第一篇：FDA檢查指南

美國FDA關注的問題

1.原料

2.工廠的每日衛生檢查

3.HACCP計劃

4.HACCP計劃中列明的所有記錄

5.對出口美國的途徑、方式、進口商的情況也很關心

6.此外，FDA官員對培訓、加工過程中的溫度時間的控制等也表現出了相當的關注。

FDA HACCP官方驗證的內容和方法

1.進行初次訪談（具備一定資格的官方驗證人員要事先了解有關情況，必要時進行初次訪談。第一次初訪應表明你的身份，要確定在檢查期間所涉及的產品，時間盡可能短。）了解有關信息，主要包括：

（1）企業生產加工的食品品種；

（2）當天正在加工的產品情況；

（3）HACCP小組成員及培訓情況；

（4）被驗證企業制定和實施食品

HACCP體系、SSOP的情況； 企業最近一次驗證或體系審核情況，特別是存在的問題和整改措施。

2.官方驗證人員進行自己的危害分析

官方驗證人員在對食品生產加工企業HACCP計劃驗證前本人首先應進行危害分析，通過比較，對企業危害分析的完整性和準確性做出判斷

自己的危害分析最好在檢查工廠期間進行，檢驗檢疫機構的官方驗證人員要通過觀察和交談，盡可能多的收集有關加工過程和工廠控制方面的材料。

官方驗證人員開展危害分析的前提條件：

本人要有食品生產加工及檢驗的知識和工作經驗；

深入生產實際，熟悉整個加工過程，能主動向企業管理人員和操作人員了解情況。

? 繪制或核查工廠提供的生產工藝流程圖，并對每一個工序的描述進行核查；

? 觀察生產加工過程；

? 可以向企業管理和操作人員了解有關的一些內容；

? 對生產加工過程每一工序存在的生物、化學、物理危害的可能性進行分析；

? 了解企業對生產加工中可能發生的危害是否采取了預防控制措施以控制危害的發生；

? 官方驗證人員進行危害分析時，要特別注意企業在安全衛生方面存在的問題。

? 對生產加工過程中觀察和了解到的信息資料做出評價并將有關信息記錄于危害分析工作單中。

? 對在生產加工過程中觀察了了解過程中確認的危害及控制產生質疑時，應該查閱有關法規、技術資料或向有關專家咨詢。對食品生產加工中的顯著危害、預防控制措施和關鍵控制點做出判斷（可利用判斷樹進行），完成自己的危害分析工作單 3.審查評價企業的危害分析和控制措施

將自己的危害分析與工廠的危害分析進行比較。要爭取看到工廠的書面的危害分析。工廠對顯著危害的判斷可能與自己不同。并需要討論你的判斷并審查工廠是基于何種情況做出此判斷。在這個階段，相互交流是關鍵 ? 比較生產工藝流程圖 ? 比較危害分析

? 危害分析存在差異的原因

4.評價企業的HACCP計劃

? 當檢驗檢疫機構的官方驗證人員就顯著危害達成一致后，要評價工廠書面的HACCP計劃。評價期間，檢驗檢疫機構的官方驗證人員要就關鍵限值和監控程序等是否適當做出判斷。

? 制定、重新評估和修改計劃的人員必須接受過HACCP原理應用方面的培訓，或是通過修完標準的課程，或者擁有相當的實踐經驗。

官方驗證人員主要是審查生產加工企業是否正確的制定和實施HACCP計劃

? HACCP計劃的簽署和發布實施必須是企業的最高負責人或更高一級的職員。

食品生產加工企業首次制定的HACCP計劃或計劃修改或每年審核后都應簽署發布

? HACCP計劃的簽署和發布實施必須是企業的最高負責人或更高一級的職員。

食品生產加工企業首次制定的HACCP計劃或計劃修改或每年審核后都應簽署發布

對HACCP計劃評價的技術要求 分析評價時應考慮以下內容 : ? 計劃是否將官方驗證企業危害分析時確定的關鍵控制點和顯著危害列入；

? 計劃是否對各關鍵控制點建立了關鍵限值；

? 計劃中建立的關鍵限值是否合理； 計劃中是否制定了對關鍵限值的監控程序 ? 分析評價時應考慮以下內容 : ? 計劃中的監控程序的方式和頻率是否合理；

? 計劃中對各關鍵限值是否建立了糾偏程序；

? 計劃中所列的糾偏程序是否適用；

? 分析評價時應考慮以下內容 : ? 計劃中對監控設備是否有校準程序；

? 計劃中所列的監控設備校準程序的方法和頻率是否合適；

? 計劃中是否將用于監控、驗證的記錄列入； ? 計劃是否將支持HACCP計劃的有關文件列入。對HACCP計劃中的危害和關鍵控制點的審查

? 即使食品生產加工企業在HACCP計劃中未將官方驗證點人員認定的顯著危害和關鍵控制點列出，但還是應按照雙方預先確定的顯著危害和關鍵控制點進行審查。

? 審查監控程序

? 審查記錄

? 審查糾偏措施

? 審查驗證程序

5.確定HACCP計劃是否正確地執行

? 檢驗檢疫機構的官方驗證人員將評價工廠HACCP計劃執行的情況。這個評價最好通過觀察生產線上所發生的事情來完成。在一定程度上，這是最初巡查工廠的繼續。目的是看HACCP計劃中包含的監控程序是否完成和這個計劃在執行中是否走樣。

? 觀察 ? 詢問

? 詢問和觀察的目的不僅在于確定生產加工企業是否正確實施HACCP計劃，而且可以向驗證人員審查有關記錄時提供有價值的信息。

HACCP計劃要素的驗證 包含以下內容： ? 監測監控是否按照計劃規定進行；

? 監測監控是否按規定頻率進行；

? 有無檢測監控設備；

? 監測監控設備是否處于良好操作狀態；

? 監測監控設備是否按計劃規定校準；

? 監測監控結果記錄是否及時準確。

? 關鍵限值偏離時是否采取了糾偏措施。糾偏措施應糾正偏離的原因，確保無不安全食品出售；

? 糾偏措施是否如實準確地記錄；

? 其它驗證程序，如：是否每周對成品按規定進行檢測； 如果需要，還應對企業的驗證程序是否有準確的記錄進行核查 ? 驗證人員抽取成品食品送檢驗檢疫機構認可的實驗室進行檢測，以驗證企業對HACCP體系實施的有效性。

6.審查記錄

? 主要評價工廠的HACCP記錄，如監控記錄、糾偏記錄、驗證記錄等。

? 官方驗證人員對HACCP體系驗證時必須審查相關記錄，記錄審查最好在驗證即將結束時進行，這可使驗證人員在生產加工中能親眼目睹記錄形成的過程。對記錄的審查意味著對HACCP審核工作的即將完成。

? 關鍵限值的監控記錄 ? 糾偏行動記錄 ? 驗證記錄

? HACCP計劃的支持性文件資料等記錄 ? 監控和糾正記錄

? 驗證活動的相關記錄

審查記錄的選擇

? 官方驗證人員首先必須選擇足夠數量的監控記錄、糾偏活動記錄和驗證記錄，對這些記錄按照以下要求做出評價：

? 記錄是否完整、準確；

? 操作是否符合關鍵限值；

當關鍵限值偏離時，是否采取了糾偏行動

? 檢測監控設備是否進行了校準并符合HACCP計劃的要求，是否對成品食品及其生產加工過程的中間品進行了檢測；

? 記錄是否按要求的時間進行審核。

? 官方驗證人員選擇某一生產日期的全套記錄包括衛生監控記錄進行審查。

? 官方驗證人員應當選擇當天正在生產加工食品的記錄進行審查，這樣會使驗證人員了解記錄形成的全過程。

? 審查記錄的選擇方法：

? 確定所選審查記錄的生產天數及具體日期，可從最后一次審查開始算起，也可從HACCP計劃開始執行之日算起。

? 將所先生產日的天數開平方根，即得出驗證所需審查記錄的生產日天數，但所選天數不得少于12天。

? 將所選的天數分配到生產的各個月。

? 在同一個月內應選取最不良狀況下的生產日期。

在開始審查記錄時，如果遇到重大問題，驗證人員應從發現問題的期間大量選取記錄，一直到確定了問題所涉及的范圍及問題得到解決時為止。在審查記錄中要對出現的問題加以分析，從而對問題發生的偶然性或屬違法事件做出判斷 ? 監控記錄的審查 ? 糾偏記錄的審查

? 驗證記錄的審查

? 虛假記錄的審查

? 復印記錄

7.審查企業的衛生監控

? 官方驗證人員在審查評價被驗證食品生產加工企業的衛生標準操作程序（SSOP）時，主要對衛生監控、衛生糾正、監控和糾正的記錄保持等進行核查，核查的內容至少包括前面講到的SSOP的八個方面。

8.違反HACCP的報告

? 主要對涉及安全衛生和HACCP計劃方面的問題應特別注意。

? 美國FDA海產品HACCP法規（21CFR 123）等。填寫不符合項的要求

? 屬實，即實際觀察到的。不受個人意見和假設影響。報告實際的結論，不能報告未經本人證實的不可靠的結論。

? 以簡明和直接的方式書寫，書寫應使接收表格的人員容易理解。

? 與觀察到的潛在問題有顯著關聯，潛在問題應有 理由可能發生。

? 簡潔，歸納相似的現象以防累贅，重要的是事項（不符合項）的顯著性而非數量。對不是顯著的缺陷，可以以口頭方式建議，不必記入報告。

? 不要寫入相關法規、規定的內容。

? 當觀察記錄特別長的時候，應首先將缺陷或問題放在觀察記錄的開頭部分。這樣可以直接突出問題而不是把它放在長篇累牘之中。

如何判斷被驗證企業是否合格？

? 驗證中要樹立體系觀念。看被驗證企業是否在體系上存在重大問題？

? 是否是嚴重地違反法規或安全衛生問題？

? 驗證人員的經驗非常重要

? 小組討論的結果

? 為避免誤判、錯判，應盡可能地多收集證據，從各個方面、各個角度去論證

第二篇：美國FDA清洗驗證檢查指南

美國FDA清洗驗證檢查指南

Ⅰ.簡介

對于清洗程序的驗證的討論，已經在FDA原料藥檢查指南和生物制品檢查指南中有了簡要地解釋。這些官方文件明確表達了清洗驗證的期望。

本指南通過討論一些可接受（或不可接受）的實例來建立檢查的連貫性和一致性。同時我們必須意識到清洗驗證同其他過程的驗證一樣，都有不止一種的方法進行驗證。最后驗證證明，是否有科學數據表明系統確實如預期穩定，并滿足預設規定的結果。

這個指南僅涉及對設備化學殘留物的清洗。

Ⅱ.背景

FDA對于設備使用前的清洗沒有什么新要求，1963GMP規范中（133.4部分）有以下陳述“設備***應保持清潔和有序的狀態***”。在1978cGMP規范的設備清潔中有非常類似的章節。當然，設備清洗的主要目的是為了防止藥品的污染和混淆。歷史上，FDA檢查員發現由于設備的清洗和維護的不充分及不良的灰塵控制系統帶來總體上的不衛生。歷史上來說，FDA更關注非青霉素類受青霉素類的污染和高活性的類固醇或激素對藥物的交叉污染。過去的幾十年里，許多產品由于實際存在或潛在的青霉素交叉污染而召回。

1998年消膽胺樹脂USP制劑的召回事件使FDA對由于不充分的清洗程序造成的潛在交叉污染更為重視。產品生產中用到的化學原料藥有低量的中間體和農業殺蟲劑的降解物污染。那個事件中交叉污染被認為來自回收溶劑的套用過程。回收溶劑的污染是由于缺少對溶劑罐重復使用的控制。殺蟲劑生產過程中存放回收溶劑的罐子隨后用于存放樹脂生產過程中的回收溶劑。公司對這些溶劑罐未嚴格管理，對存放的溶劑未充分檢測，對罐子的清洗程序未驗證。

殺蟲劑污染了的原料藥運到另一個地方提供給第二個工廠最后加工。這對后一個工廠流化床干燥器上用到的捕塵袋造成殺蟲劑污染。這反過來導致在這里生產的多個批次交叉污染，而這里正常情況下沒有殺蟲劑生產。

FDA在1992年對外國原料藥廠家發出進口警告，針對的是用普通設備生產高活性的類固醇和非類固醇類產品的廠家。這個公司是一個生產多種原料藥的廠家。FDA考慮到潛在交叉污染的嚴重性，可能對公眾造成嚴重的健康危害。這個公司僅僅在最近檢查的時候開始清洗驗證程序，而它被FDA認為是不合適的。認為他們做得不合適的理由之一是公司僅尋找無前期成份的化合物的證據。這個公司通過沖洗液的TLC測試證明存在反應副產物的殘留和前面過程的降解物。

Ⅲ.常規要求

FDA專家希望公司有SOP來詳細敘述設備不同部分的清洗過程。如果公司用一個清洗程序清

洗不同批次的同一產品，用不同程序清洗不同的產品，應在SOP中予以說明。同樣的，如果公司有除去水溶性殘留物的程序和除去非水溶性殘留物的另一種程序，SOP中應強調說明使其在執行時明確。原料藥廠可能采用特定設備用于一些特定的化學生產過程，這些化學過程能產生難以從設備上除去的焦油狀或膠質的殘留物。流化床干燥器的捕塵袋是設備的另一個例子，它們難以清洗并經常用于一種特定產品。清潔過程本身帶來的任何殘留物（洗滌劑，溶劑等）也必須從設備上除去。

FDA希望公司有一個總的關于如何進行清洗驗證的書面計劃。

總驗證計劃能明確誰負責執行和批準驗證研究、可接受標準、再驗證周期等。

FDA希望公司對每一個生產系統或設備預先準備專門的驗證方案，以明確取樣程序，運用的分析方法及其靈敏性等。

FDA希望公司按驗證方案進行驗證，并將驗證結果進行歸檔。

FDA希望由經理批準的最終驗證報告，闡明清洗程序是否有效。數據應能充分支持殘留物減少到可接受水平的結論。

Ⅳ.清洗驗證評價

第一步關注驗證過程的客觀性，我們發現一些公司難以做到這點。常見廠商按照清洗程序大范圍的抽樣和檢測而沒有真正地評價設備清洗步驟的有效性。在評價清洗程序時需要強調幾個問題。例如，怎樣才能說一臺設備或系統是干凈的？必須用手擦洗嗎？手洗比僅用溶劑清洗在什么方面有效？批與批之間，產品與產品之間手工清洗有何區別？由于要確定過程的總體效果，這些問題的答案對于檢查和評價清洗程序明顯是很重要的。這些問題的答案也能明確可去除的步驟，以提高效率、節省公司資源。

確定每一臺設備清洗程序的數目。理想的情況下，一臺設備或一套系統有一個清洗程序，但是這將取決于生產的產品和清洗是否在同產品不同批之間（相對于一個較長的生產周期）或不同產品之間。當清洗程序僅用于相同產品不同批（或原料藥過程中相同中間體的不同批）之間時，公司僅需要滿足設備“目測干凈”的標準。這種在批之間的清洗程序不需要驗證。

1.設備設計

檢查設備的設計，尤其在那些運用半自動或全自動的在線清洗系統及關鍵的大型系統中。例如，可以使用無球閥的潔凈管線。當使用非衛生球閥時，清洗很困難，這在原料藥企業中很普遍。檢查時如發現使用后一種設備，應了解操作者在清洗時是否知道這一設備的問題，針對這一系統及球閥是否進行專門培訓以及培訓的水平，是否有清洗經驗等是非常重要的。也要檢查書面和驗證過的清洗程序，以確定這類系統是否被專門說明和驗證。

在大型系統中，如那些使用長管線的設備，要核對流程圖和管線圖以確定閥門和清潔SOP。管道和閥門應被標記，易被清洗操作員辨認。有時，由于圖上及現場閥門標識不清楚，不易識別，易導致不正確的清潔操作。

要現場核對清洗程序文件中的一個重要問題，確定和控制操作結束和每個清潔步驟之間相距的時間。這對于外用藥、混懸劑、原料藥的操作尤其重要。殘留物干燥將直接影響清洗的效果。無論在線清洗系統是否用在過程設備的清潔，都應該考慮到設備清洗的微生物檢測。這包括大量的預防措施而不是在發生污染后再去清除。應該有一些證據證明日常清潔和設備貯存不會讓微生物繁殖。例如，設備應在貯存前干燥，清洗操作后不允許設備有淤水。

當設備用作無菌工藝，或非無菌工藝，所生產的產品易滋生微生物時，設備清潔過程后須經滅菌或消毒程序。而這樣的滅菌或消毒程序超出這個指南范圍，必須指出，設備通過適當的清洗和貯存以控制生物負載，對于確保滅菌或消毒程序能取得必要的無菌保證是很重要的。從無菌工藝控制熱原的觀點來說，這尤其重要，因為設備滅菌程序可能未明顯的滅活或除去熱原。

2．清洗SOP的撰寫

程序和文件

對于驗證過的清洗過程，應檢查程序的細節、特殊性及必備文件的數量。我們已經看過總的SOPs，并看過其它一些用于執行每一步驟所需的專門文件類型，如批生產記錄及日志。執行不同清洗步驟或程序所必需的文件數量，取決于系統和清洗過程的復雜性、操作者的能力和培訓程度。

當需要較復雜的清洗程序時，制定關鍵的清洗步驟（像原料藥的合成過程）是重要的。在這方面，關于設備本身具體的文件包括誰清潔和何時清潔是必要的。但是，對于相對簡單的清潔操作，執行總的清洗程序的文件就夠了。

其他因素如清洗歷史、清洗后殘留物水平和測試結果的可變性都會決定要求的文件數量。例如，在執行認為是可接受的清洗程序后殘留物檢測數據變化，則必須進一步建立更有效的程序且使操作者可執行。適當評價是需要的，當操作者操作存在問題時，要求有更多的文件（指南）和培訓。

3.分析方法

應確定用來測定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。隨著分析技術的進展，生產和清潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒有殘留污染。這僅意味著樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。公司應在取樣確實能覆蓋設備表面污染的情況下做挑戰分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。這在得出結論前是必要的。一種不好的取樣技術也可以導致反面的結果。（見下文）

4.取樣

通常有兩種取樣方法可被接受。最可取的是從設備表面直接取樣。另一種方法用沖洗溶液法。a.直接表面取樣-確定使用的取樣材料類型和對測試結果的影響。如用于刷條的粘合劑被發現能干擾樣品的分析。因此，在早期驗證時，要確保取樣媒介和溶劑（溶媒中提取用）是適當的及易使用的。

直接取樣的優點是能評價最難清洗和易接近的區域，從而建立每個給定表面區域上的污染物或殘留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的殘留物能通過這種物理方式取樣。

b.沖洗溶液取樣-使用沖洗溶液取樣的兩個優點是能在更大表面取樣，不易進入的系統或不能常規拆卸取樣的系統可以被取樣和評價。

沖洗取樣的缺點是殘留物或污染不能被溶解或可能在設備里結垢時不能被評價。相似的情況也發生在“死角”。死角清洗的評價中，尤其對于有干燥殘留物，不能通過沖洗水去判斷是否干凈，而是應該用目測。

檢查發現當清洗驗證時直接測沖洗水殘留物和污染情況。僅測試沖洗水的水質（在簡要測試中確實遇到）而不測試其中潛在的污染是不可接受的。

c.常規生產過程控制

監測-間接取樣，當清洗程序被驗證過，這對常規檢測是有價值的，如電導率測試。對原料藥廠家尤其如此，其中反應器、離心機和大型設備間的管線只能沖洗液取樣。任何間接測試方法必須與設備情況相關。在驗證中，公司應對間接測試中不潔凈設備測試得出的不合格結果進行歸檔。

V.限度的建立

FDA不會去設定可接受的標準或方法來決定一個清洗程序是否被驗證。因為整個原料藥和制劑工業中使用的設備和產品具有廣泛的多樣性，這樣做尤其不現實。公司建立殘留物限度的標準應建立在廠商對涉及物料了解的邏輯基礎上，而且是實際的，可行的，可證實的。為了制定合理的限度，定義分析方法的靈敏性是重要的。工業界已在文獻提出一些限度要求，包括分析檢測水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治療劑量和感官水平如無可見殘留物。

核對建立限度的方式。不像制劑的化學殘留鑒定是已知的（如活性物質，非活性物質，降解物質），原料藥過程有部分反應物和多余的副產物可能無法用化學鑒定。在建立殘留限度中，僅關注主要的反應物是不夠的，因為其他各種化學成分可能更難去除。除化學分析以外有些情況需要薄層掃描。在原料藥的生產工藝中，尤其是高活性的化學品如一些類固醇，如果設備不專用就要考慮副產物。檢查的目的是確保任何限度的基礎是科學公正的。

VI．其他問題

a.安慰劑產品

為了評價和驗證清洗程序，一些廠家在設備中生產一批安慰劑產品，基本上是按照原藥物同樣的操作參數生產。安慰劑批次的取樣就為了測試殘留的污染物。但是，我們記錄幾個重要的問題，當使用安慰劑產品驗證清洗程序時這些是需要指出的。

不能保證污染物在整個系統中分散的一致。例如，如果出口閥或攪拌機的槳被污染了，污染物可能不會均勻分散在安慰劑中，它最可能集中在批次的最開始排出的部分。此外，如果污染物或殘留物是大顆粒的，它可能不能均勻分散在安慰劑中。

一些公司假設殘留污染物在設備表面均勻的逐漸減少，這也是錯誤的結論。最終，檢測效果也隨著污染物的稀釋極大的降低。因為這樣的問題，沖洗和擦拭取樣應與安慰劑的方法相結合進行。

b.清潔劑

如果清潔中使用清潔劑或肥皂試檢測殘留物時，判斷和分析將變得很困難。在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應商不能提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。對于產品殘留，生產商評價清洗程序去除殘留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于產品殘留，我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者嚴格分析方法-很低）。清潔劑不是生產過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設備中。因此，它們應該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清潔劑。

c.測試到清潔

應檢查和評價測試水平與再測試結果，因為測試到清潔被一些廠商作為概念使用。他們測試，再取樣，再測試設備或系統直至達到可接受的殘留物水平。對于已做過清洗程序的系統或設備，不應該再取樣，這僅在很少的情況下被接受。連續的再測試和再取樣是能表明清洗程序沒有被驗證，因為這些再測試實際記錄了無效的清洗程序、不可接受的殘留物和污染物的存在。

出處：浙江藥品認證中心

作者：不詳

注釋：這份文件是檢查員和其他FDA人員的參考資料。這份文件不約束FDA，不授予任何人任何權力、特權、利益或豁免權。僅供學習參考

第三篇：FDA微生物化驗室的檢查指南翻譯稿（推薦）

微生物化驗室的檢查指南

質檢化驗室的檢查指南重點強調了有關化學分析方面的內容，對于微生物檢查的內容涉及比較少，本文將作為化驗室檢查中對微生物檢查方面的指南。對于任何一次質檢室的檢查，我們都建議需要有熟悉這方面知識的分析學家或者微生物學家參與檢查。

由于種種理由，我們發現一些外用制劑、滴鼻劑和吸入劑會產生微生物污染的問題。但USP中有關微生物檢測的章節<1111>對此方面只提到了“對于非無菌藥品的微生物特性，應根據產品用途、產品特性以及對使用者產生的潛在危害進行評價”。USP建議對某些種類的藥品應進行微生物污染總數及微生物鑒定方面的檢測。例如，對植物藥、動物藥和某些礦物藥應進行沙門氏菌的檢測，對口服液應進行大腸桿菌的檢測，對外用制劑應進行綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌的檢測，對供直腸、尿道或陰道用的制劑應進行酵母菌和霉菌的檢測。在藥典的一些各論中也包括了特定的微生物限度要求。

作為藥品微生物污染可接受水平和類型的總指南，FDA藥物局的Dunnigan博士對微生物所產生的健康危害作了評論。在1970年，他指出使用被革蘭氏陰性菌污染的外用制劑會產生中度到重度的健康為害。通過文獻的報道及我們的調查發現，多種感染都與外用制劑的革蘭氏陰性菌污染有關。最典型的例子就是幾年前在麻薩諸塞州的一家醫院發生的洋蔥假單胞菌污染聚維酮碘事件。

因此，每家公司都應該為他們的非無菌藥品制定微生物限度標準。USP微生物限度章節<61>也提供了檢測一些微生物的方法，但并不包括所有的致病菌。例如，在外用制劑或者滴鼻劑中如存在大量的洋蔥假單胞菌會對人體產生危害，但是，在USP中卻未能提供鑒別該微生物的方法。

有關這個問題的相應例子還有對間羥異丙腎上腺素吸入劑的召回事件。USPXXII專論中規定對這種產品不需要進行微生物檢測。但FDA將被唐菖蒲假單胞菌污染的間羥異丙腎上腺素吸入劑作為I類召回。不良反應評估指出這些污染菌對肺部感染的風險非常大，并且對患有慢性阻塞性呼吸道疾病、囊腫性纖維化和免疫功能低下的病人具有潛在的生命威脅。然而，藥典中有關微生物限度檢測章節中介紹的方法并不能檢測出這種細菌。

現行的USP微生物限度章節<61>規定微生物檢測要進行復測，但是現在也有人建議應取消這一規定。與其他檢測一樣，對初測的結果應進行回顧和檢查。微生物污染不會均勻的分布在一批產品或取樣的樣品中，在一個樣品發現微生物，而在另一個樣品中沒有發現微生物并不會對最初的檢測結果產生影響。復測的結果應進行回顧和評價，但是更應該強調復測方法的基本原理和合理性。

為了分離出產品中的微生物，FDA實驗室與許多藥品生產企業的實驗室一樣，采用一些含有抑制劑如吐溫或卵磷脂的培養基。這種培養基能使產品中的防腐劑失效，并能為已受損的或生長緩慢的微生物細胞提供更好的生長環境。其它一些生長參數如較低的培養溫度和較長的培養時間（至少5天）也能為受損細胞和生長緩慢的細胞提供更好的生長環境。

例如，FDA實驗室采用《細菌分析指南》第6章中的化妝品檢測方法來鑒別污染非無菌藥品的微生物。這種方法包括在改良的letheen肉湯中進行微生物的聚集。經培養后，在血瓊脂和麥康凱瓊脂培養皿中作進一步的鑒別。這個鑒別方法要求FDA的微生物學家對所有潛在的致病菌的復蘇進行最優化處理，并對復蘇后的微生物進行計數和分類。這種方法的另外一個重要的作用就是用來確定在所有使用的培養基中微生物的生長特性。

選擇合適的中和劑很大程度上決定于產品的防腐劑及處方組成。如果在增菌培養肉湯中有菌落生長，那么應將該菌落轉移到更具有選擇性的瓊脂培養基或者合適的增菌瓊脂中繼續培養，這對于接下來的微生物鑒別是很有必要的。

微生物檢測應包括對細菌總數測試中發現的菌落進行鑒別，而且，這種鑒別應不僅僅局限于USP規定的鑒別方法。

對細菌總數測試和增菌測試中發現的菌落數進行鑒別的重要性取決于產品本身及預期用途。如果在檢測口服固體制劑如片劑時，可以允許在微生物污染水平較高時才進行微生物的鑒別。但是，對于其它制劑，如外用制劑，吸入劑或者滴鼻劑，一旦在細菌總數測試和增菌測試中發現有菌落存在，就應該立即進行微生物鑒別。

Ⅲ 設施、設備和培養基

檢查開始前應對分析方法進行回顧，并檢查用來培養微生物的培養皿和試管（對防止培養皿和試管被微生物污染應有警示說明）。要特別值得注意的是，復測項目是否形成文件，對微生物污染調查中的特殊項目是否確定。這些內容在回顧陽性結果的分析過程（產品因素或環境因素）都應該進行評價。應該要求對前一天的培養皿和培養基進行觀察，并與之前的記錄進行比較。對用于滅菌的壓力蒸汽滅菌鍋進行檢查。壓力蒸汽滅菌鍋不能將蒸汽替代為無菌過濾空氣，因此，對于密封的瓶裝培養基來說，這是沒有問題的。但是對于非密封性的培養器皿來說，非無菌空氣就有可能會污染培養基。另外，滅菌時間少于規定時間也會使培養介質滅菌不徹底，引起檢測結果的假陽性。這些問題在工作量大的實驗室中是普遍存在的。

過熱會引起培養基中的營養物質變性或燒焦，因此應對壓力蒸汽滅菌器的溫度進行檢查。溫度應低于上述強調的微生物的最佳復原溫度。對于假陽性結果的出現，最明顯的問題就是不能區分這個結果是由操作疏忽導致的微生物污染引起的還是由樣品的實際污染引起的。

IV 無菌檢測

在1991年11月10日，FDA公布了一篇有關無菌生產制劑和最終滅菌制劑生產的議案。其中列舉了一些無菌生產，但受到污染或者有可能被污染，后來被召回的一些制劑的名單。大多數對這些召回產品的調查都是從最初的無菌檢測失敗開始的。FDA對廠家的生產、質量控制、調查和失誤的調查，以及產品質量事故的證據（無菌檢測失敗），最終導致了產品的召回。

USP指出用于做無菌檢測的設施應與用于生產的設施相同。USP中提到“與無菌生產的設施一樣，用于無菌檢測的設施也應進行微生物挑戰試驗和塵埃粒子監測”。對無菌檢測設施的設計應考慮到潔凈服和緩沖間。環境監測和潔凈服應與產品生產的相一致。

由于在做無菌檢測過程中要處理大量的產品和培養基，我們建議應實地檢查無菌檢測的操作，不過許多公司都會以當場操作會引起操作人員緊張為由阻止檢查。檢查組應該特別注意那些會對正常的操作環境產生破壞的操作，雖然這些方面還不足以使這部分的檢查不合格。

檢查無菌檢測過程的一個重要方面就是檢查初次實驗中結果為陽性的那些記錄。索要一份陽性結果檢測的清單有助于檢查生產和控制記錄以及調查報告。對那些高風險的無菌灌裝制劑，尤其要檢查檢測結果為陽性的批次及對此展開的調查研究記錄。當無菌灌裝制劑的初次檢測結果為陽性時，生產廠家如不能確定是由無菌檢測控制過程引起的，那么是很難確保可以將產品正常放行。應檢查使用陰性對照的過程。陰性對照對于無菌檢測來說是很重要的。陰性對照最好是采用已高溫滅菌或輻照滅菌的樣品作為對照組。或者，也可以采用在培養基灌裝過程中灌裝安瓶或小瓶的方法。

要特別注意那些生產無菌灌裝制劑卻從來沒有出現過初次無菌檢測陽性結果的廠家，因為這種情況是很少見的。如果真的出現這種情況，那么他們的記錄很有可能是偽造的。同樣，無陽性結果也有可能是該檢測方法未對產品或防腐劑本身對細菌的抑制作用進行驗證。

應檢查自動操作系統或者隔離系統，如La Calhene公司的無菌隔離系統。這些設備可以達到無人操作。如果在這種系統中操作的無菌檢測結果仍為陽性，那么即使通過復驗也很難將產品放行，尤其在陰性對照試驗結果為陰性的情況下。

應對樣品的培養時間進行評價，有關這個方面的規定最近剛被確實。USP規定無菌檢測樣品至少要培養7天，有人建議將時間延長至14天。樣品培養時間的長短應該由產品的性能和無菌檢測的方法決定。7天有可能是不夠的，尤其是當有生長緩慢的菌存在的時候。應對培養基灌裝、檢測環境、和無菌測試的結果進行回顧，確保不存在生長緩慢的細菌。同樣，要對細菌培養的方法進行比較，確定是否符合經核準的或待申請的列表上的方法。

V 方法學與驗證

要明確無菌檢測方法的出處。生產廠商會參考許多種方法，包括USP，BAM和其它微生物參考資料。實際上是不可能對所有的致病菌的檢測方法都進行完全的驗證。不過，檢測方法最好要確保樣品中的抑菌劑能被中和。

在檢查過程中，也包括批準前的檢查，應對微生物檢測的方法學進行評價。例如，檢測方法應能鑒別出洋蔥假單胞菌或其他假單胞菌等致病菌屬。在進行批準前的檢查時，應將現場使用的方法與企業申報資料時所報的方法進行比較。同時也要確認實驗室是否有做這些實驗需要的設備，這些設備是否可用，在做實驗的期間的狀態是否良好。

USP規定可以采用其它方法代替藥典中規定的方法，但是要經過詳細的驗證證明兩種方法具有等同性或者比規定的方法更好。

在制備培養基時會使用到脫水的培養基，應對制備好的培養基定期做微生物挑戰試驗。其中包括USP中的微生物指示劑，還有正常菌種。培養基的制備過程、滅菌（過熱）過程和儲存過程都會影響到培養基培養微生物的能力。這些問題在檢查時都應引起重視，同時對于一個管理良好的微生物實驗室來說，也應充分考慮到這些因素。

VI 數據存儲

微生物測試結果可以寫在實驗日志或者活頁紙上，并進行分析。不過一些生產企業不能提供表格、匯總或者其它反應微生物測試結果的打印物，在進行鑒別潛在存在的微生物問題時這些數據是要用來作回顧分析的。當數據的匯總沒有時，檢查組應檢查足夠多的數據對實驗室的檢測結果和質量控制進行匯總評價。

一些實驗室利用預先打印好的表格來記錄測試數據，檢查過程中也有實驗室指出只能在單個的批記錄里才能看到微生物檢測數據。然而，大多數情況是，預先印好的表格有很多復印件。一些企業采用日志本的方式來記錄數據，對這些日志本也應進行檢查。

另外，許多企業還配備了自動化的微生物鑒別系統。這類系統所進行的測試及鑒別的日志對于處理潛在微生物問題時也是很有用處的。

注射劑生產廠家常常會采用這種自動化的微生物鑒別系統，可以與環境、水處理系統和人員進行有效隔離。

巴爾的摩實驗室的微生物學家是使用自動化微生物分析系統的專家。他們是首批使用此類設備的FDA實驗室，并且在對這些儀器的驗證上有豐富的經驗。對于這類分析系統的信息和問題可以直接聯系巴爾的摩的實驗室。如有些廠家使用大型的這類設備，就應該派巴爾的摩的實驗室的人員參與檢查。

VII 質量管理

分析和解釋微生物檢測數據是確定檢測結果中比較困難的一個方面，要求在微生物學方面有很豐富的知識和經驗。要理解微生物檢測的方法，更重要的是要理解該方法存在的局限性，而這往往又是難度比較大的。例如，生產廠家發現在天然藥物的口服制劑中存在較大量的E.cloacae菌，由于他們沒有檢測出大腸桿菌，就將該批藥品放行了。FDA檢測時發現在這批的大多數樣品中發現E.cloacae菌，在一個樣品中甚至發現了大腸桿菌。在這個案例中，該企業沒有認識到微生物的污染是不均一的，微生物測試方法是存在缺陷的，而在做鑒別測試時，其它微生物的存在會掩蓋特定的微生物。檢查時應了解樣品中發現的微生物和可能存在的致病菌的關系。例如，如果操作過程中有E.cloacae菌存在，那么也有可能會存在指示劑能檢測出的致病菌存在。生物學家應考慮一些因素如方法學、微生物在樣品中的生長狀態、其它的一些與微生物分析有關的基礎性因素來評價這些潛在的因素。

應評價外部委托實驗室的管理程序來審計他們的工作質量。VIII．委托檢測實驗室

許多生產廠家會委托私人或者獨立的實驗室進行微生物檢測。由于這些實驗室只僅限于完成廠家要求的項目，因此要確定一份給委托實驗室的特定的操作要求。應評價這些要求能保證必要的測試都能夠進行。例如，在最近一次檢查中，產品為局部外用藥，要求做的檢測項目為細菌總數和USP規定的指示微生物測試。委托實驗室就只做了這些測試，卻沒有從產品的預期用途出發尋找有可能存在的其它致病菌。

委托實驗室在檢測后應提供檢測報告，但是不管檢測結果是合格的還是不合格的，常常會存在委托實驗室不能提供完整的檢測報告的現象。因此，應對檢測結果尤其是有額外測試或者復測的項目進行檢查。

委托實驗室或者生產廠家必須進行抑菌/抑真菌測試。這些測試結果必須為陰性，否則任何無菌測試的結果都是無效的。

第四篇：FDA工廠檢查心得

FDA工廠檢查心得

FDA工廠檢查是美國FDA對醫療器械生產現場的調查。檢查對象是所有在美國境內銷售醫療器械的制造商，包括美國內和國外的制造商。由美國FDA派出檢查官員到醫療器械實際生產場所，執行對工廠檢查，以確定被檢查的工廠是否符合QSR法規的要求。

在這里對FDA的工廠檢查談一點感受。

一、企業必須按FDA QSR的要求編制質量手冊和相關的程序文件及第三層次文件，要充分了解和理解法規, 制定既符合要求又實用的體系文件。最最重要的是要切實地執行這些文件，整理相關的歷史記錄和資料，工作必須嚴謹，不得浮于表面。做一項工作，首先要問自己為什么做？怎么做？誰來做？什么時間做（包括完成的時間）？

二、FDA檢查重點：評審文件；按QSIT方法——基于7個子系統

4個主要子系統（管理、設計、糾正預防、生產過程）；3個支持子系統（文件、物料、生產工具和設備控制）；FDA檢查工作時會以點帶面，抓住一點，可在一個問題上幾個來回，也可能檢查整個公司的質量管理體系。

三、在FDA官員來工廠檢查前公司內部應進行多次的核查和確認；對任何公司來說，通過FDA驗廠最重要的條件是自己要嚴格執行已經確立的程序和作業流程，文件編制合理性及可操作性當然重要，檢查官員對有文件不執行最反感。這樣的事情肯定會上Form483。

四、FDA對工藝過程特別是特殊過程中的一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證(Validation)非常重視。但他們更注重過程控制，應該有的作業指導書一定要準備好；至少要有懂行的人陪同，萬一缺少文件，這時就*懂行的人員臨場發揮，只要能說出你們實際操作、控制的方法，能說服檢查官，一般也過得去，觀察項可能會有，但不太會作為不符合項，這一點他們到不死板。

五、FDA非常重視對生產記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗及發放、生產工藝過程的控制、成品的質量檢驗以及各項重點項目的驗證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，FDA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實性與完整性能具體體現工廠的GMP管理的水平。

六、FDA檢查官對不合格品和顧客投訴的控制及處理方法、過程及相關的記錄非常關注。這方面的準備務必充分，來不得半點馬虎，在這里利嘴巧舌不管用，必須得有真實的證據。

七、接待人員回答提問要有技巧，不清楚的事情切忌馬上回答，可以先查文件，幾個人商量定下來再回答。更不要“靈機一動”，以為自己應付得了，接下來的問題可能會讓你目瞪口呆。我曾看到過報道： FDA檢查官在工廠檢查時問：你們的文件看起來怎么很新啊，回答人員靈機一動：哦，我們的文件均用塑料文件袋保管的。檢查官也不再說什么了，可到了最后一天，檢查官突然說：我在你們工廠檢查了4天，可我從沒有看見你們遞給我的文件使用塑料文件袋保管的。到了這時你還有什么話說？

八、檢查結果：什么都沒有得到，這是最好的情況，但這恐怕不太可能。能接到無批評的483表（無不合格項，只有觀察項）已經是相當不錯；到于做得不夠好的企業也許會接到有批評的483表，這就危險啦，它可能導致：警告信（Warning letter）、自動滯留（Automatic Detention）、QSR扣留、（QSR Hold）撤回（Recall）、直至永久不得進入美國市場。

所以，凡是接美國FDA通知要來工廠的企業務請注意，需要全公司員工的非常重視，全員動員，全力準備，將可能出現的不符合減到最少，才能避免接到警告信

第五篇：Peter Baker 和FDA 檢查

Peter Baker 和FDA 檢查---沒啥秘密的揭秘

2016-11-03

Peter Baker，一個外國人，不遠萬里，來到東方，早期以志愿者身份暫居廣西柳州，習得基本漢語，兼而了解炎黃子孫的秉性乃至思維習慣。后返美，在藥廠實驗室操練ＨＰＬＣ，據稱對Ａｇｉｌｅｎｔ之Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ了如指掌，猜測其亦頓悟實驗室儀器數據處理的后門和漏洞。加入ＦＤＡ，后派駐印度，頻發警告信，把印度各大藥廠攪得雞飛狗跳，把數據完整性問題（現曰數據可靠性）提到了前所未有的高度。現派駐中國北京辦事處，每年執行約２０個檢查，不少國內藥廠亦頻頻中招，Peter B所到之處不免人心惶惶。細數Peter B的厲害之處在于: 精通實驗室操作流程，也深諳數據“處理之道”，思維敏捷，檢查過程直接“粗暴”，不留情面；還有，通中文。

現就Peter Baker采用的檢查流程和可能的應對之策，作一簡要匯總。由于信息來源有限，難免掛一漏萬，權作參考吧。

檢查通知：

由于是北京辦公室派出的檢查員，一般通知期較短。多數是周末通知（周四、周五），下周一即開始檢查。若確定是Peter Baker，除了接機接站，不必費心思接風，安排游玩等等接待活動。該美國公務員廉潔奉公，不與公司餐聚，不接受禮物，不要求額外接待，所以好好準備業務檢查就好。

檢查準備：

若有一點時間，二三天也很寶貴呀！能做什么準備呢？電子數據真有問題，靠臨時處理，早干嘛去了？不建議再做處理了，時間短，處理急，反而弄巧成拙。熟悉下目前的流程、數據情況，特別是缺陷情況非常重要，因為要準備解釋呀，或者招供呀！

若時間還比較寬裕，目前FDA檢查周期還是規律，所以一般工廠能預感FDA要來，那么建議整個自查報告，數據完整性專項自查吧。面對Peter Baker沒有啥抹不開臉面的，勇敢自查，自爆短處，自揭傷疤。這樣做，有利有弊。好處，下面詳解，壞處是，風聞Peter Baker曾將自查結果直接寫進了483缺陷中。但個未經授權許可，嚴禁轉載 人判斷還是自查報告寫得有瑕疵，不深刻，遮遮掩掩，整改措施也不到位，一句話，打鐵還需自己硬。

檢查過程：

Peter Baker的檢查，看時間吧，若有五天，那么P老兄會過一下實驗室以外的系統；若時間短，譬如四天，乃至三天，那么，棄其他不顧直奔實驗室而去，也是情理之中，確實也發生過的。舉個極端例子：某次，暫定四天實則執行了三天的FDA檢查，Peter 檢查大員（僅Peter一位檢查員），在換名片，介紹彼此，亮出FDA檢查工作證后，便打斷工廠意欲開場PPT介紹，PPT可以打出來，帶回去看，咱們直接去QC開始工作吧。面面相覷哦，大家可以體會其中的感受吧！

談談見識過的Peter正常的檢查流程。某次FDA檢查（二位檢查員，Peter是當仁不讓的主角嘍）。開幕會結束，言明去現場，在辦公樓前，了解方向位置后，指向車庫，先從門衛車庫開始，然后基本溜邊而行，鉆廠區圍墻，清潔工具存放間，廢棄物存放間，鍋爐房，外圍的廁所，任何不明、沒有標識的房間，統統打開，看啥？你懂的。。文件、物料嘛！

某次現場巡查，工廠聲明某建筑物幾間房是同場地兄弟公司的地盤，Peter B先和陪同管理層核實: 非工廠管轄，沒有工廠任何文件、物料，不在工廠體系，有否書面協議證據，如何標識，如何分割。似乎工廠的表述沒有漏洞。轉過臉Peter B 堅決要求開門，一番磨蹭拖延。。開門后，文件。。物料。。Peter Baker的小數碼相機“咔咔，咔咔”的同時，大家。。在數“草泥馬”啦！然后，PeterB嚴斥工廠不誠實，并申明要中斷檢查。Peter B 的檢查之道還有欲擒故縱哦。

基本的判斷，Peter Baker走其他現場，除了暗查不該有的物料，文件外，主要在于了解實驗室相關的樣品取樣、中控、結果報告的流程，更好地檢查實驗室數據問題。

下面說說Peter B 的興奮點---實驗室檢查。首先，Peter B一般會事先詢問，實驗室有沒有研發樣品檢測，小試樣品檢測等一切不必嚴格GMP條件下完成的操作。若承認有，下一個問題，如何區分? 如批號、文件名、操作記錄、樣品登記，等等。有時還會問，實驗室是否還有專有的實驗室“偏差”系統（針對有工廠專設實驗室異常處理程序，游離于偏差系統之外）。這時，一定要如實回答啊！這時不實說，按Peter B的描述，就上綱上線到欺騙美國政府，有點狠哦！也見過Peter B直接問，工廠自己有沒有發現不合規的數據處理操作，這時，自查報告可以適時登場，據個人的實際體驗，凡是Peter B查出的數據問題，若自查報告中有體現，則他都沒有寫進483，還算有職業道德。

走實驗室現場，一般常被Peter Baker深究的問題還有：

? ? ? ? ? 天平稱量的打印管理，紫外儀器的審計追蹤功能，紅外的使用前校準的記錄和操作，樣品的保存（特別是有小樣、研發樣品納入GMP體系時），GMP放行實驗室和研發實驗室的關系（可能會特地去研發實驗室，看看系統里的數據），儀器數量和實驗員數量（親見，4臺GC，3個操作分析員，被Peter B 寫上483，實驗室人員配備不充分），主管的職責，只要是在數據、電子數據的審核方面（親見，說實驗室經理有上機復核的職責，則讓經理演示上機，結果以經理操作不熟練，上483的）

走實驗室現場也不會是個拖延時間的手段，因為往往沒有等到走完整個實驗室，Peter B 就已經迫不及待地坐在了電腦前，選擇的對象，可能是最舊的那臺儀器。坐定，一般就是一天哦。先問操作者，再問管理員權限，確認管理員權限可以查看任何數據。然后，請以管理員權限登入，以保證可以審核所有數據信息，開始了最激動人心的檢查。

一般流程是：

問，操作系統工作站，數據存哪個盤符，哪個文件夾，如何命名，如何歸檔，如何備份。演示操作路徑。

看，設備使用記錄，選取個時間段，可能是近三年，每年選取幾周，逐條上機核查。

核，書面的原始檢驗記錄和數據。檢驗批記錄，大家一定費心準備過的啦。調，備份數據。備份數據的恢復和完整性，大家自己心里掂掂分量啦。查，系統中數據和上述文件、記錄、數據的一致性。

重點來了。。一般，初始，Peter檢查員會請管理員權限人員操作，但不一會兒，便會親自上陣，更具體的程序大致是：

?

? ? 任意挑一天開始，工作站有操作，但設備使用記錄沒有登記的操作和數據，會優先關注先查。若設備使用記錄登記在案，則核對是否登記信息完整（如產品、批號、人員）。即設備使用記錄的信息和電腦中數據的一致性。任何一項電腦操作系統（審計追蹤或日志）中有操作痕跡，但沒有登入設備使用記錄的，都會細問。譬如，系統中有積分處理的記錄，但沒有相應的人員登入記錄，便順藤摸瓜，先把當事分析員或操作者叫來，細問數據處理細節。這里提示大家，設備使用記錄一定填寫完整呀！包括不入賬、不開報告的研發樣品、小試樣品（也該有記錄啊，因為進入了GMP體系了），重復測試、重新處理這事就不贅述該不該記錄了哈！

? 查序列信息和報告數據，序列安排了7針，報告記錄了6針? 那一針為什么不記錄報告？SOP規定了嗎？分析員你當時是啥考慮？序列中斷，有偏差調查嗎？調查結果拿來看看? ? 按照序列的提示，逐針核對審計追蹤，先看進針順序，后看每針間隔（基本一致，偶爾的序列中斷或停頓都可能問理由和解釋），再看存儲路徑，還看有么有異常出錯信息。

? 按照打印圖譜和審計追蹤提示的路徑信息（不止一次發現有工廠二者顯示的路徑不一致，可想而知想干嘛呢），去對應路徑查看圖譜文件，先點數（文件少了，又想干嘛呢!），后看文件名，再看文件夾中有沒有近似文件名（特別是批號相同的）。

? 在工作站調看圖譜，積分合理與否在放大縮小指指畫畫中比對進行，在上列路徑中發現的任何有興趣的圖譜也一并調出審看。

再看審計追蹤記錄，是否有相同批號的檢測，被發現沒有原因的復測可是低級錯誤哦。一般，序列運行前的任何單針進樣都值得審問，更別提相同批號乃至序列被發現重復進樣，還沒有調查和評估。?

? 有時，PeterBaker會要求把備份數據恢復，和工作站中的數據、紙質打印的數據一并核對，看備份的完整性(怎么完整的數據備份，大家看指南哈)

坦白說，我寫煩了。還有未盡信息，也到此為止吧！

總結三句：打鐵還靠自身硬，平日里合規，十個Peter 來也無妨。若有問題，數據完整性的專項自查、評估和整改報告很重要。誠信很重要，檢查時的合作坦誠，至少對Peter有點效果。