第一篇：對眼用制劑滅菌工藝的思考

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20070403

化藥藥物評價>>化藥質量控制

對眼用制劑滅菌工藝的思考

寧黎麗

審評三部 寧黎麗

摘要：眼用制劑作為直接用于眼部、發揮治療作用的制劑，其質量、安全性方面的要求不同于其他外用制劑，2005版中國藥典二部附錄中規定各類眼用制劑均應為無菌制劑。本文對眼用制劑重要制備工藝——滅菌工藝的必要性、重要性進行了介紹，并對目前申報資料中存在的一些問題進行了探討。關鍵詞：眼用制劑、無菌制劑、滅菌工藝

眼睛作為人體重要的感覺器官，對人們的生活、學習、工作擔負著重要的作用；眼用制劑作為直接用于眼部發揮治療作用的制劑，其質量、安全性方面的要求不同于其他外用制劑；2005版中國藥典二部附錄中明確規定各類眼用制劑均應為無菌制劑。因此眼用制劑的滅菌工藝是關系到藥品質量、保證患者用藥安全的重要工藝步驟之一。本文對加強眼用制劑滅菌工藝的必要性

和重要性、眼用制劑申報資料中滅菌工藝存在的一些問題進行了分析和探討。建議注冊申請人在眼用制劑藥學研究過程中加強滅菌工藝的研究，共同提高眼用制劑的質量和安全性。

一、加強眼用制劑滅菌工藝研究的必要性和重要性

眼用制劑由于其特殊的給藥部位，目前對其質量、安全性要求不同于一般的外用制劑，已逐漸向注射劑的質量、安全性要求方向發展，其中無菌安全是眼用制劑重要的質量、安全性要求之一。2005版中國藥典二部附錄通則中將眼用制劑分為三大類，即液體制劑（滴眼劑、洗眼劑、眼內注射溶劑）、眼用半固體制劑（眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑）、眼用固體制劑（眼膜劑、眼丸劑、眼內插入劑）等；并在對各類眼用制劑定義時明確指出：各類眼用制劑均應為無菌制劑。無疑這一規定明確了眼用制劑是按照無菌工藝生產的，且終產品應為無菌產品，因此加強眼用制劑的無菌要求和滅菌工藝是必要的，同時也是可行的。

2006年5月美國食品藥物管理局發表聲明：生產隱形眼鏡的博士倫公司已決定，在全球市場上永久停止銷售可能引發鐮刀菌角膜感染的潤明水凝護理液。此后，相繼在國內隱形眼睛護理液的市場抽檢中，多家品牌的護理液產品被監管部門檢查出霉菌超標。2006年底，全球著名隱形眼鏡護理產品公司眼力健也卷入新一輪“細菌**”；美國食品藥品管理局(FDA)與美國眼力健公司(AMO)聯合發出聲明，宣布全球范圍內召回眼力健公司的全能水潤隱形眼鏡多功能護理液，其中中國涉及11款。FDA表示，此次召回事件的原因是在日本銷售的隱形眼鏡護理液中發現了細菌；美國眼力健公司最終追查到問題出于中國生產基地四條流水線中的兩條。

以上這些眼用護理液發生的一系列染菌事件，也給我們敲響了警鐘；保證眼用制劑達到無菌要求，確保患者用藥安全，是注冊申請人和藥品審評部門都必須高度關注的問題。盡管目前眼用制劑都采用無菌（或微生物限度）檢查，來做為滅菌制劑質量控制的一個重要指標；但無菌（或微生物限度）檢查是抽樣檢查，而微生物污染屬非均勻污染，由于抽樣的概率問題，無菌檢查結果不能完全反映出樣品的被污染情況。因此，保證無菌制劑的無菌不能完全依靠終產品的無菌（或微生物限度）檢查結果，而是取決于生產過程中采用合理的滅菌工藝和良好的無菌保證體系。

二、眼用制劑申報資料中滅菌工藝存在的一些問題及建議

目前，眼用制劑申報資料中制備工藝敘述通常過于簡單；從提供的資料中有的不能明確采用何種方法進行滅菌；有的無法判斷滅菌方法是否合理。例如，部分資料中過濾滅菌方法中未明濾膜的規格，有的熱壓滅菌方法中未說明滅菌的溫度和滅菌時間等。部分眼用制劑的滅菌方法不合理，不能保證制劑無菌性。

下面以眼用制劑中常見的滴眼劑為例，對滅菌工藝過程中存在的問題進行分析。

1、——配制的藥液采用0.45um的微孔濾膜（或G3垂融玻璃漏斗）過濾，無菌灌裝至滴眼劑瓶中，包裝得成品。

——配制的藥液采用流通蒸氣滅菌30分鐘，無菌灌裝至滴眼劑瓶中…..滅菌工藝中采用0.45um濾膜（或G3垂融玻璃漏斗）過濾只能保證澄明度合格，不能保證無菌，即便采用無菌灌裝，是否達到無菌保證水平（SAL, sterility assurance level）尚不能保證，應采用“百級環境中用0.22um的微孔濾膜過濾藥液，檢測合格后，在百級環境中灌裝，包裝得成品”。

滅菌工藝采用流通蒸氣滅菌30分鐘不能保證樣品無菌；應按照藥典滅菌方法中濕熱滅菌法所要求的條件，保證無菌保證水平不得高于10－6。

2、——配制的藥液采用0.22um濾膜過濾，局部萬級區灌裝至滴眼劑瓶中，包裝得成品。

采用0.22um濾膜過濾可以保證濾液無菌，但灌裝區域也應符合無菌灌裝的GMP要求，應在局部百級條件下進行灌裝。有的申報資料中未給出明確的灌裝區條件，無法判斷滅菌工藝的條件是否合理

3、用G3垂融玻璃漏斗過濾，檢查澄明度，灌封于塑料滴眼劑瓶中；流通蒸氣滅菌30分鐘。

無菌工藝中采用G3垂融玻璃漏斗過濾和流通蒸氣滅菌30分鐘均不能保證樣品無菌；同時，滴眼液的包裝采用塑料滴眼液瓶，灌封后再采用流通蒸氣滅菌30分鐘，是否會對包材和藥品質量產生影響？需進行相關研究。

4、有的申報資料中指出：由于眼用制劑通常采用塑料制品作為包裝材料，為避免流通蒸汽滅菌引起眼用制劑包材變形，故確定采用微波滅菌的方法。從目前的文獻資料和研究看，尚無明確試驗資料證明微波滅菌方法的有效性。需要研發者進一步提供相關試驗證明方法的有效性，證明是否可以達到無菌保證水平不得高于10－6的要求。

三、小結 藥品的生產、檢驗、質量要求以及我們的技術審評都是為了更好的服務于患者，以臨床用藥安全、有效為最終目的。眼睛作為人體的重要器官，無論是哪一種眼用制劑，滅菌工藝的合理性都是確保產品質量的重要部分；都應該是研發過程中給予重視的問題。眼用制劑的包裝材料目前均采用塑料制品（低密度、高密度、聚酯類），在高溫下容易變型。由于包裝材料的特殊性，因此眼用制劑的滅菌工藝不能采用終端滅菌工藝，需采用無菌制造工藝。例如：滴眼液較常用的工藝“百級環境中用0.22um的微孔濾膜過濾藥液，檢測合格后在百級環境中灌裝，包裝得成品”；或是“采用濕熱滅菌法滅菌后，在百級環境中灌裝，包裝得成品”。其他眼用制劑，如眼膏劑、凝膠劑等半固體也需采用無菌制造工藝，在制備工藝及其篩選過程中要詳細說明滅菌工藝的條件、是否采用無菌工藝等；根據化合物的理化性質和劑型、處方的特點，采用適宜的滅菌方法。

第二篇：滅菌制劑練習題

1.熱壓滅菌所需的溫度和時間是多少？

2.影響濕熱滅菌的因素及使用熱壓滅菌器應注意的事項有哪些？如何防止滅菌過程中出現工傷事故及藥品有菌的問題？

3.影響F0值的因素有哪些？說明D值與Z值的定義。

4.無菌操作與避菌操作有何區別？在藥物制劑生產中什么情況下需要采用無菌操作？

5.某產品滅菌，每分鐘測量一次溫度，0分鐘為25℃，依次為50℃、100℃、110℃、118℃、120℃、121℃、100℃，共測7分鐘，F0 為多少？此F0是否達到滅菌要求？

（2.39min）

6.說明熱原的組成和性質、產生熱原的途徑及消除熱原的方法。說明注射劑的質量要求及其檢查方法。

7.蒸餾水和注射用水有何區別，在注射劑處方中應該用什么水，滴眼劑中用什么水？

8.注射劑生產按生產工藝及質量要求分哪些區？各級潔凈度適用范圍有哪些？

9.注射劑中常用的附加劑有哪些？起什么作用，常用濃度為多少？

10.說明濾過的機理，影響過濾的因素、常用過濾器的種類特點及選用原則。

11.說明中草藥注射劑存在的問題及解決方法。

12.輸液在生產中及在使用中常出現的問題有哪些？采取哪些措施解決？

13.營養輸液包括哪些類型？各類型營養輸液的基本組成是什么？

14.說明冷凍干燥的原理及在冷凍干燥中與無菌分裝工藝中出現的問題及解決方法。

15.今欲制備5mg/ml安定注射液1000支（每支2ml），試設計處方及工藝操作要點，并說明設計依據。

16.已知1%（g/ml）枸櫞酸鈉水溶液的冰點降低值為0.185℃，計算其等滲溶液濃度。

（2.81%）

17.5%的葡萄糖（按含H2O 計）生理鹽水（含NaCl0.9%），其mosm/L是多少。

（560.1mosm/L）

18.滴眼劑的種類及應用特點。

19.試述滴眼劑的質量要求，它與注射劑比較有何異同點？

20.說明眼用藥物的吸收途徑及影響吸收的因素。

21.試述滴眼劑的處方設計與生產工藝。

22.說明滴眼劑常用的附加劑種類、作用及其選用。

23.說明滴眼劑常用的包裝及其與制劑質量的關系。

第三篇：無菌制劑與滅菌制劑復習題

一、單項選擇題

1．注射劑的制備中，潔凈度要求最高的工序為（）A.配液

B.過濾

C.灌封

D.滅菌 2.（）常用于注射液的最后精濾

A.砂濾棒

B.垂熔玻璃棒

C.微孔濾膜

D.布氏漏斗 3.NaCl 等滲當量系指與 1g（）具有相等滲透壓的 NaCl 的量。

A．藥物

B.葡萄糖

C.氯化鉀

D.注射用水 4.安瓿宜用（）方法滅菌。

A．紫外滅菌

B.干熱滅菌

C.濾過除菌

D.輻射滅菌 5.（）為我國法定制備注射用水的方法。

A.離子交換樹脂法

B.電滲析法

C.重蒸餾法

D.凝膠過濾法 6.（）注射劑不許加入抑菌劑。A.靜脈

B.脊椎

C.均是

D.均不是 7.注射劑最常用的抑菌劑為（）。

A.尼泊金類

B.三氯叔丁醇

C.碘仿

D.醋酸苯汞 8.滴眼液中用到 MC 其作用是（）。

A．調節等滲

B.抑菌

C.調節粘度

D.醫療作用 9.NaCl 作等滲調節劑時，若利用等滲當量法計算，其用量的計算公式為（）。

A.x=0.9%VEW D.x=0.09%V-EW 10.（）兼有抑菌和止痛作用。

A.尼泊金類

B.三氯叔丁醇

C.碘仿

D.醋酸苯汞 11.注射用水除符合蒸餾水的一般質量要求外，還應通過（）檢查。

A.細菌

B.熱原

C.重金屬離子

D.氯離子

12.配制 1% 鹽酸普魯卡因注射液 200ml，需加氯化鈉（）克使成等滲溶液。（鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當量為 0.18）A.1.44g

B.1.8g

C.2g

D.0.18g 13.焦亞硫酸鈉在注射劑中作為（）。

A.pH 調節劑

B.金屬離子絡合劑

C.穩定劑

D.抗氧劑 14.注射用油的質量要求中（）。

A.酸價越高越好

B.碘價越高越好

C.酸價越低越好

D.皂化價越高越好

15.大量注入低滲注射液可導致（）。

A.紅細胞死亡

B.紅細胞聚集

C.紅細胞皺縮

D.溶血 16.注射劑質量要求的敘述中錯誤的是（）。

A.各類注射劑都應做澄明度檢查

B.調節 pH 應兼顧注射劑的穩定性及溶解性

C.應與血漿的滲透壓相等或接近

D.不含任何活的微生物

17.注射用青霉素粉針，臨用前應加入（）。

A.酒精

B.蒸餾水

C.去離子水

D.滅菌注射用水 18.某試制的注射劑（輸液）使用后造成溶血，應改進（）。A.適當增加水的用量

B.酌情加入抑菌劑

C.適當增大一些酸性

D.適當增 NaCl 的量

19.藥物制成無菌粉末的目的是（）。

A．防止藥物氧化

B.方便運輸貯存

C.方便生產

D.防止藥物降解

二、配伍選擇題

[1-5] 請寫出維生素 C 注射液中各成份的作用

A.維生素 C

B.NaHCO

3C.NaHSO 3

D.EDTA-Na 2 E.注射用水.pH 調節劑（）2.抗氧劑（）3.溶劑（）4.主藥（）5.金屬絡合劑（）[6-10] 請選擇適宜的滅菌法

A.干熱滅菌（160 ℃ /2 小時）

B.熱壓滅菌 C.流通蒸氣滅菌

D.紫外線滅菌

E.過濾除菌 6.5% 葡萄糖注射液（）7.胰島素注射液（）8.空氣和操作臺表面（）9.維生素 C 注射液（）10.安瓿（）[11-15] 處方分析

A.醋酸氫化可的松微晶 25g

B.氯化鈉 3g

C.羧甲基纖維素鈉 5g

D.硫柳汞 0.01g

E.聚山梨酯 80 1.5g 注射用水加至 1000ml 11.藥物（）12.抑菌劑（）13.助懸劑（）14.潤濕劑（）15.等滲調節劑（）[16-20] A.電解質輸液

B.膠體輸液

C.營養輸液

D.粉針

E.混懸型注射劑 16.生理鹽水（）17.右旋糖酐注射液（）18.靜脈脂肪乳（）19.輔酶 A（）

20.醋酸可的松注射劑（）

[21-25] 請選擇下列去除熱原方法對應的熱原性質

A.180 ℃ /3-4 小時被破壞

B.能溶于水

C.具不揮發性 D.易被吸附

E.能被強氧化劑破壞 21.蒸餾法制備注射用水（）22.用活性炭過濾（）23.用大量注射用水沖洗容器（）24.加入高錳酸鉀溶液（）25.玻璃容器高溫處理（）[26-30] A.靜脈注射

B.肌肉注射

C.皮內注射

D.皮下注射

E.脊椎注射.等滲水溶液，不得加抑菌劑，注射量不得超過 10ml（）27.注射于真皮和肌肉之間的軟組織內，劑量為 1~2ml（）28.用于過敏試驗或疾病診斷（）29.起效最快的是（）

30.水溶液、油溶液、混懸液、乳濁液均可注射的是（）

[36-40] A.粉針

B.膠體溶液型注射劑

C.溶液型注射劑

D.混懸型注射劑

E.乳濁型注射劑

36.右旋糖酐制成（）37.輔酶 A 宜制成（）38.鹽酸普魯卡因可制成（）39.黃體酮制成（）40.脂肪制成（）

四、多項選擇題

1.輸液的質量要求與一般注射劑相比，更應注意（）A.無菌

B.無熱原

C.澄明度

D.pH 值 2.除去藥液中熱原的方法有（）。

A.吸附法

B.離子交換法

C.高溫法

D.凝膠過濾法 3.延緩主藥氧化的附加劑有（）

A.等滲調節劑

B.抗氧劑

C.金屬離子絡合劑

D.惰性氣體.注射劑安瓿的材質要求是（）A.足夠的物理強度

B.具有較高的熔點 C.具有低的膨脹系數

D.具有高的化學穩定性 6.輸液的灌封包括（）等過程

A.灌液

B.襯墊薄膜

C.塞膠塞

D.扎鋁蓋 7.生產注射劑時常加入適當活性炭，其作用是（）A.吸附熱原

B.脫色

C.助濾

D.提高澄明度 8.下列（）不是去除器具中熱原的方法

A.吸附法

B.離子交換法

C.高溫法

D.酸堿法 9.制備注射用水的方法有（）

A.離子交換法

B.重蒸餾法

C.反滲透法

D.凝膠過濾法 10.輸液的滅菌應注意（）

A.從配液到滅菌在 4 小時內完成 B.經 116℃ /40` 熱壓滅菌

C.從配液到滅菌在 12 內完成 D.經 100 ℃ /30` 流通蒸氣滅菌

11.使用熱壓滅菌柜應注意（）

A.使用飽和水蒸氣

B.排盡柜內空氣

C.待柜內壓力與外面相等時再打開柜門

D.滅菌時間應從全部藥液真正達到溫度時算起

12.注射劑配制時要求是（）

A.注射用油應用前經熱壓滅菌

B.配制方法有濃配法和稀配法，易產生澄明度問題的原料應用稀配法

C.對于不易濾清的藥液，可加活性炭起吸附和助濾作用 D.所用原料必須用注射用規格，輔料應符合藥典規定的藥用標準 13.注射用冷凍干燥制品的特點是（）A.可避免藥品因高熱而分解變質 B.可隨意選擇溶劑以制備某種特殊藥品

C.含水量低

D.所得產品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有特性

14.有關注射劑滅菌的敘述中，錯誤的是（）A.灌封后的注射劑必須在 12 小時內進行滅菌 B.濾過除菌法是注射劑生產中最常用的滅菌方法

C.微生物在中性溶液中耐熱性最大，堿性溶液中次之，酸性溶液中最小

D.在達到滅菌完全的前提下，可適當降低滅菌的溫度和縮短滅菌的時間

15.熱原的化學組成為（）

A.淀粉

B.脂多糖

C.蛋白質

D.磷脂 16.下列（）均不能用來溶解粉針 A.去離子水

B.重蒸餾水

C.高純水

D.滅菌注射用水 17.安瓿注射劑的灌封包括（）等步驟 A.精濾

B.灌液

C.熔封

D.襯墊薄膜 18.凡（）不穩定的藥物均需制成粉針 A.遇熱

B.遇水

C.遇光

D.遇氧氣 19.可以加入抑菌劑的制劑為（）

A.滴眼劑

B.注射用無菌粉末

C.靜脈注射劑 肉注射劑

20.污染熱原的途徑是（）

A.原料

B.制備過程

C.滅菌過程

D.溶劑

D.肌

第四篇：滅菌制劑與無菌制劑復習題

滅菌制劑與無菌制劑

一、練習題、什么是滅菌法？比較滅菌、消毒、抑菌、防腐、無菌的不同。、什么是 F 值？什么是 F 0 值？各有何應用？、什么是物理滅菌法？可分為哪幾類？各有何應用特點？、什么是濕熱滅菌法？可分為哪幾類？各有何應用特點？、使用熱壓滅菌柜時應注意什么？、滅菌的標準是什么？藥劑學上滅菌有何特點？、什么是無菌操作法？有何特點？、什么是注射劑？應符合哪些質量要求？按分散系統可分為哪幾類？舉例說明。、什么是熱原？污染途徑有哪些？有何特性？除去方法有哪些？檢查方法有哪些？、注射劑的溶媒有哪幾類？質量標準如何？、什么是去離子水？常用何法制備？什么是注射用水？常用何法制備？什么是滅菌注射用水？三種水各有何應用？、注射劑的附加劑有哪些？舉例說明。、注射劑的生產工藝流程怎樣？輸液的生產工藝流程怎樣？比較兩者異同。、安瓿應符合哪些質量要求？安瓿按玻璃化學組成分為哪幾類？各自適用性怎樣？如何處理？、注射液配制方法有幾種？各自適用性怎樣？、注射液應怎樣過濾？常用的濾器有哪幾種？各有何性能特點？、注射劑的灌封包括哪幾個步驟？灌封時應注意哪些問題？、什么是輸液？可分為哪幾類？舉例說明。目前存在哪些問題？怎樣解決？、輸液的包裝材料有哪些？應分別符合哪些質量要求？怎樣清潔處理？、輸液在質量要求與制備工藝上與安瓿注射劑有何不同？、什么是粉針？哪些藥物宜制成粉針？舉例說明。粉針制備方法？、冷凍干燥工藝流程怎樣？有何特點？、滴眼劑應符合哪些質量要求？常用的附加劑有哪些？舉例說明。、配制 2% 鹽酸普魯卡因注射液 150ml，需加多少氯化鈉才能成為等滲溶液？（已知： 1% 鹽酸普魯卡因溶液的冰點降低度為 0.12，1% 氯化鈉溶液的冰點降低度為 0.58）

二、自測題

（一）單項選擇題、注射劑的制備中，潔凈度要求最高的工序為（）

A、配液 B、過濾 C、灌封 D、滅菌、（）常用于注射液的最后精濾

A、砂濾棒 B、垂熔玻璃棒 C、微孔濾膜 D、布氏漏斗、塔式蒸餾水器中的隔沫裝置作用是除去（）

A、熱原 B、重金屬離子 C、細菌 D、廢氣、NaCl 等滲當量系指與 1g（）具有相等滲透壓的 NaCl 的量

A、藥物 B、葡萄糖 C、氯化鉀 D、注射用水、安瓿宜用（）方法滅菌

A、紫外滅菌 B、干熱滅菌 C、濾過除菌 D、輻射滅菌、（）為我國法定制備注射用水的方法

A、離子交換樹脂法 B、電滲析法

C、重蒸餾法 D、凝膠過濾法、（）注射劑不許加入抑菌劑 A、靜脈 B、脊椎 C、均是 D、均不是、注射劑最常用的抑菌劑為（）

A、尼泊金類 B、三氯叔丁醇 C、碘仿 D、醋酸苯汞、滴眼液中用到 MC 其作用是（）

A、調節等滲 B、抑菌 C、調節粘度 D、醫療作用、NaCl 作等滲調節劑時，若利用等滲當量法計算，其用量的計算公式為（）

A、x=0.9%VEW D、x=0.09%V-EW 11、冷凍干燥正確的工藝流程為（）

A、測共熔點 → 預凍 →升華→干燥

B、測共熔點 → 預凍 →干燥→升華

C、預凍 →測共熔點→升華→干燥

D、預凍 →測共熔點→干燥→升華、（）兼有抑菌和止痛作用

A、尼泊金類 B、三氯叔丁醇 C、碘仿 D、醋酸苯汞、注射用水除符合蒸餾水的一般質量要求外，還應通過（）檢查

A、細菌 B、熱原 C、重金屬離子 D、氯離子、配制 1% 鹽酸普魯卡因注射液 200ml，需加氯化鈉（）克使成等滲溶液。（鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當量為 0.18）

A、1.44g

B、1.8g

C、2g

D、0.18g 15、焦亞硫酸鈉在注射劑中作為（）

A、pH 調節劑 B、金屬離子絡合劑 C、穩定劑 D、抗氧劑、注射用油的質量要求中（）

A、酸價越高越好 B、碘價越高越好 C、酸價越低越好 D、皂化價越高越好、熱壓滅菌的 F 0 一般要求為（）

A、8-12 B、6-8 C、2-8 D、16-20 18、大量注入低滲注射液可導致（）

A、紅細胞死亡

B、紅細胞聚集

C、紅細胞皺縮

D、溶血、注射劑質量要求的敘述中錯誤的是（）

A、各類注射劑都應做澄明度檢查

B、調節 pH 應兼顧注射劑的穩定性及溶解性

C、應與血漿的滲透壓相等或接近

D、不含任何活的微生物、注射用青霉素粉針，臨用前應加入（）

A、酒精 B、蒸餾水 C、去離子水 D、滅菌注射用水、某試制的注射劑（輸液）使用后造成溶血，應改進（）

A、適當增加水的用量 B、酌情加入抑菌劑 C、適當增大一些酸性 D、適當增 NaCl 的量、藥物制成無菌粉末的目的是（）

A、防止藥物氧化散 B、方便運輸貯存 C、方便生產 D、防止藥物降解

（二）配伍選擇題

[1-5] 請寫出維生素 C 注射液中各成份的作用

A、維生素 C B、NaHCO 3 C、NaHSO 3 D、EDTA-Na 2 E、注射用水、pH 調節劑（）、抗氧劑（）、溶劑（）、主藥（）、金屬絡合劑（）

[6-10] 請選擇適宜的滅菌法

A、干熱滅菌（160 ℃ /2 小時）

B、熱壓滅菌 C、流通蒸氣滅菌

D、紫外線滅菌

E、過濾除菌、5% 葡萄糖注射液（）、胰島素注射液（）、空氣和操作臺表面（）、維生素 C 注射液（）、安瓿（）

[11-15] 處方分析

A、醋酸氫化可的松微晶 25g B、氯化鈉 3g C、羧甲基纖維素鈉 5g D、硫柳汞 0.01g

E、聚山梨酯 80 1.5g 注射用水 加至 1000ml 11、藥物（）、抑菌劑（）、助懸劑（）、潤濕劑（）、等滲調節劑（）

[16-20]

A、電解質輸液 B、膠體輸液 C、營養輸液 D、粉針

E、混懸型注射劑、生理鹽水（）、右旋糖酐注射液（）、靜脈脂肪乳（）、輔酶 A（）、醋酸可的松注射劑（）

[21-25] 請選擇下列去除熱原方法對應的熱原性質

A、180 ℃ /3-4 小時被破壞 B、能溶于水 C、具不揮發性

D、易被吸附 E、能被強氧化劑破壞、蒸餾法制備注射用水（）、用活性炭過濾（）、用大量注射用水沖洗容器（）、加入高錳酸鉀溶液（）、玻璃容器高溫處理（）

[26-30]

A、靜脈注射 B、肌肉注射 C、皮內注射 D、皮下注射

E、脊椎注射、等滲水溶液，不得加抑菌劑，注射量不得超過 10ml（）、注射于真皮和肌肉之間的軟組織內，劑量為 1~2ml（）、用于過敏試驗或疾病診斷（）、起效最快的是（）、水溶液、油溶液、混懸液、乳濁液均可注射的是（）

[31-35] 利用熱原的性質除去熱原

A、耐熱性 B、水溶性 C、濾過性 D、不揮發性

E、不耐強酸、堿、氧化劑

31、安瓿經 250 ℃ /30 分鐘滅菌（）

32、用重蒸餾法制備注射用水（）

33、配液時加入適量活性炭，最后用微孔濾膜過濾（）

34、塔式蒸餾水器中安置隔沫裝置（）

35、用濃硫酸重鉻酸鉀溶液蕩洗輸液瓶（）

[36-40] A、粉針 B、膠體溶液型注射劑 C、溶液型注射劑 D、混懸型注射劑 E、乳濁型注射劑

36、右旋糖酐制成（）

37、輔酶 A 宜制成（）

38、鹽酸普魯卡因可制成（）

39、黃體酮制成（）

40、脂肪制成（）

（三）比較選擇題 [1-5]

A、注射劑 B、滴眼劑 C、兩者均是 D、兩者均不是、pH 要求為 5.0-7.8（）、pH 要求為 4-9（）、每一種制劑均要求作無菌檢查（）、常用硝酸苯汞為抑菌劑（）、要求無熱原（）

[6-10]

A、熱壓滅菌 B、流通蒸氣滅菌 C、兩者均可 D、兩者均不可、用于輸液滅菌（）、用于安瓿注射劑滅菌（）、可殺死熱原（）、屬于濕熱滅菌（）、注射用油滅菌（）

[11-15]

A、注射用水 B、注射用油 C、兩者均可 D、兩者均不可、電滲析法制備（）、離子交換法制備（）、重蒸餾法制備（）、反滲透法制備（）、只能肌肉注射（）

[16-20]

A、有去除離子作用 B、有去除熱原作用 C、以上兩種作用均有 D、以上兩種作用均無、電滲析法制水（）、離子交換法制水（）、重蒸餾法制水（）、反滲透法制水（）、0.45 μ m 微孔濾膜過濾（）

[21-25]

A、注射用水 B、去離子水 C、兩者均可 D、兩者均不可、用于配制注射液（）、用于安瓿的粗洗（）、用于安瓿的精洗（）、用于溶解粉針（）、用作水源制備重蒸餾水（）

[26-30]

A、微孔濾膜 B、砂濾棒 C、兩者均是 D、兩者均不是 26、注射液的精濾（）、注射液的粗濾（）、除熱原（）、可截留一般濾器不能截留的微粒（）、分粗、中、細三種規格（）

[31-35]

A、靜脈注射 B、脊椎注射 C、兩者均是 D、兩者均不是

31、不許加抑菌劑（）

32、要求嚴格等滲（）

33、主要是水溶液，少數乳濁液也可（）

34、混懸液可以注射（）

35、每次注射劑量可達數百 ml（）

[36-40]

A、維生素 C 注射液 B、葡萄糖注射液 C、兩者均是 D、兩者均不是

36、可用流通蒸氣滅菌法滅菌（）

37、必須用熱壓滅菌法滅菌（）

38、灌封時須通惰性氣體（）

39、不許加抑菌劑（）

40、必須在 100 級潔凈區中灌封（）

（四）多項選擇題、輸液的質量要求與一般注射劑相比，更應注意（）

A、無菌 B、無熱原 C、澄明度 D、pH 值、除去藥液中熱原的方法有（）

A、吸附法 B、離子交換法 C、高溫法 D、凝膠過濾法、延緩主藥氧化的附加劑有（）

A、等滲調節劑 B、抗氧劑 C、金屬離子絡合劑 D、惰性氣體、注射液機械灌封中可能出現的問題是（）

A、藥液蒸發 B、出現鼓泡 C、焦頭 D、裝量不正確、注射劑安瓿的材質要求是()

A、足夠的物理強度 B、具有較高的熔點

C、具有低的膨脹系數 D、具有高的化學穩定性、輸液的灌封包括（）等過程

A、灌液 B、襯墊薄膜 C、塞膠塞 D、扎鋁蓋、生產注射劑時常加入適當活性炭，其作用是（）

A、吸附熱原 B、脫色 C、助濾 D、提高澄明度、下列（）不是去除器具中熱原的方法

A、吸附法 B、離子交換法 C、高溫法 D、酸堿法、制備注射用水的方法有（）

A、離子交換法 B、重蒸餾法 C、反滲透法 D、凝膠過濾法、輸液的滅菌應注意（）

A、從配液到滅菌在 4 小時內完成B、經 115.5 ℃ /30` 熱壓滅菌

C、從配液到滅菌在 12 內完成 D、經 100 ℃ /30` 流通蒸氣滅菌、使用熱壓滅菌柜應注意（）A、使用飽和水蒸氣

B、排盡柜內空氣

C、待柜內壓力與外面相等時再打開柜門

D、滅菌時間應從全部藥液真正達到溫度時算起、注射劑配制時要求是（）

A、注射用油應用前經熱壓滅菌

B、配制方法有濃配法和稀配法，易產生澄明度問題的原料應用稀配法

C、對于不易濾清的藥液，可加活性炭起吸附和助濾作用

D、所用原料必須用注射用規格，輔料應符合藥典規定的藥用標準、注射用冷凍干燥制品的特點是（）

A、可避免藥品因高熱而分解變質

B、可隨意選擇溶劑以制備某種特殊藥品

C、含水量低 D、所得產品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有特性、有關注射劑滅菌的敘述中，錯誤的是（）

A、灌封后的注射劑必須在 12 小時內進行滅菌

B、濾過除菌法是注射劑生產中最常用的滅菌方法

C、微生物在中性溶液中耐熱性最大，堿性溶液中次之，酸性溶液中最小

D、在達到滅菌完全的前提下，可適當降低滅菌的溫度和縮短滅菌的時間、熱原的化學組成為（）

A、淀粉 B、脂多糖 C、蛋白質 D、磷脂、下列（）均不能用來溶解粉針

A、去離子水 B、重蒸餾水 C、高純水 D、滅菌注射用水、安瓿注射劑的灌封包括（）等步驟

A、精濾 B、灌液 C、熔封 D、襯墊薄膜、凡（）不穩定的藥物均需制成粉針

A、遇熱 B、遇水 C、遇光 D、遇氧氣、可以加入抑菌劑的制劑為（）

A、滴眼劑 B、注射用無菌粉末 C、靜脈注射劑 D、肌肉注射劑、污染熱原的途徑是（）

A、原料 B、制備過程 C、滅菌過程 D、溶劑

第五篇：注射制劑變更滅菌工藝的研究思路（共）

發布日期 20120418

欄目 化藥藥物評價>>綜合評價

標題 注射制劑變更滅菌工藝的研究思路

作者 蔣煜[1] 張豹子[2] 部門 化藥藥學二部

正文內容 摘要：近期，注射制劑變更滅菌工藝條件的補充申請較為多見。申請人多根據國食藥監注[2008]7號文發布的化學藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑的基本技術要求，為滿足無菌保證水平，對注射制劑提高了滅菌條件。由于前期研究不足，常導致不批準的現象出現。為了更好地提高研發和評價效率，本文整理了關于變更滅菌工藝的研究思路和一些研究中應關注的問題。

關鍵詞：注射制劑

變更滅菌工藝

研究思路

注射制劑是一類常見劑型，由于給藥途徑的特殊性，對其的質量要求較高。注射制劑變更滅菌工藝條件是變更生產工藝中較有代表性的一類，此類變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的影響，根據《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》的分類原則，屬于III類變更，需進行全面的研究和驗證工作。

當前，注射制劑變更滅菌工藝條件的補充申請較為多見。部分申請人僅關注了無菌保證水平是否符合要求，卻忽視了提高滅菌條件后，使制劑中各組分，包括原料、輔料，以及包裝材料都處于更劇烈的溫度條件下，由此對產品質量帶來的影響。基于質量源于設計的理念，建議從以下思路進行研究：

首先關注產品的立題合理性，特別是某些早期上市，安全性擔憂較大、臨床治療性和用藥順應性，以及劑型規格設計等方面不符合國食藥監注[2008]7號文要求的品種，應對其立題合理性進行全面評估。在立題可行的前提下，要結合原料藥的性質、處方中輔料及溶劑的性質、滅菌工藝的特點，包裝材料的特性等對產品進行詳細的研究和驗證工作。質量對比研究中，采用的質量標準應為當前認可的標準。

在此研究思路下，我們對此類變更的研究關注點進行了細化梳理，供研究者參考。需要說明的是，本文所涉及的僅為采用終端滅菌的注射制劑，暫不涉及采用無菌生產工藝的品種。

1、原輔料及處方分析

處方是藥物的物質基礎，也是進行研究和評價的基礎。變更滅菌工藝時，首先需要考慮是否需調整處方，即使處方不發生變更，研究者仍需要對處方與滅菌工藝變更的關聯進行分析，為變更研究提供基礎。

1.1、原料藥的性質

需要重點關注與滅菌工藝變更相關的理化性質，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。需要特別指出的是要充分考慮一些原料藥在溶液狀態下和固體狀態下穩定性的差別。

對于某些需要過量投料的情況，如復方氨基酸，需要對過量投料的必要性以及具體的過量程度進行驗證。

1.2、輔料的性質

在提高滅菌條件的情況下，不僅要考慮高溫對藥物的影響，還應該考慮高溫對輔料或者溶劑的影響。

如：抗氧劑在提高的滅菌條件下是否穩定、是否需要增加抗氧劑的含量、新滅菌條件下輔料與輔料是否會發生相互作用等。某些制劑使用注射用油等作為溶劑，注射用油是否可耐受提高的滅菌條件，質控要求是否滿足當前的技術要求。

1.3、處方合理性的分析

需要重點關注處方中輔料種類和用量的合理性。對于不穩定藥物，一般可在處方中使用抗氧劑，金屬絡合劑等輔料，并在生產中采用通氮氣等工藝以降低藥物發生降解的可能性。

如果處方中使用了增溶劑、助溶劑、抗氧劑，金屬絡合劑等輔料，應對其種類和用量進行篩選，注意所用的上述輔料用量應在安全用量范圍之內，并滿足注射級別要求。在制劑的質量標準中應對抗氧劑等輔料的用量進行控制。

2、滅菌工藝的優選

有的申請人忽視了藥物的理化性質，未經研究和篩選，對多個不同理化性質的產品采用相同的滅菌條件，這種研究思路過于簡單。注射制劑的滅菌原則是：既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時間長，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩定。因此在選擇滅菌方法時，必須兼顧產品保證無菌、藥物又保持穩定這兩個方面。在處方分析的基礎上，進行具體的滅菌溫度和時間的優選。

2.1、考察指標的確認

在處方分析的基礎上，確定品種的性質，設定與品種關鍵性質相關的指標如溶液顏色和澄清度、有關物質（雜質譜變化情況、各單個雜質含量，總雜質含量）、pH值、含量等；另外如果采用了抗氧劑和/或注射用油等輔料或溶劑，還應增加可反映輔料或溶劑質量變化的指標。

2.2、滅菌工藝條件的對比研究

對幾種可供選擇的滅菌條件進行優選，結合品種特性，以實際的研究結果證實滅菌工藝條件選擇的合理性。建議結合已上市產品的處方工藝以及貯藏條件進行研究，如果上市產品處方工藝中采用了特殊措施的情況，應關注在研品是否需要采用抗氧劑或其他輔料，或者采取保護措施以滿足產品質量要求。反之，若上市產品并未采用上述輔料或工藝，而在研產品卻需要采用，也應考慮其必要性。

3、工藝研究與驗證

結合變更情況，重點對變更所進行的研究和驗證工作進行評價：對關鍵步驟及其工藝參數的確定依據以及合理性進行評價，關注處方工藝變更前后生產規模、主要生產設備是否發生改變。如果配液等工藝未發生改變，僅變更滅菌工藝，則需對滅菌工藝進行驗證。如果新工藝改變了抗氧劑的用量，并增加了通氮等工藝，還應對這些關鍵步驟以及工藝參數進行研究和驗證。

目前終端滅菌工藝一般采用過度殺滅法或者殘存概率法?？蓞⒖糞FDA于2008年1月10日發布的《關于發布化學藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑基本技術要求的通知》的要求，進行相關無菌驗證工作。

對于采用殘存概率滅菌法的產品應進行微生物污染水平測定、熱分布和熱穿透試驗以及微生物挑戰試驗等，在生產工藝中需要對滅菌前藥液中污染菌負荷情況進行監測和控制；對于采用過度殺滅滅菌法的產品，需要進行熱分布和熱穿透等相關試驗。

熱分布和熱穿透試驗報告一般需包括以下內容：探頭分布情況；空載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動數據，冷點的位置和溫度；滿載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動數據，冷點和最低溫度；熱穿透試驗的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。常規情況下，熱分布試驗可采用滅菌柜設備性能驗證資料，小水針可不進行熱穿透試驗。

4、藥品包裝材料容器的考察

需要注意提高的滅菌條件是否對藥物與包裝材料的相容性產生影響。即使藥包材未發生變更，也需要關注新滅菌條件下，藥品與藥包材的相容性。

如偏堿性的藥物采用低硼硅玻璃安瓿包裝，可能產生脫片等現象，滅菌條件的變更可能會促進這種現象的發生；某些采用塑料包裝的注射制劑，提高滅菌條件后，塑料包裝可能無法耐受新的滅菌工藝。因此，需要結合滅菌工藝判斷是否需對藥品與藥包材的相容性做進一步考察。

5、質量研究和質量標準

質量研究是產品變更研究的重點，研究者需要進行全面系統的質量研究，不能僅僅以符合質量標準要求為研究的目的,還需要關注產品質量的對比分析。

5.1、質量對比用參比制劑的選擇

參比制劑的選擇應首選原研制劑；如果某些制劑上市較早，無法獲得原研產品時，建議參考相關技術指導原則，如化學藥物雜質研究技術指導原則，并結合變更前樣品進行質量對比研究。

5.2、質量標準

質量標準是變更后產品質量研究和控制的基礎。在進行質量對比研究前，需要關注該品種在國內外藥典的收錄情況，并對該品種的注冊標準、中國藥典、國外主流藥典進行比較，同時參照相關的技術指導原則，對現執行的質量標準是否合理進行分析，評估質量標準是否符合當前技術要求。某些早期執行的注冊標準相對較低，已經無法滿足當前的技術要求，對于這種情況，應同時提出變更質量標準。

5.3、考察指標

可根據藥物的性質，注射制劑的特性以及變更滅菌條件的具體情況，參考符合當前技術要求的質量標準，選擇適當的項目作為考察指標。一般情況下，應對溶液顏色與澄清度、有關物質（雜質譜變化情況、各單個雜質含量，總雜質含量）、pH值、含量等重點項目進行考察。

5.4、質量對比研究

與參比制劑以已選取的考察指標進行全面的質量對比研究，并對研究的結果進行分析。重點應對雜質進行對比研究，首先應考慮到工藝變化可能引入新的雜質，需在滅菌工藝變更后，對方法的適用性進行驗證；然后與參比制劑對雜質譜、各單個雜質含量，總雜質含量等進行對比分析。具體研究內容可以參考雜質研究技術指導原則、以及中心曾發布的雜質研究的相關電子刊物。

6、穩定性考察

穩定性考察是考察制劑質量變化趨勢的一種方法。是變更后產品有效期確定的基礎。應以文字或者列表的方式與變更前樣品穩定性情況進行比較，要關注試驗方案設計的合理性，對關鍵項目如有關物質、含量等應列出具體檢測數據。如在考察期間新增大于鑒定限的雜質，應進行相應研究和分析。如果出現特殊的檢測數據變化情況，也應進行分析。

小結

變更滅菌工藝條件為注射制劑最常見的工藝變更情況。注射制劑滅菌原則是既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時間長，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩定。因此需要結合原輔料的理化性質、包裝材料的特性以及注射制劑無菌保證水平，對處方和工藝進行深入研究。另外，早期執行的注射制劑質量標準標準應隨當前技術要求的提高而提高。

備注 1 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心 2 上海市食品藥品監督管理局認證審評中心