第一篇：注射劑處方設計的一般考慮

注射劑處方設計的一般考慮

作者: zhangxiaohang(站內聯系TA)發布: 2006-08-28 注射劑處方設計的一般考慮

(一)藥物物理化學性質的測定 測定藥物有關物理化學性質，對于制備一種穩定的注射劑是非常重要的。通常要求測定藥物以下性質：化學含量或生物效價、溶解度與溶解速度、分配系數、水分、pH-速度圖、穩定性等。同時還要了解藥物的分子結構、分子量、藥物顏色、嗅味。必要時還需要測定藥物顆粒大小、形狀、晶型、熔點、熱分析圖、吸收光譜、吸濕性等一系列性質。并進行詳細的記錄，這是處方設計前的基礎工作，應該做到程序化規范化。我國新藥審批辦法中也有一系列規定，國外也有較系統處方設計前工作經驗可以借鑒。這些性質與注射劑的設計，均有密切的關系，特別是溶解度與穩定性更加重要，下面將作進一步討論。(二)藥物的溶解性

許多藥物水中溶解度很小，而臨床上又要求制成溶液型注射劑。因此，研究試制這類注射劑，首要問題是解決這類品種的溶解性。藥物的溶解度與溫度和pH有關，有些藥物對溫度依賴性很大，溫度高時溶解，溫度低時又析出。一般弱酸弱堿性藥物的溶解度則隨pH而改變。還有些藥物特別是中藥注射劑中某些成分在初制時呈膠態存在于注射劑中，貯存一段時間，膠體老化而析出沉淀。這些說明要解決藥物的溶解性，首先必須對藥物的性質深入了解，然后根據藥物的性質，采取相應的措施。

關于增加藥物溶解度的方法，有制成鹽類、改變溶媒、增溶或助溶等措施，這些方法的原理前面已詳細討論。這里只介紹最常用的成鹽法的個別例子。如泛影酸與葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%濃度的注射液。有些藥物雖無酸性或堿性基因，但含有一些羥基，可與多元酸部分酯化，然后制成酯的鈉鹽，如核黃素磷酸鈉、氯霉素琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉等。(三)藥物的化學穩定性和生物學穩定性 在溶解性研究之后，對溶液型注射劑來說，就要著手化學穩定和生物學穩定性的研究。此項工作歷來是注射劑設計的中心。1.化學穩定性

首先要考察主藥是否穩定，屬于何種降解途徑，同時還要研究各種處方因素(如pH、溶劑、緩沖劑等)和外界因素(如溫度、光線、氧等)對主藥的影響，設計出合理的處方和工藝，預測其穩定性，這方面的內容，在藥物制劑穩定性一章中已作了詳細的討論，讀者可以參閱。2.生物學穩定性

微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質，解決生物學穩定性的方法，除滅菌外，還需添加抑菌劑，防止微生物的生長和繁殖。注射劑中有三種情況需加抑菌劑：①多劑量容器的注射劑加入抑菌劑，避免因針頭多次穿抽藥液被微生物污染；②用濾過法滅菌或用無菌操作法制備的注射液，加入抑菌劑起輔助作用，以保證安全，如胰島素注射液；③低溫滅菌的注射劑，加入抑菌劑，以防止滅菌不完全。

為了使用安全，添加抑菌劑一次劑量超過5ml的注射液要特別慎重，供靜脈或脊椎注射用的注射劑，不得添加抑菌劑。凡加有抑菌劑的注射劑，應在標簽或說明書上說明抑菌劑的名稱和用量。

注射劑中常用抑菌劑的名稱、常用濃度見表3-1。抑菌劑加入注射油劑時，用量要增加，如癸酸諾龍麻油注射劑，苯甲醇用量達5%～10%。堿式水楊酸鉍油注射劑中酚用量為1%，因其分配在油中的量大于在菌體種的量。此外還應注意抑菌劑與主藥是否有配伍禁忌。

(四)注射劑的安全性和滲透壓的調節 1.注射劑的安全性 注射劑的安全性，一方面指注射劑本身的毒性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。在試制過程種，要進行這方面的實驗。毒性實驗一般包括急性毒性試驗和亞急性毒性試驗，前者以小鼠、兔、貓和狗為實驗動物。亞急性毒性實驗一般用小鼠和狗。狗一般用人的5倍劑量，而小鼠則用人的10倍劑量實驗。刺激性實驗一般選用家兔，在其后腿四頭肌處注射觀察。

刺激性、疼痛性產生的原因，有些是藥物本身就具有刺激性，但多數是由于pH與滲透壓不適當引起。滲透壓過低還能導致溶血。注射液的pH值不能超過人的生理耐受范圍，一般pH可在4～9。小量靜脈注射液，由于血液有緩沖作用，pH可適當放寬。一般可在3～10之間。而大量輸入時，如過酸過堿，將會引起酸堿中毒，故以接近血液pH(7.4)為宜。特別是脊髓腔注射，由于脊髓液少，僅60～80ml，循環又慢，易受酸堿影響，因此，此類注射劑pH更應符合生理要求。此外，pH還與注射液的化學穩定性及藥物溶解性有關，所以規定注射液的pH值，要把三者統一起來考慮。

滲透壓是指兩種不同濃度的溶液被一理想的半透膜隔開，這種半透膜只透過溶劑而不透過溶質，溶劑從低濃度溶液向高濃度溶液轉移，這種促使溶劑轉移的力就是滲透壓。如果注射液滲透壓過高或過低時，肌肉注射也能產生刺激性，且影響吸收。0.9%的氯化鈉溶液和血漿具有相同的滲透壓，故為等滲溶液。肌內注射可耐受0.45%～2.7%的氯化鈉溶液，即相當于0.5～3個等滲度的溶液。對于靜脈注射，則著眼對紅細胞的影響，認為紅細胞為一半透膜，在低滲溶液中，水分子穿過細胞膜進入紅細胞內，使紅細胞脹破，造成溶血現象，滲透壓小于0.45%氯化鈉溶液時，將有溶血現象產生。大量注入這類低滲溶液，將使人感到頭脹、胸悶、嚴重的可發生麻木、寒顫、高燒、尿中出現血紅蛋白。當然，靜脈注射大量不致溶血的低滲溶液也是不允許的。注入高滲溶液時，紅細胞內水分滲出而細胞萎縮，但只要注射速度緩慢，由于血液可自行調節使滲透壓很快恢復正常，所以不致發生不良影響。至于脊髓腔內注射，由于易受滲透壓的影響，必須調至等滲。2.滲透壓調節

根據前面的討論，設計注射劑處方時，對于低滲的溶液必須進行調節，常用滲透壓調整的方法有：

(1)冰點降低數據法：血漿的冰點為-52℃，因此任何溶液，只要其冰點降低為0.52℃,即與血漿等滲。表3-6列出一些藥物的1%水溶液的冰點降低數據，根據這些數據可以計算該藥物配成等滲溶液的濃度。

表3-6 一些藥物水溶液的冰點降低與氯化鈉等滲當量 1%(g/ml)水溶 1g藥物氯化鈉 等滲濃度溶液的溶血情況 液冰點降低℃ 等滲當量(E)濃度% 溶血% pH 硼酸 0.28 0.47 1.9 100 4.6 鹽酸乙基嗎啡 0.19 0.15 6.18 38 4.7 硫酸阿托品 0.08 0.10 8.85 0 5.0 鹽酸可卡因 0.09 0.14 6.33 47 4.4 氯霉素 0.06 依地酸鈣鈉 0.12 0.21 4.50 0 6.1 鹽酸麻黃堿 0.16 0.28 3.2 96 5.9 無水葡萄糖 0.10 0.18 5.05 0 6.0 葡萄糖(H2O)0.091 0.16 5.51 0 5.9 氫溴酸后馬托品 0.097 0.17 5.67 92 5.0 鹽酸嗎啡 0.086 0.15 碳酸氫鈉 0.381 0.65 1.39 0 8.3 氯化鈉 0.58 0.9 0 6.7 青霉素G鉀 0.16 5.48 0 6.2 硝酸毛果蕓香堿 0.133 0.22 聚山梨酯80 0.01 0.02 鹽酸普魯卡因 0.12 0.18 5.05 91 5.6 鹽酸狄卡因 0.109 0.18

例1.用氯化鈉配制100ml等滲溶液，問需要多少氯化鈉？

從表中查得，1%氯化鈉溶液的冰點降低為0.58℃，設氯化鈉在等滲溶液中的濃度為X%，則：1%: X% = 0.58: 0.52。解之的X=0.9%，即配制100ml的等滲氯化鈉溶液需0.9g氯化鈉。

例2 配制100ml 2%鹽酸普魯卡因溶液，需要加多少氯化鈉，使成等滲溶液？ W = W：配成等滲溶液所需加入藥物的量(%, g/ml)。a: 未經調整的藥物溶液的冰點下降度。

b: 用以調整等滲的藥物1%(g/ml)溶液的冰點下降度。

按本例要求查表3-7，得a = 0.24℃, b = 0.58℃，代入上式得： W = = 0.478% 即需增加0.48%的氯化鈉，可使2%的鹽酸普魯卡因溶液成為等滲溶液。

對于成份不明或查不到的冰點降低數據的注射液，可通過實驗求出冰點降低數據，再依上法計算。計算時選用藥物的冰點降低值，其濃度應與配制溶液的濃度相近，結果更為準確。

(2)氯化鈉等滲當量，即與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉量。例如鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當量為0.18，即1g的鹽酸普魯卡因于溶液中，能產生與0.18g氯化鈉相同的滲透壓效應。例如頭孢噻吩鈉(cephalotin sodium)的氯化鈉等滲當量為0.24，若配制2%的頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉為0.9-0.24′2 = 0.42g氯化鈉。滲透壓調節劑常用氯化鈉與葡萄糖。

(3)等滲溶液與等張溶液：如前所述，等滲溶液(Iso-osmotic solution)是指滲透壓與血漿相等的溶液，因為滲透壓是溶液的依數性之一，可用物理化學實驗方法求得，因而等滲是個物理化學概念。但是，根據這個概念計算出某些藥物如鹽酸普魯卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等滲濃度，然后配制成等滲溶液，結果發生不同程度的溶血，因而提出等張的概念。所謂等張溶液(Isotonic solution)是指與紅細胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中既不會發生紅細胞體積改變，更不會發生溶血，所以等張是個生物學概念。紅細胞膜對于許多藥物的水溶液來說可視為理想的半透膜，即它只能讓溶劑分子出入，而不讓溶質分子通過，因此，許多藥物的等滲濃度與等張濃度相同或相近。如0.9%的氯化鈉溶液，既是等滲溶液又是等張溶液。但還有些藥物如上述鹽酸普魯卡因、甘油、尿素等，紅細胞就不能看作理想的半透膜，因它們能迅速自由地通過細胞膜，同時促使細胞膜外水分進入細胞，使紅細胞脹大破裂，引起溶血。關于促使水分進入細胞的機制目前尚不完全清楚。這類藥物一般加入適量氯化鈉或葡萄糖后即可避免溶血。例如2.6%的甘油溶液與0.9%的氯化鈉溶液具有相同的滲透壓，但是2.6%的甘油100%溶血，所以是不等張的，如果制成含10%甘油、4.6%木糖醇、0.9%氯化鈉的復方甘油注射液，實驗表明不產生溶血現象，紅細胞也不脹大變形。

一個藥物的等張濃度，可用溶血法進行測定。將人的紅細胞放在各種不同濃度的氯化鈉溶液中(從0.36到0.45%)，則出現不同程度的溶血。同樣，將人的紅細胞液放入某種藥物不同濃度的溶液中，也將出現不同程度的溶血。將兩種溶液的溶血情況比較，對溶血情況相同者認為它們的滲透壓也相同。根據滲透壓的大小與克分子濃度成正比的原理，可列出下式： PNaCl= iNaCl ×CNaCl;PD=iD×CD

式中：P為滲透壓：C為克分子濃度；D代表藥物；i為滲透系數。如果PNaCl = PD則下式成立：

1.86′100ml溶液中NaCl的g數 iD′100ml溶液中某藥物的g數 58.48 藥物的克分子量

式種，1.86是氯化鈉的滲透系數，58.45是氯化鈉的分子量。根據上式可以算出i值，則不難算出藥物的等張濃度。例如用上述溶血法測得無水氯化鈣的i值為2.76，則可求出相當于0.9%氯化鈉的氯化鈣重量： = X =1.15g 計算結果表明1.15%即為無水氯化鈣的等張濃度。應該指出，上述方法測得的滲透系數稱為溶血法的i值，它與用物理化學方法求得的i值比較，有些藥物大體一致，有些藥物偏高，有些偏低。而溶血法測得的結果更接近實際。

由此可見，在新產品試制中，即使所配溶液為等滲溶液，為了用藥安全，亦應進行溶血試驗，必要是加入等張調節劑，以防止溶血，故明確等張概念，測定等張濃度，對于指導合理安全用藥具有一定的實際意義。3.注射劑的無痛化 有些注射劑，為了解決其在醫療上的需要和藥物穩定性，而不能兼顧最合適的酸堿度和滲透壓。同時有些藥物本身就具有刺激性。在這些情況下，對于肌肉或皮下注射的藥物，可酌加局部止痛劑。常用止痛劑有：苯甲醇、利多卡因或0.5%三氯叔丁醇等。其中苯甲醇為常用。有人給狗、猿靜脈注射1mg/kg苯甲醇時，血壓、心搏數、呼吸、血液檢查均無異常現象，并以0.9%苯甲醇配制的甲基強地松琥珀酸鈉給人靜注30ml也能很好耐受，故用0.9%苯甲醇是安全的。但1%以上有溶血現象發生，故使用濃度不要過高。有人實驗用2%苯甲醇注射液作青霉素溶劑，會引起注射部位硬結。此外還有試用鹽酸布比卡因(0.1%)作為慶大霉素注射液的止痛劑。

三、典型產品試制分析(溶液型注射劑)新產品開發是當前注射劑研制中的重要課題。此處介紹個別實例，主要討論試制研究的一般工作方法。例如磺胺甲基異唑(SMZ)與甲氧芐氨嘧啶(TMP)配合使用有較好療效。臨床上要求制成含SMZ 20%、TMP 4%的復方磺胺甲基異唑注射液。這些注射液，應如何制備？(一)資料調查

首先要查閱有關資料，弄清主要的化學結構和有關物理化學性質。這二個藥物的結構如下：

根據結構分析SMZ和TMP在水種的溶解度極小，但SMZ分子中磺酰亞胺-SO2-NH-上的氫顯酸性，故可與堿性物質成鹽而增加溶解度，此種鹽類鹽堿性很強。TMP分子中有-NH2，可與酸性物質成鹽，此種鹽必然偏酸。但現在要求SMZ與TMP組成復方，問題就出來了。如果pH低SMZ就會析出，若pH高則TMP析出。所以此產品試制的主要矛盾是解決溶解度的問題。同時SMZ分子中還有芳胺基。有氧化變色的可能。這些基本資料為我們進一步試制提供初步的線索。(二)預試

前面從結構作了分析，通過實驗才能對其物理化學性質確切了解。預試一般包括溶解性實驗和穩定性的初步考察。實驗結果表明，SMZ 1克可溶于20ml丙二醇、2ml PEG400，能與氫氧化鈉(pH 9.5以上)、乙醇胺(pH 9.25以上)成鹽，甲氧芐氨嘧啶(TMP)能溶于丙二醇或PEG400，可與枸櫞酸或乳酸成鹽。由于SMZ濃度要求高，故考慮采取綜合措施，將SMZ成鹽而用丙二醇溶解TMP的辦法來解決本復方制劑的溶液度問題。

(三)影響主藥穩定性因素的考察

在穩定性一章中，我們已經討論了各種因素對穩定性的影響，但在制劑設計中，我們應有針對性地考慮一些主要因素，例如對水解的藥物重點應考慮pH、溶劑、穩定劑等因素。采用正交設計，可以提高工作效率，得出滿意的結果。對于易氧化的品種主要考慮氧氣、光線、金屬離子、pH的影響。同時要篩選出合適的抗氧劑。實驗表明氧氣、光線、金屬離子對復方磺胺甲基異唑注射液有顯著影響(變色)，可加入抗氧劑就能解決，經篩選用0.3%的無水亞硫酸鈉就可。經100℃8小時，80℃7天加速實驗均不變色。此品種制備過程中要避免金屬離子混入，同時必須控制原料的質量。(四)處方設計和穩定性預測

在前述工作的基礎上，處方設計如下： 復方磺胺甲基異唑注射液： 處方

磺胺甲基異唑 20g 苯甲醇 1.0g 甲氧芐氨嘧啶 4g 無水亞硫酸鈉 0.3g 乙醇胺適量 pH(8.5～10)注射用水加至 1000ml 丙二醇 50g 考慮到復方磺胺甲基異唑注射液pH較高，又無法調整，注射時必須產生疼痛，故應加入適量無痛化劑如苯甲醇。

處方設計以后，進行加速實驗，觀察含量，色澤、pH、澄明度等是否發生變化，并預測其有效期。實驗表明，上述注射液有效期在二年以上，符合注射液的一般要求，與此同時應制定產品的全面質量標準。(五)毒性實驗、藥理實驗與臨床觀察 毒性實驗一般指急性毒性實驗，還要進行刺激性實驗。實驗表明復方磺胺甲基異唑注射液有一定的刺激性，但仍在要求范圍內。藥理實驗包括一般藥理和藥效學實驗。觀察表明，療效滿意，目前已投入大量生產。安定注射液的處方設計，也進行過較多的研究，可供參考。

四、混懸型注射劑的試制

混懸液是一種固體分散于液體的分散體系，對于難溶性藥物或在水溶液中不穩定而可制成難溶性的藥物，常設法制成混懸型注射劑。(一)混懸型注射劑的質量要求 顆粒大小適宜，一般應小于15mm，15～20mm者不應超過10%；顆粒大小要均勻；要具有良好的通針性和再分散性；不能沉降太快，貯存過程中不結塊。因此，混懸型注射劑試制時主要考慮把原料分散成微粒再把微粒分散在分散介質中使之穩定這兩個問題。

(二)混懸型注射劑的制備

混懸型注射劑的制備主要有兩種方法。

①以無菌操作技術將無菌藥物粉末分散在滅菌溶劑中；②用滅菌溶液微粒結晶法。第一種方法的例子是普魯卡因青霉素混懸液，先將含有磷脂、枸櫞酸鈉、PVP和聚山梨酯的水溶液用0.22mm的薄膜濾過除菌，轉入滅菌的灌裝桶中，再將預先冷凍干燥的無菌結晶或噴霧干燥的無菌普魯卡因青霉素加入上述滅菌溶液中，混合，在無菌條件下灌裝。第二種方法的例子是睪丸酮混懸液，先將睪丸酮溶解在丙酮中，然后經滅菌濾過，此睪丸酮溶液以無菌操作加入到滅菌溶劑中，使睪丸酮結晶，混懸液用滅菌溶劑稀釋，使結晶沉降，傾出上清液，如此重復若干次，直到丙酮全部除去，加滅菌注射溶劑到足量灌封。

在混懸型注射劑中常用的助懸劑有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉等，用量一般為0.5%～1%。還有用單硬脂酸鋁作助懸劑，如油制普魯卡因青霉素注射液。另外處方中常加入0.1%～0.2%聚山梨酯80作分散劑。混懸型注射劑試制中，選用適合的晶型是一個重要問題。晶型不僅與穩定性有關，而且影響生物利用度。醋酸可的松有5種晶型，晶型I、III在干燥狀態下都是穩定的，但在水中特別在溫熱的混懸液中，能迅速轉變為含結晶水的晶型V，如果靜止不動，則可結成餅塊。在混懸液生產過程中，常常出現晶型的轉變，因此要設法加以防止。其方法是選用適宜的助懸劑與表面活性劑。研究表明結晶型的新生霉素比無定型溶解慢，無定型新生霉素在水中混懸，呈亞穩態，在靜置過程中會變為穩定的結晶型，而使藥效喪失。加入甲基纖維素可延緩此過程的進行，其機理可能與其粘度有關，高分子物質阻礙了藥物分子的擴散而影響晶核的生成和成長。這類高分子物質有羧甲基纖維素鈉、聚維酮、海藻酸鈉、聚乙二醇等。表面活性劑能阻止晶型轉變，可能是由于它被吸附在界面，而起到干擾作用，或新生成的晶核被表面活性劑膠團增溶所致。(三)混懸型注射劑舉例

1.醋酸可的松注射液(cortisone acetate injection)處方 醋酸可的松微晶 25g 硫柳汞 0.01g 氯化鈉 3g 吐溫80 1.5g 羧甲基纖維素 5g 注射用水加至 1000ml 制法：①硫柳汞加于50%量的注射用水中，加羧甲基纖維素鈉，攪勻，過夜溶解后，用200目尼龍布濾過，密閉備用。②氯化鈉溶于適量注射用水中，經4號垂熔漏斗濾過。③將①項溶液置水浴中加熱，加②項溶液及聚山梨酯80攪勻，使水浴沸騰，加醋酸可的松，攪勻，繼續加熱30分鐘。取出冷至室溫，加注射用水調至總體積，用200目尼龍布過篩兩次，于攪拌下分裝于瓶內，扎口密封。用100℃分鐘振搖下滅菌。

2.醋酸曲安奈德注射液(triamcinolone acetonide acetate injection)處方 醋酸曲安奈德微晶 10g 海藻酸鈉 5g 鹽酸利多卡因 5g 聚山梨酯80 2g 注射用水加至 1000ml

制法 ①海藻酸鈉加于500ml注射用水種，攪勻，于冰箱中過夜，全溶后，用210目尼龍布濾過。②用2ml熱水溶解聚山梨酯80，加鹽酸利多卡因溶液，經3號漏斗濾過。③將①、②項混勻后，加入醋酸曲安奈德微晶，混勻，用210目尼龍布濾過，用濾過的注射用水加至1000ml，攪勻，pH應為5.5～6.5，灌封，用100℃30分鐘滅菌。

關于混懸型注射劑的處方設計與研制，可參考有關綜述。

第二篇：注射劑產品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮

注射劑產品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮

審評三部 霍秀敏

直接接觸藥品的包裝材料和容器是藥品不可分割的一部分，它伴隨藥品生產、流通及使用的全過程。由于包裝材料、容器的組成、藥品所選擇的原輔料及生產工藝的不同，藥品包裝材料和容器中有的組份可能會被所接觸的藥品溶出、或與藥品發生互相作用、或被藥品長期浸泡腐蝕脫片而直接影響藥品的質量；而且，有些對藥品質量及人體的影響具有隱患性（即通過對藥品質量及人體的常規檢驗不能及時發現的問題）。例如，安瓿、輸液瓶(袋)，如果不是針對不同藥品采用不同的處方和生產工藝進行選擇，常常會有藥品包裝材料和容器中的組份被溶出及玻璃脫片現象，這些影響在一般的常規藥檢時不能被發現；再例如，天然橡膠塞中溶出的異性蛋白對人體可能是致熱源，溶出的吡啶類化合物是致癌、致畸、致突變的肯定因素，而細微的玻璃脫片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽腫隱患等等。從另一個方面講，由于藥品的種類多且有效活性基團復雜，不同藥品與直接接觸藥品的包裝材料和容器之間的相互影響也不同，所以，一種包裝材料和容器適用于所有的藥品，或者一種藥品可以采用任何可獲得的包裝材料和容器都是存在巨大的質量和安全性隱患的。藥品是一種特殊的商品，特別是注射劑產品，其質量和由包裝材料和容器引起的安全性隱患要高于口服劑型，所以對注射劑產品的直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇，不僅要考慮包裝材料和容器是否能滿足藥品本身應能達到的無菌保證水平的要求，同時更要關注直接接觸藥品的包裝材料和容器與藥品之間的相互作用。1 我國藥包材生產企業的現狀與管理要求

我國藥包材生產企業和藥包材產品相對落后。雖然，現有藥包材生產企業約1000家，生產藥用玻璃、金屬、藥用明膠制品、橡膠、塑料（容器、片材、膜）及其復合片（膜）等五大類六十多個品種的直接接觸藥品的包裝材料和容器，但是，現有藥包材生產企業多為鄉鎮集體企業，普遍存在規模小，人員素質、裝備、技術及管理水平低，產品質量不穩定等問題。因而，質量不高、不符合標準的藥包材產品常見；使用不合格藥包材產品或使用未經審批藥包材問題尚未解決；所以，優新藥包材產品的推廣應用緩慢，一些落后、使用不便、甚至影響藥品質量的藥包材淘汰困難，有的仍然在影響著藥品的質量。

與國外先進制藥公司相比，我國制藥企業對包裝、包材與藥品質量的關系普遍認識不清，對藥品包裝、包材與藥品相互影響的研究重視不夠，往往不是依據藥物制劑的特性及相容性試驗結果選擇藥包材，而是為了降低成本而選用包裝材料。一些落后的包裝形式、包裝技術在我國制藥企業中仍被采用。由此，造成的藥品質量問題和使用的安全問題時有發生。

根據《藥品管理法》，我國對藥包材實行產品注冊制度，其中第五十二條規定：直接接觸藥品的包裝材料和容器，必須符合藥用要求，符合保障人體健康、安全的標準，并由藥品監督管理部門在審批藥品時一并審批。藥品生產企業不得使用未經批準的直接接觸藥品的包裝材料和容器。如果使用未經批準的直接接觸藥品的藥包材包裝藥品，按照《藥品管理法》第四十九條

（四）的規定，該藥品將按劣藥論處。

同時，結合我國國情，為提高直接接觸藥品的包裝材料、容器的質量，確保藥品安全有效，促進醫藥經濟的健康發展。《藥品管理法》增加了對藥包材的監管條款：藥品監督管理部門必須從符合藥用要求能保障人體健康、安全的角度組織制定、審批和頒布藥包材標準，標準應包括產品質量、檢驗檢測方法和質量保證體系三個方面的內容。在審批新藥時一并審批該新藥的包裝材料，同時審查該包裝材料與藥品的安全相容性資料。2 直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇原則與要求

藥品包裝自藥品生產出廠、儲存、運輸，到藥品使用完畢，在藥品有效期內，發揮著保護藥品質量、方便醫療使用的功能。因此，選擇藥品包裝，必須根據藥品的特性要求和藥包材的材質、配方及生產工藝，選擇對光、熱、凍、放射、氧、水蒸氣等因素屏蔽阻隔性能優良，自身穩定性好、不與藥品發生作用或互相遷移的包裝材料和容器。

藥品的包裝分內包裝與外包裝。內包裝系指直接與藥品接觸的包裝(如安瓿、注射劑瓶、片劑或膠囊劑泡罩鋁箔等)。藥品內包裝的材料、容器（藥包材）的選擇，應根據所選用藥包材的材質進行穩定性試驗，考察藥包材與

藥物的相容性。常用的藥包材種類與進行相容性試驗需考慮的內容

藥包材與藥物相容性試驗是為考察藥包材與藥物之間是否會發生相互的或單方面的遷移，進而影響藥品質量而進行的試驗，其目的是通過相容性試驗證實藥品在整個使用有效期內，所選包裝容器中的藥品質量穩定、可控，能夠保持其使用的安全性和有效性。

常用的藥包材種類有塑料、玻璃、金屬和橡膠。由于藥包材的種類、組成和配方不同，其物理和化學的性能差異很大，在其包裝藥物后對各類藥物的影響也就不同，所以，對不同的藥包材，在進行與藥物相容性試驗時的考察項目、采用的方法和結果的評價等也均不相同。

塑料材料藥包材重點考察項目：水蒸氣、氧氣的滲入；水分、揮發性藥物的透出；脂溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉移；塑料對藥物的吸附；溶劑與塑料的作用或透出；塑料中添加劑的溶出（如PVC袋中的DEHP）；塑料加工時分解物對藥物的影響（如PET瓶中的乙醛對膠囊殼的影響）；塑料容器制備不良時產生的微粒；塑料中有害金屬元素的釋放等。

玻璃材料藥包材重點考察項目：玻璃中堿性離子的釋放（影響藥液的pH）；玻璃中有害金屬元素的釋放（影響藥物的安全性）；不同酸堿度藥液導致的玻璃脫片等。

橡膠材料藥包材重點考察項目：橡膠中各種添加物的溶出；橡膠對藥物的吸附；橡膠填充料在藥液中的脫落；橡膠中有害添加物的釋放；膠塞等制備不良時產生的微粒（落屑）等。

金屬材料藥包材重點考察項目：金屬對藥物的腐蝕；金屬離子對藥物穩定性的影響；金屬上保護膜的完整性及其對藥物的影響；金屬對藥物的吸附等。4 藥包材與藥物相容性試驗的考慮要點

進行藥物相容性試驗的前提是采用的藥包材首先應獲得藥包材產品注冊證并符合相應的質量標準，其次是該藥包材已經用于上市同劑型品種的包裝。然后，再考慮采用的藥包材是否與藥物發生生物的、化學的、物理的反應，以及藥包材自身在藥物有效期內的穩定性。

對注射劑產品，通常可選擇的包裝材料有玻璃（鈉鈣玻璃、硅硼玻璃）、多層共擠膜（PVC），聚丙烯（PP）、低密度聚乙烯（LDPE），還有橡膠（天然翻口膠塞、鹵化丁基膠塞）、異戊二烯膠墊、鋁塑組合鋁蓋、合金鋁蓋和純鋁蓋等。

在藥包材審評時除針對材料特性進行評價外，重點是要評價材料的安全性，只有符合相應安全性的材料才可用于相應藥品的包裝。材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性。材料的生物安全性試驗及結果判斷主要參照美國藥典（USP）方法；歐洲藥典收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括結構、名稱、最低限量和測定方法，企業在進行藥物相容性試驗時可參考。

對注射劑產品，進行藥物相容性試驗應根據藥包材的性質、藥品的性質，評估可能發生的反應，建立合適的檢測方法，可與穩定性試驗（影響因素試驗和加速試驗）一同設計。考察項目除外觀色澤、含量、pH值（粉針考察酸堿度）、澄明度、有關物質、不溶性微粒、無菌、細菌內毒素等常規的穩定性考察指標外，還應針對藥包材和藥物本身的特性，設定可能發生相容性的考察項目，如：藥液中可能溶出的聚合物單體、催化劑和添加劑、容器對藥物的吸附等。整個試驗藥物應與包裝充分接觸，并模擬實際使用情況；應直立、倒置；多劑量包裝還應進行多次開啟。應在了解待測物的情況下選擇合適的分析方法，方法應足夠靈敏，一般采用HPLC-MS，或GC-MS等方法。

藥物相容性試驗是藥包材選擇重要的試驗依據之一，該項資料不僅是法規的要求，更是藥品安全有效性評價的重要內容，希望引起廣大藥物研發者和藥品生產企業的高度重視，在執行國食藥監[2008]7號文的同時，進行藥物相容性研究，以使注射劑產品的質量有實質性的提高，確保患者使用安全有效。

第三篇：教學設計最先考慮

篇一：《最先與最后》教學設計

《最先與最后》教學設計

【教學目標】

1．了解雜文由此及彼的寫法；

2．領會魯迅的聯想思維及批判式思維； 3．理解“不恥最后”的精神實質。4．體會魯迅對民族“脊梁”的思考。

說明：

寫作顯示思維，思維飽含人文。魯迅進行雜文創作，與他的思維方式、創作目的有密切關聯。《最先與最后》在形式上采用了由歷史之論引入現實社會的方式，這種寫法在魯迅的諸多雜文中采用，只是有時候的表現是諸多社會現實現象的勾連，其本質都是聯想式的思維。魯迅如何運用聯想式思維？對聯想到的社會、歷史現象作者是怎樣的態度？聯想、批判多種現象的目的是什么？這都有待于一一解決。作者在文中表明“不恥最后”者正是中國將來的脊梁，“不恥最后”其精神實質是怎樣的？魯迅為什么認為這樣的人會是中國將來的脊梁。魯迅的聯想、批判與他的“脊梁”之思之間是什么關系？明確這些內容，我們更能理解魯迅，他廣博的文史知識、對現實的深刻關懷，讓他用超越時代的超前目光，看待民族之弊，期待立民族未來之光。了解到魯迅深刻的思維和塑造民族健康人格的追求，才能真正理解魯迅，并明白當下學習魯迅的緣由。課時建議：1課時。【教學重點與難點】

1.重點：借助關鍵詞句了解作者對國人做法的分析、態度；理解“不恥最后”的精神內涵。2.難點：領會作者運用聯想、批判式思維的方法和目的，體會魯迅對民族“脊梁”的思考。

說明：

高二學生應該具備一定的閱讀速度，借助關鍵詞句把握文章內容、作者觀點是提高學生閱讀能力的有效方法之一，特別是新疆班學生，需要逐步提高這一能力。同時學生也可以在體會作者關鍵詞句的相互關聯中體會出“不恥最后”精神的內涵，加深對作者觀點的理解。

高二作文教學中重視議論文教學，魯迅由歷史之論引入社會現實，并利用聯想思維將各種社會現象建立起聯系的論證方式為學生提供了借鑒。

魯迅對社會現實的批判，敢為人先、不恥最后的鍥而不舍、獨立思考判斷的精神，體現出魯迅堅韌的、始終保持個體獨立之思的一面。在當今社會，以獨立自由之精神、堅韌地面對社會之弊，此種精神尤為可貴。

魯迅更為可貴的是他雜文背后的人文關懷。魯迅之批判不是僅為表示內心的憤懣與不滿，他的目的在于建立民族的脊梁，“立”具有新精神的“人”。除了本文，魯迅在多篇文章中表達他對民族脊梁的思考。了解了魯迅的“脊梁”之思，才能理解魯迅的大情懷。【學前準備】 1．閱讀《未有天才之前》、《論睜了眼看》：劃出你覺得寫得好的或不太懂的句子；用簡練的語言概括每篇文章提到的社會現象；概括每篇文章的中心論點； 2．閱讀《最先與最后》：借助工具查閱“處事金針”、“不為戎首”、“鍥而不舍”、“鏖戰”、“土崩瓦解”的意思；概括本文的中心論點。

3.透過魯迅雜文，你看到了一個怎樣的魯迅？請寫下你的思考，不少于300字。

【教學過程】

篇二：陳先云講座筆記

陳先云講座筆記

一、學習語言文字運用要有“三觀”：

一是語用觀：在語言教育教學中，將學習語言文字的運用作為開展教育教學活動的指導思想。強調兩個字，學習。不是馬上運用。學習語言文字運用和語言文字運用的區別。

從目標的角度，對“語言文字的運用”可以這樣定義：運用語言文字的特點和規律，解決學習生活工作中的問題，滿足學習生活工作中的需要。“學習語言文字運用”，運用是目標，學習體現的是一種過程。

學校開設語文課的目的，是引導學生學習理解和運用祖國的語言文字，獲得語言文字運用的能力。這樣才能引導學生走向社會。

不是已經學會了。

離不開一個核心詞，叫訓練。我們引導學生學習語言文字的運用，離不開語言文字的訓練。葉圣陶說，訓練有一個次遞。正在編的國家教材，在訓練的次遞上，要比任何一套教材都更充分。強調兩點，一是訓練的要素。從語文的知識能力態度方法，從閱讀表達等各方面將要素明確；二是訓練的梯度。

有繼承有發展有創新。

一定的知識體系、能力體系還是需要的。

學習與學會的問題。

如讀得正確、流利、有感情三個目標，這里面是有層次的。

閱讀和表達分兩類課。

學習語言文字運用要有方法的引導，要體現學生不懂到懂，由知之不多到知之甚多，由不會到會，由不能到能的過程。要引導學生親歷學習語言文字運用的實踐過程。

所以課標里說，要注重綜合性和實踐性。

這次的國家教材還有一個重要特點，不以人文目標來組織單元內容。

二是目標觀：我們考慮目標觀，首先要考慮的問題是為什么要教。這是一個非常重要的需要思考的問題。寫文章和寫教學設計或上課，都要設計教學目標。在設計教學目標的時候，有沒有考慮到這個目標為什么要設計。支持的理念是什么。這是現在的語文教學中需要提高的問題。

往往是不知道教學設計是如何體現目標的。這個目標設計出來是為什么的。要回答為什么。

課程改革最大的問題是教學目標泛化、虛化。三維目標比較虛。

語文學科的基本性質還是它的工具性。出現教學目標的泛化虛化，是與語文學科定位在工具性和人文性有一定的關系。所以新課標糾正了這一提法。

現在老師在語用觀的指導下，在學習語言文字運用這種思想的指導下，要考慮目標，也還有擔心。決不是回到九十年代把語文課上得很繁瑣、機械、枯燥。在樹立目標觀的時候，除了注意語言文字運用的目標，還要注意情感目標。語文課一定要有激情，有意思。一定要考慮語文課的情感目標。

要牢牢抓住這兩個目標：語言文字運用目標和情感目標。

現在小孩子的情感非常豐富、復雜、深刻，我們通過語文教學能提升學生對母語的情感，能認識民族語文的博大精深。我們之前強調語文選文的意義；這次選文，更注意三個方面：一是文本的經典性與典范性；所謂典范性，不一定是經典，如非連續性文本。二是有意義和有意思。（這三個方面沒記清）

三是內容觀：

語文這門學科不是以知識體系來建構的，在目前情況下，是以課文來支撐這個學科的體系。我們通過文選來支撐。

但是語文學科自設體系是內在的。我們通過文章的語言文字來作為載體，通過語言文字來發現和引導學生掌握一定的語文知識。知識能直接指向語文的能力。

聽說讀寫思，這五個能力決不是抽象的。這五個能力都有具體的指向。每個年齡段，都有明確的主線。小學生思維的最大特點是想象。這次教材編選，三年級有個無拘的想象。想象有兩種，大膽想象和合理想象。圍繞中心寫具體，六年級有一個單元。

這次教材不用老師去找知識體系。要樹立內容觀，不是讓老師們去研究開發課程內容，這點我不太贊成。目前情況下是不現實的。從政策來說，也不允許。需要教育部審定通過。還是要強調基于教科書的層面去討論、研究、選擇什么樣的教學內容。基于教科書基礎上改革。

首先要認識到語文教科書不等于教學內容。

語文課程的幾個形態，包括標準課程（？）；文本課程（教科書）；實施課程（即是老師依據教科書實施）；實驗課程（要依據標準課程）。

進行課程改革，選擇教學內容，要考慮學生的因素。

也要考慮到老師的因素。老師的教學風格不一樣，所謂的名師，像小品演員，像演二人轉的，有的老師根本學不來。

語言文字的運用包括幾個不同維度。前幾年有個誤區，如每堂課讓學生動手寫一寫。這不對。需要寫的寫，需要讀的讀。如《秋天的雨》，調查問卷時，學生最喜歡這篇，為什么不讓學生好好讀呢？有人認為，讓學生動筆寫一寫就是語言文字的運用了。這不對。這只是語言文字運用的一種形式。

二、怎么理解語言文字運用？

要從理解、表達、交流、分享四個角度來看。

過去的大綱，都提出來，語文學科的基本任務是，培養提高學生理解和運用祖國語言文字的能力。

理解和運用是不可分割的兩個方面。這次的課標，并沒有體現理解。課程標準要繼續修訂。劉立民副部長說還要修訂。理解是運用的前提和基礎；運用要在理解的基礎上才能進行。理解語言文字的過程也是學習運用語言文字的過程。

閱讀教學是語文教學的核心；閱讀教學的重點是了解體會把握文本內容的主旨，品味語言，交流感受積累語言。這都是理解的層面。學生在學習課文的過程中，需要運用自己的知識經驗和已有的能力去推測。

同一篇文章對同年齡段不同學生來說，存在著難易度。

同一篇文章對不同年齡段的學生來說，也存在著難易度。

以后只有國家教材和地方教材之分。沒有人教版、蘇教版等區分。

理解的重要途徑是什么？讀是最重要的途徑。

小語會九十年代初提出一個口號，提出一個口號：以讀為本。后來這個“本”老在變。最后不知道語文教學要干什么。我還是認為，還是要以讀為本。

讀書有幾方面的含義。課堂上要有瑯瑯的讀書聲。還有一個讀，課外閱讀。這是一個趨勢。希望能有由課內到課外的指導課。

元月份再開次會。

關于群讀。它與群文閱讀不一樣。

本質區別：群讀不限于文本；是強調一群，而不是一類的文。它相當于是主題性閱讀。可以是文章，也可是非連續性文本。目標是提取整合信息的閱讀。目的是解決工作生活中的需要。它強調比較性閱讀。（好似自己都概念不清）

比如到廣州旅游，要先了解相關旅游信息，這是功利性的閱讀；另外，還有為了深層次地解決某一個問題進行的閱讀。如，老舍作品的研讀，要了解其他方面，需要讀更多的文字。

對群文閱讀持保留態度。每冊書有一套課外閱讀導航。讀要有層次。如何體現？有些基本規律要遵守。

一般來說，要有初讀。疏通文意，整體入手，把握文本的內容。不要沒有整體而直奔局部。然后是精讀。讀出詞語、句子、段落之間的結合，讀出節奏情感。這是重點部分。接下來就是誦讀，不是每篇文章都需要誦讀。

精讀與略讀的問題：讀的方式很多，在小學語文階段都要訓練。朗讀、默讀、精讀、速讀、瀏覽等。都要訓練，讓學生在小學階段獲得一定的讀書能力。這

次教材編選，有的文章很長，達到四千字左右。為什么？要從閱讀策略來考慮。要抓住哪些信息？ 精讀與略讀只是一個閱讀的策略，不是一個課型。

略讀課兩個定位：一是由精讀課文學到的知識能力方法遷移運用到略讀課文。二是從閱讀策略入手。新編教材是雙線走的概念。

關于表達：表達有不同形式。廣義來說，一個人通過口語、書面語、表情、動作、繪畫等來表現自己，傳遞給別人，形成溝通。表達是個人的事情，呈現出來后，有溝通功能。語文最主要的表達是書面文字的表達。

現在叫習作，過去叫作文。低年級孩子口頭語言是很生動的，為什么轉化為書面語言時，無話可說，不會用詞，不會造句呢？這是需要研究的。

口頭語言的發展不能代表書面語言的發展，也不意味著口語訓練的不重要。怎么把口頭語言的訓練轉化為書面語言？還有很多研究空間。傳統語文教學有一個非常重要的經驗，叫讀寫結合。

最有名的是丁有寬老師。

讀寫結合就是理解與運用的結合。理解是手段，運用是目的。讀寫結合，讀說結合。人文主題的教材有一個非常重要的問題，如都是圍繞關愛環保來說，從功能出發的訓練點沒辦法體現。引導學生和作家作品交流。作品放到教科書后，意圖和作者的原意有不同。對象不一樣，功能也不一樣。

在教材把握上，在目標定位上，教學過程上可能不一樣。篇三：先學后教困惑及解答

“先學后教、以學定教”教學模式中的困惑及對策

“先學后教”的高效課堂教學模式。這種模式其基本思想就是讓學生人人都會學，人人都學好。從總體上來看，這種課堂教學模式體現了學生為主體，教師為主導的雙向互動和內在結合最優化的課堂教學。但在試行時一定會遇到諸多困惑。

困惑一：

學生發言的面變窄了。在以前的課堂教學中，教師采用一問一答的方式，可以有目的的請不同層次的學生來回答難度系數不同的問題，這樣就照顧了全體學生，特別是注意了后進生的關注。在新的教學方式中，學生需要先自學，然后同桌交流或小組交流，大部分課堂交流已經學會了的知識，同時也交流在自學中存在的問題，準備在全班交流。我們發現，在匯報交流的教學過程中，大部分課堂時間都屬于優生，優生思維反應很快，后進生反應要慢一些，一節課幾乎成了少數優生展示的平臺。特別一些教師生怕自己在課堂上多占了時間，在匯報交流時，完全由學生組織，在這種情況下，后進生徹底成了觀眾，觀看優生的表演。長此以往，造成學生的兩級分化越來越嚴重，優生發展又快又好，后進生則渾水摸魚更差了。對策一：

1、學生的座位和小組分組時，教師要考慮學生的學習水平差異，進行差別搭配，讓優生帶動后進生學習。這樣在同桌交流時，優生可以輔導后進生，后進生可以向優生學習，學習他們好的學習方法以及如何進行解決問題的思考方法，使學生的交流更有效，提高后進生的學習能力，增強學習自信。

2、教給學生進行交流的方法。孩子們在交流時往往是你在說，我也在

說，沒人聽，亂糟糟的亂作一團。教師要先教給學生進行交流的方法，一人說，其余同學要認真傾聽，還要邊聽邊思考，他的認識和我的認識一樣嗎？我們誰的思考更全面更好等等，等別人發言完畢自己再做補充或質疑。

3、教師要給足交流的時間。有的教師為了凸顯實施新課程標準，專門設計了這個教學環節，但留個學生交流時的時間不夠，就照成走過場，學生不僅沒有得到發展，反而浪費時間。

困惑二：學生的主體性充分體現了，教師還該不該講？

新課程標準中提出學生是學習的主體，要充分發揮學生的主體性，并且有些比較有名的教學改革中也提出教師要少講甚至不講，導致我們有的教師就以為在現在的課堂教學改革中，教師就必須把課堂全部還給學生，講臺讓給學生，教師最好站在一邊，只當旁觀者，否則就沒有踐行新課程標準。

對策二：

我們要充分發揮教師的主導作用，提升課堂教學的寬度和厚度，讓學生深化對知識的理解和掌握。根據學生的年齡特征，在學生的匯報過程中，教師要充分發揮好主導作用，不能作為旁觀者，也就是教師的收放有度，對知識的重點、難點和關鍵處一定要點撥到位，才能真正把知識落到實處。在學習匯報中，如果教師及時站出來進行適當的點撥，就增強了學生對知識的辨析能力，促進學生對知識的建構；如果教師及時站出來進行適當的評價，就能更好的激發學生學習的熱情和提高學習積極性；如果教師及時站出來進行適當的指導，學生也就學會自己該怎樣聽同學的匯報，怎樣思考，怎樣給同學提出合理、有價值的意見，學生也就學會了學習。為了能有高效的課堂，所以教師不能一味強調學生的主體性，忽視了教師應該發 揮的作用，教師該出手時就要出手。

困惑三：

大班額下，教學時間明顯不夠。在課堂上，教是為了達到人人都能獲得良好的教育，要想照顧全體學生，就讓盡量多的孩子充分發言、充分展示。特別在小組交流和全班匯報時，往往要花很多時間，造成完不成教學任務；或者因為學生操作探索、匯報交流的時間多了，學生練習的時間就少了。

對策三：

1、教師進一步加強理論學習，提高本學科整體性知識，充分發揮教師的主導作用，能輕松自如的應對學生出現的各種情況，做到收放自如，調控好教學時間。特別是學生的思維方向發生錯誤時，不能任隨他自由發展，而要引導到正確的軌道上來。

2、采用什么樣的教學模式還要根據課型而定，不能每節課都采用操作探究、小組合作的教學模式，這樣單調的教學方式會讓學生對學習失去興趣。

我相信通過我們在課堂教學改革中不斷實踐、總結、再實踐、在總結，我們一定能找到在課堂教學中實施“先學后教，以學定教”的最有效的方法。

第四篇：注射劑產品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮

直接接觸藥品的包裝材料和容器是藥品不可分割的一部分，它伴隨藥品生產、流通及使用的全過程。由于包裝材料、容器的組成、藥品所選擇的原輔料及生產工藝的不同，藥品包裝材料和容器中有的組份可能會被所接觸的藥品溶出、或與藥品發生互相作用、或被藥品長期浸泡腐蝕脫片而直接影響藥品的質量；而且，有些對藥品質量及人體的影響具有隱患性（即通過對藥品質量及人體的常規檢驗不能及時發現的問題）。例如，安瓿、輸液瓶(袋)，如果不是針對不同藥品采用不同的處方和生產工藝進行選擇，常常會有藥品包裝材料和容器中的組份被溶出及玻璃脫片現象，這些影響在一般的常規藥檢時不能被發現；再例如，天然橡膠塞中溶出的異性蛋白對人體可能是致熱源，溶出的吡啶類化合物是致癌、致畸、致突變的肯定因素，而細微的玻璃脫片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽腫隱患等等。從另一個方面講，由于藥品的種類多且有效活性基團復雜，不同藥品與直接接觸藥品的包裝材料和容器之間的相互影響也不同，所以，一種包裝材料和容器適用于所有的藥品，或者一種藥品可以采用任何可獲得的包裝材料和容器都是存在巨大的質量和安全性隱患的。藥品是一種特殊的商品，特別是注射劑產品，其質量和由包裝材料和容器引起的安全性隱患要高于口服劑型，所以對注射劑產品的直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇，不僅要考慮包裝材料和容器是否能滿足藥品本身應能達到的無菌保證水平的要求，同時更要關注直接接觸藥品的包裝材料和容器與藥品之間的相互作用。我國藥包材生產企業的現狀與管理要求

我國藥包材生產企業和藥包材產品相對落后。雖然，現有藥包材生產企業約1000家，生產藥用玻璃、金屬、藥用明膠制品、橡膠、塑料（容器、片材、膜）及其復合片（膜）等五大類六十多個品種的直接接觸藥品的包裝材料和容器，但是，現有藥包材生產企業多為鄉鎮集體企業，普遍存在規模小，人員素質、裝備、技術及管理水平低，產品質量不穩定等問題。因而，質量不高、不符合標準的藥包材產品常見；使用不合格藥包材產品或使用未經審批藥包材問題尚未解決；所以，優新藥包材產品的推廣應用緩慢，一些落后、使用不便、甚至影響藥品質量的藥包材淘汰困難，有的仍然在影響著藥品的質量。

與國外先進制藥公司相比，我國制藥企業對包裝、包材與藥品質量的關系普遍認識不清，對藥品包裝、包材與藥品相互影響的研究重視不夠，往往不是依據藥物制劑的特性及相容性試驗結果選擇藥包材，而是為了降低成本而選用包裝材料。一些落后的包裝形式、包裝技術在我國制藥企業中仍被采用。由此，造成的藥品質量

問題和使用的安全問題時有發生。

根據《藥品管理法》，我國對藥包材實行產品注冊制度，其中第五十二條規定：直接接觸藥品的包裝材料和容器，必須符合藥用要求，符合保障人體健康、安全的標準，并由藥品監督管理部門在審批藥品時一并審批。藥品生產企業不得使用未經批準的直接接觸藥品的包裝材料和容器。如果使用未經批準的直接接觸藥品的藥包材包裝藥品，按照《藥品管理法》第四十九條

（四）的規定，該藥品將按劣藥論處。

同時，結合我國國情，為提高直接接觸藥品的包裝材料、容器的質量，確保藥品安全有效，促進醫藥經濟的健康發展。《藥品管理法》增加了對藥包材的監管條款：藥品監督管理部門必須從符合藥用要求能保障人體健康、安全的角度組織制定、審批和頒布藥包材標準，標準應包括產品質量、檢驗檢測方法和質量保證體系三個方面的內容。在審批新藥時一并審批該新藥的包裝材料，同時審查該包裝材料與藥

品的安全相容性資料。直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇原則與要求 藥品包裝自藥品生產出廠、儲存、運輸，到藥品使用完畢，在藥品有效期內，發揮著保護藥品質量、方便醫療使用的功能。因此，選擇藥品包裝，必須根據藥品的特性要求和藥包材的材質、配方及生產工藝，選擇對光、熱、凍、放射、氧、水蒸氣等因素屏蔽阻隔性能優良，自身穩定性好、不與藥品發生作用或互相遷移的包

裝材料和容器。

藥品的包裝分內包裝與外包裝。內包裝系指直接與藥品接觸的包裝(如安瓿、注射劑瓶、片劑或膠囊劑泡罩鋁箔等)。藥品內包裝的材料、容器（藥包材）的選擇，應根據所選用藥包材的材質進行穩定性試驗，考察藥包材與藥物的相容性。常用的藥包材種類與進行相容性試驗需考慮的內容

藥包材與藥物相容性試驗是為考察藥包材與藥物之間是否會發生相互的或單方面的遷移，進而影響藥品質量而進行的試驗，其目的是通過相容性試驗證實藥品在整個使用有效期內，所選包裝容器中的藥品質量穩定、可控，能夠保持其使用的安

全性和有效性。

常用的藥包材種類有塑料、玻璃、金屬和橡膠。由于藥包材的種類、組成和配方不同，其物理和化學的性能差異很大，在其包裝藥物后對各類藥物的影響也就不同，所以，對不同的藥包材，在進行與藥物相容性試驗時的考察項目、采用的方法

和結果的評價等也均不相同。

塑料材料藥包材重點考察項目：水蒸氣、氧氣的滲入；水分、揮發性藥物的透出；脂溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉移；塑料對藥物的吸附；溶劑與塑料的作用或透出；塑料中添加劑的溶出（如PVC袋中的DEHP）；塑料加工時分解物對藥物的影響（如PET瓶中的乙醛對膠囊殼的影響）；塑料容器制備不良時產生的微粒；塑

料中有害金屬元素的釋放等。玻璃材料藥包材重點考察項目：玻璃中堿性離子的釋放（影響藥液的pH）；玻璃中有害金屬元素的釋放（影響藥物的安全性）；不同酸堿度藥液導致的玻璃脫片

等。

橡膠材料藥包材重點考察項目：橡膠中各種添加物的溶出；橡膠對藥物的吸附；橡膠填充料在藥液中的脫落；橡膠中有害添加物的釋放；膠塞等制備不良時產生的微粒（落屑）等。

金屬材料藥包材重點考察項目：金屬對藥物的腐蝕；金屬離子對藥物穩定性的影響；金屬上保護膜的完整性及其對藥物的影響；金屬對藥物的吸附等。藥包材與藥物相容性試驗的考慮要點

進行藥物相容性試驗的前提是采用的藥包材首先應獲得藥包材產品注冊證并符合相應的質量標準，其次是該藥包材已經用于上市同劑型品種的包裝。然后，再考慮采用的藥包材是否與藥物發生生物的、化學的、物理的反應，以及藥包材自身在藥物有效期內的穩定性。

對注射劑產品，通常可選擇的包裝材料有玻璃（鈉鈣玻璃、硅硼玻璃）、多層共擠膜（PVC），聚丙烯（PP）、低密度聚乙烯（LDPE），還有橡膠（天然翻口膠塞、鹵化丁基膠塞）、異戊二烯膠墊、鋁塑組合鋁蓋、合金鋁蓋和純鋁蓋等。

在藥包材審評時除針對材料特性進行評價外，重點是要評價材料的安全性，只有符合相應安全性的材料才可用于相應藥品的包裝。材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性。材料的生物安全性試驗及結果判斷主要參照美國藥典（USP）方法；歐洲藥典收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括結構、名稱、最低限量和測定方法，企業在進行藥物相容性試驗時可參考。

對注射劑產品，進行藥物相容性試驗應根據藥包材的性質、藥品的性質，評估可能發生的反應，建立合適的檢測方法，可與穩定性試驗（影響因素試驗和加速試驗）一同設計。考察項目除外觀色澤、含量、pH值（粉針考察酸堿度）、澄明度、有關物質、不溶性微粒、無菌、細菌內毒素等常規的穩定性考察指標外，還應針對藥包材和藥物本身的特性，設定可能發生相容性的考察項目，如：藥液中可能溶出的聚合物單體、催化劑和添加劑、容器對藥物的吸附等。整個試驗藥物應與包裝充分接觸，并模擬實際使用情況；應直立、倒置；多劑量包裝還應進行多次開啟。應在了解待測物的情況下選擇合適的分析方法，方法應足夠靈敏，一般采用

HPLC-MS，或GC-MS等方法。

藥物相容性試驗是藥包材選擇重要的試驗依據之一，該項資料不僅是法規的要求，更是藥品安全有效性評價的重要內容，希望引起廣大藥物研發者和藥品生產企業的高度重視，在執行國食藥監[2008]7號文的同時，進行藥物相容性研究，以使注射劑產品的質量有實質性的提高，確保患者使用安全有效。以上僅為個人觀點，不妥之處，請廣大業內人士批評指正。

第五篇：設計與施工的考慮

一、如果有天溝，系桿不能設計到緊貼著柱頂的部位，否則將可能導致無法安裝落水管。另外天溝落水管和系桿以及柱間支撐的位置一定要考慮好，否則要么碰到系桿，要么碰到柱間支撐。

二、水平支撐上花籃螺栓位置的布置要合理，不要過于偏離主梁，應該考慮方便安裝為主。否則工人在安裝時必須探出身子來擰緊花籃螺栓或者用爬梯上去，要么等檁條安裝結束后爬上檁條擰緊花籃螺栓這樣非常不安全。另外也要考慮一下隅撐的布置位置，不要在布置水平支撐時與隅撐打架。

三、不要片面地在檁條的拉條孔上考慮“受拉邊、受壓邊”等因素，打出上下邊距不等的孔眼，因為安裝時是很容易裝反的，結果反而不利。

四、門窗等的包角板不能一概而論，因為施工中無法保證板件位于壓型板的波峰波谷。

五、做大型工程時，深化圖編號一定要考慮到生產、發貨、安裝的便捷。

六、對甲方提供的“荷載等數據”一定要了解其真正的意思，因為甲方往往不太懂這些太專業的東東。我們要做到換位思考，前期工作做好了，后續工作就好開展的多了。

七、高強螺栓的位置要合理，要考慮扭斷器及扭矩扳手的施工空間，不要在安裝時，因為空間太小，扭斷器及扭矩扳手無法就位等，導致高強螺栓梅花頭無法擰斷或高強螺栓無法擰緊。曾經碰到過有的設計連套筒的位置都不給。

八、高強螺栓連接板如果有可能，盡量采用上下對稱的螺栓布置方法。曾經有中接點上面4個下面6個，車間工人搭裝不小心將一部分搞反了，在現場對不起來。

九、輕鋼結構如果有維護磚墻，一定要提前與建設單位及土建施工單位對接好，因為這涉及到土建和鋼結構兩個方面的問題，因為土建的磚墻很可能搞不平直，可彩鋼板的泛水又不可能做得忽大忽小，結果是彩鋼板與磚墻的縫隙忽大忽小，彩鋼板與磚墻的泛水處理時很難搞好，讓建設單位有心里準備。

十、地腳螺栓一般都是土建單位埋，鋼結構廠家出圖，他們有時能把地腳螺栓的位置轉了90度，等復查時，已經來不及了；還有尺寸偏差給你來個偏移50～100mm也不希奇。所以在施工前一定要特別提醒，最好有交底的文字依據（自我保護嗎）。

十一、抗風柱與鋼梁的連接盡量采用彈簧板連接，因為中間跨的梁安裝后下撓比較大，山墻的梁若用螺栓與抗風柱連接，會造成屋面不平。

十二、屋面檁條布置圖和鋼梁的詳圖要認真核對，常有發現屋面檁條布置圖與鋼梁詳圖的檁條數量不合。

十三、節點板無加勁肋，有的是設計者也沒設計，導致后續焊時，節點板變形。

十四、梁柱做系桿連接板時，沒有將孔適當外伸，有的地方因為系桿上的連接板太長，導致空間太小，系桿過長放不進去。有些次梁結構經常有此情況。

十五、做條形窗時檁托板加勁肋朝向窗口方向，所以條形窗走到這個肋板時，就走不過去。另外在有條形窗的檁條安裝時盡量采用沉頭螺釘。

十六、門口上層條形窗與門口上框太近，沒有雨蓬的位置。

十七、窗框上下相鄰檁距間的拉條沒布置好，拉條端頭與窗框發生沖突。

十八、鋼板和高強度螺栓的種類盡量少，要考慮材料試驗費用。特別是異地施工時，有的現場監理不承認工廠所做的試驗。你去協調吧？

十九、檁條的連接板盡量不要設計成正方形，車間容易顛倒裝配。

二十、內天溝不做保溫層，室內形成一道“冷橋”，產生滴水和結露等現象。應在天溝下涂刷防結露漆，或者噴涂聚氨酯保溫層，也可做其他保溫處理。

二十一、屋面板采用夾芯平板，那么估計半年內（如果跨度稍大）就要漏水。一檢查屋面板外層板有幾道斷痕，因為沒有考慮它在太陽底下反復的熱脹冷縮。其實你在施工結束后（有太陽的時候）你到室內聽聽就知道是怎么回事。