第一篇：國家食品藥品監督管理總局發布無菌藥品實施新修訂藥品GMP有關事宜公告

國家食品藥品監督管理總局發布無菌藥品實施新修訂藥品GMP有關

事宜公告

2013年12月31日 發布

2013年12月31日，國家食品藥品監督管理總局就無菌藥品實施《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》有關事宜發布了公告。

根據《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（以下簡稱新修訂藥品GMP）實施規劃，血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產必須在2013年12月31日前達到新修訂藥品GMP要求。

公告指出，自2014年1月1日起，未通過新修訂藥品GMP認證的血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品生產企業或生產車間一律停止生產。其2013年12月31日前生產的產品，可繼續銷售；2013年12月31日前已完成最終包裝，但尚未完成檢驗的產品，可繼續進行檢驗，合格后方可銷售。2013年12月31日前已通過新修訂GMP認證現場檢查并已公示的無菌藥品生產企業或生產車間，2014年1月1日后，仍可繼續生產。但是，其產品應在取得新的《藥品GMP證書》后方可銷售。2014年1月1日后，尚未通過新修訂藥品GMP認證的無菌藥品生產企業或生產車間，仍可按照有關規定申請認證；通過認證后，方可恢復生產。繼續堅持高標準、嚴要求，確保新修訂藥品GMP實施標準的一致性。截至2013年12月31日，已有796家無菌藥品生產企業全部或部分車間通過新修訂藥品GMP認證。全國無菌藥品生產企業共1319家，已通過認證的企業占60.3%，這些企業生產的品種覆蓋《國家基本藥物目錄》（2012年版）中收載的全部無菌藥品；國家醫保藥品目錄（2013年）中收載的無菌藥品覆蓋率也達98.7%；總體產能已達到2012年無菌藥品市場實際需求的160%以上，能夠滿足市場供應。通過新修訂藥品GMP實施，我國藥品生產企業的質量保障能力和風險控制水平明顯增強，產業集中度進一步提高，產業結構優化趨勢明顯。

公告要求，各級食品藥品監管部門要按照上述要求，加強對無菌藥品生產的監督檢查。對已通過新修訂藥品GMP認證的，要加大跟蹤檢查力度；對尚未通過認證須停止生產的，要嚴防出現違法違規生產行為；一旦發現問題，要堅決依法予以查處。

實施《藥品生產質量管理規范（2010修訂）》解讀與問答

2013年12月31日，國家食品藥品監督管理總局發布了《關于無菌藥品實施<藥品生產質量管理規范>（2010年修訂）有關事宜的公告》。公告的發布標志著新修訂藥品GMP的實施取得了階段性成果。為了使各界全面了解、準確把握新修訂藥品GMP實施的有關情況，現就相關問題解讀如下：

一、2014年1月1日起未通過新修訂藥品GMP認證的無菌藥品生產企業必須停止生產

解讀：根據《藥品管理法》及原衛生部79號令，報請國務院同意，原國家食品藥品監督管理局下發了《關于貫徹實施<藥品生產質量管理規范（2010年修訂）>的通知》（國食藥監安〔2011〕101號）。通知規定2015年底前全部藥品生產企業應達到新修訂藥品GMP要求，其中無菌藥品生產企業應于2013年12月31日前達到新修訂藥品GMP要求。根據實施規劃過渡期的有關要求，2013年12月31日是企業可以執行98版藥品GMP生產無菌藥品的最后期限，2014年

1月1日起未通過新修訂藥品GMP認證的無菌藥品生產企業（或生產車間）必須停止生產。

二、無菌藥品生產企業通過新修訂藥品GMP認證的情況如何？

答：我國無菌藥品生產企業共計1319家，截至2013年12月31日，已有870家提出新修訂藥品GMP認證申請，占全部企業總數的66%；其中855家已完成現場檢查。通過檢查并公告的企業有796家，占全部企業數量的60.3%。

三、通過新修訂藥品GMP認證的企業藥品產能和品種能否滿足我國藥品市場供應？

答：按2012年我國藥品市場需求估算，目前我國已通過的新修訂GMP認證企業的無菌藥品4種主要劑型的總體產能已達160%，完全能夠滿足市場需求。從品種分析，《國家基本藥物目錄》（2012版）收載無菌藥品171個，全部都有已通過認證的企業生產。《國家醫保藥品目錄》（2013版）及臨床常用藥品分別收載無菌藥品629個和563個，已通過認證的企業分別可以生產其中的621個和556個，均占98.7%。目前尚未覆蓋的個別品種，也已完成了產品儲備。總體來看，能夠有效保證藥品市場供應。據近幾年統計，正常情況下每年都會有一些品種（包括各種劑型）出現供應短缺現象，如甲巰咪唑、人凝血因子Ⅷ、蛇毒抗血清等都是由原料、價格、市場等原因造成的，與新修訂藥品GMP的推行并無內在聯系。

四、如何界定停產？停產后企業能否繼續申請認證？此前生產的產品后能否繼續銷售？

答：為了準確界定停產行為，考慮到部分企業生產的連續性，《公告》中明確，以完成最終包裝為標志來確定停產行為，即對于2013年12月31日前已完成最終包裝，尚未完成檢驗的，可繼續進行檢驗工作，合格后予以放行，允許其繼續上市銷售。疫苗類產品按要求需要進行批簽發，2013年12月31日以前生產并送批簽發的疫苗產品，在批簽發合格后仍可上市銷售。

未通過GMP認證的企業，2013年12月31日前生產的產品可以繼續銷售，也就是說在2014年仍會有2013年12月31日以前生產的產品陸續上市。

對2013年12月31日前，已通過認證現場檢查并進行公示的企業，2014年1月1日后仍可繼續生產，待取得新《藥品GMP證書》后產品方可銷售。

企業停產以后，如完成GMP改造，可以繼續申請認證。對于放棄認證的企業也可以，自主選擇品種技術轉讓、企業兼并重組等方式有序退出。

五、新修訂藥品GMP的實施對于我國醫藥產業產生了怎樣的影響？

答：新修訂藥品GMP充分參照世界衛生組織、歐盟等國際先進標準，對無菌藥品生產的要求有了較大的提升，更重要的是強調全過程質量管理體系的有效運行，強調藥品生產全過程的風險控制，更加有效地保障藥品質量安全。

新修訂藥品GMP的穩步實施，為醫藥產業的優勝劣汰、兼并重組提供了歷史性的機遇。部分規模小、效益差、產品無市場、質量管理水平落后的企業，將逐步被淘汰出局。生產上規模、管理上水平、市場占主導的優勢企業也利用本次機會，調整了品種布局，提升了產業集中度。以大容量注射劑為例，我國排名前5位的生產企業，已占有全國市場近50%的份額。

新修訂藥品GMP有效促進了我國制藥工業與國際接軌，加快了我國醫藥產品進入國際市場的步伐。截至2013年底，我國已有160家企業的450個原料藥、103家企業的143個制劑品種通過國外藥品GMP認證檢查。2013年10月9日，成都生物制品研究所的乙型腦炎減毒活疫苗通過世界衛生組織疫苗預認證，首次

進入國際采購目錄，具有里程碑意義。

六、2014年1月1日后，未通過認證企業的停產是否會對行業造成沖擊？答：根據統計，全國制藥五百強企業中涉及注射劑生產的僅有22家未申請新修訂藥品GMP認證。100強中99家已經通過，僅剩的1家也已提交認證申請。新修訂藥品GMP是技術要求的提升，更是產業發展到新階段市場做出的選擇。不過，我們對于尚在改造暫時停產的企業并沒有關閉認證的大門。只要企業提出認證申請，在堅持高標準、嚴要求的基礎上，將繼續組織認證檢查，通過認證后可以恢復生產。

七、在新修訂藥品GMP的實施過程中是如何保證認證檢查工作質量的？答：在新修訂藥品GMP整個實施過程中，食品藥品監管部門始終堅持高標準、嚴要求，及時頒布相關附件和認證檢查指南，修訂原有質量手冊及34個程序文件，并新增4個文件，從制度方面進一步完善了藥品GMP認證檢查。加強檢查人員的業務和紀律培訓，新修訂藥品GMP實施以來，2011年首先培訓了117名檢查組長，然后培訓了163名骨干檢查員，后期對600名檢查員進行了新修訂GMP相關培訓。2012年、2013年采用多種形式陸續對長期從事檢查工作的550名藥品GMP檢查員進行再培訓，包括無菌理論學習與現場操作結合、與世界衛生組織共同舉辦8期疫苗專項培訓、世界衛生組織派專家對我國檢查員的檢查進行觀察檢查和教學檢查等方式，確保了藥品GMP認證檢查員的檢查能力。

藥品檢查質量體系不斷完善。2011年初，原國家食品藥品監管局國家疫苗監管體系通過了世界衛生組織對我國國家疫苗監管的評估。2012年藥品認證管理中心通過ISO9000認證，藥品檢查質量管理體系獲得專家的好評。

明確檢查認證的技術標準和紀律要求。對認證檢查的結果實行公示制度。對認證檢查情況進行跟蹤檢查，及時發現實施過程執行標準和紀律的情況，發現問題及時糾正。

八、下一步總局將采取什么措施監督未通過認證企業確保停產措施到位？答：下一步總局要求：

各地要認真落實《公告》要求，凡是未通過認證的血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品生產企業或生產車間，必須自2014年1月1日起停止生產。請各地立即通知未通過藥品GMP認證的企業，一律按《公告》要求停止藥品生產活動。各地應加強對行政區域內應停產企業或生產車間的監督檢查。各縣（市、區）食品藥品監管局要對應停產企業進行全面梳理并逐一進行現場檢查，確認停產狀態。各省（區、市）食品藥品監管局對停產情況和檢查情況進行匯總，于2014年1月10日前報總局藥品化妝品監管司。同時要密切關注停產企業狀況，凡發現未按規定停產的，應按照《藥品管理法》及相關規定依法查處。

各地要對應停產企業的原輔料、包裝材料等進行嚴密監控，采取切實有效的管控措施。特別要加強對停產的麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品和放射性藥品等特殊藥品生產企業的原、輔材料的監督管理，采取嚴控措施，加貼封條，防止流入非法渠道，給社會帶來危害。

各地要統一思想，提高認識，切實把《公告》要求落到實處。在執行過程中如發現新的問題，及時報總局藥品化妝品監管司。

九、為什么要實施新修訂藥品GMP？

答：藥品生產質量管理規范（藥品GMP）是國際通行的藥品生產質量管理基本準則，是藥品生產必須遵循的重要技術標準，已成為國際上評價藥品質量保

證體系和參與藥品國際貿易的一項基本內容和標準。藥品GMP對藥品生產中原輔料采購和檢驗、生產投料、制劑加工、質量檢驗、倉儲保存及產品出廠放行等生產全過程的條件和方法進行科學、合理、規范的規定和要求，從而確保藥品生產企業可以持續穩定地生產出合格藥品。

我國在1988年開始逐步推行藥品GMP。經過1992年和1998年兩次修訂和依法實施，在2004年7月1日實現了所有藥品均在符合藥品GMP條件下生產的目標。通過實施藥品GMP，我國藥品供應保障水平大幅提升，產品質量不斷提高，取得了良好的社會效益和經濟效益。但是，原有藥品GMP已頒布實施10多年，受當時經濟發展和技術條件所限，其中有些規定過于寬泛，有些制度存在缺失，已經不能適應新形勢下藥品生產管理和質量可控的目標要求，在理念、制度和標準上已經落后于國際上較為先進的藥品GMP標準。為了全面提升我國藥品生產企業質量管理水平，藥品生產更加規范、質量更加可控，借鑒國際先進經驗，必須對我國藥品GMP進行修訂并推動實施。

十、新修訂藥品GMP的特點是什么？

答：此次藥品GMP修訂工作從2005年啟動，本著公開透明、從國情出發、優先提高質量管理和人員素質的原則，在參考世界衛生組織藥品GMP標準基礎上，結合我國醫藥產業實際，并針對我國藥品質量現狀和以往藥品質量事件暴露的問題進行修訂。

新修訂的藥品GMP由正文和附錄組成，更加注重質量管理的細節，篇幅內容由原來的88條增加至313條。新修訂藥品GMP相比原有藥品GMP，標準要求更高，內容更加全面，制度和措施更加具體可操作，基本達到了世界衛生組織藥品GMP標準。

新修訂藥品GMP的主要特點是：一是明確要求企業建立和完善質量管理體系，在組織機構、職責、程序、活動和資源等方面提出了更高的要求，可以保證藥品GMP的有效執行；二是提高了企業從業人員資質要求，明確將企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人列為藥品生產企業的關鍵人員；三是細化操作規程、生產記錄等文件管理規定，增加指導性和可操作性。四是提高了無菌藥品生產環境標準。采用了世界衛生組織最新藥品GMP的空氣凈化A、B、C、D分級標準，并增加了生產環境在線監測要求。同時，按生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區分別對廠房設施的設計提出要求，對設備的設計、安裝、維護及使用等方面也做出具體規定。五是圍繞質量風險管理增設一系列新制度。引入質量風險管理的概念，分別從原輔料采購、生產工藝變更、操作中的偏差處理、發現問題的調查和糾正、上市后藥品質量的監控方面，增加了如供應商審計、變更控制、糾正和預防措施、產品質量回顧分析等新制度和措施，對各個環節可能出現的風險進行管理和控制，主動防范質量事故的發生。

十一、實施新修訂藥品GMP的目標是什么？

答：實施新修訂藥品GMP，一方面可以全面提升藥品生產質量管理水平，從源頭上強化藥品質量管理，確保藥品質量安全；另一方面，可以提高醫藥行業的準入條件，淘汰落后生產力，有利于醫藥產業做大做強，從而推動醫藥產業產業升級結構調整。同時有利于，推動我國藥品生產企業轉型和與國際接軌，加快醫藥產品進入國際主流市場。

十二、新修訂藥品GMP的實施規劃是什么？

答：新修訂藥品GMP發布實施后，原國家食品藥品監督管理局在2011年2月，就制定了詳細的實施規劃。規劃充分考慮了企業升級改造的過渡時間和品種

風險因素，確定了分兩個階段實施的計劃。一是注射劑等無菌藥品的生產，要求在2013年12月31日前達到新修訂藥品GMP的要求；二是除無菌藥品外的其他藥品，均應在2015年12月31日前達到新修訂藥品GMP的要求。屆時，未在規定時限達到要求的企業（車間），不得再繼續生產藥品。

十三、實施新修訂藥品GMP的促進措施有哪些？

答：針對實施初期出現的部分地區推進慢，企業等待觀望等狀況，實施進展不平衡的問題較為突出，特別是無菌藥品生產要在2013年底實現預期目標，任務尤為緊迫。因此，食品藥品監管部門與發展改革委、工業和信息化部、原衛生部從藥品技術轉讓、招標采購、藥品價格以及鼓勵兼并重組等方面加大支持力度，鼓勵企業加快新修訂藥品GMP認證，鼓勵藥品生產向優勢企業集中。

2013年2月和10月，食品藥品監管部門為做好新修訂藥品GMP實施過渡期間企業文號轉移等工作，連續下發相關通知，鼓勵企業藥品技術有序流動，推動新修訂藥品GMP順利實施，促進企業資源優化配置。

2013年10月，食品藥品監管部門又發布了新修訂藥品GMP檢查有關事宜的通知，在新舊車間銜接、注冊現場核查與藥品GMP檢查銜接等方面出臺多項制度和措施，保證了新修訂藥品GMP認證工作的順利開展。

第二篇：國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械的公告

國家食品藥品監督管理總局關于發布

醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械的公告

（2015年第101號）

為加強醫療器械生產監督管理，規范醫療器械生產質量管理，根據《醫療器械監督管理條例》（國務院令650號）、《醫療器械生產監督管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第7號），國家食品藥品監督管理總局組織起草了《醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械》，現予以發布。

本附錄是無菌醫療器械生產質量管理規范的特殊要求。無菌醫療器械生產質量管理體系應當符合《醫療器械生產質量管理規范》及本附錄的要求。

特此公告。

附件：醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械

食品藥品監管總局 2015年7月10日

附件

醫療器械生產質量管理規范附錄

無菌醫療器械

第一部分

范圍和原則

1.1 本附錄是對無菌醫療器械生產質量管理規范的特殊要求。

1.2 無菌醫療器械生產須滿足其質量和預期用途的要求，最大限度地降低污染，并應當根據產品特性、生產工藝和設備等因素，確定無菌醫療器械潔凈室（區）的潔凈度級別，以保證醫療器械不受污染或能有效排除污染。

第二部分

特殊要求

2.1 人員

2.1.1 凡在潔凈室（區）工作的人員應當定期進行衛生和微生物學基礎知識、潔凈作業等方面培訓。臨時進入潔凈室（區）的人員，應當對其進行指導和監督。

2.1.2 應當建立對人員的清潔要求，制定潔凈室（區）工作人員衛生守則。人員進入潔凈室（區）應當按照程序進行凈化，并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產品的操作人員每隔一定時間應當對手再次進行消毒。裸手消毒劑的種類應當定期更換。2.1.3 應當制定人員健康要求，建立人員健康檔案。直接接觸物料和產品的人員每年至少體檢一次。患有傳染性和感染性疾病的人員不得從事直接接觸產品的工作。

2.1.4 應當明確人員服裝要求，制定潔凈和無菌工作服的管理規定。工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質，無菌工作服應當能夠包蓋全部頭發、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。

2.2 廠房與設施

2.2.1 應當有整潔的生產環境。廠區的地面、路面周圍環境及運輸等不應對無菌醫療器械的生產造成污染。行政區、生活區和輔助區的總體布局應當合理，不得對生產區有不良影響。廠區應當遠離有污染的空氣和水等污染源的區域。

2.2.2 應當根據所生產的無菌醫療器械的質量要求，確定在相應級別潔凈室（區）內進行生產的過程，避免生產中的污染。空氣潔凈級別不同的潔凈室（區）之間的靜壓差應大于5帕，潔凈室（區）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應有指示壓差的裝置。必要時，相同潔凈級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。

2.2.3 植入和介入到血管內的無菌醫療器械及需要在10,000級下的局部100級潔凈室（區）內進行后續加工（如灌裝封等）的無菌醫療器械或單包裝出廠的配件，其末道清潔處理、組裝、初包裝、封口的生產區域和不經清潔處理的零部件的加工生產區域應當不低于10,000級潔凈度級別。

2.2.4 與血液、骨髓腔或非自然腔道直接或間接接觸的無菌醫療器械或單包裝出廠的配件，其末道清潔處理、組裝、初包裝、封口的生產區域和不經清潔處理的零部件的加工生產區域應當不低于100,000級潔凈度級別。

2.2.5 與人體損傷表面和粘膜接觸的無菌醫療器械或單包裝出廠的配件，其末道清潔處理、組裝、初包裝、封口的生產區域和不經清潔處理的零部件的加工生產區域應當不低于300,000級潔凈度級別。

2.2.6 與無菌醫療器械的使用表面直接接觸、不需清潔處理即使用的初包裝材料，其生產環境潔凈度級別的設置應當遵循與產品生產環境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質量滿足所包裝無菌醫療器械的要求；若初包裝材料不與無菌醫療器械使用表面直接接觸，應當在不低于300,000級潔凈室（區）內生產。

2.2.7 對于有要求或采用無菌操作技術加工的無菌醫療器械（包括醫用材料），應當在10,000級下的局部100級潔凈室（區）內進行生產。

2.2.8 潔凈工作服清洗干燥間、潔具間、專用工位器具的末道清潔處理與消毒的區域的空氣潔凈度級別可低于生產區一個級別，但不得低于300,000級。無菌工作服的整理、滅菌后的貯存應當在10,000級潔凈室（區）內。

2.2.9 潔凈室（區）應當按照無菌醫療器械的生產工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局，人流、物流走向應當合理。同一潔凈室（區）內或相鄰潔凈室（區）間的生產操作不得互相交叉污染。

2.2.10 潔凈室（區）空氣潔凈度級別指標應當符合醫療器械相關行業標準的要求。

2.2.11 潔凈室（區）的溫度和相對濕度應當與產品生產工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應當控制在18～28℃，相對濕度控制在45%～65%。

2.2.12 進入潔凈室（區）的管道、進回風口布局應當合理，水、電、氣輸送線路與墻體接口處應當可靠密封，照明燈具不得懸吊。

2.2.13 潔凈室（區）內操作臺應當光滑、平整、不脫落塵粒和纖維，不易積塵并便于清潔處理和消毒。

2.2.14 生產廠房應當設置防塵、防止昆蟲和其他動物進入的設施。潔凈室（區）的門、窗及安全門應當密閉，潔凈室（區）的門應當向潔凈度高的方向開啟，潔凈室（區）的內表面應當便于清潔，不受清潔和消毒的影響。100級的潔凈室（區）內不得設置地漏。在其他潔凈室（區）內，水池或地漏應當有適當的設計和維護，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌，同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。2.2.15 潔凈室（區）內使用的壓縮空氣等工藝用氣均應當經過凈化處理。與產品使用表面直接接觸的氣體，其對產品的影響程度應當進行驗證和控制，以適應所生產產品的要求。

2.2.16 潔凈室（區）內的人數應當與潔凈室（區）面積相適應。

2.3 設備

2.3.1 生產設備、工藝裝備和工位器具應當符合潔凈環境控制和工藝文件的要求。

2.3.2 潔凈室（區）空氣凈化系統應當經過確認并保持連續運行，維持相應的潔凈度級別，并在一定周期后進行再確認。

若停機后再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試或驗證，以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。

2.3.3 應當確定所需要的工藝用水。當生產過程中使用工藝用水時，應當配備相應的制水設備，并有防止污染的措施，用量較大時應當通過管道輸送至潔凈室（區）的用水點。工藝用水應當滿足產品質量的要求。

2.3.4 應當制定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲罐和輸送管道應當滿足產品要求，并定期清洗、消毒。

2.3.5 與物料或產品直接接觸的設備、工藝裝備及管道表面應當光潔、平整、無顆粒物質脫落、無毒、耐腐蝕，不與物料或產品發生化學反應和粘連，易于清潔處理、消毒或滅菌。

2.4 設計開發

2.4.1 生產企業滅菌的，應當明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。

2.4.2 如滅菌使用的方法容易出現殘留,應當明確殘留物信息及采取的處理方法。

2.5 采購

2.5.1 應當對采購物品進行檢驗或驗證，需要進行生物學評價的材料，采購物品應當與經生物學評價的材料相同。

2.5.2 對來源于動物的原、輔材料應當滿足產品質量控制要求。

2.5.3 無菌醫療器械的初包裝材料應當適用于所用的滅菌過程或無菌加工的包裝要求，并執行相應法規和標準的規定，確保在包裝、運輸、貯存和使用時不會對產品造成污染。

應當根據產品質量要求確定所采購初包裝材料的初始污染菌和微粒污染可接受水平并形成文件，按照文件要求對采購的初包裝材料進行進貨檢驗并保持相關記錄。

2.6 生產管理

2.6.1 生產過程中產生粉塵、煙霧、毒害物、射線和紫外線等有害物質的廠房、設備應當安裝相應的防護裝置，建立其工作環境條件的要求并形成文件，以進行有效控制。

2.6.2 應當制定潔凈室（區）的衛生管理文件，按照規定對潔凈室（區）進行清潔處理和消毒，并保存記錄。所用的消毒劑或消毒方法不得對設備、工藝裝備、物料和產品造成污染。消毒劑品種應當定期更換，防止產生耐藥菌株。

2.6.3 生產設備所用的潤滑劑、冷卻劑、清洗劑及在潔凈室（區）內通過模具成型后不需清潔處理的零配件所用的脫模劑，均不得對產品造成污染。

2.6.4 應當制定工位器具的管理文件，所選用的工位器具應當能避免產品在存放和搬運中被污染和損壞。

2.6.5 進入潔凈室（區）的物品，包括原料和零配件等必須按程序進行凈化處理。

對于需清潔處理的無菌醫療器械的零配件，末道清潔處理應當在相應級別的潔凈室（區）內進行，末道清潔處理介質應當滿足產品質量的要求。

2.6.6 應當建立清場的管理規定，以防止產品的交叉污染，并做好清場記錄。

2.6.7 應當建立批號管理規定，明確生產批號和滅菌批號的關系，規定每批產品應形成的記錄。

2.6.8 應當選擇適宜的方法對產品進行滅菌或采用適宜的無菌加工技術以保證產品無菌，并執行相關法規和標準的要求。

2.6.9 應當建立無菌醫療器械滅菌過程確認程序并形成文件。滅菌過程應當按照相關標準要求在初次實施前進行確認，必要時再確認，并保持滅菌過程確認記錄。

2.6.10 應當制定滅菌過程控制文件，保持每一滅菌批的滅菌過程參數記錄，滅菌記錄應當可追溯到產品的每一生產批。

2.6.11 對直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液或藥液的零配件應當至少能追溯到產品生產所用的原材料、滅菌設備和生產環境。

2.6.12 應當根據對產品質量影響的程度規定各種無菌醫療器械產品和材料的貯存條件，貯存場所應當具有相應的環境監控設施，應當控制和記錄貯存條件，貯存條件應當在標簽或使用說明書中注明。

2.7 質量控制

2.7.1 應當具備無菌、微生物限度和陽性對照的檢測能力和條件。

2.7.2 應當對工藝用水進行監控和定期檢測，并保持監控記錄和檢測報告。

2.7.3 應當按照醫療器械相關行業標準要求對潔凈室（區）的塵粒、浮游菌或沉降菌、換氣次數或風速、靜壓差、溫度和相對濕度進行定期檢（監）測，并保存檢（監）測記錄。

2.7.4 應當根據產品質量要求確定產品的初始污染菌和微粒污染的控制水平并形成文件，明確中間品的存儲環境要求和存放時間，按文件要求定期檢測并保持相關記錄。應當定期對檢測記錄進行匯總和趨勢分析。

2.7.5 應當根據產品留樣目的確定留樣數量和留樣方式，按照生產批或滅菌批等進行留樣，并保存留樣觀察記錄或留樣檢驗記錄。

第三部分

術

語

3.1 下列術語的含義是：

批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和（或）字母的組合。

生產批：指在一段時間內，同一工藝條件下連續生產出的具有同一性質和質量的產品。

滅菌批：在同一滅菌容器內，同一工藝條件下滅菌的具有相同無菌保證水平的產品。

滅菌：用以使產品無任何形式的存活微生物的過程，且該過程應當經過確認。

無菌：產品上無存活微生物的狀態。初包裝材料：與產品直接接觸的包裝材料。

潔凈室(區)：需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區域）。其建筑結構、裝備及其作用均具有減少該房間（區域）內污染源的介入、產生和滯留的功能。

潔凈度：潔凈環境內單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子和微生物最大允許統計數。

無菌加工：在受控的環境中進行產品的無菌制備及產品的無菌灌裝。該環境的空氣供應、材料、設備和人員都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。

第四部分

附 則

4.1 本附錄由國家食品藥品監督管理總局負責解釋。4.2 本附錄自2015年10月1日起施行。原國家食品藥品監督管理局于2009年12月16日發布的《關于印發醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械實施細則和檢查評定標準（試行）的通知》（國食藥監械〔2009〕835號）同時廢止。

第三篇：新修訂藥品GMP實施解答

新修訂藥品GMP實施解答

新修訂藥品GMP實施解答

（一）1.問：我廠凍干車間準備改造，目前正在設備調研，設備廠家建議在灌裝線上加裝動態監測的風速測定儀，是否必須要有風速測定儀才能通過新修訂藥品GMP認證？

答：根據藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第十條和第十一條規定，應對懸浮粒子和微生物進行動態監測。沒有明確要求對風速進行動態監測，企業可以根據自身的具體情況，經綜合評估后決定是否進行風速的動態監測。

2.問：規范要求在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮游菌是否需要在全過程進行動態監測？

答：根據藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第十一條規定，應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。

這里強調的是對無菌生產的環境必須進行動態監測來評估微生物狀況，這個動態監測并未要求全過程進行。藥品生產質量管理規范中還規定了“動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響”。企業應對采取的監測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關干預可能會對關鍵區的氣流組織產生影響。所以，在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮游菌不需要進行全程動態監測。

3.問：規范規定“取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致”。如何理解“與生產要求一致”，是與物料將被使用的生產環境一致還是與物料本身生產的環境一致？

答：藥品生產質量管理規范的完整要求為“第六十二條

通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。”

藥品生產質量管理規范的要求是為了控制在取樣過程中引入的污染和交叉污染風險。從風險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產條件一致不會放大污染和交叉污染的風險，所以取樣區的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將被使用的生產條件是可以接受的。

4.問：我們無菌車間要進行廠房改造，因為面積受限，工器具滅菌設備只能安裝一臺濕熱滅菌柜，無法安裝干熱滅菌柜，是否可以？

答：干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內表面的熱原（內毒素），僅進行濕熱滅菌只能完成滅菌，而無法進行熱原（內毒素）的去除或降低。降低熱原（內毒素）水平有化學法、稀釋法等多種方法，在無干熱滅菌柜的情況下，可以采取相應的方法和設備設施，并經過驗證或確認，證明該去除熱原（內毒素）方法和設備設施的科學合理。

5.問：我們公司的凍干粉針車間正在改造設計，設備廠商告訴我們一定要使用凍干機自動進出料系統，否則就不能通過新修訂藥品GMP認證。是否一定需要購買自動進出料系統？

答：采用設計合理性能穩定的自動化系統能夠降低生產過程中的人員干預引起的風險，但采用了自動化系統不意味著可以降低人員的無菌操作要求和意識，也不意味著采用人工操作就不符合新修訂藥品GMP要求。企業應充分評估人工操作的風險，采取相關措施，如：細化操作規程，加強無菌操作技能的培訓，提高無菌意識，并在生產過程加強監控，降低風險。

6.問：我們廠正在改造常規化學藥品小容量注射劑生產線，有人說稱量室一定要有層流裝置，是嗎？

答：藥品生產質量管理規范要求為：“第五十二條

制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。第五十三條

產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。”

對于物料品種較多，稱量量較大且產塵較大的口服固體制劑生產車間建議采用專門設計的稱量室，稱量室的設計宜采用單向流，以達到防止粉塵擴散、避免交叉污染、保護人員的目的。對于稱量物料品種較少、稱量量較小且產塵量小的物料稱量操作，企業可采用適宜的方法達到防止粉塵擴散、避免交叉污染、保護人員的目的。

新修訂藥品GMP實施解答

（二）1．問：我公司已對物料的供應商進行審計，是否可直接采用供應商報告作為物料的放行依據（鑒別項自己做）？

答：供應商審計并不能代替進廠的物料檢驗和放行。藥品生產企業應按照有關要求、產品的特性和工藝的要求等制定物料的質量標準并檢驗、放行。對入廠的物料進行全項檢驗還是部分檢驗，應基于風險管理的原則，結合物料在產品中的作用、供應商質量等情況進行綜合評估決定。

如果供應商提供的是用于制劑生產的物料，則不可以直接采用供應商的檢驗報告放行。僅當物料的生產企業與使用物料的企業屬于同一集團公司，且運輸過程無被篡改、假冒、替換、變質等質量風險，企業可考慮直接采用物料生產企業的檢驗報告作為放行依據，但鑒別項目必須由接收企業自己完成。

用于原料藥生產的物料，根據藥品生產質量管理規范附錄二原料藥第十五條的規定，生產企業“應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產企業有供應商審計系統時，供應商的檢驗報告可以用來替代其他項目的測試”。同時第十七條規定，企業“應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續批次部分項目的檢驗，但應當定期全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性”。第十六條還規定，“工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉移到本企業另一生產場地的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規定的質量標準，還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應當說明理由并有正式記錄”。

2．問：規范要求由經授權的人員按照規定的方法對原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品取樣。這里經授權的人員可以是哪個部門的人？我們目前是質量部門的人員，是否是有授權書并經過培訓上崗資質即可，而不只是由QA或只是由QC執行取樣？

答：取樣是質量控制的活動之一，應是質量管理部門的職責。藥品生產質量管理規范規定，質量管理部門的人員有權進入生產區和倉儲區取樣。經授權的取樣人員應當是質量部門人員，可以是QA人員，也可以是QC人員。

取樣的關鍵是最大限度地降低取樣過程中產生的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對取樣操作人員進行較為完整的培訓及考核。無論是QA還是QC人員負責取樣，都要經過上崗前的培訓和考核并獲得企業允許其從事取樣操作的授權。

3．問：關于職責委托的問題：取樣藥品GMP規定是質量管理部門的職責，但考慮污染的風險，QA最好不進入無菌操作區域進行監控。我公司為非最終滅菌的疫苗生產企業，現在實行QA委托車間進行無菌取樣，QA進行監督取樣，這樣合理嗎？日常環境監測的職責，需要生產操作人員協助完成，這是不是不能將職責委托呢？

答：藥品生產質量管理規范規定，質量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員。取樣是質量管理部門的職責，一般不得委托其他部門的人員完成。

質量部門人員進入無菌操作區域取樣和環境監測，是常規無菌藥品生產的一部分。為了降低污染風險，企業應對需要進入無菌操作區域的質量部門人員進行充分的無菌更衣和無菌操作培訓，使其能規范操作。

某些特殊產品生產過程需要對人員數量等嚴格管控時，由質量部門授權生產部門或其他部門的人員予以協助取樣的，需要對相關人員進行嚴格的培訓考核及確認，并須對整個取樣過程進行監控考核，取樣的職責仍屬于質量部門。

4．問：關于生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人的資質要求中“具有不少×年從事藥品生產和質量管理的工作經驗”，質量受權人還要求“從事過藥品生產過程控制和質 量檢驗工作”，關鍵人員必須具有兩個區域的工作經驗嗎？生產管理負責人也必須有質量管理工作經驗嗎？

答：按照藥品GMP對關鍵人員的要求，生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人都在資質中提到了具有藥品生產和質量管理的工作經驗。在此不能狹義地理解“藥品生產和質量管理”，無論從事生產、質量控制還是質量管理工作都是從事藥品生產和質量管理工作。對于生產管理負責人和質量管理負責人來講，既要有從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，還要有管理經驗；對于質量受權人來講因為要履行產品放行責任，則更加強調了從事過藥品生產過程控制和質量檢驗工作，以確保其能夠正確的評估檢驗情況。從企業實際執行的效果來看，具有質量管理工作經驗的人去從事生產管理工作，更能正確理解質量管理工作的重要性，更好地執行藥品GMP中的各項要求，與質量管理部門的溝通和協調也更為順暢。

5．問：我公司企業負責人下設2位副總，其中一個副總負責生產部，質量部，工程部，另一副總負責研發部，前一個副總能認為是兼任質量和生產嗎？在此基礎上，質量負責人為質量部經理，生產負責人為生產部經理，是否就可以了？

答：藥品生產質量管理規范規定質量管理負責人和生產管理負責人不得互相兼任，更多的是考慮要保證質量管理部門獨立履行其職責。該企業負責人授權該副總行使企業負責人對藥品生產和質量管理的職責，該企業的質量負責人和生產負責人分別由質量部經理和生產部經理擔任，并向企業負責人授權的副總匯報，他們之間互相獨立，這樣是可以的。

6．問：規范要求培訓記錄應當予以保存，請問保存時限有何規定？

答：藥品生產質量管理規范對培訓記錄的保存時限未作規定，企業可以根據自身實際情況合理規定保存時限。建議長期保存，至少應留存至員工離開企業時其參與生產產品有效期后一年，以保證企業能夠對產品在其生命周期內進行相關調查。

新修訂藥品GMP實施解答

（三）1.問：規范要求操作人員應避免裸手接觸藥品，但是在口服固體制劑生產制作過程中，因原輔料每次來料有差異，制料要根據手感作適當調整，是否必須要戴手套？戴手套有時感知較差，該如何解決這種問題？

答：最大限度地降低藥品生產過程中的污染和交叉污染是實施藥品生產質量管理規范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品，就是為了減少對藥品的污染。

根據操作人員的手感來調整制粒操作，是口服固體制劑所用物料和工藝不穩定的表現，說明企業對于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分，無法合理確定工藝控制的參數和范圍，也難以通過科學的、客觀的方法來對物料和生產過程進行控制。所以，操作人員依靠手感調整制粒，不僅會造成產品的污染，還難以確保產品質量的持續穩定。

企業應建立根據歷史數據制定的相應物料或產品的內控質量標準，如：使用粒度、堆密度、緊密度、水分等指標，幫助判別物料的粒徑和流動性，以代替傳統依靠手感進行各種中間控制的方法，降低藥品被污染的風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。

2.問：規范中沒有提及“消毒劑輪換”，是否說消毒劑可以不輪換？

答：藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第四十三條規定：“應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況。”

雖然藥品生產質量管理規范沒有強制規定消毒劑必須輪換使用，但實際上對生產企業提出了更為科學的要求。企業以往通常是按照要求進行消毒劑輪換，而對消毒劑輪換使用對潔凈區消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業對環境監測數據統計分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區內的消毒有效性。

3.問：規范要求“生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開”。這里的“生產”是否包括外 包裝過程（僅加包裝盒和說明書）？如果只是性激素類藥品的外包裝，是否需要獨立的空氣凈化系統，其外包裝生產車間是否必須與其它生產區嚴格分開？（注：以上外包裝僅指二級包裝，與藥品沒有直接接觸。）

答：上述要求主要是從風險角度考慮。一旦高致敏性的β-內酰胺結構類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對其他類藥品造成污染，將使患者產生嚴重后果。

盡管通常認為外包裝前的產品已為密封狀態，但完成內包裝的產品往往外表面還殘留有藥品。因此，對于這類高致敏性、高活性的藥品，應按照藥品生產質量管理規范的要求，即生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開，除非企業能夠證明完成內包裝的產品在進入外包過程區域前已經將表面殘留的藥品徹底清潔。

另外，還應關注外包裝過程可能會出現的內包裝破損的處理，如果沒有好的措施，同樣會造成污染和交叉污染。

4.問：規范要求藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。那么，中藥固體車間能否生產中藥保健食品，即經過食品藥品監管機構批準的中藥類保健食品是否能委托通過藥品GMP認證的中藥類固體制劑生產企業生產？

答：藥品生產質量管理規范規定，藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。中藥固體車間能否生產中藥保健食品，企業應進行詳細的風險分析（至少應包括產品的安全性、交叉污染等方面），確定生產保健食品是否對藥品質量產生影響，是否能夠生產保健食品。

同時，鑒于保健食品的安全性一般會好于藥品，一旦與藥品共線生產，令人關注的往往是生產線上殘留的藥品對所生產保健食品的污染能否被接受。因此，中藥固體制劑車間能否受托生產中藥類保健食品，還應當符合中藥類保健食品的有關要求。

5.問：制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素。目前采用獨立稱量區域、獨立灌裝區域，與其他非激素類產品共用配制區域（此三個操作間均為全排、不回風），也有共用品種受激素影響的驗證。請問：該品種的生產區域是不是一定要建獨立空調系統？假如不建，尚需做哪些工作方可滿足規范的要求？

答：藥品生產質量管理規范規定，企業應綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備。

企業應根據產品的特性對是否需要使用專用設施進行風險分析。對某些安全性較差的激素類產品，其微量殘留即可導致患者產生嚴重不良作用。因此，要非常慎重地考慮共線生產帶來的交叉污染；通常情況下應該采用獨立的空調凈化系統；特殊情況下，或者對于那些對患者產生風險程度不高的激素類產品，企業應對生產過程中的污染與交叉污染進行詳細深入的風險分析，采取特別防護措施，并驗證該防護措施確能將交叉污染的風險降低至可接受水平，最后再通過階段性生產方式與非激素類產品共用同一生產設施和設備。

6.問：規范要求，如果廠房設施設備多品種共用，需進行評估。我公司口服固體制劑有多個品種共用設備，但無特殊品種，也需要評估嗎？

答：需要評估。藥品生產質量管理規范規定，應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。

無論何種藥品，都會對人體機能產生影響。對于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。因此，企業應在廠房設計階段即對產品和工藝進行風險評估，根據不同的風險采取不同措施（必要時還需要驗證所采取措施的有效性），并在投入生產后做好相應的清潔驗證，將污染和交叉污染的風險降低至可接受水平，最大限度地保護患者的利益。

新修訂藥品GMP實施解答

（四）問題1：非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產操作間的潔凈級別一定要相同嗎？如操作間是B級背景下的A級，它的輔助間是B級可以嗎？

答：對于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應處于何種潔凈級別，藥品GMP附錄1第十三條給出了示例，非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設在D級，灌封在B級背景下的A級，可除菌過濾的藥液或產品的配制在C級，無菌配料應在B級背景下的A級。無菌藥品的生產操作環境可參照該示例進行選擇。

應當注意的是，核心區域的布局應合理，盡量減少輔助功能間的設置，如必須設置輔助間，應盡量減少其對核心區域的影響。輔助間的具體潔凈級別應根據在該房間內進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。

問題2：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級區，提高了濃配的潔凈級別，這是否可行？

答：是否可行，需要考慮濃配工序對稀配工序造成的影響是否可被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，濃配過程中可能使用大量物料，有粉塵產生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等）。企業應考慮能否采取相關措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風險降低到可以接受的水平。

問題3：規范要求潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡，如果生產核心區域為A級，那么從核心生產區A級到非潔凈區是否至少會有40帕斯卡的壓差？如何達到？

答：是的。可由專業的設計院對空氣凈化系統進行設計，在此基礎上，通過送風量與回風量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數的差異來達到這一要求。

問題4：相同潔凈區不同功能區域之間的壓差應當多少合適？無壓差可以嗎？

答：藥品GMP第四十八條規定：潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。

在相同級別的潔凈區內不同功能區域內進行的操作有產生交叉污染潛在風險或儲存的物料或器具有受到其他功能區域的污染的潛在風險時，應保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發生。設置相同潔凈度級別的不同功能區域的壓差時，企業應對整個區域內的壓差數值進行全面計算評估，一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時還應對關鍵區域的氣流組織形式進行研究，以防壓差梯度不合理或過大而產生污染或交叉污染。

問題5：藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后，其傳出通道是通過緩沖還是加裝層流送風？

答：藥品GMP對于該問題沒有明確的規定，但附錄1第五條對物料如何進入潔凈區進行了規定：“無菌藥品生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區，采用機械連續傳輸物料的，應當用正壓氣流保護并監測壓差。”

藥品軋蓋或灌裝封口后已為密封狀態，因此，無論其傳出通道采取何種方式，其目的都是為了避免外部對核心區域的環境造成污染。傳出通道采取通過緩沖的方式或是加裝層流送風的方式均可接受，但設計時必須要注意對核心區域環境的保護，可參照附錄1第五條的規定進行。

問題6：B級區域中送風口和回風口的位置如何設定？

答：B級的氣流組織為湍流，在設定送風口和回風口的位置時，應當避免B級區域存在氣流無法到達的死角。同時，還應考慮B級區氣流組織方式對于A級區的影響。

無論如何設置，企業都必須進行廠房設施的確認，并在生產過程中進行必要的管理，確保潔凈區符合要求。

新修訂藥品GMP實施解答

（五）1.問：固體制劑車間多品種生產時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設置氣鎖進行隔離等？

答：企業生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染。《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第一百九十七條列舉了數種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。

企業采用何種防止污染和交叉污染的措施，應首先綜合考慮所生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素，進而確定廠房、生產設施和設備多產品共用的風險情形，再根據風險的級別進一步確定采取相應的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。

2.問：對于疫苗生產有毒區排風排出室外時應當怎樣處理？如果在末端裝有高效過濾器進行過濾，對于高效過濾器該如何檢測？有無標準，怎樣規定更換周期？

答：企業應當根據有毒區的具體情形選擇疫苗生產有毒區排風的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學處理、綜合方法等。

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄三生物制品第二十二條規定，來自危險度為二類以上病原體操作區的空氣應當通過除菌過濾器排放，過濾器的性能應當定期檢查。企業應當首先確定所生產的疫苗毒種是屬于哪一類的病原體，若屬于第一類、第二類高致病性病原體，來自病原體操作區的空氣應先通過除菌過濾器，然后再向外排放。需要注意的是，企業還應遵守衛生部、國家環保總局有關病原微生物安全性、環保方面的法規要求。

對于在空氣排放系統末端安裝高效空氣過濾器，企業應確保該過濾器在使用期間的完整性。應對高效空氣過濾器兩端的壓差進行監測并記錄，及時發現高效空氣過濾器泄漏、堵塞的情況，并定期進行更換。更換的周期由企業根據監測數據情況及風險控制的策略制定。

3.問：某些激素類產品經過驗證后可以和其他類別產品分階段生產，指的是哪些產品，有沒有明確的分類？普通藥品的生產線是否可以分階段生產激素類產品？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第四十六條規定：“生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備”。

該規定的出發點是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊產品，如某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，從規范角度給予了一定的要求和建議，旨在最大限度地降低這些藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，最終確保患者用藥安全。

某些藥品是不是激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，是否可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備，應由企業根據該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應的嚴重程度，以及藥物理化性質（如溶解度等）、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進行科學研究后，根據對患者可能產生的危害采取相應的控制或防護措施決定。

4.問：某公司現有“性激素類避孕藥品”專用生產廠房，該產品屬口服產品。現準備在該廠房中生產另一種腔道用雌激素類產品，請問是否可以將這兩種藥品在同一廠房內通過階段性生產進行生產？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第四十六條規定，生產性激素類避孕藥品必須使用專用設施和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開。

企業應首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機理，進而分析與原有性激素 避孕藥共線生產的風險。除非與現生產的性激素類避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠房內采用階段式生產方式進行生產，但仍需要進行具體風險評估，并根據評估結果采取相關措施防止產生交叉污染。

5.問：小容量注射劑生產廠房設計時，同一房間內放置兩條洗灌封聯動線同時生產同一產品，且兩條聯動線生產的產品使用同一滅菌柜滅菌，這是否與產品質量需具有可追溯性相違背？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品第六十條規定了無菌藥品批次劃分的原則：“大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯”，但對分裝步驟沒有明確的要求。

企業應當科學建立劃分產品生產批次的操作規程，使生產批次的劃分能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。企業應充分考慮如此設計所帶來的可能風險，因為一旦出現產品問題，不僅整批產品可能會被調查乃至銷毀，而且調查的難度非常大。

同時，企業還應考慮到如何在生產過程中防止污染、交叉污染、混淆和差錯的問題，如：在生產操作過程中是否產生相互干擾，是否能保證生產環境達到動態潔凈度標準等。

6.問：凍干粉針、小容量注射劑生產線在設計時將洗瓶放在C級區，與配料在同一區域，是否可行？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品第十三條給出了非最終滅菌產品的無菌生產操作示例，直接接觸藥品的包裝材料最終清洗的潔凈度級別是D級。

凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設在同一區域。企業將洗瓶放在C級區，看似提高了潔凈級別，但實際會對配料、除菌過濾等工序的潔凈生產區帶來更大的微粒和微生物污染風險。并且，這種設計從實際的可操作性及運行管理的經濟性考慮也都是不妥的。

如果企業執意將洗瓶放在C級區，與配料在同一區域，則必須要充分評估洗瓶對后續工藝帶來的風險，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應的預防或控制措施將風險降低至可接受水平。

新修訂藥品GMP實施解答

（六）1.問：如何體現計算機記錄的真實性和可靠性？在質量記錄中直接使用Word和Excel可以嗎？電子記錄可以替代紙質打印記錄嗎？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第一百六十三條規定：如使用電子數據處理系統、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料，應當有所用系統的操作規程；記錄的準確性應當經過核對。使用電子數據處理系統的，只有經授權的人員方可輸入或更改數據，更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制系統的登錄；關鍵數據輸入后，應當由他人獨立進行復核。

企業除應根據上述要求確保計算機記錄的真實性和可靠性外，另外還要滿足《中華人民共和國電子簽名法》中的相關要求。

如果在電腦中直接使用Word和Excel軟件記錄各種質量記錄，則必須制定相應的電子文件管理操作規程，未經授權的人不應進入計算機管理系統，確保記錄真實、及時，并能夠真實記錄數據的修訂歷史，確保數據的可追溯性。

記錄的格式應盡量避免直接使用Word或Excel格式。因為這些格式容易被修改且不易察覺。應將文檔格式轉換為PDF等不易修改的格式；而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規程管理，確保使用的版本為現行版本。如果采用Excel的公式進行計算，應根據設置程序的復雜性和風險程度進行相應的評價和確認，并對確認后的程序進行相應的保護，以避免出現難以察覺的風險，電子記錄可以替代紙質打印記錄，但應當滿足紙質打印記錄的相關屬性，如：不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規要求的電子簽名等，并應當有電子記錄管理的操作規程。

2.問：塵埃粒子在線監測可以使用2.83升傳感器嗎，是不是應該使用28.3升的傳感器？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第九條規定：為確認A級潔凈區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。附錄1無菌藥品第十條規定：A級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。

從實際操作需要看，此采樣量宜采用28.3升的傳感器。日常監測時，應能及時發現各種人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。建議在塵埃粒子計數器確認的基礎上，綜合考慮其采樣量的科學性與對氣流組織形式的影響。

3.問：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產（尤其如凍干粉針劑車間），請問可否在不生產過程中設置值班風機或降低風機頻率，以保持相對正壓（但達不到10Pa）？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第三十二條規定：在任何運行狀態下，潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規定：無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試，以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。

規范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產過程的控制，是為了防止在生產過程中由于空氣流動產生的污染和交叉污染。在沒有產品生產的過程中，企業可采取如設置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風險評估，要有數據證明這種運行方式不會增加因潔凈區壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風險。但一般而言，核心關鍵區域與不同級別的壓差不應小于10Pa。

4.問：藥品GMP規定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。口服固體制劑車間生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站等非生產功能間屬于藥品GMP規定的暴露工序嗎？

答：口服固體制劑車間生產潔凈區的走廊、清洗站、中間站應屬于輔助功能區域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產過程各工序相互銜接的區域。該區域是否參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置，主要取決于企業在生產過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區域中有將容器打開進行的操作，那么上述區域應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。

5.問：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到D級區的要求？如果只是參照，那在潔凈環境測試應依照何種標準？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環境要求應當是怎樣的？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄5中藥制劑第十三條規定：中藥飲片 經粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應當能夠密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應當參照潔凈區管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區域內生產。對于中藥材經過粉碎后用于中藥提取的，規范沒有明確，企業應結合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產環境并無特殊要求。

附錄5中藥制劑第十一條規定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的，其操作環境可在非潔凈區；采用敞口方式生產的，其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。因此，企業應根據提取設備的選型、生產操作的方式確定提取的環境是非潔凈區還是潔凈區。如果確定應在潔凈區生產的，則該潔凈區通常應符合D級區的要求。

6.問：口服固體制劑生產的暴露工序應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區的要求設置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區嗎？

答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》沒有強制在D級區進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業應結合自身產品情況以及人流、更衣設計進行評價，自行決定是否將工作服放在D級潔凈區進行清洗。

第四篇：核發放射性藥品使用許可證驗收細則-國家食品藥品監督管理總局

附件二

核發《放射性藥品使用許可證》驗收標準

根據國務院《放射性藥品管理辦法》的有關規定，結合醫療機構使用放射性藥品的實際情況，制定本驗收標準（以下簡稱《標準》）。

一、《放射性藥品使用許可證》的申請和審批

1.凡使用放射性藥品的醫療機構須向所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部門提出申請，填寫《放射性藥品使用許可證申請表》（一式四份），并按本《標準》第三項規定報送有關資料。

2.省、自治區、直轄市藥品監督管理部門收到申請單位全部資料之日起30個工作日內，按本《標準》要求，及時對申請單位進行驗收檢查。經檢查驗收合格并征求同級衛生、環保部門同意后，發給《放射性藥品使用許可證》。

二、《放射性藥品使用許可證》的類別 1.《放射性藥品使用許可證》（第一類）2.《放射性藥品使用許可證》（第二類）3.《放射性藥品使用許可證》（第三類）

4.《放射性藥品使用許可證》（第四類）

三、申報資料

1.《放射性藥品使用許可證申請表》； 2.醫療機構自查報告；

3.診、治項目及使用放射性藥品品種； 4.各類人員簡況及上崗資歷證明。包括受教育情況，學歷學位證書（復印件），工作經歷，技術職務，科研成果等；

5.儀器、設備和房屋設施情況； 6.有關規章制度；

7.《醫療機構執業許可證》復印件；

8.當地衛生、公安、環保部門分別發放的《放射工作衛生許可證》復印件，《放射性同位素工作登記證》復印件和環境影響評價批文的復印件。

四、許可條件

（一）《放射性藥品使用許可證》（第一類）

1．放射性藥品使用范圍

使用體外診斷用各種含放射性核素的分析藥盒。

2.人員

（1）具有醫學院校畢業、經核醫學專業培訓半年以上，并獲中級以上專業技術職務的人員；

（2）具有中專以上文化程度、經核醫學（放免）專業培訓，從事本專業三年以上的技術人員；

（3）操作放射性物質的人員應持有衛生行政部門發給的《放射工作人員證》。

3.儀器與設備

（1）具有表面沾污監測儀、加樣器、?計數器或液體閃爍計數器、恒溫水浴箱、離心機、冰箱等；

2（2）具有滿足輻射防護要求的儲存、操作、廢棄物處置等設備；（3）具有洗刷、清潔等器具和設備。4.房屋設施

（1）具備臨床檢驗用的實驗室, 并且內墻表面平整、光潔，操作區的地面應易于去污、清潔；

（2）實驗室設通風設施，具有器具洗刷和衛生清潔設施；（3）具備防昆蟲和防塵設施；

（4）具有滿足輻射防護要求的存放含放射性核素的分析藥盒和廢棄污物的設施；

（5）具有安全防盜設施。

（二）《放射性藥品使用許可證》（第二類）1.放射性藥品使用范圍

（1）體內診斷、治療用一般放射性藥品(系指根據診斷、治療需要，對購入的放射性藥品進行簡單的稀釋或不稀釋用于病人的品種。如碘[131I]化鈉口服溶液、鄰碘[131I]馬尿酸鈉注射液、氯化亞鉈[201T1]注射液等)；

（2）即時標記放射性藥品生產企業提供的已配制完成的含锝[99mTc]注射液。

2.人員

（1）具有取得醫師執業證書，經核醫學專業培訓1年以上，并獲中級以上專業技術職務的人員；

從事放射性藥品治療的醫療機構，還必須配備核醫學副高級以上專業技術職務的人員；

（2）操作放射性物質的人員應持有衛生行政部門發給的《放射工作人員 證》。

3.儀器與設備

（1）具有表面沾污監測儀；

（2）配備滿足輻射防護要求的儲存、操作、廢棄物處置設備；（3）開展體內放射性藥品診斷：必須配備經標定的活度計(井型電離室)、功能測定儀(甲功儀或腎圖儀)或顯像設備(?閃爍照相機或單光子發射計算機斷層儀)；

開展體內放射性藥品治療：必須配備經標定的活度計（井型電離室）、顯像設備（?閃爍照相機或單光子發射計算機斷層儀）；開展甲狀腺疾病治療的必須配備甲功儀。

4.房屋設施

（1）具有與診斷和治療相適應的實驗室和病房；使用含等效活度1.11GBq以上的碘[131I]或其它核素放射性藥品治療的醫療機構應有專用病房；

（2）實驗室內墻壁表面平整、光潔，操作區的地面應易于去污、清潔；（3）實驗室內設通風櫥；具有放射性藥品用具的洗刷和消毒設施等；（4）具備防昆蟲和防塵設施；

（5）具有滿足輻射防護要求的存放放射性藥品和廢棄污物的設施；（6）具有安全防盜設施。

（三）放射性藥品使用許可證（第三類）

1.放射性藥品使用范圍

（1）《放射性藥品使用許可證》（第二類）規定的放射性藥品；

（2）采用放射性核素發生器及配套藥盒自行配制的體內診斷及治療用放射性藥品；

（3）采用市售自動合成裝置自行制備的正電子類放射性藥品。

2.人員

（1）具有《放射性藥品使用許可證》（第二類）規定的人員；

（2）具有負責放射性藥品的配制、質量控制的專職技術人員；

（3）具有掌握核物理或輻射計量專業知識的技術人員。

3.儀器與設備

（1）達到《放射性藥品使用許可證》（第二類）規定的相應條件；

（2）具有保證無菌操作的凈化設備；制備正電子類放射性藥品還應具備加速器、自動合成裝置、高能正電子成像設備；

（3）具備儲存配套藥盒的冷凍或冷藏設備和滿足輻射防護要求的存放放射性藥品和廢棄污物的設備；

（4）具備與所用放射性藥品質量檢測相適應的檢驗儀器和設備(如：測定化學純度的紙色譜分析條件及儀器等)。

4.房屋設施

達到《放射性藥品使用許可證》（第二類）的要求；制備正電子類放射性藥品的還應有相應的制備和放射防護設施。

（四）《放射性藥品使用許可證》（第四類）1.放射性藥品使用范圍

（1）《放射性藥品使用許可證》（第三類）規定的放射性藥品；（2）可研制和使用放射性新制劑以適應核醫學診治新方法、新技術的應用。研制范圍僅限國內市場沒有或技術條件限制而不能供應的品種。

2.人員

?

（1）除具有《放射性藥品使用許可證》（第三類）規定的人員外，還應有10年以上核醫學臨床工作經驗的正高級專業技術職務人員；

（2）具有核醫學技術專業高級技術職務的人員；

（3）具有藥學、化學等相關專業博士學位的副高級以上專業技術職務的人員；

（4）具有核物理或生物物理學位、中級專業技術職務的核物理或輻射劑量學專業技術人員。

3.儀器與設備

?（1）達到《放射性藥品使用許可證》（第三類）的要求；

（2）具備與研制放射性制劑相適應的基本儀器和設備。包括藥物合成、藥物分析、藥效學、內輻射吸收劑量等實驗所需儀器、凈化設備和配制設備等。

4.房屋設施

（1）達到《放射性藥品使用許可證》(第三類)的要求；

（2）具備與所配制制劑相適應的配制、凈化、質檢和放射性制劑研制的實驗室設施；

（3）具備符合國家規定的動物實驗的基本條件和設施。

五、管理制度

申請《放射性藥品使用許可證》的醫療機構，應由主管院長、核醫學科主任等有關成員組成領導小組，負責本單位使用放射性藥品的安全監督檢查工作，并建立以下制度：

1.放射性藥品采購、登記、使用、核對、保管及注銷制度；

2.放射性藥品配制、質控及記錄制度；

3.儀器設備的使用、管理制度；

4.體內放射性藥品使用、觀察制度；

5.衛生防護和廢物處理制度；

6.放射性藥品不良反應、放射性污染的緊急處理及報告制度;

7.研制放射性制劑的申報制度（僅限第四類）;8.其他制度。

六、附則

對用于診斷幽門螺桿菌的尿素[14C]呼氣試驗藥盒和尿素[13C] 呼氣試驗藥盒暫不核發《放射性藥品使用許可證》。

附：《放射性藥品使用許可證》許可條件對照表

第五篇：國家食品藥品監督管理總局發布10項食品藥品監管信息化標準

國家食品藥品監督管理總局發布10項食品藥品監管信息化標準

為穩妥推進食品藥品監管信息化建設，落實《國家食品藥品監督管理局關于進一步加強食品藥品監管信息化建設的指導意見》（國食藥監辦〔2013〕32號），促進食品藥品監管信息系統互聯互通、信息共享和業務協同，國家食品藥品監管總局根據實際需要，按照急用先行的原則，先期組織編制了食品藥品監管信息化標準體系等10項食品藥品監管信息化標準。現通過總局官網發布，請各級食品藥品監管部門采用。在編制過程中，總局采取開門編制的原則，充分借鑒相關部委經驗，認真聽取相關領域權威專家的意見，通過召開專題會議、印送征求意見稿等多種方式多次征求食品藥品監管系統內意見，通過總局官網公開征求社會意見，同時組織召開了專家評審會，對10項標準進行了論證。

本次發布的10項標準，包括食品藥品監管信息化標準體系、食品藥品監管信息化基礎術語（信息技術、藥品、醫療器械部分）、食品藥品監管信息分類與編碼規范、食品藥品監管信息基礎數據元（總則、機構人員、藥品、醫療器械部分）、食品藥品監管信息基礎數據元值域代碼（總則、機構人員、藥品、醫療器械部分）、食品藥品監管信息數據集元數據規范、食品藥品監管數據共享與交換接口規范、食品藥品監管應用支撐平臺通用技術規范、食品藥品監管數據庫設計規范和食品藥品監管軟件開發過程規范。

這10項信息化標準的實行，是總局加強信息化建設頂層設計的重要舉措，是統一食品藥品信息化標準規范的重要依據，是實現食品藥品監管信息系統互聯互通、信息共享、業務協同的基礎保障。對推動食品藥品監管信息化建設健康有序發展發揮十分重要的作用。各級食品藥品監管部門在信息化建設中要積極采用10項標準，對于已經建成使用的信息

系統，應根據實際情況逐步向標準規范過渡。總局將密切結合信息化工作實際，根據標準執行情況，適時修訂。并將繼續組織開展信息化標準的制定和完善工作，不斷健全食品藥品監管信息化標準體系。