4h，血漿濃度可維持4～6 小時，主要通過腎臟代謝。規格：1ml，250ug，初始劑量5ug，用法為一天兩次，皮下注射，分別在早餐和晚餐前１小時進行。維持劑量10ug，一日兩次。目前推薦exenatide的劑量使用方法是：第1 個月皮下注射5ug，bid，之后10ug，bid。其主要副作用是輕中度的惡心, 主要發生在使用的初期。

Heine[8]等將Exenatide用于二甲雙胍和磺脲類藥物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，與甘精胰島素（Glargine）進行比較，發現總體血糖控制相當，Glargine主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血糖良好，夜間低血糖發生率低，且進行性減輕患者體重。Bunck[7]等的研究也證實了Exenatide可逐步恢復β-細胞功能。Davidson等[9,10]的臨床研究證實Exenatide不但能良好的控制2型DM患者的血糖，而且能顯著減輕DM患者的體重和降低心血管病的風險。主要不良反應為輕微或中度消化道副作用，包括胃酸過高、噯氣、腹瀉、胃灼熱、消化不良、惡心和嘔吐等，無嚴重的低血糖反應[11]。至于發生胰腺炎的不良反應已被證實與本藥品無確實相關性[12]。Exenatide與磺脲類藥物合用時，應該將磺脲類藥物的劑量減少30%～50%，減少低血糖發生的危險。Exenatide已經成為二甲雙胍和磺脲類藥物控制不理想的2型糖尿病患者最佳選擇之一。3.2利拉魯肽（Liraglutide ,Victoza,諾和力）

利拉魯肽是通過對人體內天然GLP-1分子作了一定改變后獲得的GLP-1類似物,它在天然GLP-1分子結構上更換了一個氨基酸（第34位的賴氨酸改為精氨酸）,并在26位增加了一個16碳棕櫚酰側鏈，與天然GLP-1高度同源。正是由于這個脂肪酸側鏈的存在，它通過與白蛋白結合而抵抗DPP-IV分解，增加代謝穩定性，延長半衰期至12-14小時，只需每日注射1次。作為新一代降血糖藥物，降血糖效果和耐受性良好，不良反應少。但目前研究顯示其主要降低空腹及24 h 內整體血糖水平，對餐后血糖的調節相對較弱。同樣liraglutide 主要的副作用也是惡心反應。

規格：3毫升:18毫克（預填充注射筆），每日皮下注射一次，可在任意時間注射，無需根據進餐時間給藥。利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg，至少1周后，劑量應增加至1.2mg。預計一些患者在將劑量從I.2mg增加至1.8mg時可以獲益，根據臨床應答情況，為了進一步改善降糖效果，在至少一周后可將劑量增加至1.8mg。推薦每日劑量不超過1.8mg。本品可用于與二甲雙胍聯合治療，而無需改變二甲雙胍的劑量。本品可用于與磺脲類藥物聯合治療。當本品與磺脲類藥物聯用時，應當考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風險。

3.2.1 對胰島β細胞的影響。

據Mari[14]研究顯示，利拉魯肽能使胰島β細胞數量顯著增加，其中β細胞凋亡數量明顯減少。這可能因為利拉魯肽誘導β細胞增殖，并且抑制白介素1β（IL-1β）誘導的β細胞凋亡，從而延緩糖尿病的不斷進展。利拉魯肽的Ⅲ期臨床試驗研究結果[15]顯示利拉魯肽治療組β細胞功能顯著改善。

3.2.2 降低體重

利拉魯肽降低體重的作用在多項研究中得到證實[15,16]。對LEAD 1-3研究中不同體質指數(BMI)患者體重變化情況進行分析顯示，利拉魯肽聯合口服降糖治療可顯著減輕2型糖尿病患者體重。而且隨著患者BMI的升高，利拉魯肽降低體重的作用越明顯，尤其是對于高BMI(≥35 kg/m2)的患者，降低體重作用最明顯。對于其機制的探討，CT掃描及雙能X線吸收法(DEXA)檢測結果提示，體脂減少是主要原因[14,17,18]。

3.2.3 降低收縮壓

LEAD研究中[14,19]，研究者也觀察了利拉魯肽對血壓的影響。對3項為期26周的研究受試人群的觀察顯示，利拉魯肽治療(單用或與其他藥物聯用)可使2型糖尿病患者的收縮壓平均降低2.7~4.5 mmHg。已知血壓每降低5.6mmHg，心血管疾病死亡危險降低18%，故利拉魯肽的降壓作用也頗具臨床價值。

4、T2DM中的腸促胰島素效應

在非糖尿病患者，無論攝入多少葡萄糖，腸促胰島素效應都能保證血糖水平穩定在生理水平。然而，在T2DM患者中，腸促胰島素效應明顯降低或甚至喪失。腸促胰島素效應的這種變化提示機體對吸收的碳水化合物的胰島素反應性下降從而導致血糖水平升高。研究提示T2DM患者的腸促胰島素效應降低是由于GLP-1分泌減少以及機體對GIP和GLP一1的反應均減弱所致，這些作用是T2DM的結果而不是原因。Drucker等發現雖然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰島素分泌效應存在缺陷，因此不適于藥物研發。而糖尿病患者GLP-1分泌減少，但其促胰島素分泌效應仍然存在。因此近年來腸促胰島素激素(尤其是GLP-1)的多重有益糖調節作用和重要的治療潛力使研究者很感興趣。

5、外源性GLP-1在T2DM中的治療潛力

發現T2DM的腸促胰島素效應下降就會想到使用外源性腸促胰島素。外源性GLP一1可能使葡萄糖介導的胰島素分泌正常化，但外源性GIP卻不能保持促胰島素分泌作用，所以主要治療靶點是GLP-1。實際上，Nauck等發現血糖控制差的T2DM患者靜脈輸注GLP-l(7—36氨基)后胰島素分泌增加而胰升糖素分泌減少，故FPG水平正常。為評價GLP-1在臨床糖尿病治療中的潛力，對控制差的T2DM患者皮下給予6周GLP-1進行了療效觀察，發現空腹和平均血漿葡萄糖水平都明顯下降，HbA，c降低了1．3％，抑制了胃排空，體重下降，胰島素敏感性改善，B細胞分泌增強。GLP-1輸注無明顯副作用。

GLP-1給藥后血糖改善可能是正常B細胞功能恢復的結果。實際上，體外研究報告有葡萄糖抵抗的B細胞用GLP-1處理后變得“有葡萄糖反應性”，GLP-1具有促進胰島素原基因表達、胰島素原生物合成、B細胞增殖、B細胞再生、B細胞凋亡的作用。

靜脈GLP-1顯著改善血糖證明其對T2DM的治療有明顯潛力，但存在一些藥理學障礙阻止了天然GLP-1的治療應用。然而，天然的GLP-1在體內迅速被DPP-IV降解，半衰期不足2分鐘，因而其作為治療藥物的臨床應用價值十分有限。此外，腸促胰島素的本質是肽，具有不穩定性，因此任何腸促胰島素類似物不能口服給藥。長期以來，研究者們致力于研發能夠克服這些問題的藥物，并最終取得成功。目前主要基于腸促胰島素效應的治療手段包括DPP-IV抑制劑和穩定的不被DPP-IV降解的GLP-1類似物。

5.二肽基肽酶4抑制劑(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4抑制劑)5.1 結構

人類DPP-Ⅳ(DPP-Ⅳ)的單鏈由766個氨基酸組成，分為3個區域：胞質區(126)、跨膜區(7228)、胞外部分(292766)。其中胞外部分又可分為高度糖基化區(292323)、半胱氨酸富集區(3242551)和催化區(5522766)；從空間結構上看，胞外部分有2個主要的結構域：螺旋(562497)和催化結構域(5082766)。DPP-Ⅳ通過氨基端的高度糖基化區和半胱氨酸富集區形成的疏水性螺旋與膜結合，羧基端的絲氨酸蛋白酶區域與/水解酶同源。通常DPP-Ⅳ的活性形式為同型二聚體。此外，DPP-Ⅳ還以可溶性的形式存在，使其進出細胞成為可能。5.2 分布及功能

DPP-Ⅳ屬氨基肽酶，它不僅存在于血漿中，還廣泛存在于腎臟、小腸、膽管、肝、胰腺、前列腺的上皮細胞、血管的內皮細胞、皮膚、關節液、乳腺的成纖維細胞，腦脊液接觸的細胞，免疫細胞亞群(如T 細胞、B 細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞)中。DPP-Ⅳ可以迅速且特異性地裂解肽鏈N-末端第二位的脯氨酸或丙氨酸殘基。其作用底物包括：胰高血糖素樣肽-1(GLP-1736和GIP3-42，使其失活，從而影響GLP-1 和GIP 相關的血糖調節等生理反應。

此外，DPP-Ⅳ在神經肽代謝、T細胞活化、癌細胞與內皮的附著、角質細胞內DNA的合成抑制以及HIV進入淋巴細胞中也起著重要的作用。5.3 DPP-Ⅳ抑制劑及其作用機制

一般認為，DPP-IV抑制劑通過抑制DPP-IV的活性，導致胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）的水平及活性增高，進而調節血糖等指標,達到治療糖尿病的目的。GLP-1和GIP分別由胃黏膜L細胞及K細胞合成，在人或動物進食后分泌，二者對體內代謝進行一系列的調節。正常人用餐10min內，這2種物質就會分泌入血，而2型糖尿病患者的GLP-1和GIP分泌量減少，半衰期明顯縮短，導致血糖調節失衡。目前已知GLP-1的功能有：促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，加速機體組織對葡萄糖的攝取；增強胰島素的敏感性；抑制餐后胰高血糖素的分泌，進而抑制糖異生作用；抑制食欲；延緩胃的排空。在對DM患者體重改變方面呈中性作用。值得一提的是，GLP-1 的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖依賴性，當血糖恢復正常水平時，GLP-1的作用減輕，因此DPP-Ⅳ抑制劑不會產生低血糖不良反應。此外，動物研究表明，GLP-1 還能提高胰島細胞功能和增加細胞體積。本類藥品使用方便，每天一次，口服。不良反應較輕，最主要的不良反應有鼻塞或流涕、咽喉痛、頭痛、腹瀉和關節痛等，且不會引起胰腺炎的發病率增高。主要包括西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)等。

5.4 DPP-Ⅳ抑制劑的藥理作用機制 5.4.1 抑制DPP-Ⅳ

DPP-Ⅳ 在哺乳動物組織中高表達，在血漿，肝腎、小腸、膽管、胰腺、前列腺的上皮細胞，血管內皮細胞，皮膚、關節、乳腺的成纖維細胞，以及免疫細胞中廣泛存在。其作用底物是具有肽鏈N-末端第2 位的脯氨酸或丙氨酸殘基的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、胰島素釋放肽(GIP)、神經肽(NPY)、YY肽(PYY)、胰多肽家族(PP-family)等，DPP-Ⅳ 與完整的GLP-

1、GIP 反應并切斷脯氨酸或丙氨酸殘基后，使GLP-1 失去活性，使之不能控制血糖。而DPP-Ⅳ抑制劑則通過抑制DPP-Ⅳ，減少GLP-1和GIP 的失活，促使血漿中GLP-1和GIP水平及活性增高，促進胰島素釋放，從而調節血糖。5.4.2 降低糖化血紅蛋白

DPP-Ⅳ抑制劑對血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)的調節作用在動物實驗和臨床研究中得到證實。5.4.3 調節血脂

2型糖尿病發生胰島素抵抗，使人體組織對胰島素的敏感性下降，乳糜微粒和極低密度脂蛋白的分解速度減慢，膽固醇、甘油三酯等在胰腺沉積，胰島素分泌減少。

5.4.4 加快B細胞增殖

動物實驗表明DPP-Ⅳ抑制劑通過抑制DPP-Ⅳ 減少GLP-1和GIP 的失活，可加快胰島細胞的增殖，減少細胞的凋亡，而增加數量。5.5 DPP-Ⅳ 抑制劑的臨床應用 5.5.1 sitagliptin（Januvia，默克）

該制劑對DPP-Ⅳ酶具有持續選擇性抑制作用，能夠通過影響胰腺中的β細胞和α細胞來調節葡萄糖水平，但和胰腺炎的發生無相關性。只有當β細胞出現功能障礙而引起胰島素水平降低或者當α細胞和β細胞發生功能障礙，令肝糖產生無節制增加時，才會通過抑制二肽基肽酶起作用。它的主要特點[21]有：

1、呈葡萄糖依賴性發揮降糖作用，基本沒有引起低血糖的風險；

2、西格列汀不增加體重；

3、適用于腎功能不全患者，沒有引起乳酸中毒的風險；

4、每日一次口服即可有效控制血糖，用藥簡便。

Allen 等報道長期接受胰島素增敏劑單一治療(30mg或40 mg匹格列酮或者4 mg或8 mg羅格列酮)而血糖控制不良(7.0% ≤HbA1 c≤10.5%)的565 例2 型糖尿病患者，隨機聯合saxagliptin 2.5 mg、5 mg/d治療，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖均有明顯下降(< 0.0001)。因此，2 型糖尿病單一胰島素增敏劑血糖控制不良者，聯合saxaglip tin 應用可使血糖獲得良好的控制，而且不增加低血糖風險。另有研究證明，2 型糖尿病在接受中間劑量磺脲類藥物治療期間，聯合Saxagliptin劑同樣可以獲得良好的血糖控制，具有良好的安全性與耐受性，低血糖風險無明顯增加。

4.5.2 vildagliptin（Galvus，諾華）

具有選擇性DPP-Ⅳ抑制劑，通過增強腸促胰島素的生理效應來增加和細胞對葡萄糖的反應性。其主要作用機制如：(1)改善餐后脂質動員和氧化過程, 增強內源性GLP-1作用。(2)抑制胰高血糖素樣肽GIP或GLP-1 的降解，提高營養物質刺激的胰高血糖素血漿濃度。(3)改善糖刺激后的胰島素分泌效應，降低餐后血糖。(4)改善2 型糖尿病患者胰島細胞的葡萄糖傳感。在高劑量胰島素單一治療的2 型糖尿病患者中，聯合Vildagliptin 可顯著改善血糖控制，減少低血糖發生頻率及嚴重程度。Vildagliptin 副作用相對于其他口服降糖藥為少。研究表明，在腎功能正常或輕、中度腎損害患者中，單一Vildagliptin 治療者，任何不良事件發生率與羅格列酮、吡格列酮或安慰劑基本接近，但明顯低于二甲雙胍治療組。心、腦血管事件發生率分別為0.7%和0.6%，均低于安慰劑組(1.3%)，因此認為vildagliptin具有較高安全性和耐受性。4.5.3沙格列汀

沙格列汀臨床研究[22]證實了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用。對于初治患者，無論是7%≤HbA1c≤10%，還是10%≤HbA1c≤12%，沙格列汀每日1次單藥治療均有顯著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。沙格列汀單藥可有效控制血糖，與二甲雙胍或磺脲類聯合治療可更早、更有效地控制血糖，提高患者血糖達標率，同時安全性和耐受性良好。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年齡、性別、種族、BMI、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，適用于大多數2型糖尿病患者。

參考文獻

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第二篇：出科小結(泌外科)

出科小結

科室：泌外三病區

時間：xx 時間過的飛快，馬上又要結束泌尿外科的實習了，在這里實習很快樂，心里有點不舍。

在這周的學習對我來說很有意義，即使對我以后在別的科室的實習也很有幫助，有些東西可以舉一反三，盡管來外科之前在課堂上學過這些手術，但是那個時候只是在站在一個學生的角度看，而不是作為一個泌尿外科護士的角度考慮對術后患者的護理。所以對于那些術后回來的患者身上的引流管有了更加深刻的理解，以及這些引流管出現的一些情況心里也有了底，自己也能夠進行一些評估之后再報告老師或者是醫生，對我來說這是一個很大的進步。了解了一些手術過程對于這些術后患者的并發癥就了然于心，能夠針對性得去觀察病情，不會盲目得記錄生命體征而不知道為什么這么做。

這里的老師都很好，一點架子都沒有就像朋友一樣。在泌尿外科實習期間，通過老師的幫助和指導以及自己的實踐，我熟練掌握了泌尿外科各項規章制度，認真學習了膀胱沖洗、尿道口護理、留置導尿術等專科護理操作，嚴格遵守泌尿外科要求的無菌操作原則，進一步規范熟練了靜脈輸液，皮下注射、皮內注射等基礎護理操作。認真履行實習護士職責嚴格要求自己,尊敬師長,團結同學,關心病人,不遲到,不早退,踏實工作,努力做到護理工作規范化，將理論與實踐相結合,實習期間,始終以“愛心,細心,耐心”為基本,努力做到“眼勤,手勤,腳勤,嘴勤”,嚴格執行三查七對，嚴格遵守科室制度，按時參加護理查房，通過自己的親手實踐，我學到了很多教科書上沒有的知識。

在泌尿外科每一個環節都是不可忽視的部分對我來說每個部分都是一種考驗和一份不可多得的寶貴經驗。感謝各位老師前輩的悉心指教，我會牢記她們以身作則的優良作風，謹慎嚴謹的工作態度,并將不斷鞭策自己，不斷提醒自己，努力改善自己的不足之處，保持自己的優點，全面提高自身綜合水平，為患者提供優質服務．爭取在今后的工作中，取得更大的進步。

實習學生：xxx

第三篇：學轉促活動小結

永樂社區學轉促活動小結

永樂社區黨支部扎實開展“學講話、轉作風、促落實”活動，認真落實“三個到位”，提高社區干部為民服務的能力和水平。

組織到位，建章立制。社區黨支部根據上級部門的安排和學習文件不過夜的要求，召開專題會議，組建由“第一書記”為組長，黨支部書記為副組長的學習小組，完善學習計劃，開展“學講話、轉作風、促落實”活動動員會，通過“黨員學習日”“周末講堂”采取“集中學”“黨小組學”“領學”的方式進行學習，要求社區黨員干部每周不少于8小時的學習時間，認真撰寫學習筆記，學習心得。目前，開展“學講話、轉作風、促落實”學習活動3次，撰寫筆記20余篇。

學習到位，率先垂范。根據黨員基本情況，分層分類別的進行“集中學”“中心組學”“自學”“線上學”“送教上門”等學習方式，利用“書記講黨課”“周末講堂”“黨員學習日”等學習時間，開展學習《黨章》《習近平系列重要講話》《十八屆六中全會會議精神》和自治區黨委陳全國書記重要講話內容、自治區紀委書記徐海榮重要講話，促進社會穩定和長治久安總目標的落實必須做到“六個抓好”“五個管住”“四個全覆蓋”等重要內容。社區流動黨員，通過微信給他們傳達學習內容;社區因患病不能外出的黨員，社區干部將學習內容打印出來送到他們手中，確保學習不落下一個人。目前，社區開展學習3次，給流動黨員發布信息2條，送教上門2次。

宣傳到位，氛圍濃厚。緊緊圍繞“學講話、轉作風、促落實”活動，利用各種會議、懸掛橫幅、科普長廊等宣傳平臺，依托現代媒體，開設“兩學一做”學習教育專欄，多方位、多角度開展“學講話、轉作風、促落實”專項活動，使黨員干部充分認識“學講話、轉作風、促落實” 專項活動的重要意義，提升為民服務的水平。

永樂社區工作委員會 二零一七年三月二十六日

第四篇：“幫促”活動工作小結1

XX局掛幫XX鎮XX社區

關于開展“四幫四促”活動工作

小結

自全縣開展“四幫四促”、“深入基層群眾、開展社會調查”活動以來，我局根據市、縣的有關文件和會議精神，緊密結合實際，認真謀劃，精心組織，扎實推進活動的深入開展，經過近XX天的工作，現就我局掛幫XX鎮XX社區的開展情況小結如下：

一、加強組織領導、強化責任落實

X月X日下午，局召開了專題會議，明確了XXX、XXX為掛幫XX社區的工作組長，XX同志為掛幫駐點干部，于X月X日全部到位。主要職責為：結合實際制定幫助單位、幫助對象、工作任務和辦法措施，及時開展工作。

二、基本情況

經過與社區領導座談及近日的走訪了解XX社區總戶數為XX戶，總人數XX人，其中一小區XX戶，XX人，二小區XX戶，XX人，流動人口XX戶，XX人，60周歲以上人口XX人、18周歲左右的人員基本外出務工耕地面積XXX畝。目前社區有特困戶X戶。

在此期間，走訪XX余戶，與村民面對面交談，了解他們生活、生產等難處，對他們提出的建議和意見認真記錄梳

理。共收集意見建議XX條，由于解決難度教大，將及時向上級領導匯報，研究解決辦法。協助社區解決了XXXXXX，村（居民）提升安全感走訪等工作。

三、下步工作計劃

下一步，將根據前段時間的摸底調查，結合工作掛幫點的實際，制定調研計劃并認真落實，并進一步調查研究，有重點、有針對性地開展幫促工作。

1、進一步幫助基層發現問題、分析問題、解決問題，特別要積極爭取上級支持，切實幫助基層解決發展困難。

2、開展“下基層、送溫暖”活動，聽取基層和群眾意見，掌握第一手資料，走訪慰問生活困難群眾等。幫助基層群眾解決生產生活中的實際困難。

總的來看，我小組開展“四幫四促”活動在以來，基本摸清了該社區的基本情況，初步了解了社區及群眾所存在的問題及困難。今后，我們將認真按照“四幫四促”的要求，進一步加快幫促工作力度，扎實工作，確保“四幫四促”活動順利開展和取得實效。

第五篇：四幫四促工作小結

2011年第一季度“四幫四促”活動

工作總結

在市委“四幫四促”活動領導小組的領導及領導小組辦公室的指導下，xxx縣委精心部署，加強組織領導，明確工作目標，制定工作措施，認真落實責任制，結合實際深入開展 “四幫四促”活動。加強了對基層、企業、項目、園區發展的指導和幫扶，幫助學習領會精神，理清發展思路，解決實際問題，化解矛盾糾紛，推動農村經濟社會全面發展，確保活動有序開展。現將第一季度活動開展情況小結如下：

一、基本情況

xxx縣開展 “四幫四促”活動于2010年12月13日召開動員會后全面啟動，全縣各級領導班子和黨員領導干部認真按照縣委的統一部署，將開展 “四幫四促”活動與推進全縣各項工作緊密聯系，建立起了縣級領導干部幫扶點109個、幫扶對子36戶，掛幫煤礦、工業園區等企業49個，建立部門幫扶點85個、科級干部幫扶對子400多對，建立鄉鎮股級以下單位幫扶點400多個、干部幫扶對子1500多對。通過開展服務基層、服務企業、服務項目、服務群眾的具體工作，及時解決全縣干部作風上存在的問題，幫助聯系企業、重點項目建設和群眾協調解決有關問題，進一步轉變工作作風，切實為基層群眾和服務對象辦實事，為加快xxx經濟又好又快、更好更快發展提供優質高效服務。

二、主要做法

（一）規定動作迅速到位，各項工作順利推進。開展 “四幫四促”活動，縣委高度重視，及時制定工作方案，成立了領導小組、下設辦公室及指導、宣傳、督查、民意調查等工作機構，健全了職能職責和制度，全縣各單位均按照方案要求，扎扎實實完成了規定動作，活動推進順利。

1、早動員早部署。市委召開動員大會后，xxx縣委按照早安排、早部署、早落實的工作思路，及時成立了開展 “四幫四促”活動籌備小組，認真研究，精心組織，著手起草xxx縣開展 “四幫四促”活動《工作方案》等材料。及時按照省市要求為全縣干部職工傳達學習了省委十屆十次全體（擴大）會議、省直機關作風建設推進大會，市委“三個建設年”和“四幫四促”活動動員電視電話會議、全市經濟工作會等重要會議精神，為 “四幫四促”活動按時開展做好準備工作。12月初即召開開展 “四幫四促”活動安排籌備會，迅速成立了 “四幫四促”活動領導小組及辦公室，并抽調了政治素質好、工作能力強的同志到辦公室工作。

2、建立工作聯系點，網狀式開展幫促活動。全縣加大幫促重點項目、幫促重點企業、幫促基層、幫扶群眾的力度，先后建立起了縣級領導干部、科局級部門、科級領導干部、鄉鎮股級單位和干部幫扶點、幫扶對子進行網狀式深入開展“四幫四促”活動。縣四大班子主要領導率縣相關部門負責人，深入高速公路建設各項目段及縣內部分重點工程企業，看望慰問戰斗在一線的工人朋友，對當前存在的困難和問題提出了具體解決意見，促進推動建設工作。縣級領導共200多人次下基層開展幫扶活動，從幫助學習領會精神、促進思想統一，幫助理清發展思路、促進科學發展，幫助解決實際問題、促進增比進位，幫助化解矛盾糾紛、促進和諧穩定等方面給予 幫扶的企業、掛幫的鄉鎮和個人幫助。各級各部門及科級、股級干部深入村居、群眾開展就業培訓、就業技術、致富技能、解決實際困難等幫扶工作。基層、企業、一線工人和群眾對活動開展比較滿意，幫扶工作促發展效果明顯。

3、督促檢查，緊跟節奏。為確保活動成效，縣“四幫四促“活動領導小組組織督導檢查組、兩代表一委員等專門力量加強督促檢查。首先，按照聯系制度要求，每位縣領導聯系一個部門，通過具體抓好一個聯系點，以點帶面，推動活動的順利開展。其次，派出四個督導組，到縣科局級部門和基層單位進行檢查指導，重點檢查組織領導是否到位、學習是否深入、調研工作是否充分、工作落實是否便民利民等四個方面。同時，通過“聽、訪、查”的方式，認真查找群眾所急、群眾所需的問題，注重為基層群眾辦實事、解難題，發現典型及時反饋。

4、輿論宣傳，突出成效。利用各種形式，積極做好宣傳工作，營造良好的輿論氛圍。一是充分運用廣播、電視、報刊、互聯網、報紙等媒體，結合實際大力宣傳 “四幫四促”活動內涵、精神實質和根本要求，宣傳開展和“四幫四促”活動的重大意義，宣傳省、市、縣關于開展 “四幫四促”活動的一系列指示精神；二是通過報紙、專欄、簡報等形式擴大活動的影響力。結合活動主題在全縣廣泛宣傳學習了 “四幫四促”活動的先進典型，宣傳全縣開展 “四幫四促”活動的部署、要求、做法、經驗和成效，推動“四幫四促”活動的深入開展。

（二）自選動作積極創新，活動開展有聲有色。

全縣開展 “四幫四促”活動在堅持落到實處、推動工作的同時，突出特色，豐富“四幫四促”活動內涵。一是組織全縣領導干部集中和分散學習了楊善洲同志先進事跡，激發領導干部積極開展“四幫四促”，推進創先爭優的內在動力。二是組織全縣領導干部到縣檢察院參觀了預防職務犯罪警示教育基地。引導領導干部深刻認識做好新形勢下群眾工作的重要性和緊迫性，調動一切力量和改進新形勢下群眾工作的活力，進一步增強黨群、干群之間的血肉聯系。三是領導干部幫扶基層，帶動基層幫扶群眾。我縣在以往縣級領導干部及縣直部門掛幫鎮鄉的基礎上，進一步加大了領導干部深入基層、服務群眾、服務發展的工作力度，帶動各鄉鎮也深入開展向老黨員、殘疾人困難戶、貧困孤兒和留守兒童、困難空巢老人、二女結扎戶、獨生子女戶、返鄉農民工等家庭開展幫扶工作，送去了棉被、衣物等慰問品和慰問金。

三、推動工作，突出實效。

（一）切實增強幫促工作的自覺性、主動性和創造性。深化 “四幫四促”的具體行動，切實發揮領導干部轉變作風的表率作用，帶動了各級各部門和干部職工轉變作風、服務基層，形成推進發展的強大合力。一是落實責任，推進幫促活動。建立健全了領導干部包保責任制和掛幫責任制，實行縣級領導包保重點企業和重點項目、掛幫鎮鄉（區），縣直部門掛幫鎮鄉（區）并重點幫促一個村（居），進一步強化了領導干部大幫促活動深入基層、深入群眾、深入一線、深入項目實施單位的工作力度，全面推進了幫促工作。二是強化職能職責，解決面臨的實際問題。在萬名領導干部大幫促活動中，全縣結合雪凝災害嚴重、春運和安全生產壓力增加等實際問題，采取相應措施，強化職能職責扎實地推進幫促工作，扎實開展幫促活動。在受凝凍災害影響下的特殊時期，各級各部門和企業同舟共濟，按照保民生、保生產、保穩定的要求，調運燃油130余噸，救災糧油300噸，棉衣被6000余件套，應急資金10萬元，用實際行動抓好煤、電、油運等保障工作，春運工作，安全生產工作和維穩信訪工作，確保了全縣人民的正常生產生活。

（二）深入調研，幫助基層理清發展思路，促進科學發展。3月29日，縣委書記深入xxx鄉開展以“解民憂、化民怨、促發展”為主題的“四幫四促”調研、走訪、慰問活動。先后到xxx鄉生態養雞場、xxx鄉xxx村、xxx鄉進行調研、走訪和慰問，了解農業生產、農村經濟社會發展等情況。一是對xxx鄉規模種植桃樹、生態養雞和xxx村村級發展思路規劃等進行調研，走訪慰問困難群眾和幫扶對象。在聽取xxx鄉xxx村支部發展思路后，xxx指出，xxx村作為xxx最為偏遠的一個村，海拔高，生態環境良好，但近年來發展較為緩慢，人均收入按新標準計算均未能脫貧，村支兩委要按照縣農業產業化發展的總體思路，利用好村民的種養殖習慣，力爭人均養羊5——10只，以養羊為全村經濟的抓手，同時進一步與xxx相關鄉鎮做好協調工作，種植好烤煙。要積極爭取上級支持，利用好省直機關幫扶的大好機會，解決好三條通道，尤其是與xxxxxx鎮連接的通道，利用良好的生態資源，吸引xxx游客來消夏避暑；二是在xx鄉的調研中，xxx提出了信心、扶貧、發展等三個方面的問題。xxx指出，xxx鄉貧困面大，貧困度度深，面臨的壓力和挑戰也就更大，因此鄉領導班子更要凝聚力量，集中心思，進一步提高農民致富能力。要抓住今年中央一號文件加快水利發展的大好機遇，全面改善農業基礎設施。同時要圍繞徐礦集團發展小城鎮建設，發 展大棚蔬菜。xxx在發展上要注重規模效應，小而全不能形成產業，要以市場為導向發展規模產業。xxx認為，xxx在脫貧攻堅、發展村級集體經濟中，要搞好農民培訓，發展大戶。要因地制宜，發展特色經濟建好扶貧項目。統籌發展，服務市場、服務企業、服務群眾，用經濟的快速發展為百姓謀福祉；在一天的調研、走訪和慰問活動中，xxx還走訪慰問了火災戶陸久江、幫扶群眾焦應雄，為他們送去慰問金400元。

4月1日，縣委副書記、縣長xxx率縣財政、農牧、國土、水利、經貿等相關部門同志，深入到xxxxx等鎮，就高標準農田建設、小集鎮建設、白酒工業園區建設等工作實地調研。在調研中xxx要求，各項目施工單位要嚴格保證質量的前提下，加快工程建設進度，相關部門要加強監督檢查，配合鎮村，依據實際，結合農業xxx工程，按照產業集約化、規模化、科技化發展，抓緊產業規劃。要不斷提高土地產出率、資源利用率和農業勞動生產率，提高農業素質、效益和競爭力，走特色農業、訂單農業之路，真正實現農民增收、農業增效。要加快新農村建設，開展村莊整治，要把新農村建設與白酒工業園區、現代農業示范園區科學統籌規劃，協調發展，相互促進，推動鄉村旅游建設；xxx幫助土城、xxx理清發展思路，提出集鎮建設要結合地方人文歷史資源，按照黔北民居風格，突出特色，提升品位，科學規劃，加快推進，盡早實惠于民；xxx鎮淋灘村白酒項目園區規劃用地近2000畝，為加快推進當前園區征地、規劃建設等各項工作，當天中午，xxx在林灘實地查看和聽取匯報后要求，各相關部門和地方政府要加快規劃選址、公路建設、土地征用、房屋搬遷等各項工作，確保我縣白酒工業集聚規劃項目園區建設如期 順利進行。

（三）開展“五比五看”，促進幫扶工作。在全縣深入開展“五比五看”（比一比，看誰的發展思路好；比一比，看誰發展效率高；比一比，看誰引進的項目多；比一比，看誰的信訪維穩工作實；比一比，看誰落實工作的行動快）和“六個一”（開展一次大規劃宣講活動，組織一次調研督查活動，理清一條科學發展思路，解決一個熱點難點問題，化解一批矛盾糾紛，記錄一本民情日記）活動。截止目前，領導干部幫促園區、企業、鎮鄉、村（居）等解決突出問題2600多個，各級各部門投入幫扶資金累計2000多萬元，開展宣講300余次。

（四）察民情、解民憂，暢通訴求渠道。一是結合縣情，出臺了《關于規范信訪行為維護正常信訪秩序的通知》、《xxx縣重大決策實行社會穩定風險評估工作意見（試行）的通知》等14個信訪文件和規定，先后建立了重大事項社會穩定風險評估機制、矛盾糾紛排查化解機制等9個信訪工作制度，為暢通群眾信訪渠道奠定基礎；二是開展“大排查、大接訪、大解決”活動。全縣14位縣領導每周輪流掛牌接待上訪群眾，鄉鎮主要領導每周三輪流坐班接訪；三是建立健全信訪網絡。組建信訪組織機構，配備專、兼職信訪干部，逐步形成縣、鄉、村、組四級信訪網絡體系。截止目前，黨員干部共下村（居）走訪群眾13800多戶，共解決突出信訪問題25個，解決群眾困難3560余件次，發放宣傳資料1萬余份。

總的來看，我縣開展 “四幫四促”活動在2011年第一季度取得了一定效果，各級領導干部深入到基層、企業、一線、項目實施單位和群眾中，把他們當做親人，幫助他們解決生產生活等方面實 際困難和問題，高度關注民生，踐行服務宗旨，把 “四幫四促”活動推向了深入。今后，我們將認真按照市“四幫四促”活動領導小組及辦公室的要求，進一步加大幫促工作力度，扎實工作，確保 “四幫四促”活動順利開展和取得實效。

xxx縣四幫四促活動領導小組辦公室

2011年4月7日