第一篇：體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則

體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）

一、概述 體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。申請人應在符合要求的臨床單位，在滿足臨床試驗最低樣本量要求的前提下，根據產品臨床預期用途、相關疾病的流行率和統計學要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗方案，同時最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質量并對試驗結果進行科學合理的分析。臨床試驗報告是對臨床試驗過程、結果的總結，是評價擬上市產品有效性和安全性的重要依據，是產品注冊所需的重要文件之一。本指導原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出了一般性的要求。由于體外診斷試劑產品具有發展快、專業跨度大、臨床預期用途各異的特點，不同臨床預期用途的產品的臨床試驗方法及內容不盡相同。申請人應根據產品特點及臨床預期用途，制定合理的臨床試驗方案。國家食品藥品監督管理總局也將根據體外診斷試劑發展的需要，適時修訂本指導原則。

二、臨床試驗的基本原則

（一）基本要求 1

1．必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則。倫理考慮：研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可不提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書，但臨床研究者應提供有關倫理事宜的說明。

2．受試者的權益、安全和意志高于臨床試驗的需要。

3．為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。4．臨床前研究結果支持進行臨床試驗。

（二）臨床試驗機構及人員的要求 1．體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可。2．申請人應根據產品特點及其預期用途，綜合不同地區人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有與試驗用體外診斷試劑相適應的專業技術人員，及儀器設備，并能夠確保該項試驗的實施。3.申請人應當在臨床試驗前制定文件明確各方的職責分工，與各臨床試驗機構協商制定統一的臨床試驗方案，按 2

照臨床試驗方案組織制定標準操作規程，并組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓，以確保臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑操作的一致性，并在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。

4．在臨床試驗開始前，申請人應與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗，使其熟悉并掌握該產品所適用的儀器、操作方法、技術性能等，以最大限度地控制試驗誤差。5．在臨床試驗過程中，申請人應考慮吸收流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等方面專業人員（或知識），以保證臨床試驗科學、合理的開展。

三、臨床試驗設計原則

（一）臨床試驗方案 開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風險、預期用途等特性，組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內容： 1.一般信息； 2.臨床試驗的背景資料； 3.試驗目的； 4.試驗設計； 5.評價方法； 6.統計方法； 7.對臨床試驗方案修正的規定； 3 8.臨床試驗涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）； 9.數據處理與記錄保存。

（二）試驗方法 1．新研制體外診斷試劑的臨床試驗

1.1 對于新研制體外診斷試劑而言，選擇適當的受試者，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的金標準進行盲法同步比較。對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等的體外診斷試劑，在進行與金標準的比較研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應明確受試者的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。

1.2 金標準的確定 金標準是指在現有條件下，公認的、可靠的、權威的診斷方法。臨床上常用的金標準有組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定以及長期隨訪所得的結論等。1.3受試者的選擇 受試者應包括兩組：一組是用金標準確定為有某病的病例組，另一組是有證據證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同性別，不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對 4

照組應包括確定無該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。1.4同步盲法測試 經金標準確定的病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測，將檢測結果與金標準判定的結果進行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結果與金標準判斷結果符合或差異程度的統計學指標，再根據這些指標對試驗用體外診斷試劑進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結果時，采用盲法（盡可能用雙盲法）是保證臨床試驗結果真實可靠的關鍵。

2．“已有同品種批準上市”產品的臨床試驗 選擇已上市產品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產品等效。2.1 對比試劑的選擇 在采用已上市產品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質量較好的產品。同時應充分了解所選擇產品的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區間等，以便對試驗結果進行科學的分析。2.2受試者的選擇原則同1．3。2.3對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用金標 5

準或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。3.關于變更申請中產品臨床試驗方法 根據變更情況可能對產品性能帶來的影響，采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行對比試驗，證明變更后產品與對比試驗產品等效。4．關于進口注冊產品臨床試驗方法

對于進口注冊產品，由于目標人群種屬和地域的改變，可能影響產品的某些主要技術指標和有效性。申請人或臨床研究者應考慮不同國家或者地區的流行病學背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區間等諸多因素，在中國境內進行具有針對性的臨床試驗。

（三）臨床試驗樣本量 申請人或臨床研究者應根據產品臨床預期用途以及與該產品相關疾病的臨床發生率確定臨床試驗的樣本量，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。各臨床試驗機構樣本量和陽性樣本比例應基本一致。罕見病及用于突發公共衛生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。

1．一般要求

1.1第三類產品：臨床試驗的總樣本數至少為1000例。1.2第二類產品：臨床試驗的總樣本數至少為200例。6 2．特殊要求 2.1采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。2.2與麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關的體外診斷試劑：臨床試驗總樣本數至少為500例。

2.3 流式細胞儀配套用體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為500例。2.4 免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒:與臨床治療、用藥密切相關的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，臨床試驗總樣本數至少為1000例;臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監測、預后相關標志物,臨床試驗總樣本數至少為500例。2.5 用于血型檢測相關的體外診斷試劑:臨床試驗總樣本數至少為3000例。

2.6新研制體外診斷試劑產品的臨床試驗樣本量要求同第三類產品。

2.7 變更事項相關的臨床試驗:涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的樣本類型等變更事項，第三類產品臨床試驗總樣本數至少為200例,第二類產品臨床試驗總樣本數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽性判斷值或參考區間的變化及增加臨床適應癥等變 7

更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。

2.8 國家食品藥品監督管理總局制定發布的體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數有規定的，應參照相應指導原則確定樣本數。

（四）臨床試驗方案簽章要求 由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（簽章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章、倫理委員會（牽頭單位）蓋章。如該臨床試驗無需倫理委員會同意，應當由臨床試驗機構中的牽頭單位提供有關倫理事宜的說明并簽章。

四、關于臨床試驗報告的撰寫 臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對試驗實施過程進行條理分明的描述，應該包括必要的基礎數據和統計分析方法。

申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。臨床試驗報告的格式及內容如下：

（一）首篇 首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分內容。1．封面標題 8

包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、試驗機構（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。2．目錄 列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。3．研究摘要

對臨床試驗情況進行簡單的介紹。4．試驗研究人員 列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學分析的負責人、臨床試驗報告的撰寫人。5．縮略語 臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

（二）正文內容和報告格式

1．基本內容 1.1引言 介紹與臨床試驗產品有關的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等； 9

（4）國內、外已批準上市產品的應用現狀等。說明申請人和臨床試驗機構間的合作關系。1.2 研究目的 說明本臨床試驗所要達到的目的。1.3 試驗管理 對試驗管理結構的描述。管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及試驗中發生的問題及其處理措施等。1.4 試驗設計 1.4.1 試驗總體設計及方案的描述 試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。1.4.2 試驗設計及試驗方法選擇 試驗設計中應包括以下內容：（1）樣本量及樣本量確定的依據。（2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。（3）樣本采集、保存、運輸方法等。（4）金標準或對比試劑的確立。（5）臨床試驗用所有產品的名稱、規格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。10

（6）質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。

（7）臨床試驗數據的統計分析方法。

（8）試驗過程中方案的修改。一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。1.5臨床試驗結果及分析

1.6 討論和結論 2．有關臨床試驗中特別情況的說明 3．附件 3.1臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及 注冊批準情況3.2臨床試驗中的所有試驗數據（需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章）。

3.3主要參考文獻。3.4 主要研究者簡歷。

3.5 申請人需要說明的其他情況等。

五、名詞解釋 試驗用體外診斷試劑，是指臨床試驗中對其安全性、有效性進行確認或者驗證的擬申請注冊的體外診斷試劑。11

臨床試驗方案，是指有關臨床試驗的題目、目的、設計、方法學、統計學考慮和組織等文件，通常也包括試驗的背景、理論基礎。研究者，是指負責在一個臨床試驗機構中實施臨床試驗的人，如果在一個臨床試驗機構中是由一組人員實施試驗的，則研究者指的是這個組的負責人，也稱主要研究者。受試者，是指被招募參加臨床試驗的個人，既可以是臨床試驗中接受試驗用體外診斷試劑檢測的人員，也可以是對照人員。知情同意，是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者確認自愿參加該項臨床試驗的過程，必須以簽名和注明日期的知情同意書作為證明文件。知情同意書，是指每位受試者表示自愿參加某一試驗的證明性文件。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他診療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后自愿表達其同意參加某項臨床試驗。倫理委員會，是指在臨床試驗機構內由醫學專業人員、非醫學專業人員組成的獨立機構，其職責是對臨床試驗的科學性和倫理進行審議，具體來說就是對臨床試驗方案進行審批，對研究人員資格、設施設備以及知情同意的方法等進行審議并提出相關意見，以保證受試者安全、健康和權益得到 12

充分保護。標準操作規程，是指為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規程。13

第二篇：體外診斷試劑臨床試驗方案的設計

體外診斷試劑臨床試驗方案的設計

今天CFDA的一紙公文，總局關于對日本富士瑞必歐株式會社的乙型肝炎病毒核心相關抗原（HBcrAg）檢測試劑盒不予注冊的公告（2016年第44號），刷爆醫療器械研發朋友圈，這是一個信號，就像我們在看到2015年的722公文一樣，馬上戲稱為“七二二慘案”。還是去年的原話：春江水暖鴨先知，凍死一批沖鋒雞。2016年的醫療器械行業整頓已正式開始，并且是拿診斷試劑祭旗，二二七風云，個中滋味，局內人最清楚。我們還是練好內功，以不變應萬變。

這個讓國家局加班加點發布公告不予注冊的試劑盒主要問題是：

（一）企業人員編造存檔資料。檢查組在上海市公共衛生臨床中心檢查時，該機構提供的“臨床試驗項目檔案文件目錄”記載的18項文件中啟動會議記錄及培訓記錄、監查訪視記錄、試劑運送記錄、機器維護記錄、其他需要說明的問題共5項文件是企業人員在檢查前一天補填并存放入機構的歸檔資料中以應對檢查。

(二)試驗數據不能溯源。上海市公共衛生臨床中心承擔的360例另加25例同源比對的樣本在檢測用的全自動免疫分析儀G1200(序列號：JL 120625B)（該設備由申請人提供）中無源數據；上海市公共衛生臨床中心不能提供臨床研究方案和研究報告原件，北京佑安醫院不能提供臨床研究方案原件。

(三)研究報告中描述的樣本病種與實際不符。臨床研究總報告中明確急性乙型肝炎樣本共入選40例，上海市公共衛生臨床中心研究報告中樣本為9例，抽查其中5例，臨床診斷均為非急性乙型肝炎；北京佑安醫院研究報告中樣本為12例，經核對試驗機構HIS系統，其中9例標注的診斷內容為非急性乙型肝炎；解放軍第三〇二醫院研究報告中樣本為19例，經核對試驗機構LIS系統，其中1例為非急性乙型肝炎樣本。

（四）研究報告中描述的樣本凍存期與實際不符。臨床研究報告中描述的是樣本采集后在-20°C凍存不超過一個月或-80°C凍存不超過6個月，但在上海市公共衛生臨床中心抽查發現6例樣本采集時間為2012年和2013年，而該試驗在2014年8月后開展；在北京佑安醫院抽查發現1例樣本采集時間為2013年11月23日，檢測日期為2014年12月11日。這些樣本凍存時間均超過6個月。

（五）試驗過程由企業人員操作。上海市公共衛生臨床中心的試驗操作過程是由企業人員使用自行提供的檢測儀器完成的。

針對這5個問題，我們企業要改變觀念，不再讓企業的銷售人員，研發人員兼職做臨床監查員，從去年7月22日，時代變了，專業的事交給專業的人吧。譬如，就這臨床試驗方案設計，也是需要技術含量的。

要開展臨床試驗，設計臨床試驗方案是必要的，合格的臨床試驗方案需結合國家食品藥品監督管理總局最新發布的《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的體外診斷試劑臨床試驗方案的設計要求以及結合產品特點、臨床預期用途來制定。臨床試驗方案內容 1．1 倫理方面

法規指出體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。也即方案要以試劑盒臨床性能評估考核為主，檢測結果不對病人發布，且不作為臨床診治依據為宗旨設計。

方案中應提及：臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。受試者的權益、安全和健康必須高于科學和社會利益。為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或傷害。臨床前研究結果支持進行臨床試驗。是否符合倫理要求是決定臨床試驗能否開展的關鍵。1．2 試驗要求方面

法規要求： 申請人應在符合相關資質要求的臨床單位開展，在滿足臨床試驗最低樣本量要求的前提下，根據產品臨床預期用途、相關疾病的流行率和統計學要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗方案。所以設計方案時必須考慮這幾點：符合要求的臨床單位、滿足臨床試驗最低樣本量、臨床預期用途、相關疾病的流行率和統計學要求。符合要求的臨床單位

應根據產品特點及其預期用途，綜合不同地區人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇獲得國家局資質認可的臨床試驗機構。要求要在有符合試劑盒檢測用的樣本的地區的醫院開展。例如檢測登革熱病毒的試劑盒，樣本要感染登革熱患者的血液樣本，就應該選擇登革熱高發地區的醫院。

滿足臨床試驗最低樣本量

要求樣本量要滿足能正常開展臨床試驗，樣本量不能太少。各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。例如：按指導原則要求，屬第三類的產品，臨床研究的總樣本數至少為1000 例。其中陽性病例數視各臨床單位實際收治患者情況確定，但應滿足統計學要求。

臨床預期用途

應該涵蓋試劑盒的檢測方法、檢測物，說明試劑盒的用途。例如：試劑盒采用XX 方法，可對XX標本中XX 進行檢測。

相關疾病的流行率 可在臨床試驗方案的背景里提及，每一份方案都應該有一個臨床試驗背景來描述相關疾病、目前主流檢測方法等等，相關疾病的流行率可簡單敘述。

統計學要求

國家局有發布相關試劑技術審評指導原則的，可以根據指導原則要求來制定統計學內容，沒有特定統計要求的一般可以統計Kappa 值、符合率、相關系數、線性等常規的統計。合理的統計學設計是十分重要的，統計分析是證明臨床性能的有力數據支持。

除以上幾點外，設計方案還應考慮臨床試驗采用的操作方法、試驗樣本入選要求以及試驗持續時間等。例如：試驗采用盲法、對比試驗設計，采用對照試劑和考核試劑同時進行盲法檢測，試驗結束后揭盲，對不符標本進行復檢；根據對照試劑檢測結果將受試標本分為病例組（陽性組）和對照組（陰性組）等；試驗樣本主要選取何種病例作為入選病例、樣本類型為何種、臨床試驗持續時間幾個月等。

2臨床試驗方案具體格式 2．1 試驗背景

試驗背景可以涵蓋被測物質的介紹，通過背景可以了解被測物質的基本情況，還可以介紹目前檢測用的主要方法，這樣可以體現試劑盒使用的方法處于怎樣的水平。尤其對于申報創新產品，由于運用了新的技術方法，更應突出產品具有顯著的臨床應用價值，例如更便捷、更靈敏、更省時、成本更低等等。此外，還可以提及產品的應用前景等。2．2 預期用途

可以算作是對背景的總結，可用簡短的一段話來概括。

2．3 試驗的方法，內容和目的

例如臨床試驗采用XX 方法的試驗設計。將樣本編碼，采用對照試劑和考核試劑同時進行檢測，對不符標本進行復檢。根據對照試劑檢測結果將標本分為陽性組和陰性組，將考核試劑檢測結果與其進行比較分析，用以評價考核試劑的臨床應用性能，并對有效性及安全性提供重要的依據。

2．4 整個試驗過程

介紹整個試驗流程，例如檢測指標→試驗對象入選要求→研究樣本→數量及分組方法→ 樣本跟蹤研究→ 選取的對照試劑→ 質控→結果的統計分析方法。

2．5 試劑盒性能評價和統計分析 要用數據來支持試劑盒的性能，包括普遍采用的包括靈敏度、特異度、準確度、Kappa 值、相關系數、線性回歸分析、可靠性、效益評價等。

試劑盒性能評價

靈敏度又稱陽性符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，真實性愈大。特異度又稱陰性符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，真實性愈大。準確度又稱總符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，與對照方法符合程度越高。

Kappa值用于2 種試劑盒測值一致性的評價。又稱吻合度系數，Kappa 值在0～＋1 間判斷一致性才有意義。Kappa 值越大，表示一致性越好，吻合度越高。一般認為Kappa 值≥0．75，說明已經取得相當滿意的一致程度。若Kappa 值＜0．4，則說明一致程度不夠理想。相關系數r 代表2 種試劑盒測定結果的相關程度，越接近于1 表明考核試劑盒與對照試劑盒檢測結果的相關程度越好。

線性回歸分析評價2 種試劑盒測定結果的線性程度。考核試劑盒的結果與對照試劑盒結果所呈現的圖越接近于一條直線，表明考核試劑與對照試劑測值所呈的線性越好。可靠性即檢測陰陽性質控，結果應符合要求。

效益評價就是對整個試驗的操作、結果分析、質量控制等過程做的綜合評價，表明試劑盒的臨床應用價值。

統計分析

應結合試劑盒性能評價中的評價指標進行統計分析，用于支持試劑盒性能評價。統計分析靈敏度、特異度、準確度、Kappa 值、相關系數、線性回歸等指標見表1。

用下列公式計算：

靈敏度＝A ／（A＋C）×100％ 特異度＝D ／（B＋D）×100％

準確度＝（A＋D）／（A＋B＋C＋D）×100％

Kappa 值、相關系數、線性回歸等通過SPSS 15．0 統計軟件進行分析計算。只有當這些評價指標的結果符合相關要求時，才能表明試劑盒的性能評價符合臨床應用需求，達到了臨床試驗的目的。

3結論

綜上所述，符合要求的臨床試驗方案，應當包括充分的背景介紹、試驗機構和樣本的選擇、詳實的試驗流程、充分的性能評價、合理的統計分析等。臨床試驗方案設計的合理、規范、全面，才能充分的驗證試劑的臨床性能，提升可信度，使臨床試驗機構和審批部門更認可整個臨床試驗過程的質量。

第三篇：體外診斷試劑臨床試驗核查要點解讀

2016年4月12日，總局發布了《關于征求醫療器械臨床試驗現場檢查程序和檢查要點意見的通知》，據醫院人員的反映，具體執行時間應該在6月初開始。

小編根據參加的幾次現場核查經驗和與醫院GCP溝通談話，為大家解讀了下臨床試驗核查的要點，希望大家能“渡劫”成功。1.臨床試驗條件與合規性 1.1臨床試驗機構

1.1.1臨床試驗單位是否為省級醫療衛生單位，對于特殊使用目的的體外診斷試劑，可在市級以上疾病預防控制中心、專科醫院或檢驗檢疫所、戒毒中心等單位開展

蜂巢工作室：可以看出這條要求是按照老法規來執行，一般的體外診斷試劑產品只要是在省級或者部隊醫院，有藥理基地的都沒有問題，特殊產品比如流感病毒、肺結核等以樣本的充裕性為由，選擇特殊的臨床試驗機構，也可以通過核查。1.1.2臨床試驗單位是否具有與試驗用體外診斷試劑相適應的專業技術人員、儀器設備、場地等

蜂巢工作室：這條是現場核查人員對臨床試驗單位硬件和軟件水平的評價，那么我們該準備哪些資料呢？

小編認為首先要有試驗人員的簡歷、職稱證書（可有，比如醫生資格證、技師）和GCP證書（可有）等證明文件，證明研究者符合試驗的要求。其次很多臨床試驗會用到儀器設備，比如生化儀、發光儀等，醫院有相應的配套儀器設備就可以；如果有沒有相應的儀器設備，那么要有儀器搬運簽收的記錄，最后最好再準備一份臨床試驗機構篩選（拜訪)記錄。

1.1.3儀器設備是否具有使用記錄，使用記錄與臨床試驗是否吻合

蜂巢工作室：這條很難實現，首先很多醫院科室（尤其是檢驗科）平時使用機器都沒有使用記錄，其次儀器內存儲的使用記錄會因為日常使用次數多，我們的使用記錄可能被覆蓋掉，無法查詢，比如雅培 I2000 儀器只能存儲50000條使用記錄，如果超出50000條，靠前的數據就無法查證。如果想應對核查，那么我們就要自己準備一份紙質的儀器使用記錄，那么相應的儀器校準、質控和維護記錄等都要有，真的很麻煩。1.2臨床試驗的倫理審查

1.2.1知情同意書是否符合相關要求（客觀上不可能獲得受試者知情同意或臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，經倫理委員會審查和批準后可免于受試者的知情同意）蜂巢工作室：該部分內容是檢查醫院留存的知情同意書是否符合法規要求，一般能通過倫理審核的都不會有問題。免知情同意書的產品一定通過倫理審查才行，也就說科研處或科訊處批準的產品要小心了，趕緊想個合理的理由壓壓驚。1.2.2是否具有倫理審查記錄（包括審查工作表、會議議程、會議記錄、會議簽到表和/或表決票等）

蜂巢工作室：該部分是檢查醫院倫理審查的規范性，對申辦方或CRO影響不大。目前沒有聽說哪個藥理基地因為倫理審查不規范，被取消資質。

1.2.3倫理委員會是否保存所審查的文件資料，審查的方案/知情同意書版本及內容是否與執行的版本及內容一致

蜂巢工作室：對于遞交過多次版本的產品，要注意了，倫理保留的資料可能會與你遞交cfda的資料不一致，如果不一致，趕緊申請備案（替換）。1.3臨床試驗備案情況

1.3.1臨床試驗開始前是否向省局提交備案

蜂巢工作室：符合舊法規時限要求的產品可以不考慮這條。如果沒有及時備案的廠家，抓緊備案吧，就是備案時間可能會與試驗開展時間沖突。1.4臨床試驗協議/合同

1.4.1是否具有臨床試驗協議/合同

蜂巢工作室：還有不簽付費協議的醫院呢？介紹給小編幾家。1.4.2協議/合同內容是否與試驗用體外診斷試劑信息相符

蜂巢工作室：重點協議中的產品名稱要與注冊的產品名稱一致，因為體外診斷試劑不涉及劑型、外形等內容。

1.4.3制定文件是否明確各方的職責分工

蜂巢工作室：一般的合同里都有該部分內容，明確研究者、申辦方、CRO和醫院之間的責任，就是誰負責制定方案，誰負責試驗等等。2臨床試驗部分 2.1臨床試驗準備情況

2.1.1申請人是否與各臨床試驗機構協商制定統一的臨床試驗方案

蜂巢工作室：怎么核查呢，腦補下是不是像藥物試驗一樣有個方案討論會記錄還是直接問研究者呢？

2.1.2臨床試驗方案是否經倫理委員會審查同意

蜂巢工作室：看看醫院是否有倫理批件，批件的內容（同意，修改同意或否決）。這條要注意，舊法規是可以免除倫理審查，新法規明確要有倫理審查，那么核查的產品可能會由于開展時間較早（早于新法規頒布實施）走了免除倫理審查的程序，所以小伙伴要看好免除倫理審查批準函的時間。

2.1.3申請人是否根據臨床試驗方案制定標準操作規程，并對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓

蜂巢工作室：小伙伴請準備好試驗操作簡易手冊（圖卡）和培訓記錄,培訓記錄要有時間（時間要晚于合同簽署的時間）和所有研究者的簽字。

2.1.4臨床試驗機構是否具有試驗用體外診斷試劑及相關文件物品的交接記錄 蜂巢工作室：交接記錄要詳細些，比如給了多少份知情同意書和病李報告表、版本號等，最重要的是要有交接人（必須是本實驗的研究者，并且要求主要研究者對其授權）的簽字和簽字時間。2.2知情同意情況（免知情同意除外）

2.2.1已簽署的知情同意書數量是否與篩選入選表、總結報告中的病例數一致（包括篩選失敗病例）

蜂巢工作室：重點強調了篩選失敗病例的知情同意書簽署。2.2.2簽署的知情同意書版本是否與倫理審查通過的版本一致

蜂巢工作室：變更過版本的要注意了，如果機構留存的知情同意書有多個版本，那么每個患者簽署的知情同意書的時間，都要與倫理審查批準的時間一致，比如 第一次2016.1.1倫理審查批準了A版，第二次2016.2.1倫理審查批準了B版，那么2016.2.1后簽署的都必須是B版，2016.2.1前的必須是A版。2.2.3知情同意書簽署時間是否早于倫理審查時間

蜂巢工作室：倫理審查都沒通過，怎么敢拿去給受試者簽。但是保險起見還是看看批準日期和受試者簽署的時間。

2.2.4所有知情同意書簽署的內容完整、規范（含臨床試驗人員電話號碼，簽署日期等）

蜂巢工作室：強調了知情同意書簽署的真實性，千萬不要找人代簽，因為核查時會隨機抽查打電話得。

2.2.5受試者簽署知情同意書是否為受試者本人或其法定代理人簽署（必要時核實受試者參加該項試驗的實際情況）

蜂巢工作室：真的會打電話，小編就見證了2次藥物核查，現場打電話。2.3臨床試驗實施情況

2.3.1申請人是否與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗，臨床試驗工作人員是否掌握試驗用體外診斷試劑所適用的儀器、操作方法、技術性能等 蜂巢工作室：如果有預實驗，那么試驗對應記錄在哪里；如果沒有預實驗，怎么把控試驗結果，對答有工程師，和質控結果。2.3.2臨床試驗過程是否嚴格遵循臨床試驗方案

蜂巢工作室：小編認為會重點核查樣本入組與篩選標準，樣本的保存，對照試劑的使用是否與方案一致，質量的把控，這些是絕對要查的，而且一旦有問題，就認為試驗違背方案，但該部分可以用其他的記錄來補充。比如方案說做100例血清樣本，但試驗卻做了80例，那么我們可以補充一份篩選記錄，按照方案篩選的條件，剔除20例樣本，這樣就符合要求了。2.3.3各臨床試驗機構執行的試驗方案是否為同一版本

蜂巢工作室：也會存在遞交過多次版本的產品，機構保留的資料可能會與你遞交cfda的資料不一致，如果不一致，趕緊申請備案（替換）。

2.3.4臨床試驗的原始數據收集、病例報告表是否由臨床試驗工作人員填寫 蜂巢工作室：怎么證明記錄表是由研究者填寫的呢？那就是有臨床試驗工作人的簽字或簽名章，注意要與機構或倫理留存的簽名樣章表要一致。

2.3.5臨床試驗統計分析是否由試驗方案規定的人員、按照規定的方法完成 蜂巢工作室：相信很多統計報告或分中心報告是由CRO或申辦方完成得，只要研究者看過報告或者自己核實過就可以。另外一條就是方案中設計的檢驗方法需要與統計分析中運用的檢驗方法要一致，比如方案中說用F檢驗，但報告中用了T檢驗，沒有使用F檢驗就是不合規，這條是迎合新法規中強調重視方案設計的內容。

2.3.6申請人者是否委派監查員對臨床試驗實施監查，是否有監查記錄 蜂巢工作室：小伙伴們趕集檢查一下機構留存的資料中是否有監察員委派函，監察員的GCP證書或簡歷（最好有，注意發證的時間），這條中沒有提及但是小編參加了核查，知道這個是要有的。

監查記錄最好要有數次，不能比倫理批件建議的監察次數少，推薦試驗前（收集樣本）監查一次，試驗過程中監查一次，核實數據真實性監查一次，最后監查記錄上最好要有監查日期與研究者簽字。.臨床試驗數據管理

3.1是否具有病例篩選入選表及病例鑒認代碼表

蜂巢工作室：注意篩選表里面要有入組的日期和可溯源性的編號（比如病人ID號，樣本采集條碼號）以及剔除的理由。

3.2病例篩選入選表及病例鑒認代碼表中篩選、入選和完成例數是否與分中心小結表及實際臨床試驗例數一致 蜂巢工作室：盡量保證“完成的例數+剔除的例數= 入組篩選的例數=方案設計的例數”

3.3入組病例是否與方案規定的診斷及樣本量一致

蜂巢工作室：如果多了，可以解釋為避免剔除較多樣本，保證試驗結果的準確性和代表性，如果少了，可以解釋為醫院收集樣本難度和試驗進度的要求等，當最好寧可多也不要少。

3.4受試者鑒認代碼表或篩選入選表等原始記錄是否可以溯源（如姓名、住院號/門診就診號、診斷等），并且具有關聯性

蜂巢工作室：此次核查的重點，不能使用假樣本信息，樣本信息必須真實且可溯源回醫院LIS系統中。

3.5檢測報告或結果中的數據是否與所用儀器等設備或系統中的數據一致 蜂巢工作室：此次核查的第二個重點，數據結果必須真實且可溯源，無論是溯源回醫院LIS中還是測量儀器中。對于無法保存的數據結果的產品，比如肉眼觀察的試紙條，要有研究者的數據記錄簽字和日期，最好能拍照證明其真實性。3.6病例報告表中填寫的內容是否在原始病歷、檢驗記錄等原始記錄中可追溯 蜂巢工作室：小編告訴大家，核查時核查人員會拿著溯源號（病歷號、樣本條碼號等）抽取50%去醫院LIS中去核對。3.7病例報告表填寫是否完整 蜂巢工作室：記得要有研究者簽字。

3.8病例報告表中填寫的內容是否在原始病歷、檢驗記錄等原始記錄中可追溯 蜂巢工作室：怎么追溯呢，還是拿著溯源號（病人ID號、樣本條碼號、機器編號）去Lis或機器中查，這是核查的重點，體外診斷試劑重點就是查樣本信息的真實性（可溯源回Lis，查實確有其人），還有實驗結果的真實性（可溯源回機器或lis結果記錄中）。如果測試儀器是外送來的，且沒有介入lis中，那么要保留影印資料，比如機器打印的紙版數據，照片。一定要有證明實驗真實性的記錄或文件。

3.9臨床試驗中的所有試驗數據，是否試驗操作者、復核者簽字，試驗機構蓋章 蜂巢工作室：一般的試驗數據相信大家都會讓研究者簽字，數據有騎縫章或尾頁張也能勉強通過，4試驗用體外診斷試劑的管理

4.1是否有具備資質的檢測機構出具的合格報告

蜂巢工作室：這條因為新舊法規的不一致，舊法規是注冊檢驗和臨床試驗沒有先后順序要求，新法規規定必須先注冊檢驗試驗然后才能臨床試驗，導致了很多醫院沒有留存注冊檢驗報告，但臨床試驗都會在試驗之前向申辦者要產品自檢合格報告，當然最好能把注冊檢驗報告補充到臨床試驗機構的留存資料中。4.2管理記錄（包括運輸、接收、處理、儲存、分發、回收與銷毀等）是否完整，數量是否相符

蜂巢工作室：需要的記錄已經在條款中列出，也強調了數量要前后一致，小編提示下大家注意批號，一定要臨床試驗報告和合格報告中的產品批號一致。4.3運輸條件、儲存溫度、儲存條件、儲存時間、安全有效期等是否符合要求 蜂巢工作室：儲存溫度、儲存條件、儲存時間、安全有效期等，如果是低溫保存，留好冰箱的溫度表，每個醫院的冰箱都會有，復印一份，如果有濕度要求，那么留好濕度記錄表。

運輸條件記錄，這個就很難了，因為很少有CRO或廠家雇一個藥品冷鏈運輸公司，小伙伴可以用醫院的簽收記錄來代替。

4.4是否與檢測報告、臨床試驗報告中的產品名稱、規格型號相一致 蜂巢工作室：重點是名稱要一致，但是也要注意批號也要一致。5臨床試驗用樣本的管理

5.1臨床試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀的各環節是否有原始記錄

蜂巢工作室：已經列舉了樣本一系列記錄，每個環節數量要一致，對于剔除的樣本要注明原因還有簽字。

5.2臨床試驗用樣本檢測是否具有完整的原始記錄（包括人員、日期、條件、過程及實驗結果等），并與臨床試驗方案規定一致

蜂巢工作室：還是要保證實驗過程與方案一致，且具有溯源性和真實性。5.3是否存在臨床試驗用樣本復測情況；如有復測存在，應提供復測數量、復測原因、采用數據的說明

蜂巢工作室：避免一個樣本重復測多次取最好的一個結果，只要原始數據中的結果是唯一的就沒有問題，如果重復了，可以解釋質控結果不合理或者儀器測試報錯，當然要有記錄支持。

5.4臨床試驗用樣本是否在臨床試驗中重復使用

蜂巢工作室：保證每個樣本與臨床試驗結果一一對應，即每個樣本只能有一個實驗結果。

6申報資料的真實性

6.1注冊申請的臨床試驗方案版本及內容是否與臨床試驗機構保存的試驗方案版本及內容一致 6.2注冊申請的總結報告版本及內容是否與臨床試驗機構保存的總結報告版本及內容一致

6.3數據庫鎖定后是否有修改及修改說明

6.4注冊申請的總結報告中的數據是否與鎖定數據庫中的數據、臨床試驗機構原始記錄一致

6.5注冊申請的總結報告中篩選、入組、完成和脫落例數是否與統計報告中的例數、鎖定數據庫中的例數、臨床試驗機構原始記錄中的例數一致

6.6注冊申請的總結報告中臨床試驗人員簽名及臨床試驗機構簽章是否屬實 蜂巢工作室：再次強調申報材料的真實性，即注冊申請的資料（報告、方案、倫理批件和合同）要與臨床試驗機構保存的資料要一致，報告中的數據要與研究者留存的原始資料要一致。

小編認為臨床核查，重要做好三點，產品核查就不會出現大問題。1.樣本要真實且可溯源 2.試驗結果要真實且可溯源

3.臨床試驗的每個環節盡量都要記錄文件和簽字。

第四篇：體外診斷試劑臨床試驗開展的一般程序

體外診斷試劑臨床試驗開展的一般程序和要領

前期準備

1、熟悉產品知識和背景 需要解答的問題：

? 產品的目標測試物或診斷的疾病是什么？ ? 目標測試物或疾病的總體發病率如何？

? 目前該種被測物或疾病有哪些檢測方法？各種方法或手段的檢驗收費情況？ ? 哪種方法是金標準或公認的較可靠手段？ ? 目前市場上是否有同類產品及注冊情況如何？

? 同類產品與我公司產品的異同，我們的特點和優勢是什么？ ? 是否在研發做過內部臨床？方法和結果如何？ ……

途徑：研發項目負責人（提供產品綜述、使用說明書等）、SFDA數據庫查詢、目標臨床單位專家咨詢以及網上資源搜索等。

2、初步考慮臨床方案 需要思考的問題：

? 與什么產品或方法對照？

? 樣本數量和分配，是否需要考慮類似疾病的干擾樣本？ ? 采用何種統計學方法？ ……

參考依據：《新生物制品審批辦法》、藥審中心電子刊物、以往產品臨床方案、相關文獻資料。

3、搜索、聯系目標臨床單位 目標單位選擇參考：

? 首選以往合作過的、方便拜訪的單位；

? 可尋求公司駐外人員幫助或讓已確定參加單位的專家推薦同行單位； ? 如果需要搜索外地的新單位，建議先考慮西部單位；

? 單位要求三家以上，省級醫療機構，部分病種可考慮專科醫院、疾控中心或血站； 首次洽談需要介紹的內容：（一般先找專業科室負責人）? 公司和個人的簡介；（很多時候需要聲明自己不是賣試劑的，呵呵）? 試驗的目的和用途（用于注冊申報）； ? 我們擬開展的方案； ? 對對方的要求（報告份數、需要蓋醫院的公章而不是檢驗科等科室章，大致需要完成的期限等）。首次洽談需要盡量獲取的信息： ? 是否有興趣參加？

? 對方負責協議、蓋章和收費的管理部門（醫教科、科教科或醫務科？）； ? 是否需要我們直接與管理部門接洽？（建議由對方協助搞定其內部流程）? 對方目前所用的試劑或方法以及評價； ? 對方對方案的建議和意見；

? 對方陽性樣本來源和月均數量？（預計大約多長時間可完成樣本收集）與臨床單位聯系時需注意的： ? 必要的禮貌和尊重；

? 言語思路清晰有條理，中等語速和節奏； ? 涉及公司保密信息的問題委婉回避。

確定方案、臨床試驗單位及協議

1、方案確定

? 盡量各家單位采用統一的對照試劑，對照試劑首選國內同類已注冊、口碑較好產品，無同類產品的選擇目前醫療機構常規方法或金標準；

? 樣本數盡量各家平均分配，特殊情況可由條件較好的單位承擔盡量多的陽性例數；

? 如不是直接與金標準對照，應規定結果不一致樣本的確認方法（金標準確認、臨床診斷結果或第三方試劑復檢）；

? 統計指標：定性試劑一般考察與對照的符合率，并對四格表數據進行非參數檢驗（可考慮卡方檢驗或Kappa一致性檢驗）；定量試劑除了依據Cutoff值確定陰性、陽性并計算符合率之外，還需對兩種試劑的均值和標準差進行配對t檢驗，同時根據線性回歸方程計算相關系數r。? 統計分析應針對不同樣本類型（全血or血清/血漿，尿液or尿道分泌物or陰道分泌物等）分別進行。

? 方案中明確用于指導操作者開展的步驟和流程，并對試驗報告的要求做出規定。

2、試驗單位和協議確定 預算費用的參考依據：

? 醫療機構該項目的檢驗收費； ? 以往類似產品的臨床試驗費用。議價、砍價的技巧：（僅供參考）

? 初次合作的單位一般先要求對方報價；

? 如對方不先報價，則按我們預算的金額減20%左右報出，請對方參考并根據其反應了解對方的大致期望價格；

? 如對方報價超出預算較多，可婉轉表示驚訝，并說明已超出我們預算，請對方優惠，并報出我們的大致預算；

? 如對方報價與預算接近或更低，則表示將向領導請示匯報后盡快答復； ? 對方報價偏高時：

? 多個項目同時委托對方進行以獲得總價優惠；

? 自行提供對照試劑，并強調試驗是不需要對方專門篩選病例、采集樣本、消耗試劑的，必要時我們還可協助收集陽性樣本，只在對方日常檢驗的同時順便考核我們的產品；

? 了解對方報價的組成和理由，必要時在公司財務允許范圍內考慮單獨支付科室、主任勞務費以降低總價；

? 如對方以工作量大，時間緊迫為由，則表示我們可考慮派出研發人員協助試驗，并說明可協助整理數據等；

? 暗示其他單位收費相比較低。

? 總的原則：不主張一次協商敲定價格，留有余地并及時匯報上司。協議的一般形式： ? 雙方責任，我們提供什么？費用支付方式？發票？履行期限？保密要求？聲明試驗試劑檢測結果不得報告給患者或作為醫生診斷依據…… ? 將方案作為協議的附件； ? 協議需由對方管理部門蓋章； ? 協議一般一式4份。

正式啟動臨床試驗

1、試驗物品準備和發送 ? 試劑；

? 樣本：必要時收集并提供陽性樣本；

? 文件：包括方案、原始數據記錄表、使用說明書、協議等； ? 其他：有時需要自行提供一些試驗耗材，如加樣槍頭、吸管等。

? 從進度方面考慮，在基本確定合作之時即可要求對方開始收集并留存陽性樣本。

2、培訓

部分單位首次合作可能需要請研發人員對其進行培訓。

試驗進行期間跟蹤

1、前期

在試驗正式開始后1~2周內需進行第一次跟蹤，了解試驗進度、對試劑的初步評價，尤其當結果不甚理想時，越早知道就可盡早調整、改進。此時需要與研發保持溝通，必要時請研發人員赴試驗單位了解情況、給出解釋。

2、進度跟蹤

影響試驗進度的主要原因是陽性樣本難以收集，這時需要會同研發考慮從其他醫療機構收集，或在試驗單位之間調劑；如屬罕見病種，收集標本確實非常困難，可考慮降低陽性樣本數，但需在報告中給出充足理由先行申報，同時繼續收集陽性樣本并試驗，以備藥審中心發補時再提供報告。

進度跟蹤一般1~2周拜訪1次，特殊情況提高頻率。

試驗結束

1、報告審核或起草

? 按照注冊申報要求審核或起草試驗報告，具體格式和需要的內容請參考藥審中心張麗《淺談體外診斷試劑臨床研究的基本思路及研究報告的撰寫》；

? 報告需附原始結果記錄表，最少1式4份，由試驗負責人簽字并蓋騎縫章；

? 總結報告根據各單位結果匯總后編寫，附試驗中對照試劑的使用說明書復印件，在單位落款處加蓋公司公章即可。

2、費用支付

保留支付憑證復印件，及時跟蹤發票并保留復印件。

3、物品回收

回收實驗單位剩余的試劑和文件，同時向對方人員致謝。

上述是體外診斷試劑臨床試驗開展的一般程序，具體品種流程會有所不同，實際運用中需要靈活考慮。

第五篇：體外診斷試劑臨床試驗開展的一般程序

體外診斷試劑臨床試驗開展的一般程序和要領

前期準備

1、熟悉產品知識和背景

需要解答的問題：

? 產品的目標測試物或診斷的疾病是什么？

? 目標測試物或疾病的總體發病率如何？

? 目前該種被測物或疾病有哪些檢測方法？各種方法或手段的檢驗收費情況？

? 哪種方法是金標準或公認的較可靠手段？

? 目前市場上是否有同類產品及注冊情況如何？

? 同類產品與我公司產品的異同，我們的特點和優勢是什么？

? 是否在研發做過內部臨床？方法和結果如何？

……

途徑：研發項目負責人（提供產品綜述、使用說明書等）、SFDA數據庫查詢、目標臨床單位專家咨詢以及網上資源搜索等。

2、初步考慮臨床方案

需要思考的問題：

? 與什么產品或方法對照？

? 樣本數量和分配，是否需要考慮類似疾病的干擾樣本？

? 采用何種統計學方法？

……

參考依據：《新生物制品審批辦法》、藥審中心電子刊物、以往產品臨床方案、相關文獻資料。

3、搜索、聯系目標臨床單位

目標單位選擇參考：

? 首選以往合作過的、方便拜訪的單位；

? 可尋求公司駐外人員幫助或讓已確定參加單位的專家推薦同行單位；

? 如果需要搜索外地的新單位，建議先考慮西部單位；

? 單位要求三家以上，省級醫療機構，部分病種可考慮專科醫院、疾控中心或血站； 首次洽談需要介紹的內容：（一般先找專業科室負責人）

? 公司和個人的簡介；（很多時候需要聲明自己不是賣試劑的，呵呵）

? 試驗的目的和用途（用于注冊申報）；

? 我們擬開展的方案；

? 對對方的要求（報告份數、需要蓋醫院的公章而不是檢驗科等科室章，大致需要完成的期限等）。首次洽談需要盡量獲取的信息：

? 是否有興趣參加？

? 對方負責協議、蓋章和收費的管理部門（醫教科、科教科或醫務科？）；

? 是否需要我們直接與管理部門接洽？（建議由對方協助搞定其內部流程）

? 對方目前所用的試劑或方法以及評價；

? 對方對方案的建議和意見；

? 對方陽性樣本來源和月均數量？（預計大約多長時間可完成樣本收集）

與臨床單位聯系時需注意的：

? 必要的禮貌和尊重；

? 言語思路清晰有條理，中等語速和節奏；

? 涉及公司保密信息的問題委婉回避。

確定方案、臨床試驗單位及協議

1、方案確定

? 盡量各家單位采用統一的對照試劑，對照試劑首選國內同類已注冊、口碑較好產品，無同類產

品的選擇目前醫療機構常規方法或金標準；

? 樣本數盡量各家平均分配，特殊情況可由條件較好的單位承擔盡量多的陽性例數；

? 如不是直接與金標準對照，應規定結果不一致樣本的確認方法（金標準確認、臨床診斷結果或

第三方試劑復檢）；

? 統計指標：定性試劑一般考察與對照的符合率，并對四格表數據進行非參數檢驗（可考慮卡方

檢驗或Kappa一致性檢驗）；定量試劑除了依據Cutoff值確定陰性、陽性并計算符合率之外，還需對兩種試劑的均值和標準差進行配對t檢驗，同時根據線性回歸方程計算相關系數r。

? 統計分析應針對不同樣本類型（全血or血清/血漿，尿液or尿道分泌物or陰道分泌物等）分

別進行。

? 方案中明確用于指導操作者開展的步驟和流程，并對試驗報告的要求做出規定。

2、試驗單位和協議確定

預算費用的參考依據：

? 醫療機構該項目的檢驗收費；

? 以往類似產品的臨床試驗費用。

議價、砍價的技巧：（僅供參考）

? 初次合作的單位一般先要求對方報價；

? 如對方不先報價，則按我們預算的金額減20%左右報出，請對方參考并根據其反應了解對方的大致期望價格；

? 如對方報價超出預算較多，可婉轉表示驚訝，并說明已超出我們預算，請對方優惠，并報出我們的大致預算；

? 如對方報價與預算接近或更低，則表示將向領導請示匯報后盡快答復；

? 對方報價偏高時：

? 多個項目同時委托對方進行以獲得總價優惠；

? 自行提供對照試劑，并強調試驗是不需要對方專門篩選病例、采集樣本、消耗試劑的，必

要時我們還可協助收集陽性樣本，只在對方日常檢驗的同時順便考核我們的產品；

? 了解對方報價的組成和理由，必要時在公司財務允許范圍內考慮單獨支付科室、主任勞務

費以降低總價；

? 如對方以工作量大，時間緊迫為由，則表示我們可考慮派出研發人員協助試驗，并說明可

協助整理數據等；

? 暗示其他單位收費相比較低。

? 總的原則：不主張一次協商敲定價格，留有余地并及時匯報上司。

協議的一般形式：

? 雙方責任，我們提供什么？費用支付方式？發票？履行期限？保密要求？聲明試驗試劑檢測結

果不得報告給患者或作為醫生診斷依據……

? 將方案作為協議的附件；

? 協議需由對方管理部門蓋章；

? 協議一般一式4份。

正式啟動臨床試驗

1、試驗物品準備和發送

? 試劑；

? 樣本：必要時收集并提供陽性樣本；

? 文件：包括方案、原始數據記錄表、使用說明書、協議等；

? 其他：有時需要自行提供一些試驗耗材，如加樣槍頭、吸管等。

? 從進度方面考慮，在基本確定合作之時即可要求對方開始收集并留存陽性樣本。

2、培訓

部分單位首次合作可能需要請研發人員對其進行培訓。

試驗進行期間跟蹤

1、前期

在試驗正式開始后1~2周內需進行第一次跟蹤，了解試驗進度、對試劑的初步評價，尤其當結果不甚理想時，越早知道就可盡早調整、改進。此時需要與研發保持溝通，必要時請研發人員赴試驗單位了解情況、給出解釋。

2、進度跟蹤

影響試驗進度的主要原因是陽性樣本難以收集，這時需要會同研發考慮從其他醫療機構收集，或在試驗單位之間調劑；如屬罕見病種，收集標本確實非常困難，可考慮降低陽性樣本數，但需在報告中給出充足理由先行申報，同時繼續收集陽性樣本并試驗，以備藥審中心發補時再提供報告。

進度跟蹤一般1~2周拜訪1次，特殊情況提高頻率。

試驗結束

1、報告審核或起草

? 按照注冊申報要求審核或起草試驗報告，具體格式和需要的內容請參考藥審中心張麗《淺談體

外診斷試劑臨床研究的基本思路及研究報告的撰寫》；

? 報告需附原始結果記錄表，最少1式4份，由試驗負責人簽字并蓋騎縫章；

? 總結報告根據各單位結果匯總后編寫，附試驗中對照試劑的使用說明書復印件，在單位落款處

加蓋公司公章即可。

2、費用支付

保留支付憑證復印件，及時跟蹤發票并保留復印件。

3、物品回收

回收實驗單位剩余的試劑和文件，同時向對方人員致謝。

上述是體外診斷試劑臨床試驗開展的一般程序，具體品種流程會有所不同，實際運用中需要靈活考慮。